Temozolomide Hexal

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda (temozolomide). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra cietā kapsula satur 168 mg bezūdens laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula). Cietajām kapsulām ir balts korpuss, zaļš vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “5”.
Katra kapsula ir apmēram 15,8 mm gara.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Temozolomide HEXAL ir paredzēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi
ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide HEXAL drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā. Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu Temozolomide HEXAL lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās terapijas fāze TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un
2

nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: - absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; - vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte
Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits

TMZ devas atlikšanaa
≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l ≥ 10 un < 100 x 109/l

TMZ lietošanas
pārtraukšana < 0,5 x 109/l < 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai toksicitātei (izņemot VTK 2. pakāpe alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

VTK 3. vai 4. pakāpe

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek
novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis -1 0 1

TMZ deva (mg/m2/dienā) 100
150
200

Piezīme
Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā Deva 1. ciklā Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte
Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits VTK nehematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu) a: TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

TMZ devas samazināšana par 1 devas līmenia < 1,0 x 109/l
< 50 x 109/l
VTK 3. pakāpe

TMZ lietošanas
pārtraukšana Skatīt piezīmi b
Skatīt piezīmi b VTK 4. pakāpeb

3

• devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte; • pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte
(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).
Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Temozolomide HEXAL cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija
4

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
Vīrushepatīts B
Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāpārbauda pirms terapijas sākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
5

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienreiz nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)
Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) — par 9 %.
Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide HEXAL jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
6

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide HEXAL nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.
7

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu

multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk

Herpes simplex, herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas pieaugums

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs

Ķermeņa masas samazināšanās Hiperglikēmija, ķermeņa masas pieaugums
Nemiers, depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

traucējumi, depresija,

halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Halucinācijas, amnēzija Krampji, galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi, miegainība, afāzija, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības,

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski

8

neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk
Acu bojājumi Bieži

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija
Neskaidra redze

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifērā neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas
Redzes lauka defekti, neskaidra redze, diplopija Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži Retāk

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē
Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

9

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

reakcijas, atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Urīna nesaturēšana Dizūrija

Retāk

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži
Retāk
Izmeklējumi Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta garšas sajūta
Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu bojājumi

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

koncentrācija, paaugstināta gamma

GT koncentrācija, paaugstināta

ASAT koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8 % pacientu novēroja 3. un 4. pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas, izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

10

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu

ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe), leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

izmainīta garšas sajūta

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Netika novērotas kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12 %, salīdzinot ar 5 %, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9 %, salīdzinot ar 3 %. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu un 0 % vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu un 0 % vīriešu.

11

Pediatriskā populācija
Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa, vīrushepatīta B†, reaktivācija, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms † Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu * Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

12

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03 Darbības mehānisms Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos. Klīniskā efektivitāte un drošums Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Pēc tam sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP). TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).
13

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.
Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma
Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.
Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).
Recidivējoša anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-
14

imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Izvadīšana
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10 % devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem.
15

No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Bezūdens laktoze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Indigo karmīns (E 132) Ūdens
Uzdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
16

6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele 3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām. Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.
Daudzpaku iepakojums (pudeles) Daudzpaku iepakojumā ir 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi pa 5 cietajām kapsulām 3. klases dzintarkrāsas stikla pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Pudelēs ir sausinošas vielas maisiņš.)
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula. Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide HEXAL nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.
Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/10/616/001 EU/1/10/616/002 EU/1/10/616/025 EU/1/10/616/026 EU/1/10/616/037
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris
17

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
18

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda (temozolomide). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra cietā kapsula satur 14,6 mg bezūdens laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula). Cietajām kapsulām ir balts korpuss, dzeltens vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “20”.
Katra kapsula ir apmēram 11,4 mm gara.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Temozolomide HEXAL ir paredzēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi
ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide HEXAL drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā. Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu Temozolomide HEXAL lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās terapijas fāze TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un
19

nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: - absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; - vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l < 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai toksicitātei (izņemot VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais

neitrofilo leikocītu

skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot

alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas,
pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja
tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic
saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis -1 0 1

TMZ deva (mg/m2/dienā) 100 150 200

Piezīme Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā Deva 1. ciklā Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana TMZ lietošanas

par 1 devas līmenia

pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

< 1,0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

VTK nehematoloģiskai toksicitātei (izņemot VTK 3. pakāpe

Skatīt piezīmi b VTK 4. pakāpeb

alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: • devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

20

• pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).
Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Temozolomide HEXAL cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija
21

TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
Vīrushepatīts B
Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāpārbauda pirms terapijas sākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
22

