Tezeo HCT

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 80 mg telmisartāna (Telmisartanum) un 12,5 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību: sorbīts (E420) un nātrijs.

Katra tablete satur 348,3 mg sorbīta un 3,91 mg nātrija.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Gandrīz baltas vai dzeltenīgas, iegarenas formas, abpusēji izliektas tabletes ar iespiedumu “81” vienā pusē, 16,5 mm garas un 8,3 mm platas.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālās hipertensijas ārstēšana.

Tezeo HCT fiksēto devu kombināciju (80 mg telmisartāna/12,5 mg hidrohlortiazīda) lieto pieaugušajiem, kuru asinsspiedienu nevar atbilstoši kontrolēt tikai ar telmisartānu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Tezeo HCT jālieto pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar atbilstoši kontrolēt tikai ar telmisartānu.

Pirms pārejas uz fiksēto kombināciju, katra no abām aktīvās vielas devām jāpielāgo individuāli. Ja tas ir klīniski piemērots, var apsvērt tiešu pāreju no monoterapijas uz fiksēto devu kombināciju.

Tezeo HCT 80 mg/12,5 mg var lietot vienu reizi dienā pacientiem, kuru asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt tikai ar telmisartānu 80 mg.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Ieteicams periodiski kontrolēt nieru darbības rādītājus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nedrīkst lietot vairāk kā vienu devu Tezeo HCT 40 mg/12,5 mg dienā. Tezeo HCT ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar traucētu aknu darbību tiazīdi jālieto piesardzīgi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Devas korekcija nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Tezeo HCT drošība un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta.

Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tezeo HCT tabletes ir paredzētas iekšķīgai lietošanai vienu reizi dienā, uzdzerot šķidrumu, neatkarīgi no ēdiena uzņemšanas.

4.3. Kontrindikācijas

- Paaugstināta jutība pret kādu no aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

- Paaugstināta jutība pret citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds pieder pie sulfonamīdu atvasinājumiem).

- Grūtniecības otrais vai trešais trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

- Holestāze un žults izvades sistēmas obstruktīvas slimības.

- Smagi aknu darbības traucējumi.

- Smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <30 ml/min).

- Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalcēmija.

Vienlaicīga Tezeo HCT un aliskirēnu saturošu zāļu lietošana ir kontrindicēta cukura diabēta pacientiem vai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m2) (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nav ieteicams sākt angiotensīna II receptoru antagonistu (AIIRA) lietošanu. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtiski nepieciešamu. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Tezeo HCT nedrīkst lietot pacientiem ar holestāzi, žults izvades sistēmas obstruktīvu slimību vai smagu aknu mazspēju (skatīt 4.3. apakšpunktu), jo telmisartāns galvenokārt izvadās ar žulti. Šiem pacientiem telmisartāna aknu klīrenss var būt pazemināts.

Turklāt Tezeo HCT piesardzīgi jālieto pacientiem ar pavājinātu aknu darbību vai progresējošām aknu slimībām, jo nelielas izmaiņas šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes var izraisīt aknu komu. Nav klīniskas pieredzes telmisartāna/ hidrohlortiazīda lietošanā slimniekiem ar aknu darbības traucējumiem.

Renovaskulārā hipertensija

Pacientiem ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi, lietojot zāles, kas ietekmē renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu, ir palielināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Pavājināta nieru darbība un nieru transplantācija

Tezeo HCT nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) (skatīt 4.3. apakšpunktu). Nav pieredzes, lietojot telmisartānu/ hidrohlortiazīdu pacientiem, kam nesen veikta nieru transplantācija. Tā kā nav pietiekošas pieredzes, lietojot telmisartānu/ hidrohlortiazīdu, pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem periodiski jāpārbauda kālija, kreatinīna un urīnskābes koncentrācija. Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var rasties azotēmija, kas saistīta ar tiazīdu lietošanu.

Intravaskulāra hipovolēmija

Pacientiem ar samazinātu asinsvadu šķidruma tilpumu un/vai nātrija deficītu pēc intensīvas terapijas ar diurētiskiem līdzekļiem, sāls ierobežojumiem uzturā, caurejas vai vemšanas dēļ, var rasties simptomātiska hipotensija, it īpaši pēc pirmās devas lietošanas. Šie stāvokļi jākoriģē pirms Tezeo HCT ārstēšanas sākšanas.

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru darbības (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Citi stāvokļi ar aktivizētu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas

Pacientiem, kuru asinsvadu tonuss un nieru funkcijas ir atkarīgas galvenokārt no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru slimībām, ieskaitot nieru artēriju stenozi), ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, ir saistīta ar akūtu hipotensiju, hiperazotēmiju, oligūriju, retāk - akūtu nieru mazspēju (skatīt 4.8 apakšpunktu).

Primārais aldosteronisms

Pacientiem ar primāro aldosteronismu parasti nenovēro atbildes reakcijas uz antihipertensīviem līdzekļiem, kuri darbojas, inhibējot renīna-angiotensīna sistēmu. Tādēļ Tezeo HCT lietošana nav ieteicama.

Aortas atveres un mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā citus vazodilatatorus, īpaši piesardzīgi zāles jālieto pacientiem ar aortas atveres vai mitrāla vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Metabolisms un ietekme uz endokrīno sistēmu

Ārstēšana ar tiazīdu var pazemināt glikozes toleranci, turpretim pacientiem ar cukura diabētu, kuri ārstēti ar insulīnu vai perorālajām pretdiabēta zālēm, var rasties hipoglikēmija, lietojot vienlaicīgi telmisartānu. Tādēļ, šiem pacientiem ieteicams kontrolēt glikozes līmeni asinīs; var būt nepieciešama insulīna vai pretdiabēta zāļu pielāgošana.

Slēptais cukura diabēts var izpausties ārstēšanas laikā ar tiazīdu.

Terapija ar tiazīdu diurētiskajiem līdzekļiem ir saistīta ar holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanos; tomēr attiecībā uz Tezeo HCT sastāvā esošo 12,5 mg devu paaugstināšanās ir neliela vai tās nav. Dažiem pacientiem, kuri tiek ārstēti ar tiazīdiem, var rasties hiperurikēmija vai podagras paasināšanās.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Visiem pacientiem diurētisko līdzekļu lietošanas laikā ik pēc noteikta laika intervāla nepieciešams kontrolēt elektrolītu koncentrāciju serumā.

