Topiramate Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Topiramate Accord 25 mg apvalkotās tabletes

Topiramate Accord 50 mg apvalkotās tabletes

Topiramate Accord 100 mg apvalkotās tabletes

Topiramate Accord 200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 25 mg, 50 mg, 100 mg vai 200 mg topiramāta (Topiramatum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

25 mg: katra apvalkotā tablete satur 28,405 mg laktozes.

50 mg: katra apvalkotā tablete satur 56,810 mg laktozes.

100 mg: katra apvalkotā tablete satur 113,62 mg laktozes.

200 mg: katra apvalkotā tablete satur 227,24 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1 apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

25 mg

Apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām.

Baltas tabletes ar iespiedumu „TP” vienā pusē un „25” otrā pusē.

50 mg

Apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām.

Gaiši dzeltenas tabletes ar iespiedumu „TP” vienā pusē un „50” otrā pusē.

100 mg

Apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām.

Tumši dzeltenas tabletes ar iespiedumu „TP” vienā pusē un „100” otrā pusē.

200 mg

Apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām.

Sarkanas tabletes ar iespiedumu „TP” vienā pusē un „200” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Monoterapija pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem pēc 6 gadu vecuma ar parciāliem krampjiem ar sekundāri ģeneralizētām lēkmēm vai bez tām, kā arī primāri ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem.

Papildterapija bērniem no 2 gadu vecuma un vecākiem, pusaudžiem un pieaugušajiem ar pirmreizējiem parciāliem krampjiem ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, vai primāri ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem, un ar Lennox-Gastaut sindromu saistītu krampju ārstēšana.

Pieaugušajiem topiramāts indicēts migrēnas tipa galvassāpju profilaksei pēc rūpīgas iespējamo alternatīvo terapiju izvērtēšanas. Topiramāts nav paredzēts akūtai terapijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Terapiju ieteicams sākt ar mazu devu, pakāpeniski to palielinot līdz efektīvai devai. Devu un devas titrēšanas ātrumu nosaka klīniskā atbildes reakcija.

Topiramāta koncentrācija plazmā nav jākontrolē, lai optimizētu terapiju ar Topiramate Accord. Retos gadījumos topiramāta pievienošana fenitoīnam var izraisīt nepieciešamību pielāgot fenitoīna devu, lai sasniegtu optimālu klīnisko rezultātu. Pievienojot vai atceļot Topiramate Accord papildterapijai fenitoīnu un karbamazepīnu, var būt nepieciešams pielāgot Topiramate Accord devu.

Gan pacientiem ar krampjiem vai epilepsiju anamnēzē, gan pacientiem bez tās, pretepilepsijas līdzekļu (PEL), arī topiramāta lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai samazinātu krampju rašanās vai to biežuma palielināšanās iespējamību. Klīniskajos pētījumos dienas devas tika samazinātas ar nedēļas starplaiku pa 50-100 mg pieaugušajiem ar epilepsiju un pa 25-50 mg pieaugušajiem, kuri saņēma topiramātu līdz 100 mg dienas devā migrēnas profilaksei. Klīniskajos pētījumos bērniem topiramāta lietošana tika pakāpeniski pārtraukta 2-8 nedēļu laikā.

Epilepsijas monoterapija

Vispārēji

Kad tiek pārtraukta vienlaicīgi lietoto PEL terapija, lai sāktu topiramāta monoterapiju, jāpievērš uzmanība tam, kāda var būt ietekme uz krampju kontroli. Ja vien pēkšņa vienlaicīgi lietoto PEL pārtraukšana nav nepieciešama drošuma apsvērumu dēļ, lietošanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski ar ātrumu aptuveni viena trešdaļa vienlaicīgi lietotā PEL devas ik pēc 2 nedēļām.

Kad tiek pārtraukta enzīmus inducējošo zāļu lietošana, topiramāta koncentrācija palielināsies. Klīnisku indikāciju gadījumā var būt nepieciešama Topiramate Accord (topiramāta) devas samazināšana.

Pieaugušie

Devu un devas titrēšanu nosaka klīniskā atbildes reakcija. Titrēšana jāsāk ar 25 mg pirms naktsmiera 1 nedēļu ilgi. Turpmāk ar 1 vai 2 nedēļu starplaiku deva jāpalielina pa 25 vai 50 mg dienā, lietojot divās dalītās devās. Ja pacients nepanes devas palielināšanas grafiku, var izmantot mazāku devas palielinājumu vienā reizē vai ilgāku starplaiku starp devas palielināšanas reizēm.

Ieteicamā topiramāta monoterapijas sākumdeva pieaugušajiem ir 100 līdz 200 mg dienā, lietojot 2 dalītās devās. Maksimālā ieteicamā dienas deva ir 500 mg dienā, lietojot 2 dalītās devās. Daži pacienti ar refraktārām epilepsijas formām ir panesuši topiramāta monoterapiju pa 1000 mg dienā. Šie devu ieteikumi attiecas uz visiem pieaugušajiem, arī gados vecākiem pacientiem, ja vien nav esošas nieru slimības.

Pediatriskā populācija (bērni, kuri vecāki par 6 gadiem)

Devu un devas titrēšanu bērniem nosaka klīniskā atbildes reakcija. Bērnu, kuri vecāki par 6 gadiem, ārstēšana jāsāk ar devu 0,5 līdz 1 mg/kg katru vakaru pirmajā nedēļā. Tad deva jāpalielina ar 1 vai 2 nedēļu starplaiku pa 0,5 līdz 1 mg/kg dienā, lietojot divās dalītās devās. Ja bērns nepanes titrēšanas grafiku, var izmantot mazāku devas palielinājumu vienā reizē vai ilgāku starplaiku starp devas palielināšanas reizēm.

Ieteicamā topiramāta monoterapijas sākumdeva bērniem no 6 gadu vecuma ir 100 mg dienā, atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas (tas ir aptuveni 2,0 mg/kg dienā bērniem no 6 līdz 16 gadu vecumam).

Epilepsijas papildterapija (parciālas izcelsmes krampji ar sekundāru ģeneralizāciju vai bez tās, primāri ģeneralizēti toniski-kloniski krampji vai ar Lennox-Gastaut sindromu saistīti krampji).

Pieaugušie

Terapija jāsāk ar 25-50 mg pirms naktsmiera vienu nedēļu ilgi. Ziņots par mazāku sākuma devu lietošanu, bet tas nav sistemātiski pētīts. Pēc tam ar nedēļas vai divu starplaiku deva jāpalielina pa 25 līdz 50 mg dienā un jālieto divās dalītās devās. Daži pacienti var sasniegt efektivitāti, lietojot vienu reizi dienā.

Klīniskajos pētījumos par papildterapiju 200 mg bija mazākā efektīvā deva. Parastā dienas deva ir 200-400 mg, lietojot divās dalītās devās.

Šie devu ieteikumi attiecas uz visiem pieaugušajiem, arī gados vecākiem pacientiem, ja vien nav esošas nieru slimības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija (bērni no 2 gadu vecuma un vecāki)

Ieteicamā Topiramate Accord (topiramāta) kopējā dienas deva papildterapijā ir aptuveni 5 līdz 9 mg/kg dienā, lietojot divās dalītās devās. Titrēšana jāsāk ar 25 mg (vai mazāku devu, robežās no 1 līdz 3 mg/kg dienā) pirms naktsmiera vienu nedēļu ilgi. Turpmāk ar 1 vai 2 nedēļu starplaiku deva jāpalielina pa 1 līdz 3 mg/kg dienā (lietojot divās dalītās devās), līdz panākta labākā iespējamā klīniskā reakcija.

Pētītas dienas devas līdz 30 mg/kg dienā, un kopumā to panesamība bijusi laba.

Migrēna

Pieaugušie

Ieteicamā kopējā topiramāta dienas deva migrēnas galvassāpju profilaksei ir 100 mg dienā, lietojot divās dalītās devās. Titrēšana jāsāk ar 25 mg pirms naktsmiera 1 nedēļu ilgi. Turpmāk ar 1 nedēļas starplaiku deva jāpalielina pa 25 mg dienā. Ja pacients nepanes devas titrēšanas grafiku, var izmantot ilgāku starplaiku starp devas palielināšanas reizēm.

Dažiem pacientiem ieguvumu nodrošina 50 mg kopējās dienas devas. Pacienti ir saņēmuši līdz 200 mg kopējo dienas devu. Dažiem pacientiem šī deva var palīdzēt, tomēr, lielākas blakusparādību sastopamības dēļ, jāievēro piesardzība.

Pediatriskā populācija

Topiramate Accord (topiramāts) nav ieteicams migrēnas ārstēšanai vai profilaksei bērniem, jo nav pietiekami daudz datu par lietošanas drošumu un efektivitāti.