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienreiz nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)
Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.
Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide HEXAL jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
23

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide HEXAL nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvu kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.
24

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu

multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

sistēmu

n=288*

n=224

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk

Herpes simplex, herpes zoster, gripai

līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija, trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

anēmija, leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas pieaugums

Psihiskie traucējumi

Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas pieaugums

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, Nemiers, depresija, emocionālā

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības Halucinācijas, amnēzija traucējumi, depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži Bieži

Galvassāpes Krampji, apziņas traucējumi, miegainība, afāzija, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības,

Krampji, galvassāpes Hemiparēze, afāzija, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti),

25

Retāk Acu bojājumi

neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

neiropātija, perifērā neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži

Neskaidra redze

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, diplopija
Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Ļoti bieži Bieži Retāk

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana
Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana
Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

26

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes Eritēma, atipiska pigmentācija,

reakcijas, atipiska pigmentācija pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija
Miopātija, sāpes mugurā

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts

slimības

Retāk

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Urīna nesaturēšana Dizūrija
Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma

starojuma izraisīti bojājumi,

izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta

sejas tūska, sāpes, izmainīta

garšas sajūta

garšas sajūta

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma aizsargspējas,

aizsargspējas, drebuļi, mēles

drebuļi, zobu bojājumi

krāsas izmaiņas, parosmija,

slāpes

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT koncentrācija

koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

koncentrācija, paaugstināta

gamma GT koncentrācija,

paaugstināta ASAT

koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas,

27

izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu

ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe), leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

izmainīta garšas sajūta

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Netika novērotas kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija

28

radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa, vīrushepatīta B†, reaktivācija, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms † Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu * Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve.

29

Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03 Darbības mehānisms Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos. Klīniskā efektivitāte un drošums Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Pēc tam sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP). TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, RA = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).
30

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.
Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma
Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts pētījums ar 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu), kurā tika salīdzināts TMZ un prokarbazīns. Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% un 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).
Recidivējoša anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz
31

galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesaba bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-aminoimidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Izvadīšana
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās
32

īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Bezūdens laktoze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Ūdens
Uzdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
33

6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele 3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām. Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.
Daudzpaku iepakojums (pudeles) Daudzpaku iepakojumā ir 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi pa 5 cietajām kapsulām 3. klases dzintarkrāsas stikla pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Pudelēs ir sausinošas vielas maisiņš.)
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula. Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide HEXAL nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.
Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/10/616/005
34

EU/1/10/616/006 EU/1/10/616/027 EU/1/10/616/028 EU/1/10/616/038 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
35

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda (temozolomide). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra cietā kapsula satur 73 mg bezūdens laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula (kapsula). Cietajām kapsulām ir balts korpuss, rozā vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “100”.
Katra kapsula ir apmēram 15,8 mm gara.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Temozolomide HEXAL ir paredzēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi
ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide HEXAL drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā. Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu Temozolomide HEXAL lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās terapijas fāze TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un
36

nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: - absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; - vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ

terapijas laikā

Toksicitāte
Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits

TMZ devas atlikšanaa
≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l ≥ 10 un < 100 x 109/l

TMZ lietošanas
pārtraukšana < 0,5 x 109/l < 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4.

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

pakāpe

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja
tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic
saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis -1 0 1

TMZ deva (mg/m2/dienā) Piezīme

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

150

Deva 1. ciklā

200

Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

37

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

TMZ devas samazināšana TMZ lietošanas

par 1 devas līmenia

pārtraukšana

< 1,0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits VTK nehematoloģiskai toksicitātei

< 50 x 109/l VTK 3. pakāpe

Skatīt piezīmi b VTK 4. pakāpeb

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: • devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

• pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide HEXAL cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

38

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
Vīrushepatīts B
Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāpārbauda pirms terapijas sākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
39

Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienreiz nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)
Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
40

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.
Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide HEXAL jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide HEXAL nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
41

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu

multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

sistēmu

n=288*

n=224

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk

Herpes simplex, herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas pieaugums

Psihiskie traucējumi

Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas pieaugums

42

Bieži

Nemiers, emocionālā

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija,

uzvedības traucējumi, depresija,

halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Nemiers, depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs Halucinācijas, amnēzija
Krampji, galvassāpes

Bieži Retāk Acu bojājumi

Krampji, apziņas traucējumi, miegainība, afāzija, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifērā neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži

Neskaidra redze

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, diplopija
Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija,