Tiazīdi, ieskaitot hidrohlortiazīdu, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (ieskaitot hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisko alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu simptomi ir sausums mutē, slāpes, astēnija, letarģija, miegainība, trauksme, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu nogurums, hipotensija, oligūrija, tahikardija, kuņģa -zarnu trakta traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

- Hipokaliēmija

Lai gan lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus var rasties hipokaliēmija, vienlaicīga terapija ar telmisartānu var samazināt diurētisko līdzekļu izraisīto hipokaliēmiju. Hipokaliēmijas risks ir lielāks pacientiem ar aknu cirozi, pastiprinātu diurēzi anamnēzē, iespējamu nepietiekamu perorālu elektrolītu uzņemšanu, un pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar kortikosteroīdiem vai adrenokortikotropo hormonu AKTH (skatīt 4.5. apakšpunktu).

- Hiperkaliēmija

Pretēji Tezeo HCT sastāvdaļa telmisartāns, sakarā ar antagonismu pret angiotensīna II(AT₁) receptoriem, var izraisīt hiperkaliēmiju. Lai gan klīniski nozīmīgi hiperkaliēmijas gadījumi netika konstatēti, lietojot telmisartānu/ hidrohlortiazīdu, tomēr pie hiperkaliēmijas attīstīšanās riska faktoriem pieder nieru un/vai sirds mazspēja un cukura diabēts. Lietojot Tezeo HCT kopā ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kāliju saturošām uztura bagātinātājiem vai kāliju saturošiem sāls aizvietotājiem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.5. apakšpunktu).

- Hiponatriēmija un hipohlorēmiskā alkaloze

Nav pierādījumu, ka telmisartāns/ hidrohlortiazīds samazinātu vai aizkavētu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts ir galvenokārt nenozīmīgs un parasti ārstēšana nav nepieciešama.

- Hiperkalciēmija

Tiazīdi var samazināt kalcija daudzumu izdalītajā urīnā un izraisīt intermitējošu un nenozīmīgu kalcija līmeņa palielināšanos serumā, kas neizraisa ar kalcija metabolismu saistītus zināmus traucējumus.

Ievērojama hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Tiazīdu lietošana ir jāpārtrauc pirms epitēlijķermenīšu darbības pārbaudes veikšanas.

- Hipomagniēmija

Tiazīdi palielina magnija daudzumu izdalītajā urīnā, kā rezultātā var rasties hipomagniēmija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Pacientiem ar melnu ādas krāsu telmisartāns (tāpat kā visi citi angiotensīna II receptoru antagonisti) asinsspiedienu var pazemināt mazāk efektīvi nekā pacientiem ar citu ādas krāsu; iespējamais iemels tam ir lielāka zemas renīna koncentrācijas stāvokļu izplatība starp hipertensijas pacientiem ar melnu ādas krāsu.

Citi

Tāpat kā ar jebkuru antihipertensīvu līdzekli, pārmērīga asinsspiediena pazemināšana pacientiem ar išēmisku sirds vai cerebrovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Vispārējie

Pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē vai bez tām, iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, bet ir biežāk novērojamas pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē. Ir dati, ka lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus, hidrohlortiazīdu ieskaitot, iespējama sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasināšanās vai aktivizēšanās.

Ziņots par fotosensibilizācijas reakciju gadījumiem, lietojot tiazīdu diurētiskos līdzekļus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Ja fotosensibilizācijas reakcijas rodas ārstēšanas laikā, ieteicams pārtraukt ārstēšanu. Ja atkārtota diurētiska līdzekļa lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, ieteicams aizsargāt atklātās ķermeņa daļas no saules vai mākslīgā UVA starojuma.

Nemelanomas ādas vēzis

Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai. Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms.

Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Akūta miopija un slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds (pieder pie sulfonamīdiem) var izraisīt idiosinkratisku reakciju, kas rada akūtu pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir akūta redzes asuma pasliktināšanās vai sāpes acīs un parasti tie rodas stundu vai nedēļu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Neārstēta slēgta kakta glaukoma var radīt neatgriezenisku redzes zudumu. Sākotnējā ārstēšana ir nekavējoša hidrohlorotiazīda lietošanas pārtraukšana. Tūlītēja terapeitiska vai ķirurģiska ārstēšana var būt nepieciešama, ja intraokulārais spiediens saglabājas nekontrolējams. Akūtas slēgta kakta glaukomas attīstības riska faktoru starpā var būt ar alerģiju pret sulfonamīdu vai penicilīnu anamnēzē.

Palīgvielas

Šīs zāles satur 348,3 mg sorbīta katrā tabletē.

Jāņem vērā vienlaicīgi lietoto sorbītu (vai fruktozi) saturošo produktu un ar uzturu uzņemtā sorbīta (vai fruktozes) papildinošais efekts.

Sorbīta saturs iekšķīgi lietojamās zālēs var ietekmēt vienlaicīgi lietotu citu iekšķīgi lietojamu zāļu biopieejamību. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar iedzimtu fruktozes nepanesību IFN).

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletā, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Litijs

Vienlaicīgi lietojot litiju ar angiotensīna konvertējošo enzīmu inhibitoriem ir iespējama atgriezeniska litija koncentrācijas serumā un toksicitātes palielināšanās. Par šādiem gadījumiem reti tiek ziņots,lietojot kopā ar angiotensīna II receptoru antagonistiem (tostarp telmisartānu/ hidrohlortiazīdu).

Vienlaicīga litija un Tezeo HCT lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu. Ja šādu kombināciju uzskata par nepieciešamu, ieteicams rūpīgi kontrolēt litija koncentrāciju serumā.

Zāles, kas saistītas ar kālija izvadīšanu un hipokaliēmiju (piemēram, citi kāliju izdalošie diurētiskie līdzekļi, laksatīvie līdzekļi, kortikosteroīdi, AKTH, amfotericīns, karbenoksolons, penicilīna G nātrija sāls, salicilskābe un tās atvasinājumi)

Ja šīs aktīvās vielas tiek lietotas kopā ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, jākontrolē kālija līmenis plazmā. Šie medikamenti var potencēt hidrohlortiazīda ietekmi uz kālija koncentrāciju serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāles, kas var palielināt kālija koncentrāciju vai izraisīt hiperkaliēmiju (piemēram, AKE inhibitori, kāliju aizturošie diurētiskie līdzekļi, kāliju saturošas uztura bagātinātāji, kāliju saturoši sāls aizvietotāji, ciklosporīns un citas zāles, kā heparīna nātrija sāls)

Ja šīs zāles lieto vienlaicīgi ar hidrohlortiazīda-telmisartāna kombināciju, ir ieteicams kontrolēt kālija koncentrāciju plazmā. Balstoties uz pieredzi, ka citu zāļu, kas ietekmē renīna-angiotensīna sistēmu, vienlaicīga lietošana ar iepriekšminētajām zālēm, iespējams, paaugstina kālija koncentrācija serumā, tāpēc tā nav ieteicama (skatīt 4.4 apakšpunktu).

