Tolnexa 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Kartona kastīte, Stikla flakons, N1
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Docetaxelum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Maks. cenu diapazons

€ ar PVN

63.41 €

Zāļu produkta identifikators

13-0052-02

Zāļu reģistrācijas numurs

13-0052

Ražotājs

TAD Pharma GmbH, Germany; KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

19-MAR-18

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

20 mg/ml

Zāļu forma

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Tolnexa 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

20 mg/1ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

80 mg/4ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

160 mg/8ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Docetaxelum

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet savam ārstam, vai medmāsai.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar savu ārstu, vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt:

1. Kas ir Tolnexa un kādam nolūkam tās lieto

2. Kas Jums jāzina pirms Tolnexa lietošanas

3. Kā lietot Tolnexa

4. Iespējamās blakusparādības

5. Kā uzglabāt Tolnexa

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Tolnexa un kādam nolūkam tās lieto

Šo zāļu nosaukums ir Tolnexa. To vispārējais nosaukums ir docetaksels. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām.

Docetaksels pieder pretvēža zāļu grupai, ko dēvē par taksāniem.

Jūsu ārsts ir nozīmējis Tolnexa, lai ārstētu krūts vēzi vai specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi:

progresējoša krūts vēža ārstēšanai Tolnexa var nozīmēt gan vienu pašu, gan kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu;

krūts vēža, kas ir vai nav skāris limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā Tolnexa var nozīmēt kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu;

plaušu vēža ārstēšanai Tolnexa var nozīmēt gan vienu pašu, gan kombinācijā ar cisplatīnu;

priekšdziedzera vēža ārstēšanai Tolnexa nozīmē kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu;

metastātiska kuņģa vēža ārstēšanai Tolnexa nozīmē kopā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu;

galvas un kakla vēža ārstēšanai Tolnexa nozīmē kombinācijā ar cisplatīnu un 5- fluoruracilu.

2. Kas Jums jāzina pirms Tolnexa lietošanas

Jums nedrīkst ievadīt Tolnexa šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;

ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto asins šūnu;

ja Jums ir smaga aknu slimība.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pirms katras Tolnexa ievadīšanas Jums veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu darbība ir pietiekama, lai saņemtu Tolnexa. Gadījumā, ja Jums rodas balto asins šūnu (leikocītu) traucējumi, Jums var attīstīties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.

Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.

Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir redzes traucējumi. Redzes traucējumu, it īpaši neskaidras redzes, gadījumā, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.

Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.

Pastāstiet savam ārstam vai medmāsai, ja Jums ir sirds darbības traucējumi.

Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tā pasliktinās (drudzis, elpas trūkums vai klepus), lūdzu, nekavējoties konsultējieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Ārsts var nekavējoties pārtraukt ārstēšanu.

Lai mazinātu noteiktas nevēlamas blakusparādības, kas iespējamas pēc Tolnexa infūzijas, jo īpaši – alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa masas palielināšanās) – vienu dienu pirms Tolnexa ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver iekšķīgi lietojamu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl vienu vai divas dienas.

Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.

Tolnexa satur alkoholu. Ja Jums ir alkohola atkarība, epilepsija vai aknu darbības traucējumi, pārrunājiet to ar savu ārstu. Skatīt tālāk arī apakšpunktu „Tolnexa satur etilspirtu (alkoholu)”.

Citas zāles un Tolnexa

Pastāstiet savam ārstam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas jādara tāpēc, ka Tolnexa vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts, vai arī Jums var būt lielāka blakusparādību rašanās iespējamība.

Alkohola daudzums šajās zālēs var mainīt citu zāļu iedarbību.

Grūtniecība, barošana ar krūti, un fertilitāte

Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar savu ārstu.

Tolnexa NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts tā lietošanu neuzskata par absolūti nepieciešamu.

Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo Tolnexa var kaitēt nedzimušajam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.

Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar Tolnexa.

Ja Jūs esat vīrietis un ārstējaties ar Tolnexa, Jums nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanās laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc tās. Pirms uzsākat ārstēšanos, konsultējieties ar ārstu par spermas konservāciju, jo docetaksels var ietekmēt vīriešu fertilitāti.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Alkohola daudzums šajās zālēs var ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kas var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu "Iespējamās blakusparādības"). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas vai mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.

Tolnexa satur etilspirtu (alkoholu)

Šīs zāles satur līdz 50 tilp. % etilspirta (alkohola) vai devā līdz 0,395 g (0,5 ml flakonā), kas ir ekvivalents 10 ml alus, 4 ml vīna flakonā.

Šīs zāles satur līdz 50 tilp. % etilspirta (alkohola) vai devā līdz 1,58 g (2 ml flakonā), kas ir ekvivalents 40 ml alus, 17 ml vīna flakonā.

Šīs zāles satur līdz 50 tilp. % etilspirta (alkohola) vai devā līdz 3,16 g (4 ml flakonā), kas ir ekvivalents 80 ml alus, 33 ml vīna flakonā.

Kaitīgs alkoholiķiem.

Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošai sievietei, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Etilspirta daudzums šajās zālēs var ietekmēt centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder arī galvas un muguras smadzenes).

3. Kā lietot Tolnexa

Tolnexa Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.

Parastā deva

Deva būs atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m²) un noteiks devu, kas Jums nepieciešama.

Ievadīšanas metode un ceļš

Tolnexa Jums ievadīs infūzijas veidā vienā no vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsieties slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.

Ievadīšanas biežums

Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.

Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un atbildes reakcijas uz Tolnexa, ārsts var mainīt zāļu devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīžu rezultātus. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.

Visbiežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša docetaksela lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita mazināšanās, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.

Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.

Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

pietvīkums, ādas reakcijas, nieze,

spiediena sajūta krūšu kurvī, apgrūtināta elpošana,

drudzis vai drebuļi,

sāpes mugurā,

zems asinsspiediens.

Var rasties smagākas reakcijas.

Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var būt arī alerģiska reakcija pret docetakselu, kura var būt smagāka.

Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.

Docetaksela infūziju starplaikā iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no saņemto zāļu kombinācijas.

Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

infekcijas, samazināts sarkano asins šūnu (anēmija) vai balto asins šūnu (kas ir būtiskas cīņā ar infekcijām), kā arī trombocītu skaits;

drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties informējiet ārstu;

alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš;

ēstgribas zudums (anoreksija);

bezmiegs;

nejutīgums vai tirpšanas un durstošas sajūtas, vai sāpes locītavās vai muskuļos;

galvassāpes;

garšas sajūtas izmaiņas;

acs iekaisums vai pastiprināta asarošana;

tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ;

aizdusa;

deguna tecēšana; rīkles un deguna iekaisums; klepus;

deguna asiņošana;

čūlas mutes dobumā;

kuņģa darbības traucējumi, tai skaitā slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums;

sāpes vēderā;

gremošanas traucējumi;

matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos gadījumos (biežums nav zināms) novērots neatgriezeniska matu izkrišana;

delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var būt arī uz rokām, sejas vai ķermeņa);

nagu krāsas izmaiņas, nagi var nokrist;

muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes;

menstruāciju cikla izmaiņas vai menstruāciju trūkums;

plaukstu, pēdu, kāju tūska;

nogurums vai gripai līdzīgi simptomi;

ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.

Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):

mutes dobuma kandidoze;

atūdeņošanās;

reibonis;

dzirdes traucējumi;

asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība;

sirds mazspēja;

barības vada iekaisums;

sausa mute;

apgrūtināta vai sāpīga rīšana;

asiņošana;

paaugstināts aknu enzīmu līmenis (nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).

Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):

ģībšana;

ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā;

asins recekļi.

Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):

resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu perforācija.

Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu elpošanu. Plaušu iekaisums var rasties arī gadījumā, ja docetaksela lieto kopā ar staru terapiju);

pneimonija (plaušu infekcija);

plaušu fibroze (plaušu rētošanās vai sabiezējums ar elpas trūkumu);

neskaidra redze, ko izraisa tīklenes pietūkums (cistiska mākulas tūska);

samazināta nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija koncentrācija asinīs (elektrolītu līdzsvara traucējumi);

kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja sirdsdarbība, smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem varbūt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam;

reakcija iepriekšējās injekcijas vietā.

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Tolnexa

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz iepakojuma pēc “EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Izlietojiet zāles nekavējoties pēc to pievienošanas infūzijas maisā. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs un tam nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām temperatūrā līdz 25°C, ieskaitot vienu stundu infūzijai.

Infūzijas šķīdumam, kas pagatavots atbilstoši norādījumiem, fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos ir pierādīta līdz 7 dienām, uzglabājot 2 – 8°C temperatūrā.

Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet savam farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Tolnexa satur

Aktīvā viela ir docetaksels. Katrs ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 20 mg docetaksela.

Viens 1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 20 mg docetaksela.

Viens 4 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 80 mg docetaksela.

Viens 8 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 160 mg docetaksela.

Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80, bezūdens etilspirts un bezūdens citronskābe.

Tolnexa ārējais izskats un iepakojums

Tolnexa koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bāli dzeltenas līdz brūni dzeltenas krāsas šķīdums.

Viens 1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tiek piegādāts 5 ml bezkrāsainā (I klases) stikla flakonā ar fluorotec plus gumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu un oranžu noņemamu vāciņu kastītē.

Viens 4 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tiek piegādāts 5 ml bezkrāsainā (I klases) stikla flakonā ar fluorotec plus gumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu un sarkanu noņemamu vāciņu kastītē.

Viens 8 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tiek piegādāts 10 ml bezkrāsainā (I klases) stikla flakonā ar fluorotec plus gumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu un sarkanu noņemamu vāciņu kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

Ražotājs

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Vācija

Šīs zāles Eiropas Ekonomikas zonas dalībvalstīs ir reģistrētas ar šādiem nosaukumiem:

Dalībvalsts

Zāļu nosaukums

Nīderlande

Tolnexa 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Bulgārija

Tolnexa 20 mg/ml concentrate for solution for infusion

Čehija

Tolnexa 20 mg/ml

Vācija

Tolnexa 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Igaunija

Tolnexa

Ungārija

Tolnexa 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Lietuva

Tolnexa 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Latvija

Tolnexa 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Polija

Tolnexa

Rumānija

Tolnexa 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Slovēnija

Tolnexa 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Slovākija

Tolnexa 20 mg/ml infúzny koncentrát

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta 07/2018

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:

LIETOŠANAS PAMĀCĪBA TOLNEXA KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI

Pirms Tolnexa infūziju šķīduma pagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu šeit sniegto informāciju.

Ieteikumi drošai lietošanai

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un rīkojoties ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja Tolnexa koncentrāts vai infūziju šķīdums nonāk uz ādas, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja Tolnexa nonāk saskarē ar gļotādām, tās nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Šķīduma sagatavošana intravenozai ievadīšanai

Infūziju šķīduma pagatavošana

NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (Tolnexa 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu) (20 mg/1 ml, 80 mg/4 ml, 160 mg/8 ml).

Tolnexa koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki koncentrāta flakoni. Piemēram, 140 mg docetaksela devai būtu nepieciešami 7 ml docetaksela koncentrāta.

Kalibrētā šļircē aseptiski ievelciet nepieciešamo daudzumu docetaksela koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Docetaksela koncentrācija Tolnexa flakonā ir 20 mg/ml.

Tad vienā injekcijā injicē 250 ml tilpuma infūziju šķīduma maisā ar 5% glikozes vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina tā, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.

Šūpojot infūziju maisu, samaisa tā saturu. Izvairieties no spēcīgas kratīšanas vai pārmērīgas saskalošanas.

No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos un aseptiskos apstākļos un infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.

Pēc tam, kad docetaksela šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūziju maisā, tas ir stabils 24 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25°C. Tas jāizlieto 24 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu intravenozai infūzijai).

Infūzijas šķīdumam, kas pagatavots atbilstoši norādījumiem, fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos ir pierādīta līdz 7 dienām, uzglabājot 2 – 8°C temperatūrā.

Ir ieteicams izvairīties no pārmērīgas infūzijas maisu kratīšanas.

Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.

Tāpat kā visas parenterāli lietojamas zāles, infūzijas šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Šķīdums, kas satur nogulsnes, jāiznīcina.

Iznīcināšana

Visi atšķaidīšanai un infūzijai izmantotie materiāli jāiznīcina saskaņā ar standarta procedūrām.

Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet savam farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

SASKAŅOTS ZVA 02-08-2018

PAGE

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tolnexa 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ml satur 20 mg docetaksela (Docetaxelum).

Viens 1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 20 mg docetaksela.

Viens 4 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 80 mg docetaksela.

Viens 8 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 160 mg docetaksela.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katrs 1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 0,5 ml bezūdens etilspirta (395 mg).

Katrs 4 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 2 ml bezūdens etilspirta (1,58 g).

Katrs 8 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakons satur 4 ml bezūdens etilspirta (3,16 g).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts)

Koncentrāts ir dzidrs, bāli dzeltenas līdz brūni dzeltenas krāsas šķīdums.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Krūts vēzis

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:

operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos;

operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos.

Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuri iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.

Docetaksels monoterapijā ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas. Iepriekšējā ķīmijterapijā jābūt iekļautiem antraciklīnu grupas vai alkilējošiem līdzekļiem.

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientu ar metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuriem novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.

Docetaksels kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas. Iepriekšējā terapijā jābūt iekļautam antraciklīna grupas līdzeklim.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Docetaksels ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.

Docetaksels kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksels kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.

Kuņģa adenokarcinoma

Docetaksels kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts pacientu ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tai skaitā kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu ārstēšanai, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.

Galvas un kakla vēzis

Docetaksels kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.

4.2. Devas un lietošanas veids

Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).

Devas

Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma ir 8 mg deksametazona perorāli 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.

Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.

Krūts vēzis

Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m², ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m² doksorubicīna un 500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).

Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m². Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m²) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m²).

Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m² ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Centrālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m² ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m² devā divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko vienu nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Ārstējot nesīkšūnu plaušu vēzi pacientiem, kas ķīmijterapiju nav saņēmuši, ieteicamā devu shēma ir 75 mg/m² docetaksela, tūlīt pēc tā ievadot 75 mg/m² cisplatīna 30 – 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m² monoterapijā.

Priekšdziedzera vēzis

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m². Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Kuņģa adenokarcinoma

Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m² cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m² 5- fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).

Galvas un kakla vēzis

Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m² dienā piecas dienas. Šādu shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5- fluoruracilu 1000 mg/m² dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.

Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.

Devas pielāgošana terapijas laikā

Vispārēji norādījumi

Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnām/mm³. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm³ ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m² līdz 75 mg/m² un/vai no 75 mg/m² līdz 60 mg/mm². Ja, lietojot 60 mg/m² devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.

Krūts vēža adjuvantā terapija

Pacientēm, kuras krūts vēža adjuvantai ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC shēmu), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m².

Kombinācijā ar cisplatīnu

Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m² docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm³, kā arī pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m². Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu

Kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā.

Pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu.

Pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m².

Jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu

Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m². Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m². 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m². Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz > 1500 šūnām/mm³ un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm³. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ieteicamā devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šāda.

Toksicitāte

Devas pielāgošana

3. pakāpes caureja

Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%.

Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes caureja

Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%.

Otrā reize: pārtrauciet terapiju.

3. pakāpes

stomatīts/mukozīts

Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%.

Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos

ciklos).

Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

4. pakāpes

stomatīts/mukozīts

Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos

turpmākajos ciklos).

Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Centrālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tai skaitā ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

Īpašas pacientu grupas

Aknu darbības traucējumi

Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti lietojot 100 mg/m² docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m² (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Pediatriskā populācija

Docetaksela lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīti.

Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, docetaksels nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.

Gados vecāki cilvēki

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav īpašu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem. Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt par 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietošanas veids

Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnām/mm³.

Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu sastopamību un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Hematoloģija

Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu skaits radās vidēji 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz ≥ 1500 šūnas/mm³ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm³ septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai piemērot attiecīgus simptomātiskus pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Ar docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda kombināciju (TAC) ārstētiem pacientiem febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija tika novērota retāk, ja viņi bija saņēmuši primāru profilaksi ar G-KSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu terapiju ar TAC, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un var izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2., 4.4. "Hematoloģija" un 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, var būt paaugstinātas jutības reakcijas pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcijas, risks. Šie pacienti docetaksela terapijas uzsākšanas laikā ir rūpīgi jākontrolē.

Ādas reakcijas

Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots arī tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.

Elpošanas traucējumi

Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīts ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.

Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m² docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija augstāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m². Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfatāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts.

Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfatāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.

Nieru darbības traucējumi

Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

Nervu sistēma

Ja attīstās smaga perifēra neirotoksicitāte, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Toksiska ietekme uz sirdi

Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, vienu reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinētās shēmās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5- fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, ziņots par kambaru aritmiju, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ir ieteicama sākotnējā stāvokļa sirds funkciju novērtēšana.

Acu bojājumi

Pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu, ziņots par cistisku mākulas tūsku (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem jāveic tūlītēja un pilnīga oftalmoloģiska izmeklēšana. Gadījumā, kad diagnosticēta CMT, jāpārtrauc terapija ar docetakselu un jāuzsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Citi norādījumi

Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sakvinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai

Komplicēta neitropēnija

Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta reakcijas

Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.

Sastrēguma sirds mazspēja (SSM)

Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Leikoze

Ar docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC) ārstētiem pacientiem vēlīnas mielodisplāzijas un mieloleikozes riska dēļ nepieciešama hematoloģiska novērošana.

Pacientes ar vairāk nekā 4 pozitīviem limfmezgliem

Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS – overall survival), kas novērots pacientēm ar vairāk nekā 4 pozitīviem limfmezgliem nebija statistiski nozīmīgs, tad galīgā analīzē netika pilnībā pierādīta pozitīva riska un ieguvuma attiecība (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientiem vecākiem par 70 gadiem ir ierobežoti.

Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% nekā pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.

No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem cilvēkiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija, sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.

Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.

Palīgviela (etilspirts)

Šīs zāles satur līdz 50 tilp. % etilspirta (alkohola) vai devā līdz 0,395 g (0,5 ml flakonā), kas ir ekvivalents 10 ml alus, 4 ml vīna flakonā.

Šīs zāles satur līdz 50 tilp. % etilspirta (alkohola) vai devā līdz 1,58 g (2 ml flakonā), kas ir ekvivalents 40 ml alus, 17 ml vīna flakonā.

Šīs zāles satur līdz 50 tilp. % etilspirta (alkohola) vai devā līdz 3,16 g (4 ml flakonā,) kas ir ekvivalents 80 ml alus, 33 ml vīna flakonā.

Kaitīgs alkoholiķiem.

Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.

Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Etilspirta daudzums šajās zālēs var mainīt citu zāļu iedarbību.

Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.

Kombinējot ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība samazināta metabolisma dēļ. Ja nav iespējams izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sakvinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama rūpīga klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā 7 pacientiem vienlaicīga docetaksela lietošana ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.

Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastatisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.

Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk nekā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, in vitro mijiedarbība ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, piemēram, eritromicīnu, difenhidramīnu, propranololu, propafenonu, fenitoīnu, salicilskābes atvasinājumiem, sulfametoksazolu un nātrija valproātu, neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Turklāt deksametazons neietekmēja docetaksela saistīšanos ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmēja digitoksīna saistīšanos.

Vienlaicīga lietošana neietekmēja docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda farmakokinētiku. Ierobežoti viena nekontrolēta pētījuma dati liecināja par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks nekā iepriekš ziņotie rādītāji karboplatīna monoterapijas gadījumā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti. Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.

Sievietes reproduktīvā vecumā

Sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras saņem docetakselu, jāiesaka izvairīties no grūtniecības un, ja tas noticis, nekavējoties informēt ārstējošo ārstu.

Barošana ar krūti

Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm

Ārstēšanas laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Fertilitāte

Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme, un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Etilspirta daudzums šajās zālēs un zāļu izraisītas blakusparādības var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām

Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:

1312 pacientiem un 121 pacientam, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m² un 75 mg/m² docetaksela monoterapijā;

258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;

406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;

92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;

255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;

332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu (novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);

1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805 pētījumā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);

300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);

174 pacientiem un 251 pacientam ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).

Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Visbiežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulatīva; vidējais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm³) ilguma mediāna bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.

Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.

Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā krūts vēža pacientēm, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).

Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākās dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti bija viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, muguras sāpes, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nervu sistēmas traucējumi

Ja attīstās smaga perifēra neirotoksicitāte, nepieciešama zāļu devas samazināšana (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tai skaitā dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tai skaitā lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tai skaitā smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās

blakusparādības

Biežas nevēlamās

blakusparādības

Retākas nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5,7%; tai skaitā sepse un pneimonija, letāla

1,7% gadījumu)

Ar G4 neitropēniju

saistīta infekcija (G3/4: 4,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4: 76,4%);

Anēmija (G3/4: 8,9%);

Febrila neitropēnija

Trombocitopēnija

(G4:0,2%)

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 5,3%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija G3: 4,1%);

Perifēra motora

neiropātija (G3/4: 4%);

Garšas sajūtas izmaiņas (smagas: 0,07%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija;

Hipertensija;

Hemorāģija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Aizdusa (smaga: 2,7%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Stomatīts (G3/4: 5,3%);

Caureja (G3/4: 4%);

Slikta dūša (G3/4: 4%);

Vemšana (G3/4: 3%)

Aizcietējums (smags:

0,2%);

Sāpes vēderā (smagas:

1%);

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana (smaga: 0,3%)

Ezofagīts (smags: 0,4%)

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Alopēcija;

Ādas reakcija (G3/4: 5,9%);

Nagu bojājumi (smagi: 2,6%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (smaga: 1,4%)

Artralģija

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas

vietā

Šķidruma aizture (smaga: 6,5%);

Astēnija (smaga: 11,2%);

Sāpes

Reakcija infūzijas

vietā;

Nekardiālas izcelsmes

sāpes krūšu kurvī

(smagas: 0,4%)

Izmeklējumi

G3/4 paaugstināts

bilirubīna līmenis

asinīs (< 5%);

G3/4 paaugstināts

sārmainās fosfatāzes

līmenis asinīs (< 4%);

G3/4 paaugstināts

ASAT līmenis (< 3%);

G3/4 paaugstināts

ALAT līmenis (< 2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi

Dati par parādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksicitātes simptomi attīstījās pēc monoterapijas ar docetakselu 100 mg/m² devā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Kumulatīvās devas līdz terapijas pārtraukšanai mediāna pārsniedza 1 000 mg/m², un laika mediāna līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Pacientiem, kas saņēmuši premedikāciju, vidēja un smaga šķidruma aizture rodas vēlāk (kumulatīvās devas mediāna: 818,9 mg/m²) nekā pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (kumulatīvās devas mediāna: 489,7 mg/m²). Tomēr dažiem pacientiem blakusparādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības

Biežas nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcijas (G3/4: 5%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G4: 54,2%);

Anēmija (G3/4: 10,8%);

Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (nav smaga)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 0,8%)

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 2,5%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (nav smaga)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 3,3%);

Stomatīts (G3/4: 1,7%);

Vemšana (G3/4: 0,8%);

Caureja (G3/4: 1,7%)

Aizcietējums

Ādas un zemādas audu

bojājumi

Alopēcija;

