Docetaxel Kabi

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela (Docetaxelum).
Viens 1 ml flakons satur 20 mg docetaksela.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs 1 ml koncentrāta flakons satur 0,5 ml bezūdens etilspirta (395 mg).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts).
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:
 operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos;  operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts tādu pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI monoterapija ir indicēta pacientiem ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ārstēšanas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
2

Nesīkšūnu plaušu vēzis
DOCETAXEL KABI ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.
Priekšdziedzera vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.
Kuņģa adenokarcinoma
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.
Krūts vēzis Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
3

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m2 divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicama devu shēma, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.
Priekšdziedzera vēzis Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5fluoruracilu 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
Devas pielāgošana terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnas/mm3. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 mg/m2 līdz 60 mg/mm2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
4

Krūts vēža adjuvanta terapija Pacientēm, kuras adjuvantai krūts vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu
 kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;
 pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu;
 pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m2;
 jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šāda:

Toksicitāte 3. pakāpes caureja 4. pakāpes caureja 3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas pielāgošana
Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

5

Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti, lietojot 100 mg/m2 docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pediatriskā populācija DOCETAXEL KABI lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta. Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, DOCETAXEL KABI nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.
Gados vecāki cilvēki Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem. Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divas reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
6

Hematoloģija
Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu līmenis radās mediāni 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz līmenim ≥1500 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai veikt attiecīgus simptomātiskus terapijas pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja viņi bija profilaktiski saņēmuši GKSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu TAC terapiju, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un var izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2. apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas
Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots par tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
7

Elpošanas traucējumi
Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.
Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.
Nervu sistēma
Attīstoties smagai perifērai neirotoksicitātei, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi
Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
8

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi
Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistiska makulas tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primārajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi
Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem nebija statistiski ticams, pozitīva riska un ieguvuma attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kuras saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība
9

bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% salīdzinājumā ar pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.
Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur līdz 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 395 mg bezūdens etilspirta flakonā, kas ir līdzvērtīgi 10 ml alus vai 4 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var ietekmēt citu zāļu iedarbību.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sahinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.
Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk kā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, pētījumos in vitro ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, tādām kā eritromicīns, difenhidramīns, propranolols, propafenons, fenitoīns, salicilskābes atvasinājumi, sulfametoksazols un nātrija valproāts, to ietekme uz docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām nav konstatēta. Turklāt deksametazons neietekmē docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmē digitoksīna saistīšanās spēju.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku.
10

Ierobežoti viena, nekontrolēta pētījuma dati liecina par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks, salīdzinot ar agrāk aprakstītiem karboplatīna monoterapijas datiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, ieteicams izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tas notiek. Ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Barošana ar krūti
Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte
Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme, un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā un šo zāļu izraisītas blakusparādības var pasliktināt pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:
 1 312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;
 258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;  406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;  92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;  255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;  332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);
11

 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; mediānais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) mediānais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā pacientēm ar krūts vēzi, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.
Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nervu sistēmas traucējumi
Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, zāļu devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tostarp dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi
12

parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un pneimonija, letāla 1,7% gadījumu) Neitropēnija (G4: 76,4%); Anēmija (G3/4: 8,9%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas (smagas 0,07%)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); Caureja (G3/4: 4%); Slikta dūša (G3/4: 4%); Vemšana (G3/4: 3%)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 5,9%);

Biežas blakusparādības Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%) Trombocitopēnija (G4:0,2%)
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija, hipertensija, hemorāģija
Aizcietējums (smags 0,2%); Sāpes vēderā (smagas 1%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga 0,3%)

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja Ezofagīts (smags: 0,4%)

13

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Nagu bojājumi (smagi 2,6%) Mialģija (smaga: 1,4%)
Šķidruma aizture (smaga: 6,5%); Astēnija (smaga: 11,2%); Sāpes

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Artralģija

Reakcija infūzijas vietā; Nekardiālas izcelsmes sāpes krūšu kurvī (smagas: 0,4%)
G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (< 5%); G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi Dati par blakusparādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Mediānā kumulatīvā deva līdz terapijas pārtraukšanai pārsniedza 1 000 mg/m2 un mediānais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (mediānā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (mediānā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%) Neitropēnija (G4: 54,2%); Anēmija (G3/4: 10,8%); Trombocitopēnija (G4: 1,7%)
Anoreksija

Biežas blakusparādības
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)

14

traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)
Slikta dūša (G3/4: 3,3%); Stomatīts (G3/4: 1,7%); Vemšana (G3/4: 0,8%); Caureja (G3/4: 1,7%) Alopēcija; Ādas rekcijas (G3/4: 0,8%)
Astēnija (smaga: 12,4%); Šķidruma aizture (smaga: 0,8%); sāpes

Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga) Hipotensija Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); Anēmija (G3/4: 9,4%); Febrila neitropēnija; Trombocitopēnija (G4: 0,8%)
Perifēra sensora neiropātija (G3: 0,4%)
Slikta dūša (G3/4: 5%); Stomatīts (G3/4: 7,8%); Caureja (G3/4: 6,2%); Vemšana (G3/4: 5%); Aizcietējums Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,4%); Ādas reakcijas (ne smagas)

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%) Anoreksija Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; Aritmija (ne smaga)
Mialģija

Retākas blakusparādības
Hipotensija

15

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Astēnija (smaga: 8,1%); Šķidruma aizture (smaga: 1,2%); Sāpes

Biežas blakusparādības
Reakcija infūzijas vietā

Retākas blakusparādības

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas traucējumi Vispārēji

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); Anēmija (G3/4: 6,9%); Trombocitopēnija (G4: 0,5%) Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)
Slikta dūša (G3/4: 9,6%); Vemšana (G3/4: 7,6%); Caureja (G3/4: 6,4%); Stomatīts (G3/4: 2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,7%); Ādas reakcijas (G3/4: 0,2%) Mialģija (smaga: 0,5%)
Astēnija (smaga: 9,9%);

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija (G3/4: 0,7%) Aizcietējums
Reakcija infūzijas

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja

16

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Šķidruma aizture: (smaga 0,7%); Drudzis (G3/4: 1,2%)

Biežas blakusparādības
vietā; sāpes

Retākas blakusparādības

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 32%); Febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts
Limfātiskā tūska
Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi Palielināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības Sirds mazspēja Letarģija

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

17

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); Anēmija (G3/4: 10%) Anoreksija (G3/4: 1%); Samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: < 1%); Parestēzija (G3/4: < 1%) Pastiprināta asarošana Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); Caureja (G3/4: 14%); Slikta dūša (G3/4: 6%); Vemšana (G3/4: 4%); Aizcietējums (G3/4: 1%); Sāpes vēderā (G3/4: 2%); Dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); Alopēcija (G3/4: 6%); Nagu bojājumi (G3/4: 2%)
Mialģija (G3/4: 2%); Artralģija (G3/4: 1%)
Astēnija (G3/4: 3%); Paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%); Nogurums/vājums (G3/4: 5%); Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Biežas blakusparādības
Mutes dobuma kandidoze (G3/4: < 1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)
Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; Galvassāpes (G3/4: < 1%); Perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); Klepus (G3/4: < 1%); Deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; Sausa mute
Dermatīts; Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); Nagu krāsas izmaiņas; Oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: < 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; Sāpes
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa

18

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības Biežas blakusparādības paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%) Neitropēnija (G4: 32%); Anēmija (G3/4: 4,9%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 2,4%); Caureja (G3/4: 1,7%); Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%); Vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

Biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G4: 0,6%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); Aizdusa (G3/4: 0,6%); Klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); Mialģija (G3/4: 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas (G3/4: 2,4%); Neitropēniskas infekcijas (G3/4: 2,6%)
Anēmija (G3/4: 3%); Neitropēnija (G3/4: 59,2%); Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); Febrila neitropēnija

Retākas blakusparādības

19

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
(G3/4: NA)
Anoreksija (G3/4: 1,5%)
Garšas sajūtas traucējumi (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: <0,1%) Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)
Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)
Slikta dūša (G3/4: 5,0%); Stomatīts (G3/4: 6,0%); Vemšana (G3/4: 4,2%); Caureja (G3/4: 3,4%); Aizcietējums (G3/4: 0,5%) Alopēcija (paliekoša: <3%); Ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,4%) Mialģija (G3/4: 0,7%); Artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); Drudzis (G3/4: NA); Perifēra tūska (G3/4: 0,2%)

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%) Aritmija (G3/4: 0,2%) Hipotensija (G3/4: 0%); Flebīts (G3/4: 0%) Klepus (G3/4: 0%)
Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)
Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%); Ķermeņa masas samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Retākas blakusparādības
Ģībonis (G3/4: 0%); Neirotoksicitāte (G3/4: 0%); Miegainība (G3/4: 0%)
Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

20

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)
Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas laikā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Sirds funkcijas traucējumi TAX 316 pētījuma 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā novēroja sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanās perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Ādas un zemādas audu bojājumi TAX316 pētījumā alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā alopēcija, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.
Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas
21

ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).
Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika konstatēta 3 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Par mielodisplastisko sindromu ziņoja divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). GEICAM 9805 pētījuma laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze radās 1 no 532 (0,2%) pacientiem TAC grupā. Pacientiem FAC grupā netika ziņots par leikozes gadījumiem. Nevienā no grupām nevienai pacientei netika diagnosticēts mielodisplastiskais sindroms.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Tabulā zemāk redzams, ka 4.smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā tika noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.
Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Neitropēnija (4.pakāpe) Febrila neitropēnija Neitropēniska infekcija Neitropēniska infekcija (3.4.pakāpe)

Bez primāras profilakses ar G-KSF (n = 111) n (%) 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) 2 (1,8)

Pēc primāras profilakses ar G-KSF (n = 421) n (%) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija; Infekcija (G3/4: 11,7%) Anēmija (G3/4: 20,9%); Neitropēnija (G4: 83,2%); Trombocitopēnija (G4: 8,8%);

Biežas blakusparādības

22

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%) Anoreksija (G3/4: 11,7%) Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)
Caureja (G3/4: 19,7%); Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%) Alopēcija (G3/4: 4,0%)
Letarģija (G3/4: 19,0%); Drudzis (G3/4: 2,3%); Šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,3%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%)
Aritmija (G3/4: 1,0%)
Aizcietējums (G3/4: 1,0%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%) Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 6,3%); Neitropēniska infekcija
Neitropēnija (G3/4:76,3%); Anēmija (G3/4:9,2%);

Biežas blakusparādības
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)
Febrila neitropēnija

Retākas blakusparādības

23

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Trombocitopēnija (G3/4:5,2%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%) Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi; Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,6%)
Slikta dūša (G3/4: 0,6%); Stomatīts (G3/4: 4,0%); Caureja (G3/4: 2,9%); Vemšana (G3/4: 0,6%)
Alopēcija (G3/4: 10,9%)
Letarģija (G3/4: 3,4%); Drudzis (G3/4: 0,6%); Šķidruma aizture; Tūska

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Reibonis
Pastiprināta asarošana; Konjunktivīts Dzirdes traucējumi
Miokarda išēmija (G3/4:1,7%) Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%) Aizcietējums; Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); Sāpes vēderā; Dispepsija; Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%) Niezoši izsitumi; Sausa āda; Ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%) Mialģija (G3/4: 0,6%)
Ķermeņa masas palielināšanās

Retākas blakusparādības
Aritmija (G3/4: 0,6%)

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,6%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Neitropēniska infekcija

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)

24

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4: 83,5 %); Anēmija (G3/4: 12,4%); Trombocitopēnija (G3/4: 4,0%); Febrila neitropēnija
Anoreksija (G3/4: 12,0%) Garšas sajūtas izmaiņas/Ožas traucējumi (G3/4: 0,4%); Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%)
Dzirdes traucējumi (G3/4: 1,2%)
Slikta dūša (G3/4: 13,9%); Stomatīts (G3/4: 20,7%); Vemšana (G3/4: 8,4%); Caureja (G3/4: 6,8%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 12,0%); Aizcietējums (G3/4: 0,4%) Alopēcija (G3/4: 4,0%); Niezoši izsitumi
Letarģija (G3/4: 4,0%); Drudzis (G3/4: 3,6%); Šķidruma aizture (G3/4: 1,2%); Tūska (G3/4: 1,2%) Samazināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,0%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Pastiprināta asarošana
Aritmija (G3/4: 2,0%)
Dispepsija (G3/4: 0,8%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,2%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,4%)
Sausa āda; Ādas lobīšanās Mialģija (G3/4: 0,4%)

Retākas blakusparādības
Paaugstināta jutība
Konjunktivīts Miokarda išēmija Venozās asinsrites traucējumi
Palielināta ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos

25

pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.
Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).
Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu ievadīšanas laikā.
Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistiskas makulas tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un tādi bullozi izsitumi kā erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela
26

lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms). Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabiski produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD02
Darbības mehānisms
Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
Farmakodinamiskā iedarbība
27

Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Krūts vēzis

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija

Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)

Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to mediānais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazīmēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).

Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu mediānā faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.

Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:

Dzīvildze bez slimības

Kopējā dzīvildze

pazīmēm

Pacienšu Pacienšu Riska

95% TI p =

Riska

95% TI

p=

28

apakšgrupa
Pozitīvo limfmezglu skaits Kopā

skaits 745

attiecība*

attiecība*

0,8

0,68-0,93 0,0043 0,74

0,61-0,9

0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91 0,0047 0,62

0,46-0,82 0,0008

4+

278

0,87

0,7-1,09 0,2290 0,87

0,67-1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta DOCETAXEL KABI lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu DOCETAXEL KABI devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā) kā adjuvantu terapiju pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998.gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. DOCETAXEL KABI tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles tika ievadītas intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (mediānais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Mediānajā novērošanas laikā – 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās. Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,63-1,32)).

29

Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem primārā analīzē (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši) (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm ar krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos (terapijai paredzēto pacienšu populācijas analīze)

Pacienšu apakšgrupa Pacienšu skaits TAC Dzīvildze bez slimības pazīmēm

grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

539

0,68

0,49-0,93

1.vecuma grupa

<50 gadi

260

0,67

0,43-1,05

≥50 gadi

279

0,67

0,43-1,05

2.vecuma grupa

<35 gadiem

42

0,31

0,11-0,89

>35 gadiem

497

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45-1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

≤2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī 64

0,79

0,24-2,6

nevērtētās pakāpes)

2.pakāpe

216

0,77

0,46-1,3

3.pakāpe

259

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40-1,1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47-1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta un turpmāk tabulā norādīta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai.

TAC

FAC

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas

indikācijāma

Nē

18/214

26/227

(8,4%)

(11,5%)

Jā

48/325

69/294

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

TI = ticamības intervāls.

ER = estrogēnu receptors.

Riska attiecība (TAC/FAC) (95% TI)

p vērtība

0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)

0,4593 0,0072

30

PR – progesterona receptors. aER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.
Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.
DOCETAXEL KABI monoterapijā
Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar krūts vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m2.
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sirds mazspējas gadījumi).
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un pagarina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).
Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Atklātu, daudzcentru, randomizētu III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.
Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja mediāno laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un mediāno dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).
3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu
Ir veikts viens plašs randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju, lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m2) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT grupa) un doksorubicīnu (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC grupa). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja 1.dienā ik pēc trīs nedēļām.
 AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.
 Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 –
31

65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar

Docetaksels1

trastuzumabu1

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50-71)

(25-45)

Mediānais atbildes reakcijas

ilgums (mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediānais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediānā dzīvildze (mēneši) 30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija

sasniegts.

1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

2Aprēķinātā mediānā dzīvildze.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Mediānā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā

32

(pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, kurus ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai pēc staru terapijas (p < 0,01). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet mediānais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacienti ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, tika randomizēti vienai no šādām terapijas shēmām: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, mediāno laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir norādīti tabulā zemāk:

Kopējā dzīvildze (primārais mērķa kritērijs):

TCis n = 408

VCis n = 404

Statistiskā analīze

Mediānā dzīvildze mēnešos 11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

46

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%) 21

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Mediānais laiks līdz slimības 22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas 31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

rādītājs

[95% TI: 0,7; 13,5]

(ORR) (%):

* Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un

terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky

33

performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar
hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes
pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās:  docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;  docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;  mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski nozīmīga salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti tabulā zemāk:

Mērķa kritērijs

Docetaksels

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

335

Mediānā dzīvildze (mēneši) 18,9

95% TI

(17,0-21,2)

Riska attiecība

0,761

95% TI

(0,619-0,936)

p - vērtība† *

0,0094

Pacientu skaits

291

PSA** atbildes reakcijas

45,4

rādītājs (%)

95% TI

(39,5-51,3)

p - vērtība*

0,0005

Pacientu skaits

153

Sāpju atbildes reakcijas

34,6

rādītājs (%)

95% TI

(27,1-42,7)

p - vērtība*

0,0107

Pacientu skaits

141

Audzēja atbildes reakcijas

12,1

rādītājs (%)

95% TI

(7,2-18,6)

p - vērtība*

0,1112

†stratificēts log-rank tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Docetaksels katru nedēļu 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 282 47,9
(41,9-53,9) < 0,0001 154 31,2
(24,0-39,1) 0,0798 134 8,2
(4,2-14,2) 0,5853

Mitoksantrons katru trešo nedēļu 337 16,5 (14,4-18,6) 300 31,7
(26,4-37,3) 157 21,7
(15,5-28,9) 137 6,6
(3,0-12,1) -

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

34

Κuņģa adenokarcinoma

Daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums tika veikts, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi), vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupā un 4 nedēļas CF grupā. Mediānais vienam pacientam nozīmēto ciklu skaits bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP). Slimības progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1%, un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs
Mediānais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Mediānā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p vērtība
Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (%) p vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%) *Nestratificēts log-rank tests.

TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4
1,293 (1,041-1,606) 0,0201 36,7 0,0106 16,7

CF n = 224 3,7 (3,45-4,47)
8,6 (7,16-9,46) 8,8
25,4 25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīze liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Aktualizēta dzīvildzes analīze, ko veica ar mediāno novērošanas periodu 41,6 mēneši, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL - quality of life) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

A. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu

35

(F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu
veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokālireģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskajiem līdzekļiem – ciprofloksacīnu 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (mediānais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar mediāno novērošanas laiku 33,7 mēneši. Mediānā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (mediānā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 177

n = 181

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Mediānā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% CI)

(0,56-0,93)

**p-vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz ķīmijterapiju (%) 67,8

53,6

(95% TI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo ārstēšanu 72,3

58,6

[ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(95% TI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p-vērtība

0,006

Mediānais atbildes reakcijas ilgums uz ķīmijterapiju ± n = 128

n = 106

staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p-vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un

PSWHO).

**Log-rank tests.

*** Chi-kvadrāta tests.

36

Dzīves kvalitātes rādītāji

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības stāvokļa novērtējuma punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma rādītāji

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Mediānais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

B. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (mediānā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēnesi), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (RA) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), mediānais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un mediānās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, RA bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests, p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs
Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši) (95% TI)

Docetaksels + Cis + 5-FU n = 255
70,6 (49,0-NP)

Cis + 5-FU
n = 246 30,1 (20,9-51,5)

37

Riska attiecība:

0,70

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

Mediānā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6 - 20,2)

Riska attiecība:

0,71

(95% TI)

(0,56 - 0,90)

**p-vērtība

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + 71,8

64,2

PR) uz ķīmijterapiju (%) (95% TI)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

***p-vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

PR) uz pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija 76,5

71,5

+/- ķīmijterapija un staru terapija] (%) (70,8-81,5)

(65,5-77,1)

(95% TI) ***p-vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*nekoriģēts log-rank tests.

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

***Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 - 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Eliminācijas pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar relatīvi lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas ievadīšanas vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa mainība atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža pacientiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais metabolīts un trīs neaktīvi metabolīti nelielā daudzumā, un ļoti mazs daudzums zāļu neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela populācijas farmakokinētika ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tiem, kas bija noteikti I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

Aknu darbības traucējumi

38

Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, turklāt sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doksorubicīns Lietojot kombinētā terapijā, docetaksels neietekmē doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna metabolīts) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana neietekmēja docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku.
Kapecitabīns I fāzes pētījumā, kurā vērtēja kapecitabīna ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku un docetaksela ietekmi uz kapecitabīna farmakokinētiku, tika novērots, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un ka docetaksels neietekmē kapecabīna attiecīgā metabolīta 5’DFUR farmakokinētiku.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, kas ievadīts drīz pēc docetaksela infūzijas, farmakokinētikas īpašības ir līdzīgas tām, kas novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā.
Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katru atsevišķu zāļu farmakokinētiku.
Prednizons un deksametazons Prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku, lietojot standarta deksametazona premedikāciju, tika pētīta 42 pacientiem.
Prednizons Nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku netika novērota.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
Docetaksels uzrāda mutagēnas īpašības in vitro mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHOK1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neinducē mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas testā. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Pierādīts, ka docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks žurkām un trušiem. Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Polisorbāts 80 Bezūdens etilspirts
39

Bezūdens citronskābe (pH korekcijai)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 2 gadi.
Pēc flakona atvēršanas
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto tūlīt pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Pēc pievienošanas infūzijas maisā
No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos aseptiskos apstākļos, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Ja docetaksela infūzijas šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūzijas maisā un tiek uzglabāts temperatūrā līdz 25 °C, tas ir stabils 6 stundas. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot 1 stundu ilgu intravenozu infūziju).
Turklāt, pierādīta norādītajā veidā sagatavota šķīduma fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos līdz 48 stundām, uzglabājot temperatūrā no 2 līdz 8 °C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
6 ml caurspīdīgs, bezkrāsains I klases stikla flakons ar flurotec gumijas aizbāzni un zaļu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 1 ml koncentrāta.
Katrā kastītē ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Sagatavošana intravenozai ievadīšanai
40

Infūzijas šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tas jāizlieto nekavējoties.
Ja flakoni tiek uzglabāti atdzesētā veidā, ļaujiet nepieciešamajam DOCETAXEL KABI kastīšu skaitam 5 minūtes pirms lietošanas pastāvēt temperatūrā līdz 25 °C. Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. Aseptiski ievelciet nepieciešamo DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu kalibrētā šļircē.
DOCETAXEL KABI 20 mg /1 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml. Nepieciešamais DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpums jāpievieno vienā injekcijā infūzijas šķīduma pudelei vai maisam, kas satur 250 mililitrus 5% glikozes šķīduma vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma.
Ja nepieciešamā deva pārsniedz 190 mg docetaksela, lietojiet lielāku daudzumu infūzijas nesējšķīduma tā, lai netiktu pārsniegta docetaksela koncentrācija 0,74 mg/ml.
Sajauciet šķīdumu infūziju maisā vai pudelē manuāli, to šūpojot.
Infūzijas maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot 1 stundu ilgu infūzijas laiku pacientam, un jāglabā temperatūrā līdz 25 °C. Kā visas parenterāli lietojamas zāles, DOCETAXEL KABI infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, un ja šķīdums satur nogulsnes, to jāiznīcina.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Parādoties kristāliem, šķīdumu turpmāk vairs lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/12/770/005
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 23. februāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
41

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
42

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela (Docetaxelum).
Viens 4 ml flakons satur 80 mg docetaksela.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs 4 ml koncentrāta flakons satur 2 ml bezūdens etilspirta (1,58 g).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts)
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:
 operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos;  operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts tādu pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI monoterapija ir indicēta pacientiem ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ārstēšanas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
43

Nesīkšūnu plaušu vēzis
DOCETAXEL KABI ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.
Priekšdziedzera vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.
Kuņģa adenokarcinoma
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.
Krūts vēzis Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
44

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m2 divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicama devu shēma, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.
Priekšdziedzera vēzis Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
Devas pielāgošana terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnas/mm3. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 mg/m2 līdz 60 mg/mm2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
45

Krūts vēža adjuvanta terapija Pacientēm, kuras adjuvantai krūts vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu
 kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;
 pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu;
 pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m2;
 jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šāda:

Toksicitāte 3. pakāpes caureja 4. pakāpes caureja 3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas pielāgošana
Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

46

Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti, lietojot 100 mg/m2 docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pediatriskā populācija DOCETAXEL KABI lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta. Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, DOCETAXEL KABI nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.
Gados vecāki cilvēki Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem. Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divas reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
47

Hematoloģija
Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu līmenis radās mediāni 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz līmenim ≥1500 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai veikt attiecīgus simptomātiskus terapijas pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja viņi bija profilaktiski saņēmuši GKSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu TAC terapiju, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un var izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2. apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas
Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots par tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
48

Elpošanas traucējumi
Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.
Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.
Nervu sistēma
Attīstoties smagai perifērai neirotoksicitātei, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi
Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
49

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi
Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistiska makulas tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primārajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi
Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem nebija statistiski ticams, pozitīva riska un ieguvuma attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kuras saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība
50

bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% salīdzinājumā ar pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.
Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur līdz 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 1,58 g bezūdens etilspirta flakonā, kas ir līdzvērtīgi 40 ml alus vai 17 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var ietekmēt citu zāļu iedarbību.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sahinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.
Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk kā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, pētījumos in vitro ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, tādām kā eritromicīns, difenhidramīns, propranolols, propafenons, fenitoīns, salicilskābes atvasinājumi, sulfametoksazols un nātrija valproāts, to ietekme uz docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām nav konstatēta. Turklāt deksametazons neietekmē docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmē digitoksīna saistīšanās spēju.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku.
51

Ierobežoti viena, nekontrolēta pētījuma dati liecina par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks, salīdzinot ar agrāk aprakstītiem karboplatīna monoterapijas datiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, ieteicams izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tas notiek. Ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Barošana ar krūti
Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte
Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme, un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā un šo zāļu izraisītas blakusparādības var pasliktināt pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:  1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela
monoterapijā;  258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;  406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;  92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;  255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;  332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);
52

 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; mediānais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) mediānais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā pacientēm ar krūts vēzi, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.
Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nervu sistēmas traucējumi
Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, zāļu devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tostarp dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi
53

parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un pneimonija, letāla 1,7% gadījumu) Neitropēnija (G4: 76,4%); Anēmija (G3/4: 8,9%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas (smagas 0,07%)
Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); Caureja (G3/4: 4%); Slikta dūša (G3/4: 4%); Vemšana (G3/4: 3%)

Biežas blakusparādības Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%) Trombocitopēnija (G4:0,2%)
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija, hipertensija, hemorāģija
Aizcietējums (smags 0,2%); Sāpes vēderā (smagas 1%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga 0,3%)

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja Ezofagīts (smags: 0,4%)

54

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 5,9%); Nagu bojājumi (smagi 2,6%)
Mialģija (smaga: 1,4%)

Biežas blakusparādības
Artralģija

Šķidruma aizture (smaga: 6,5%); Astēnija (smaga: 11,2%); Sāpes

Reakcija infūzijas vietā; Nekardiālas izcelsmes sāpes krūšu kurvī (smagas: 0,4%)
G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (< 5%); G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Retākas blakusparādības

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi Dati par blakusparādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Mediānā kumulatīvā deva līdz terapijas pārtraukšanai pārsniedza 1 000 mg/m2 un mediānais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (mediānā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (mediānā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%) Neitropēnija (G4: 54,2%); Anēmija (G3/4: 10,8%); Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija

55

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)
Slikta dūša (G3/4: 3,3%); Stomatīts (G3/4: 1,7%); Vemšana (G3/4: 0,8%); Caureja (G3/4: 1,7%) Alopēcija; Ādas rekcijas (G3/4: 0,8%)
Astēnija (smaga: 12,4%); Šķidruma aizture (smaga: 0,8%); sāpes

Paaugstināta jutība (ne smaga)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga) Hipotensija Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); Anēmija (G3/4: 9,4%); Febrila neitropēnija; Trombocitopēnija (G4: 0,8%)
Perifēra sensora neiropātija (G3: 0,4%)
Slikta dūša (G3/4: 5%); Stomatīts (G3/4: 7,8%); Caureja (G3/4: 6,2%); Vemšana (G3/4: 5%); Aizcietējums Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,4%); Ādas reakcijas (ne

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%) Anoreksija Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; Aritmija (ne smaga)

Retākas blakusparādības
Hipotensija

56

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības smagas)
Astēnija (smaga: 8,1%); Šķidruma aizture (smaga: 1,2%); Sāpes

Biežas blakusparādības
Mialģija
Reakcija infūzijas vietā

Retākas blakusparādības

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); Anēmija (G3/4: 6,9%); Trombocitopēnija (G4: 0,5%) Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)
Slikta dūša (G3/4: 9,6%); Vemšana (G3/4: 7,6%); Caureja (G3/4: 6,4%); Stomatīts (G3/4: 2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,7%); Ādas reakcijas (G3/4: 0,2%) Mialģija (smaga: 0,5%)

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija (G3/4: 0,7%) Aizcietējums

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja

57

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Astēnija (smaga: 9,9%); Šķidruma aizture: (smaga 0,7%); Drudzis (G3/4: 1,2%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Reakcija infūzijas vietā; sāpes

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 32%); Febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts
Limfātiskā tūska
Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi Palielināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības Sirds mazspēja Letarģija

58

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); Anēmija (G3/4: 10%) Anoreksija (G3/4: 1%); Samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: < 1%); Parestēzija (G3/4: < 1%) Pastiprināta asarošana Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); Caureja (G3/4: 14%); Slikta dūša (G3/4: 6%); Vemšana (G3/4: 4%); Aizcietējums (G3/4: 1%); Sāpes vēderā (G3/4: 2%); Dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); Alopēcija (G3/4: 6%); Nagu bojājumi (G3/4: 2%)
Mialģija (G3/4: 2%); Artralģija (G3/4: 1%)
Astēnija (G3/4: 3%); Paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%); Nogurums/vājums (G3/4: 5%); Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Biežas blakusparādības
Mutes dobuma kandidoze (G3/4: < 1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)
Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; Galvassāpes (G3/4: < 1%); Perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); Klepus (G3/4: < 1%); Deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; Sausa mute
Dermatīts; Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); Nagu krāsas izmaiņas; Oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: < 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; Sāpes

59

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Biežas blakusparādības
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%) Neitropēnija (G4: 32%); Anēmija (G3/4: 4,9%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 2,4%); Caureja (G3/4: 1,7%); Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%); Vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

Biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G4: 0,6%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); Aizdusa (G3/4: 0,6%); Klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); Mialģija (G3/4: 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas (G3/4: 2,4%); Neitropēniskas infekcijas (G3/4: 2,6%)
Anēmija (G3/4: 3%); Neitropēnija (G3/4: 59,2%);

Retākas blakusparādības

60

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); Febrila neitropēnija (G3/4: NA)
Anoreksija (G3/4: 1,5%)
Garšas sajūtas traucējumi (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: <0,1%) Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)
Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)
Slikta dūša (G3/4: 5,0%); Stomatīts (G3/4: 6,0%); Vemšana (G3/4: 4,2%); Caureja (G3/4: 3,4%); Aizcietējums (G3/4: 0,5%) Alopēcija (paliekoša: <3%); Ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,4%) Mialģija (G3/4: 0,7%); Artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); Drudzis (G3/4: NA); Perifēra tūska (G3/4: 0,2%)

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%) Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%) Aritmija (G3/4: 0,2%) Hipotensija (G3/4: 0%); Flebīts (G3/4: 0%) Klepus (G3/4: 0%)
Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)
Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%); Ķermeņa masas

Retākas blakusparādības
Ģībonis (G3/4: 0%); Neirotoksicitāte (G3/4: 0%); Miegainība (G3/4: 0%)
Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

61

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības
samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Retākas blakusparādības

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas laikā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi TAX 316 pētījuma 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā novēroja sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanās perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi TAX316 pētījumā alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā alopēcija, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas

62

pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika konstatēta 3 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Par mielodisplastisko sindromu ziņoja divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). GEICAM 9805 pētījuma laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze radās 1 no 532 (0,2%) pacientiem TAC grupā. Pacientiem FAC grupā netika ziņots par leikozes gadījumiem. Nevienā no grupām nevienai pacientei netika diagnosticēts mielodisplastiskais sindroms.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Tabulā zemāk redzams, ka 4.smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā tika noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Neitropēnija (4.pakāpe) Febrila neitropēnija Neitropēniska infekcija Neitropēniska infekcija (3.4.pakāpe)

Bez primāras profilakses ar G-KSF (n = 111) n (%) 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) 2 (1,8)

Pēc primāras profilakses ar G-KSF (n = 421) n (%) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

sistēmu klasifikācija

Biežas blakusparādības

63

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija; Infekcija (G3/4: 11,7%) Anēmija (G3/4: 20,9%); Neitropēnija (G4: 83,2%); Trombocitopēnija (G4: 8,8%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)
Anoreksija (G3/4: 11,7%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)
Caureja (G3/4: 19,7%); Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%)
Alopēcija (G3/4: 4,0%)
Letarģija (G3/4: 19,0%); Drudzis (G3/4: 2,3%); Šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,3%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%) Aritmija (G3/4: 1,0%) Aizcietējums (G3/4: 1,0%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%) Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcija (G3/4: 6,3%); Neitropēniska infekcija

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)

Retākas blakusparādības

64

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4:76,3%); Anēmija (G3/4:9,2%); Trombocitopēnija (G3/4:5,2%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%) Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi; Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,6%)
Slikta dūša (G3/4: 0,6%); Stomatīts (G3/4: 4,0%); Caureja (G3/4: 2,9%); Vemšana (G3/4: 0,6%)
Alopēcija (G3/4: 10,9%)
Letarģija (G3/4: 3,4%); Drudzis (G3/4: 0,6%); Šķidruma aizture; Tūska

Biežas blakusparādības
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Reibonis
Pastiprināta asarošana; Konjunktivīts Dzirdes traucējumi
Miokarda išēmija (G3/4:1,7%) Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%) Aizcietējums; Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); Sāpes vēderā; Dispepsija; Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%) Niezoši izsitumi; Sausa āda; Ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%) Mialģija (G3/4: 0,6%)
Ķermeņa masas palielināšanās

Retākas blakusparādības
Aritmija (G3/4: 0,6%)

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,6%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Neitropēniska infekcija

65

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4: 83,5 %); Anēmija (G3/4: 12,4%); Trombocitopēnija (G3/4: 4,0%); Febrila neitropēnija
Anoreksija (G3/4: 12,0%) Garšas sajūtas izmaiņas/Ožas traucējumi (G3/4: 0,4%); Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%)
Dzirdes traucējumi (G3/4: 1,2%)
Slikta dūša (G3/4: 13,9%); Stomatīts (G3/4: 20,7%); Vemšana (G3/4: 8,4%); Caureja (G3/4: 6,8%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 12,0%); Aizcietējums (G3/4: 0,4%) Alopēcija (G3/4: 4,0%); Niezoši izsitumi
Letarģija (G3/4: 4,0%); Drudzis (G3/4: 3,6%); Šķidruma aizture (G3/4: 1,2%); Tūska (G3/4: 1,2%) Samazināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)
Reibonis (G3/4: 2,0%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Pastiprināta asarošana
Aritmija (G3/4: 2,0%)
Dispepsija (G3/4: 0,8%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,2%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,4%)
Sausa āda; Ādas lobīšanās Mialģija (G3/4: 0,4%)

Retākas blakusparādības
Paaugstināta jutība
Konjunktivīts Miokarda išēmija Venozās asinsrites traucējumi
Palielināta ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

66

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.
Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).
Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu ievadīšanas laikā.
Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistiskas makulas tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
67

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un tādi bullozi izsitumi kā erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms). Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabiski produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD02
Darbības mehānisms
Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
68

Farmakodinamiskā iedarbība
Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija
Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)
Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to mediānais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazīmēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).
Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu mediānā faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.
Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.
Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:
69

Pacienšu apakšgrupa
Pozitīvo limfmezglu skaits Kopā

Pacienšu skaits
745

Dzīvildze bez slimības

pazīmēm

Riska

95% TI

attiecība*

0,8

0,68-0,93

p= 0,0043

Kopējā dzīvildze

Riska

95% TI

attiecība*

0,74

0,61-0,9

p= 0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91 0,0047 0,62

0,46-0,82 0,0008

4+

278

0,87

0,7-1,09 0,2290 0,87

0,67-1,12

0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta DOCETAXEL KABI lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu DOCETAXEL KABI devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā) kā adjuvantu terapiju pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998.gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. DOCETAXEL KABI tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles tika ievadītas intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (mediānais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Mediānajā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās.