Zāles, kuru iedarbību ietekmē kālija koncentrācijas izmaiņas serumā

Vienlaicīgi lietojot Tezeo HCT un zāles, kuru iedarbību var ietekmēt kālija koncentrācijas izmaiņas serumā (piemēram, sirds glikozīdus, antiaritmiskos līdzekļus), iesaka periodiski kontrolēt kālija koncentrāciju serumā un EKG. To jāveic arī vienlaicīgi lietojot zemāk norādītās zāles (kas ietver arī dažus antiaritmiskos līdzekļus), kas var izsaukt torsades de pointes lēkmes, kad hipokaliēmija ir torsades de pointes predisponējošs faktors:

- I a klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidīns, hidrohinidīns, dizopiramīds),

- III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, sotalolols, dofetilīds, ibutilīds),

- daži antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluoperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols),

- citas (piemēram, bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns IV, halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns IV).

Sirds glikozīdi

Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagnēmija veicina sirds glikozīdu inducētas aritmijas rašanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Digoksīns

Telmisartāna un digoksīna vienlaicīgas lietošanas laikā tika novērota digoksīna maksimālās (49%) un minimālās (20%) plazmas koncentrācijas mediānas palielināšanās. Uzsākot, pielāgojot un pārtraucot telmisartāna lietošanu, jākontrolē digoksīna koncentrācija, lai to uzturētu terapeitiskā diapazonā.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Telmisartāns var pastiprināt citu antihipertensīvo līdzekļu hipotensīvo efektu.

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru darbība (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Pretdiabēta līdzekļi (perorālie hipoglikēmiskie līdzekļi un insulīns)

Var būt nepieciešama hipoglikēmisko līdzekļu devas pielāgošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns jālieto piesardzīgi laktacidozes riska dēļ, ko varētu izsaukt iespējamā hidrohlortiazīda izraisītā funkcionālā nieru mazspēja.

Holestiramīns un žultsskābi saistoši sveķi

Vienlaicīga lietošana ar anjonu apmaiņas sveķiem samazinās hidrohlortiazīda absorbciju.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi

NPL (piemēram, acetilsalicilskābe pretiekaisuma dozēšanas režīmā, COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var samazināt tiazīdu diurētisko līdzekļu diurētisko, natriurētisko un antihipertensīvo angiotensīna II receptoru antagonistu iedarbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piemēram, dehidratētiem pacientiem vai gados vecākiem pacientiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotensīna II receptoru antagonistu un ciklooksigenāzi inhibējošu līdzekļu lietošana var izraisīt nieru darbības turpmāku pasliktināšanos, tostarp iespējama akūta nieru mazspēja, kas parasti ir pārejoša. Tādēļ kombinācija jālieto piesardzīgi, īpaši gados vecākiem pacientiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru darbības kontrole pirms vienlaicīgas lietošanas uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Vienā pētījumā telmisartāna un ramiprila vienlaicīga lietošana izraisīja līdz pat 2,5 kārtīgu ramiprila un ramiprilata AUC _0-24 un C_max paaugstināšanos. Šī novērojuma klīniskais nozīmīgums nav zināms.

Presorie amīni (piemēram, noradrenalīns)

Presoro amīnu iedarbība var pavājināties.

Nedepolarizējoši miorelaksanti (miorelaksanti) (piemēram, tubokurarīns)

Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo miorelaksantu iedarbību.

Zāles, ko izmanto podagras ārstēšanai (piemēram, probenecīds, sulfīnpirazons un alopurinols)

Tā kā hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā, var būt nepieciešamība atbilstoši pielāgot urikozurisko zāļu devas. Var būt nepieciešama probenecīda vai sulfīnpirazona devas palielināšana. Vienlaicīgi lietojot tiazīdus un alopurinolu, var palielināties alopurinola izraisītu paaugstinātas jutības reakciju biežums.

Kalcija sāļi

Tiazīdu diurētiskie līdzekļi var palielināt kalcija koncentrāciju serumā, samazinātas ekskrēcijas dēļ. Ja jālieto kalciju saturošus uztura bagātinātājus vai kalciju saudzējošas zāles (piemēram, D vitamīna lietošana), jākontrolē kalcija līmenis serumā un kalcija devas atbilstoši jāpielāgo.

β blokatori un diazoksīds

Tiazīdi var izmainīt β-blokatoru un diazoksīda hiperglikēmisko iedarbību.

Antiholīnerģiskās zāles (piemēram, atropīns, biperidēns) var paaugstināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu bioloģisko pieejamību, pazeminot kuņģa un zarnu trakta motoriku un kuņģa iztukšošanās ātrumu.

Amantadīns

Tiazīdi var paaugstināt amantadīna izraisīto blakusparādību risku.

Citotoksiskie līdzekļi (piemēram, ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdi var samazināt citotoksisko zāļu nieru ekskrēciju un potencēt to mielosupresīvo iedarbību.

Pamatojoties uz farmakoloģiskajām īpašībām, zāles baklofēns un amifostīns var pastiprināt visu antihipertensīvo līdzekļu, tostarp telmisartāna iedarbību.

Turklāt, ortostatisku hipotensiju var paasināt alkohola, barbiturātu, narkotisku līdzekļu vai antidepresantu lietošana.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Angiotensīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības pirmajā trimestrī nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotensīna II receptoru antagonistu lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Nav pietiekamu datu par telmisartāna/ hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem liecināja par reproduktīvu toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Epidemioloģiski pierādījumi par AKE inhibitoru radītu teratogenitātes risku grūtniecības pirmajā trimestrī nav pārliecinoši. Tomēr nelielu riska pieaugumu nevar izslēgt. Lai gan nav pieejami kontrolēti epidemioloģiski dati par angiotensīna II receptoru antagonistu (AIIRA) risku, šai zāļu grupai varētu būt līdzīgs risks. Pacientēm, kas plāno grūtniecību, līdzšinējā AIIRA terapija jāmaina pret alternatīvu antihipertensīvu terapiju ar vispāratzītu drošuma raksturojumu lietošanai grūtniecības laikā, ja vien turpmāka AIIRA lietošana netiek uzskatīta par būtisku. Tiklīdz ir diagnosticēta grūtniecība, AIIRA lietošana nekavējoties jāpārtrauc un, ja nepieciešams, jāsāk alternatīva terapija.