Ādas rekcija (G3/4: 0,8%)

Nagu bojājumi (smagi: 0,8%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (smaga: 12,4%);

Šķidruma aizture (smaga: 0,8%);

Sāpes

Izmeklējumi

G3/4 bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības

Biežas nevēlamās

blakusparādības

Retākas nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 7,8%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

(G4: 91,7%);

Anēmija (G3/4: 9,4%);

Febrila neitropēnija;

Trombocitopēnija

(G4: 0,8%)

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 1,2%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija (G3: 0,4%)

Perifēra motora

neiropātija

(G3/4: 0,4%)

Sirds funkcijas

Sirds mazspēja; Aritmija (nav smaga)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 5%);

Stomatīts (G3/4: 7,8%);

Caureja (G3/4: 6,2%);

Vemšana (G3/4: 5%);

Aizcietējums

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi:

0,4%);

Ādas reakcija (nav

smaga)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (smaga: 8,1%);

Šķidruma aizture

(smaga: 1,2%);

Sāpes

Reakcija infūzijas

vietā

Izmeklējumi

G3/4 bilirubīna

līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%);

G3/4 sārmainās

fosfatāzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa

paaugstināšanās (< 1%);

G3/4 ALAT līmeņa

paaugstināšanās (< 1%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās

blakusparādības

Biežas nevēlamās

blakusparādības

Retākas nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 5,7%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

(G4: 51,5%);

Anēmija (G3/4: 6,9%);

Trombocitopēnija

(G4: 0,5%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 2,5%)

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

Anoreksija

Nervu sistēmas

traucējumi

Perifēra sensora

neiropātija

(G3/4: 3,7%);

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija

(G3/4: 0,7%)

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Hipotensija

(G3/4: 0,7%)

Kuņģa-zarnu

trakta traucējumi

Slikta dūša

(G3/4: 9,6%);

Vemšana (G3/4: 7,6%);

Caureja (G3/4: 6,4%);

Stomatīts (G3/4: 2%)

Aizcietējums

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (smagi:

0,7%);

Ādas reakcija (G3/4:

0,2%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

traucējumi

Mialģija (smaga: 0,5%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietās

Astēnija (smaga: 9,9%);

Šķidruma aizture:

(smaga: 0,7%);

Drudzis (G3/4: 1,2%)

Reakcija infūzijas

vietā;

Sāpes

Izmeklējumi

G3/4 bilirubīna

līmeņa paaugstināšanās asinīs (2,1%);

G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās

(1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa

paaugstināšanās (0,5%);

G3/4 sārmainās fosfatāzes līmeņa

paaugstināšanās asinīs (0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības

Biežas nevēlamās blakusparādības

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Neitropēnija (G3/4: 32%);

Febrila neitropēnija (tai skaitā ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistītā neitropēnija) vai neitropēniska sepse

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Parestēzija;

Galvassāpes;

Garšas sajūtas izmaiņas; Pazemināta jutība

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana; Konjunktivīts

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds mazspēja

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Limfātiskā tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un

videnes slimības

Deguna asiņošana;

Sāpes rīklē un balsenē; Nazofaringīts;

Aizdusa;

Klepus;

Iesnas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša;

Caureja;

Vemšana;

Aizcietējums;

Stomatīts;

Dispepsija;

Sāpes vēderā

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Eritēma;

Izsitumi;

Nagu bojājumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Mialģija;

Artralģija;

Sāpes ekstremitātēs;

Sāpes kaulos;

Muguras sāpes

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija;

Perifēra tūska;

Paaugstināta temperatūra;

Nogurums;

Gļotādas iekaisums;

Sāpes;

Gripai līdzīga saslimšana;

Sāpes krūtīs;

Drebuļi

Letarģija

Izmeklējumi

Palielināta ķermeņa masa

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m², izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi

Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuri saņēma tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīnu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības

Biežas nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Mutes dobuma kandidoze

(G3/4: < 1%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G3/4: 63%);

Anēmija (G3/4: 10%)

Trombocitopēnija (G3/4: 3%)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija (G3/4: 1%);

Samazināta ēstgriba

Dehidratācija (G3/4: 2%)

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4:

< 1%);

Parestēzija (G3/4: < 1%)

Reibonis;

Galvassāpes (G3/4: < 1%);

Perifēra neiropātija

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Sāpes rīklē un balsenē

(G3/4: 2%)

Aizdusa (G3/4: 1%);

Klepus (G3/4: < 1%);

Deguna asiņošana

(G3/4: < 1%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Stomatīts (G3/4: 18%);

Caureja (G3/4: 14%);

Slikta dūša (G3/4: 6%);

Vemšana (G3/4: 4%);

Aizcietējums (G3/4: 1%);

Sāpes vēderā (G3/4: 2%);

Dispepsija

Sāpes vēdera augšējā daļā;

Sausa mute

Ādas un zemādas audu bojājumi

Plaukstu un pēdu sindroms

(G3/4: 24%);

Alopēcija (G3/4: 6%);

Nagu bojājumi (G3/4: 2%)

Dermatīts;

Eritematozi izsitumi

(G3/4: < 1%);

Nagu krāsas izmaiņas;

Oniholīze (G3/4: 1%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija (G3/4: 2%);

Artralģija (G3/4: 1%)

Sāpes ekstremitātēs

(G3/4: < 1%);

Muguras sāpes (G3/4: 1%)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija (G3/4: 3%);

Paaugstināta temperatūra

(G3/4: 1%);

Nogurums/vājums

(G3/4: 5%);

Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Letarģija;

Sāpes

Izmeklējumi

Ķermeņa masas samazināšanās;

G3/4 bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu

klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības

Biežas nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,3%)

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Neitropēnija (G3/4: 32%);

Anēmija (G3/4: 4,9%)

Trombocitopēnija

(G3/4: 0,6%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 0,6%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 0,6%)

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 1,2%);

Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 0%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

(G3/4: 0,6%)

Sirds funkcijas traucējumi

Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās

(G3/4: 0,3%)

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Deguna asiņošana

(G3/4: 0%);

Aizdusa (G3/4: 0,6%);

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša (G3/4: 2,4%);

Caureja (G3/4: 1,2%); Stomatīts/faringīts

(G3/4: 0,9%);

Vemšana (G3/4: 1,2%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija;

Nagu bojājumi (nav smagi)

Eksfoliatīvi izsitumi

(G3/4: 0,3%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Artralģija (G3/4: 0,3%);

Mialģija (G3/4: 0,3%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums (G3/4: 3,9%);

Šķidruma aizture (smaga: 0,6%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316) vai bez metastāzēm limfmezglos (GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās

blakusparādības

Biežas nevēlamās

blakusparādības

Retākas nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Infekcija

(G3/4: 2,4%);

Neitropēniska infekcija

(G3/4: 2,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 3%);

Neitropēnija

(G3/4: 59,2%);

Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%);

Febrila neitropēnija

(G3/4: NA)

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 0,6%)

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

Anoreksija

(G3/4: 1,5%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas traucējumi

(G3/4: 0,6%);

Perifēra sensora

neiropātija

(G3/4: < 0,1%)

Perifēra motora

neiropātija

(G3/4: 0%)

Ģībonis (G3/4: 0%);

Neirotoksicitāte (G3/4: 0%);

Miegainība

(G3/4: 0%)

Acu bojājumi

Konjunktivīts

(G3/4: < 0,1%)

Pastiprināta asarošana

(G3/4: < 0,1%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija

(G3/4: 0,2%)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Karstuma viļņi

(G3/4: 0,5%)

Hipotensija

(G3/4: 0%);

Flebīts (G3/4: 0%)

Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

Elpošanas sistēmas

traucējumi, krūšu

kurvja un videnes

slimības

Klepus (G3/4: 0%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

(G3/4: 5,0%);

Stomatīts

(G3/4: 6,0%);

Vemšana

(G3/4: 4,2%);

Caureja (G3/4: 3,4%);

Aizcietējums

(G3/4: 0,5%)

Sāpes vēderā

(G3/4: 0,4%)

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Alopēcija

(nepārejoša < 3 %);

Ādas bojājumi

(G3/4: 0,6%);

Nagu bojājumi

(G3/4: 0,4%)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija

(G3/4: 0,7%);

Artralģija

(G3/4: 0,2%)

Reproduktīvās

sistēmas traucējumi un krūts slimības

Amenoreja

(G3/4: NP)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

(G3/4: 10,0%);

Drudzis (G3/4: NA);

Perifēra tūska

(G3/4: 0,2%)

Izmeklējumi

Ķermeņa masas

palielināšanās

(G3/4: 0%);

Ķermeņa masas

samazināšanās

(G3/4: 0,2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar docetakselu 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316) vai bez metastāzēm limfmezglos (GEICAM 9805) krūts vēža ārstēšanai

Nervu sistēmas traucējumi

TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija sākās terapijas periodā un saglabājās novērošanas periodā 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (novērošanas ilguma mediāna 8 gadi) perifēras sensoras neiropātijas saglabāšanos novēroja 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā.