70

Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,631,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem primārā analīzē (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši) (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm ar krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos (terapijai paredzēto pacienšu populācijas analīze)

Pacienšu apakšgrupa Pacienšu skaits TAC Dzīvildze bez slimības pazīmēm

grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

539

0,68

0,49-0,93

1.vecuma grupa

<50 gadi

260

0,67

0,43-1,05

≥50 gadi

279

0,67

0,43-1,05

2.vecuma grupa

<35 gadiem

42

0,31

0,11-0,89

>35 gadiem

497

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45-1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

≤2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī 64

0,79

0,24-2,6

nevērtētās pakāpes)

2.pakāpe

216

0,77

0,46-1,3

3.pakāpe

259

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40-1,1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47-1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta un turpmāk tabulā norādīta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai.

TAC

FAC

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas

indikācijāma

Nē

18/214

26/227

(8,4%)

(11,5%)

Jā

48/325

69/294

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

Riska attiecība (TAC/FAC) (95% TI)

p vērtība

0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)

0,4593 0,0072

71

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds. TI = ticamības intervāls. ER = estrogēnu receptors. PR – progesterona receptors. aER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.
Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.
DOCETAXEL KABI monoterapijā
Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar krūts vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m2.
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sirds mazspējas gadījumi).
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un pagarina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).
Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Atklātu, daudzcentru, randomizētu III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.
Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja mediāno laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un mediāno dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).
3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu
Ir veikts viens plašs randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju, lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m2) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT grupa) un doksorubicīnu (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC grupa). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja 1.dienā ik pēc trīs nedēļām.
 AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4-42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.
72

 Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar

Docetaksels1

trastuzumabu1

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50-71)

(25-45)

Mediānais atbildes reakcijas

ilgums (mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediānais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediānā dzīvildze (mēneši) 30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija

sasniegts.

1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

2Aprēķinātā mediānā dzīvildze.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Mediānā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu

73

kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, kurus ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai pēc staru terapijas (p < 0,01). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet mediānais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacienti ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, tika randomizēti vienai no šādām terapijas shēmām: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, mediāno laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir norādīti tabulā zemāk:

Kopējā dzīvildze (primārais mērķa kritērijs):

TCis n = 408

VCis n = 404

Statistiskā analīze

Mediānā dzīvildze mēnešos 11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

46

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%) 21

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Mediānais laiks līdz slimības 22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas 31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

rādītājs

[95% TI: 0,7; 13,5]

(ORR) (%):

* Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un

terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

74

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar
hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes
pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās:  docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;  docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;  mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski nozīmīga salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti tabulā zemāk:

Mērķa kritērijs

Docetaksels

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

335

Mediānā dzīvildze (mēneši) 18,9

95% TI

(17,0-21,2)

Riska attiecība

0,761

95% TI

(0,619-0,936)

p - vērtība† *

0,0094

Pacientu skaits

291

PSA** atbildes reakcijas

45,4

rādītājs (%)

95% TI

(39,5-51,3)

p - vērtība*

0,0005

Pacientu skaits

153

Sāpju atbildes reakcijas

34,6

rādītājs (%)

95% TI

(27,1-42,7)

p - vērtība*

0,0107

Pacientu skaits

141

Audzēja atbildes reakcijas

12,1

rādītājs (%)

95% TI

(7,2-18,6)

p - vērtība*

0,1112

†stratificēts log-rank tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Docetaksels katru nedēļu 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 282 47,9
(41,9-53,9) < 0,0001 154 31,2
(24,0-39,1) 0,0798 134 8,2
(4,2-14,2) 0,5853

Mitoksantrons katru trešo nedēļu 337 16,5 (14,4-18,6) 300 31,7
(26,4-37,3) 157 21,7
(15,5-28,9) 137 6,6
(3,0-12,1) -

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

75

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums tika veikts, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi), vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupā un 4 nedēļas CF grupā. Mediānais vienam pacientam nozīmēto ciklu skaits bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP). Slimības progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1%, un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs
Mediānais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Mediānā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p vērtība
Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (%) p vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%) *Nestratificēts log-rank tests.

TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4
1,293 (1,041-1,606) 0,0201 36,7 0,0106 16,7

CF n = 224 3,7 (3,45-4,47)
8,6 (7,16-9,46) 8,8
25,4 25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīze liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Aktualizēta dzīvildzes analīze, ko veica ar mediāno novērošanas periodu 41,6 mēneši, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL - quality of life) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

A. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši

76

PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu
veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokālireģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskajiem līdzekļiem – ciprofloksacīnu 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (mediānais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar mediāno novērošanas laiku 33,7 mēneši. Mediānā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (mediānā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 177

n = 181

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Mediānā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% CI)

(0,56-0,93)

**p-vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz ķīmijterapiju (%) 67,8

53,6

(95% TI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo ārstēšanu 72,3

58,6

[ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(95% TI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p-vērtība

0,006

Mediānais atbildes reakcijas ilgums uz ķīmijterapiju ± n = 128

n = 106

staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p-vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un

PSWHO).

**Log-rank tests.

77

*** Chi-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes rādītāji

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības stāvokļa novērtējuma punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma rādītāji

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Mediānais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

B. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus.Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (mediānā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēnesi), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (RA) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), mediānais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un mediānās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, RA bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests, p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FU n = 246

78

Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

(20,9-51,5)

Riska attiecība:

0,70

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

Mediānā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6 - 20,2)

Riska attiecība:

0,71

(95% TI)

(0,56 - 0,90)

**p-vērtība

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + 71,8

64,2

PR) uz ķīmijterapiju (%) (95% TI)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

***p-vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

PR) uz pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija 76,5

71,5

+/- ķīmijterapija un staru terapija] (%) (70,8-81,5)

(65,5-77,1)

(95% TI) ***p-vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*nekoriģēts log-rank tests.

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

***Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 - 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Eliminācijas pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar relatīvi lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas ievadīšanas vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa mainība atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža pacientiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais metabolīts un trīs neaktīvi metabolīti nelielā daudzumā, un ļoti mazs daudzums zāļu neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela populācijas farmakokinētika ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tiem, kas bija noteikti I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

79

Aknu darbības traucējumi Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, turklāt sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doksorubicīns Lietojot kombinētā terapijā, docetaksels neietekmē doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna metabolīts) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana neietekmēja docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku.
Kapecitabīns I fāzes pētījumā, kurā vērtēja kapecitabīna ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku un docetaksela ietekmi uz kapecitabīna farmakokinētiku, tika novērots, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un ka docetaksels neietekmē kapecabīna attiecīgā metabolīta 5’DFUR farmakokinētiku.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, kas ievadīts drīz pēc docetaksela infūzijas, farmakokinētikas īpašības ir līdzīgas tām, kas novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā.
Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katru atsevišķu zāļu farmakokinētiku.
Prednizons un deksametazons Prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku, lietojot standarta deksametazona premedikāciju, tika pētīta 42 pacientiem.
Prednizons Nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku netika novērota.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
Docetaksels uzrāda mutagēnas īpašības in vitro mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHOK1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neinducē mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas testā. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Pierādīts, ka docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks žurkām un trušiem. Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
80

Polisorbāts 80 Bezūdens etilspirts Bezūdens citronskābe (pH korekcijai)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 2 gadi.
Pēc flakona atvēršanas
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto tūlīt pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Pēc pievienošanas infūzijas maisā
No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos aseptiskos apstākļos, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Ja docetaksela infūzijas šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūzijas maisā un tiek uzglabāts temperatūrā līdz 25 °C, tas ir stabils 6 stundas. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot 1 stundu ilgu intravenozu infūziju).
Turklāt, pierādīta norādītajā veidā sagatavota šķīduma fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos līdz 48 stundām, uzglabājot temperatūrā no 2 līdz 8°C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
6 ml caurspīdīgs, bezkrāsains I klases stikla flakons ar flurotec gumijas aizbāzni un zilu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 4 ml koncentrāta.
Katrā kastītē ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Sagatavošana intravenozai ievadīšanai
81

Infūzijas šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tas jāizlieto nekavējoties.
Ja flakoni tiek uzglabāti atdzesētā veidā, ļaujiet nepieciešamajam DOCETAXEL KABI kastīšu skaitam 5 minūtes pirms lietošanas pastāvēt temperatūrā līdz 25 °C. Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. Aseptiski ievelciet nepieciešamo DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu kalibrētā šļircē.
DOCETAXEL KABI 80 mg /4 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml. Nepieciešamais DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpums jāpievieno vienā injekcijā infūzijas šķīduma pudelei vai maisam, kas satur 250 mililitrus 5% glikozes šķīduma vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma.
Ja nepieciešamā deva pārsniedz 190 mg docetaksela, lietojiet lielāku daudzumu infūzijas nesējšķīduma tā, lai netiktu pārsniegta docetaksela koncentrācija 0,74 mg/ml.
Sajauciet šķīdumu infūziju maisā vai pudelē manuāli, to šūpojot.
Infūzijas maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot 1 stundu ilgu infūzijas laiku pacientam, un jāglabā temperatūrā līdz 25 °C. Kā visas parenterāli lietojamas zāles, DOCETAXEL KABI infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, un ja šķīdums satur nogulsnes, to jāiznīcina.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Parādoties kristāliem, šķīdumu turpmāk vairs lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/12/770/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 23. februāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
82

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
83

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela (Docetaxelum).
Viens 6 ml flakons satur 120 mg docetaksela.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs 6 ml koncentrāta flakons satur 3 ml bezūdens etilspirta (2,37 g).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts)
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:
 operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos;  operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts tādu pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI monoterapija ir indicēta pacientiem ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ārstēšanas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
84

Nesīkšūnu plaušu vēzis
DOCETAXEL KABI ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.
Priekšdziedzera vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.
Kuņģa adenokarcinoma
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.
Krūts vēzis Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
85

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m2 divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicama devu shēma, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.
Priekšdziedzera vēzis Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
Devas pielāgošana terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnas/mm3. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 mg/m2 līdz 60 mg/mm2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
86

Krūts vēža adjuvanta terapija Pacientēm, kuras adjuvantai krūts vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu
 kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;
 pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu;
 pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m2;
 jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šāda:

Toksicitāte 3. pakāpes caureja 4. pakāpes caureja 3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas pielāgošana
Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

87

Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti, lietojot 100 mg/m2 docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pediatriskā populācija DOCETAXEL KABI lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta. Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, DOCETAXEL KABI nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.
Gados vecāki cilvēki Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem. Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divas reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
88

Hematoloģija
Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu līmenis radās mediāni 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz līmenim ≥1500 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai veikt attiecīgus simptomātiskus terapijas pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja viņi bija profilaktiski saņēmuši GKSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu TAC terapiju, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un var izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2. apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas
Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots par tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
89

Elpošanas traucējumi
Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.
Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.
Nervu sistēma
Attīstoties smagai perifērai neirotoksicitātei, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi
Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
90

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi
Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistiska makulas tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primārajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi
Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem nebija statistiski ticams, pozitīva riska un ieguvuma attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kuras saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība
91

bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% salīdzinājumā ar pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.
Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur līdz 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 2,37 g bezūdens etilspirta 6 ml flakonā, kas ir līdzvērtīgi 60 ml alus vai 24 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var ietekmēt citu zāļu iedarbību.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sahinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.
Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk kā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, pētījumos in vitro ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, tādām kā eritromicīns, difenhidramīns, propranolols, propafenons, fenitoīns, salicilskābes atvasinājumi, sulfametoksazols un nātrija valproāts, to ietekme uz docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām nav konstatēta. Turklāt deksametazons neietekmē docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmē digitoksīna saistīšanās spēju.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku.
92

Ierobežoti viena, nekontrolēta pētījuma dati liecina par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks, salīdzinot ar agrāk aprakstītiem karboplatīna monoterapijas datiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, ieteicams izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tas notiek. Ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Barošana ar krūti
Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte
Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme, un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā un šo zāļu izraisītas blakusparādības var pasliktināt pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:  1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela
monoterapijā;  258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;  406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;  92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;  255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;  332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);
93

 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; mediānais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) mediānais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā pacientēm ar krūts vēzi, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.
Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nervu sistēmas traucējumi
Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, zāļu devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tostarp dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi
94

parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un pneimonija, letāla 1,7% gadījumu) Neitropēnija (G4: 76,4%); Anēmija (G3/4: 8,9%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas (smagas 0,07%)
Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); Caureja (G3/4: 4%); Slikta dūša (G3/4: 4%); Vemšana (G3/4: 3%)

Biežas blakusparādības Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%) Trombocitopēnija (G4:0,2%)
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija, hipertensija, hemorāģija
Aizcietējums (smags 0,2%); Sāpes vēderā (smagas 1%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga 0,3%)

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja Ezofagīts (smags: 0,4%)

95

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 5,9%); Nagu bojājumi (smagi 2,6%)
Mialģija (smaga: 1,4%)

Biežas blakusparādības
Artralģija

Šķidruma aizture (smaga: 6,5%); Astēnija (smaga: 11,2%); Sāpes

Reakcija infūzijas vietā; Nekardiālas izcelsmes sāpes krūšu kurvī (smagas: 0,4%)
G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (< 5%); G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Retākas blakusparādības

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi Dati par blakusparādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Mediānā kumulatīvā deva līdz terapijas pārtraukšanai pārsniedza 1 000 mg/m2 un mediānais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (mediānā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (mediānā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%) Neitropēnija (G4: 54,2%); Anēmija (G3/4: 10,8%); Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija

96

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)
Slikta dūša (G3/4: 3,3%); Stomatīts (G3/4: 1,7%); Vemšana (G3/4: 0,8%); Caureja (G3/4: 1,7%) Alopēcija; Ādas rekcijas (G3/4: 0,8%)
Astēnija (smaga: 12,4%); Šķidruma aizture (smaga: 0,8%); sāpes

Paaugstināta jutība (ne smaga)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga) Hipotensija Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); Anēmija (G3/4: 9,4%); Febrila neitropēnija; Trombocitopēnija (G4: 0,8%)
Perifēra sensora neiropātija (G3: 0,4%)
Slikta dūša (G3/4: 5%); Stomatīts (G3/4: 7,8%); Caureja (G3/4: 6,2%); Vemšana (G3/4: 5%); Aizcietējums Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,4%); Ādas reakcijas (ne

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%) Anoreksija Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; Aritmija (ne smaga)

Retākas blakusparādības
Hipotensija

97

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības smagas)
Astēnija (smaga: 8,1%); Šķidruma aizture (smaga: 1,2%); Sāpes

Biežas blakusparādības
Mialģija
Reakcija infūzijas vietā

Retākas blakusparādības

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); Anēmija (G3/4: 6,9%); Trombocitopēnija (G4: 0,5%) Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)
Slikta dūša (G3/4: 9,6%); Vemšana (G3/4: 7,6%); Caureja (G3/4: 6,4%); Stomatīts (G3/4: 2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,7%); Ādas reakcijas (G3/4: 0,2%) Mialģija (smaga: 0,5%)

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija (G3/4: 0,7%) Aizcietējums

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja

98

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Astēnija (smaga: 9,9%); Šķidruma aizture: (smaga 0,7%); Drudzis (G3/4: 1,2%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Reakcija infūzijas vietā; sāpes

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 32%); Febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts
Limfātiskā tūska
Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi Palielināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības Sirds mazspēja Letarģija

99

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); Anēmija (G3/4: 10%) Anoreksija (G3/4: 1%); Samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: < 1%); Parestēzija (G3/4: < 1%) Pastiprināta asarošana Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); Caureja (G3/4: 14%); Slikta dūša (G3/4: 6%); Vemšana (G3/4: 4%); Aizcietējums (G3/4: 1%); Sāpes vēderā (G3/4: 2%); Dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); Alopēcija (G3/4: 6%); Nagu bojājumi (G3/4: 2%)
Mialģija (G3/4: 2%); Artralģija (G3/4: 1%)
Astēnija (G3/4: 3%); Paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%); Nogurums/vājums (G3/4: 5%); Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Biežas blakusparādības
Mutes dobuma kandidoze (G3/4: < 1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)
Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; Galvassāpes (G3/4: < 1%); Perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); Klepus (G3/4: < 1%); Deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; Sausa mute
Dermatīts; Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); Nagu krāsas izmaiņas; Oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: < 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; Sāpes

100

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Biežas blakusparādības
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%) Neitropēnija (G4: 32%); Anēmija (G3/4: 4,9%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 2,4%); Caureja (G3/4: 1,7%); Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%); Vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

Biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G4: 0,6%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); Aizdusa (G3/4: 0,6%); Klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); Mialģija (G3/4: 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas (G3/4: 2,4%); Neitropēniskas infekcijas (G3/4: 2,6%)
Anēmija (G3/4: 3%); Neitropēnija (G3/4: 59,2%);

Retākas blakusparādības

101

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); Febrila neitropēnija (G3/4: NA)
Anoreksija (G3/4: 1,5%)
Garšas sajūtas traucējumi (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: <0,1%) Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)
Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)
Slikta dūša (G3/4: 5,0%); Stomatīts (G3/4: 6,0%); Vemšana (G3/4: 4,2%); Caureja (G3/4: 3,4%); Aizcietējums (G3/4: 0,5%) Alopēcija (paliekoša: <3%); Ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,4%) Mialģija (G3/4: 0,7%); Artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); Drudzis (G3/4: NA); Perifēra tūska (G3/4: 0,2%)

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%) Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%) Aritmija (G3/4: 0,2%) Hipotensija (G3/4: 0%); Flebīts (G3/4: 0%) Klepus (G3/4: 0%)
Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)
Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%); Ķermeņa masas

Retākas blakusparādības
Ģībonis (G3/4: 0%); Neirotoksicitāte (G3/4: 0%); Miegainība (G3/4: 0%)
Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

102

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības
samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Retākas blakusparādības

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas laikā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi TAX 316 pētījuma 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā novēroja sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanās perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi TAX316 pētījumā alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā.

GEICAM 9805 pētījumā alopēcija, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

103

Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika konstatēta 3 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Par mielodisplastisko sindromu ziņoja 2 no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). GEICAM 9805 pētījuma laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze radās 1 no 532 (0,2%) pacientiem TAC grupā. Pacientiem FAC grupā netika ziņots par leikozes gadījumiem. Nevienā no grupām nevienai pacientei netika diagnosticēts mielodisplastiskais sindroms.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Tabulā zemāk redzams, ka 4.smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā tika noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Neitropēnija (4.pakāpe) Febrila neitropēnija Neitropēniska infekcija Neitropēniska infekcija (3.4.pakāpe)

Bez primāras profilakses ar G-KSF (n = 111)
n (%)
104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) 2 (1,8)

Pēc primāras profilakses ar G-KSF (n = 421)
n (%)
135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

104

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija; Infekcija (G3/4: 11,7%) Anēmija (G3/4: 20,9%); Neitropēnija (G4: 83,2%); Trombocitopēnija (G4: 8,8%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)
Anoreksija (G3/4: 11,7%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)
Caureja (G3/4: 19,7%); Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%)
Alopēcija (G3/4: 4,0%)
Letarģija (G3/4: 19,0%); Drudzis (G3/4: 2,3%); Šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,3%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%) Aritmija (G3/4: 1,0%) Aizcietējums (G3/4: 1,0%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%) Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcija (G3/4: 6,3%); Neitropēniska infekcija

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)

Retākas blakusparādības

105

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4:76,3%); Anēmija (G3/4:9,2%); Trombocitopēnija (G3/4:5,2%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%) Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi; Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,6%)
Slikta dūša (G3/4: 0,6%); Stomatīts (G3/4: 4,0%); Caureja (G3/4: 2,9%); Vemšana (G3/4: 0,6%)
Alopēcija (G3/4: 10,9%)
Letarģija (G3/4: 3,4%); Drudzis (G3/4: 0,6%); Šķidruma aizture; Tūska

Biežas blakusparādības
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Reibonis
Pastiprināta asarošana; Konjunktivīts Dzirdes traucējumi
Miokarda išēmija (G3/4:1,7%) Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%) Aizcietējums; Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); Sāpes vēderā; Dispepsija; Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%) Niezoši izsitumi; Sausa āda; Ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%) Mialģija (G3/4: 0,6%)
Ķermeņa masas palielināšanās

Retākas blakusparādības
Aritmija (G3/4: 0,6%)

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,6%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Neitropēniska infekcija

106

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4: 83,5 %); Anēmija (G3/4: 12,4%); Trombocitopēnija (G3/4: 4,0%); Febrila neitropēnija
Anoreksija (G3/4: 12,0%) Garšas sajūtas izmaiņas/Ožas traucējumi (G3/4: 0,4%); Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%)
Dzirdes traucējumi (G3/4: 1,2%)
Slikta dūša (G3/4: 13,9%); Stomatīts (G3/4: 20,7%); Vemšana (G3/4: 8,4%); Caureja (G3/4: 6,8%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 12,0%); Aizcietējums (G3/4: 0,4%) Alopēcija (G3/4: 4,0%); Niezoši izsitumi
Letarģija (G3/4: 4,0%); Drudzis (G3/4: 3,6%); Šķidruma aizture (G3/4: 1,2%); Tūska (G3/4: 1,2%) Samazināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)
Reibonis (G3/4: 2,0%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Pastiprināta asarošana
Aritmija (G3/4: 2,0%)
Dispepsija (G3/4: 0,8%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,2%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,4%)
Sausa āda; Ādas lobīšanās Mialģija (G3/4: 0,4%)

Retākas blakusparādības
Paaugstināta jutība
Konjunktivīts Miokarda išēmija Venozās asinsrites traucējumi
Palielināta ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

107

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.
Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).
Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu ievadīšanas laikā.
Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistiskas makulas tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
108

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un tādi bullozi izsitumi kā erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms). Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabiski produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD02
Darbības mehānisms
Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
109

Farmakodinamiskā iedarbība
Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija
Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)
Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to mediānais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazīmēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).
Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu mediānā faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.
Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.
Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:
110

Pacienšu apakšgrupa
Pozitīvo limfmezglu skaits Kopā

Pacienšu skaits
745

Dzīvildze bez slimības

pazīmēm

Riska

95% TI

attiecība*

0,8

0,68-0,93

p= 0,0043

Kopējā dzīvildze

Riska

95% TI

attiecība*

0,74

0,61-0,9

p= 0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91 0,0047 0,62

0,46-0,82 0,0008

4+

278

0,87

0,7-1,09 0,2290 0,87

0,67-1,12 0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta DOCETAXEL KABI lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu DOCETAXEL KABI devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā) kā adjuvantu terapiju pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998.gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. DOCETAXEL KABI tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles tika ievadītas intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (mediānais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Mediānajā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās.

111

Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,631,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem primārā analīzē (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši) (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm ar krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos (terapijai paredzēto pacienšu populācijas analīze)

Pacienšu skaits TAC Dzīvildze bez slimības pazīmēm

Pacienšu apakšgrupa grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

539

0,68

0,49-0,93

1.vecuma grupa

<50 gadi

260

0,67

0,43-1,05

≥50 gadi

279

0,67

0,43-1,05

2.vecuma grupa

<35 gadiem

42

0,31

0,11-0,89

>35 gadiem

497

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45-1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

≤2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī 64

0,79

0,24-2,6

nevērtētās pakāpes)

2.pakāpe

216

0,77

0,46-1,3

3.pakāpe

259

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40-1,1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47-1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta un turpmāk tabulā norādīta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai.

TAC

FAC

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas

indikācijāma

Nē

18/214

26/227

(8,4%)

(11,5%)

Jā

48/325

69/294

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

Riska attiecība (TAC/FAC) (95% TI)

p vērtība

0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)

0,4593 0,0072

112

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds. TI = ticamības intervāls. ER = estrogēnu receptors. PR – progesterona receptors. aER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.
Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.
DOCETAXEL KABI monoterapijā
Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar krūts vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m2.
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sirds mazspējas gadījumi).
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un pagarina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).
Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Atklātu, daudzcentru, randomizētu III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.
Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja mediāno laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un mediāno dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).
3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu
Ir veikts viens plašs randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju, lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m2) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT grupa) un doksorubicīnu (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC grupa). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja 1.dienā ik pēc trīs nedēļām.
 AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.
113

 Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību, un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar

Docetaksels1

trastuzumabu1

n = 94

n = 92

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50-71)

(25-45)

Mediānais atbildes reakcijas

ilgums (mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediānais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediānā dzīvildze (mēneši) 30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija

sasniegts.

1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

2Aprēķinātā mediānā dzīvildze.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Mediānā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu

114

kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, kurus ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai pēc staru terapijas (p < 0,01). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet mediānais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacienti ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, tika randomizēti vienai no šādām terapijas shēmām: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, mediāno laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir norādīti tabulā zemāk:

Kopējā dzīvildze (primārais mērķa kritērijs):

TCis n = 408

VCis n = 404

Statistiskā analīze

Mediānā dzīvildze mēnešos 11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

46

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%) 21

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Mediānais laiks līdz slimības 22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas 31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

rādītājs

[95% TI: 0,7; 13,5]

(ORR) (%):

* Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un

terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

115

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar
hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes
pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās:  docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;  docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;  mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski nozīmīga salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti tabulā zemāk:

Mērķa kritērijs

Docetaksels

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

335

Mediānā dzīvildze (mēneši) 18,9

95% TI

(17,0-21,2)

Riska attiecība

0,761

95% TI

(0,619-0,936)

p - vērtība† *

0,0094

Pacientu skaits

291

PSA** atbildes reakcijas

45,4

rādītājs (%)

95% TI

(39,5-51,3)

p - vērtība*

0,0005

Pacientu skaits

153

Sāpju atbildes reakcijas

34,6

rādītājs (%)

95% TI

(27,1-42,7)

p - vērtība*

0,0107

Pacientu skaits

141

Audzēja atbildes reakcijas

12,1

rādītājs (%)

95% TI

(7,2-18,6)

p - vērtība*

0,1112

†stratificēts log-rank tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Docetaksels katru nedēļu 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 282 47,9
(41,9-53,9) < 0,0001 154 31,2
(24,0-39,1) 0,0798 134 8,2
(4,2-14,2) 0,5853

Mitoksantrons katru trešo nedēļu 337 16,5 (14,4-18,6) 300 31,7
(26,4-37,3) 157 21,7
(15,5-28,9) 137 6,6
(3,0-12,1) -

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

116

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums tika veikts, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi), vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupā un 4 nedēļas CF grupā. Mediānais vienam pacientam nozīmēto ciklu skaits bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP). Slimības progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1%, un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs
Mediānais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Mediānā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p vērtība
Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (%) p vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%) *Nestratificēts log-rank tests.

TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4
1,293 (1,041-1,606) 0,0201 36,7 0,0106 16,7

CF n = 224 3,7 (3,45-4,47)
8,6 (7,16-9,46) 8,8
25,4 25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīze liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Aktualizēta dzīvildzes analīze, ko veica ar mediāno novērošanas periodu 41,6 mēneši, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL - quality of life) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

A. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši

117

PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokālireģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskajiem līdzekļiem – ciprofloksacīnu 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (mediānais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar mediāno novērošanas laiku 33,7 mēneši. Mediānā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (mediānā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 177

n = 181

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Mediānā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% CI)

(0,56-0,93)

**p-vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz ķīmijterapiju (%) 67,8

53,6

(95% TI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo ārstēšanu 72,3

58,6

[ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(95% TI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p-vērtība

0,006

Mediānais atbildes reakcijas ilgums uz ķīmijterapiju ± n = 128

n = 106

staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p-vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un

PSWHO).