Vispārēji ieteikumi par Topiramate Accord devām īpašām pacientu grupām

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CL_CR ≤70 ml/min) topiramāts jālieto piesardzīgi, jo samazinās topiramāta plazmas un nieru klīrenss. Pacientiem ar zināmiem nieru darbības traucējumiem, lietojot jebkuru devu, var būt nepieciešams ilgāks laiks, lai tiktu sasniegta līdzsvara koncentrācija. Ieteicams lietot pusi parastās sākumdevas un uzturošās devas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

.

Tā kā topiramāts tiek izvadīts no plazmas ar hemodialīzi, pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā, dienās, kad tiek veikta hemodialīze, jālieto topiramāta papildu deva, kas atbilst aptuveni vienai pusei dienas devas. Papildu deva jādala divās reizes devās – hemodialīzes procedūras sākumā un pēc tās pabeigšanas. Papildu deva var mainīties atkarībā no izmantotās dialīzes ierīces īpašībām (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem topiramāts jālieto piesardzīgi, jo samazinās topiramāta klīrenss.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem deva nav jāpielāgo, ja vien nav traucēta nieru darbība.

Lietošanas veids

Topiramate Accord ir pieejams apvalkotu tablešu veidā iekšķīgai lietošanai. Apvalkotās tabletes nav ieteicams salauzt.

Topiramate Accord var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Migrēnas profilakse grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto augstas efektivitātes kontracepcijas metodes.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Gadījumos, kad strauja topiramāta lietošanas pārtraukšana ir nepieciešama medicīnisku apsvērumu dēļ, ieteicama atbilstoša kontrole (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Tāpat kā lietojot citas pretepilepsijas zāles, dažiem pacientiem topiramāta lietošanas laikā krampji var rasties biežāk vai var parādīties jauna veida lēkmes. Šīs parādības var būt pārdozēšanas, vienlaicīgi lietoto pretepilepsijas līdzekļu koncentrācijas pazemināšanās plazmā, slimības progresa vai paradoksālas iedarbības sekas.

Ļoti svarīgi topiramāta lietošanas laikā ir nodrošināt pietiekamu hidratāciju. Hidratācija var mazināt nefrolitiāzes risku (skatīt tālāk). Pienācīga hidratācija pirms tādām aktivitātēm kā fiziska slodze vai uzturēšanās karstā temperatūrā, kā arī to laikā var mazināt ar karstumu saistīto nevēlamo blakusparādību risku (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Oligohidroze

Saistībā ar topiramāta lietošanu ir ziņots par oligohidrozi (samazinātu svīšanu). Samazināta svīšana un hipertermija (ķermeņa temperatūras paaugstināšanās) īpaši iespējama maziem bērniem, kuri pakļauti augstai apkārtējās vides temperatūrai.

Garastāvokļa traucējumi/depresija

Ārstēšanas laikā ar topiramātu novēro biežākus garastāvokļa traucējumus un depresiju.

Pašnāvība/domas par pašnāvību

Pašnāvnieciskas domas un uzvedība novērota ar pretepilepsijas zālēm ārstētiem pacientiem vairāku indikāciju gadījumā. Randomizētu, placebo kontrolētu pretepilepsijas zāļu pētījumu meta analīze liecina par nedaudz palielinātu pašnāvniecisku domu un uzvedības risku. Šī riska mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz šādu palielināta riska iespējamību arī topiramāta lietošanas gadījumā.

Dubultmaskētos klīniskajos pētījumos ar pašnāvību saistīti notikumi (PSN) (pašnāvības domas, pašnāvības mēģinājumi un pašnāvība) radās ar biežumu 0,5% ar topiramātu ārstētiem pacientiem (46 no 8625 ārstētajiem pacientiem) un gandrīz 3 reizes biežāk nekā tiem, kurus ārstēja ar placebo (0,2%; 8 no 4045 ārstētajiem pacientiem).

Tāpēc jānovēro, vai pacientiem neparādās pašnāvniecisku domu un uzvedības pazīmes, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientiem (un pacientu aprūpētājiem) jāiesaka meklēt medicīnisku palīdzību, ja parādās pašnāvniecisku domu un uzvedības pazīmes.

Nefrolitiāze

Dažiem pacientiem, īpaši pacientiem ar noslieci uz nefrolitiāzi, var palielināties nierakmeņu veidošanās, kā arī ar tiem saistīto izpausmju un simptomu, piemēram, nieru kolikas, nieru sāpju vai sāna sāpju, risks.

Nefrolitiāzes riska faktori ir nierakmeņu veidošanās anamnēzē, nefrolitiāze un hiperkalciūrija ģimenes anamnēzē. Neviens no šiem riska faktoriem neļauj droši prognozēt nierakmeņu veidošanos topiramāta terapijas laikā. Turklāt palielināts risks var būt pacientiem, kuri lieto citas ar nefrolitiāzes rašanos saistītas zāles.

Pavājināta nieru darbība

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CL_CR ≤70 ml/min) topiramāts jālieto piesardzīgi, jo topiramāta plazmas un nieru klīrenss ir samazināts. Īpašus ieteikumus par devām pacientiem ar pavājinātu nieru darbību skatīt 4.2. apakšpunktā.

Pavājināta aknu darbība

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem topiramāts jālieto piesardzīgi, jo var būt samazināts topiramāta klīrenss.

Akūta miopija un sekundāra slēgta kakta glaukoma

Pacientiem, kuri lietojuši topiramātu, ziņots par sindromu, kas sastāv no akūtas miopijas saistībā ar sekundāru slēgta kakta glaukomu Simptomu skaitā ir pēkšņa redzes asuma samazināšanās un/vai acu sāpes. Oftalmoloģiskā atrade var būt miopija, priekšējās kameras sašaurināšanās, acs hiperēmija (sarkanums) un palielināts intraokulārais spiediens. Midriāze var būt un var nebūt. Šis sindroms var būt saistīts ar supraciliāru izplūdi, kas izraisa priekšēju lēcas un varavīksnenes nobīdi ar sekundāru slēgta kakta glaukomu. Simptomi parasti rodas 1 mēneša laikā pēc topiramāta terapijas sākšanas. Atšķirībā no primāras slēgta kakta glaukomas, kas līdz 40 gadu vecumam rodas reti, par sekundāru slēgta kakta glaukomu saistībā ar topiramāta lietošanu ziņots pediatriskiem pacientiem, kā arī pieaugušajiem. Terapija ietver topiramāta lietošanas pārtraukšanu, cik ātri tas klīniski ir iespējams, atbilstoši ārstējošā ārsta lēmumam, kā arī attiecīgus pasākumus intraokulārā spiediena mazināšanai. Šie pasākumi parasti izraisa intraokulārā spiediena mazināšanos.

Paaugstināts jebkuras etioloģijas intraokulārais spiediens, ja to atstāj neārstētu, var izraisīt nopietnas sekas ar nepārejošu redzes zudumu.

Jāpieņem lēmums, vai pacients ar acu slimību anamnēzē jāārstē ar topiramātu.

Redzes lauka defekti

Topiramāta lietotājiem neatkarīgi no intraokulārā spiediena paaugstināšanās ir aprakstīti redzes lauka defekti. Klīniskajos pētījumos vairumā gadījumu pēc topiramāta lietošanas pārtraukšanas šī parādība bija pārejoša. Ja jebkurā topiramāta terapijas stadijā rodas redzes lauka defekti, jāapsver nepieciešamība pārtraukt tā lietošanu.

Metabolā acidoze

Ar topiramāta terapiju saistīta hiperhlorēmiska metabolā acidoze bez anjonu starpības (t.i., bikarbonātu līmenis serumā pazemināts zem normas apakšējās robežas un nav respiratorās alkalozes). Šo bikarbonāta līmeņa pazemināšanos serumā izraisa topiramāta nomācoša ietekme uz nieru karboanhidrāzi. Parasti bikarbonāta līmeņa pazemināšanās notiek agri terapijas gaitā, lai gan šādas pārmaiņas var rasties jebkurā ārstēšanas brīdī. Šāds pazeminājums parasti ir viegls vai mērens (vidējais pazeminājums par 4 mmol/l, lietojot 100 mg vai lielāku devu dienā pieaugušajiem un aptuveni 6 mg/kg devu dienā bērniem). Retos gadījumos pacientiem bikarbonāta līmenis pazeminājies zem 10 mmol/l. Traucējumi vai terapija, kas rada noslieci uz acidozes rašanos (piemēram, nieru slimība, smagas elpošanas sistēmas slimības, status epilepticus, caureja, ķirurģiskas procedūras, ketogēnā diēta vai noteiktas zāles), var papildināt topiramāta izraisīto bikarbonāta līmeņa pazemināšanos.