GEICAM 9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija sākās terapijas periodā un saglabājās novērošanas periodā 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (novērošanas ilguma mediāna 10 gadi un 5 mēneši) perifēras sensoras neiropātijas saglabāšanos novēroja 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi

TAX 316 pētījumā 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā bija sastrēguma sirds mazspēja (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanas perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskā novērošanas ilguma mediāna 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM saglabāšanos novēroja 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

TAX316 pētījumā par alopēciju, kas saglabājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, ziņoja 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%).

Novērošanas perioda beigās (faktiskā novērošanas ilguma mediāna 8 gadi) alopēcijas saglabāšanos novēroja 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā alopēciju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, novēroja 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (novērošanas ilguma mediāna 10 gadi un 5 mēneši) alopēcijas saglabāšanos novēroja 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Pētījumā TAX316 par amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, ziņoja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (novērošanas ilguma mediāna 8 gadi) amenorejas saglabāšanos novēroja 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā amenoreju, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, novēroja18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (novērošanas ilguma mediāna 10 gadi un 5 mēneši) amenorejas saglabāšanos novēroja 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

TAX316 pētījumā perifēru tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskā novērošanas ilguma mediāna 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%).

Pētījumā TAX316 par limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, ziņoja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskā novērošanas ilguma mediāna 8 gadi) limfātiskas tūskas saglabāšanos novēroja 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%).

Pētījumā TAX316 par astēniju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas, ziņoja 236 no 744 TAC grupas pacientēm (31,7%) un 180 no 736 FAC grupas pacientēm (24,5%). Novērošanas perioda beigās (faktiskā novērošanas ilguma mediāna 8 gadi) astēnijas saglabāšanos novēroja 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).

Pētījumā GEICAM 9805 perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija 4 pacientēm (0,8%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,4%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (novērošanas ilguma mediāna 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai pacientei (0%) TAC grupā un tā turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā. Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija 5 pacientēm (0,9%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,4%). FAC grupā. Novērošanas perioda beigās limfātiskas tūskas saglabāšanos novēroja 4 pacientēm (0,8%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Astēnijas, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, saglabāšanos novēroja 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās astēnijas saglabāšanos novēroja 2 pacientēm (0,4%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,4%) FAC grupā.

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms

TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilgas novērošanas par akūtu leikozi ziņoja 3 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas perioda laikā (novērošanas ilguma mediāna 8 gadi). Par mielodisplastisko sindromu ziņoja 2 no 744 TAC grupas pacientēm (0,3%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%).

GEICAM 9805 pētījumā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze bija vienai (0,2%) no 532 pacientēm TAC grupā. FAC grupā saņēmušajām pacientēm šādu gadījumu nebija. Mielodisplastiskais sindroms netika diagnosticēts nevienai pacientei nevienā no ārstēšanas grupām.

Ar neitropēniju saistītās komplikācijas

Tabulā zemāk redzams, ka 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā bija noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas pacientēm, kuras saņēma TAC ar primāru G-KSF profilaksi un bez tās (GEICAM 9805)

Bez primāras profilakses

ar G-KSF

(n = 111)

n (%)

Ar primāru profilakses ar

G-KSF

(n = 421)

n (%)

Neitropēnija (4. pakāpe)

104 (93,7)

135 (32,1)

Febrila neitropēnija

28 (25,2)

23 (5,5)

Neitropēniska infekcija

14 (12,6)

21 (5,0)

Neitropēniska infekcija

(3.-4. pakāpe)

2 (1,8)

5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās blakusparādības

Biežas nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Neitropēniska infekcija;

Infekcija (G3/4: 11,7%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Anēmija (G3/4: 20,9%);

Neitropēnija

(G3/4: 83,2%);

Trombocitopēnija

(G3/4: 8,8%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība

(G3/4: 1,7%)

Vielmaiņas un uztures

traucējumi

Anoreksija (G3/4: 11,7%)

Nervu sistēmas traucējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)

Reibonis (G3/4: 2,3%);

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 1,3%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%)

Ausu un labirinta bojājumi

Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)

Sirds funkcijas traucējumi

Aritmija (G3/4: 1,0%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Caureja (G3/4: 19,7%);

Slikta dūša (G3/4: 16%);

Stomatīts (G3/4: 23,7%);

Vemšana (G3/4: 14,3%)

Aizcietējums (G3/4: 1,0%);

Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%);

Ezofagīts/rīšanas

traucējumi/sāpes rīšanas laikā

(G3/4: 0,7%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija (G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi

(G3/4: 0,7%);

Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%);

Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija (G3/4: 19,0%);

Drudzis (G3/4: 2,3%);

Šķidruma aizture (smaga/dzīvībai bīstama: 1%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot docetakselu 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% ciklu). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot docetakselu 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās

blakusparādības

Biežas nevēlamās

blakusparādības

Retākas nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija

(G3/4: 6,3%);

Neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un

polipus)

Vēža izraisītas sāpes

(G3/4: 0,6%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

(G3/4: 76,3%);

Anēmija

(G3/4: 9,2%);

Trombocitopēnija

(G3/4: 5,2%)

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība (nav smaga)

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

Anoreksija

(G3/4: 0,6%)

Nervu sistēmas traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi;

Perifēra sensora

neiropātija

(G3/4: 0,6%)

Reibonis

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana;

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

bojājumi

Dzirdes traucējumi

Sirds funkcijas

traucējumi

Miokarda išēmija

(G3/4: 1,7%)

Aritmija

(G3/4: 0,6%)

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Venozās asinsrites

traucējumi

(G3/4: 0,6%)

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

(G3/4: 0,6%);

Stomatīts

(G3/4: 4,0%);

Caureja

(G3/4: 2,9%);

Vemšana

(G3/4: 0,6%)

Aizcietējums;

Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā

(G3/4: 0,6%);

Sāpes vēderā;

Dispepsija;

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana

(G3/4: 0,6%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija

(G3/4: 10,9%)

Niezoši izsitumi;

Sausa āda;

Ādas lobīšanās

(G3/4: 0,6%)

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,6%)

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija

(G3/4: 3,4%);

Drudzis

(G3/4: 0,6%);

Šķidruma aizture;

Tūska

Izmeklējumi

Ķermeņa masas palielināšanās

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu

sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas nevēlamās

blakusparādības

Biežas nevēlamās

blakusparādības

Retākas nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un

infestācijas

Infekcija (G3/4: 3,6%)

Neitropēniska infekcija

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

(ieskaitot cistas un

polipus)

Vēža izraisītas sāpes

(G3/4: 1,2%)

Asins un limfātiskās

sistēmas traucējumi

Neitropēnija

(G3/4: 83,5 %);