**Log-rank tests.

118

*** Chi-kvadrāta tests.
Dzīves kvalitātes rādītāji
TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības stāvokļa novērtējuma punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).
Klīniskā ieguvuma rādītāji
Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.
Mediānais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.
B. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (mediānā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēnesi), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (RA) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), mediānais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un mediānās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, RA bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests, p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:
Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FU n = 246

119

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FU n = 246

Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši) (95% TI) Riska attiecība: (95% TI) *p-vērtība

70,6 (49,0-NP)

30,1 (20,9-51,5)
0,70 (0,54-0,90)
0,0058

Mediānā PFS (mēneši) (95% TI) Riska attiecība: (95% TI) **p-vērtība

35,5 (19,3-NP)

13,1 (10,6 – 20,2)
0,71 (0,56 – 0,90)
0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + 71,8

PR) uz ķīmijterapiju (%) (95% TI)

(65,8-77,2)

***p-vērtība

64,2 (57,9-70,2)
0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + PR) uz pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija +/- ķīmijterapija un staru terapija] (%) (95% TI) ***p-vērtība

76,5 (70,8-81,5)

71,5 (65,5-77,1)
0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU. *nekoriģēts log-rank tests. **nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem. ***Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem. NP – nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 - 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Eliminācijas pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar relatīvi lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas ievadīšanas vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa mainība atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža pacientiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais metabolīts un trīs neaktīvi metabolīti nelielā daudzumā, un ļoti mazs daudzums zāļu neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

120

Vecums un dzimums
Docetaksela populācijas farmakokinētika ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tiem, kas bija noteikti I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.
Aknu darbības traucējumi Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, turklāt sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doksorubicīns Lietojot kombinētā terapijā, docetaksels neietekmē doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna metabolīts) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana neietekmēja docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku.
Kapecitabīns I fāzes pētījumā, kurā vērtēja kapecitabīna ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku un docetaksela ietekmi uz kapecitabīna farmakokinētiku, tika novērots, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un ka docetaksels neietekmē kapecabīna attiecīgā metabolīta 5’DFUR farmakokinētiku.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, kas ievadīts drīz pēc docetaksela infūzijas, farmakokinētikas īpašības ir līdzīgas tām, kas novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā.
Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katru atsevišķu zāļu farmakokinētiku.
Prednizons un deksametazons Prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku, lietojot standarta deksametazona premedikāciju, tika pētīta 42 pacientiem.
Prednizons Nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku netika novērota.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
Docetaksels uzrāda mutagēnas īpašības in vitro mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHOK1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neinducē mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas testā. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Pierādīts, ka docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks žurkām un trušiem. Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
121

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Polisorbāts 80 Bezūdens etilspirts Bezūdens citronskābe (pH korekcijai)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 2 gadi.
Pēc flakona atvēršanas
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto tūlīt pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Pēc pievienošanas infūzijas maisā
No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos aseptiskos apstākļos, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Ja docetaksela infūzijas šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūzijas maisā un tiek uzglabāts temperatūrā līdz 25 °C, tas ir stabils 6 stundas. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot 1 stundu ilgu intravenozu infūziju).
Turklāt, pierādīta norādītajā veidā sagatavota šķīduma fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos līdz 48 stundām, uzglabājot temperatūrā no 2 līdz 8 °C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
6 ml caurspīdīgs, bezkrāsains I klases stikla flakons ar flurotec gumijas aizbāzni un sarkanu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 6 ml koncentrāta.
Katrā kastītē ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
122

Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Sagatavošana intravenozai ievadīšanai
Infūzijas šķīduma pagatavošana
NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tas jāizlieto nekavējoties.
Ja flakoni tiek uzglabāti atdzesētā veidā, ļaujiet nepieciešamajam DOCETAXEL KABI kastīšu skaitam 5 minūtes pirms lietošanas pastāvēt temperatūrā līdz 25 °C. Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. Aseptiski ievelciet nepieciešamo DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu kalibrētā šļircē.
DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml. Nepieciešamais DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpums jāpievieno vienā injekcijā infūzijas šķīduma pudelei vai maisam, kas satur 250 mililitrus 5% glikozes šķīduma vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma.
Ja nepieciešamā deva pārsniedz 190 mg docetaksela, lietojiet lielāku daudzumu infūzijas nesējšķīduma tā, lai netiktu pārsniegta docetaksela koncentrācija 0,74 mg/ml.
Sajauciet šķīdumu infūziju maisā vai pudelē manuāli, to šūpojot.
Infūzijas maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot 1 stundu ilgu infūzijas laiku pacientam, un jāglabā temperatūrā līdz 25 °C.
Kā visas parenterāli lietojamas zāles, DOCETAXEL KABI infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, un ja šķīdums satur nogulsnes, to jāiznīcina.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Parādoties kristāliem, šķīdumu turpmāk vairs lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/12/770/002
123

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 23. februāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
124

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela (Docetaxelum).
Viens 8 ml flakons satur 160 mg docetaksela.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs koncentrāta flakons satur 4 ml bezūdens etilspirta (3,16 g).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts)
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:
 operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos;  operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts tādu pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI monoterapija ir indicēta pacientiem ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ārstēšanas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
125

Nesīkšūnu plaušu vēzis
DOCETAXEL KABI ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.
Priekšdziedzera vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.
Kuņģa adenokarcinoma
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.
Krūts vēzis Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
126

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m2 divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicama devu shēma, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.
Priekšdziedzera vēzis Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5fluoruracilu pa 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
Devas pielāgošana terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnas/mm3. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 mg/m2 līdz 60 mg/mm2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
127

Krūts vēža adjuvanta terapija Pacientēm, kuras adjuvantai krūts vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu
 kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;
 pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu;
 pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m2;
 jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šāda:

Toksicitāte 3. pakāpes caureja 4. pakāpes caureja 3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas pielāgošana
Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

128

Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti, lietojot 100 mg/m2 docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pediatriskā populācija DOCETAXEL KABI lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta. Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, DOCETAXEL KABI nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.
Gados vecāki cilvēki Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem. Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divas reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
129

Hematoloģija
Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu līmenis radās mediāni 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz līmenim ≥1500 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai veikt attiecīgus simptomātiskus terapijas pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja viņi bija profilaktiski saņēmuši GKSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu TAC terapiju, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un var izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2. apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas
Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots par tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
130

Elpošanas traucējumi
Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.
Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.
Nervu sistēma
Attīstoties smagai perifērai neirotoksicitātei, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi
Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
131

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi
Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistiska makulas tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primārajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi
Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem nebija statistiski ticams, pozitīva riska un ieguvuma attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kuras saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība
132

bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% salīdzinājumā ar pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.
Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur līdz 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 3,16 g bezūdens etilspirta 8 ml flakonā, kas ir līdzvērtīgi 80 ml alus vai 32 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var ietekmēt citu zāļu iedarbību.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sahinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.
Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk kā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, pētījumos in vitro ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, tādām kā eritromicīns, difenhidramīns, propranolols, propafenons, fenitoīns, salicilskābes atvasinājumi, sulfametoksazols un nātrija valproāts, to ietekme uz docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām nav konstatēta. Turklāt deksametazons neietekmē docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmē digitoksīna saistīšanās spēju.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku.
133

Ierobežoti viena, nekontrolēta pētījuma dati liecina par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks, salīdzinot ar agrāk aprakstītiem karboplatīna monoterapijas datiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, ieteicams izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tas notiek. Ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Barošana ar krūti
Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte
Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme, un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā un šo zāļu izraisītas blakusparādības var pasliktināt pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:  1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela
monoterapijā;  258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;  406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;  92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;  255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;  332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);
134

 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; mediānais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) mediānais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā pacientēm ar krūts vēzi, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.
Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nervu sistēmas traucējumi
Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, zāļu devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tostarp dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi
135

parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un pneimonija, letāla 1,7% gadījumu) Neitropēnija (G4: 76,4%); Anēmija (G3/4: 8,9%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas (smagas 0,07%)
Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); Caureja (G3/4: 4%); Slikta dūša (G3/4: 4%); Vemšana (G3/4: 3%)

Biežas blakusparādības Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%) Trombocitopēnija (G4:0,2%)
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija, hipertensija, hemorāģija
Aizcietējums (smags 0,2%); Sāpes vēderā (smagas 1%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga 0,3%)

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja Ezofagīts (smags: 0,4%)

136

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 5,9%); Nagu bojājumi (smagi 2,6%)
Mialģija (smaga: 1,4%)

Biežas blakusparādības
Artralģija

Šķidruma aizture (smaga: 6,5%); Astēnija (smaga: 11,2%); Sāpes

Reakcija infūzijas vietā; Nekardiālas izcelsmes sāpes krūšu kurvī (smagas: 0,4%)
G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (< 5%); G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Retākas blakusparādības

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi Dati par blakusparādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Mediānā kumulatīvā deva līdz terapijas pārtraukšanai pārsniedza 1 000 mg/m2 un mediānais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (mediānā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (mediānā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%) Neitropēnija (G4: 54,2%); Anēmija (G3/4: 10,8%); Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija

137

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)
Slikta dūša (G3/4: 3,3%); Stomatīts (G3/4: 1,7%); Vemšana (G3/4: 0,8%); Caureja (G3/4: 1,7%) Alopēcija; Ādas rekcijas (G3/4: 0,8%)
Astēnija (smaga: 12,4%); Šķidruma aizture (smaga: 0,8%); sāpes

Paaugstināta jutība (ne smaga)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga) Hipotensija Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); Anēmija (G3/4: 9,4%); Febrila neitropēnija; Trombocitopēnija (G4: 0,8%)
Perifēra sensora neiropātija (G3: 0,4%)
Slikta dūša (G3/4: 5%); Stomatīts (G3/4: 7,8%); Caureja (G3/4: 6,2%); Vemšana (G3/4: 5%); Aizcietējums Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,4%); Ādas reakcijas (ne

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%) Anoreksija Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; Aritmija (ne smaga)

Retākas blakusparādības
Hipotensija

138

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības smagas)
Astēnija (smaga: 8,1%); Šķidruma aizture (smaga: 1,2%); Sāpes

Biežas blakusparādības
Mialģija
Reakcija infūzijas vietā

Retākas blakusparādības

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); Anēmija (G3/4: 6,9%); Trombocitopēnija (G4: 0,5%) Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)
Slikta dūša (G3/4: 9,6%); Vemšana (G3/4: 7,6%); Caureja (G3/4: 6,4%); Stomatīts (G3/4: 2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,7%); Ādas reakcijas (G3/4: 0,2%) Mialģija (smaga: 0,5%)

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija (G3/4: 0,7%) Aizcietējums

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja

139

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Astēnija (smaga: 9,9%); Šķidruma aizture: (smaga 0,7%); Drudzis (G3/4: 1,2%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Reakcija infūzijas vietā; sāpes

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 32%); Febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts
Limfātiskā tūska
Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi Palielināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības Sirds mazspēja Letarģija

140

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); Anēmija (G3/4: 10%) Anoreksija (G3/4: 1%); Samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: < 1%); Parestēzija (G3/4: < 1%) Pastiprināta asarošana Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); Caureja (G3/4: 14%); Slikta dūša (G3/4: 6%); Vemšana (G3/4: 4%); Aizcietējums (G3/4: 1%); Sāpes vēderā (G3/4: 2%); Dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); Alopēcija (G3/4: 6%); Nagu bojājumi (G3/4: 2%)
Mialģija (G3/4: 2%); Artralģija (G3/4: 1%)
Astēnija (G3/4: 3%); Paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%); Nogurums/vājums (G3/4: 5%); Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Biežas blakusparādības
Mutes dobuma kandidoze (G3/4: < 1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)
Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; Galvassāpes (G3/4: < 1%); Perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); Klepus (G3/4: < 1%); Deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; Sausa mute
Dermatīts; Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); Nagu krāsas izmaiņas; Oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: < 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; Sāpes

141

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Biežas blakusparādības
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%) Neitropēnija (G4: 32%); Anēmija (G3/4: 4,9%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 2,4%); Caureja (G3/4: 1,7%); Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%); Vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

Biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G4: 0,6%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); Aizdusa (G3/4: 0,6%); Klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); Mialģija (G3/4: 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas (G3/4: 2,4%); Neitropēniskas infekcijas (G3/4: 2,6%)
Anēmija (G3/4: 3%); Neitropēnija (G3/4: 59,2%);

Retākas blakusparādības

142

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); Febrila neitropēnija (G3/4: NA)
Anoreksija (G3/4: 1,5%)
Garšas sajūtas traucējumi (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: <0,1%) Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)
Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)
Slikta dūša (G3/4: 5,0%); Stomatīts (G3/4: 6,0%); Vemšana (G3/4: 4,2%); Caureja (G3/4: 3,4%); Aizcietējums (G3/4: 0,5%) Alopēcija (paliekoša: <3%); Ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,4%) Mialģija (G3/4: 0,7%); Artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); Drudzis (G3/4: NA); Perifēra tūska (G3/4: 0,2%)

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%) Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%) Aritmija (G3/4: 0,2%) Hipotensija (G3/4: 0%); Flebīts (G3/4: 0%) Klepus (G3/4: 0%)
Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)
Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%); Ķermeņa masas

Retākas blakusparādības
Ģībonis (G3/4: 0%); Neirotoksicitāte (G3/4: 0%); Miegainība (G3/4: 0%)
Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

143

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības
samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Retākas blakusparādības

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas laikā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi TAX 316 pētījuma 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā novēroja sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanās perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi TAX316 pētījumā alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā alopēcija, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas

144

pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika konstatēta 3 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Par mielodisplastisko sindromu ziņoja divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). GEICAM 9805 pētījuma laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze radās 1 no 532 (0,2%) pacientiem TAC grupā. Pacientiem FAC grupā netika ziņots par leikozes gadījumiem. Nevienā no grupām nevienai pacientei netika diagnosticēts mielodisplastiskais sindroms.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Tabulā zemāk redzams, ka 4.smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā tika noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Neitropēnija (4.pakāpe) Febrila neitropēnija Neitropēniska infekcija Neitropēniska infekcija (3.4.pakāpe)

Bez primāras profilakses ar G-KSF (n = 111)
n (%) 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) 2 (1,8)

Pēc primāras profilakses ar G-KSF (n = 421)
n (%) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

sistēmu klasifikācija

Biežas blakusparādības

145

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija; Infekcija (G3/4: 11,7%) Anēmija (G3/4: 20,9%); Neitropēnija (G4: 83,2%); Trombocitopēnija (G4: 8,8%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)
Anoreksija (G3/4: 11,7%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)
Caureja (G3/4: 19,7%); Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%)
Alopēcija (G3/4: 4,0%)
Letarģija (G3/4: 19,0%); Drudzis (G3/4: 2,3%); Šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,3%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%) Aritmija (G3/4: 1,0%) Aizcietējums (G3/4: 1,0%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%) Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcija (G3/4: 6,3%); Neitropēniska infekcija

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)

Retākas blakusparādības

146

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4:76,3%); Anēmija (G3/4:9,2%); Trombocitopēnija (G3/4:5,2%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%) Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi; Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,6%)
Slikta dūša (G3/4: 0,6%); Stomatīts (G3/4: 4,0%); Caureja (G3/4: 2,9%); Vemšana (G3/4: 0,6%)
Alopēcija (G3/4: 10,9%)
Letarģija (G3/4: 3,4%); Drudzis (G3/4: 0,6%); Šķidruma aizture; Tūska

Biežas blakusparādības
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Reibonis
Pastiprināta asarošana; Konjunktivīts Dzirdes traucējumi
Miokarda išēmija (G3/4:1,7%) Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%) Aizcietējums; Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); Sāpes vēderā; Dispepsija; Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%) Niezoši izsitumi; Sausa āda; Ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%) Mialģija (G3/4: 0,6%)
Ķermeņa masas palielināšanās

Retākas blakusparādības
Aritmija (G3/4: 0,6%)

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,6%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Neitropēniska infekcija

147

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4: 83,5 %); Anēmija (G3/4: 12,4%); Trombocitopēnija (G3/4: 4,0%); Febrila neitropēnija
Anoreksija (G3/4: 12,0%) Garšas sajūtas izmaiņas/Ožas traucējumi (G3/4: 0,4%); Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%)
Dzirdes traucējumi (G3/4: 1,2%)
Slikta dūša (G3/4: 13,9%); Stomatīts (G3/4: 20,7%); Vemšana (G3/4: 8,4%); Caureja (G3/4: 6,8%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 12,0%); Aizcietējums (G3/4: 0,4%) Alopēcija (G3/4: 4,0%); Niezoši izsitumi
Letarģija (G3/4: 4,0%); Drudzis (G3/4: 3,6%); Šķidruma aizture (G3/4: 1,2%); Tūska (G3/4: 1,2%) Samazināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)
Reibonis (G3/4: 2,0%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Pastiprināta asarošana
Aritmija (G3/4: 2,0%)
Dispepsija (G3/4: 0,8%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,2%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,4%)
Sausa āda; Ādas lobīšanās Mialģija (G3/4: 0,4%)

Retākas blakusparādības
Paaugstināta jutība
Konjunktivīts Miokarda išēmija Venozās asinsrites traucējumi
Palielināta ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

148

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.
Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).
Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu ievadīšanas laikā.
Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistiskas makulas tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
149

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un tādi bullozi izsitumi kā erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms). Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabiski produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD02
Darbības mehānisms
Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
150

Farmakodinamiskā iedarbība
Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija
Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)
Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to mediānais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazīmēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).
Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu mediānā faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.
Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.
Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:
151

Pacienšu apakšgrupa
Pozitīvo limfmezglu skaits Kopā

Pacienšu skaits
745

Dzīvildze bez slimības

pazīmēm

Riska

95% TI

attiecība*

0,8

0,68-0,93

p= 0,0043

Kopējā dzīvildze

Riska

95% TI

attiecība*

0,74

0,61-0,9

p= 0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91 0,0047 0,62

0,46-0,82 0,0008

4+

278

0,87

0,7-1,09 0,2290 0,87

0,67-1,12 0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta DOCETAXEL KABI lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu DOCETAXEL KABI devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā) kā adjuvantu terapiju pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998.gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. DOCETAXEL KABI tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles tika ievadītas intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (mediānais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Mediānajā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās.

152

Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,631,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem primārā analīzē (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši) (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm ar krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos (terapijai paredzēto pacienšu populācijas analīze)

Pacienšu apakšgrupa Pacienšu skaits TAC Dzīvildze bez slimības pazīmēm

grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

539

0,68

0,49-0,93

1.vecuma grupa

<50 gadi

260

0,67

0,43-1,05

≥50 gadi

279

0,67

0,43-1,05

2.vecuma grupa

<35 gadiem

42

0,31

0,11-0,89

>35 gadiem

497

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45-1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

≤2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī 64

0,79

0,24-2,6

nevērtētās pakāpes)

2.pakāpe

216

0,77

0,46-1,3

3.pakāpe

259

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40-1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47-1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta un turpmāk tabulā norādīta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai.

TAC

FAC

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas

indikācijāma

Nē

18/214

26/227

(8,4%)

(11,5%)

Jā

48/325

69/294

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

Riska attiecība (TAC/FAC) (95% TI)

p vērtība

0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)

0,4593 0,0072

153

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds. TI = ticamības intervāls. ER = estrogēnu receptors. PR – progesterona receptors. aER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.
Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.
DOCETAXEL KABI monoterapijā
Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar krūts vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m2.
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sirds mazspējas gadījumi).
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un pagarina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).
Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Atklātu, daudzcentru, randomizētu III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.
Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja mediāno laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un mediāno dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).
3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu
Ir veikts viens plašs randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju, lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m2) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT grupa) un doksorubicīnu (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC grupa). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja 1.dienā ik pēc trīs nedēļām.
 AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.
154

 Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar Docetaksels1

trastuzumabu1

n = 92

n = 94

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50-71)

(25-45)

Mediānais atbildes reakcijas

ilgums (mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediānais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediānā dzīvildze (mēneši) 30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija

sasniegts.

1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

2Aprēķinātā mediānā dzīvildze.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Mediānā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu

155

kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, kurus ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai pēc staru terapijas (p < 0,01). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet mediānais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacienti ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, tika randomizēti vienai no šādām terapijas shēmām: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, mediāno laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir norādīti tabulā zemāk:

Kopējā dzīvildze (primārais mērķa kritērijs):

TCis n = 408

VCis n = 404

Statistiskā analīze

Mediānā dzīvildze mēnešos 11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

46

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%) 21

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Mediānais laiks līdz slimības 22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas 31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

rādītājs

[95% TI: 0,7; 13,5]

(ORR) (%):

* Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un

terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

156

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti sekojošās terapijas grupās:
 docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;
 docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;
 mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski nozīmīga salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti tabulā zemāk:

Mērķa kritērijs

Docetaksels

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

335

Mediānā dzīvildze (mēneši) 18,9

95% TI

(17,0-21,2)

Riska attiecība

0,761

95% TI

(0,619-0,936)

p - vērtība† *

0,0094

Pacientu skaits

291

PSA** atbildes reakcijas

45,4

rādītājs (%)

95% TI

(39,5-51,3)

p - vērtība*

0,0005

Pacientu skaits

153

Sāpju atbildes reakcijas

34,6

rādītājs (%)

95% TI

(27,1-42,7)

p - vērtība*

0,0107

Pacientu skaits

141

Audzēja atbildes reakcijas

12,1

rādītājs (%)

95% TI

(7,2-18,6)

p - vērtība*

0,1112

†stratificēts log-rank tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Docetaksels katru nedēļu 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 282 47,9
(41,9-53,9) < 0,0001 154 31,2
(24,0-39,1) 0,0798 134 8,2
(4,2-14,2) 0,5853

Mitoksantrons katru trešo nedēļu 337 16,5 (14,4-18,6) 300 31,7
(26,4-37,3) 157 21,7
(15,5-28,9) 137 6,6
(3,0-12,1) -

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

157

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums tika veikts, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi), vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupā un 4 nedēļas CF grupā. Mediānais vienam pacientam nozīmēto ciklu skaits bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP). Slimības progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1%, un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs
Mediānais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Mediānā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p vērtība
Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (%) p vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%) *Nestratificēts log-rank tests.

TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4
1,293 (1,041-1,606) 0,0201 36,7 0,0106 16,7

CF n = 224 3,7 (3,45-4,47)
8,6 (7,16-9,46) 8,8
25,4 25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīze liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Aktualizēta dzīvildzes analīze, ko veica ar mediāno novērošanas periodu 41,6 mēneši, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL - quality of life) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

A. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši

158

PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokālireģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskajiem līdzekļiem – ciprofloksacīnu 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (mediānais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar mediāno novērošanas laiku 33,7 mēneši. Mediānā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (mediānā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 177

n = 181

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Mediānā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% CI)

(0,56-0,93)

**p-vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz ķīmijterapiju (%) 67,8

53,6

(95% TI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo ārstēšanu 72,3

58,6

[ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(95% TI)

(65,1-78,8)

(51,0-65,8)

***p-vērtība

0,006

Mediānais atbildes reakcijas ilgums uz ķīmijterapiju ± n = 128

n = 106

staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p-vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un

PSWHO).

**Log-rank tests.

159

*** Chi-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes rādītāji

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības stāvokļa novērtējuma punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma rādītāji

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Mediānais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

B. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (mediānā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēnesi), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (RA) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), mediānais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un mediānās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, RA bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests, p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FU n = 246

160

Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

(20,9-51,5)

Riska attiecība:

0,70

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

Mediānā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6 – 20,2)

Riska attiecība:

0,71

(95% TI)

(0,56 – 0,90)

**p-vērtība

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + 71,8

64,2

PR) uz ķīmijterapiju (%) (95% TI)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

***p-vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

PR) uz pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija 76,5

71,5

+/- ķīmijterapija un staru terapija] (%) (70,8-81,5)

(65,5-77,1)

(95% TI) ***p-vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*nekoriģēts log-rank tests.

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

***Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 - 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Eliminācijas pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar relatīvi lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas ievadīšanas vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa mainība atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža pacientiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais metabolīts un trīs neaktīvi metabolīti nelielā daudzumā, un ļoti mazs daudzums zāļu neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela populācijas farmakokinētika no pacientu grupām ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tiem, kas bija noteikti I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

161

Aknu darbības traucējumi Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, turklāt sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doksorubicīns Lietojot kombinētā terapijā, docetaksels neietekmē doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna metabolīts) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana neietekmēja docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku.
Kapecitabīns I fāzes pētījumā, kurā vērtēja kapecitabīna ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku un docetaksela ietekmi uz kapecitabīna farmakokinētiku, tika novērots, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un ka docetaksels neietekmē kapecabīna attiecīgā metabolīta 5’DFUR farmakokinētiku.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, kas ievadīts drīz pēc docetaksela infūzijas, farmakokinētikas īpašības ir līdzīgas tām, kas novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā.
Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katru atsevišķu zāļu farmakokinētiku.
Prednizons un deksametazons Prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku, lietojot standarta deksametazona premedikāciju, tika pētīta 42 pacientiem.
Prednizons Nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku netika novērota.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
Docetaksels uzrāda mutagēnas īpašības in vitro mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHOK1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neinducē mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas testā. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Pierādīts, ka docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks žurkām un trušiem. Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
162

Polisorbāts 80 Bezūdens etilspirts Bezūdens citronskābe (pH korekcijai)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 2 gadi.
Pēc flakona atvēršanas
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto tūlīt pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Pēc pievienošanas infūzijas maisā
No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos aseptiskos apstākļos, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Ja docetaksela infūzijas šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūzijas maisā un tiek uzglabāts temperatūrā līdz 25 °C, tas ir stabils 6 stundas. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot 1 stundu ilgu intravenozu infūziju).
Turklāt, pierādīta norādītajā veidā sagatavota šķīduma fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos līdz 48 stundām, uzglabājot temperatūrā no 2 līdz 8 °C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
10 ml caurspīdīgs, bezkrāsains I klases stikla flakons ar flurotec gumijas aizbāzni un dzeltenu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 8 ml koncentrāta. Katrā kastītē ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Sagatavošana intravenozai ievadīšanai
163

Infūzijas šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tas jāizlieto nekavējoties.
Ja flakoni tiek uzglabāti atdzesētā veidā, ļaujiet nepieciešamajam DOCETAXEL KABI kastīšu skaitam 5 minūtes pirms lietošanas pastāvēt temperatūrā līdz 25 °C. Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. Aseptiski ievelciet nepieciešamo DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu kalibrētā šļircē.
DOCETAXEL KABI 160 mg /8 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml. Nepieciešamais DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpums jāpievieno vienā injekcijā infūzijas šķīduma pudelei vai maisam, kas satur 250 mililitrus 5% glikozes šķīduma vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma.
Ja nepieciešamā deva pārsniedz 190 mg docetaksela, lietojiet lielāku daudzumu infūzijas nesējšķīduma tā, lai netiktu pārsniegta docetaksela koncentrācija 0,74 mg/ml.
Sajauciet šķīdumu infūziju maisā vai pudelē manuāli, to šūpojot.
Infūzijas maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot 1 stundu ilgu infūzijas laiku pacientam, un jāglabā temperatūrā līdz 25 °C. Kā visas parenterāli lietojamas zāles, DOCETAXEL KABI infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, un ja šķīdums satur nogulsnes, to jāiznīcina.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Parādoties kristāliem, šķīdumu turpmāk vairs lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/12/770/003
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 23. februāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
164

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
165

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela (Docetaxelum).
Viens 9 ml flakons satur 180 mg docetaksela.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katrs 9 ml koncentrāta flakons satur 4,5 ml bezūdens etilspirta (3,55 g).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts)
Koncentrāts ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu ir indicēts adjuvantai terapijai pacientiem ar:
 operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos;  operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos.
Adjuvantu terapiju drīkst saņemt tikai tās pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām saskaņā ar starptautiski pieņemtajiem kritērijiem attiecībā uz agrīna krūts vēža primāro ārstēšanu ķīmijterapija ir piemērota (skatīt 5.1. apakšpunktu). DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu ir indicēts tādu pacientu ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai, kuras iepriekš nav saņēmušas citotoksisku terapiju šīs slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI monoterapija ir indicēta pacientiem ar lokāli progresējošu krūts vēzi vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ārstēšanas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas vai alkilējošie līdzekļi.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu ir indicēts pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro pārmērīgu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu ir indicēts pacienšu ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, kurā ir bijuši iekļauti antraciklīna grupas līdzekļi.
166

Nesīkšūnu plaušu vēzis
DOCETAXEL KABI ir indicēts pacientu ar lokāli progresējošu vai metastātisku nesīkšūnu plaušu vēzi ārstēšanai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ķīmijterapijas.
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu ir indicēts nerezecējama, lokāli progresējoša vai metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju šīs slimības ārstēšanai.
Priekšdziedzera vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu ir indicēts pacientu ar hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi ārstēšanai.
Kuņģa adenokarcinoma
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts, lai ārstētu pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma daļas adenokarcinomu, kuri iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai.
Galvas un kakla vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu ir indicēts indukcijas terapijai pacientiem ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi.
4.2. Devas un lietošanas veids
Docetakselu drīkst lietot tikai specializētās ķīmijterapijas nodaļās, un to drīkst ievadīt tikai ārsta, kas specializējies pretvēža ķīmijterapijas lietošanā, uzraudzībā (skatīt 6.6. apakšpunktu).
Devas Krūts, nesīkšūnu plaušu, kuņģa, galvas un kakla vēža gadījumā, ja vien nav kontrindikāciju, var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem, piemēram, 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divreiz dienā) 3 dienas, uzsākot to 1 dienu pirms docetaksela ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja priekšdziedzera vēža ārstēšanai vienlaicīgi lieto prednizonu vai prednizolonu, ieteicamā premedikācijas shēma perorālai deksametazona lietošanai ir 8 mg 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF.
Docetakselu ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā vienu reizi 3 nedēļās.
Krūts vēzis Operējama krūts vēža ar un bez metastāzēm limfmezglos adjuvantai terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas vienu reizi 3 nedēļās 6 ciklu veidā (TAC shēma) (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”). Pacientēm ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi ieteicamā docetaksela deva monoterapijā ir 100 mg/m2. Pirmās izvēles terapijā docetakselu (75 mg/m2) ievada kombinācijā ar doksorubicīnu (50 mg/m2).
Lietojot kombinācijā ar trastuzumabu, ieteicamā docetaksela deva ir 100 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām, trastuzumabu ievadot vienu reizi nedēļā. Pivotālā pētījumā sākotnējo docetaksela infūziju uzsāka vienu dienu pēc trastuzumaba pirmās devas ievadīšanas. Turpmākās docetaksela devas ievadīja tūlīt pēc trastuzumaba infūzijas pabeigšanas, ja iepriekšējās trastuzumaba devas panesamība bija laba. Informāciju par trastuzumaba devu un lietošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
167

Kombinācijā ar kapecitabīnu docetaksela ieteicamā deva ir 75 mg/m2 ik pēc trīs nedēļām kopā ar kapecitabīnu 1250 mg/m2 divas reizes dienā (30 minūšu laikā pēc ēšanas), 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko nedēļu ilgs pārtraukuma periods. Lai aprēķinātu kapecitabīna devu atbilstoši ķermeņa virsmas laukumam, skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu.
Nesīkšūnu plaušu vēzis Ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem, kuriem ārstē nesīkšūnu plaušu vēzi, ir ieteicama devu shēma, kad pēc 75 mg/m2 docetaksela ievadīšanas tūlīt ievada 75 mg/m2 cisplatīna 30 līdz 60 minūšu laikā. Terapijai pēc neveiksmīgas iepriekšējas ārstēšanas ar platīna grupas preparātiem ieteicamā deva ir 75 mg/m2 monoterapijā.
Priekšdziedzera vēzis Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2. Prednizonu vai prednizolonu 5 mg perorāli 2 reizes dienā lieto ilgstoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Kuņģa adenokarcinoma Ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2, ko ievada vienu stundu ilgas infūzijas veidā, kam seko 75 mg/m2 cisplatīna 1 – 3 stundu ilgas infūzijas veidā (abas tikai pirmajā dienā), kam seko 750 mg/m2 5-fluoruracila dienā, ko ievada 24 stundu ilgas nepārtrauktas infūzijas veidā 5 dienas ilgi, sākot no cisplatīna infūzijas beigām. Terapija jāatkārto ik pēc 3 nedēļām. Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un nepieciešamā atbilstošā hidratācija cisplatīna ievadīšanai. Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski jālieto G-KSF (skatīt arī “Devas pielāgošana terapijas laikā”).
Galvas un kakla vēzis Pacientiem jāsaņem premedikācija ar pretvemšanas līdzekļiem un jānodrošina atbilstoša hidratācija (pirms cisplatīna lietošanas un pēc tās). Lai mazinātu hematoloģiskās toksicitātes risku, profilaktiski var lietot G-KSF. Visi pacienti TAX 323 un TAX 324 pētījumu docetaksela grupās profilaktiski saņēma antibiotikas.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Neoperējama, lokāli progresējoša galvas un kakla plakanšūnu vēža (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc tam cisplatīns 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā pirmajā dienā, tad 5-fluoruracils ilgstošas infūzijas veidā 750 mg/m2 dienā piecas dienas. Šādu shēmu ievada ik pēc 3 nedēļām 4 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem staru terapija.
 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Pacientu ar lokāli progresējošu (tehniski nerezecējamu, ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un ar orgāna saglabāšanas mērķi) galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijai ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam lietojot cisplatīnu 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas infūzijas veidā un pēc tam nepārtrauktas infūzijas veidā laikā no 1. līdz 4. dienai ievadot 5-fluoruracilu 1000 mg/m2 dienā. Šo shēmu lieto ik pēc 3 nedēļām 3 ciklu veidā. Pēc ķīmijterapijas pacientiem jāsaņem ķīmijterapija un staru terapija.
Par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu lasiet atbilstošos zāļu aprakstos.
Devas pielāgošana terapijas laikā
Vispārēji norādījumi Docetaksels jāievada, kad neitrofilo leikocītu skaits ir >1500 šūnas/mm3. Pacientiem ar febrilu neitropēniju, neitrofilo leikocītu skaitu < 500 šūnas/mm3 ilgāk par nedēļu, smagām vai kumulējošām ādas reakcijām, kā arī smagu perifēru neiropātiju docetaksela terapijas laikā, docetaksela deva jāsamazina no 100 mg/m2 līdz 75 mg/m2 un/vai no 75 mg/m2 līdz 60 mg/mm2. Ja, lietojot 60 mg/m2 devu, pacientam minētās parādības nepāriet, terapija ir jāpārtrauc.
168

Krūts vēža adjuvanta terapija Pacientēm, kuras adjuvantai krūts vēža ārstēšanai saņem docetakselu, doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), jāapsver primāra profilakse ar G-KSF. Pacientēm, kurām rodas febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva visos nākamajos ciklos jāsamazina līdz 60 mg/m² (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pacientēm, kurām rodas 3. vai 4. pakāpes stomatīts, deva jāsamazina līdz 60 mg/m2.