Hroniska metabolā acidoze paaugstina nierakmeņu veidošanās risku un potenciāli var izraisīt osteopēniju.

Hroniska metabolā acidoze bērniem var samazināt augšanas ātrumu. Topiramāta ietekme uz sekām, kas saistītas ar kauliem, nav sistemātiski pētītas bērnu vecuma grupās un pieaugušajiem.

Atkarībā no pamatslimības topiramāta terapijas laikā ieteicama atbilstoša pacienta izmeklēšana, tai skaitā bikarbonātu līmeņa noteikšana serumā. Ja novēro simptomus vai pazīmes, kas var liecināt par metabolo acidozi (piemēram, Kusmaula tipa dziļa elpošana, aizdusa, anoreksija, slikta dūša, vemšana, izteikts nogurums, tahikardija vai aritmija), ieteicams noteikt bikarbonātu koncentrāciju serumā. Ja metabolā acidoze rodas un turpinās, jāapsver topiramāta devas mazināšana vai lietošanas pārtraukšana (izmantojot pakāpenisku devas mazināšanu).

Topiramāts uzmanīgi lietojams pacientiem ar tādiem traucējumiem vai tādas terapijas laikā, kas ir metabolās acidozes rašanās riska faktors.

Kognitīvās funkcijas traucējumi

Kognitīvās funkcijas traucējumus epilepsijas gadījumā nosaka vairāki faktori, kuri var būt saistīti ar etioloģiju vai pamatā esošo epilepsiju, vai ar epilepsijas ārstēšanu. Literatūrā ir bijuši ziņojumi par kognitīvās funkcijas traucējumiem pieaugušiem topiramāta lietošanas laikā, kā rezultātā bija nepieciešams samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu. Tomēr pētījumi par topiramāta lietošanas ietekmi uz bērnu kognitīvo funkciju nav pietiekami, un tā ietekme saistībā ar šo vēl ir jānoskaidro.

Hiperamoniēmija un encefalopātija

Ziņots, ka topiramāta terapijas laikā ir novērota hiperamoniēmija kopā ar encefalopātiju vai bez tās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Topiramāta lietošanas laikā hiperamoniēmijas risks ir saistīts ar devas lielumu. Kad topiramāts ir lietots kopā ar valproiskābi, par hiperamoniēmiju ir ziņots biežāk (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Attiecībā uz pacientiem, kuriem rodas ar topiramāta monoterapiju vai papildterapiju saistīta neizskaidrota letarģija vai psihes stāvokļa pārmaiņas, ieteicams apsvērt hiperamoniēmiskas encefalopātijas iespējamību un noteikt amonija jonu līmeni.

Papildu uzturs

Dažiem pacientiem ārstēšanas laikā ar topiramātu var samazināties ķermeņa masa. Pacientiem, kuri lieto topiramātu, ieteicams kontrolēt ķermeņa masu. Ja pacientam topiramāta lietošanas laikā samazinās ķermeņa masa, var apsvērt uztura bagātinātāju vai palielinātas uztura uzņemšanas nepieciešamību.

Sievetes reproduktīvajā vecumā

Topiramāts, ja to lieto grūtniecei, var kaitēt auglim un ierobežot augļa augšanu (mazs gestācijas vecumam un maza dzimšanas ķermeņa masa). Dati no Ziemeļamerikas pretepilepsijas zāļu grūtniecības reģistra par topiramāta monoterapiju uzrāda aptuveni 3 reizes lielāku nozīmīgu iedzimtu anomāliju prevalenci (4,3%), salīdzinot ar kontroles grupu, kurā pacienti nelietoja PEL (1,4%). Turklāt dati no citiem pētījumiem liecina, ka ar PEL lietošanu kombinētā terapijā saistītais risks, salīdzinot ar monoterapiju, ir paaugstināts.

Pirms topiramāta terapijas uzsākšanas sievietēm reproduktīvā vecumā ir jāveic

grūtniecības tests un jāiesaka augstas efektivitātes kontracepcijas metode (skatīt 4.5. apakšpunktu). Paciente ir pilnībā jāinformē par riskiem, kas ir saistīti ar topiramāta lietošanu grūtniecības laikā (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Laktozes nepanesība

Šīs zāles satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Tvertne satur desikantu, kuru nedrīkst norīt.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Topiramāta ietekme uz citām pretepilepsijas zālēm

Topiramāta pievienošana terapijai ar citām pretepilepsijas zālēm (fenitoīnu, karbamazepīnu, valproiskābi, fenobarbitālu, primidonu) šo zāļu līdzsvara koncentrāciju plazmā klīniski nozīmīgi neietekmē, izņemot atsevišķus pacientus, kuriem topiramāta pievienošana terapijai ar fenitoīnu var izraisīt fenitoīna koncentrācijas palielināšanos plazmā. To, domājams, izraisa specifiska enzīma polimorfas izoformas (CYP2C19) inhibīcija. Tātad ikvienam pacientam, kurš lieto fenitoīnu un kuram parādās klīniskas toksiskuma pazīmes vai simptomi, ir jākontrolē fenitoīna līmenis plazmā.

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar epilepsiju, kam bija indicēta topiramāta pievienošana terapijai ar lamotrigīnu, topiramāta lietošanai devā no 100 līdz 400 mg dienā nebija ietekmes uz lamotrigīna līdzsvara koncentrāciju plazmā. Turklāt topiramāta līdzsvara koncentrācija plazmā lamotrigīna terapijas (vidējā deva 327 mg dienā) laikā vai pēc tās pārtraukšanas nemainījās.

Topiramāts inhibē enzīmu CYP2C19 un var traucēt citu zāļu (piemēram, diazepāma, imipramīna, moklobemīda, proguanila, omeprazola), kuru vielmaiņā šis enzīms piedalās, metabolismu.

Citu pretepilepsijas zāļu ietekme uz topiramātu

Fenitoīns un karbamazepīns mazina topiramāta koncentrāciju plazmā. Pievienojot fenitoīnu vai karbamazepīnu terapijai ar topiramātu vai pārtraucot to lietošanu, var būt nepieciešama topiramāta devas pielāgošana. Tā jāveic, devu titrējot atkarībā no klīniskās iedarbības. Valproiskābes pievienošana terapijai ar topiramātu vai tās lietošanas pārtraukšana neizraisa klīniski nozīmīgas topiramāta koncentrācijas pārmaiņas plazmā, tādēļ šajā gadījumā topiramāta devas pielāgošana nav nepieciešama. Informācija par šīm mijiedarbībām ir apkopota zemāk:

Vienlaicīgi lietots PEL

PEL koncentrācija

Topiramāta koncentrācija

Fenitoīns

↔︎**

↓

Karbamazepīns (CBZ)

↔︎

↓

Valproiskābe

↔︎

↔︎

Lamotrigīns

↔︎

↔︎

Fenobarbitāls

↔︎

NP

Primidons

↔︎

NP

↔︎ = nav ietekmes uz koncentrāciju plazmā (≤15% novirze)

** = koncentrācija plazmā atsevišķiem pacientiem paaugstinās

↓ = koncentrācija plazmā samazinās

NP = nav pētīts

PEL = pretepilepsijas līdzeklis

Citu zāļu mijiedarbības

Digoksīns

Vienas devas pētījumā laukums zem digoksīna plazmas koncentrācijas līknes (AUC) pēc lietošanas vienlaicīgi ar topiramātu mazinājās par 12%. Šī novērojuma klīniskā nozīme nav noskaidrota. Topiramātu sākot vai pārtraucot lietot pacientiem, kuri saņem terapiju ar digoksīnu, uzmanība jāpievērš regulārai digoksīna līmeņa kontrolei serumā.

Centrālo nervu sistēmu nomācošas zāles

Topiramāta lietošana vienlaicīgi ar alkoholu vai citām centrālās nervu sistēmas (CNS) nomācošām zālēm klīniskos pētījumos nav tikusi vērtēta. Topiramātu ieteicams nelietot vienlaicīgi ar alkoholu vai citām centrālās nervu sistēmas nomācošām zālēm.