Plaušu embolija, tūska, perifērā

hipertonija

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

43

Ļoti bieži Bieži Retāk

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana
Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana
Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

nieze

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

reakcijas, atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sausa āda, nieze
Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts

slimības

Retāk

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Urīna nesaturēšana Dizūrija
Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži
Retāk
Izmeklējumi Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta garšas sajūta
Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu bojājumi

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

koncentrācija, paaugstināta

gamma GT koncentrācija,

paaugstināta ASAT koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

44

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas, izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu

ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe), leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

izmainīta garšas sajūta

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiska tūska

45

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Netika novērotas kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa, vīrushepatīta B†, reaktivācija, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa –

Džonsona sindroms

46

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu * Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma
Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Pēc tam sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, RA = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski
47

nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).
1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai) Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks. Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts pētījums ar 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu), kurā tika salīdzināts TMZ un prokarbazīns. Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%. Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% un 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80. Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).
48

Recidivējoša anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-aminoimidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Izvadīšana
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.
49

Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Bezūdens laktoze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E 171) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Ūdens
Uzdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds
50

6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele 3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām. Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.
Daudzpaku iepakojums (pudeles) Daudzpaku iepakojumā ir 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi pa 5 cietajām kapsulām 3. klases dzintarkrāsas stikla pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Pudelēs ir sausinošas vielas maisiņš.)
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula. Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide HEXAL nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.
Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
51

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/009 EU/1/10/616/010 EU/1/10/616/029 EU/1/10/616/030 EU/1/10/616/039 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
52

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda (temozolomide). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra cietā kapsula satur 102,2 mg bezūdens laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula. Cietajām kapsulām ir balts korpuss, caurspīdīgs zils vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “140”.
Katra kapsula ir apmēram 19,3 mm gara.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Temozolomide HEXAL ir paredzēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi
ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide HEXAL drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā. Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu Temozolomide HEXAL lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās terapijas fāze TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un
53

nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: - absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; - vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ

terapijas laikā Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

skaits

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l < 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

a:

vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu

skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot

alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas,
pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja
tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic
saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis -1 0 1

TMZ deva (mg/m2/dienā) 100
150
200

Piezīme
Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā Deva 1. ciklā Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

54

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

TMZ devas samazināšana par 1 devas līmenia < 1,0 x 109/l

TMZ lietošanas pārtraukšana Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits VTK nehematoloģiskai toksicitātei

< 50 x 109/l VTK 3. pakāpe

Skatīt piezīmi b VTK 4. pakāpeb

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: • devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

• pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktus). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide HEXAL cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

55

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
Vīrushepatīts B
Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāpārbauda pirms terapijas sākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
56

Pretvemšanas terapija
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana.Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienreiz nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)
Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.
57

Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.
Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide HEXAL jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide HEXAL nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
58

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu

multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=224

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes kandidoze

Retāk

Herpes simplex, herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas pieaugums

Psihiskie traucējumi

Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas pieaugums

59

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības

traucējumi, depresija,

halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Nemiers, depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs
Halucinācijas, amnēzija

Ļoti bieži

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi, miegainība, afāzija, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk
Acu bojājumi Bieži

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija
Neskaidra redze

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifērā neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas
Redzes lauka defekti, neskaidra redze, diplopija Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis
Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

Kurlums, galvas reibonis, sāpes

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu infekcija, deguna nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts
Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži Retāk

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju

60

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi
Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

reakcijas, atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Sausa āda, nieze
Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana
Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija Miopātija, sāpes mugurā

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts

slimības

Retāk

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Urīna nesaturēšana Dizūrija
Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, sejas starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

tūska, sāpes, izmainīta garšas

izmainīta garšas sajūta

sajūta

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes bojājumi

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

koncentrācija, paaugstināta gamma

GT koncentrācija, paaugstināta

ASAT koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

61

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas, izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu

ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

Reti

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe), leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

izmainīta garšas sajūta

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Netika novērotas kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

62

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa, vīrushepatīta B†, reaktivācija, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu * Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

63

4.9. Pārdozēšana Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma
Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Pēc tam sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, RA = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).
64

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.
Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma
Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts pētījums ar 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu), kurā tika salīdzināts TMZ un prokarbazīns. Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% un 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).
Recidivējoša anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz
65

galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-aminoimidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Izvadīšana
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās
66

īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Bezūdens laktoze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E 171) Indigo karmīns (E132) Ūdens
Uzdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
67

6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele 3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām. Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.
Daudzpaku iepakojums (pudeles) Daudzpaku iepakojumā ir 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi pa 5 cietajām kapsulām 3. klases dzintarkrāsas stikla pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Pudelēs ir sausinošas vielas maisiņš.)
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula. Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide HEXAL nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.
Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/10/616/013
68