Anēmija

(G3/4: 12,4%);

Trombocitopēnija

(G3/4: 4,0%);

Febrila neitropēnija

Imūnās sistēmas

traucējumi

Paaugstināta jutība

Vielmaiņas un

uztures traucējumi

Anoreksija

(G3/4: 12,0%)

Nervu sistēmas

traucējumi

Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi

(G3/4: 0,4%);

Perifēra sensora neiropātija

(G3/4: 1,2%)

Reibonis

(G3/4: 2,0%);

Perifēra motora neiropātija

(G3/4: 0,4%)

Acu bojājumi

Pastiprināta asarošana

Konjunktivīts

Ausu un labirinta

bojājumi

Dzirdes traucējumi

(G3/4: 1,2%)

Sirds funkcijas

traucējumi

Aritmija

(G3/4: 2,0%)

Miokarda išēmija

Asinsvadu sistēmas

traucējumi

Venozās asinsrites

traucējumi

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Slikta dūša

(G3/4: 13,9%);

Stomatīts

(G3/4: 20,7%);

Vemšana

(G3/4: 8,4%);

Caureja (G3/4: 6,8%);

Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā

(G3/4: 12,0%);

Aizcietējums

(G3/4: 0,4%)

Dispepsija

(G3/4: 0,8%);

Sāpes kuņģa-zarnu

traktā (G3/4: 1,2%);

Kuņģa-zarnu trakta

asiņošana

(G3/4: 0,4%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija

(G3/4: 4,0%);

Niezoši izsitumi

Sausa āda;

Ādas lobīšanās

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas

bojājumi

Mialģija (G3/4: 0,4%)

Vispārēji traucējumi

un reakcijas ievadīšanas vietā

Letarģija

(G3/4: 4,0%);

Drudzis

(G3/4: 3,6%);

Šķidruma aizture

(G3/4: 1,2%);

Tūska (G3/4: 1,2%)

Izmeklējumi

Samazināta ķermeņa

masa

Palielināta ķermeņa

masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem un/vai staru terapiju ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ir ziņots par kaulu smadzeņu darbības nomākumu un citām hematoloģiskām nevēlamajām blakusparādībām. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).

Nervu sistēmas traucējumi

Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu infūzijas laikā.

Acu bojājumi

Ļoti reti ir ziņots par pārejošiem redzes traucējumiem (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārmērīga asarošana. Pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu, ziņots par cistiskas mākulas tūskas (CMT) gadījumiem.

Ausu un labirinta bojājumi

Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.

Sirds funkcijas traucējumi

Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu, ir ziņots par kambaru aritmiju, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), dažreiz ar letālu iznākumu.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti ziņots par venozās trombembolijas gadījumiem.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti ir ziņots par akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumiem. Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms).

Reti ir ziņots par dehidratāciju kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu rezultātā, tai skaitā enterokolītu un kuņģa–zarnu trakta perforāciju.

Reti ziņots par ileusa un zarnu nosprostojuma gadījumiem.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti retos gadījumos ziņots par hepatītu, dažreiz letālu, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti retos gadījumos ziņots par ādas sarkano vilkēdi un tādiem bulloziem izsitumiem kā erythema multiformae, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir ziņots par sklerodermijai līdzīgām izmaiņām, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retos gadījumos ir ziņots par staru terapijas atcelšanas fenomenu.

Iepriekšējas ekstravazācijas vietā ir novērota atkārtotas reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā) (biežums nav zināms).

Šķidruma aizture nebija saistīta ar akūtas oligūrijas vai hipotensijas epizodēm. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, galvenokārt saistībā ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ziņoti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms.

Simptomi

Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu nomākums, perifēra neirotoksicitāte un mukozīts.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Ja nepieciešams, var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, taksāni; ATĶ Kods: L01CD02.

Darbības mehānisms

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem neietekmē protošķiedru daudzumu.

In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.

Farmakodinamiskā iedarbība

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī tikko izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt konstatēts, ka docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts vēzis

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvantā terapija

Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m² lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m² doksorubicīna un 500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m² doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m² fluoruracila un 500 mg/m² ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz pat 5 gadus. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpposma analīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpposma analīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpposma analīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to novērošanas ilguma mediāna bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazīmēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).

Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu vidējā faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu, TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm bija ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC, samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

Dzīvildze bez slimības

pazīmēm

Kopējā dzīvildze

Pacienšu

apakšgrupa

Pacienšu

skaits

Riska

attiecība*

95% TI

p =

Riska

attiecība*

95% TI

p =

Pozitīvo

limfmezglu

skaits

Kopā

1-3

745

467

278

0,80

0,72

0,87

0,68-0,93

0,58-0,91

0,70-1,09

0,0043

0,0047

0,2290

0,74

0,62

0,87

0,61-0,90

0,46-0,82

0,67-1,12

0,0020

0,0008

0,2746

*Riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma dati atbalsta docetaksela lietošanu adjuvantā terapijā pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai adjuvantai operējama krūts vēža bez metastāzēm limfmezglos terapijai, ja ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998. gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss, un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums < 35 gadiem), saņemtu vai nu 75 mg/m² lielu docetaksela devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m² lielas doksorubicīna un 500 mg/m² lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m² lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m² liela fluoruracila un 500 mg/m² liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā). Abas shēmas ievadīja vienu reizi trijās nedēļās 6 ciklus. Docetakselu ievadīja vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles ievadīja intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar GKSF, samazinājās 4. pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem saņēma 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija, un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjauninātā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (novērošanas laika mediāna 77 mēneši). Atjauninātā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (novērošanas laika mediāna 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības progresēšanas notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības progresēšanas (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos – tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Vidējā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Vidējā novērošanas laikā – 77 mēnešos -TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās.

Vidējā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta primārā analīzē (novērošanas laika mediāna 77 mēneši) saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem (skatīt tabulu tālāk).

Apakšgrupu analīze – adjuvantā terapija pacientēm ar krūts dziedzera vēzi bez metastāzēm limfmezglos (analīze pēc ārstēt paredzēto pacienšu skaita)

Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa

Pacienšu skaits TAC

grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

539

0,68

0,49-0,93

1. vecuma grupa

< 50 gadiem

260

0,67

0,43-1,05

≥ 50 gadiem

279

0,67

0,43-1,05

2. vecuma grupa

< 35 gadiem

0,31

0,11-0,89

≥ 35 gadiem

497

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45-1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

≤ 2 cm

285

0,69

0,43-1,1

> 2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tai skaitā arī nevērtētās pakāpes)

0,79

0,24-2,6

2. pakāpe

216

0,77

0,46-1,3

3. pakāpe

259

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40-1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47-1,12

*Riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta turpmāk norādīta pētnieciskā apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. g. St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai

TAC

FAC

Riska attiecība

(TAC/FAC)

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

(95% TI)

p vērtība

Atbilst relatīvajām ķīmijterapijas indikācijām^a

Nē

18/214

(8,4%)

26/227

(11,5%)

0,796 (0,434 – 1,459)

0,4593

Jā

48/325

(14,8%)

69/294

(23,5%)

0,606 (0,42 – 0,877)

0,0072

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

TI = ticamības intervāls.

ER = estrogēnu receptors.

PR – progesterona receptors.

^aER/PR negatīvs audzējs vai 3. pakāpes, vai audzēja lielums > 5 cm.

Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.

Docetaksels monoterapijā

Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar metastātisku krūts vēzi, kuras bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas līdzekļiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m².

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem līdzekļiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m² ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksela lietošana palielināja atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsināja laiku līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, bet 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sastrēguma sirds mazspējas gadījumi).

Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m² ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m² ik pēc 3 nedēļām). Docetaksela lietošana palielināja atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un palielināja kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).

Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Atklātu, daudzcentru, randomizētu, III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m² 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.

Neietekmējot primāro mērķa kritēriju – kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksela lietošana pagarināja vidējo laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un vidējo dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).