Asinszāle (Hypericum perforatum)

Vienlaicīgi lietojot topiramātu un asinszāli, pastāv risks, ka plazmā pazemināsies topiramāta koncentrācija un rezultātā samazināsies preparāta efektivitāte. Nav veikti klīniskie pētījumi, lai izvērtētu šo iespējamo mijiedarbību.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

Farmakokinētiskās mijiedarbības pētījumā ar veselām brīvprātīgajām, kuras lietoja kombinētu perorālo pretapaugļošanās līdzekli, kas saturēja 1 mg noretindrona (NET) un 35 μg etinilestradiola (EE), topiramāts, kā vienīgais līdztekus lietotais medikaments devās 50 līdz 200 mg dienā, nevienai no perorālā pretapaugļošanās līdzekļa sastāvdaļām neradīja statistiski nozīmīgas iedarbības pārmaiņas (AUC). Tomēr citā pētījumā etinilestradiola iedarbība statistiski nozīmīgi samazinājās, lietojot 200, 400 un 800 mg topiramāta dienā (attiecīgi par 18%, 21% un 30%) kā papildterapiju epilepsijas pacientēm, kuras saņēma valproiskābi. Abos pētījumos topiramāta (no 50-200 mg dienā veselām brīvprātīgajām un 200-800 mg dienā epilepsijas slimniekiem) nozīmīgi neietekmēja NET kopējo iedarbību. Lai gan, lietojot 200-800  mg EE dienā (epilepsijas slimniekiem), bija no devas atkarīgas kopīgās iedarbības samazināšanās, EE kopīgā iedarbība atkarībā no devas būtiski nemainījās, kad tika lietots 50-200 mg dienā (veselām brīvprātīgajām). Novēroto pārmaiņu klīniskā nozīme nav zināma. Pacientēm, kuras vienlaicīgi lieto perorālos pretapaugļošanās līdzekļus un topiramātu, jāņem vērā, ka iespējama kontraceptīvās iedarbības pavājināšanās un var pastiprināties tendence uz asiņošanu cikla vidū. Pacientes, kuras lieto estrogēnu saturošus pretapaugļošanās līdzekļus, jālūdz ziņot par visām pārmaiņām viņu menstruālajā ciklā. Kontraceptīvā iedarbība var pavājināties pat tad, ja starpmenstruālas asiņošanas nav.

Litijs

Veseliem brīvprātīgajiem novērota litija sistēmiskās iedarbības samazināšanās (18% no AUC), ja vienlaicīgi tiek lietots topiramāts pa 200 mg dienā. Pacientiem ar bipolāriem traucējumiem litija farmakokinētika ārstēšanās laikā ar topiramātu pa 200 mg dienā nemainījās, taču tika konstatēta litija sistēmiskās iedarbības pastiprināšanās (26% no AUC) pēc topiramāta devām līdz 600 mg dienā. Lietojot vienlaicīgi ar topiramātu, jākontrolē litija līmenis.

Risperidons

Zāļu mijiedarbības pētījumi, kas veikti ar vienu devu veseliem brīvprātīgajiem un vairākām devām pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, deva līdzīgus rezultātus. Lietojot risperidonu vienlaicīgi ar topiramātu arvien lielākās devās pa 100, 250 un 400 mg dienā, novēroja risperidona (lietota no 1 līdz 6 mg dienā) sistēmiskās iedarbības samazināšanos (16% un 33% līdzsvara stāvokļa AUC, lietojot attiecīgi 250 un 400 mg dienā). Tomēr kopējā aktīvā savienojuma AUC, ārstējot ar risperidonu vien vai kombinācijā ar topiramātu, atšķīrās statistiski nenozīmīgi. Novērotas minimālas pārmaiņas kopējā aktīvā savienojuma (risperidona plus 9-hidroksirisperidona) farmakokinētikā, bet 9-hidroksirisperidona farmakokinētika nemainījās. Risperidona kopējā aktīvā savienojuma un topiramāta sistēmiskā iedarbība būtiski nemainījās.

Topiramātu pievienojot risperidona terapijai (1-6 mg dienā), par nevēlamām blakusparādībām tika ziņots biežāk nekā pirms topiramāta (250-400 mg dienā) pievienošanas (attiecīgi 90% un 54%). Pēc topiramāta pievienošanas terapijai ar risperidonu visbiežāk tika ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām: miegainību (attiecīgi 27% un 12%), parestēziju (attiecīgi 22% un 0%) un sliktu dūšu (attiecīgi 18% un 9%).

Hidrohlortiazīds (HCTZ)

Zāļu mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, tika vērtēta HCTZ (pa 25 mg ik pēc 24 h) un topiramāta (pa 96 mg ik pēc 12 h) līdzsvara farmakokinētika pēc šo līdzekļu atsevišķas un vienlaicīgas lietošanas. Šī pētījuma rezultāti liecina, ka, HCTZ pievienojot terapijai ar topiramātu, topiramāta C_max palielinājās par 27%, bet AUC palielinājās par 29%. Šīs ietekmes klīniskā nozīme nav zināma. Topiramāta lietotājiem sākot HCTZ terapiju, var būt nepieciešama topiramāta devas pielāgošana. Vienlaicīga topiramāta lietošana nozīmīgi neietekmēja HCTZ līdzsvara farmakokinētiku. Klīnisko laboratorisko analīžu rezultāti liecināja, ka pēc topiramāta vai HCTZ lietošanas pazeminājās kālija līmenis serumā un šis pazeminājums bija lielāks, ja HCTZ un topiramāts tika lietoti kombinācijā.

Metformīns

Zāļu mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, tika vērtēta metformīna un topiramāta līdzsvara farmakokinētika plazmā, kad metformīns tika lietots monoterapijā un vienlaicīgi ar topiramātu. Šī pētījuma rezultāti liecināja, ka tad, ja metformīns tika lietots vienlaicīgi ar topiramātu, metformīna vidējā C_max un vidējais AUC_0-12h palielinājās par attiecīgi 18% un 25%, bet vidējais CL/F mazinājās par 20%. Topiramāts neietekmēja metformīna tmax. Klīniskā nozīme, kāda ir topiramāta ietekme uz metformīna farmakokinētiku, nav skaidra. Lietojot vienlaicīgi ar metformīnu, mazinās topiramāta perorālais plazmas klīrenss. Klīrensa pārmaiņas lielums nav zināms. Klīniskā nozīme, kāda varētu būt metformīna ietekmei uz topiramāta farmakokinētiku, nav skaidra.

Sākot vai pārtraucot topiramāta lietošanu pacientiem, kuri saņem terapiju ar metformīnu, īpaša uzmanība jāpievērš regulārai adekvātas cukura diabēta kontroles uzraudzībai.

Pioglitazons

Zāļu mijiedarbības pētījumā, kurā piedalījās veseli brīvprātīgie, tika novērtēta topiramāta un pioglitazona līdzsvara farmakokinētika pēc to lietošanas atsevišķi un vienlaicīgi. Tika novērots, ka pioglitazona AUCτ,ss mazinājās par 15%, bet Cmax,ss nemainījās. Šī atrade nebija statistiski nozīmīga. Turklāt tika novērota aktīvā hidroksimetabolīta Cmax,ss un AUCτ,ss mazināšanās par attiecīgi 13% un 16%, bet aktīvā ketometabolīta Cmax,ss un AUCτ,ss mazinājās par 60%. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma. Topiramātu pievienojot terapijai ar pioglitazonu vai pioglitazonu pievienojot terapijai ar topiramātu, īpaša uzmanība jāpievērš regulārai adekvātas cukura diabēta kontroles uzraudzībai.

Gliburīds

Zāļu mijiedarbības pētījumā 2. tipa cukura diabēta pacientiem vērtēta gliburīda (5 mg dienā) farmakokinētika līdzsvara stāvoklī, lietojot to monoterapijā un vienlaicīgi ar topiramātu (150 mg dienā). Topiramāta lietošanas laikā konstatēta gliburīda AUC24 samazināšanās par 25%. Samazinājās arī aktīvo metabolītu, 4-trans-hidroksi-gliburīda (M1) un 3-cis-hidroksigliburīda (M2), sistēmiskā iedarbība par attiecīgi 13% un 15%. Vienlaicīga gliburīda lietošana neietekmēja topiramāta līdzsvara stāvokļa farmakokinētiku. Ja topiramāts tiek pievienots gliburīda terapijai vai gliburīds tiek pievienots topiramāta terapijai, īpaša uzmanība jāpievērš regulārajai kontrolei, lai pacientam nodrošinātu adekvātu cukura diabēta kontroli.

Citi mijiedarbības veidi

Līdzekļi, kas rada noslieci uz nefrolitiāzi

Topiramāts, lietots vienlaicīgi ar citiem līdzekļiem, kas rada noslieci uz nefrolitiāzi, var palielināt nefrolitiāzes risku. Topiramāta lietošanas laikā jāizvairās no šādiem līdzekļiem, jo tie var radīt fizioloģisku vidi, kas palielina nierakmeņu veidošanās risku.

Valproiskābe

Vienlaicīga topiramāta un valproiskābes lietošana bijusi saistīta ar hiperazotēmiju ar encefalopātijas pazīmēm vai bez tām pacientiem, kuriem šo zāļu panesamība, lietojot tās atsevišķi, bijusi laba. Vairākumā gadījumu simptomi un pazīmes izzuda, pārtraucot lietot zāles (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Šīs blakusparādības nav saistītas ar farmakokinētisku mijiedarbību.