EU/1/10/616/014 EU/1/10/616/031 EU/1/10/616/032 EU/1/10/616/040 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
69

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda (temozolomide). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra cietā kapsula satur 131,4 mg bezūdens laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula. Cietajām kapsulām ir balts korpuss, sarkanbrūns vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “180”.
Katra kapsula ir apmēram 19,3 mm gara.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Temozolomide HEXAL ir paredzēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi
ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide HEXAL drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā. Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu Temozolomide HEXAL lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās terapijas fāze TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un
70

nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: - absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; - vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ

terapijas laikā Toksicitāte

TMZ devas atlikšanaa TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l

skaits

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l < 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot

alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas,
pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja
tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic
saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis -1
0 1

TMZ deva (mg/m2/dienā) 100
150 200

Piezīme
Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā Deva 1. ciklā Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

71

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana TMZ lietošanas

par 1 devas līmenia

pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

< 1,0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits VTK nehematoloģiskai toksicitātei

< 50 x 109/l VTK 3. pakāpe

Skatīt piezīmi b VTK 4. pakāpeb

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: • devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

• pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide HEXAL cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

72

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
Vīrushepatīts B
Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāpārbauda pirms terapijas sākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
73

Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienreiz nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)
Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
74

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.
Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide HEXAL jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide HEXAL nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Sievietēm reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
75

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu

multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

sistēmu

n=288*

n=224

klasifikācija

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk

Herpes simplex, herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas pieaugums

Psihiskie traucējumi

Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas pieaugums

76

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs

Nemiers, depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija,

uzvedības traucējumi, depresija,

halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Halucinācijas, amnēzija

Ļoti bieži Bieži
Retāk
Acu bojājumi

Galvassāpes Krampji, apziņas traucējumi, miegainība, afāzija, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Krampji, galvassāpes Hemiparēze, afāzija, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifērā neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži

Neskaidra redze

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, diplopija
Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju

Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija,

Plaušu embolija, tūska, perifērā

hipertonija

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

77

Ļoti bieži Bieži Retāk

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana
Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana
Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

nieze

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

reakcijas, atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Sausa āda, nieze
Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts

slimības

Retāk

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Urīna nesaturēšana Dizūrija
Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi,

starojuma izraisīti bojājumi, sāpes,

sejas tūska, sāpes, izmainīta

izmainīta garšas sajūta

garšas sajūta

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

aizsargspējas, drebuļi, mēles

aizsargspējas, drebuļi, zobu

krāsas izmaiņas, parosmija,

bojājumi

slāpes

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT koncentrācija

koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

koncentrācija, paaugstināta

gamma GT koncentrācija,

paaugstināta ASAT

koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

78

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas, izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu

ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe), leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

izmainīta garšas sajūta

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai

79

attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Netika novērotas kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētītsbērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un invāzijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa, vīrushepatīta B†, reaktivācija, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti
Endokrīnās sistēmas traucējumi* Retāk

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze
Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās,

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu * Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem

80

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma
Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Pēc tam tika sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, RA = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).
81

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.
Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma
Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts pētījums ar 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu), kurā tika salīdzināts TMZ un prokarbazīns. Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% un 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).
Recidivējoša anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija
82

44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-aminoimidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Izvadīšana
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
83

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Bezūdens laktoze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E 171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172) Sarkanais dzelzs oksīds (E 172) Ūdens
Uzdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
84

6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele 3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām. Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.
Daudzpaku iepakojums (pudeles) Daudzpaku iepakojumā ir 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi pa 5 cietajām kapsulām 3. klases dzintarkrāsas stikla pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Pudelēs ir sausinošas vielas maisiņš.)
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula. Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide HEXAL nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.
Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
85

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/017 EU/1/10/616/018 EU/1/10/616/033 EU/1/10/616/034 EU/1/10/616/041 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
86

1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda (temozolomide). Palīgviela ar zināmu iedarbību: Katra cietā kapsula satur 182,5 mg bezūdens laktozes. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Cietā kapsula. Cietajām kapsulām ir balts korpuss, balts vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “250”.
Katra kapsula ir apmēram 21,4 mm gara.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1 Terapeitiskās indikācijas Temozolomide HEXAL ir paredzēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi
ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu, ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide HEXAL drīkst nozīmēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā. Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu). Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu Temozolomide HEXAL lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildu temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās terapijas fāze TMZ lieto perorāli ar devu 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devas samazināšana nav ieteicama, bet vienu reizi nedēļā ir jāizlemj par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu, pamatojoties uz hematoloģiskajiem un
87

nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām), ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: - absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; - vispārējais toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaicīgās terapijas fāzē ir īslaicīgi jāpārtrauc vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un nehematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ

terapijas laikā

Toksicitāte
Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits

TMZ devas atlikšanaa
≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l ≥ 10 un < 100 x 109/l