3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).

Docetaksels kombinācijā ar doksorubicīnu

Lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m²) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m²) (AT grupa) un doksorubicīnu kombinācijā ar ciklofosfamīdu (600 mg/m²) (AC grupa), ir veikts viens plašs, randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc trīs nedēļām.

AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laiks līdz slimības progresēšanai (TTP – time to progression) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR – overall response rate) bija ievērojami augstāks AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%,

salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF (kreisā kambara izsviedes frakcijas) samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1 – sakarā ar septisku šoku un 3 – sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

Docetaksels kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m²) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīnu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā centrālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā.

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar

trastuzumabu¹

n = 92

Docetaksels¹

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

(95% TI)

61%

(50-71)

34%

(25-45)

Atbildes reakcijas

Ilguma mediāna (mēneši)

(95% TI)

11,4

(9,2-15,0)

5,1

(4,4-6,2)

TTP mediāna (mēneši)

(95% TI)

10,6

(7,6-12,9)

5,7

(5,0-6,5)

Dzīvildzes mediāna (mēneši)

(95% TI)

30,5²

(26,8-ne)

22,1²

(17,6-28,9)

TTP = (time to progression) laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija sasniegts.

¹Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

²Aprēķinātā dzīvildzes mediāna.

Docetaksels kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m² 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m² divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Dzīvildzes mediāna grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Laika līdz slimības progresēšanai mediāna bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kuri iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m² docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, kurus ārstēja ar docetakselu (75 mg/m²), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai pēc staru terapijas (p < 0,01).

Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet atbildes reakcijas ilguma mediāna – 26,1 nedēļa.

Docetaksels kombinācijā ar platīna grupas līdzekļiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes pētījumā 1218 pacienti ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa ārstēšanai ķīmijterapiju nav saņēmuši, tika randomizēti vienai no šādām terapijas shēmām: docetaksels (T) 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m² 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m² 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m², pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m² cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, laika līdz slimības progresēšanai mediāna un atbildes reakcijas rādītāji divās pētījuma grupās ir norādīti turpmāk tabulā.

TCis

n = 408

VCis

n = 404

Statistiskā analīze

Kopējā dzīvildze

(primārais mērķa kritērijs): dzīvildzes mediāna (mēneši)

1 gada dzīvildze (%)

2 gadu dzīvildze (%)

11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Laika līdz slimības

progresēšanai mediāna (nedēļas)

22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas

rādītājs (%)

31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

[95% TI: 0,7; 13,5]

*: Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un ārstēšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji bija sāpju izmaiņas, kopējās dzīves kvalitātes vērtējums pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru, III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās:

docetaksels 75 mg/m² katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;

docetaksels 30 mg/m² vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;

mitoksantrons 12 mg/m² katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski ticama salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes mērķa kritēriji docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti tabulā.

Mērķa kritērijs

Docetaksels katru trešo nedēļu

Docetaksels

katru nedēļu

Mitoksantrons

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

Dzīvildzes mediāna (mēneši)

95% TI

Riska attiecība

95% TI

p - vērtība^† *

335

18,9

(17,0-21,2)

0,761

(0,619-0,936)

0,0094

334

17,4

(15,7-19,0)

0,912

(0,747-1,113)

0,3624

337

16,5

(14,4-18,6)

Pacientu skaits

PSA** atbildes reakcijas rādītājs (%)

95% TI

p - vērtība*

291

45,4

(39,5-51,3)

0,0005

282

47,9

(41,9-53,9)

< 0,0001

300

31,7

(26,4-37,3)

Pacientu skaits

Sāpju atbildes reakcijas

rādītājs (%)

95% TI

p - vērtība*

153

34,6

(27,1-42,7)

0,0107

154

31,2

(24,0-39,1)

0,0798

157

21,7

(15,5-28,9)

Pacientu skaits

Audzēja atbildes reakcijas

rādītājs (%)

95% TI

p - vērtība*

141

12,1

(7,2-18,6)

0,1112

134

8,2

(4,2-14,2)

0,5853

137

6,6

(3,0-12,1)

^†Stratificēts log rank tests.

*Statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir nedaudz labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Attiecībā uz vispārējo dzīves kvalitāti statistiski nozīmīgas atšķirības pētījuma grupās netika novērotas.

Κuņģa adenokarcinoma

Daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums tika veikts, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tai skaitā kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m² 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m² 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m² dienā 5 dienas ilgi), vai cisplatīnu (100 mg/m² 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m² dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupā un 4 nedēļas CF grupā. Vidējais vienam pacientam nozīmēto ciklu skaits bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP). TCF grupā slimības progresēšanas risks samazinājās par 32,1 %, un tas bija saistīts ar ievērojami ilgāku TTP (p = 0,0004) nekā otrā grupā. Salīdzinājumā ar otru grupu TCF grupā bija arī ievērojami garāka kopējā dzīvildze (p = 0,0201), un par 22,7 % samazinājās nāves risks. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā.

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs

TCF

n = 221

n = 224

TTP mediāna (mēneši)

5,6

3,7

(95% TI)

(4,86-5,91)

(3,45-4,47)

Riska attiecība

1,473

(95% TI)

(1,189-1,825)

*p-vērtība

0,0004

Dzīvildzes mediāna (mēneši)

9,2

8,6

(95% TI)

(8,38-10,58)

(7,16-9,46)

2 gadu vērtējums (%)

18,4

8,8

Riska attiecība

1,293

(95% TI)

(1,041-1,606)

*p vērtība

0,0201

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (%)

36,7

25,4

p vērtība

0,0106

Progresējoša slimība kā labākā kopējā

atbildes reakcija (%)

16,7

25,9

*Nestratificēts log rank tests.

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīze konsekventi liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Aktualizēta dzīvildzes analīze, ko veica ar vidējo novērošanas periodu 41,6 mēneši, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu un pierādīja, ka 18– 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL - quality of life) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

Docetaksela drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m² un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m², un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m² dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m² un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m² dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokālireģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy vienu reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskiem līdzekļiem – ciprofloksacīnu 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (PFS mediāna: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar novērošanas laika mediānu 33,7 mēneši. Kopējās dzīvildzes mediāna TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (OS mediāna: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tālāk tabulā.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (ārstēt paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels +

Cis + 5-FU

n = 177

Cis + 5-FU

n = 181

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas mediāna (mēneši)

(95% TI)

11,4

(10,1-14,0)

8,3

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

(95% TI)

*p-vērtība

0,70

(0,55-0,89)

0,0042

Dzīvildzes mediāna (mēneši)

(95% TI)

18,6

(15,7-24,0)

14,5

(11,6-18,7)

Riska attiecība

(95% TI)

**p-vērtība

0,72

(0,56-0,93)

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz ķīmijterapiju (%)

(95% TI)

67,8

(60,4-74,6)

53,6

(46,0-61,0)

***p-vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(95% TI)

72,3

(65,1-78,8)

58,6

(51,0-65,8)

***p-vērtība

0,006

Atbildes reakcijas uz ķīmijterapiju ± staru terapiju ilguma mediāna (mēneši)

(95% TI)

n = 128

15,7

(13,4-24,6)

n = 106

11,7

(10,2-17,4)

Riska attiecība

(95% TI)

**p-vērtība

0,72

(0,52-0,99)

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksela + cisplatīna + 5-FU kombinācijai.

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un funkcionālo stāvokli atbilstoši PVO).

**Log-rank tests.

*** Hī-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitāti raksturojošie rādītāji

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības stāvokļa novērtējuma punktu skaita samazināšanos nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīnisko ieguvumu raksturojošie rādītāji

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Laika līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma mediāna TPF grupā bija daudz lielāka nekā PF grupā. Sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

Docetaksela lietošanas drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā, III fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m² intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam ievadīja nepārtrauktu intravenozu 5 fluoruracila (F) 1000 mg/m² dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT- chemoradiotherapy) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m² 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m² dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT).