Saistībā ar topiramāta un valproiskābes (VPS) vienlaicīgu lietošanu gan tad, ja pacientam ir hiperamoniēmija, gan tad, ja tās nav, ziņots par hipotermiju, kas definēta kā neparedzēta ķermeņa temperatūras pazemināšanās līdz <35 ºC. Šī blakusparādība pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto topiramātu un valproātu, var rasties pēc topiramāta terapijas sākšanas vai pēc topiramāta dienas devas palielināšanas.

Zāļu farmakokinētiskās mijiedarbības papildu pētījumi

Veikti klīniskie pētījumi, lai novērtētu topiramāta un citu līdzekļu iespējamu farmakokinētisko zāļu mijiedarbību. Informācija par C_max vai AUC pārmaiņām, kas radušās mijiedarbības rezultātā, apkopota zemāk. Otrajā slejā (vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrācija) raksturotas pirmajā slejā norādītā vienlaicīgi lietotā līdzekļa koncentrācijas pārmaiņas pēc topiramāta lietošanas sākšanas. Trešajā slejā (topiramāta koncentrācija) raksturots, kā pirmajā slejā norādītā līdzekļa lietošana modificē topiramāta koncentrāciju.

Papildu klīnisko farmakokinētisko zāļu mijiedarbības pētījumu rezultātu apkopojums

Vienlaicīgi lietotās zāles

Vienlaicīgi lietoto zāļu

koncentrācija

Topiramāta koncentrācija^a

Amitriptilīns

↔︎ Par 20% palielinās nortriptilīna metabolīta C_max un AUC

NP

Dihidroergotamīns (iekšķīgi un subkutāni)

↔︎

↔︎

Haloperidols

↔︎ Par 31% palielinās reducētā metabolīta AUC

NP

Propranolols

↔︎ Par 17% palielinās 4-OH propranolola Cmax (TPM pa 50 mg ik pēc 12 h)

Par 9% un 16% palielinās C_max,

par 9% un 17% palielinās AUC (propranolols attiecīgi pa 40 un 80  mg ik pēc 12 h)

Sumatriptāns (iekšķīgi un subkutāni)

↔︎

NP

Pizotifēns

↔︎

↔︎

Diltiazēms

Par 25% samazinās diltiazēma AUC un par 18% samazinās DEA un ↔︎ DEM*

Par 20% palielinās AUC

Venlafaksīns

↔︎

↔︎

Flunarizīns

Par 16% palielinās AUC

(TPM pa 50 mg ik pēc 12 h)^b

↔︎

^a % rādītāji ir terapijas C_max vai AUC vidējās pārmaiņas attiecībā pret monoterapiju

↔︎ = nav ietekmes uz sākotnējā savienojuma C_max un AUC (≤15% novirze);

NP = nav pētīts

*DEA = dezacetildiltiazēms, DEM = N-demetildiltiazēms

^b Indivīdiem, kuri lietoja flunarizīnu monoterapijā, flunarizīna AUC palielinājās par 14% Iedarbības pieaugumu var saistīt ar akumulēšanos līdzsvara stāvokļa sasniegšanas laikā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ar epilepsiju un PEL saistītais vispārējais risks

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāsniedz speciālista padoms. Ja sieviete plāno grūtniecību, PEL lietošanas nepieciešamība jāpārskata. Sievietēm, kurām tiek ārstēta epilepsija, PEL terapiju nedrīkst pārtraukt pēkšņi, jo tas var izraisīt krampju lēkmes, kas var radīt nopietnas sekas gan mātei, gan vēl nedzimušajam bērnam.

Vairāku PEL lietošana var būt saistīta ar lielāku iedzimtu anomāliju risku nekā monoterapija (atkarībā no lietotajām pretepilepsijas zālēm), tādēļ, kad vien iespējams, jāizmanto monoterapija.

Ar topiramātu saistītais risks

Topiramāts bija teratogēns pelēm, žurkām un trušiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Žurkām topiramāts šķērso placentas barjeru.

Cilvēkiem topiramāts šķērso placentu, un ziņojumos ir minētas līdzīgas koncentrācijas nabas saites un mātes asinīs.

Klīniskie dati no grūtniecības reģistriem liecina, ka zīdaiņiem, kuri bijuši pakļauti topiramāta monoterapijai, ir:

lielāks iedzimto defektu risks (it īpaši lūpas/aukslēju šķeltnes, hipospādija un dažādas organisma sistēmu anomālijas), ja bijuši pakļauti zāļu iedarbībai pirmā trimestra laikā. Dati no Ziemeļamerikas pretepilepsijas zāļu grūtniecības reģistra par topiramāta monoterapiju uzrāda aptuveni 3 reizes lielāku nozīmīgu iedzimtu anomāliju prevalenci (4,3%), salīdzinot ar kontroles grupu, kurā pacienti nelietoja PEL (1,4%).  Turklāt dati no citiem pētījumiem liecina, ka ar PEL lietošanu kombinētā terapijā saistītais risks, salīdzinot ar monoterapiju, ir paaugstināts. Ziņojumos minēts, ka risks ir atkarīgs no devas; izpausmes tika novērotas, lietojot jebkuru devu. Ar topiramātu ārstētām sievietēm, kurām ir dzimuši bērni ar iedzimtām anomālijām, nākamās grūtniecībās ir palielināts anomāliju risks, ja notikusi topiramāta iedarbība;

maza jaundzimušo dzimšanas ķermeņa masas (<2500 gramiem) prevalence ir lielāka, salīdzinot ar kontroles grupu;

pazemināta dzimšanas ķermeņa masas, atbilstoši gestācijas vecumam, palielināta prevalence (SGA, kas definēts kā dzimšanas ķermeņa masa, kas mazāka par 10 percentīlēm un koriģēts pēc to gestācijas vecuma, stratificējot pēc dzimuma). SGA atrades ilgtermiņa sekas nevarēja noteikt.

Indikācija − epilepsija

Sievietēm reproduktīvajā vecumā ieteicams apsvērt alternatīvas ārstēšanās iespējas. Ja topiramātu lieto sievietēm reproduktīvajā vecumā, ieteicams lietot augstas efektivitātes kontracepcijas metodes (skatīt 4.5. apakšpunktu) un sievietēm jābūt pilnībā informētām par risku, ko nekontrolēta epilepsija rada grūtniecībai, un par iespējamo zāļu radīto risku auglim. Ja sieviete plāno grūtniecību, ieteicams veikt pirms-koncepcijas vizīti, lai atkārtoti izvērtētu ārstēšanu, un, lai apsvērtu alternatīvas ārstēšanās iespējas. Ja zāles tiek lietotas pirmā trimestra laikā, jāveic rūpīga prenatālā uzraudzība.

Indikācija − migrēnas profilakse

Grūtniecības laikā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto augstas efektivitātes kontracepcijas līdzekli, topiramāts ir kontrindicēts (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka topiramāts izdalās mātes pienā. Topiramāta izdalīšanās cilvēka pienā kontrolētu pētījumu laikā nav vērtēta. Ierobežoti pacientu novērojumi liek uzskatīt, ka topiramāts intensīvi izdalās mātes pienā. Ar krūti barotiem jaundzimušajiem/zīdaiņiem, kuru mātes tika ārstētas ar šīm zālēm, novēroja tādas iedarbības izpausmes, kā caureja, miegainība, uzbudināmība un neadekvāta ķermeņa masas palielināšanās. Tāpēc lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt/atturēties no terapijas ar topiramātu, jāpieņem, izvērtējot to, cik zāles ir svarīgas mātei (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem nav novēroti topiramāta izraisīti fertilitātes traucējumi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Topiramāta ietekme uz cilvēka fertilitāti nav pierādīta.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Topiramate Accord maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Topiramāts iedarbojas uz centrālo nervu sistēmu un var izraisīt miegainību, reiboni vai citus ar to saistītus simptomus. Tas var arī izraisīt redzes traucējumus un/vai redzes miglošanos. Šīs blakusparādības var būt iespējami bīstamas pacientiem, kuri vada transportlīdzekli vai apkalpo mehānismus, īpaši līdz brīdim, kamēr tiek noskaidrota konkrētā pacienta reakcija uz aktīvo vielu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Topiramāta lietošanas drošums vērtēts, izmantojot klīnisko pētījumu datu bāzi, kurā ietilpst 4111 pacienti (3182 lietojuši topiramātu un 929 placebo), kuri piedalījušies 20 dubultmaskētos pētījumos, un 2847 pacienti, kuri piedalījušies 34 atklātos pētījumos, kuros, attiecīgi, vērtēts topiramāts kā papildterapijas līdzeklis primāru ģeneralizētu toniski klonisku krampju, parciālas izcelsmes krampju, ar Lennox-Gastaut sindromu saistītu krampju ārstēšanā un kā monoterapijas līdzeklis tikko vai nesen diagnosticētas epilepsijas ārstēšanai, vai migrēnas profilaksei. Lielākā daļa nevēlmo blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības periodā (apzīmētas ar „*”) atklātās nevēlamās blakusparādības pēc to biežuma klīniskajos pētījumos sakārtotas 1. tabulā. Norādītie biežumi ir šādi:

ļoti bieži (≥1/10);

bieži (≥1/100 līdz <1/10);

retāk (≥ 1/1000 līdz <1/100);

reti (≥ 1/10 000 līdz <1/1000);

nav zināms (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Visbiežāk novērotās nevēlamās blakusparādības (sastopamības biežums >5% pacientu un vairāk nekā placebo lietotājiem un vismaz 1 indikācijas gadījumā dubultmaskētos, kontrolētos pētījumos ar topiramātu) ir šādas: anoreksija, pavājināta ēstgriba, bradifrēnija, depresija, izteikti runas traucējumi, bezmiegs, traucēta koordinācija, uzmanības traucējumi, reibonis, dizartrija, garšas sajūtas traucējumi, hipoestēzija, letarģija, atmiņas traucējumi, nistagms, parestēzija, miegainība, trīce, diplopija, redzes miglošanās, caureja, slikta dūša, nogurums, aizkaitināmība un ķermeņa masas samazināšanās.