Kombinācijā ar cisplatīnu Pacientiem, kuri sākotnēji saņēmuši 75 mg/m2 docetaksela kombinācijā ar cisplatīnu un kuriem iepriekšējā terapijas ciklā trombocītu mazākais skaits ir mazāks par 25 000 šūnām/mm3, vai pacientiem ar febrilu neitropēniju vai smagu nehematoloģisku toksicitāti nākamajos terapijas ciklos docetaksela deva jāsamazina līdz 65 mg/m2. Par cisplatīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar kapecitabīnu
 kapecitabīna devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā kapecitabīna zāļu aprakstā;
 pacientiem, kuriem pirmo reizi attīstās 2. pakāpes toksicitāte, kas saglabājas līdz nākamajam docetaksela/kapecitabīna terapijas kursam, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei, un pēc tam terapiju atsāk ar 100% sākotnējo devu;
 pacientiem, kuriem jebkurā terapijas cikla laikā 2. pakāpes toksicitāte attīstās otrreiz vai pirmo reizi novēro 3. pakāpes toksicitāti, terapiju atliek, līdz tie atlabst līdz 0. vai 1. toksicitātes pakāpei un pēc tam terapiju atsāk ar docetakselu 55 mg/m2;
 jebkuru turpmāku toksicitātes vai jebkuras 4. pakāpes toksicitātes izpausmes gadījumā docetaksela lietošana ir jāpārtrauc.

Informāciju par trastuzumaba devas pielāgošanu skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.

Kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu Ja, neraugoties uz G-KSF lietošanu, rodas febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai neitropēniska infekcija, docetaksela deva jāsamazina no 75 līdz 60 mg/m2. Ja turpmāk rodas komplicētas neitropēnijas gadījumi, docetaksela deva jāsamazina no 60 līdz 45 mg/m2. 4. pakāpes trombocitopēnijas gadījumā docetaksela deva jāmazina no 75 līdz 60 mg/m2. Pacientus nedrīkst atkārtoti ārstēt ar docetakselu turpmākajos ciklos, līdz neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz vairāk par 1500 šūnām/mm3 un trombocītu skaits – līdz > 100 000 šūnām/mm3. Ja šī toksicitāte saglabājas, pārtrauciet terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ieteicamās devas pielāgošana toksicitātes gadījumā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (5-FU), ir šāda:

Toksicitāte 3. pakāpes caureja 4. pakāpes caureja 3. pakāpes stomatīts/mukozīts
4. pakāpes stomatīts/mukozīts

Devas pielāgošana
Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: tad samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: samaziniet docetaksela un 5-FU devas par 20%. Otrā reize: pārtrauciet terapiju. Pirmā reize: samaziniet 5-FU devu par 20%. Otrā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Trešā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%. Pirmā reize: pārtrauciet tikai 5-FU lietošanu (visos turpmākajos ciklos). Otrā reize: samaziniet docetaksela devu par 20%.

Informāciju par cisplatīna un 5-fluoruracila devas pielāgošanu skatīt attiecīgajā zāļu aprakstā.

Pivotālos SCCHN pētījumos pacientiem, kuriem radās komplicēta neitropēnija (tostarp ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), tika ieteikts lietot G-KSF, lai nodrošinātu profilaktisku aizsardzību (piemēram, 6. – 15. dienā) visos turpmākajos ciklos.

169

Īpašas pacientu grupas
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Pamatojoties uz farmakokinētikas datiem, kas iegūti, lietojot 100 mg/m2 docetaksela monoterapijā, pacientiem, kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, ieteicamā docetaksela deva ir 75 mg/m2 (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Tiem pacientiem, kuriem bilirubīns pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis serumā pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes, kā arī sārmainās fosfotāzes koncentrācija pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citām indikācijām pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pediatriskā populācija DOCETAXEL KABI lietošanas drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 18 gadiem nazofaringeālas karcinomas ārstēšanai, līdz šim nav pierādīta. Izņemot II un III tipa mazāk diferencētu nazofaringeālu karcinomu, DOCETAXEL KABI nav piemērots lietošanai pediatriskā populācijā tādu indikāciju kā krūts vēzis, nesīkšūnu plaušu vēzis, priekšdziedzera vēzis, kuņģa karcinoma un galvas un kakla vēzis gadījumā.
Gados vecāki cilvēki Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi, nav speciālu norādījumu par lietošanu gados vecākiem cilvēkiem. Lietojot kombinācijā ar kapecitabīnu, pacientiem vecumā no 60 gadiem, kapecitabīna sākotnējo devu ieteicams samazināt līdz 75% (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietošanas veids Norādījumus par zāļu sagatavošanu un lietošanu skatīt 6.6. apakšpunktā.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Pacienti, kuriem jau sākotnēji neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500 šūnas/mm3.
Pacienti ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Ja kombinācijā ar docetakselu lieto citas zāles, arī to kontrindikācijas ir spēkā.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Ārstējot krūts un nesīkšūnu plaušu vēzi, ja nav kontrindikāciju, dienu pirms docetaksela ievadīšanas var izmantot premedikāciju ar perorāli lietojamiem kortikosteroīdiem 3 dienas pa 16 mg deksametazona dienā (piemēram, 8 mg divas reizes dienā). Tas var samazināt šķidruma aiztures gadījumu biežumu un smaguma pakāpi, kā arī paaugstinātas jutības reakciju smagumu. Priekšdziedzera vēža gadījumā premedikācija ir perorāla deksametazona 8 mg deva 12 stundas, 3 stundas un 1 stundu pirms docetaksela infūzijas (skatīt 4.2. apakšpunktu).
170

Hematoloģija
Neitropēnija ir visbiežāk novērotā docetaksela izraisītā nevēlamā blakusparādība. Viszemākais neitrofilo leikocītu līmenis radās mediāni 7. dienā, tomēr pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši spēcīgu terapiju, tas var iestāties agrāk. Visiem pacientiem, kuri saņem docetakselu, bieži jākontrolē pilna asinsaina. Terapiju ar docetakselu var atsākt, kad neitrofilo leikocītu skaits atjaunojas līdz līmenim ≥1500 šūnas/mm3 (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ja docetaksela terapijas laikā novēro smagu neitropēniju (mazāk kā 500 šūnas/mm3 septiņas dienas vai ilgāk), nākamajos terapijas ciklos ieteicams samazināt zāļu devu vai veikt attiecīgus simptomātiskus terapijas pasākumus (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (TCF), febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija attīstījās retāk, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF. Ar TCF ārstētiem pacientiem komplicētas neitropēnijas (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija un neitropēniska infekcija) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacienti, kas saņem TCF, rūpīgi jānovēro (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (TAC), febrila neitropēnija un/vai neitropēniska infekcija radās retāk, ja viņi bija profilaktiski saņēmuši GKSF. Pacientēm, kuras krūts vēža ārstēšanai saņem adjuvantu TAC terapiju, komplicētas neitropēnijas (febrilas neitropēnijas, ilgstošas neitropēnijas vai neitropēniskas infekcijas) riska mazināšanai profilaktiski jāsaņem G-KSF. Pacientes, kuras saņem TAC, rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas
Pacientiem ar neitropēniju, īpaši kuņģa-zarnu trakta komplikāciju attīstības risku, ieteicams ievērot piesardzību. Lai gan lielākā daļa gadījumu radās docetakselu saturošas shēmas lietošanas pirmā vai otrā cikla laikā, enterokolīts var attīstīties jebkurā laikā un var izraisīt nāvi jau slimības pirmajā dienā. Pacienti ir rūpīgi jāuzrauga, lai konstatētu nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes agrīnas izpausmes (skatīt 4.2. apakšpunktu, 4.4. apakšpunktu “Hematoloģija” un 4.8. apakšpunktu).
Paaugstinātas jutības reakcijas
Pacienti rūpīgi jānovēro attiecībā uz paaugstinātas jutības reakcijām, īpaši tas nepieciešams pirmās un otrās infūzijas laikā. Pēc docetaksela infūzijas sākuma paaugstinātas jutības reakcijas var parādīties dažu minūšu laikā, tādēļ jābūt iespējai ārstēt hipotensiju un bronhospazmas. Gadījumā, ja paaugstinātas jutības reakcijas ir vieglas, piemēram, apsārtums vai lokālas ādas reakcijas, pārtraukt terapiju nav nepieciešams. Tomēr, ja reakcijas ir smagas, piemēram, smaga hipotensija, bronhospazmas vai ģeneralizēti izsitumi/apsārtums, docetaksela terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk atbilstoša terapija. Pacientiem, kuriem attīstījušās smagas paaugstinātas jutības reakcijas, docetakselu atkārtoti lietot nedrīkst. Pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi paaugstinātas jutības reakcija pret paklitakselu, iespējams risks, ka var attīsties paaugstinātas jutības reakcija pret docetakselu, tai skaitā smagāka paaugstinātas jutības reakcija. Docetaksela terapijas uzsākšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro.
Ādas reakcijas
Novērots lokāls ekstremitāšu (delnu un pēdu pamatņu) ādas apsārtums ar tūsku, kam seko ādas lobīšanās. Ziņots par tādiem smagiem simptomiem kā izsitumi, kam seko lobīšanās. Rezultātā docetaksela terapija bija jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture
Pacienti ar smagu šķidruma aizturi, piemēram, izsvīdumu pleirā, izsvīdumu perikardā vai ascītu, rūpīgi jānovēro.
171

Elpošanas traucējumi
Ziņots par akūtu respiratorā distresa sindromu, intersticiālu pneimoniju/pneimonītu, intersticiālu plaušu slimību, plaušu fibrozi un elpošanas mazspēju, kas var būt saistīti ar letālu iznākumu. Ziņots par starojuma izraisītu pneimonītu pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem staru terapiju.
Ja rodas jauni vai pastiprinās esošie plaušu simptomi, pacienti rūpīgi jākontrolē, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Līdz diagnozes noskaidrošanai, docetaksela terapiju ieteicams pārtraukt. Agrīni atbalstoši pasākumi var palīdzēt uzlabot stāvokli. Rūpīgi jāvērtē ieguvums no docetaksela terapijas atsākšanas.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem
Pacientiem, kuri monoterapijā saņēma 100 mg/m2 docetaksela un kuriem transamināžu (ALAT un/vai ASAT) līmenis serumā vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu un vienlaicīgi sārmainās fosfotāzes līmenis serumā vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, smagu nevēlamu blakusparādību, tādu kā sepse, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, kas var būt ar letālu iznākumu, febrila neitropēnija, infekcijas, trombocitopēnija, stomatīts un astēnija, attīstības risks bija lielāks. Tādēļ ieteicamā docetaksela deva šiem pacientiem ar paaugstinātiem aknu darbības rādītājiem ir 75 mg/m2. Aknu darbības rādītāji jānosaka terapijas sākumā un pirms katra terapijas cikla (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem serumā bilirubīna līmenis pārsniedz normas augšējo robežu un/vai ALAT un ASAT līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 3,5 reizes un sārmainās fosfotāzes līmenis pārsniedz normas augšējo robežu vairāk nekā 6 reizes, docetaksela devu samazināt neiesaka un docetakselu, ja vien tas nav absolūti nepieciešams, lietot nedrīkst. Lietojot kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanai, no centrālā klīniskā pētījuma tika izslēgti pacienti, kuriem ALAT un/vai ASAT līmenis vairāk nekā 1,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu, sārmainās fosfotāzes līmenis vairāk nekā 2,5 reizes pārsniedza normas augšējo robežu un bilirubīna līmenis > 1 reizi pārsniedza normas augšējo robežu; šiem pacientiem devu samazināt neiesaka, un docetakselu nedrīkst lietot, ja vien tas nav absolūti indicēts. Datu par docetaksela lietošanu kombinētā terapijā citu indikāciju gadījumā pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav.
Pacienti ar nieru darbības traucējumiem
Dati par docetaksela lietošanu pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nav pieejami.
Nervu sistēma
Attīstoties smagai perifērai neirotoksicitātei, nepieciešams samazināt zāļu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Toksiska ietekme uz sirdi
Sirds mazspēja novērota pacientiem, kuri saņem docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, īpaši pēc antraciklīnu (doksorubicīnu vai epirubicīnu) saturošas ķīmijterapijas. Tā var būt vidēji smaga vai smaga un ir saistīta ar nāves gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ja pacienti ir kandidāti ārstēšanai ar docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, viņiem jāveic sirds pamatfunkciju novērtēšana. Sirdsdarbība jākontrolē arī turpmākā ārstēšanas laikā (piemēram, reizi trijos mēnešos), lai palīdzētu atklāt pacientus, kuriem var attīstīties sirdsdarbības traucējumi. Sīkāku informāciju skatīt trastuzumaba zāļu aprakstā.
172

Ziņots, ka pacientiem, kuri ārstēti ar docetakselu kombinācijās, kurās ietilpa doksorubicīns, 5-fluoruracils un/vai ciklofosfamīds, radās kambaru aritmija, ieskaitot kambaru tahikardiju, dažreiz ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ir ieteicama sirds pamatfunkciju novērtēšana.
Acu bojājumi
Ziņots, ka pacientiem, kas ārstēti ar docetakselu, radās cistiska makulas tūska (CMT). Pacientiem ar redzes traucējumiem nekavējoties jāveic pilnīga oftalmoloģiska pārbaude. Ja tiek diagnosticēta CMT, ārstēšana ar docetakselu jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Jauni primāri ļaundabīgie audzēji
Ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem, docetakselu lietojot kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primārajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Jauni primāri ļaundabīgie audzēji (ieskaitot akūtu mieloleikozi, mielodisplastisko sindromu un nehodžkina limfomu) var rasties vairākus mēnešus vai gadus pēc docetakselu saturošas terapijas. Pacienti jānovēro, vai viņiem nerodas jauni primāri ļaundabīgi audzēji (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Citi norādījumi
Gan vīriešiem, gan sievietēm terapijas laikā un vīriešiem ne mazāk kā 6 mēnešus pēc tās beigām jālieto kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Jāizvairās no vienlaicīgas docetaksela lietošanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromicīnu, indinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telitromicīnu un vorikonazolu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Papildus piesardzība, lietojot zāles krūts vēža adjuvantai terapijai
Komplicēta neitropēnija Pacientēm, kurām rodas komplicēta neitropēnija (ilgstoša neitropēnija, febrila neitropēnija vai infekcija), jāapsver G-KSF lietošana un devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Kuņģa-zarnu trakta reakcijas Tādi simptomi kā sāpes un jutīgums vēderā, drudzis, caureja ar neitropēniju vai bez tās var būt agrīnas nozīmīgas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes izpausmes, un tās nekavējoties jāizvērtē un jāārstē.
Sastrēguma sirds mazspēja (SSM) Jānovēro, vai pacientiem terapijas laikā un novērošanas periodā neattīstās sastrēguma sirds mazspējas simptomi. Ir novērots, ka pacientēm ar krūts vēzi un metastāzēm limfmezglos, kuru ārstēšanai tiek izmantota TAC shēma, pirmajā gadā pēc ārstēšanas SSM risks ir augstāks (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).
Pacientes ar 4+ limfmezgliem Tā kā ieguvums attiecībā uz dzīvildzi bez slimības simptomiem (DFS – disease free survival) un kopējo dzīvildzi (OS), kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem nebija statistiski ticams, pozitīva riska un ieguvuma attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kuras saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki cilvēki Dati par docetaksela lietošanu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu par 70 gadiem vecākiem pacientiem ir ierobežoti.
Priekšdziedzera vēža pētījumā no 333 pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, 209 pacienti bija vecumā no 65 gadiem vai vecāki un 68 pacienti bija vecāki par 75 gadiem. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu katru trešo nedēļu, attiecīgo izmaiņu nagos sastopamība
173

bija ≥ 10% pacientiem vecumā no 65 gadiem un vecākiem salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem. Pacientiem vecumā no 75 gadiem un vecākiem ar terapiju saistītā drudža, caurejas, anoreksijas un perifēras tūskas sastopamība bija ≥ 10% salīdzinājumā ar pacientiem jaunākiem par 65 gadiem.
No 300 pacientiem kuņģa vēža pētījumā (221 pacients III fāzes pētījuma daļā un 79 pacienti II fāzes daļā), kas tika ārstēti ar docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu, 74 pacienti bija 65 gadus veci vai vecāki un 4 pacienti bija 75 gadus veci vai vecāki. Smagu nevēlamu blakusparādību sastopamība bija lielāka gados vecākiem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem. Tādu blakusparādību kā miegainība, stomatīts, neitropēniska infekcija sastopamība (visām smaguma pakāpēm) bija par ≥ 10% lielāka pacientiem vecumā no 65 gadiem vai vecākiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem.
Gados vecāki cilvēki, kas tiek ārstēti ar TCF, rūpīgi jānovēro.
Palīgvielas
Šīs zāles satur līdz 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 3,55 g bezūdens etilspirta flakonā, kas ir līdzvērtīgi 90 ml alus vai 36 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai ar krūti barojošām sievietēm, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Jāņem vērā iespējamā ietekme uz centrālo nervu sistēmu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā var ietekmēt citu zāļu iedarbību.
Pētījumi in vitro liecina, ka docetaksela metabolismu sakarā ar iespējamu konkurējošu enzīmu inhibīciju var ietekmēt vienlaicīgi lietotas vielas, kas inducē, inhibē vai kuru metabolisma procesos iesaistīts citohroms P450-3A. Šādas vielas ir ciklosporīni, ketokonazols un eritromicīns. Rezultātā, sakarā ar nozīmīgas mijiedarbības iespēju, vienlaicīgi ārstējot pacientu ar iepriekš minētajām zālēm, jāievēro piesardzība.
Lietojot kombinācijā ar CYP3A4 inhibitoriem, var palielināties docetaksela blakusparādību sastopamība pavājināta metabolisma dēļ. Ja nevar izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (piemēram, ketokonazola, itrakonazola, klaritromicīna, indinavīra, nefazodona, nelfinavīra, ritonavīra, sahinavīra, telitromicīna un vorikonazola) vienlaicīgas lietošanas, nepieciešama stingra klīniska uzraudzība, un ārstēšanas laikā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru var būt lietderīga docetaksela devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā ar septiņiem pacientiem docetaksela lietošana kopā ar spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja nozīmīgu docetaksela klīrensa samazināšanos par 49%.
Docetaksela farmakokinētika prednizona klātbūtnē tika pētīta pacientiem ar metastātisku priekšdziedzera vēzi. Docetakselu metabolizē CYP3A4, bet prednizons, kā zināms, inducē CYP3A4. Statistiski nozīmīgu prednizona ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku nenovēroja.
Docetakselam ir augsta saistīšanās spēja ar olbaltumvielām (vairāk kā 95%). Lai gan iespējamā docetaksela mijiedarbība ar vienlaicīgi nozīmētām zālēm in vivo oficiāli nav pētīta, pētījumos in vitro ar zālēm, kuru saistīšanās spēja ar olbaltumvielām ir liela, tādām kā eritromicīns, difenhidramīns, propranolols, propafenons, fenitoīns, salicilskābes atvasinājumi, sulfametoksazols un nātrija valproāts, to ietekme uz docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām nav konstatēta. Turklāt deksametazons neietekmē docetaksela saistīšanās spēju ar olbaltumvielām. Docetaksels neietekmē digitoksīna saistīšanās spēju.
Docetaksela, doksorubicīna un ciklosfosfamīda vienlaicīga lietošana neietekmēja to farmakokinētiku.
174

Ierobežoti viena, nekontrolēta pētījuma dati liecina par docetaksela un karboplatīna mijiedarbību. Kombinācijā ar docetakselu karboplatīna klīrenss bija aptuveni par 50% lielāks, salīdzinot ar agrāk aprakstītiem karboplatīna monoterapijas datiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Sievietēm reproduktīvā vecumā, kas saņem docetakselu, ieteicams izvairīties no grūtniecības un nekavējoties informēt ārstējošo ārstu, ja tas notiek. Ārstēšanās laikā jālieto efektīva kontracepcijas metode.
Grūtniecība
Datu par docetaksela lietošanu grūtniecēm nav. Docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks trušiem un žurkām, tas samazina žurku fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Līdzīgi kā citu citotoksisku zāļu gadījumā, nozīmējot docetakselu grūtniecēm, tas var kaitēt auglim. Tādēļ docetakselu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav absolūti nepieciešams.
Barošana ar krūti
Docetaksels ir lipofīla viela, taču nav zināms, vai tas cilvēkam izdalās mātes pienā. Tāpēc iespējamo blakusparādību dēļ ar krūti barotiem zīdaiņiem, docetaksela terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Fertilitāte
Neklīniskos pētījumos docetakselam bijusi genotoksiska ietekme, un tas var ietekmēt vīrieša fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ vīriešiem, kurus ārstē ar docetakselu, ieteicams nekļūt par bērna tēvu ārstēšanas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc tās, kā arī pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanu.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Alkohola daudzums šo zāļu sastāvā un šo zāļu izraisītas blakusparādības var pasliktināt pacienta spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Tādēļ pacienti ir jābrīdina par etilspirta un šo zāļu izraisītu blakusparādību potenciālo ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, un jāiesaka nevadīt transportlīdzekļus un neapkalpot mehānismus, ja viņiem terapijas laikā rodas šādas blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums visām indikācijām
Nevēlamās blakusparādības, kas iespējami vai varbūtēji ir saistītas ar docetaksela lietošanu, ir novērotas:
 1312 un 121 pacientiem, kuri saņēma attiecīgi 100 mg/m2 un 75 mg/m2 docetaksela monoterapijā;
 258 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu;  406 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu;  92 pacientiem, kuri ārstēti ar docetaksela un trastuzumaba kombināciju;  255 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu;  332 pacientiem, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu
(novērotas klīniski nozīmīgas ar terapiju saistītas blakusparādības);
175

 1276 pacientiem (attiecīgi 744 un 532 TAX 316 un GEICAM 9805), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 300 pacientiem ar kuņģa adenokarcinomu (221 pacientam III fāzes pētījuma daļā un 79 pacientiem II fāzes daļā), kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības);
 174 un 251 pacientiem ar galvas un kakla vēzi, kuri saņēma docetakselu kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu (novērotas klīniski nozīmīgas ar ārstēšanu saistītas blakusparādības).
Šīs reakcijas ir aprakstītas, izmantojot NCI (Nacionālais Vēža institūts) vispārējos toksicitātes kritērijus (3. pakāpe = G3, 3. līdz 4. pakāpe = G3/4, 4. pakāpe = G4), COSTART un MedDRA terminoloģiju. Blakusparādību biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežāk ziņotās docetaksela monoterapijas nevēlamās blakusparādības ir: neitropēnija (kas bija atgriezeniska un nekumulējoša; mediānais dienu skaits līdz zemākajam neitrofilo leikocītu skaitam bija 7 dienas, un smagas neitropēnijas (mazāk par 500 šūnām/mm3) mediānais ilgums bija 7 dienas), anēmija, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, stomatīts, caureja un astēnija. Docetaksela nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja to lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskiem līdzekļiem.
Lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu norādītas blakusparādības (visas pakāpes), par kurām ziņots vairāk nekā 10% gadījumu. Trastuzumaba kombinācijas grupā, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta nozīmīgu nevēlamu blakusparādību (40%, salīdzinot ar 31%) un 4. pakāpes nevēlamu blakusparādību (34%, salīdzinot ar 23%) sastopamība.
Lietošanai kombinācijā ar kapecitabīnu norādītas biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības (5% vai vairāk), par kurām ziņots 3. fāzes pētījumā pacientēm ar krūts vēzi, kurām bijusi neveiksmīga ārstēšana ar antraciklīnu (skatīt kapecitabīna zāļu aprakstu).
Lietojot docetakselu, turpmāk minētās blakusparādības novērotas bieži.
Imūnās sistēmas traucējumi
Paaugstinātas jutības reakcijas parasti sākas dažu minūšu laikā pēc docetaksela infūzijas sākuma, un to smaguma pakāpe parasti ir viegla vai vidēja. Visbiežāk aprakstītie simptomi ir pietvīkums, izsitumi ar niezi vai bez tās, spiedoša sajūta krūšu kurvī, sāpes mugurā, elpas trūkums, drudzis vai drebuļi. Smagām reakcijām bija raksturīga hipotensija un/vai bronhu spazmas vai vispārēji izsitumi/apsārtums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nervu sistēmas traucējumi
Attīstoties smagām perifēras neirotoksicitātes izpausmēm, zāļu devu nepieciešams samazināt (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Viegliem vai vidēji smagiem neirosensoriem simptomiem ir raksturīga parestēzija, dizestēzija vai sāpes, tostarp dedzinoša sajūta. Neiromotorās izpausmes galvenokārt raksturojas ar vājumu.
Ādas un zemādas audu bojājumi
Novērotas pārejošas ādas reakcijas, parasti tās bijušas vieglas vai vidēji smagas. Reakcijas raksturojas ar izsitumiem, tostarp lokalizētiem izsitumiem, galvenokārt uz pēdām un plaukstām (tostarp smags plaukstu un pēdu sindroms), bet arī uz rokām, sejas un krūtīm. Izsitumi bieži saistīti ar niezi. Izsitumi
176

parasti radās nedēļu pēc docetaksela infūzijas. Retāk aprakstīti arī smagi simptomi, piemēram, izsitumi, kam seko ādas lobīšanās. Atsevišķos gadījumos tā rezultātā docetaksela terapiju ir bijis jāpārtrauc vai jāatceļ (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Smagi nagu bojājumi raksturojas ar hipo- vai hiperpigmentāciju un dažkārt – ar sāpēm un oniholīzi.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reakcijas infūzijas vietā parasti ir vieglas un izpaužas kā hiperpigmentācija, iekaisums, ādas apsārtums vai sausums, kā arī flebīts, ekstravazācija vai vēnas tūska.

Šķidruma aizture ietver šādas parādības: perifēra tūska un, retāk, izsvīdums pleirā, izsvīdums perikardā, ascīts un ķermeņa masas palielināšanās. Perifēra tūska parasti sākas apakšējās ekstremitātēs un var kļūt vispārēja ar ķermeņa masas palielināšanos par 3 kg vai vairāk. Šķidruma aiztures gadījumu biežums un smaguma pakāpe kumulē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcijas (G3/4: 5,7%; tostarp sepse un pneimonija, letāla 1,7% gadījumu) Neitropēnija (G4: 76,4%); Anēmija (G3/4: 8,9%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 5,3%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3:4,1%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 4%); Garšas sajūtas izmaiņas (smagas 0,07%)
Aizdusa (smaga: 2,7%)
Stomatīts (G3/4: 5,3%); Caureja (G3/4: 4%); Slikta dūša (G3/4: 4%); Vemšana (G3/4: 3%)

Biežas blakusparādības Ar G4 neitropēniju saistīta infekcija (G3/4: 4,6%) Trombocitopēnija (G4:0,2%)
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija, hipertensija, hemorāģija
Aizcietējums (smags 0,2%); Sāpes vēderā (smagas 1%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (smaga 0,3%)

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja Ezofagīts (smags: 0,4%)

177

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Alopēcija; Ādas reakcijas (G3/4: 5,9%); Nagu bojājumi (smagi 2,6%)
Mialģija (smaga: 1,4%)

Biežas blakusparādības
Artralģija

Šķidruma aizture (smaga: 6,5%); Astēnija (smaga: 11,2%); Sāpes

Reakcija infūzijas vietā; Nekardiālas izcelsmes sāpes krūšu kurvī (smagas: 0,4%)
G3/4 paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs (< 5%); G3/4 paaugstināts sārmainās fosfotāzes līmenis asinīs (< 4%); G3/4 paaugstināts ASAT līmenis (< 3%); G3/4 paaugstināts ALAT līmenis (< 2%)

Retākas blakusparādības

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 monoterapijā krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Reti: asiņošanas gadījumi, kas saistīti ar 3./4. pakāpes trombocitopēniju.

Nervu sistēmas traucējumi Dati par blakusparādību atgriezeniskumu pieejami par 35,3% pacientu, kuriem neirotoksiskas dabas simptomi attīstījās pēc terapijas ar docetakselu 100 mg/m2 monoterapijā. Blakusparādības spontāni izzuda 3 mēnešu laikā.