Pacienti abās terapijas grupās pēc indukcijas ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja vienu reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu, vienu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 Gy – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (OS mediāna: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēnesi), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (RA) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), kopējā novērošanas laika mediāna 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un PFS mediānas uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, RA bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests, p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (ārstēt paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU

n = 255

Cis + 5-FU

n = 246

Kopējā dzīvildzes mediāna (mēneši)

(95% TI)

70,6

(49,0-NP)

30,1

(20,9-51,5)

Riska attiecība

(95% TI)

*p-vērtība

0,70

(0,54-0,90)

0,0058

PFS mediāna (mēneši)

(95% TI)

35,5

(19,3-NP)

13,1

(10,6 – 20,2)

Riska attiecība

(95% TI)

**p-vērtība

0,71

(0,56 – 0,90)

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

PR) uz ķīmijterapiju (%)

(95% TI)

71,8

(65,8-77,2)

64,2

(57,9-70,2)

***p-vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

PR) uz pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija

+/- ķīmijterapija un staru terapija] (%)

(95%TI)

76,5

(70,8-81,5)

71,5

(65,5-77,1)

***p-vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksela + cisplatīna + 5-FU kombinācijai.

*Nekoriģēts log-rank tests.

**Nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

***Hī-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža pacientiem ievadot 20 – 115 mg/m² devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un atbilst trīs nodalījumu farmakokinētikas modelim. Eliminācijas pusperiods α, β un γ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar relatīvi lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m² devas ievadīšanas vienu stundu ilgas infūzijas veidā tika panākta 3,7 µg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.µg/ml. Vidējais kopējais klīrenss un izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas apstākļos ir attiecīgi 21 l/h/m² un 113 l. Kopējā organisma klīrensa mainība atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar ¹⁴C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti trim vēža pacientiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīti pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais, neaktīvais metabolīts un trīs neaktīvi metabolīti nelielā daudzumā, un ļoti mazs daudzums preparāta neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela populācijas farmakokinētika ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas rādītāji bija ļoti tuvi tiem, kas bija noteikti I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, turklāt sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Šķidruma aizture

Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.

Kombinēta terapija

Doksorubicīns

Lietojot kombinētā terapijā, docetaksels neietekmē doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna metabolīta) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana neietekmēja docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku.

Kapecitabīns

I fāzes pētījumā, kurā vērtēja kapecitabīna ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku un docetaksela ietekmi uz kapecitabīna farmakokinētiku, tika novērots, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela farmakokinētiku (C_max un AUC), un ka docetaksels neietekmē kapecitabīna attiecīgā metabolīta 5’-DFUR farmakokinētiku.

Cisplatīns

Docetaksela klīrenss, lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, kas ievadīts drīz pēc docetaksela infūzijas, farmakokinētiskās īpašības ir līdzīgas tām, kas novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā.

Cisplatīns un 5-fluoruracils

Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja atsevišķu zāļu farmakokinētiku.

Prednizons un deksametazons

Prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku, lietojot standarta deksametazona premedikāciju, tika pētīta 42 pacientiem.

Prednizons

Nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku netika novērota.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.

Docetaksels uzrāda mutagēnas īpašības in vitro mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHO-K1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neinducē mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas testā. Šie rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.

Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Polisorbāts 80

Bezūdens etilspirts

Bezūdens citronskābe

6.2. Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).

6.3. Uzglabāšanas laiks

Neatvērts flakons

2 gadi.

Pēc flakona atvēršanas

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto tūlīt pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.

Pēc pievienošanas infūzijas maisā

No mikrobioloģiskā viedokļa atšķaidīšana jāveic kontrolētos un aseptiskos apstākļos, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.

Ja docetaksela infūzijas šķīdums ieteiktajā veidā tiek pievienots infūzijas maisā un tiek uzglabāts temperatūrā līdz 25°C, tas ir stabils 24 stundas. Tas jāizlieto 24 stundu laikā (ieskaitot 1 stundu ilgu intravenozu infūziju).

Turklāt, infūzijas šķīdumam, kas pagatavots atbilstoši norādījumiem, fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos ir pierādīta līdz 7 dienām, uzglabājot 2 – 8°C temperatūrā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

20 mg/1 ml: 5 ml bezkrāsains stikla flakons (I klases) ar fluorotec plus gumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu un oranžu noņemamu vāciņu. 1 flakons ar 1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai kastītē.

80 mg/4 ml: 5 ml bezkrāsains stikla flakons (I klases) ar fluorotec plus gumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu un sarkanu noņemamu vāciņu. 1 flakons satur 4 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai kastītē.

160 mg/8 ml: 10 ml bezkrāsains stikla flakons (I klases) ar fluorotec plus gumijas aizbāzni, alumīnija vāciņu un sarkanu noņemamu vāciņu. 1 flakons satur 8 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām,

rīkojoties ar to un pagatavojot docetaksela šķīdumus, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.

Ja docetaksela koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja docetaksela koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk saskarē ar gļotādām, tās nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Sagatavošana intravenozai ievadīšanai

Infūzijas šķīduma sagatavošana

Docetaksela koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.

Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai, un tas jāizlieto nekavējoties.

Ja flakoni tiek uzglabāti atdzesētā veidā, ļaujiet nepieciešamajam docetaksela kastīšu skaitam 5 minūtes pirms lietošanas pastāvēt temperatūrā līdz 25°C. Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons docetaksela koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Ieteicams lietot minimālu flakonu skaitu, lai samazinātu fizisko iejaukšanos šķīdumā.

Kalibrētā šļircē aseptiski ievelciet nepieciešamo daudzumu docetaksela koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.

Docetaksela koncentrācija Tolnexa 20 mg/ml flakonā ir 20 mg/ml.

Nepieciešamais docetaksela koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpums jāpievieno vienā injekcijā infūzijas šķīduma maisam, kas satur 250 ml 5% glikozes šķīduma vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma infūzijām.

Ja nepieciešamā deva pārsniedz 190 mg docetaksela, lietojiet lielāku daudzumu infūzijas nesējšķīduma tā, lai netiktu pārsniegta docetaksela koncentrācija 0,74 mg/ml.

Sajauciet šķīdumu infūziju maisā manuāli, to šūpojot. Izvairieties no spēcīgas kratīšanas vai pārmērīgas saskalošanas.

Infūzijas maisā esošais šķīdums jāizlieto 24 stundu laikā, ieskaitot 1 stundu ilgu infūzijas laiku pacientam, un jāuzglabā temperatūrā līdz 25°C.

Tāpat kā visas parenterāli lietojamas zāles, docetaksela infūziju šķīdumu pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda un, ja šķīdums satur nogulsnes, to jāiznīcina.

Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Parādoties kristāliem, šķīdumu turpmāk vairs lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

13-0052

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 08.03.2013.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2018

SASKAŅOTS ZVA 02-08-2018

PAGE

Tolnexa

Tolnexa 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Maks. cenu diapazons

63.41 €

Aktualitātes

Informācija par zāļu patēriņu novembrī

Izdots Zāļu valsts aģentūras izdevuma ārstiem un farmaceitiem "Cito!" jaunākais numurs

Operatīvie dienesti aicina Jauno gadu svinēt atbildīgi un izvairīties no alkohola lietošanas

Tolnexa variācijas

Tolnexa 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Kartona kastīte, Stikla flakons, N1

Tolnexa 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Kartona kastīte, Stikla flakons, N1

Citi medikamenti ar aktīvo vielu: Docetaxelum

Docetaxel Ebewe

Camitotic

Docetaxel Teva Pharma

Docetaxel Zentiva

Docetaxel Teva

Docetaxel Accord

Docetaxel Kabi

Taxotere

Populārākie meklējumi

Pāriet uz