1. tabula: Topiramāta nevēlamās blakusparādības

Orgānu sistēmu klase

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Nav zināmi

Infekcijas un infestācijas

Nazofaringīts*

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija

Leikopēnija, trombocitopēnija, limfadenopātija, eozinofilija

Neitropēnija*

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

Alerģiska tūska*

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija, samazināta apetīte

Metabolā acidoze, hipokaliēmija, palielināta apetīte, polidipsija

Hiperhlorēmiska acidoze, hiperamoniēmija*, hiperamoniēmiska encefalopātija*

Psihiskie traucējumi

Depresija

Bradifrēnija, bezmiegs, valodas izteiksmes traucējumi, trauksme, apjukuma stāvoklis, dezorientācija, agresivitāte, mainīts garastāvoklis, uzbudinājums, garastāvokļa svārstības, nomākts garastāvoklis, dusmas, patoloģiska uzvedība

Pašnāvības domas, pašnāvības mēģinājums, halucinācijas, psihotiski traucējumi, dzirdes halucinācijas, redzes halucinācijas, apātija, spontānas runas trūkums, miega traucējumi, afekta labilitāte, pavājināta dzimumtieksme, nemierīgums, raudāšana, disfēmija, eiforisks garastāvoklis, paranoja, neatlaidība, panikas lēkme, raudulība, lasīšanas traucējumi, iniciāls bezmiegs, notrulināts afekts, patoloģiska domāšana, dzimumtieksmes zudums, nemierīgums, bezmiegs nakts vidū, izklaidība, mošanās agri no rītiem, panikas reakcija, pacilāts garastāvoklis

Mānija, panika, izmisuma sajūta*, hipomānija

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija, miegainība, reibonis

Uzmanības traucējumi, atmiņas pasliktināšanās, amnēzija, kognitīvi traucējumi, psiholoģiski traucējumi, psihomotoro iemaņu pasliktināšanās, krampji, koordinācijas traucējumi, trīce, letarģija, hipoestēzija, nistagms, disgeizija, līdzsvara traucējumi, dizartrija, intencijas trīce, sedācija

Apziņas nomākums, grand mal lēkme, redzes lauka defekts, kompleksi parciāli krampji, runas traucējumi, psihomotora hiperaktivitāte, ģībonis, jušanas traucējumi, siekalošanās, hipersomnija, afāzija, atkārtojoša runāšana, hipokinēzija, diskinēzija, posturāls reibonis, nemierīgs miegs, dedzināšanas sajūta, jušanas zudums, parosmija, smadzenīšu sindroms, dizestēzija, hipogeizija, stupors, neveiklums, aura, ageizija, disgrāfija, disfāzija, perifēra neiropātija, presinkope, distonija, tirpas

Apraksija, miega diennakts ritma traucējumi, hiperestēzija, hiposmija, anosmija, pārmantotā trīce, akinēzija, nereaģēšana uz stimulāciju

Acu bojājumi

Neskaidra redze, diplopija, redzes traucējumi

Samazināts redzes asums, skotoma, miopija*, nepatīkamas sajūtas acī*, acs sausums, fotofobija, blefarospazma, pastiprināta acu asarošana, fotopsija, midriāze, presbiopija

Vienpusējsaklums, pārejošs aklums, glaukoma, akomodācijas traucējumi, attēla dziļuma uztveres traucējumi, ņirbošā skotoma, plakstiņu tūska*, slikta redze tumsā, ambliopija

Slēgtā kakta glaukoma*, makulopātija*, acs kustību traucējumi*

konjuktīvas tūska*

Ausu un labirinta bojājumi

Reibonis, džinkstoņa ausīs, ausu sāpes

Kurlums, vienpusējs kurlums, neirosensors kurlums, diskomforts ausīs, dzirdes pavājināšanās

Sirds funkcijas traucējumi

Bradikardija, sinusa bradikardija, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija, ortostatiska hipotensija, pietvīkums, karstuma viļņi

Reino sindroms

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa, deguna asiņošana, aizlikts deguns, rinoreja, klepus*

Aizdusa piepūles laikā, hipersekrēcija deguna blakusdobumos, disfonija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša, caureja

Vemšana, aizcietējums, sāpes vēdera augšdaļā, dispepsija, sāpes vēderā, mutes sausums, diskomforts kuņģī, mutes parestēzija, gastrīts, abdomināls diskomforts

Pankreatīts, flatulence, gastroezofageālā refluksa slimība, sāpes vēdera lejasdaļā, mutes dobuma hipoestēzija, smaganu asiņošana, vēdera uzpūšanās, diskomforts pakrūtē, vēdera sāpīgums, pārmērīga siekalošanās, sāpes mutē, slikta elpa, glosodīnija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Hepatīts, aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija, izsitumi, nieze

Anhidroze, sejas hipoestēzija, nātrene, eritēma, ģeneralizēta nieze, makulozi izsitumi, ādas pigmentācijas maiņa, alerģisks dermatīts, sejas pietūkums

Stīvensa-Džonsona sindroms*, multiformā eritēma*, nepatīkams ādas aromāts, periorbitāla tūska*, lokalizēta nātrene

Toksiskā epidermas nekrolīze*

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Artralģija, muskuļu spazmas, mialģija, muskuļu raustīšanās, muskuļu vājums, skeleta- muskuļu izcelsmes sāpes krūšu kurvī

Locītavu pietūkums*, skeleta muskuļu stīvums, sāpes sānos, muskuļu nogurums

Diskomforta sajūta ekstremitātēs*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nefrolitiāze, pollakiūrija, dizūrija

Urīnceļu akmeņi, urīna nesaturēšana, hematūrija, inkontinence, steidzama vajadzība urinēt, nieru kolika, sāpes nieru apvidū

Nierakmens urīnvadā, renālā tubulārā acidoze*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektīlā disfunkcija, seksuāla disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums

Pireksija, astēnija, aizkaitināmība, gaitas traucējumi, dīvaina sajūta, savārgums

Hipertermija, slāpes, gripai līdzīga slimība*, tūļīgums, perifēro ekstremitāšu vēsums, apreibuma sajūta, nervozitātes sajūta

Sejas tūska, kalcinoze

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās

Ķermeņa masas palielināšanās

Kristāli urīnā, novirzes tandēma gaitas testā, samazināts leikocītu skaits, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Pazemināts bikarbonātu līmenis asinīs

Sociālie apstākļi

Nespēja mācīties

* blakusparādības noteiktas pēc spontānajiem ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā. Biežums aprēķināts, pamatojoties uz sastopamību klīniskajos pētījumos vai aprēķiniem, ja klīniskajos pētījumos gadījumi nav bijuši.

Iedzimtas anomālijas un augļa augšanas ierobežojumi (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Nevēlamas zāļu blakusparādības, kas dubultmaskētos kontrolētos pētījumos bērniem aprakstītas biežāk (≥ 2 reizes biežāk) nekā pieaugušajiem:

• pavājināta ēstgriba;

• pastiprināta ēstgriba;

• hiperhlorēmiska acidoze;

• hipokaliēmija;

• patoloģiski uzvedības traucējumi;

• agresivitāte;

• apātija;

• grūtības iemigt;

• domas par pašnāvību;

• uzmanības traucējumi;

• letarģija;

• diennakts miega ritma traucējumi;

• slikta miega kvalitāte;

• pastiprināta acu asarošana;

• sinusa bradikardija;

• patoloģiskas sajūtas;

• gaitas traucējumi.