Ir zināms, ka ārstēšana ar AIIRA otrā un trešā grūtniecības trimestra laikā izraisa fetotoksicitāti (pavājinātu nieru funkciju, oligohidramniju, aizkavētu galvaskausa pārkaulošanos) un neonatālu toksicitāti (nieru mazspēju, hipotensiju, hiperkaliēmiju). (Skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja paciente lietojusi AIIRA no otrā grūtniecības trimestra, ieteicams veikt augļa nieru funkciju un galvaskausa ultraskaņas izmeklējumus.

Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas AIIRA, rūpīgi jāuzrauga hipotensijas riska dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ir ierobežota pieredze par hidrohlortiazīdu lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmā trimestra laikā.

Pētījumi ar dzīvniekiem ir nepietiekami. Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda darbības farmakoloģisko mehānismu, tā lietošana grūtniecības otrajā un trešajā trimestrī var iespaidot feto- placentāro perfūziju un radīt auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.

Sakarā ar plazmas apjoma samazināšanās un placentāras hipoperfūzijas risku, hidrohlortiazīdu nedrīkstētu lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas vai preeklampsijas gadījumos, bez labvēlīga efekta uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nevajadzētu lietot grūtniecēm esenciālas hipertensijas ārstēšanā, izņemot atsevišķus gadījumus, kad nevar pielietot citu terapiju.

Barošana ar krūti

Sakarā ar informācijas trūkumu par telmisartāna/ hidrohlortiazīda lietošanu barošanas ar krūti laikā, Tezeo HCT iesaka nelietot barošanas ar krūti laikā un piemeklēt alternatīvu ārstēšanu ar labāk zināmu drošības profilu, īpaši, ja tiek barots jaundzimušais vai priekšlaicīgi dzimis zīdainis.

Hidrohlortiazīds nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Tiazīdi lielās devās, izraisot intensīvu diurēzi, var kavēt piena veidošanos. Tezeo HCT lietošana barošanas ar krūti laikā nav ieteicama. Ja Tezeo HCT tiek lietots barošanas ar krūti laikā, tad devai jābūt pēc iespējas mazākai.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ne telmisartāna, ne hidrohlortiazīda ietekme uz vīriešu un sieviešu fertilitāti netika novērota.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tezeo HCT var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tezeo HCT lietošanas laikā dažkārt var rasties reibonis vai miegainība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošības datu apkopojums

Visbiežāk ziņotā blakusparādība ir reibonis. Nopietna angioneirotiskā tūska var rasties reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000).

Visumā ziņojumus par telmisartāna/ hidrohlortiazīda blakusparādībām var salīdzināt ar telmisartāna randomizētu pētījumu ziņojumiem par blakusparādībām, kuros tika iesaistīti nejauši izvēlēti 1471 pacients, no kuriem daļa (835) saņēma telmisartānu plus hidrohlortiazīdu, bet daļa (636) telmisartānu vien. Blakusparādību biežumu neietekmēja devas, un netika parādīta sakarība ar pacientu dzimumu, vecumu vai rasi.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Visos klīnisko pētījumu ziņojumos sastopamās blakusparādības un to biežums (p ≤ 0,05), veicot ārstēšanu ar telmisartānu plus hidrohlortiazīdu un salīdzinot ar placebo, norādītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmai. Blakusparādības, kas novērotas katru sastāvdaļu lietojot atsevišķi, bet nav novērotas klīniskajos pētījumos, var parādīties Tezeo HCT terapijas laikā.

Blakusparādības sakārtotas atbilstoši to sastopamības biežumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

Blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Reti

Bronhīts, faringīts, sinusīts

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Sistēmiskās sarkanās vilkēdes paasinājums vai aktivizēšanās¹

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Hipokaliēmija

Reti

Hiponatriēmija

Psihiskie traucējumi

Retāk

Trauksme

Reti

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis

Retāk

Sinkope, parestēzija

Reti

Bezmiegs, miega traucējumi

Acu bojājumi

Reti

Redzes traucējumi, redzes miglošanās

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

Reibonis (vertigo)

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Tahikardija, aritmijas

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk

Hipotensija, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Elpas trūkums

Reti

Respiratora distresa sindroms (arī pneimonīts un plaušu tūska)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk

Caureja, sausums mutē, meteorisms

Reti

Sāpes vēderā, aizcietējums, dispepsija, vemšana, gastrīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti

Patoloģiska aknu darbība /aknu darbības

traucējumi²

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti

Angioedēma (arī letāli gadījumi), eritēma, nieze, izsitumi, hiperhidroze, nātrene

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

Sāpes mugurā, muskuļu spazmas, mialģija

Reti

Artralģija, muskuļu krampji, sāpes ekstremitātēs

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Retāk

Erektīlā disfunkcija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Sāpes krūtīs

Reti

Gripai līdzīga slimība, sāpes

Izmeklējumi

Retāk

Paaugstināta urīnskābes koncentrācija asinīs

Reti

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs, paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts aknu enzīmu līmenis

¹ pamatojas uz tirgū esošu zāļu lietošanas pieredzi

² sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts

Papildus informācija par atsevišķām sastāvdaļām

Iepriekšējie blakusparādību ziņojumi, lietojot vienu no sastāvdaļām, ir arī iespējamās Tezeo HCT blakusparādības, pat ja tās nav pieminētas klīniskajos pētījumos ar telmisartānu/ hidrohlortiazīdu.

Telmisartāns

Blakusparādību biežums bija vienāds gan ar placebo, gan ar telmisartānu ārstētiem pacientiem.

Kopumā ziņojumi par blakusparādību biežumu, lietojot telmisartānu (41,4%) ir salīdzināmi ar placebo (43,9%), kas pierādīts placebo kontrolētajos pētījumos. Zemāk uzskaito blakusparādību biežums apvienots no klīnisko pētījumu ziņojumiem par hipertensijas pacientiem, kuri terapijā lietojuši telmisartānu vai pacientiem 50 gadu vecumā vai vecākiem ar paaugstinātu kardiovaskulāro notikumu risku.