TMZ lietošanas
pārtraukšana < 0,5 x 109/l < 10 x 109/l

VTK nehematoloģiskai toksicitātei

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot

alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST vienlaicīgās fāzes pabeigšanas TMZ tiek nozīmēts lietošanai vēl ne vairāk kā 6 monoterapijas ciklus. 1. cikla (monoterapijas) deva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas,
pēc tam ir 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinot devu, tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākamajā ciklā, izņemot gadījumos, ja
tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic
saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis -1
0 1

TMZ deva (mg/m2/dienā) 100
150 200

Piezīme
Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā Deva 1. ciklā Deva 2.–6. ciklā, ja nav novērota toksicitāte

88

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

TMZ devas samazināšana par 1 devas līmenia < 1,0 x 109/l

TMZ lietošanas pārtraukšana Skatīt piezīmi b

Trombocītu skaits VTK nehematoloģiskai toksicitātei

< 50 x 109/l VTK 3. pakāpe

Skatīt piezīmi b VTK 4. pakāpeb

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: • devu līmenis ir -1 (100 mg/m2) un joprojām ir nepieņemama toksicitāte;

• pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3. pakāpes nehematoloģiska toksicitāte

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 vienreiz dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, ja nav hematoloģiskas toksicitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temozolomide HEXAL cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens; tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

89

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivācija
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii pneimonija) un infekciju reaktivācija (piemēram, vīrushepatīts B, citomegalovīruss) (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimālais dienu skaits ir 49 dienas) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja rodas limfopēnija, jāturpina profilakses pasākumi, līdz limfopēnijas pazīmes samazinās līdz ≤ 1. pakāpei.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
Vīrushepatīts B
Ir saņemti ziņojumi par vīrushepatīta B (HBV) izraisītu hepatīta reaktivāciju, kas dažos gadījumos ir beigusies ar nāvi. Pirms terapijas sākšanas pacientiem ar pozitīvu B hepatīta seroloģiju (tostarp pacientiem ar aktīvu slimību) ir jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Terapijas laikā pacienti ir jānovēro un atbilstoši jāārstē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tai skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāpārbauda pirms terapijas sākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamā letālā aknu mazspēja. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu darbības traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
90

Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un vienreiz nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu devas līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadi)
Gados vecākiem pacientiem ir paaugstināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
91

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā, lietojot TMZ vienlaicīgi ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta — monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) — iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaicīgi ar uzturu, Cmax samazinājās par 33% un laukums zem līknes (AUC) — par 9%.
Tā kā nevar izslēgt Cmax izmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide HEXAL jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu. Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var paaugstināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku ietekmi uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temozolomide HEXAL nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās cilvēka pienā, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme, tādēļ ar TMZ ārstēti vīrieši ir jābrīdina, ka viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
92

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīnisko pētījumu pieredze

Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti bieži sastopamās nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts katras tabulas beigās.

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas ir definētas atbilstoši šādam iedalījumam: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000).

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas terapijas izraisītās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Terapijas izraisītas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu

multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

klasifikācija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

Bieži

Infekcija, herpes simplex, brūču

Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk

Herpes simplex, herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija, trombocitopēnija,

Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa masas

samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās fosfatāzes

paaugstināšanās, ķermeņa masas

pieaugums

Psihiskie traucējumi

Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas pieaugums

93

Bieži

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs

Retāk

Uzbudinājums, apātija, uzvedības traucējumi, depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Nemiers, depresija, emocionālā nestabilitāte, bezmiegs
Halucinācijas, amnēzija

Ļoti bieži

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas traucējumi, miegainība, afāzija, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk
Acu bojājumi Bieži

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija
Neskaidra redze

Retāk

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi

Retāk

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Paātrināta sirdsdarbība

Hemiparēze, afāzija, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifērā neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas
Redzes lauka defekti, neskaidra redze, diplopija Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis
Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu infekcija, deguna nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži Retāk

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts
Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu

94

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi
Izsitumi, alopēcija Sausa āda, nieze

Retāk

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

reakcijas, atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu nespēks, artralģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana
Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija Miopātija, sāpes mugurā

Bieži

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana Urīna nesaturēšana

Retāk Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dizūrija

Retāk

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpīgas krūtis

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, sejas starojuma izraisīti bojājumi,

tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta sāpes, izmainīta garšas sajūta

Retāk

Astēnija, pietvīkums, karstuma

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma

pavājinātas organisma

aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas aizsargspējas, drebuļi, zobu

izmaiņas, parosmija, slāpes

bojājumi

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT

koncentrācija

Retāk

Paaugstināta aknu enzīmu

koncentrācija, paaugstināta gamma

GT koncentrācija, paaugstināta

ASAT koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

Lietojot citotoksiskos līdzekļus, tai skaitā arī TMZ, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

95

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ar ārstēšanu saistītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši — slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Šīs blakusparādības parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0–5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), izzuda pašas no sevis vai bija viegli novēršamas, izmantojot standarta pretvemšanas līdzekļus. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas lietošanas periodā.