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti: viens neatgriezeniskas alopēcijas gadījums pētījuma beigās. 73% ādas reakciju bija atgriezeniskas 21 dienas laikā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Mediānā kumulatīvā deva līdz terapijas pārtraukšanai pārsniedza 1 000 mg/m2 un mediānais laika periods līdz šķidruma aiztures izzušanai bija 16,4 nedēļas (robežās no 0 līdz 42 nedēļām). Vidēja un smaga šķidruma aizture pacientiem (mediānā kumulatīvā deva: 818,9 mg/m2), kas saņēmuši premedikāciju, salīdzinot ar pacientiem, kuri nav saņēmuši premedikāciju (mediānā kumulatīvā deva: 489,7 mg/m2), attīstās vēlāk. Tomēr dažiem pacientiem parādība ir novērota agrīnā terapijas stadijā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² monoterapijā nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcijas (G3/4: 5%) Neitropēnija (G4: 54,2%); Anēmija (G3/4: 10,8%); Trombocitopēnija (G4: 1,7%)

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija

178

Imūnās sistēmas traucējumi

Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,8%)
Slikta dūša (G3/4: 3,3%); Stomatīts (G3/4: 1,7%); Vemšana (G3/4: 0,8%); Caureja (G3/4: 1,7%) Alopēcija; Ādas rekcijas (G3/4: 0,8%)
Astēnija (smaga: 12,4%); Šķidruma aizture (smaga: 0,8%); sāpes

Paaugstināta jutība (ne smaga)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2,5%) Aritmija (ne smaga) Hipotensija Aizcietējums
Nagu bojājumi (smagi: 0,8%) Mialģija
G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (<2%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti biežas blakusparādības Infekcija (G3/4: 7,8%)
Neitropēnija (G4: 91,7%); Anēmija (G3/4: 9,4%); Febrila neitropēnija; Trombocitopēnija (G4: 0,8%)
Perifēra sensora neiropātija (G3: 0,4%)
Slikta dūša (G3/4: 5%); Stomatīts (G3/4: 7,8%); Caureja (G3/4: 6,2%); Vemšana (G3/4: 5%); Aizcietējums Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,4%); Ādas reakcijas (ne

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 1,2%) Anoreksija Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Sirds mazspēja; Aritmija (ne smaga)

Retākas blakusparādības
Hipotensija

179

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības smagas)
Astēnija (smaga: 8,1%); Šķidruma aizture (smaga: 1,2%); Sāpes

Biežas blakusparādības
Mialģija
Reakcija infūzijas vietā

Retākas blakusparādības

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (< 2,5%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (< 1%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu nesīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 5,7%)
Neitropēnija (G4: 51,5%); Anēmija (G3/4: 6,9%); Trombocitopēnija (G4: 0,5%) Paaugstināta jutība (G3/4: 2,5%) Anoreksija
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 3,7%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 2%)
Slikta dūša (G3/4: 9,6%); Vemšana (G3/4: 7,6%); Caureja (G3/4: 6,4%); Stomatīts (G3/4: 2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (smagi: 0,7%); Ādas reakcijas (G3/4: 0,2%) Mialģija (smaga: 0,5%)

Biežas blakusparādības Febrila neitropēnija
Aritmija (G3/4: 0,7%) Hipotensija (G3/4: 0,7%) Aizcietējums

Retākas blakusparādības
Sirds mazspēja

180

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
sistēmas traucējumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Astēnija (smaga: 9,9%); Šķidruma aizture: (smaga 0,7%); Drudzis (G3/4: 1,2%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Reakcija infūzijas vietā; sāpes

G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (2,1%); G3/4 ALAT līmeņa paaugstināšanās (1,3%)

G3/4 ASAT līmeņa paaugstināšanās (0,5%); G3/4 Sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m² kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi Acu bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 32%); Febrila neitropēnija (tostarp ar drudzi un antibiotiku lietošanu saistāma neitropēnija) vai neitropēniska sepse Anoreksija
Bezmiegs Parestēzija, galvassāpes, garšas sajūtas izmaiņas, samazināta jutība Pastiprināta asarošana, konjunktivīts
Limfātiskā tūska
Deguna asiņošana, sāpes rīklē un balsenē, nazofaringīts, aizdusa, klepus, iesnas
Slikta dūša, caureja, vemšana, aizcietējums, stomatīts, dispepsija, sāpes vēderā Alopēcija, eritēma, izsitumi, nagu bojājumi Mialģija, artralģija, sāpes ekstremitātēs, kaulu sāpes, sāpes mugurā Astēnija, perifēra tūska, paaugstināta temperatūra, nogurums, gļotādas iekaisums, sāpes, gripai līdzīga saslimšana, sāpes krūtīs, drebuļi Palielināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības Sirds mazspēja Letarģija

181

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 100 mg/m2 kombinācijā ar trastuzumabu krūts vēža ārstēšanai

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži: pacientiem, kuri saņēma trastuzumabu un docetakselu, salīdzinot ar docetaksela monoterapiju, bija palielināta hematoloģiskā toksicitāte (32% 3./4. pakāpes neitropēnija, salīdzinot ar 22%, izmantojot NCI-CTC kritērijus). Jāņem vērā, ka šie skaitļi, iespējams, ir pārāk mazi, jo zināms, ka docetaksels monoterapijā, lietojot pa 100 mg/m2, izraisa neitropēniju 97% pacientu, 76% pacientu 4. pakāpes neitropēniju, vērtējot pēc asins analīzes maksimālo izmaiņu brīdī. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Herceptin un docetakselu, arī bija palielināta febrilas neitropēnijas/neitropēniskas sepses sastopamība (23%, salīdzinot ar 17% ar docetaksela monoterapiju ārstētiem pacientiem).

Sirds funkcijas traucējumi Par simptomātisku sirds mazspēju ziņots 2,2% pacientu, kas saņēma docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu, salīdzinot ar 0% pacientu, kuriem lietoja tikai docetakselu. Docetaksela un trastuzumaba kombinācijas grupā 64% pacientu iepriekš bija saņēmuši antraciklīna preparātu adjuvantas terapijas veidā, salīdzinot ar 55% docetaksela monoterapijas grupā.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar kapecitabīnu krūts vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G4: 63%); Anēmija (G3/4: 10%) Anoreksija (G3/4: 1%); Samazināta ēstgriba Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: < 1%); Parestēzija (G3/4: < 1%) Pastiprināta asarošana Sāpes rīklē un balsenē (G3/4: 2%)
Stomatīts (G3/4: 18%); Caureja (G3/4: 14%); Slikta dūša (G3/4: 6%); Vemšana (G3/4: 4%); Aizcietējums (G3/4: 1%); Sāpes vēderā (G3/4: 2%); Dispepsija Plaukstu un pēdu sindroms (G3/4: 24%); Alopēcija (G3/4: 6%); Nagu bojājumi (G3/4: 2%)
Mialģija (G3/4: 2%); Artralģija (G3/4: 1%)
Astēnija (G3/4: 3%); Paaugstināta temperatūra (G3/4: 1%); Nogurums/vājums (G3/4: 5%); Perifēra tūska (G3/4: 1%)

Biežas blakusparādības
Mutes dobuma kandidoze (G3/4: < 1%) Trombocitopēnija (G4: 3%)
Dehidratācija (G3/4: 2%)
Reibonis; Galvassāpes (G3/4: < 1%); Perifēra neiropātija
Aizdusa (G3/4: 1%); Klepus (G3/4: < 1%); Deguna asiņošana (G3/4: < 1%) Sāpes vēdera augšējā daļā; Sausa mute
Dermatīts; Eritematozi izsitumi (G3/4< 1%); Nagu krāsas izmaiņas; Oniholīze (G3/4: 1%) Sāpes ekstremitātēs (G3/4: < 1%); Sāpes mugurā (G3/4: 1%) Letarģija; Sāpes

182

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības Biežas blakusparādības
Ķermeņa masas samazināšanās; G3/4 Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās asinīs (9%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu priekšdziedzera vēža ārstēšanai

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi
Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,3%) Neitropēnija (G4: 32%); Anēmija (G3/4: 4,9%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%); Garšas sajūtas izmaiņas (G3/4: 0%)
Slikta dūša (G3/4: 2,4%); Caureja (G3/4: 1,7%); Stomatīts/faringīts (G3/4: 0,0%); Vemšana (G3/4: 1,2%) Alopēcija; Nagu bojājumi (ne smagi)
Nogurums (G3/4: 3,9%); Šķidruma aizture (smaga 0,6%)

Biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G4: 0,6%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%)
Pastiprināta asarošana (G3/4: 0,6%) Sirds kreisā kambara darbības pavājināšanās (G3/4: 0,3%) Deguna asiņošana (G3/4: 0%); Aizdusa (G3/4: 0,6%); Klepus (G3/4: 0%)
Eksfoliatīvi izsitumi (G3/4: 0,3%) Artralģija (G3/4: 0,3%); Mialģija (G3/4: 0,3%)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā – apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas
Asins un limfātiskās sistēmas

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcijas (G3/4: 2,4%); Neitropēniskas infekcijas (G3/4: 2,6%)
Anēmija (G3/4: 3%); Neitropēnija (G3/4: 59,2%);

Retākas blakusparādības

183

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Trombocitopēnija (G3/4: 1,6%); Febrila neitropēnija (G3/4: NA)
Anoreksija (G3/4: 1,5%)
Garšas sajūtas traucējumi (G3/4: 0,6%); perifēra sensora neiropātija (G3/4: <0,1%) Konjunktivīts (G3/4: <0,1%)
Karstuma viļņi (G3/4: 0,5%)
Slikta dūša (G3/4: 5,0%); Stomatīts (G3/4: 6,0%); Vemšana (G3/4: 4,2%); Caureja (G3/4: 3,4%); Aizcietējums (G3/4: 0,5%) Alopēcija (paliekoša: <3%); Ādas bojājumi (G3/4: 0,6%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,4%) Mialģija (G3/4: 0,7%); Artralģija (G3/4: 0,2%)
Amenoreja (G3/4: NP)
Astēnija (G3/4: 10,0%); Drudzis (G3/4: NA); Perifēra tūska (G3/4: 0,2%)

Biežas blakusparādības
Paaugstināta jutība (G3/4: 0,6%)
Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0%) Pastiprināta asarošana (G3/4: <0,1%) Aritmija (G3/4: 0,2%) Hipotensija (G3/4: 0%); Flebīts (G3/4: 0%) Klepus (G3/4: 0%)
Sāpes vēderā (G3/4: 0,4%)
Ķermeņa masas palielināšanās (G3/4: 0%); Ķermeņa masas

Retākas blakusparādības
Ģībonis (G3/4: 0%); Neirotoksicitāte (G3/4: 0%); Miegainība (G3/4: 0%)
Limfātiskā tūska (G3/4: 0%)

184

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības
samazināšanās (G3/4: 0,2%)

Retākas blakusparādības

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts - apvienotie dati par adjuvantu terapiju ar DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu pacientēm ar krūts vēzi ar vai bez metastāzēm limfmezglos (attiecīgi pētījumā TAX 316 un GEICAM 9805)

Nervu sistēmas traucējumi TAX316 pētījumā perifēra sensora neiropātija terapijas laikā sākās un novērošanas periodā turpinājās 84 pacientēm (11,3%) TAC grupā un 15 pacientēm (2%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 10 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 2 pacientēm (0,3%) FAC grupā. GEICAM9085 pētījumā perifēra sensora neiropātija, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 10 pacientēm (1,9%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka perifēra sensora neiropātija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Sirds funkcijas traucējumi TAX 316 pētījuma 26 pacientēm (3,5%) TAC grupā un 17 pacientēm (2,3%) FAC grupā novēroja sastrēguma sirds mazspēju (SSM). Visām pacientēm, izņemot pa vienai pacientei katrā apakšgrupā, SSM diagnosticēja vairāk nekā 30 dienas pēc ārstēšanās perioda. Sirds mazspējas dēļ mira divas pacientes TAC grupā un 4 pacientes FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 3 pacientēm (0,6%) FAC grupā novērošanas periodā attīstījās sastrēguma sirds mazspēja. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) nevienai no pacientēm TAC grupā nebija SSM un 1 paciente TAC grupā mira dilatācijas kardiomiopātijas dēļ, bet SSM turpinājās 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Ādas un zemādas audu bojājumi TAX316 pētījumā alopēcija, kas radās pēc ķīmijterapijas beigām, novērošanas periodā saglabājās 687 no 744 pacientēm TAC grupā (92,3%) un 645 no 736 pacientēm FAC grupā (87,6%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) alopēcija turpinājās 29 pacientēm (3,9%) TAC grupā un 16 pacientēm (2,2%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā alopēcija, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 49 pacientēm (9,2%) TAC grupā un 35 pacientēm (6,7%) FAC grupā. Ar pētījuma zāļu lietošanu saistīta alopēcija novērošanas periodā sākās vai paasinājās 42 pacientēm (7,9%) TAC grupā un 30 pacientēm (5,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) konstatēja, ka alopēcija bija saglabājusies 3 pacientēm (0,6%) TAC grupā un 1 pacientei (0,2%) FAC grupā.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības Pētījumā TAX316 amenoreju, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 202 pacientēm no 744 pacientēm (27,2%) TAC grupā un 125 pacientēm (17,0%) no 736 pacientēm FAC grupā. Amenoreja novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) bija saglabājusies 121 pacientei (16,3%) no 744 pacientēm TAC grupā un 86 pacientēm (11,7%) FAC grupā. GEICAM 9805 pētījumā amenoreja, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā, saglabājās 18 pacientēm (3,4%) TAC grupā un 5 pacientēm (1,0%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) amenoreja bija saglabājusies 7 pacientēm (1,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Pētījumā TAX316 perifēru tūsku, kas sākās terapijas laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, novēroja 119 no 774 TAC grupas pacientēm (16,0%) un 23 no 736 FAC grupas

185

pacientēm (3,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) perifēra tūska bija saglabājusies 19 TAC grupas pacientēm (2,6%) un 4 FAC grupas pacientēm (0,5%). Pētījumā TAX316 limfātisku tūsku, kas sākās terapijas perioda laikā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmijterapijas beigām, aprakstīja 11 no 744 TAC grupas pacientēm (1,5%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) limfātiska tūska bija saglabājusies 6 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,1%). Pētījumā TAX316 astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā pēc ķīmjterapijas, tika aprakstīta 236 no 744 pacientēm (31,7%) TAC grupā un 180 no 736 pacientēm (24,5%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās (faktiskais mediānais novērošanas ilgums 8 gadi) konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 29 TAC grupas pacientēm (3,9%) un 16 FAC grupas pacientēm (2,2%).

Pētījumā GEICAM 9805 tika novērots, ka perifēra tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās (mediānais novērošanas ilgums 10 gadi un 5 mēneši) perifēras tūskas nebija nevienai (0%) TAC grupas pacientei un tā turpinājās 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Limfātiska tūska, kas sākās terapijas periodā, novērošanas periodā turpinājās 5 TAC grupas pacientēm (0,9%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%). Novērošanas perioda beigās limfātiska tūska bija saglabājusies 4 TAC grupas pacientēm (0,8%) un 1 FAC grupas pacientei (0,2%). Astēnija, kas sākās terapijas periodā un turpinājās novērošanas periodā, bija saglabājusies 12 pacientēm (2,3%) TAC grupā un 4 pacientēm (0,8%) FAC grupā. Novērošanas perioda beigās konstatēja, ka astēnija bija saglabājusies 2 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 2 FAC grupas pacientēm (0,4%).

Akūta leikoze/mielodisplastiskais sindroms TAX316 pētījumā pēc 10 gadus ilga novērošanas perioda akūta leikoze tika konstatēta 3 no 744 TAC grupas pacientēm (0,4%) un 1 no 736 FAC grupas pacientēm. Viena TAC grupas paciente (0,1%) un 1 FAC grupas paciente (0,1%) nomira AML dēļ novērošanas periodā (mediānais novērošanas ilgums 8 gadi). Par mielodisplastisko sindromu ziņoja divām no 744 TAC grupas pacientēm un 1 no 736 FAC grupas pacientēm (0,1%). GEICAM 9805 pētījuma laikā pēc 10 gadus ilgas novērošanas akūta leikoze radās 1 no 532 (0,2%) pacientiem TAC grupā. Pacientiem FAC grupā netika ziņots par leikozes gadījumiem. Nevienā no grupām nevienai pacientei netika diagnosticēts mielodisplastiskais sindroms.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas Tabulā zemāk redzams, ka 4.smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēniskas infekcijas sastopamība samazinājās pacientiem, kas saņēma primāru profilaksi ar G-KSF pēc tam, kad tā tika noteikta kā obligāta GEICAM pētījuma TAC grupā.

Ar neitropēniju saistītas komplikācijas ar TAC ārstētajām pacientēm, kuras ir vai nav saņēmušas primāru profilaksi ar G-KSF (GEICAM 9805)

Neitropēnija (4.pakāpe) Febrila neitropēnija Neitropēniska infekcija Neitropēniska infekcija (3.4.pakāpe)

Bez primāras profilakses ar G-KSF (n = 111) n (%) 104 (93,7) 28 (25,2) 14 (12,6) 2 (1,8)

Pēc primāras profilakses ar G-KSF (n = 421) n (%) 135 (32,1) 23 (5,5) 21 (5,0) 5 (1,2)

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

MedDRA orgānu

Ļoti biežas blakusparādības

sistēmu klasifikācija

Biežas blakusparādības

186

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija Infekcijas un infestācijas Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēniska infekcija; Infekcija (G3/4: 11,7%) Anēmija (G3/4: 20,9%); Neitropēnija (G4: 83,2%); Trombocitopēnija (G4: 8,8%); Febrila neitropēnija Paaugstināta jutība (G3/4: 1,7%)
Anoreksija (G3/4: 11,7%)
Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 8,7%)
Caureja (G3/4: 19,7%); Slikta dūša (G3/4: 16%); Stomatīts (G3/4: 23,7%); Vemšana (G3/4: 14,3%)
Alopēcija (G3/4: 4,0%)
Letarģija (G3/4: 19,0%); Drudzis (G3/4: 2,3%); Šķidruma aizture (smaga/dzīvību apdraudoša: 1%)

Biežas blakusparādības
Reibonis (G3/4: 2,3%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 1,3%) Pastiprināta asarošana (G3/4: 0%) Dzirdes traucējumi (G3/4: 0%) Aritmija (G3/4: 1,0%) Aizcietējums (G3/4: 1,0%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,0%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,7%) Niezoši izsitumi (G3/4: 0,7%); Nagu bojājumi (G3/4: 0,7%); Ādas lobīšanās (G3/4: 0%)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m2 kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu kuņģa adenokarcinomas gadījumā

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 17,2% un 13,5% pacientu, neatkarīgi no G-KSF lietošanas. G-KSF tika lietots sekundārai profilaksei 19,3% pacientu (10,7% no cikliem). Febrila neitropēnija un neitropēniska infekcija radās attiecīgi 12,1% un 3,4% pacientu, ja pacienti profilaktiski saņēma G-KSF, un 15,6% un 12,9% pacientu bez profilaktiskas G-KSF lietošanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā, lietojot DOCETAXEL KABI 75 mg/m² kombinācijā ar cisplatīnu un 5-fluoruracilu galvas un kakla vēža gadījumā

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un infestācijas
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti biežas blakusparādības

Biežas blakusparādības

Infekcija (G3/4: 6,3%); Neitropēniska infekcija

Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 0,6%)

Retākas blakusparādības

187

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4:76,3%); Anēmija (G3/4:9,2%); Trombocitopēnija (G3/4:5,2%)
Anoreksija (G3/4: 0,6%) Garšas sajūtas izmaiņas/ožas traucējumi; Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 0,6%)
Slikta dūša (G3/4: 0,6%); Stomatīts (G3/4: 4,0%); Caureja (G3/4: 2,9%); Vemšana (G3/4: 0,6%)
Alopēcija (G3/4: 10,9%)
Letarģija (G3/4: 3,4%); Drudzis (G3/4: 0,6%); Šķidruma aizture; Tūska

Biežas blakusparādības
Febrila neitropēnija
Paaugstināta jutība (ne smaga)
Reibonis
Pastiprināta asarošana; Konjunktivīts Dzirdes traucējumi
Miokarda išēmija (G3/4:1,7%) Venozās asinsrites traucējumi (G3/4: 0,6%) Aizcietējums; Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 0,6%); Sāpes vēderā; Dispepsija; Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,6%) Niezoši izsitumi; Sausa āda; Ādas lobīšanās (G3/4: 0,6%) Mialģija (G3/4: 0,6%)
Ķermeņa masas palielināšanās

Retākas blakusparādības
Aritmija (G3/4: 0,6%)

 Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324)

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija
Infekcijas un

Ļoti biežas blakusparādības
Infekcija (G3/4: 3,6%)

Biežas blakusparādības

Retākas blakusparādības

Neitropēniska infekcija

188

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija infestācijas Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi
Imūnās sistēmas traucējumi Vielmaiņas un uztures traucējumi Nervu sistēmas traucējumi
Acu bojājumi Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi Asinsvadu sistēmas traucējumi Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Ļoti biežas blakusparādības
Neitropēnija (G3/4: 83,5 %); Anēmija (G3/4: 12,4%); Trombocitopēnija (G3/4: 4,0%); Febrila neitropēnija
Anoreksija (G3/4: 12,0%) Garšas sajūtas izmaiņas/Ožas traucējumi (G3/4: 0,4%); Perifēra sensora neiropātija (G3/4: 1,2%)
Dzirdes traucējumi (G3/4: 1,2%)
Slikta dūša (G3/4: 13,9%); Stomatīts (G3/4: 20,7%); Vemšana (G3/4: 8,4%); Caureja (G3/4: 6,8%); Ezofagīts/rīšanas traucējumi/sāpes rīšanas laikā (G3/4: 12,0%); Aizcietējums (G3/4: 0,4%) Alopēcija (G3/4: 4,0%); Niezoši izsitumi
Letarģija (G3/4: 4,0%); Drudzis (G3/4: 3,6%); Šķidruma aizture (G3/4: 1,2%); Tūska (G3/4: 1,2%) Samazināta ķermeņa masa

Biežas blakusparādības
Vēža izraisītas sāpes (G3/4: 1,2%)
Reibonis (G3/4: 2,0%); Perifēra motora neiropātija (G3/4: 0,4%) Pastiprināta asarošana
Aritmija (G3/4: 2,0%)
Dispepsija (G3/4: 0,8%); Sāpes kuņģa-zarnu traktā (G3/4: 1,2%); Kuņģa-zarnu trakta asiņošana (G3/4: 0,4%)
Sausa āda; Ādas lobīšanās Mialģija (G3/4: 0,4%)

Retākas blakusparādības
Paaugstināta jutība
Konjunktivīts Miokarda išēmija Venozās asinsrites traucējumi
Palielināta ķermeņa masa

Pēcreģistrācijas pieredze

189

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Saistībā ar docetaksela lietošanu kombinācijā ar citām pretvēža terapijām, par kurām zināms, ka tās ir saistītas ar jauniem primāriem ļaundabīgiem audzējiem, ziņots par jaunu primāru ļaundabīgu audzēju gadījumiem (biežums nav zināms), ieskaitot nehodžkina limfomu. Pivotālos klīniskajos pētījumos pacientēm ar krūts vēzi, kuru ārstēšanai tika izmantota TAC shēma, ziņots par akūtas mieloleikozes un mielodisplastiskā sindroma gadījumiem (biežums: retāk).
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ir aprakstīts kaulu smadzeņu darbības nomākums un citas hematoloģiskas dabas nevēlamas blakusparādības. Ziņots par diseminētu intravazālu koagulopātiju (DIK), bieži saistībā ar sepsi vai vairāku orgānu mazspēju.
Imūnās sistēmas traucējumi Ziņots par dažiem anafilaktiska šoka gadījumiem, dažreiz ar letālu iznākumu. Lietojot docetakselu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret paklitakselu, ir ziņots par paaugstinātas jutības reakcijām (biežums nav zināms).
Nervu sistēmas traucējumi Retos gadījumos novēroti ar docetaksela ievadīšanu saistīti krampji vai pārejošs samaņas zudums. Šīs reakcijas dažkārt novēro zāļu ievadīšanas laikā.
Acu bojājumi Ļoti reti ir aprakstīti pārejoši redzes traucējumi (fotopsijas, mirgošana, skotomas), kas parasti radās zāļu infūzijas laikā un bija saistīti ar paaugstinātas jutības reakcijām. Tie bija atgriezeniski un pārgāja pēc infūzijas pārtraukšanas. Ļoti reti ir aprakstīta acu asarošana ar vai bez konjunktivīta asaru kanāla aizsprostojuma dēļ, kā rezultātā ir bijusi pārlieka asarošana. Ziņots par cistiskas makulas tūskas (CMT) gadījumiem ar docetakselu ārstētiem pacientiem.
Ausu un labirinta bojājumi Retos gadījumos ziņots par ototoksicitāti, dzirdes traucējumiem un/vai dzirdes zudumu.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos ziņots par miokarda infarktu. Ir aprakstīti kambaru aritmijas, ieskaitot kambaru tahikardiju (biežums nav zināms), gadījumi (dažreiz ar letālu iznākumu) pacientiem, kuri tika ārstēti ar docetakselu kombinācijās ar citām zālēm, ieskaitot doksorubicīnu, 5-fluoruracilu un/vai ciklofosfamīdu.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Reti ziņots par vēnu trombemboliju.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Ļoti reti ir aprakstīti akūta respiratorā distresa sindroma, intersticiālas pneimonijas/pneimonīta, intersticiālas plaušu slimības, plaušu fibrozes un elpošanas mazspējas (dažreiz ar letālu iznākumu) gadījumi. Pacientiem, kuri vienlaikus saņem staru terapiju, retos gadījumos ziņots par staru terapijas izraisītu pneimonītu.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ir aprakstīti reti enterokolīta gadījumi, ieskaitot kolītu, išēmisku kolītu un neitropēnisku enterokolītu, kuru iznākums var būt letāls (biežums nav zināms). Retos gadījumos aprakstīta dehidratācija kuņģa–zarnu trakta darbības traucējumu, tai skaitā enterokolīta un kuņģa-zarnu trakta perforācijas rezultātā. Reti aprakstīts ileuss un zarnu nosprostojums.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti reti ir aprakstīts hepatīts, dažreiz letāls, galvenokārt pacientiem ar esošiem aknu darbības traucējumiem.
190

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti retos gadījumos aprakstīta ādas sarkanā vilkēde un tādi bullozi izsitumi kā erythema multiforme, Stīvensa–Džonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze, kas saistīta ar docetaksela lietošanu. Dažos gadījumos ar šādu parādību attīstību var būt saistīti citi blakusapstākļi. Saistībā ar docetaksela lietošanu ir aprakstītas sklerodermijai līdzīgas izmaiņas, pirms kurām parādās perifēriska limfātiskā tūska. Ir ziņots par neatgriezeniskas alopēcijas gadījumiem (biežums nav zināms).
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Ziņots par nieru darbības traucējumiem un nieru mazspēju. Apmēram 20% šo gadījumu nebija akūtas nieru mazspējas riska faktoru, piemēram, vienlaicīgi netika lietotas nefrotoksiskas zāles un nebija kuņģa-zarnu trakta traucējumu.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Retos gadījumos ir aprakstīts starojuma atkārtotas iedarbības fenomens. Ir novērota atkārtota reakcija injekcijas vietā (ādas reakcijas atkārtošanās agrākas ekstravazācijas vietā pēc docetaksela ievadīšanas citā vietā), kas attīstījās iepriekšējas ekstravazācijas vietā (biežums nav zināms). Šķidruma aizture nav bijusi saistīta ar akūtu oligūriju vai hipotensijas gadījumiem. Retos gadījumos novērota dehidratācija un plaušu tūska.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ziņots par elektrolītu līdzsvara traucējumu gadījumiem. Ziņots par hiponatriēmijas gadījumiem, kas galvenokārt saistīti ar dehidratāciju, vemšanu un pneimoniju. Novērota hipokaliēmija, hipomagnēmija un hipokalcēmija, parasti saistībā ar kuņģa-zarnu trakta traucējumiem un īpaši ar caureju.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Ir aprakstīti daži pārdozēšanas gadījumi. Antidots docetaksela pārdozēšanas gadījumam nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā pacientam jāatrodas specializētā nodaļā, rūpīgi jākontrolē tā dzīvībai svarīgās funkcijas. Pārdozēšanas gadījumā var sagaidīt nevēlamo blakusparādību pastiprināšanos. Pārdozēšanas primārās paredzamās komplikācijas varētu izpausties kā kaulu smadzeņu darbības nomākums, perifēras neirotoksicitātes izpausmes un gļotādu iekaisums. Konstatējot pārdozēšanu, pacientam iespējami drīz jāsaņem G-KSF terapija. Var veikt citus atbilstošus simptomātiskus pasākumus, ja nepieciešams.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, augu alkaloīdi un citi dabiski produkti, taksāni, ATĶ kods: L01CD02
Darbības mehānisms
Docetaksels ir pretaudzēju līdzeklis, kas veicina tubulīna apvienošanos stabilos mikrokanālos un inhibē to šķelšanos, kā rezultātā izteikti samazinās brīvā tubulīna daudzums. Docetaksela saistība ar mikrokanāliem protošķiedru daudzumu neietekmē.
In vitro docetaksels pārtrauc mikrotubulu tīklu šūnās, kas ir būtiski šūnu vitālajām mitotiskajām un starpfāzes funkcijām.
191

Farmakodinamiskā iedarbība
Klonogēnās analīzēs konstatēts, ka docetaksels in vitro ir citotoksisks pret dažādām peļu un cilvēka audzēju šūnu līnijām, kā arī nupat izoperētām cilvēka audzēja šūnām. Docetaksels sasniedz augstu koncentrāciju šūnās un ilgi uzturas tajās. Turklāt docetaksels ir aktīvs pret dažām (bet ne visām) šūnu līnijām, ko iespējams noteikt ar p-glikoproteīnu, kas kodēts ar multizāļu rezistento gēnu. In vivo docetaksela iedarbība nav atkarīga no ievadīšanas grafika un tam ir plaša spektra pretaudzēju aktivitāte pret eksperimentāliem progresējošiem peļu un cilvēka audzēju transplantātiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Krūts vēzis
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu: adjuvanta terapija
Pacientes ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos (TAX 316)
Daudzcentru, atklāta, randomizēta pētījuma dati apstiprina docetaksela lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi ar metastāzēm limfmezglos un KPS ≥ 80% 18 – 70 gadu vecumā. Pēc stratifikācijas atbilstoši pozitīvo limfmezglu skaitam (1 – 3, 4+), 1491 pacienti randomizēja docetaksela 75 mg/m2 lietošanai 1 stundu pēc 50 mg/m2 doksorubicīna un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšanas (TAC grupa) vai 50 mg/m2 doksorubicīna ievadīšanai, kam seko 500 mg/m2 fluoruracila un 500 mg/m2 ciklofosfamīda ievadīšana (FAC grupa). Abas shēmas lietoja ik pēc 3 nedēļām 6 ciklu veidā. Docetakselu ievadīja 1 stundu ilgas infūzijas veidā, visas citas zāles ievadīja intravenozas bolus injekcijas veidā pirmajā dienā. G-KSF lietoja kā sekundārās profilakses līdzekli pacientēm, kurām radās komplicēta neitropēnija (febrila neitropēnija, ilgstoša neitropēnija vai infekcija). TAC grupas pacientes saņēma antibakteriālu terapiju profilaksei, lietojot 500 mg ciprofloksacīna iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai līdzvērtīgas zāles. Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas cikla pacientes ar pozitīviem estrogēnu un/vai progesterona receptoriem saņēma 20 mg tamoksifēna dienā līdz 5 gadiem ilgi. Adjuvantu staru terapiju nozīmēja atbilstoši pētījumā iesaistītās iestādes vadlīnijām, un to veica 69% pacienšu, kas saņēma TAC, un 72% pacienšu, kas saņēma FAC. Tika veiktas divas starpanalīzes un viena galīgā analīze. Pirmā starpanalīze bija plānota trīs gadus pēc datuma, kad pētījumā būs iesaistīta puse nepieciešamā pacienšu skaita. Otrā starpanalīze tika veikta pēc kopumā 400 gadījumiem, kad novērota dzīvildze bez slimības pazīmēm. Līdz ar to mediānais novērošanas ilgums bija 55 mēneši. Galīgā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija ieradušās savā 10. gada novērošanas vizītē (ja vien viņām nebija ar dzīvildzi bez slimības pazīmēm saistīts notikums vai ja viņu novērošana agrāk nebija pārtraukta). Primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS), bet sekundārais efektivitātes mērķa kritērijs bija kopējā dzīvildze (OS).
Galīgā analīze tika veikta pēc 96 mēnešu mediānā faktiskā novērošanas perioda. Tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami labāka. Pēc 10 gadiem pacientēm, kas saņēma TAC, salīdzinājumā ar pacientēm, kas saņēma FAC samazinājās recidīvu sastopamība (attiecīgi 39%, salīdzinot ar 45% gadījumu), t.i., par 6% samazinājās absolūtais risks (p = 0,0043). Lietojot TAC, pēc 10 gadiem ievērojami uzlabojās arī kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar FAC (attiecīgi 76%, salīdzinot ar 69% gadījumu), t.i., par 7% samazinājās absolūtais nāves risks (p = 0,002). Tā kā ieguvums, kas novērots pacientēm ar 4+ limfmezgliem, attiecībā uz dzīvildzi bez slimības pazīmēm un kopējo dzīvildzi nebija statistiski ticams, pozitīva ieguvuma un riska attiecība pacientēm ar 4+ limfmezgliem, kas saņēma TAC, galīgās analīzes laikā netika pilnībā pierādīta.
Kopumā pētījuma rezultāti apliecināja pozitīvu ieguvuma un riska attiecību, lietojot TAC salīdzinājumā ar FAC.
Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupas analizēja atbilstoši prospektīvi noteiktiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem:
192

Pacienšu apakšgrupa
Pozitīvo limfmezglu skaits Kopā

Pacienšu skaits
745

Dzīvildze bez slimības

pazīmēm

Riska

95% TI

attiecība*

0,8

0,68-0,93

p= 0,0043

Kopējā dzīvildze

Riska

95% TI

attiecība*

0,74

0,61-0,9

p= 0,0020

1-3

467

0,72

0,58-0,91 0,0047 0,62

0,46-0,82 0,0008

4+

278

0,87

0,7-1,09 0,2290 0,87

0,67-1,12 0,2746

*riska attiecība mazāka par 1 liecina, ka TAC ir saistīts ar ilgāku dzīvildzi bez slimības pazīmēm un ilgāku kopējo dzīvildzi, salīdzinot ar FAC.