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

Blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Augšējo elpceļu infekcija, urīnceļu infekcija, ieskaitot cistītu

Reti

Sepse (ieskaitot letālu iznākumu)³

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Anēmija

Reti

Eozinofīlija, trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

Paaugstināta jutība, anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Hiperkaliēmija

Reti

Hipoglikēmija (diabēta slimniekiem)

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Bradikardija

Nervu sistēmas traucējumi

Reti

Miegainība

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

Klepus

Ļoti reti

Intersticiāla plaušu slimība³

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti

Nepatīkama sajūta kuņģī

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti

Ekzēma, zāļu izraisīti izsitumi, toksiski ādas izsitumi

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti

Artroze, cīpslas sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

Nieru darbības traucējumi (arī akūta nieru mazspēja)

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

Astēnija

Izmeklējumi

Reti

Pazemināts hemoglobīna līmenis

³ sīkākai informācijai skatīt apakšpunktu Atsevišķu blakusparādību apraksts

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai pastiprināt hipovolēmiju, kas var izraisīt elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Hidrohlortiazīda monoterapijas izraisītās blakusparādības, kuru biežums nav zināms, ir šādas:

Orgānu sistēmas grupa

Biežums

Blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Nav zināmi

Sialadenīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un nezināmas etioloģijas audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Nav zināmi

Nemelanomas ādas vēzis (bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti

Trombocitopēnija (dažreiz ar purpuru)

Nav zināmi

Aplastiska anēmija, hemolītiskā anēmija, kaulu smadzeņu darbības nomākums, leikopēnija, neitropēnija, agranulocitoze

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Anafilaktiskas reakcijas, paaugstināta jutība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Nekontrolēts cukura diabēts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hipomagniēmija

Reti

Hiperkalcēmija

Ļoti reti

Hipohlorēmiskā alkaloze

Nav zināmi

Anoreksija, samazināta ēstgriba, elektrolītu līdzsvara traucējumi, hiperholesterinēmija,

hiperglikēmija, hipovolēmija

Psihiskie traucējumi

Nav zināmi

Trauksme

Nervu sistēmas traucējumi

Reti

Galvassāpes

Nav zināmi

Viegls reibonis

Acu bojājumi

Nav zināmi

Ksantopsija, akūta miopija, akūta slēgta kakta glaukoma

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Nekrotizējošs vaskulīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Slikta dūša

Nav zināmi

Pankreatīts, diskomforta sajūta kuņģī

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

Nav zināmi

Hepatocelulāra dzelte, holestātiska dzelte

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi

Sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms,

fotosensibilizācijas reakcijas, ādas vaskulīts, toksiska epidermāla nekrolīze, daudzformu eritēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi

Vājums

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi

Intersticiālais nefrīts, nieru darbības traucējumi, glikozūrija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināmi

Drudzis

Izmeklējumi

Nav zināmi

Paaugstināts triglicerīdu līmenis

Atsevišķu blakusparādību apraksts

Patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi

Visbiežāk patoloģiska aknu darbība/aknu darbības traucējumi novēroti pēcreģistrācijas pētījumos japāņu pacientiem. Japāņu pacientiem ir lielāka iespēja rasties šīm blakusparādībām.

Sepse

PRoFESS pētījumā tika novērots paaugstināts sepses biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo. Novērotās parādības var būt sagadīšanās vai saistītas ar iepriekš nezināmu mehānismu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Intersticiālas plaušu slimības gadījumi ir novēroti pēcreģistrācijas pētījumos, saistībā ar īslaicīgu telmisartāna lietošanu. Tomēr cēloniska saistība nav atzīta.

Nemelanomas ādas vēzis

Pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām 
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Ir ierobežoti dati par telmisartāna pārdozēšanu cilvēkiem. Hidrohlortiazīda eliminācijas hemodialīzes apjoms nav noskaidrots.

Simptomi

Nozīmīgie telmisartāna pārdozēšanas simptomi bija hipotensija un tahikardija. Ir ziņojumi arī par bradikardiju, reiboni, vemšanu, palielinātu kreatinīna līmeni serumā un akūtu nieru mazspēju.

Hidrohlortiazīda pārdozēšanas gadījumā pastiprināta diurēze var izraisīt elektrolītu daudzuma samazināšanos (hipokaliēmiju un hipohlorēmiju) un hipovolēmiju. Visbiežāk sastopamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokalēmija var izraisīt muskuļu spazmas un / vai pastiprināt aritmiju, kas ir saistīta ar sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisku zāļu vienlaicīgu lietošanu.

Terapija

Telmisartānu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pacients rūpīgi jānovēro, jāveic simptomātiska un uzturoša terapija. Pasākumi ir atkarīgi no tā, pirms cik ilga laika preparāts ir ieņemts, kā arī no simptomu smaguma pakāpes. Ieteicams izraisīt vemšanu un/vai skalot kuņģi. Pārdozēšanas ārstēšanā var izmantot aktivēto ogli. Bieži jākontrolē elektrolītu līmenis un kreatinīna līmenis serumā. Ja attīstās hipotensija, pacients jānovieto guļus stāvoklī, nekavējoties jādod sāls un šķidruma tilpuma aizvietotāji.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: renīna-angiotensīna sistēmu ietekmējoši līdzekļi, angiotensīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi.

ATĶ kods: C09DA07

Tezeo HCT ir kombinēts angiotensīna II receptoru antagonista telmisartāna un tiazīdu diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda preparāts. Šo vielu kombinācijai piemīt savstarpēji papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas asinsspiedienu pazemina lielākā mērā nekā katrs komponents atsevišķi.

Tezeo HCT lietošana vienu reizi dienā nodrošina efektīvu un pakāpenisku asinsspiediena pazemināšanos visā terapeitiskās devas amplitūdā.

Darbības mehānisms

Telmisartāns ir perorāli lietojams, efektīvs un specifisks angiotensīna II receptoru 1 apakštipa (AT₁) antagonists. Telmisartāns ar ļoti lielu afinitāti izspiež angiotensīnu II no tā saistīšanās vietas ar AT₁ apakštipa receptoriem, kas nosaka zināmā angiotensīna II iedarbība. Telmisartānam nepiemīt nekāda agonista aktivitāte attiecībā pret AT₁ receptoriem. Telmisartāns selektīvi saistās ar AT₁ receptoriem. Saistība ir ilgstoša. Telmisartānam nepiemīt afinitāte pret citiem receptoriem, ieskaitot AT₂ un citus mazāk tipiskus AT receptorus. Šo receptoru funkcionālā loma nav zināma, tāpat nav zināma to iespējamās pārmērīgas stimulācijas efekts ar angiotensīnu II, kura līmeni paaugstina telmisartāns.