Nevēlamas zāļu blakusparādības, kas dubultmaskētos kontrolētos pētījumos ir aprakstītas bērniem, bet nav aprakstītas pieaugušajiem:

• eozinofilija;

• psihomotora hiperaktivitāte;

• vertigo;

• vemšana;

• hipertermija;

• pireksija;

• nespēja mācīties.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Izpausmes un simptomi

Saņemti ziņojumi par topiramāta pārdozēšanu. Izpausmju un simptomiu skaitā bija krampji, miegainība, runas traucējumi, redzes miglošanās, diplopija, domāšanas traucējumi, letarģija, patoloģiska koordinācija, stupors, hipotensija, sāpes vēderā, uzbudinājums, reibonis un depresija. Vairumā gadījumu klīniskās sekas nav bijušas smagas, taču pēc vairāku zāļu, tai skaitā topiramāta, vienlaicīgas pārdozēšanas ziņots arī par nāves iestāšanos.

Topiramāta pārdozēšana var izraisīt smagu metabolo acidozi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Terapija

Akūtas topiramāta pārdozēšanas gadījumā, ja zāles norītas nesen, nekavējoties jāiztukšo kuņģis, veicot skalošanu vai ierosinot vemšanu. In vitro pierādīts, ka aktivētā ogle absorbē topiramātu. Jāveic atbilstoša balstterapija un pacientam jābūt labi hidratētam. Pierādīts, ka hemodialīze ir efektīva metode topiramāta izvadīšanai no organisma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretepilepsijas līdzekļi, līdzekļi pret migrēnu, ATĶ kods N03A X11

Topiramāts ir monosaharīda atvasinājums ar sulfamātgrupu. Precīzs mehānisms, ar kādu topiramāts realizē savu pretkrampju un migrēnas profilakses iedarbību, nav zināms. Elektrofizioloģiskajos un bioķīmiskajos pētījumos ar kultivētiem neironiem atklātas trīs īpašības, kas varētu noteikt topiramāta pretepilepsijas darbību.

Topiramāts no laika atkarīgā veidā bloķēja darbības potenciālus, ko atkārtoti radīja ilgstoša neironu depolarizācija, liecinot par nātrija kanālus bloķējošu darbību, kas atkarīga no to stāvokļa. Topiramāts palielināja frekvenci, ar kādu γ-aminosviestskābe (GASS) aktivē GASS_A receptorus, un veicināja GASS spēju inducēt hlorīda jonu iekļūšanu neironos, liecinot, ka topiramāts pastiprina šī inhibējošā neiromediatora aktivitāti.

Šo darbību nebloķēja flumazenils – benzodiazepīna antagonists. Topiramāts arī nepaildzināja laiku, kādā ir atvērti kanāli, tādā veidā atšķirot topiramātu no barbiturātiem, kuri modulē GASS_A receptorus.

Tā kā topiramāta pretepilepsijas profils ievērojami atšķiras no benzodiazepīnu darbības, tas, iespējams, modulē pret benzodiazepīnu nejutīgo GASS_A receptora apakštipu. Topiramāts darbojas pretēji kaināta spējai aktivēt kaināta/AMPA (α-amino-3-hidroksi-5-metilizoksazola-4-propionskābes) uzbudinošo aminoskābes (glutamāta) receptoru apakštipus, bet neietekmē NMDA receptoru apakštipa N-metil-D-aspartāta (NMDA) aktivitāti. Šī topiramāta darbība bija atkarīga no koncentrācijas diapazonā no 1 μM līdz 200 μM ar minimālo aktivitāti 1 μM līdz 10 μM robežās.

Turklāt topiramāts nomāc dažus karboanhidrāzes izoenzīmus. Šī farmakoloģiskā iedarbība ir daudz vājāka nekā zināma karboanhidrāzes inhibitora azetazolamīda aktivitāte, un uzskata, ka tā nav nozīmīga topiramāta pretepilepsijas iedarbības sastāvdaļa.

Pētījumos ar dzīvniekiem topiramātam konstatēta pretkrampju darbība žurkām un pelēm maksimālajā elektrošoka krampju (MES) testā un tas ir efektīvs grauzēju epilepsijas modeļos, kas ietver toniskos un absencei līdzīgos krampjus spontānām epileptiskām žurkām (SER), kā arī tonisku un klonisku lēkmju gadījumā, ja žurkām tās ierosinātas, ierosinot ar mandeļēm vai vispārēju išēmiju. Topiramāts ļoti vāji bloķē GASS_A antagonista pentilēntetrazola ierosinātus kloniskus krampjus.

Pētījumos, kurās pelēm tika vienlaicīgi ievadīts topiramāts un karbamazepīns vai fenobarbitāls, tika novērota sinerģiska šo līdzekļu iedarbība, savukārt kombinācijai ar fenitoīnu bija papildinoša pretkrampju aktivitāte. Labi kontrolētos papildpētījumos nav pierādīta nekāda sakarība starp minimālo topiramāta koncentrāciju plazmā un tā klīnisko efektivitāti. Nav iegūti pierādījumi par tolerances rašanos cilvēkam.

Absences lēkmes

Ir veikti divi nelieli vienas grupas pētījumi (CAPSS-326 un TOPAMAT-ABS-001) ar 4–11 gadus veciem bērniem. Vienā pētījumā bija iekļauti 5 bērni, bet otrā pētījumā līdz tā priekšlaikus pārtraukšanai terapeitiskās atbildreakcijas trūkuma dēļ bija iekļauti 12 bērni. Pētījumā TOPAMAT-ABS-001 lietotā maksimālā deva bija aptuveni 12 mg/kg, bet pētījumā CAPSS-326 lietotā maksimālā dienas deva bija mazāka - 9 mg/kg vai 400 mg. Šie pētījumi nesniedz pietiekami daudz pierādījumu, lai varētu izdarīt secinājumus par efektivitāti vai lietošanas drošumu pediatriskajā populācijā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Salīdzinot ar citu PEL farmakokinētiskajām īpašībām, topiramātam raksturīgs garāks eliminācijas pusperiods plazmā, lineāra farmakokinētika, dominējošs renāls klīrenss, nozīmīgas saistības trūkumu ar olbaltumvielām un klīniski nozīmīgu aktīvu metabolītu trūkumu.

Topiramāts nav spēcīgs zāles metabolizējošo enzīmu induktors, to var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm un nav nepieciešama regulāra topiramāta koncentrācijas kontrole plazmā. Klīniskos pētījumos nebija konsekventas sakarības starp koncentrāciju plazmā un efektivitāti vai nevēlamo blakusparādību rašanos.

Uzsūkšanās

Topiramāts uzsūcas strauji un labi. Pēc iekšķīgas 100 mg topiramāta lietošanas veseliem brīvprātīgajiem vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) 1,5 μg/ml tika sasniegta 2 līdz 3 stundu laikā (T_max).

Pamatojoties uz radioaktivitātes mērījumiem urīnā, vidējais iekšķīgas 14C-topiramāta 100 mg devas absorbcijas apjoms ir vismaz 81%. Topiramāta bioloģisko pieejamību uzturs neietekmē klīniski nozīmīgi.

Izkliede

Kopumā 13 līdz 17% topiramāta ir piesaistīti pie plazmas proteīniem. Novērota zemas kapacitātes topiramāta saistīšanās vieta eritrocītos/uz eritrocītiem, kas ir piesātināma, ja topiramāta koncentrācija plazmā pārsniedz 4 μg/ml. Izkliedes tilpums līdz ar devu mainījās pretēji proporcionāli. Pēc vienas 100 un 1200 mg devas lietošanas vidējais šķietamais izkliedes tilpums bija 0,80 līdz 0,55 l/kg. Atklāta dzimuma ietekme uz izkliedes tilpumu: sievietēm tas bija aptuveni 50% no vīriešiem novērotā. Tas tika attiecināts uz procentuāli lielāku tauku daļu sieviešu kārtas pacientu organismā, un tam nav klīniskas nozīmes.

Biotransformācija

Veseliem brīvprātīgajiem topiramāts netiek intensīvi metabolizēts (~20%). Pacientiem, kuriem vienlaicīgi tiek veikta pretepilepsijas terapija ar zināmiem zāles metabolizējošo enzīmu inducētājiem, topiramāta metabolisms sasniedz 50%. Cilvēka plazmā, urīnā un fēcēs izolēti, raksturoti un identificēti seši metabolīti, kas veidojas hidroksilācijas, hidrolīzes un glikuronizācijas rezultātā. Katrs metabolīts veido mazāk par 3% kopējās radioaktivitātes, kas pēc 14C-topiramāta lietošanas tiek izvadīta no organisma. Tika pārbaudīti divi metabolīti, kuru struktūrā saglabājās visvairāk topiramāta struktūras iezīmju, un tika konstatēts, ka tiem ir niecīga pretkrampju aktivitāte vai tās nav vispār.