Pacientes ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai (GEICAM 9805)

Dati, kas iegūti atklāta, randomizēta, daudzcentru pētījuma laikā, atbalsta DOCETAXEL KABI lietošanu adjuvantai terapijai pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kuras piemērotas ķīmijterapijas saņemšanai. 1060 pacientes tika randomizētas, lai saņemtu vai nu 75 mg/m2 lielu DOCETAXEL KABI devu, ko ievada vienu stundu pēc 50 mg/m2 lielas doksorubicīna un 500 mg/m2 lielas ciklofosfamīda devas (539 pacientes TAC grupā), vai 50 mg/m2 lielu doksorubicīna devu, kam seko 500 mg/m2 liela fluoruracila un 500 mg/m2 liela ciklofosfamīda deva (521 paciente FAC grupā) kā adjuvantu terapiju pacientēm ar operējamu krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos, kurām ir liels recidīva risks saskaņā ar St. Gallen 1998.gadā izstrādātajiem kritērijiem (audzēja lielums > 2 cm un/vai negatīvs ER un PR statuss un/vai augsta histoloģiskā/nukleārā pakāpe (2. - 3. pakāpe) un/vai vecums > 35 gadiem). Abas shēmas 6 ciklu veidā tika ievadītas vienu reizi trijās nedēļās. DOCETAXEL KABI tika ievadīts vienu stundu ilgas infūzijas veidā, bet visas pārējās zāles tika ievadītas intravenozi pirmajā dienā ik pēc trīs nedēļām. Pēc tam, kad tika randomizētas 230 pacientes, TAC grupā tika noteikta obligāta primāra profilakse ar G-KSF. Starp pacientēm, kuras saņēma primāru profilaksi ar G-KSF, samazinājās 4. smaguma pakāpes neitropēnijas, febrilas neitropēnijas un neitropēnisku infekciju sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu). Abās grupās pēc pēdējā ķīmijterapijas kursa pacientes ar ER+ un/vai PgR+ audzējiem līdz pieciem gadiem lietoja pa 20 mg tamoksifēna vienu reizi dienā. Saskaņā ar iestādēs, kas piedalījās pētījumā, spēkā esošajām vadlīnijām tika ordinēta adjuvanta staru terapija un to veica 57,3% pacienšu, kuras saņēma TAC, un 51,2% pacienšu, kuras saņēma FAC.

Tika veikta viena primārā analīze un viena atjaunotā analīze. Primārā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija novērotas ilgāk par 5 gadiem (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši). Atjaunotā analīze tika veikta, kad visas pacientes bija piedalījušās 10 gadu (mediānais novērošanas laiks 10 gadi un 5 mēneši) novērošanas vizītē (ja vien nebija dzīvildzes bez slimības pazīmēm notikums vai novērošana iepriekš netika pārtraukta). Dzīvildze bez slimības pazīmēm (DFS) bija primārais mērķa kritērijs un kopējā dzīvildze (OS - overall survival) bija sekundārais mērķa kritērijs.

Mediānajā novērošanas laikā - 77 mēnešos - tika pierādīts, ka salīdzinājumā ar FAC grupu TAC grupā dzīvildze bez slimības pazīmēm ir ievērojami ilgāka. Salīdzinot ar FAC ārstētajām pacientēm, ar TAC ārstētajām pacientēm par 32% samazinājās recidīva risks (riska attiecība = 0,68, 95% TI (0,49 – 0,93), p = 0,01). Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos - ar TAC ārstētām pacientēm par 16,5% samazinājās recidīva risks, salīdzinot ar pacientēm, kas ārstētas ar FAC (riska attiecība = 0,84, 95% TI (0,65-1,08), p=0,1646). DFS dati nebija statistiski nozīmīgi, bet joprojām saglabājās pozitīva tendence par labu TAC terapijai.

Mediānajā novērošanas laikā – 77 mēnešos - TAC grupā bija arī lielāka kopējā dzīvildze (OS – overall survival) un salīdzinājumā ar FAC grupu ar TAC ārstētajām pacientēm bija par 24% mazāks nāves risks (riska attiecība = 0,76, 95% TI (0,46 – 1,26), p = 0,29). Tomēr OS abās šajās grupās nozīmīgi neatšķīrās.

193

Mediānajā novērošanas laikā - 10 gados un 5 mēnešos – ar TAC ārstētām pacientēm par 9% samazinājās mirstība, salīdzinot ar pacientēm, ko ārstēja ar FAC (riska attiecība = 0,91, 95% TI (0,631,32)). Dzīvildze bija 93,7% TAC grupā un 91,4% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 8 gadiem un 91,3% TAC grupā un 89% FAC grupā novērošanas brīdī pēc 10 gadiem.

Pozitīva ieguvuma un riska attiecība TAC grupā, salīdzinot ar FAC grupu, palika nemainīga.

Ar TAC ārstēto pacienšu apakšgrupa tika analizēta saskaņā ar prospektīvi definētiem galvenajiem prognostiskajiem faktoriem primārā analīzē (mediānais novērošanas laiks 77 mēneši) (skatīt tabulu tālāk):

Apakšgrupu analīze – adjuvanta terapija pacientēm ar krūts vēzi bez metastāzēm limfmezglos (terapijai paredzēto pacienšu populācijas analīze)

Pacienšu apakšgrupa Pacienšu skaits TAC Dzīvildze bez slimības pazīmēm

grupā

Riska attiecība*

95% TI

Kopā

539

0,68

0,49-0,93

1.vecuma grupa

<50 gadi

260

0,67

0,43-1,05

≥50 gadi

279

0,67

0,43-1,05

2.vecuma grupa

<35 gadiem

42

0,31

0,11-0,89

>35 gadiem

497

0,73

0,52-1,01

Hormonreceptoru

statuss

Negatīvs

195

0,7

0,45-1,1

Pozitīvs

344

0,62

0,4-0,97

Audzēja lielums

≤2 cm

285

0,69

0,43-1,1

>2 cm

254

0,68

0,45-1,04

Histoloģiskā pakāpe

1. pakāpe (tostarp arī 64

0,79

0,24-2,6

nevērtētās pakāpes)

2.pakāpe

216

0,77

0,46-1,3

3.pakāpe

259

0,59

0,39-0,9

Menopauzes statuss

Pirms menopauzes

285

0,64

0,40-1,1

Pēc menopauzes

254

0,72

0,47-1,12

*riska attiecība (TAC/FAC), kas mazāka par 1, norāda, ka TAC lietošana ir saistīta ar lielāku dzīvildzi bez

slimības pazīmēm nekā FAC lietošana.

Tika veikta un turpmāk tabulā norādīta pētnieciska apakšgrupu analīze par dzīvildzi bez slimības pazīmēm pacientēm (ITT populācijā), kuras atbilda 2009. gada St. Gallen kritērijiem ķīmijterapijas saņemšanai.

TAC

FAC

Apakšgrupas

(n=539)

(n=521)

Atbilst relatīvajām

ķīmijterapijas

indikācijāma

Nē

18/214

26/227

(8,4%)

(11,5%)

Jā

48/325

69/294

(14,8%)

(23,5%)

TAC = docetaksels, doksorubicīns un ciklofosfamīds.

Riska attiecība (TAC/FAC) (95% TI)

p vērtība

0,796 (0,434 – 1,459)
0,606 (0,42 – 0,877)

0,4593 0,0072

194

FAC = 5-fluoruracils, doksorubicīns un ciklofosfamīds. TI = ticamības intervāls. ER = estrogēnu receptors. PR – progesterona receptors. aER/PR negatīvs vai 3. pakāpes vai audzēja lielums > 5 cm.
Aprēķinot riska attiecību, tika izmantots Koksa (Cox) proporcionālā riska modelis ar terapijas grupu kā faktoru.
DOCETAXEL KABI monoterapijā
Ir veikti divi randomizēti, III fāzes, salīdzinoši docetaksela pētījumi, iesaistot 326 un 392 pacientes ar krūts vēzi, kas bija neveiksmīgi ārstētas attiecīgi ar alkilējošajiem un antraciklīna grupas preparātiem. Pacientes ar trīs nedēļu intervālu saņēma ieteicamo docetaksela devu – 100 mg/m2.
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar alkilējošajiem preparātiem, docetakselu salīdzināja ar doksorubicīnu (75 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Neietekmējot kopējo dzīvildzi (15 mēneši docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 14 mēnešiem doksorubicīna gadījumā, p = 0,38) vai laiku līdz slimības progresēšanai (27 nedēļas docetaksela gadījumā, salīdzinot ar 23 nedēļām doksorubicīna gadījumā, p = 0,54), docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (52%, salīdzinot ar 37%, p = 0,01) un saīsina laika periodu līdz atbildes reakcijai (12 nedēļas, salīdzinot ar 23 nedēļām, p = 0,007). Trim pacientēm (2%), kas saņēma docetakselu, terapiju pārtrauca sakarā ar šķidruma aizturi, kamēr 15 pacientēm (9%), kas saņēma doksorubicīnu, terapiju pārtrauca sakarā ar kardiotoksicitāti (trīs letāli sirds mazspējas gadījumi).
Pacientēm, kas bija neveiksmīgi ārstētas ar antraciklīna grupas preparātiem, docetakselu salīdzināja ar mitomicīna C un vinblastīna kombināciju (12 mg/m2 ik pēc 6 nedēļām un 6 mg/m2 ik pēc 3 nedēļām). Docetaksels palielina atbildes reakcijas rādītāju (33%, salīdzinot ar 12%, p < 0,0001), pagarina laiku līdz slimības progresēšanai (19 nedēļas, salīdzinot ar 11 nedēļām, p = 0,0004) un pagarina kopējo dzīvildzi (11 mēneši, salīdzinot ar 9 mēnešiem, p = 0,01).
Šo divu III fāzes pētījumu laikā novērotais docetaksela drošuma profils atbilst II fāzes pētījumu laikā novērotajam drošuma profilam (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Atklātu, daudzcentru, randomizētu III fāzes pētījumu veica, lai salīdzinātu docetaksela monoterapiju un paklitakselu progresējoša krūts vēža ārstēšanai pacientēm, kurām iepriekšējā terapijā tika izmantots antraciklīns. Kopumā tika randomizētas 449 pacientes, lai saņemtu docetaksela monoterapiju 100 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā vai paklitakselu 175 mg/m2 3 stundu ilgas infūzijas veidā. Abas ievadīšanas shēmas izmantoja ik pēc 3 nedēļām.
Neietekmējot primāro mērķa kritēriju - kopējās atbildes reakcijas rādītāju (32%, salīdzinot ar 25%, p = 0,10), docetaksels palielināja mediāno laiku līdz slimības progresēšanai (24,6 nedēļas, salīdzinot ar 15,6 nedēļām; p < 0,01) un mediāno dzīvildzi (15,3 mēneši, salīdzinot ar 12,7 mēnešiem; p = 0,03).
3./4. pakāpes blakusparādības biežāk novēroja, lietojot docetaksela monoterapiju (55,4%), salīdzinot ar paklitakselu (23,0%).
DOCETAXEL KABI kombinācijā ar doksorubicīnu
Ir veikts viens plašs randomizēts, III fāzes pētījums, iekļaujot 429 iepriekš neārstētas pacientes ar metastātisku audzēju, lai salīdzinātu doksorubicīnu (50 mg/m2) kombinācijā ar docetakselu (75 mg/m2) (AT grupa) un doksorubicīnu (60 mg/m2) kombināciju ar ciklofosfamīdu (600 mg/m2) (AC grupa). Abas ievadīšanas shēmas izmantoja 1.dienā ik pēc trīs nedēļām.
 AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, laiks līdz slimības progresēšanai (TTP) bija ievērojami ilgāks, p = 0,0138. Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 37,3 nedēļas (95% TI: 33,4 – 42,1) AT grupā un 31,9 nedēļas (95% TI: 27,4 – 36,0) – AC grupā.
195

 Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, bija ievērojami augstāks, p = 0,009. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs AT grupā bija 59,3% (95% TI: 52,8 – 65,9), salīdzinot ar AC grupu, kur kopējais atbildes reakcijas rādītājs bija 46,5% (95% TI: 39,8 – 53,2).

Šajā pētījumā AT grupā, salīdzinot ar AC grupu, novēroja lielāku smagas neitropēnijas (90%, salīdzinot ar 68,6%), febrilas neitropēnijas (33,3%, salīdzinot ar 10%), infekciju (8%, salīdzinot ar 2,4%), caurejas (7,5%, salīdzinot ar 1,4%), astēnijas (8,5%, salīdzinot ar 2,4%) un sāpju (2,8%, salīdzinot ar 0%) sastopamību. No otras puses, AC grupā, salīdzinot ar AT grupu, novēroja lielāku smagas anēmijas (15,8%, salīdzinot ar 8,5%) sastopamību un, turklāt, lielāku smagas kardiotoksicitātes sastopamību: sastrēguma sirds mazspēju (3,8%, salīdzinot ar 2,8%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 20% (13,1%, salīdzinot ar 6,1%), absolūtu KKIF samazināšanos par ≥ 30% (6,2%, salīdzinot ar 1,1%). Toksicitātes izraisītus nāves gadījumus novēroja 1 pacientei AT grupā (sastrēguma sirds mazspēja) un 4 pacientēm AC grupā (1-sakarā ar septisku šoku un 3-sakarā ar sastrēguma sirds mazspēju). Abos gadījumos dzīves kvalitātes, ko vērtēja pēc EORTC anketas, rādītāji ir salīdzināmi un stabili gan terapijas, gan novērošanas laikā.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar trastuzumabu

Docetakselu kombinācijā ar trastuzumabu pētīja pacientēm ar metastātisku krūts vēzi, kurām novēro izteiktu HER2 ekspresiju un kuras iepriekš nav saņēmušas ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. 186 pacientes randomizēja docetaksela (100 mg/m2) lietošanai kombinācijā ar trastuzumabu vai bez tā; 60% pacienšu iepriekš bija saņēmušas antraciklīna preparātu saturošu adjuvantu ķīmijterapiju. Docetaksela un trastuzumaba kombinācija bija efektīva pacientēm neatkarīgi no tā, vai viņas iepriekš bija saņēmušas adjuvantu antraciklīnu terapiju. Galvenais tests, ko šajā pivotālajā pētījumā izmantoja HER2 statusa noteikšanai, bija imūnhistoķīmija (IHC). Nelielu daļu pacienšu pārbaudīja, izmantojot fluorescences in situ hibridizāciju (FISH). Šajā pētījumā 87% pacienšu bija IHC 3+ slimība, un 95% iesaistīto pacienšu bija IHC 3+ un/vai FISH pozitīva slimība. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Rādītājs

Docetaksels kombinācijā ar Docetaksels1

trastuzumabu1

n = 94

n = 92

Atbildes reakcijas rādītājs

61%

34%

(95% TI)

(50-71)

(25-45)

Mediānais atbildes reakcijas

ilgums (mēneši)

11,4

5,1

(95% TI)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

Mediānais TTP (mēneši)

10,6

5,7

(95% TI)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

Mediānā dzīvildze (mēneši) 30,52

22,12

(95% TI)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

TTP = laiks līdz slimības progresēšanai; “ne” nozīmē, ka to nevar aprēķināt vai tas vēl nebija

sasniegts.

1Pilna analīzes grupa (intent-to-treat, pacienti, kuriem nozīmēta ārstēšana).

2Aprēķinātā mediānā dzīvildze.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar kapecitabīnu

Viena randomizēta, kontrolēta, daudzcentru, III fāzes pētījuma dati apstiprina, ka docetakselu kombinācijā ar kapecitabīnu ir lietderīgi izmantot, lai ārstētu pacientes ar lokāli progresējošu vai metastātisku krūts vēzi pēc neveiksmīgas citotoksiskas ķīmijterapijas, tai skaitā ar antraciklīniem. Šajā pētījumā 255 pacientes tika randomizētas ārstēšanai ar docetakselu (75 mg/m2 1 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām) un kapecitabīnu (1250 mg/m2 divas reizes dienā 2 nedēļas ilgi, pēc kā seko 1 nedēļu ilgs pārtraukuma periods). Grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, dzīvildze bija lielāka (p = 0,0126). Mediānā dzīvildze grupā, kas saņēma docetakselu

196

kombinācijā ar kapecitabīnu, bija 442 dienas, salīdzinot ar 352 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu. Kopējais objektīvais atbildes reakcijas rādītājs visā randomizētajā pacienšu grupā (pētnieka vērtējums) bija 41,6% grupā, kas saņēma docetakselu kopā ar kapecitabīnu, salīdzinot ar 29,7% grupā, kas saņēma tikai docetakselu (p = 0,0058). Laiks līdz slimības progresēšanai grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, bija ilgāks (p < 0,0001). Mediānais laiks līdz slimības progresēšanai bija 186 dienas grupā, kas saņēma docetaksela un kapecitabīna kombināciju, salīdzinot ar 128 dienām grupā, kas saņēma tikai docetakselu.

Nesīkšūnu plaušu vēzis

Pacienti, kas iepriekš saņēmuši ķīmijterapiju kopā ar staru terapiju vai bez tās

III fāzes pētījumā pacientiem, kuri agrāk saņēmuši ārstēšanu, salīdzinot ar uzturošo aprūpi, laiks līdz slimības progresēšanai (12,3 nedēļas, salīdzinot ar 7 nedēļām) un kopējā dzīvildze bija ievērojami ilgāka grupā, kas saņēma 75 mg/m2 docetaksela. 1 gada dzīvildze docetaksela gadījumā, salīdzinot ar uzturošo aprūpi (16%), bija ievērojami ilgāka (40%). Pacientiem, kurus ārstēja ar docetakselu (75 mg/m2), salīdzinot ar uzturošo aprūpi, novēroja mazāku nepieciešamību pēc morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), ne-morfīna grupas analgētiskajiem līdzekļiem (p < 0,01), kā arī citām ar slimību saistītajām zālēm (p = 0,06) vai pēc staru terapijas (p < 0,01). Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) vērtētajiem pacientiem bija 6,8%, bet mediānais atbildes reakcijas laiks – 26,1 nedēļa.

DOCETAXEL KABI kombinācijā ar platīna grupas preparātiem pacientiem, kuri ķīmijterapiju iepriekš nav saņēmuši

III fāzes klīniskā pētījumā 1218 pacienti ar nerezecējamu IIIB vai IV stadijas nesīkšūnu plaušu vēzi (KPS = 70% vai vairāk), kuri agrāk šī stāvokļa terapijai ķīmijterapiju nav saņēmuši, tika randomizēti vienai no šādām terapijas shēmām: docetaksels (T) 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā, pēc kā tūlīt ievada cisplatīnu (Cis) 75 mg/m2 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām (TCis); docetaksels 75 mg/m2 1 stundu ilgas infūzijas veidā kombinācijā ar karboplatīnu (AUC 6 mg/ml·min) 30 līdz 60 minūšu ilgas infūzijas veidā ik pēc 3 nedēļām; vai 4 nedēļu cikls, kura laikā 1., 8., 15. un 22. dienā 6 līdz 10 minūšu laikā ievada vinorelbīnu (V) 25 mg/m2, pirmajā dienā pēc vinorelbīna (V) ievadīšanas nozīmējot 100 mg/m2 cisplatīna (VCis).

Dati par dzīvildzi, mediāno laiku līdz slimības progresēšanai un atbildes reakcijas rādītāju divās pētījuma grupās ir norādīti tabulā zemāk:

Kopējā dzīvildze (primārais mērķa kritērijs):

TCis n = 408

VCis n = 404

Statistiskā analīze

Mediānā dzīvildze mēnešos 11,3

10,1

Riska attiecība: 1,122

[97,2% TI: 0,937; 1,342]*

1 gada dzīvildze (%)

46

41

Terapijas atšķirība: 5,4%

[95% TI: -1,1; 12,0]

2 gadu dzīvildze (%) 21

14

Terapijas atšķirība: 6,2%

[95% TI: 0,2; 12,3]

Mediānais laiks līdz slimības 22,0

23,0

Riska attiecība: 1,032

progresēšanai (nedēļas):

[95% TI: 0,876; 1,216]

Kopējais atbildes reakcijas 31,6

24,5

Terapijas atšķirība: 7,1%

rādītājs

[95% TI: 0,7; 13,5]

(ORR) (%):

* Koriģēts daudzkārtējiem salīdzinājumiem un pielāgots stratifikācijas faktoriem (slimības stadija un

terapijas veikšanas reģions), pamatojoties uz vērtējamo pacientu grupu.

197

Sekundārie mērķa kritēriji ietver sāpju izmaiņas, kopējo dzīves kvalitātes vērtējumu pēc EuroQoL-5D, plaušu vēža simptomu skalas un vispārējā stāvokļa novērtējuma pēc Karnovska (Karnosfky performance status) pārmaiņas. Šo mērķa kritēriju rezultāti apstiprina primāro mērķa kritēriju rezultātus.

Docetaksela/ karboplatīna kombinācijas gadījumā, salīdzinot ar references terapijas shēmu ar VCis, ne līdzvērtīga, ne arī zemāka efektivitāte nav pierādīta.

Priekšdziedzera vēzis

Docetaksela drošums un efektivitāte kombinācijā ar prednizonu vai prednizolonu pacientiem ar
hormonrefraktāru metastātisku priekšdziedzera vēzi tika izvērtēta randomizētā, daudzcentru III fāzes
pētījumā. Kopumā 1006 pacienti ar KPS ≥ 60 tika randomizēti šādās terapijas grupās:  docetaksels 75 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā;  docetaksels 30 mg/m2 vienreiz nedēļā pirmās 5 nedēļas 5 ciklu veidā, kur viens cikls ir 6 nedēļas;  mitoksantrons 12 mg/m2 katru trešo nedēļu 10 ciklu veidā.

Visās trīs grupās ilgstoši lietoja kombināciju ar prednizonu vai prednizolonu pa 5 mg divreiz dienā.

Pacientiem, kuri terapijā saņēma docetakselu katru trešo nedēļu, tika pierādīta būtiski garāka kopējā dzīvildze salīdzinājumā ar pacientiem, kuri terapijā saņēma mitoksantronu. Dzīvildzes pagarināšanās docetaksela iknedēļas grupā nebija statistiski nozīmīga salīdzinājumā ar mitoksantrona kontroles grupu. Efektivitātes galarezultāti docetaksela grupā salīdzinājumā ar kontroles grupu ir apkopoti tabulā zemāk:

Mērķa kritērijs

Docetaksels

katru trešo nedēļu

Pacientu skaits

335

Mediānā dzīvildze (mēneši) 18,9

95% TI

(17,0-21,2)

Riska attiecība

0,761

95% TI

(0,619-0,936)

p - vērtība† *

0,0094

Pacientu skaits

291

PSA** atbildes reakcijas

45,4

rādītājs (%)

95% TI

(39,5-51,3)

p - vērtība*

0,0005

Pacientu skaits

153

Sāpju atbildes reakcijas

34,6

rādītājs (%)

95% TI

(27,1-42,7)

p - vērtība*

0,0107

Pacientu skaits

141

Audzēja atbildes reakcijas

12,1

rādītājs (%)

95% TI

(7,2-18,6)

p - vērtība*

0,1112

†stratificēts log-rank tests.

*statistiskās ticamības robežvērtība = 0,0175.

**PSA: priekšdziedzera specifiskais antigēns.

Docetaksels katru nedēļu 334 17,4 (15,7-19,0) 0,912 (0,747-1,113) 0,3624 282 47,9
(41,9-53,9) < 0,0001 154 31,2
(24,0-39,1) 0,0798 134 8,2
(4,2-14,2) 0,5853

Mitoksantrons katru trešo nedēļu 337 16,5 (14,4-18,6) 300 31,7
(26,4-37,3) 157 21,7
(15,5-28,9) 137 6,6
(3,0-12,1) -

Ņemot vērā, ka, lietojot docetakselu katru nedēļu, drošuma profils ir labāks nekā lietojot docetakselu ik pēc 3 nedēļām, iespējams, ka noteiktam skaitam pacientu docetaksela lietošana katru nedēļu var būt lietderīga.

198

Vispārējās dzīves kvalitātes ziņā nebija statistisku atšķirību starp pētījuma grupām.

Κuņģa adenokarcinoma

Daudzcentru, atklāts, randomizēts pētījums tika veikts, lai novērtētu docetaksela drošumu un efektivitāti, ārstējot pacientus ar metastātisku kuņģa adenokarcinomu, tostarp kuņģa un barības vada savienojuma vietas adenokarcinomu, kas iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju metastātiskas slimības ārstēšanai. Kopumā 445 pacienti ar KPS > 70 tika ārstēti vai nu ar docetakselu (T) (75 mg/m2 1. dienā) kombinācijā ar cisplatīnu (C) (75 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (F) (750 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi), vai cisplatīnu (100 mg/m2 1. dienā) un 5-fluoruracilu (1000 mg/m2 dienā 5 dienas ilgi). Terapijas cikla ilgums bija 3 nedēļas TCF grupā un 4 nedēļas CF grupā. Mediānais vienam pacientam nozīmēto ciklu skaits bija 6 cikli (robežās no 1 līdz 16) TCF grupā, salīdzinot ar 4 cikliem (robežās no 1 līdz 12) CF grupā. Primārais mērķa kritērijs bija laiks līdz slimības progresēšanai (TTP). Slimības progresēšanas riska mazināšanās bija 32,1%, un tas tika saistīts ar daudz ilgāku TTP (p = 0,0004) par labu TCF grupai. Kopējā dzīvildze arī bija nozīmīgi ilgāka (p = 0,0201) TCF grupā ar mirstības riska mazināšanos par 22,7%. Efektivitātes rezultāti ir apkopoti turpmāk redzamā tabulā:

Docetaksela efektivitāte pacientu ar kuņģa adenokarcinomu ārstēšanā

Mērķa kritērijs
Mediānais TTP (mēneši) (95% TI) Riska attiecība (95% TI) *p-vērtība Mediānā dzīvildze (mēneši) (95% TI) 2 gadu vērtējums (%) Riska attiecība (95% TI) *p vērtība
Kopējās atbildes reakcijas rādītājs (CR+PR) (%) p vērtība Progresējoša slimība kā labākā kopējā atbildes reakcija (%) *Nestratificēts log-rank tests.

TCF n = 221 5,6 (4,86-5,91) 1,473 (1,189-1,825) 0,0004 9,2 (8,38-10,58) 18,4
1,293 (1,041-1,606) 0,0201 36,7 0,0106 16,7

CF n = 224 3,7 (3,45-4,47)
8,6 (7,16-9,46) 8,8
25,4 25,9

Apakšgrupu (pēc vecuma, dzimuma un rases) analīze liecināja par labu TCF grupai, salīdzinot ar CF grupu.

Aktualizēta dzīvildzes analīze, ko veica ar mediāno novērošanas periodu 41,6 mēneši, vairs neatklāja statistiski nozīmīgas atšķirības, tomēr vienmēr liecināja par TCF shēmas pārākumu, un pierādīja, ka 18 – 30 mēnešu novērošanas laikā ir skaidri redzams TCF pārākums pār CF.

Kopumā dzīves kvalitātes (QoL - quality of life) un klīniskā ieguvuma rezultāti liecināja par izteiktāku uzlabošanos TCF grupā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar TCF, bija ilgāks laiks līdz galējas vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās brīdim par 5% atbilstoši QLQ-C30 anketai (p = 0,0121) un ilgāks laiks līdz galējas Karnovska funkcionālā stāvokļa (Karnofsky performance status) pasliktināšanās (p=0,0088) brīdim, salīdzinot ar CF ārstētiem pacientiem.

Galvas un kakla vēzis

A. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko staru terapija (TAX 323) Docetaksela lietošanas drošumu un efektivitāti indukcijas terapijā pacientiem ar galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) vērtēja III fāzes, daudzcentru, atklātā, randomizētā pētījumā (TAX 323). Šajā pētījumā 358 pacienti ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši

199

PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēti vienā no divām terapijas grupām. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 un pēc tam cisplatīnu (P) 75 mg/m2, un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 750 mg/m2 dienā ilgstošas infūzijas veidā 5 dienas. Šo shēmu lietoja ik pēc trīs nedēļām 4 ciklu veidā, ja novēroja kaut nelielu atbildes reakciju (audzēju divdimensiju izmēra samazināšanās par ≥ 25%) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar minimālo intervālu 4 nedēļas un maksimālo intervālu 7 nedēļas, pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (TPF/RT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 un pēc tam 5-fluoruracilu (F) 1000 mg/m2 dienā 5 dienas. Šādu shēmu ievadīja ik pēc trim nedēļām 4 ciklu
veidā, ja tika novērota vismaz minimāla atbildes reakcija (par 25 % vai vairāk divdimensionāli mērīta audzēja lieluma samazināšanās) pēc 2 cikliem. Ķīmijterapijas beigās ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, bet ne vairāk kā 7 nedēļas, pacienti, kuru slimība neprogresēja, saņēma staru terapiju (RT) atbilstoši iestādes vadlīnijām 7 nedēļas (PF/RT). Lokālireģionālo terapiju ar apstarošanu veica vai nu ar standarta frakciju (1,8 Gy – 2,0 Gy reizi dienā 5 dienas nedēļā, kopējā deva 66 – 70 Gy), vai paātrinātās/hiperfrakcionētās staru terapijas shēmās (divreiz dienā ar minimālo starpfrakciju intervālu 6 stundas, 5 dienas nedēļā). Kopumā paātrinātajām shēmām tika ieteikts 70 Gy un hiperfrakcionētajām shēmām 74 Gy. Pēc ķīmijterapijas bija atļauta ķirurģiska rezekcija – pirms vai pēc staru terapijas. Pacienti, kas saņēma TPF, saņēma arī profilaktisku ārstēšanu ar antibiotiskajiem līdzekļiem – ciprofloksacīnu 500 mg iekšķīgi divreiz dienā 10 dienas, sākot katra cikla 5. dienā, vai ekvivalentu terapiju. Šī pētījuma primārais mērķa kritērijs – dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) – TPF grupā bija nozīmīgi ilgāka nekā PF grupā – p = 0,0042 (mediānais PFS: attiecīgi 11,4, salīdzinot ar 8,3 mēnešiem) ar mediāno novērošanas laiku 33,7 mēneši. Mediānā kopējā dzīvildze TPF grupā arī bija nozīmīgi labāka nekā PF grupā (mediānā OS: attiecīgi 18,6, salīdzinot ar 14,5 mēnešiem) ar 28% mirstības riska samazināšanos, p = 0,0128. Efektivitātes rezultāti parādīti tabulā tālāk.