Telmisartāns pazemina aldosterona līmeni plazmā. Telmisartāns neinhibē cilvēka plazmas renīnu un nebloķē jonu kanālus. Telmisartāns neinhibē angiotensīna konvertējošo enzīmu (kināzi II), kurš noārda arī bradikinīnu. Tādēļ nav sagaidāms, ka tas varētu potencēt ar bradikinīnu saistītās blakusparādības.

Lietojot 80 mg telmisartāna veseliem brīvprātīgajiem, gandrīz pilnīgi tiek inhibēts angiotensīna II izraisītais asinsspiediena paaugstinājums. Inhibējošais efekts saglabājas 24 stundas un ir vērojams līdz pat 48 stundām.

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētiskais līdzeklis. Tiazīdu antihipertensīvās iedarbības mehānisms nav pilnībā zināms. Tiazīdi iedarbojas uz nieru kanāliņiem, ietekmējot elektrolītu reabsorbcijas mehānismu, tieši palielinot nātrija un hlorīdu ekskrēciju aptuveni vienādā daudzumā. Hidrohlortiazīda diurētiskās iedarbības dēļ samazinās plazmas tilpums, palielinās renīna aktivitāte plazmā, palielinās aldosterona sekrēcija, kas savukārt palielina kālija un bikarbonātu izdalīšanos ar urīnu un samazina kālija koncentrāciju serumā. Jādomā, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas blokāde, ko nodrošina telmisartāna vienlaicīgā lietošana, novērš šī diurētiskā līdzekļa radīto kālija zudumu. Hidrohlortiazīda diurētiskā iedarbība sākas apmēram pēc 2 stundām, maksimumu sasniedzot pēc 4 stundām, un tā iedarbība ilgst apmēram 6-12 stundas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Esenciālās hipertensijas ārstēšana

Pēc pirmās telmisartāna devas antihipertensīvā iedarbība pakāpeniski parādās 3 stundu laikā.

Maksimālais asinsspiedienu pazeminošais efekts parasti tiek sasniegts 4-8 nedēļas pēc ārstēšanās uzsākšanas, un tas saglabājas ilgstošas terapijas laikā. Antihipertensīvais efekts saglabājas nemainīgs 24 stundas pēc devas ieņemšanas, ieskaitot pēdējās 4 stundas pirms nākamās devas, kas pierādīts ar ambulatoriem asinsspiediena mērījumiem. Tas ir apstiprināts, veicot mērījumus maksimālās iedarbības laikā un tieši pirms nākamās devas (ar placebo kontrolētajos klīniskajos pētījumos pēc 40 mg un 80 mg telmisartāna devas izejas un maksimuma punkta attiecība vienmēr pārsniedza 80 %).

Pacientiem ar hipertensiju telmisartāns samazina gan sistolisko, gan diastolisko asinsspiedienu, neietekmējot pulsa frekvenci. Telmisartāna antihipertensīvā iedarbība ir salīdzināma ar citu grupu antihipertensīviem līdzekļiem (tas ir pierādīts klīniskajos pētījumos, salīdzinot telmisartānu ar amlodipīnu, atenololu, enalaprilu, hidrohlortiazīdu un lizinoprilu).

Papildus informācija 80 mg/25 mg stiprumam. Dubultmaskētā kontrolētā klīniskā pētījumā (n=687 pacientiem vērtēta efektivitāte) cilvēkiem bez atbildes reakcijas uz 80 mg/12,5 mg kombināciju sākotnējais 80 mg/25 mg kombinācijas asinsspiedienu pazeminošais efekts, salīdzinot ar turpmāku 80 mg/25 mg kombinācijas lietošanu, bija 2,7/1,6 mmHg (SAS/DAS) (pielāgoto vidējo pārmaiņu atšķirība, salīdzinot ar sākumstāvokli). Novērošanas pētījumā 80 mg/25 mg kombinācija vēl turpināja pazemināt asinsspiedienu (veidojot kopējo pazeminājumu par 11,5/9,9 mmHg (SAS/DAS)).

Apkopotā divu līdzīgu 8 nedēļu dubultmaskētu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu salīdzinājumā ar valsartānu/hidrohlortiazīdu 160 mg/25 mg (n+2121 pacientiem vērtēta efektivitāte) analīzē konstatēta nozīmīgi lielāka asinsspiediena pazemināšanās par 2,2/1,2 mmHg (SAS/DAS) attiecīgi pielāgoto vidējo pārmaiņu no sākumstāvokļa atšķirība) par labu telmisartāna/ hidrohlortiazīda 80 mg/25 mg kombinācijai.

Pēkšņi pārtraucot ārstēšanu ar telmisartānu, asinsspiediens pakāpeniski vairāku dienu laikā atgriežas līmenī, kāds bija pirms ārstēšanas, un hipertensijas atsitiena efektu nenovēro.

Klīniskajos pētījumos, salīdzinot divus antihipertensīvās terapijas veidus, sausa klepus gadījumi daudz mazāk bija sastopami pacientiem, kuriem lietoja telmisartānu, nekā pacientiem, kuriem lietoja angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitorus.

Kardiovaskulārā profilakse

ONTARGET pētījumā (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Rampril Global Endpoint Trial) tika salīdzināta telmisartāna, ramiprila un telmisartāna un ramiprila kombinācijas ietekme uz kardiovakulāro galarezultātu 25 620 pacientiem vecumā no 55 gadu vecuma, kuriem anamnēzē bija koronāro artēriju slimība, insults, TIL, perifēro artēriju slimība vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķa orgānu bojājumu (piemēram, retinopātiju, kreisā kambara hipertrofiju, makro- vai mikroalbuminūriju), kas ir kardiovaskulāro slimību riska populācija.

Pacientus nejaušināti iekļāva vienā no šādām trim ārstēšanas grupām: 80 mg telmisartāna (n = 8542), 10 mg ramiprila (n = 8576) vai 80 mg telmisartāna plus 10 mg ramiprila kombinācija (n = 8502), un apsekoja ar vidējo novērošanas ilgumu 4,5 gadi.