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu

ļaundabīgu gliomu

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.–4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.–4. pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe), leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes,

izmainīta garšas sajūta

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti

3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19% un 17% pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8% un 4% gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo zemāko rādītāju 21. un 28. dienā) un ātri izzuda — parasti 1–2 nedēļu laikā. Netika novērotas kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var paaugstināties inficēšanās risks.

96

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem un par mazāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8% sieviešu un 4% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8% sieviešu un 3% vīriešu. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3% sieviešu un 0% vīriešu, bet 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1% sieviešu un 0% vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā konstatētas šādas papildu nopietnas blakusparādības.

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā

Infekcijas un invāzijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa, vīrushepatīta B†, reaktivācija, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Retāk

Bezcukura diabēts (diabetes insipidus)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu * Biežums aprēķināts atbilstoši klīnisko pētījumu datiem

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

97

4.9. Pārdozēšana Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, bet tā ir sagaidāma daudz smagākā formā, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01AX03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēji diagnosticēta multiformā glioblastoma
Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām — TMZ + ST (n=287) vai tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā, sākot no ST pirmās dienas līdz ST pēdējai dienai, kopā 42 dienas (ne vairāk kā 49 dienas). Pēc tam sekoja TMZ monoterapija (150–200 mg/m2) 28 dienu cikla 1.–5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, kas tika uzsākti 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%), kuri saņēma tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22%), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, RA = 1,33–1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā ar datiem, kas tika iegūti, pacientiem saņemot tikai ST (1. attēls).
98

1. attēls. Kaplana-Meijera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētai (ITT) populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.
Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīga glioma
Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar multiformo glioblastomu (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ tika lietots perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts pētījums ar 225 pacientiem (67% iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu), kurā tika salīdzināts TMZ un prokarbazīns. Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot to pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot to pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā, aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% un 8%, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60%) nekā prokarbazīna grupā (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01– 0,03).
Recidivējoša anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējā PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT)
99

n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana tika pētīta bērniem (3–18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot TMZ katru dienu 5 dienas pēc kārtas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-aminoimidazola-4karboksamīdam (AIK), kas ir zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un līdz metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir 0,5–1,5 stundas). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10–20%), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu cerebrospinālajā šķidrumā apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums cerebrospinālajā šķidrumā, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Izvadīšana
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C izvadīšana notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē atklāja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
100

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60– 100% pārbaudīto žurku un suņu, tika novērota tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija letālo devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jutīgs toksicitātes rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Bezūdens laktoze Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E 171) Ūdens
Uzdrukas tinte Šellaka Melnais dzelzs oksīds (E 172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
101

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele 3. klases dzintarkrāsas stikla pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu ar 5 vai 20 cietām kapsulām. Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Kastītē ir viena pudele.
Daudzpaku iepakojums (pudeles) Daudzpaku iepakojumā ir 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi pa 5 cietajām kapsulām 3. klases dzintarkrāsas stikla pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Pudelēs ir sausinošas vielas maisiņš.)
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/alu/PE) maisiņš. Katrā maisiņā ir 1 cietā kapsula. Iepakojumā pa 5 vai 20 cietajām kapsulām, kas atsevišķi iepakotas maisiņos.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide HEXAL nonāk saskarē ar ādu vai gļotādu, attiecīgā vieta nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni un ziepēm.
Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot tās, bērniem var būt letālas sekas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/10/616/021 EU/1/10/616/022 EU/1/10/616/035
102

EU/1/10/616/036 EU/1/10/616/042 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 19. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS MM/GGGG Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
103

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
104

A. RAŽOTĀJI, KURI ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Vācija
Lek Pharmaceuticals d.d Verovskova 57 SL-1526 Ljubljana Slovēnija
Zāļu lietošanas instrukcijā jāuzrāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt I pielikumu I: zāļu apraksts,4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunotais RPP jāiesniedz reizi trijos gados.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
105

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
106

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
107

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PUDELI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
108