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar neoperējamu lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU

Cis + 5-FU

n = 177

n = 181

Mediānā dzīvildze bez progresēšanas (mēneši)

11,4

8,3

(95% TI)

(10,1-14,0)

(7,4-9,1)

Koriģētā riska attiecība

0,70

(95% TI)

(0,55-0,89)

*p-vērtība

0,0042

Mediānā dzīvildze (mēneši)

18,6

14,5

(95% CI)

(15,7-24,0)

(11,6-18,7)

Riska attiecība

0,72

(95% CI)

(0,56-0,93)

**p-vērtība

0,0128

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz ķīmijterapiju (%) 67,8

53,6

(95% TI)

(60,4-74,6)

(46,0-61,0)

***p-vērtība

0,006

Labākā vispārējā atbildes reakcija uz pētāmo ārstēšanu 72,3

58,6

[ķīmijterapija +/- staru terapija] (%)

(95% TI)

(65,1-78,8)

(5,0-65,8)

***p-vērtība

0,006

Mediānais atbildes reakcijas ilgums uz ķīmijterapiju ± n = 128

n = 106

staru terapiju (mēneši)

15,7

11,7

(95% TI)

(13,4-24,6)

(10,2-17,4)

Riska attiecība

0,72

(95% TI)

(0,52-0,99)

**p-vērtība

0,0457

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*Cox modelis (koriģējot attiecībā uz primāro audzēja lokalizāciju, T un N klīnisko stadiju un

PSWHO).

**Log-rank tests.

200

*** Chi-kvadrāta tests.

Dzīves kvalitātes rādītāji

TPF ārstētajiem pacientiem novēroja nozīmīgi mazāku vispārējā veselības stāvokļa novērtējuma punktu skaita samazinājumu nekā tiem, kurus ārstēja ar PF (p = 0,01, izmantojot EORTC QLQ-C30 skalu).

Klīniskā ieguvuma rādītāji

Vispārējā stāvokļa skalas galvas un kakla (PSS-HN) apakšskalas, kas izstrādāta, lai noteiktu runas saprotamību, spēju ēst publiskā vietā un diētas atbilstību normai, rezultāti TPF grupā bija daudz labāki nekā PF grupā.

Mediānais laiks līdz pirmajam vispārējā stāvokļa pasliktināšanās brīdim pēc PVO novērtējuma TPF grupā bija daudz lielāks nekā PF grupā. Sāpju intensitātes novērtējuma punktu skaits ārstēšanas laikā uzlabojās abās grupās, kas liecina par adekvātu pretsāpju terapiju.

B. Indukcijas ķīmijterapija, kam seko ķīmijterapija un staru terapija (TAX 324) Docetaksela drošums un efektivitāte pacientu ar lokāli progresējošu galvas un kakla plakanšūnu vēzi (SCCHN) indukcijas terapijā tika vērtēta randomizētā, daudzcentru, atklātā II fāzes pētījumā (TAX 324). Šajā pētījumā 501 pacients ar lokāli progresējošu SCCHN un vispārējo stāvokli atbilstoši PVO klasifikācijai 0 vai 1 tika randomizēts vienā no divām grupām. Pētījuma populācija ietvēra pacientus ar tehniski nerezecējamu audzēju, pacientus ar mazu ķirurģiskas izārstēšanas iespējamību un pacientus, kuru terapijas mērķis bija orgāna saglabāšana. Efektivitātes un drošuma vērtējums ietvēra tikai dzīvildzes rezultātus, un orgāna saglabāšanas izdošanās netika oficiāli vērtēta. Pacienti docetaksela grupā saņēma docetakselu (T) 75 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 1. dienā, pēc tam ievadīja cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, bet pēc tam veica nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 4. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma ķīmijterapiju un staru terapiju (CRT) atbilstoši protokolam (TPF/CRT). Pacienti salīdzinošajā grupā saņēma cisplatīnu (P) 100 mg/m2 30 minūšu – 3 stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā 1. dienā un pēc tam nepārtrauktu intravenozu 5-fluoruracila (F) 1000 mg/m2 dienā infūziju no 1. līdz 5. dienai. Ciklus atkārtoja ik pēc 3 nedēļām, kopumā veicot 3 ciklus. Visi pacienti, kuriem slimība neprogresēja, saņēma CRT atbilstoši protokolam (PF/CRT). Pacienti abās terapijas grupās pēc sākotnējās ķīmijterapijas 7 nedēļas saņēma CRT ar minimālo intervālu 3 nedēļas un ne vēlāk kā 8 nedēļas pēc pēdējā cikla sākšanas (22. – 56. pēdējā cikla diena). Staru terapijas laikā karboplatīnu (AUC 1,5) ievadīja reizi nedēļā vienu stundu ilgas intravenozas infūzijas veidā, maksimāli 7 devas. Apstarošanu veica ar megavoltāžas aprīkojumu, izmantojot frakcionēšanu reizi dienā (2 Gy dienā, 5 dienas nedēļā 7 nedēļas, kopējā deva 70 – 72 Gy). Slimības primārās lokalizācijas un/vai kakla operāciju varēja apsvērt jebkurā laikā pēc CRT pabeigšanas. Visi pacienti pētījuma docetaksela grupā profilaktiski saņēma antibiotikas. Lietojot docetakselu saturošu shēmu, šī pētījuma primārais efektivitātes mērķa kritērijs, kopējā dzīvildze (OS), bija nozīmīgi ilgāka (log-rank tests, p = 0,0058), nekā lietojot PF (mediānā OS: 70,6, salīdzinot ar 30,1 mēnesi), mirstības risks samazinājās par 30%, salīdzinot ar PF (riska attiecība (RA) = 0,70, 95% ticamības intervāls (TI) = 0,54 – 0,90), mediānais kopējais novērošanas laiks 41,9 mēneši. Sekundārais mērķa kritērijs, PFS, liecināja par slimības progresēšanas vai nāves riska samazināšanos par 29% un mediānās PFS uzlabošanos par 22 mēnešiem (35,5 mēneši TPF un 13,1 mēneši PF). Tas bija arī statistiski nozīmīgi, RA bija 0,71; 95% TI 0,56 – 0,90; log-rank tests, p = 0,004. Efektivitātes rezultāti apkopoti tālāk tabulā:

Docetaksela efektivitāte indukcijas terapijā pacientiem ar lokāli progresējošu SCCHN (terapijai paredzēto pacientu populācijas analīze)

Mērķa kritērijs

Docetaksels + Cis + 5-FU n = 255

Cis + 5-FU n = 246

201

Mediānā kopējā dzīvildze (mēneši)

70,6

30,1

(95% TI)

(49,0-NP)

(20,9-51,5)

Riska attiecība:

0,70

(95% TI)

(0,54-0,90)

*p-vērtība

0,0058

Mediānā PFS (mēneši)

35,5

13,1

(95% TI)

(19,3-NP)

(10,6 – 20,2)

Riska attiecība:

0,71

(95% TI)

(0,56 – 0,90)

**p-vērtība

0,004

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR + 71,8

64,2

PR) uz ķīmijterapiju (%) (95% TI)

(65,8-77,2)

(57,9-70,2)

***p-vērtība

0,070

Labākā vispārējā atbildes reakcija (CR +

PR) uz pētāmo ārstēšanu [ķīmijterapija 76,5

71,5

+/- ķīmijterapija un staru terapija] (%) (70,8-81,5)

(65,5-77,1)

(95% TI) ***p-vērtība

0,209

Riska attiecība mazāka par 1 par labu docetaksels + cisplatīns + 5-FU.

*nekoriģēts log-rank tests.

**nekoriģēts log-rank tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

***Chi-kvadrāta tests, nekoriģēts attiecībā uz vairākiem salīdzinājumiem.

NP – nav piemērojams.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Docetaksela farmakokinētika ir vērtēta, I fāzes pētījumu laikā vēža slimniekiem ievadot 20 - 115 mg/m2 devas. Docetaksela farmakokinētikas profils nav atkarīgs no devas lieluma un tam ir trīs daļas. Eliminācijas pusperiods α, β un χ fāzēs ir attiecīgi 4 minūtes, 36 minūtes un 11,1 stunda. Vēlīnā fāze ir daļēji saistīta ar relatīvi lēnu docetaksela izvadi no organisma perifērijas.

Izkliede

Pēc 100 mg/m2 devas ievadīšanas vienu stundu ilgas infūzijas veidā, tika panākta 3,7 μg/ml maksimālā koncentrācija plazmā, kam atbilstošā AUC vērtība ir 4,6 h.μg/ml. Vidējās kopējā organisma klīrensa un izkliedes tilpuma vērtības līdzsvara koncentrācijas apstākļos attiecīgi ir 21 l/h/m2 un 113 l. Kopējā organisma klīrensa mainība atsevišķiem indivīdiem ir aptuveni 50%. Vairāk nekā 95% docetaksela saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Eliminācija

Ar 14C iezīmēta docetaksela pētījumi ir veikti ar trim vēža pacientiem. Docetaksels pēc oksidatīviem tā struktūrā ietilpstošās terciārās butilēstera grupas vielmaiņas procesiem, kuros iesaistīts citohroms P450, septiņu dienu laikā no organisma izdalās gan ar urīnu, gan ar fēcēm. Aprēķināts, ka ar urīnu un fēcēm izdalās attiecīgi 6% un 75% ievadītā radioaktīvā izotopa daudzuma. Aptuveni 80% radioaktīvā izotopa, kas izdalīts no fēcēm, ir izvadīts pirmo 48 stundu laikā kā viens galvenais neaktīvais metabolīts un trīs neaktīvi metabolīti nelielā daudzumā, un ļoti mazs daudzums zāļu neizmainītā veidā.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Docetaksela populācijas farmakokinētika ir pētīta, iesaistot 577 pacientus. Paredzamie farmakokinētikas parametri bija ļoti tuvi tiem, kas bija noteikti I fāzes pētījumu laikā. Docetaksela farmakokinētiku neietekmē pacienta vecums vai dzimums.

202

Aknu darbības traucējumi Nelielam skaitam pacientu (n = 23), kuriem klīnisko bioķīmisko analīžu rezultāti liecināja par viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (ALAT un ASAT pārsniedz normas augšējo robežu 1,5 reizes vai vairāk, turklāt sārmainās fosfotāzes normas augšējā robeža ir pārsniegta 2,5 reizes vai vairāk), kopējais organisma klīrenss samazinās vidēji par 27% (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Šķidruma aizture Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu šķidruma aizturi docetaksela klīrenss nemainās. Par pacientiem ar smagu šķidruma aizturi dati nav pieejami.
Kombinēta terapija
Doksorubicīns Lietojot kombinētā terapijā, docetaksels neietekmē doksorubicīna klīrensu un doksorubicinola (doksorubicīna metabolīts) koncentrāciju plazmā. Vienlaicīga lietošana neietekmēja docetaksela, doksorubicīna un ciklofosfamīda farmakokinētiku.
Kapecitabīns I fāzes pētījumā, kurā vērtēja kapecitabīna ietekmi uz docetaksela farmakokinētiku un docetaksela ietekmi uz kapecitabīna farmakokinētiku, tika novērots, ka kapecitabīns neietekmē docetaksela farmakokinētiku (Cmax un AUC) un ka docetaksels neietekmē kapecabīna attiecīgā metabolīta 5’DFUR farmakokinētiku.
Cisplatīns Docetaksela klīrenss, to lietojot kombinācijā ar cisplatīnu, ir līdzīgs klīrensam docetaksela monoterapijas gadījumā. Cisplatīna, kas ievadīts drīz pēc docetaksela infūzijas, farmakokinētikas īpašības ir līdzīgas tām, kas novērotas cisplatīna monoterapijas gadījumā.
Cisplatīns un 5-fluoruracils Kombinēta docetaksela, cisplatīna un 5-fluoruracila lietošana 12 pacientiem ar norobežotiem audzējiem neietekmēja katru atsevišķu zāļu farmakokinētiku.
Prednizons un deksametazons Prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku, lietojot standarta deksametazona premedikāciju, tika pētīta 42 pacientiem.
Prednizons Nekāda prednizona ietekme uz docetaksela farmakokinētiku netika novērota.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Docetaksela kancerogēnais potenciāls nav pētīts.
Docetaksels uzrāda mutagēnas īpašības in vitro mikrokodolu un hromosomu aberācijas testos ar CHOK1 šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testos ar pelēm. Tomēr tas neinducē mutagenitāti Ames testā vai CHO/HGPRT gēnu mutācijas testā. Rezultāti atbilst docetaksela farmakoloģiskajai aktivitātei.
Pierādīts, ka docetaksels ir embriotoksisks un fetotoksisks žurkām un trušiem. Nevēlamās blakusparādības sēkliniekos, kas novērotas toksicitātes pētījumos ar grauzējiem, liecina, ka docetaksels var negatīvi ietekmēt vīriešu fertilitāti.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
203

Polisorbāts 80 Bezūdens etilspirts Bezūdens citronskābe (pH korekcijai)
6.2. Nesaderība
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm (izņemot 6.6. apakšpunktā minētās).
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 2 gadi.
Pēc flakona atvēršanas
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto tūlīt pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par atvērta flakona uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Pēc pievienošanas infūzijas maisā
No mikrobioloģiskā viedokļa, sagatavošana/atšķaidīšana jāveic kontrolētos aseptiskos apstākļos, zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
Ja docetaksela infūzijas šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūzijas maisā un tiek uzglabāts temperatūrā līdz 25 °C, tas ir stabils 6 stundas. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot 1 stundu ilgu intravenozu infūziju).
Turklāt, pierādīta norādītajā veidā sagatavota šķīduma fizikālā un ķīmiskā stabilitāte lietošanas laikā ne-PVH maisos līdz 48 stundām, uzglabājot temperatūrā no 2 līdz 8°C.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
10 ml caurspīdīgs, bezkrāsains I klases stikla flakons ar flurotec gumijas aizbāzni un oranžu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 9 ml koncentrāta.
Katrā kastītē ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un veicot ar tiem darbības, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Sagatavošana intravenozai ievadīšanai
204

Infūzijas šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un tas jāizlieto nekavējoties.
Ja flakoni tiek uzglabāti atdzesētā veidā, ļaujiet nepieciešamajam DOCETAXEL KABI kastīšu skaitam 5 minūtes pirms lietošanas pastāvēt temperatūrā līdz 25 °C. Pacientam nepieciešamās devas iegūšanai var būt nepieciešams vairāk nekā viens flakons DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai. Aseptiski ievelciet nepieciešamo DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai daudzumu kalibrētā šļircē.
DOCETAXEL KABI 180 mg /9 ml flakonā docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml. Nepieciešamais DOCETAXEL KABI koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai tilpums jāpievieno vienā injekcijā infūzijas šķīduma pudelei vai maisam, kas satur 250 mililitrus 5% glikozes šķīduma vai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīduma.
Ja nepieciešamā deva pārsniedz 190 mg docetaksela, lietojiet lielāku daudzumu infūzijas nesējšķīduma tā, lai netiktu pārsniegta docetaksela koncentrācija 0,74 mg/ml.
Sajauciet šķīdumu infūziju maisā vai pudelē manuāli, to šūpojot.
Infūzijas maisā esošais šķīdums jāizlieto 6 stundu laikā, ieskaitot 1 stundu ilgu infūzijas laiku pacientam, un jāglabā temperatūrā līdz 25 °C. Kā visas parenterāli lietojamas zāles, DOCETAXEL KABI infūziju šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda, un ja šķīdums satur nogulsnes, to jāiznīcina.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Parādoties kristāliem, šķīdumu turpmāk vairs lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/12/770/004
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2012. gada 22. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2017. gada 23. februāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
205

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
206

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU
ZĀĻU LIETOŠANU
207

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Vācija
vai
Fresenius Kabi Oncology Plc Lion Court Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF Lielbritānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
208

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
209

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
210

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

KASTĪTE

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

docetaxelum

2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela. Viens 1 ml koncentrāta flakons satur 20 mg docetaksela.

3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgvielas: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā), bezūdens citronskābe (pH regulēšanai).

4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons ar 20 mg/1 ml

5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Vienreiz lietojams flakons.

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:

211

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECIBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/770/005
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
212

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum i.v.

2.

LIETOŠANAS VEIDS

3.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

4.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

5.

SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS

20 mg/1 ml

6.

CITA

Citotoksisks

213

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

KASTĪTE

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

docetaxelum

2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela. Viens 4 ml koncentrāta flakons satur 80 mg docetaksela.

3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgvielas: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā), bezūdens citronskābe (pH regulēšanai).

4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons ar 80 mg/4 ml

5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Vienreiz lietojams flakons.

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:

214

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECIBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/770/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
215

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum i.v.

2.

LIETOŠANAS VEIDS

3.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

4.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

5.

SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS

80 mg/4 ml

6.

CITA

Citotoksisks

216

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

KASTĪTE

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

docetaxelum

2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela. Viens 6 ml koncentrāta flakons satur 120 mg docetaksela.

3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgvielas: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā), bezūdens citronskābe (pH regulēšanai).

4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons ar 120 mg/6 ml

5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Vienreiz lietojams flakons.

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:

217

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECIBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/770/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
218

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum i.v.

2.

LIETOŠANAS VEIDS

3.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

4.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

5.

SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS

120 mg/6 ml

6.

CITA

Citotoksisks

219

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

KASTĪTE

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

docetaxelum

2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela. Viens 8 ml koncentrāta flakons satur 160 mg docetaksela.

3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgvielas: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā), bezūdens citronskābe (pH regulēšanai).

4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons ar 160 mg/8 ml

5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Vienreiz lietojams flakons.

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:

220

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECIBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/770/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
221

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA

FLAKONA MARĶĒJUMS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum i.v.

2.

LIETOŠANAS VEIDS

3.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

4.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

5.

SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS

160 mg/8 ml

6.

CITA

Citotoksisks

222

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA

KASTĪTE

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

docetaxelum

2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
Katrs koncentrāta ml satur 20 mg bezūdens docetaksela. Viens 9 ml koncentrāta flakons satur 180 mg docetaksela.

3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgvielas: polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā), bezūdens citronskābe (pH regulēšanai).

4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons ar 180 mg/9 ml

5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai. Vienreiz lietojams flakons.

6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP:

223

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECIBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/12/770/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
224

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA MARĶĒJUMS

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)

DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum i.v.

2.

LIETOŠANAS VEIDS

3.

DERĪGUMA TERMIŅŠ

EXP:

4.

SĒRIJAS NUMURS

Lot:

5.

SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS

180 mg/9 ml

6.

CITA

Citotoksisks

225

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
226

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai
medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas 3. Kā lietot DOCETAXEL KABI 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir DOCETAXEL KABI. To vispārējais nosaukums ir docetaksels. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām.
DOCETAXEL KABI pieder pretvēža zāļu grupai, ko sauc par taksoīdiem.
Jūsu ārsts ir nozīmējis DOCETAXEL KABI, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi, specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējoša krūts dziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu,
gan kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu; - krūts dziedzera vēža, kas ir vai nav skāris limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā DOCETAXEL
KABI var nozīmēt kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu; - plaušu vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu, gan kombinācijā ar
cisplatīnu; - priekšdziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar prednizonu vai
prednizolonu; - metastātiska kuņģa vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kopā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu; - galvas un kakla vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas
Nelietojiet DOCETAXEL KABI šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā minēto)
DOCETAXEL KABI sastāvdaļu;  ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto šūnu;  ja Jums ir smaga aknu slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms katras DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu darbība ir pietiekama, lai saņemtu DOCETAXEL
227

KABI. Gadījumā, ja Jums ir novirzes balto asins šūnu (leikocītu) skaitā, Jums var rasties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai samazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc DOCETAXEL KABI infūzijas, jo īpaši – alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa masas palielināšanās) – vienu dienu pirms DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver iekšķīgi lietojamu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
DOCETAXEL KABI satur alkoholu. Ja Jums ir alkohola atkarība, epilepsija vai aknu darbības traucējumi, pārrunājiet to ar savu ārstu. Skatiet arī apakšpunktu „DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu)”.
Citas zāles un DOCETAXEL KABI
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas jādara tāpēc, ka DOCETAXEL KABI vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts, vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
DOCETAXEL KABI NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts tā lietošanu neuzskata par absolūti nepieciešamu.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo DOCETAXEL KABI var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar DOCETAXEL KABI.
Ja Jūs esat vīrietis un ārstējaties ar DOCETAXEL KABI, Jums nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanās laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc tās. Pirms uzsākat ārstēšanos, konsultējieties ar ārstu par spermas konservāciju, jo docetaksels var ietekmēt vīrieša fertilitāti.
228

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kas var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu).
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 395 mg bezūdens etilspirta flakonā, kas līdzvērtīgi 10 ml alus vai 4 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzuma dēļ ir iespējama to ietekme uz centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder arī galvas un muguras smadzenes).
3. Kā lietot DOCETAXEL KABI
DOCETAXEL KABI Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva
Deva būs atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums nepieciešama.
Lietošanas un ievadīšanas veids
DOCETAXEL KABI Jums infūzijas veidā ievadīs vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsieties slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievadīšanas biežums
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un atbildes reakcijas uz DOCETAXEL KABI, Jūsu ārsts var mainīt zāļu devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīžu rezultātus. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi, kas attiecas uz šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša DOCETAXEL KABI lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita samazināšanās, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
229

DOCETAXEL KABI nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  pietvīkums, ādas reakcijas, nieze,  spiediena sajūta krūšu kurvī, apgrūtināta elpošana,  drudzis vai drebuļi,  sāpes mugurā,  zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp DOCETAXEL KABI infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto (kas ir būtiskas cīņā ar infekcijām) asins
šūnu, kā arī trombocītu skaits;  drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties informējiet ārstu;  alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš;  ēstgribas zudums (anoreksija);  bezmiegs;  nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās vai muskuļos;  galvassāpes;  garšas sajūtas izmaiņas;  acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana;  tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ;  aizdusa;  deguna tecēšana; rīkles un deguna iekaisums; klepus;  deguna asiņošana;  čūlas mutes dobumā;  kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums;  sāpes vēderā;  gremošanas traucējumi;  matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos gadījumos
(biežums nav zināms) novērota neatgriezeniska matu izkrišana;  delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var būt arī uz
rokām, sejas vai ķermeņa);  nagu krāsas izmaiņas, nagi var nokrist;  muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes;  menstruāciju cikla izmaiņas vai menstruāciju trūkums;  plaukstu, pēdu, kāju tūska;  nogurums vai gripai līdzīgi simptomi;  ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  mutes dobuma kandidoze;  atūdeņošanās;  reibonis;
230

 dzirdes traucējumi;  asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība;  sirds mazspēja;  barības vada iekaisums;  sausa mute;  apgrūtināta vai sāpīga rīšana;  asiņošana;  paaugstināts aknu enzīmu līmenis (nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  ģībšana;  ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā;  asins recekļi;  akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties pacientiem,
kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu elpošanu. Plaušu
iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju);  pneimonija (plaušu infekcija);  plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu);  neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistiska makulas tūska);  nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara
traucējumi);  kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja sirdsdarbība,
smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam;  injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā;  pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām, var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida vēzis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakoniem pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Izlietojiet flakona saturu nekavējoties pēc tā atvēršanas. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
231

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos.
Izlietojiet zāles nekavējoties pēc to pievienošanas infūzijas maisā. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs un tam nevajadzētu būt ilgākam par 6 stundām temperatūrā līdz 25 °C, ieskaitot vienu stundu infūzijai.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko DOCETAXEL KABI satur
- Aktīvā viela ir bezūdens docetaksels. Katrs koncentrāta ml satur 20 mg docetaksela. - Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (skatīt 2. punktu) un bezūdens citronskābe
(pH līmeņa regulēšanai).
DOCETAXEL KABI ārējais izskats un iepakojums
DOCETAXEL KABI koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
6 ml caurspīdīgi, bezkrāsaini I klases stikla flakoni ar flurotec gumijas aizbāzni un zaļu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 1 ml koncentrāta.
Katra kastīte satur vienu flakonu ar 1 ml koncentrāta (20 mg docetaksela).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
Ražotājs
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Vācija
vai
Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF, Lielbritānija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
232

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA
Pirms DOCETAXEL KABI infūziju šķīduma pagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu šajā pamācībā sniegto procedūras aprakstu.
Ieteikumi drošai lietošanai DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un rīkojoties ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma sagatavošana intravenozai ievadīšanai
Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
 Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki koncentrāta flakoni. Piemēram, 140 mg docetaksela devai būtu nepieciešami 7 ml docetaksela koncentrāta.
 Izmantojot graduētas šļirces, aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.
Katrā no DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml flakoniem docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.  Tad vienā injekcijā injicē 250 ml tilpuma infūziju šķīduma maisā vai pudelē ar 5% glikozes vai
nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina tā, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.  Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.  No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos un infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Pēc tam, kad docetaksela šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūziju maisā, tas ir stabils 6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25 °C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu intravenozai infūzijai). Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.  Tāpat kā visas parenterāli lietojamas zāles, infūzijas šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Šķīdums, kas satur nogulsnes jāiznīcina.
Iznīcināšana Visi atšķaidīšanai un infūzijai izmantotie materiāli jāiznīcina saskaņā ar standarta procedūrām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
233

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
DOCETAXEL KABI 80 mg/ 4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai
medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas 3. Kā lietot DOCETAXEL KABI 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir DOCETAXEL KABI. To vispārējais nosaukums ir docetaksels. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām.
DOCETAXEL KABI pieder pretvēža zāļu grupai, ko sauc par taksoīdiem.
Jūsu ārsts ir nozīmējis DOCETAXEL KABI, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi, specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējoša krūts dziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu,
gan kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu; - krūts dziedzera vēža, kas ir vai nav skāris limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā DOCETAXEL
KABI var nozīmēt kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu; - plaušu vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu, gan kombinācijā ar
cisplatīnu; - priekšdziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar prednizonu vai
prednizolonu; - metastātiska kuņģa vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kopā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu; - galvas un kakla vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas
Nelietojiet DOCETAXEL KABI šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā minēto)
DOCETAXEL KABI sastāvdaļu;  ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto šūnu;  ja Jums ir smaga aknu slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms katras DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu darbība ir pietiekama, lai saņemtu DOCETAXEL
234

KABI. Gadījumā, ja Jums ir novirzes balto asins šūnu (leikocītu) skaitā, Jums var rasties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai samazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc DOCETAXEL KABI infūzijas, jo īpaši – alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa masas palielināšanās) – vienu dienu pirms DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver iekšķīgi lietojamu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
DOCETAXEL KABI satur alkoholu. Ja Jums ir alkohola atkarība, epilepsija vai aknu darbības traucējumi, pārrunājiet to ar savu ārstu. Skatiet arī apakšpunktu „DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu)”.
Citas zāles un DOCETAXEL KABI
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas jādara tāpēc, ka DOCETAXEL KABI vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts, vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
DOCETAXEL KABI NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts tā lietošanu neuzskata par absolūti nepieciešamu.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo DOCETAXEL KABI var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar DOCETAXEL KABI.
Ja Jūs esat vīrietis un ārstējaties ar DOCETAXEL KABI, Jums nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanās laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc tās. Pirms uzsākat ārstēšanos, konsultējieties ar ārstu par spermas konservāciju, jo docetaksels var ietekmēt vīrieša fertilitāti.
235

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kas var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu).
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 1,58 g bezūdens etilspirta flakonā, kas līdzvērtīgi 40 ml alus vai 17 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzuma dēļ ir iespējama to ietekme uz centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder arī galvas un muguras smadzenes).
3. Kā lietot DOCETAXEL KABI
DOCETAXEL KABI Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva
Deva būs atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums nepieciešama.
Lietošanas un ievadīšanas veids
DOCETAXEL KABI Jums infūzijas veidā ievadīs vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsieties slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievadīšanas biežums
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un atbildes reakcijas uz DOCETAXEL KABI, Jūsu ārsts var mainīt zāļu devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīžu rezultātus. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi, kas attiecas uz šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša DOCETAXEL KABI lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita samazināšanās, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
236

DOCETAXEL KABI nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  pietvīkums, ādas reakcijas, nieze,  spiediena sajūta krūšu kurvī, apgrūtināta elpošana,  drudzis vai drebuļi,  sāpes mugurā,  zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp DOCETAXEL KABI infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto (kas ir būtiskas cīņā ar infekcijām) asins
šūnu, kā arī trombocītu skaits;  drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties informējiet ārstu;  alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš;  ēstgribas zudums (anoreksija);  bezmiegs;  nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās vai muskuļos;  galvassāpes;  garšas sajūtas izmaiņas;  acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana;  tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ;  aizdusa;  deguna tecēšana; rīkles un deguna iekaisums; klepus;  deguna asiņošana;  čūlas mutes dobumā;  kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums;  sāpes vēderā;  gremošanas traucējumi;  matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos gadījumos
(biežums nav zināms) novērota neatgriezeniska matu izkrišana;  delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var būt arī uz
rokām, sejas vai ķermeņa);  nagu krāsas izmaiņas, nagi var nokrist;  muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes;  menstruāciju cikla izmaiņas vai menstruāciju trūkums;  plaukstu, pēdu, kāju tūska;  nogurums vai gripai līdzīgi simptomi;  ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  mutes dobuma kandidoze;  atūdeņošanās;  reibonis;
237

 dzirdes traucējumi;  asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība;  sirds mazspēja;  barības vada iekaisums;  sausa mute;  apgrūtināta vai sāpīga rīšana;  asiņošana;  paaugstināts aknu enzīmu līmenis (nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  ģībšana;  ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā;  asins recekļi;  akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties pacientiem,
kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu elpošanu. Plaušu
iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju);  pneimonija (plaušu infekcija);  plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu);  neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistiska makulas tūska);  nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara
traucējumi);  kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja sirdsdarbība,
smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam;  injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā;  pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām, var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida vēzis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakoniem pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Izlietojiet flakona saturu nekavējoties pēc tā atvēršanas. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
238

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos.
Izlietojiet zāles nekavējoties pēc to pievienošanas infūzijas maisā. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs un tam nevajadzētu būt ilgākam par 6 stundām temperatūrā līdz 25 °C, ieskaitot vienu stundu infūzijai.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko DOCETAXEL KABI satur
- Aktīvā viela ir bezūdens docetaksels. Katrs koncentrāta ml satur 20 mg docetaksela. - Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (skatīt 2. punktu) un bezūdens citronskābe
(pH līmeņa regulēšanai).
DOCETAXEL KABI ārējais izskats un iepakojums
DOCETAXEL KABI koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
6 ml caurspīdīgi, bezkrāsaini I klases stikla flakoni ar flurotec gumijas aizbāzni un zilu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 4 ml koncentrāta.
Katra kastīte satur vienu flakonu ar 4 ml koncentrāta (80 mg docetaksela).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
Ražotājs
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Vācija
vai
Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF, Lielbritānija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
239