Mazinot kardiovaskulāru cēloņu izraisītas nāves, neletāla miokarda infarkta, neletāla insulta vai sastrēguma sirds mazspējas izraisītas stacionēšanas primāro salikto mērķa kritēriju, telmisartāns bija līdzvērtīgs ramiprilam. Primārā mērķa kritērija sastopamības biežums telmisartāna (16,7 %) un ramiprila (16,5 %) grupā bija līdzīgs. Salīdzinot ar ramiprila lietotājiem, pacientiem telmisartāna terapijas grupā riska attiecība bija 1,01 (97,5% TI 0,93–1,10, p (līdzvērtīguma) = 0,0019 pie robežvērtības 1,13). Visu cēloņu mirstības biežums bija attiecīgi 11,6% un 11,8% pacientiem, kas ārstēti ar telmisartānu vai ramiprilu.

Telmisartāna un ramiprila efektivitāte bija vienāda, vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā mērķa kritērija – kardiovaskulāru cēloņu izraisītas nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta [0,99 (97,5% TI 0,90–1,08, p (līdzvērtīguma) = 0,0004)], kas bija primārais primārais mērķa kritērijs atsauces pētījumā HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), kurā ramiprila darbība tika salīdzināta ar placebo.

TRANSCEND pētījumā pacienti ar AKE-I nepanesību, bet pārējiem iekļaušanas kritērijiem tādiem pašiem kā ONTARGET pētījumā, tika nejaušināti iedalīti grupās, lai lietotu telmisartānu 80 mg (n=2954) vai placebo (n=2972) papildus standarta terapijai.

Vidējais novērošanas periods bija 4 gadi un 8 mēneši. Netika atklātas statistiski nozīmīgas primārā saliktā mērķa kritērija (kardiovaskulāru cēloņu izraisītas nāves, neletāla miokarda infarkta, neletāla insulta vai sastrēguma sirds mazspējas izraisītas stacionēšanas) sastopamības atšķirības (15,7% telmisartāna un 17,0 % placebo grupā ar riska attiecību 0,92 (95% TI 0,81–1,05, p = 0,22)). Netika iegūti pierādījumi par telmisartāna lietošanas ieguvumu, salīdzinot ar placebo, vērtējot pēc iepriekš noteikta sekundārā saliktā mērķa kritērija - kardiovaskulāru cēloņu izraisītas nāves, neletāla miokarda infarkta un neletāla insulta [0,87 (95% TI 0,76–1,00, p = 0,048)]. Netika iegūti pierādījumi par ieguvumu attiecībā uz kardiovaskulāro mirstību (riska attiecība 1,03, 95% TI 0,85–1,24).

Pacientiem, kuri lietoja telmisartānu, par klepu un angioedēmu ziņoja retāk nekā pacientiem, kuri lietoja ramiprilu, savukārt par hipotensiju biežāk ziņoja telmisartāna grupā.

Telmisartāna lietošanas kombinācija ar ramiprilu nerādīja papildu ieguvumu, salīdzinot ar ramiprila vai telmisartāna monoterapiju. Kardiovaskulāro cēloņu un visu cēloņu izraisītā mirstība kombinētās terapija grupā bija skaitliski lielākas. Bez tam kombinētās terapijas grupā tika novērots nozīmīgi lielāks hiperkaliēmijas, nieru mazspējas, hipotensijas un sinkopes biežums. Tādēļ šai pacientu grupā telmisartāna un ramiprila kombinācijas lietošana nav ieteicama.

PRoFESS („Prevention Regimen for Effectively avoiding Secondary Strokes”) pētījumā pacientiem 50 gadu vecumā un vecākiem, kuriem nesen bijis insults, tika novērots paaugstināts sepses sastopamības biežums telmisartāna grupā, salīdzinot ar placebo, 0,70 % pret 0,49 % [RR 1.43 (95 % ticamības intervāls 1,00-2,06)]; letālas sepses biežums bija paaugstināts telmisartāna grupas pacientiem (0.33 %) pret placebo grupas pacientiem (0.16 %) [RR 2,07 % (95% ticamības intervāls 1,14-3,76)]. Novērotais paaugstinātais sepses biežums telmisartāna lietotājiem var būt sagadīšanās vai arī saistīts ar līdz šim nezināmu mehānismu.

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgānu bojājumu. Sīkāku informāciju skatīt iepriekš punktā “Kardiovaskulārā profilakse”. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Epidemioloģiskie pētījumi ir pierādījuši, ka ilgstoša ārstēšana ar hidrohlortiazīdu samazina kardiovaskulāro saslimšanu un mirstības iespējamību.

Fiksētās telmisartāna/hidrohlortiazīda devas kombinācijas ietekme uz mirstību un kardiovaskulārajām slimībām pašlaik nav zināma.

Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95% TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95% TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95% TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus telmisartāna/ hidrohlortiazīda kombinācijai visās pediatriskās populācijas apakšgrupās hipertensijas ārstēšanai (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Vienlaicīga hidrohlortiazīda un telmisartāna lietošana veseliem cilvēkiem neietekmēja vienas vai otras vielas farmakokinētiskās īpašības.

Uzsūkšanās

Telmisartāns: Pēc perorālas lietošanas maksimālā telmisartāna koncentrācija tiek sasniegta 0,5-1,5 stundās. Telmisartāna 40 mg un 160 mg devu absolūtā bioloģiskā pieejamība ir attiecīgi 42% un 58%. Pārtika nedaudz samazina telmisartāna bioloģisko pieejamību, samazinot vielas koncentrācijas laukumu zem līknes (AUC) par apmēram 6% 40 mg zāļu devai un apmēram 19 % 160 mg devai. Trīs stundas pēc telmisartāna lietošanas plazmas koncentrācija bija līdzīga neatkarīgi no tā, vai zāles lietoja tukšā dūšā vai ar pārtiku. Nelielas AUC samazināšanās dēļ nav sagaidāma terapeitiskās iedarbības samazināšanās. Atkārtoti nozīmējot, nenovēro būtisku telmisartāna uzkrāšanos plazmā.

Hidrohlortiazīds: Pēc perorālas Tezeo HCT lietošanas maksimālā hidrohlortiazīda koncentrācija tiek sasniegta pēc 1,0-3,0 stundām. Pamatojoties uz hidrohlortiazīda kumulatīvo nieru ekskrēciju, absolūtā bioloģiskā pieejamība ir apmēram 60%.