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/001 EU/1/10/616/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
109

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
110

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PUDELI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
111

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/005 EU/1/10/616/006
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
112

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
113

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PUDELI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
114

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/009 EU/1/10/616/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
115

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
116

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PUDELI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
117

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/013 EU/1/10/616/014
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
118

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
119

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PUDELI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
120

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/017 EU/1/10/616/018
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
121

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
122

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PUDELI
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
123

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/021 EU/1/10/616/022
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
124

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
125

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS AR BLUE BOX MARĶĒJUMU
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Daudzpaku iepakojums: 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
126

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiālis jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/037
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
127

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
128

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS AR BLUE BOX MARĶĒJUMU
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Daudzpaku iepakojums: 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
129

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/038
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
130

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
131

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS AR BLUE BOX MARĶĒJUMU
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Daudzpaku iepakojums: 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
132

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/039
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
133

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
134

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS AR BLUE BOX MARĶĒJUMU
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Daudzpaku iepakojums: 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
135

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/040
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
136

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
137

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS AR BLUE BOX MARĶĒJUMU
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Daudzpaku iepakojums: 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
138

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/041
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
139

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
140

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ĀRĒJAIS KARTONA IEPAKOJUMS AR BLUE BOX MARĶĒJUMU
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Daudzpaku iepakojums: 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
141

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/042
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
142

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
143

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ATSEVIŠĶAIS KARTONA IEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX MARĶĒJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas. Daudzpaku iepakojuma daļa. Atsevišķais iepakojums netiek pārdots.
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
144

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiālis jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/037 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
145

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
146

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ATSEVIŠĶAIS KARTONA IEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX MARĶĒJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas. Daudzpaku iepakojuma daļa. Atsevišķais iepakojums netiek pārdots.
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
147

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/038 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
148

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
149

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ATSEVIŠĶAIS KARTONA IEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX MARĶĒJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas. Daudzpaku iepakojuma daļa. Atsevišķais iepakojums netiek pārdots.
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
150

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/039 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
151

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
152

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ATSEVIŠĶAIS KARTONA IEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX MARĶĒJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas. Daudzpaku iepakojuma daļa. Atsevišķais iepakojums netiek pārdots.
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
153

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/040 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
154

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
155

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ATSEVIŠĶAIS KARTONA IEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX MARĶĒJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas. Daudzpaku iepakojuma daļa. Atsevišķais iepakojums netiek pārdots.s
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
156

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/041 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
157

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
158

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA 20 CIETO KAPSULU DAUDZPAKU IEPAKOJUMA (4 IEPAKOJUMI, KATRĀ PA 5 CIETAJĀM KAPSULĀM) ATSEVIŠĶAIS KARTONA IEPAKOJUMS BEZ BLUE BOX MARĶĒJUMA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas. Daudzpaku iepakojuma daļa. Atsevišķais iepakojums netiek pārdots.
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
159

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/042 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi, katrā pa 5 cietajām kapsulām)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
160

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
161

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
162

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
163

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
164

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
165

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
166

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELEI 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
167

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 x 1 cietā kapsula paciņā 20 x 1 cietā kapsula paciņā
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
168

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/025 EU/1/10/616/026
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
169

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
170

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 x 1 cietā kapsula maisiņā 20 x 1 cietā kapsula maisiņā
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
171

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/027 EU/1/10/616/028
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs}
172

SN: {numurs} NN: {numurs}
173

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 x 1 cietā kapsula paciņā 20 x 1 cietā kapsula paciņā
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
174

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/029 EU/1/10/616/030
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
175

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
176

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 x 1 cietā kapsula paciņā 20 x 1 cietā kapsula paciņā
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
177

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/031 EU/1/10/616/032
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
178

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
179

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 x 1 cietā kapsula paciņā 20 x 1 cietā kapsula paciņā
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
180

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/033 EU/1/10/616/034
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
181

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
182

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE AR PACIŅĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 x 1 cietā kapsula paciņā 20 x 1 cietā kapsula paciņā
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Iekšķīgai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt; tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
183

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/616/035 EU/1/10/616/036
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide HEXAL 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
184

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}
185

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 5 mg kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
186

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 20 mg kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
187

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 100 mg kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
188

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 140 mg kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
189

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 180 mg kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
190

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide HEXAL 250 mg kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai. 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
191