Eliminācija

Cilvēkiem nemetabolizēts topiramāts un tā metabolīti tiek izvadīti galvenokārt caur nierēm (vismaz 81% devas). Aptuveni 66% 14C-topiramāta tika izvadīti nemainīti ar urīnu pirmo četru dienu laikā. Pēc 50 mg un 100 mg topiramāta lietošanas divas reizes dienā, vidējais nieru klīrenss bija attiecīgi aptuveni 18 ml/min un 17 ml/min. Ir pierādījumi par topiramāta atpakaļuzsūkšanos nieru kanāliņos. To apstiprina pētījumi ar žurkām, kam topiramāts tika ievadīts vienlaicīgi ar probenecīdu un tika novērots nozīmīgs topiramāta renālā klīrensa pieaugums. Kopumā cilvēkiem pēc iekšķīgas lietošanas plazmas klīrenss ir aptuveni 20 līdz 30 ml/min.

Linearitāte/nelinearitāte

Topiramāta koncentrācija plazmā dažādiem indivīdiem mainās maz, tādēļ tam ir paredzamas farmakokinētiskās īpašības. Topiramāta farmakokinētika ir lineāra – veseliem cilvēkiem plazmas klīrenss nemainās, bet laukums zem plazmas koncentrācijas līknes pēc vienas iekšķīgas devas 100 līdz 400 mg intervālā palielinās proporcionāli devai. Pacientiem ar normālu nieru darbību var būt nepieciešamas 4 līdz 8 dienas, līdz plazmā tiek panākta līdzsvara koncentrācija. Pēc vairākkārtējas 100 mg devas iekšķīgas lietošanas veseliem brīvprātīgajiem divas reizes dienā vidējais C_max bija 6,76 μg/ml. Pēc vairāku 50 mg un 100 mg topiramāta devu lietošanas divas reizes dienā vidējais eliminācijas pusperiods plazmā bija aptuveni 21 stunda.

Lietošana kopā ar citiem PEL

Vienlaicīgas vairākkārtēju topiramāta devu pa 100 līdz 400 mg lietošanas gadījumā divreiz dienā kopā ar fenitoīnu un karbamazepīnu topiramāta deva palielinājās proporcionāli koncentrācijai plazmā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (CL_CR ≤70 ml/min) topiramāta plazmas un renālais klīrenss ir samazināts. Tādēļ pacientiem ar nieru darbības traucējumiem sagaidāma lielāka topiramāta līdzsvara koncentrācija plazmā, lietojot noteikto devu salīdzinājumā ar pacientiem ar normālu nieru darbību. Turklāt pacientiem ar nieru darbības traucējumiem pēc visu devu lietošanas būs nepieciešams ilgāks laiks, lai sasniegtu līdzsvara koncentrāciju. Pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicama puse parastās sākumdevas un uzturošās devas.

Topiramātu var efektīvi izvadīt no plazmas ar hemodialīzes palīdzību. Ilgstoša hemodialīze var pazemināt topiramāta koncentrāciju līdz līmenim, kas zemāks par to, kāds nepieciešams pretkrampju iedarbības uzturēšanai. Lai hemodialīzes laikā izvairītos no tā, ka plazmā strauji pazeminās topiramāta koncentrācija, var būt nepieciešama tā papilddeva. Lai pareizi pielāgotu devu, jāņem vērā: 1) dialīzes perioda ilgums; 2) izmantojamās dialīzes sistēmas nodrošinātais klīrensa ātrums; 3) efektīvais topiramāta klīrenss caur nierēm pacientam, kam tiek veikta dialīze.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem topiramāta plazmas klīrenss ir samazināts par vidēji 26%. Tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem topiramāts jālieto piesardzīgi.

Gados vecāku cilvēku populācija

Gados vecākiem indivīdiem bez nieru blakusslimības topiramāta plazmas klīrenss nemainās.

Pediatriskā populācija (farmakokinētika līdz 12 gadu vecumam)

Topiramāta farmakokinētika bērniem, tāpat kā pieaugušajiem, kuri saņem papildterapiju, ir lineāra, un klīrenss nav atkarīgs no devas, bet līdzsvara koncentrācija plazmā palielinās proporcionāli devai. Taču bērniem ir lielāks klīrenss un īsāks eliminācijas pusperiods. Tādēļ bērniem topiramāta koncentrācija plazmā var būt mazāka nekā pieaugušajiem, kas saņem tādu pašu devu mg/kg. Tāpat kā pieaugušo gadījumā aknu enzīmu inducējošie PEL mazina līdzsvara koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos fertilitātes pētījumos, neskatoties uz toksicitāti mātītei un tēviņam jau pie devas 8 mg/kg dienā, saņemot devas līdz 100 mg/kg dienā, ietekme uz auglību žurku mātītēm un tēviņiem netika novērota

Preklīniskos pētījumos topiramātam bija teratogēna ietekme uz pētītām sugām (pelēm, žurkām un trušiem). Lietojot 500 mg/kg dienā, līdz ar toksisku ietekmi uz mātīti, pelēm mazinājās arī augļa masa un skeleta pārkaulošanās. Kopējais augļa patoloģiju skaits pelēm palielinājās visās ar zālēm ārstētās grupās (20, 100 un 500 mg/kg dienā).

Lietojot 20 mg/kg dienā, žurkām tika novērota no devas atkarīga toksiska ietekme uz mātīti un embriju/augli (samazināta augļa masa un/vai skeleta osifikācija), bet lietojot 400 mg/kg dienā un vairāk, novēroja teratogēnu ietekmi (ekstremitāšu un pirkstu defekti). Trušiem no devas atkarīgu toksisku ietekmi uz mātīti novēroja, lietojot 10 mg/kg dienā, toksisku ietekmi uz embriju/augli (palielināta letalitāte) – lietojot 35 mg/kg dienā, un teratogēnu ietekmi (ribu un mugurkaula skriemeļu patoloģijas) – lietojot 120 mg/kg dienā.

Žurkām un trušiem novērotā teratogēnā ietekme bija līdzīga tai, kāda novērota oglekļa anhidrāzes inhibitoriem, kas neizraisīja anomālijas cilvēkiem. Ietekmi uz augšanu apliecināja arī mazāka dzimšanas ķermeņa masa un laktācijas laikā žurku mazuļiem, kuru mātes grūsnības un laktācijas laikā saņēma 20 vai 100 mg/kg dienā. Žurkām topiramāts šķērso placentas barjeru.

Jaunām žurkām perorāla topiramāta lietošana līdz 300 mg/kg dienā katru dienu attīstības periodā, kas atbilst zīdaiņa, bērna un pusaudža periodam, radīja toksicitāti, kas līdzinās ietekmei uz pieaugušiem dzīvniekiem (samazināta barības uzņemšana ar mazāku ķermeņa masas palielināšanos, centrolobulāra hepatocelulāra hipertrofija). Nekonstatēja nozīmīgu ietekmi uz garo kaulu (lielā liela kaula) augšanu vai kaula (augšstilba kaula) minerālo blīvumu, attīstību zīdīšanas laikā un reproduktīvo attīstību, neiroloģisko attīstību (arī uz atmiņas un mācīšanās novērtējumu), pārošanos un auglību vai histerotomijas raksturlielumiem.

Vairākos in vitro un in vivo mutagenitātes pētījumos topiramātam nebija genotoksiskas ietekmes.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Kodols:

laktozes monohidrāts

preželatinēta ciete (t.i. kartupeļu ciete)

mikrokristāliskā celuloze

kroskarmelozes nātrija sāls

magnija stearāts

Apvalks:

25 mg: hipromeloze, titāna dioksīds (E171), makrogols 6000

50 mg: Opadry dzeltenā 03F52057 (hipromeloze, makrogols 6000, titāna dioksīds E 171, dzeltenais dzelzs oksīds E172)

100 mg: Opadry dzeltenā 03F52056 (hipromeloze, makrogols 6000, titāna dioksīds E 171, dzeltenais dzelzs oksīds E172)

200 mg: Opadry sārtā 03F54045 (hipromeloze, makrogols 6000, titāna dioksīds E 171, sarkanais dzelzs oksīds E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt cieši noslēgtā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Topiramāta apvalkotās tabletes ir pieejamas alumīnija/alumīnija blisteros pa 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100, 120 un 200 apvalkotām tabletēm vai augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu, baltu, necaurspīdīgu polipropilēna aizdari un indukcijas blīvējumu; tabletes pieejamas kartona kastītēs iepakojumos pa 14, 30, 60, 100 un 200 apvalkotām tabletēm. Katrā iepakojumā ir silikagela desikants, kuru nedrīkst norīt.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģ. Nr.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

SASKAŅOTS ZVA 07-03-2019