Izkliede

Telmisartāns lielā mērā saistās ar plazmas olbaltumvielām (>99,5%), galvenokārt ar albumīnu un alfa-1 skābo glikoproteīnu. Telmisartāna šķietamais izkliedes tilpums ir apmēram 500 litri, kas norāda uz papildus saistīšanos audos.

Hidrohlortiazīda saistība ar plazmas olbaltumvielām ir 68% un šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83-1,14 l/kg.

Biotransformācija

Telmisartāns tiek metabolizēts konjugācijas ceļā līdz farmakoloģiski neaktīvam acilglikuronīdam. Šis pamatsavienojuma glikuronīds ir vienīgais metabolīts, ko identificēja cilvēkiem. Pēc vienas ar 14C iezīmētas telmisartāna devas, veicot radioaktivitātes mērījumus plazmā, glikuronīdi ir apmēram 11%.

Telmisartāna metabolismā nav iesaistīts citohroma P450 izoenzīms. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna lietošanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods ir >20 stundas.

Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas.

Eliminācija

Telmisartāns: Pēc intravenozas vai perorālas ar 14C iezīmēta telmisartāna lietošanas lielākā daļa (>97%) izdalās fēcēs žults ekskrēcijas ceļā. Urīnā izdalītais daudzums ir ļoti niecīgs. Kopējais plazmas klīrenss pēc perorālas telmisartāna lietošanas ir >1500 ml/min. Terminālais eliminācijas pusperiods

ir >20 stundas.

Hidrohlortiazīds gandrīz viss izdalās ar urīnu nemainītā veidā. Apmēram 60% perorālās devas eliminējas 48 stundu laikā. Renālais klīrenss ir apmēram 250-300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10-15 stundas.

Linearitāte/ nelinearitāte

Telmisartāns: perorāli lietojot 20 – 160 mg lielas devas, telmisartāna farmakokinētika nav lineāra proporcionāli lielākas plazmas koncentrācijas kāpuma dēļ (C_max un AUC) attiecībā pret devas palielināšanos.

Hidrohlortiazīdam ir raksturīga lineāra farmakokinētika.

Gados vecāki pacienti

Telmisartāna farmakokinētika neatšķiras gados vecākiem pacientiem un pacientiem, kas jaunāki par 65 gadiem.

Dzimums

Telmisartāna plazmas koncentrācija ir 2-3 reizes augstāka sievietēm nekā vīriešiem. Tomēr klīniskajos pētījumos pierādīts, ka tam nav būtiskas ietekmes uz asinsspiediena rādītājiem vai ortostatiskās hipotensijas sastopamības biežuma palielināšanos sievietēm. Devas pielāgošana nav nepieciešama. Ir vērojama arī tendence, ka sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, hidrohlortiazīda koncentrācija plazmā ir lielāka. Tomēr šim faktam nav klīniski svarīgas nozīmes.

Nieru darbības traucējumi

Nieru ekskrēcija telmisartāna klīrensu neietekmē. Balstoties uz nelielo pieredzi par pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30-60 ml/min, vidēji apmēram 50 ml/min), pacientiem ar pavājinātu nieru darbību deva īpaši nav jāpielāgo. Telmisartānu no asinīm nevar izdalīt ar hemodialīzi. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību hidrohlortiazīda eliminācijas laiks ir saīsināts. Rutīnas pētījumos pacientiem ar vidējo (90 ml/min) kreatinīna klīrensu hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods palielinājās. Pacientiem ar vienīgo funkcionējošu nieri eliminācijas pusperiods ir apmēram 34 stundas.

Aknu darbības traucējumi

Farmakokinētiskie pētījumi ar pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pierādīja, ka absolūtā bioloģiskā pieejamība palielinās gandrīz līdz 100%. Eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nemainās.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskos drošuma pētījumos telmisartāna un hidrohlortiazīda vienlaicīgas ievadīšanas rezultātā normotensīvām žurkām un suņiem devās, kas salīdzināmas ar klīniski terapeitiskām devām, netika iegūti papildu dati, kādi iegūti par katru sastāvdaļu atsevišķi. Toksikoloģisko pētījumu rezultātiem humānajā terapijā nav būtiska nozīme, ārstējot cilvēkus.

Preklīniskajos pētījumos iegūtie toksikoloģisko pētījumu rezultāti ar angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitoriem un angiotensīna II receptoru antagonistiem liecina par samazinātiem sarkano asins šūnu parametriem (eritrocīti, hemoglobīns, hematokrīts), izmaiņām nieru hemodinamikā (palielināts atlieku slāpeklis asinīs un kreatinīns), palielinātu plazmas renīna aktivitāti, jukstaglomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju un kuņģa gļotādas bojājumiem. Kuņģa bojājumus dzīvniekiem var novērst/uzlabot ar perorālām sāls pārtikas piedevām un tiem dzīvojot grupās. Suņiem tika novērota nieru kanāliņu dilatācija un atrofija. Uzskata, ka šie fakti ir saistīti ar telmisartāna farmakoloģisko aktivitāti.

Nav tiešu teratogēnas iedarbības pierādījumu, taču telmisartāna toksisku devu lietošanas laikā tika novērots efekts uz pēcnācēju postnatālo attīstību, piemēram, ķermeņa masas samazināšanās un novēlota acu atvēršanās.

Pētījumos in vitro netika pierādīta telmisartāna mutagenitāte un būtiska klastogēna aktivitāte, un netika pierādīta kancerogenitāte žurkām un pelēm. Pētījumi ar hidrohlortiazīdu parādīja apšaubāmus genotoksicitātes vai kancerogenitātes efektus atsevišķiem eksperimentāliem modeļiem. Tomēr plašā pieredze, lietojot hidrohlortiazīdu terapijā cilvēkiem, nepierādīja saistību starp tā lietošanu un neoplazmu biežuma pieaugumu.

Par iespējamo telmisartāna/hidrohlortiazīda kombinācijas toksisko ietekmi uz augli skatīt 4.6. apakšpunktā.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Sorbīts (E420)

Nātrija hidroksīds

Povidons 25

Magnija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH/Al blisteri kartona kastītē. Iepakojuma lielums: 14, 28, 30, 56, 84, 90 vai 98 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37 Praha 10, Čehija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

13-0248

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/ PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013. gada 6. novembris

Pārreģistrācijas datums: 2018. gada 31. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2018

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

CZ/H/0444/002/IB/013

PAGE 1