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA
Pirms DOCETAXEL KABI infūziju šķīduma pagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu šajā pamācībā sniegto procedūras aprakstu.
Ieteikumi drošai lietošanai DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un rīkojoties ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma sagatavošana intravenozai ievadīšanai
Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
 Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki koncentrāta flakoni. Piemēram, 140 mg docetaksela devai būtu nepieciešami 7 ml docetaksela koncentrāta.
 Izmantojot graduētas šļirces, aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.
Katrā no DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml flakoniem docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.  Tad vienā injekcijā injicē 250 ml tilpuma infūziju šķīduma maisā vai pudelē ar 5% glikozes vai
nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina tā, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.  Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.  No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos un infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Pēc tam, kad docetaksela šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūziju maisā, tas ir stabils 6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25 °C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu intravenozai infūzijai). Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.  Tāpat kā visas parenterāli lietojamas zāles, infūzijas šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Šķīdums, kas satur nogulsnes jāiznīcina.
Iznīcināšana Visi atšķaidīšanai un infūzijai izmantotie materiāli jāiznīcina saskaņā ar standarta procedūrām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
240

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
DOCETAXEL KABI 120 mg/ 6 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai
medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas 3. Kā lietot DOCETAXEL KABI 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir DOCETAXEL KABI. To vispārējais nosaukums ir docetaksels. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām.
DOCETAXEL KABI pieder pretvēža zāļu grupai, ko sauc par taksoīdiem.
Jūsu ārsts ir nozīmējis DOCETAXEL KABI, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi, specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējoša krūts dziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu,
gan kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu; - krūts dziedzera vēža, kas ir vai nav skāris limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā DOCETAXEL
KABI var nozīmēt kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu; - plaušu vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu, gan kombinācijā ar
cisplatīnu; - priekšdziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar prednizonu vai
prednizolonu; - metastātiska kuņģa vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kopā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu; - galvas un kakla vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas
Nelietojiet DOCETAXEL KABI šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā minēto)
DOCETAXEL KABI sastāvdaļu;  ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto šūnu;  ja Jums ir smaga aknu slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms katras DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu darbība ir pietiekama, lai saņemtu DOCETAXEL
241

KABI. Gadījumā, ja Jums ir novirzes balto asins šūnu (leikocītu) skaitā, Jums var rasties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai samazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc DOCETAXEL KABI infūzijas, jo īpaši – alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa masas palielināšanās) – vienu dienu pirms DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver iekšķīgi lietojamu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
DOCETAXEL KABI satur alkoholu. Ja Jums ir alkohola atkarība, epilepsija vai aknu darbības traucējumi, pārrunājiet to ar savu ārstu. Skatiet arī apakšpunktu „DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu)”.
Citas zāles un DOCETAXEL KABI
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas jādara tāpēc, ka DOCETAXEL KABI vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts, vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
DOCETAXEL KABI NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts tā lietošanu neuzskata par absolūti nepieciešamu.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo DOCETAXEL KABI var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar DOCETAXEL KABI.
Ja Jūs esat vīrietis un ārstējaties ar DOCETAXEL KABI, Jums nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanās laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc tās. Pirms uzsākat ārstēšanos, konsultējieties ar ārstu par spermas konservāciju, jo docetaksels var ietekmēt vīrieša fertilitāti.
242

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kas var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu).
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 2,37 g bezūdens etilspirta flakonā, kas līdzvērtīgi 60 ml alus vai 24 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzuma dēļ ir iespējama to ietekme uz centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder arī galvas un muguras smadzenes).
3. Kā lietot DOCETAXEL KABI
DOCETAXEL KABI Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva
Deva būs atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums nepieciešama.
Lietošanas un ievadīšanas veids
DOCETAXEL KABI Jums infūzijas veidā ievadīs vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsieties slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievadīšanas biežums
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un atbildes reakcijas uz DOCETAXEL KABI, Jūsu ārsts var mainīt zāļu devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīžu rezultātus. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi, kas attiecas uz šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša DOCETAXEL KABI lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita samazināšanās, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
243

DOCETAXEL KABI nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  pietvīkums, ādas reakcijas, nieze,  spiediena sajūta krūšu kurvī, apgrūtināta elpošana,  drudzis vai drebuļi,  sāpes mugurā,  zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp DOCETAXEL KABI infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto (kas ir būtiskas cīņā ar infekcijām) asins
šūnu, kā arī trombocītu skaits;  drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties informējiet ārstu;  alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš;  ēstgribas zudums (anoreksija);  bezmiegs;  nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās vai muskuļos;  galvassāpes;  garšas sajūtas izmaiņas;  acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana;  tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ;  aizdusa;  deguna tecēšana; rīkles un deguna iekaisums; klepus;  deguna asiņošana;  čūlas mutes dobumā;  kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums;  sāpes vēderā;  gremošanas traucējumi;  matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos gadījumos
(biežums nav zināms) novērota neatgriezeniska matu izkrišana;  delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var būt arī uz
rokām, sejas vai ķermeņa);  nagu krāsas izmaiņas, nagi var nokrist;  muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes;  menstruāciju cikla izmaiņas vai menstruāciju trūkums;  plaukstu, pēdu, kāju tūska;  nogurums vai gripai līdzīgi simptomi;  ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  mutes dobuma kandidoze;  atūdeņošanās;  reibonis;
244

 dzirdes traucējumi;  asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība;  sirds mazspēja;  barības vada iekaisums;  sausa mute;  apgrūtināta vai sāpīga rīšana;  asiņošana;  paaugstināts aknu enzīmu līmenis (nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  ģībšana;  ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā;  asins recekļi;  akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties pacientiem,
kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu elpošanu. Plaušu
iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju);  pneimonija (plaušu infekcija);  plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu);  neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistiska makulas tūska);  nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara
traucējumi);  kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja sirdsdarbība,
smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam;  injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā;  pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām, var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida vēzis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakoniem pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Izlietojiet flakona saturu nekavējoties pēc tā atvēršanas. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
245

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos.
Izlietojiet zāles nekavējoties pēc to pievienošanas infūzijas maisā. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs un tam nevajadzētu būt ilgākam par 6 stundām temperatūrā līdz 25 °C, ieskaitot vienu stundu infūzijai.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko DOCETAXEL KABI satur
- Aktīvā viela ir bezūdens docetaksels. Katrs koncentrāta ml satur 20 mg docetaksela. - Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (skatīt 2. punktu) un bezūdens citronskābe
(pH līmeņa regulēšanai).
DOCETAXEL KABI ārējais izskats un iepakojums
DOCETAXEL KABI koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
6 ml caurspīdīgi, bezkrāsaini I klases stikla flakoni ar flurotec gumijas aizbāzni un sarkanu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 6 ml koncentrāta.
Katra kastīte satur vienu flakonu ar 6 ml koncentrāta (120 mg docetaksela). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
Ražotājs
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Vācija
vai Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF, Lielbritānija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
246

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA
Pirms DOCETAXEL KABI infūziju šķīduma pagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu šajā pamācībā sniegto procedūras aprakstu.
Ieteikumi drošai lietošanai DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un rīkojoties ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma sagatavošana intravenozai ievadīšanai
Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
 Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki koncentrāta flakoni. Piemēram, 140 mg docetaksela devai būtu nepieciešami 7 ml docetaksela koncentrāta.
 Izmantojot graduētas šļirces, aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.
Katrā no DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml flakoniem docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.  Tad vienā injekcijā injicē 250 ml tilpuma infūziju šķīduma maisā vai pudelē ar 5% glikozes vai
nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina tā, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.  Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.  No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos un infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Pēc tam, kad docetaksela šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūziju maisā, tas ir stabils 6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25 °C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu intravenozai infūzijai). Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.  Tāpat kā visas parenterāli lietojamas zāles, infūzijas šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Šķīdums, kas satur nogulsnes jāiznīcina.
Iznīcināšana Visi atšķaidīšanai un infūzijai izmantotie materiāli jāiznīcina saskaņā ar standarta procedūrām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
247

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai
medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas 3. Kā lietot DOCETAXEL KABI 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir DOCETAXEL KABI. To vispārējais nosaukums ir docetaksels. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām.
DOCETAXEL KABI pieder pretvēža zāļu grupai, ko sauc par taksoīdiem.
Jūsu ārsts ir nozīmējis DOCETAXEL KABI, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi, specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējoša krūts dziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu,
gan kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu; - krūts dziedzera vēža, kas ir vai nav skāris limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā DOCETAXEL
KABI var nozīmēt kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu; - plaušu vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu, gan kombinācijā ar
cisplatīnu; - priekšdziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar prednizonu vai
prednizolonu; - metastātiska kuņģa vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kopā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu; - galvas un kakla vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas
Nelietojiet DOCETAXEL KABI šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā minēto)
DOCETAXEL KABI sastāvdaļu;  ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto šūnu;  ja Jums ir smaga aknu slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms katras DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu darbība ir pietiekama, lai saņemtu DOCETAXEL
248

KABI. Gadījumā, ja Jums ir novirzes balto asins šūnu (leikocītu) skaitā, Jums var rasties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai samazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc DOCETAXEL KABI infūzijas, jo īpaši – alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa masas palielināšanās) – vienu dienu pirms DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver iekšķīgi lietojamu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
DOCETAXEL KABI satur alkoholu. Ja Jums ir alkohola atkarība, epilepsija vai aknu darbības traucējumi, pārrunājiet to ar savu ārstu. Skatiet arī apakšpunktu „DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu)”.
Citas zāles un DOCETAXEL KABI
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas jādara tāpēc, ka DOCETAXEL KABI vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts, vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
DOCETAXEL KABI NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts tā lietošanu neuzskata par absolūti nepieciešamu.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo DOCETAXEL KABI var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar DOCETAXEL KABI.
Ja Jūs esat vīrietis un ārstējaties ar DOCETAXEL KABI, Jums nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanās laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc tās. Pirms uzsākat ārstēšanos, konsultējieties ar ārstu par spermas konservāciju, jo docetaksels var ietekmēt vīrieša fertilitāti.
249

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kas var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu).
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 3,16 g bezūdens etilspirta flakonā, kas līdzvērtīgi 80 ml alus vai 32 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzuma dēļ ir iespējama to ietekme uz centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder arī galvas un muguras smadzenes).
3. Kā lietot DOCETAXEL KABI
DOCETAXEL KABI Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva
Deva būs atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums nepieciešama.
Lietošanas un ievadīšanas veids
DOCETAXEL KABI Jums infūzijas veidā ievadīs vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsieties slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievadīšanas biežums
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un atbildes reakcijas uz DOCETAXEL KABI, Jūsu ārsts var mainīt zāļu devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīžu rezultātus. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi, kas attiecas uz šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša DOCETAXEL KABI lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita samazināšanās, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
250

DOCETAXEL KABI nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  pietvīkums, ādas reakcijas, nieze,  spiediena sajūta krūšu kurvī, apgrūtināta elpošana,  drudzis vai drebuļi,  sāpes mugurā,  zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp DOCETAXEL KABI infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto (kas ir būtiskas cīņā ar infekcijām) asins
šūnu, kā arī trombocītu skaits;  drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties informējiet ārstu;  alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš;  ēstgribas zudums (anoreksija);  bezmiegs;  nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās vai muskuļos;  galvassāpes;  garšas sajūtas izmaiņas;  acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana;  tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ;  aizdusa;  deguna tecēšana; rīkles un deguna iekaisums; klepus;  deguna asiņošana;  čūlas mutes dobumā;  kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums;  sāpes vēderā;  gremošanas traucējumi;  matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos gadījumos
(biežums nav zināms) novērota neatgriezeniska matu izkrišana;  delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var būt arī uz
rokām, sejas vai ķermeņa);  nagu krāsas izmaiņas, nagi var nokrist;  muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes;  menstruāciju cikla izmaiņas vai menstruāciju trūkums;  plaukstu, pēdu, kāju tūska;  nogurums vai gripai līdzīgi simptomi;  ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  mutes dobuma kandidoze;  atūdeņošanās;  reibonis;
251

 dzirdes traucējumi;  asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība;  sirds mazspēja;  barības vada iekaisums;  sausa mute;  apgrūtināta vai sāpīga rīšana;  asiņošana;  paaugstināts aknu enzīmu līmenis (nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  ģībšana;  ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā;  asins recekļi;  akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties pacientiem,
kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu elpošanu. Plaušu
iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju);  pneimonija (plaušu infekcija);  plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu);  neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistiska makulas tūska);  nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara
traucējumi);  kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja sirdsdarbība,
smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam;  injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā;  pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām, var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida vēzis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakoniem pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Izlietojiet flakona saturu nekavējoties pēc tā atvēršanas. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
252

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos.
Izlietojiet zāles nekavējoties pēc to pievienošanas infūzijas maisā. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs un tam nevajadzētu būt ilgākam par 6 stundām temperatūrā līdz 25 °C, ieskaitot vienu stundu infūzijai.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko DOCETAXEL KABI satur
- Aktīvā viela ir bezūdens docetaksels. Katrs koncentrāta ml satur 20 mg docetaksela. - Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (skatīt 2. punktu) un bezūdens citronskābe
(pH līmeņa regulēšanai).
DOCETAXEL KABI ārējais izskats un iepakojums
DOCETAXEL KABI koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
10 ml caurspīdīgi, bezkrāsaini I klases stikla flakoni ar flurotec gumijas aizbāzni un dzeltenu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 8 ml koncentrāta.
Katra kastīte satur vienu flakonu ar 8 ml koncentrāta (160 mg docetaksela). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
Ražotājs
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Vācija
vai Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF, Lielbritānija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
253

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA
Pirms DOCETAXEL KABI infūziju šķīduma pagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu šajā pamācībā sniegto procedūras aprakstu.
Ieteikumi drošai lietošanai DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un rīkojoties ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma sagatavošana intravenozai ievadīšanai
Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
 Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki koncentrāta flakoni. Piemēram, 140 mg docetaksela devai būtu nepieciešami 7 ml docetaksela koncentrāta.
 Izmantojot graduētas šļirces, aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.
Katrā no DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml flakoniem docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.  Tad vienā injekcijā injicē 250 ml tilpuma infūziju šķīduma maisā vai pudelē ar 5% glikozes vai
nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina tā, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.  Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.  No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos un infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Pēc tam, kad docetaksela šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūziju maisā, tas ir stabils 6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25 °C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu intravenozai infūzijai). Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.  Tāpat kā visas parenterāli lietojamas zāles, infūzijas šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Šķīdums, kas satur nogulsnes jāiznīcina.
Iznīcināšana Visi atšķaidīšanai un infūzijai izmantotie materiāli jāiznīcina saskaņā ar standarta procedūrām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
254

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai docetaxelum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai
medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas 3. Kā lietot DOCETAXEL KABI 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir DOCETAXEL KABI un kādam nolūkam tās lieto
Šo zāļu nosaukums ir DOCETAXEL KABI. To vispārējais nosaukums ir docetaksels. Docetaksels ir viela, kas iegūta no īves koku skujām.
DOCETAXEL KABI pieder pretvēža zāļu grupai, ko sauc par taksoīdiem.
Jūsu ārsts ir nozīmējis DOCETAXEL KABI, lai ārstētu krūts dziedzera vēzi, specifiskas plaušu vēža formas (nesīkšūnu plaušu vēzi), priekšdziedzera vēzi, kuņģa vēzi vai galvas un kakla vēzi: - progresējoša krūts dziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu,
gan kombinācijā ar doksorubicīnu, trastuzumabu vai kapecitabīnu; - krūts dziedzera vēža, kas ir vai nav skāris limfmezglus, ārstēšanai agrīnā stadijā, DOCETAXEL
KABI var nozīmēt kombinācijā ar doksorubicīnu un ciklofosfamīdu; - plaušu vēža terapijai DOCETAXEL KABI var nozīmēt gan vienu pašu, gan kombinācijā ar
cisplatīnu; - priekšdziedzera vēža terapijai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar prednizonu vai
prednizolonu; - metastātiska kuņģa vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kopā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu; - galvas un kakla vēža ārstēšanai DOCETAXEL KABI nozīmē kombinācijā ar cisplatīnu un
5-fluoruracilu.
2. Kas Jums jāzina pirms DOCETAXEL KABI lietošanas
Nelietojiet DOCETAXEL KABI šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret docetakselu vai kādu citu (6. punktā minēto)
DOCETAXEL KABI sastāvdaļu;  ja Jūsu asinīs ir pārāk maz balto šūnu;  ja Jums ir smaga aknu slimība.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms katras DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums veiks asins analīzes, lai pārbaudītu, vai Jums ir pietiekams asins šūnu daudzums un vai Jūsu aknu darbība ir pietiekama, lai saņemtu DOCETAXEL
255

KABI. Gadījumā, ja Jums ir novirzes balto asins šūnu (leikocītu) skaitā, Jums var rasties ar to saistīts drudzis vai infekcijas.
Nekavējoties izstāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jūsu vēders ir sāpīgs vai jutīgs, ja Jums rodas caureja, asiņošana no taisnās zarnas, asinis izkārnījumos vai drudzis. Šie simptomi var būt pirmās nopietnas kuņģa-zarnu trakta toksicitātes, kas var būt letāla, pazīmes. Jūsu ārstam ir nekavējoties jāsāk to ārstēšana.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums rodas redzes traucējumi. Redzes traucējumu gadījumā, īpaši tad, ja ir neskaidra redze, Jums nekavējoties jāizmeklē acis un redze.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret iepriekš veiktu paklitaksela terapiju.
Pastāstiet savam ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai, ja Jums ir sirds slimība.
Ja Jums rodas akūti plaušu darbības traucējumi vai tie paasinās (drudzis, aizdusa vai klepus), lūdzu, nekavējoties pastāstiet par to ārstam, slimnīcas farmaceitam vai medmāsai. Jūsu ārsts var nekavējoties pārtraukt Jūsu ārstēšanu.
Lai samazinātu noteiktu nevēlamu blakusparādību izpausmes, kas iespējamas pēc DOCETAXEL KABI infūzijas, jo īpaši – alerģiskās reakcijas un šķidruma aizturi (plaukstu, pēdu un kāju tūska, ķermeņa masas palielināšanās) – vienu dienu pirms DOCETAXEL KABI ievadīšanas Jums var lūgt lietot premedikāciju, kas ietver iekšķīgi lietojamu kortikosteroīdu, piemēram, deksametazonu, kas jāturpina lietot vēl divas dienas.
Ārstēšanas laikā Jums var dot citas zāles asins šūnu skaita uzturēšanai.
DOCETAXEL KABI satur alkoholu. Ja Jums ir alkohola atkarība, epilepsija vai aknu darbības traucējumi, pārrunājiet to ar savu ārstu. Skatiet arī apakšpunktu „DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu)”.
Citas zāles un DOCETAXEL KABI
Pastāstiet ārstam vai slimnīcas farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes. Tas jādara tāpēc, ka DOCETAXEL KABI vai citas lietotās zāles var nedarboties tik labi kā cerēts, vai arī Jums ir lielāka blakusparādību rašanās iespējamība. Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējamas citu zāļu iedarbības pārmaiņas.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
DOCETAXEL KABI NEDRĪKST ievadīt, ja Jums ir iestājusies grūtniecība, ja vien ārsts tā lietošanu neuzskata par absolūti nepieciešamu.
Šo zāļu lietošanas laikā Jums nedrīkst iestāties grūtniecība, un ārstēšanas laikā Jums jālieto efektīva kontracepcijas metode, jo DOCETAXEL KABI var kaitēt nedzimušam bērnam. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, Jums par to nekavējoties jāinformē ārsts.
Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar DOCETAXEL KABI.
Ja Jūs esat vīrietis un ārstējaties ar DOCETAXEL KABI, Jums nav ieteicams kļūt par bērna tēvu ārstēšanās laikā un līdz pat 6 mēnešiem pēc tās. Pirms uzsākat ārstēšanos, konsultējieties ar ārstu par spermas konservāciju, jo docetaksels var ietekmēt vīrieša fertilitāti.
256

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
Šo zāļu sastāvā esošā alkohola daudzuma dēļ ir iespējama ietekme uz Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Jums var rasties šo zāļu izraisītas blakusparādības, kas var negatīvi ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus, lietot darbarīkus vai apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības”). Ja tā notiek, pirms transportlīdzekļu vadīšanas, darbarīku lietošanas un mehānismu apkalpošanas aprunājieties ar savu ārstu, medmāsu vai slimnīcas farmaceitu.
DOCETAXEL KABI satur etilspirtu (alkoholu).
Šīs zāles satur 50 tilpuma % bezūdens etilspirta (alkohola) t.i., līdz pat 3,55 g bezūdens etilspirta flakonā, kas līdzvērtīgi 90 ml alus vai 36 ml vīna. Kaitīgs cilvēkiem, kas cieš no alkoholisma. Jāpievērš uzmanība grūtniecēm vai sievietēm, kuras baro ar krūti, bērniem, kā arī paaugstināta riska grupām: pacientiem ar aknu slimību vai epilepsiju.
Šo zāļu sastāvā esošā etilspirta daudzuma dēļ ir iespējama to ietekme uz centrālo nervu sistēmu (nervu sistēmas daļu, pie kuras pieder arī galvas un muguras smadzenes).
3. Kā lietot DOCETAXEL KABI
DOCETAXEL KABI Jums ievadīs veselības aprūpes speciālists.
Parastā deva
Deva būs atkarīga no Jūsu ķermeņa masas un Jūsu vispārējā stāvokļa. Jūsu ārsts aprēķinās Jūsu ķermeņa virsmas laukumu kvadrātmetros (m2) un noteiks devu, kas Jums nepieciešama.
Lietošanas un ievadīšanas veids
DOCETAXEL KABI Jums infūzijas veidā ievadīs vēnā (intravenoza lietošana). Infūzija, kuras laikā Jūs atradīsieties slimnīcā, ilgs aptuveni vienu stundu.
Ievadīšanas biežums
Parasti Jums infūzija jāsaņem vienu reizi 3 nedēļās.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, Jūsu vispārējā stāvokļa un atbildes reakcijas uz DOCETAXEL KABI, Jūsu ārsts var mainīt zāļu devu un ievadīšanas biežumu. It īpaši lūdzam Jūs informēt savu ārstējošo ārstu gadījumā, ja Jums rodas caureja, čūlas mutes dobumā, nejutīguma, tirpšanas un durstošas sajūtas, kā arī drudzis, un nodot viņam/viņai Jūsu asins analīžu rezultātus. Šāda informācija ļaus viņai/viņam izlemt, vai nepieciešama devas samazināšana. Ja Jums ir kādi papildus jautājumi, kas attiecas uz šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai slimnīcas farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Jūsu ārsts apspriedīs ar Jums šīs nevēlamās blakusparādības un paskaidros terapijas iespējamo risku un ieguvumu.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības pēc viena paša DOCETAXEL KABI lietošanas ir šādas: sarkano vai balto asins šūnu skaita samazināšanās, matu izkrišana, slikta dūša, vemšana, čūlas mutes dobumā, caureja un nogurums.
257

DOCETAXEL KABI nevēlamo blakusparādību smaguma pakāpe var palielināties, ja šīs zāles lieto kombinācijā ar citiem ķīmijterapijas līdzekļiem.
Slimnīcā infūzijas laikā iespējamas šādas alerģiskas reakcijas (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  pietvīkums, ādas reakcijas, nieze,  spiediena sajūta krūšu kurvī, apgrūtināta elpošana,  drudzis vai drebuļi,  sāpes mugurā,  zems asinsspiediens. Var attīstīties smagākas reakcijas. Ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret paklitakselu, Jums var attīstīties alerģiska reakcija arī pret docetakselu, kura var būt smagāka.
Slimnīcas personāls stingri uzraudzīs Jūsu stāvokli ārstēšanas laikā. Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet slimnīcas personālu.
Starp DOCETAXEL KABI infūzijām iespējamas šādas blakusparādības, kuru biežums ir atšķirīgs atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas vienlaikus:
Ļoti bieži (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  infekcijas, samazināts sarkano (anēmija) vai balto (kas ir būtiskas cīņā ar infekcijām) asins
šūnu, kā arī trombocītu skaits;  drudzis: ja Jums paaugstinās ķermeņa temperatūra, nekavējoties informējiet ārstu;  alerģiskas reakcijas, kas minētas iepriekš;  ēstgribas zudums (anoreksija);  bezmiegs;  nejutīgums, durstīšana vai sāpes locītavās vai muskuļos;  galvassāpes;  garšas sajūtas izmaiņas;  acs iekaisums vai pastiprināta acu asarošana;  tūska pavājinātas limfātiskās atteces dēļ;  aizdusa;  deguna tecēšana; rīkles un deguna iekaisums; klepus;  deguna asiņošana;  čūlas mutes dobumā;  kuņģa darbības traucējumi, tostarp slikta dūša, vemšana un caureja, aizcietējums;  sāpes vēderā;  gremošanas traucējumi;  matu izkrišana: lielākā daļā gadījumu jāatjaunojas normālai matu augšanai. Dažos gadījumos
(biežums nav zināms) novērota neatgriezeniska matu izkrišana;  delnu vai pēdu pamatņu apsārtums un tūska, kā rezultātā Jūsu āda var lobīties (tas var būt arī uz
rokām, sejas vai ķermeņa);  nagu krāsas izmaiņas, nagi var nokrist;  muskuļu sāpes; muguras vai kaulu sāpes;  menstruāciju cikla izmaiņas vai menstruāciju trūkums;  plaukstu, pēdu, kāju tūska;  nogurums vai gripai līdzīgi simptomi;  ķermeņa masas palielināšanās vai samazināšanās.
Bieži (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  mutes dobuma kandidoze;  atūdeņošanās;  reibonis;
258

 dzirdes traucējumi;  asinsspiediena pazemināšanās; neregulāra vai ātra sirdsdarbība;  sirds mazspēja;  barības vada iekaisums;  sausa mute;  apgrūtināta vai sāpīga rīšana;  asiņošana;  paaugstināts aknu enzīmu līmenis (nepieciešams regulāri veikt asins analīzes).
Retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  ģībšana;  ādas reakcijas, flebīts (vēnas iekaisums) vai pietūkums injekcijas vietā;  asins recekļi;  akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (asins vēža veidi) var attīstīties pacientiem,
kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām.
Reti (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  resnās zarnas, tievās zarnas iekaisums, kas var būt letāls (biežums nav zināms), zarnu
perforācija.
Biežums nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):  intersticiāla plaušu slimība (plaušu iekaisums, kas izraisa klepu un apgrūtinātu elpošanu. Plaušu
iekaisums var arī rasties, lietojot docetakselu kopā ar staru terapiju);  pneimonija (plaušu infekcija);  plaušu fibroze (rētaudi un sabiezējumi plaušās, kas izraisa elpas trūkumu);  neskaidra redze tīklenes pietūkuma dēļ acī (cistiska makulas tūska);  nātrija, kālija, magnija un/vai kalcija līmeņa pazemināšanās asinīs (elektrolītu līdzsvara
traucējumi);  kambaru aritmija vai kambaru tahikardija (izpaužas kā neregulāra un/vai strauja sirdsdarbība,
smags elpas trūkums, reibonis un/vai ģībšana). Daži no simptomiem var būt nopietni. Ja tā notiek, nekavējoties izstāstiet savam ārstam;  injekciju vietas reakcijas iepriekšējas reakcijas vietā;  pacientiem, kuri tiek ārstēti ar docetakselu kopā ar noteiktām citām pretvēža terapijām, var attīstīties nehodžkina limfoma (vēzis, kas ietekmē imūno sistēmu) un cita veida vēzis.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, slimnīcas farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt DOCETAXEL KABI
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakoniem pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Izlietojiet flakona saturu nekavējoties pēc tā atvēršanas. Ja zāles netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
259

No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos.
Izlietojiet zāles nekavējoties pēc to pievienošanas infūzijas maisā. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs un tam nevajadzētu būt ilgākam par 6 stundām temperatūrā līdz 25 °C, ieskaitot vienu stundu infūzijai.
Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko DOCETAXEL KABI satur
- Aktīvā viela ir bezūdens docetaksels. Katrs koncentrāta ml satur 20 mg docetaksela. - Citas sastāvdaļas ir polisorbāts 80, bezūdens etilspirts (skatīt 2. punktu) un bezūdens citronskābe
(pH līmeņa regulēšanai).
DOCETAXEL KABI ārējais izskats un iepakojums
DOCETAXEL KABI koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains līdz gaiši dzeltenas krāsas šķīdums.
10 ml caurspīdīgi, bezkrāsaini I klases stikla flakoni ar flurotec gumijas aizbāzni un oranžu noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 9 ml koncentrāta
Katra kastīte satur vienu flakonu ar 9 ml koncentrāta (180 mg docetaksela). Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Vācija
Ražotājs
Fresenius Kabi Deutschland GmbH Pfingstweide 53 61169 Friedberg Vācija
vai Fresenius Kabi Oncology Plc. Lion Court, Farnham Road, Bordon Hampshire, GU35 0NF, Lielbritānija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību.
Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
260

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem:
DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml KONCENTRĀTA INFŪZIJU ŠĶĪDUMA PAGATAVOŠANAI SAGATAVOŠANAS PAMĀCĪBA
Pirms DOCETAXEL KABI infūziju šķīduma pagatavošanas ir svarīgi izlasīt visu šajā pamācībā sniegto procedūras aprakstu.
Ieteikumi drošai lietošanai DOCETAXEL KABI ir pretaudzēju līdzeklis un, līdzīgi citām potenciāli toksiskām vielām, pagatavojot tā šķīdumus un rīkojoties ar to, ir jāievēro piesardzība. Ieteicams lietot cimdus.
Ja DOCETAXEL KABI koncentrāts vai infūzijas šķīdums nonāk uz ādas, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja DOCETAXEL KABI nonāk kontaktā ar gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.
Šķīduma sagatavošana intravenozai ievadīšanai
Infūziju šķīduma pagatavošana NELIETOJIET citas docetakselu saturošas zāles, kas sastāv no 2 flakoniem (koncentrāts un šķīdinātājs), kopā ar šīm zālēm (DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai, kas satur tikai 1 flakonu).
DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai NAV iepriekš jāatšķaida ar šķīdinātāju, tas ir gatavs pievienošanai infūzijas šķīdumam.
 Katrs flakons paredzēts vienreizējai lietošanai un jāizlieto nekavējoties pēc atvēršanas. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Lai sagatavotu pacientam nepieciešamo devu, var būt nepieciešami vairāki koncentrāta flakoni. Piemēram, 140 mg docetaksela devai būtu nepieciešami 7 ml docetaksela koncentrāta.
 Izmantojot graduētas šļirces, aseptiski paņem nepieciešamo daudzumu koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai.
Katrā no DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml flakoniem docetaksela koncentrācija ir 20 mg/ml.  Tad vienā injekcijā injicē 250 ml tilpuma infūziju šķīduma maisā vai pudelē ar 5% glikozes vai
nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9%) šķīdumu infūzijām. Ja nepieciešamās devas lielums pārsniedz 190 mg docetaksela, infūziju nesējšķīduma tilpums ir jāpalielina tā, lai nepārsniegtu docetaksela koncentrāciju 0,74 mg/ml.  Šūpojot infūziju maisu vai pudeli, samaisa tā saturu.  No mikrobioloģiskā viedokļa sagatavošanai/atšķaidīšanai jānotiek kontrolētos aseptiskos apstākļos un infūziju šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs. Pēc tam, kad docetaksela šķīdums ieteiktajā veidā pievienots infūziju maisā, tas ir stabils 6 stundas, uzglabājot temperatūrā līdz 25 °C. Tas jāizlieto 6 stundu laikā (ieskaitot vienu stundu intravenozai infūzijai). Docetaksela infūzijas šķīdums ir pārsātināts, tādēļ tas ar laiku var kristalizēties. Ja parādās kristāli, šķīdumu turpmāk lietot nedrīkst un tas jāiznīcina.  Tāpat kā visas parenterāli lietojamas zāles, infūzijas šķīdums pirms lietošanas vizuāli jāpārbauda. Šķīdums, kas satur nogulsnes jāiznīcina.
Iznīcināšana Visi atšķaidīšanai un infūzijai izmantotie materiāli jāiznīcina saskaņā ar standarta procedūrām. Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
261