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
192

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas
Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas
Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas
Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas
Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas
Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas
temozolomide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir Temozolomide HEXAL un kādam nolūkam to lieto 2. Kas jāzina pirms Temozolomide HEXAL lietošanas 3. Kā lietot Temozolomide HEXAL 4. Iespējamās blakusparādības 5 Kā uzglabāt Temozolomide HEXAL 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temozolomide HEXAL un kādam nolūkam to lieto
Temozolomide HEXAL satur zāles, ko sauc par temozolomīdu. Šīs zāles ir pretvēža līdzeklis.
Temozolomide HEXAL lieto specifisku smadzeņu audzēju formu ārstēšanai: • pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu. Temozolomide HEXAL
vispirms lieto vienlaicīgi ar staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas fāze); • bērniem no 3 gadu vecuma un pieaugušajiem ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu. Temozolomide HEXAL lieto, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
2. Kas jāzina pirms Temozolomide HEXAL lietošanas
Nelietojiet Temozolomide HEXAL šādos gadījumos:
• ja Jums ir alerģija pret temozolomīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
193

• ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija uz dakarbazīnu (pretvēža zāles, ko dažkārt sauc par DTIC). Alerģiskas reakcijas pazīmes ir nieze, elpas trūkums vai sēkšana, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums;
• ja ir ievērojami samazināts noteikta veida asins šūnu daudzums (mielosupresija), piemēram, balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits. Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanā. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos, ka šo šūnu ir pietiekami daudz.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Temozolomide HEXAL lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu:
• jo Jūs rūpīgi jānovēro, vai nerodas nopietns plaušu infekcijas veids, ko sauc par Pneumocystis jirovecii pneimoniju (PCP). Ja diagnoze (multiformā glioblastoma) Jums ir noteikta pirmo reizi, Jums jālieto Temozolomide HEXAL pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas veidu (PCP);
• ja jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt vīrushepatīta B infekcija. Tas ir nepieciešams, jo temozolomīds var izraisīt hepatīta B atkārtotu aktivizēšanos, kas dažkārt var beigties letāli. Ārstam ir rūpīgi jāizmeklē pacienti, lai noteiktu šīs infekcijas pazīmes pirms terapijas sākšanas;
• ja Jums pirms ārstēšanas uzsākšanas ir mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija), balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits vai ir asinsreces traucējumi, vai šie simptomi rodas ārstēšanas laikā. Jūsu ārsts var nolemt samazināt zāļu devu. Smagos gadījumos ārsts var pārtraukt, apturēt vai mainīt Jūsu ārstēšanu. Jums var būt nepieciešama cita ārstēšana. Dažos gadījumos var būt nepieciešams pārtraukt ārstēšanu ar Temozolomide HEXAL. Lai ārstēšanas laikā kontrolētu Temozolomide HEXAL blakusiedarbību uz Jūsu asins šūnām, bieži tiks veiktas asins analīzes;
• jo Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes risks; • ja Jums ir slikta dūša un/vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temozolomide HEXAL blakusparādība
(skatīt 4. punktu), ārsts Jums var parakstīt zāles (pretvemšanas līdzekļus), kas palīdz novērst vemšanu. Ja pirms ārstēšanas vai tās laikā Jums bieži ir vemšana, jautājiet ārstam par labāko Temozolomide HEXAL lietošanas laiku, līdz vemšana tiek ierobežota. Ja vemjat pēc devas lietošanas, otru devu tajā pašā dienā nelietojiet; • ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu; • ja esat vecāks par 70 gadiem. Jums var būt lielāka nosliece uz infekciju, zilumu rašanos vai asiņošanu; • ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi. Jūsu Temozolomide HEXAL devu var būt nepieciešams pielāgot.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, jo tās nav izpētītas. Pieejama ierobežota informācija par pacientiem vecākiem par 3 gadiem, kuri lietojuši Temozolomide HEXAL.
Citas zāles un Temozolomide HEXAL Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Tas jādara tāpēc, ka grūtniecības laikā Jūs nedrīkstat lietot Temozolomide HEXAL, ja vien ārsts to nav skaidri norādījis.
Gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temozolomide HEXAL, jāizmanto efektīvi kontracepcijas līdzekļi (skatīt arī punktu “Vīriešu fertilitāte” zemāk).
Temozolomide HEXAL terapijas laikā Jums jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
194

Vīriešu fertilitāte Temozolomide HEXAL var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem jāizmanto efektīvs pretapaugļošanās līdzeklis, un viņi nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Temozolomide HEXAL lietošanas laikā Jūs varat justies noguris vai miegains. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus, kā arī nepārvietojieties ar velosipēdu, kamēr neesat pārliecinājies, kā šīs zāles ietekmē Jūs (skatīt 4. punktu).
Temozolomide HEXAL satur laktozi Temozolomide HEXAL satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Temozolomide HEXAL
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas un ārstēšanas ilgums
Ārsts noteiks Jums nepieciešamo Temozolomide HEXAL devu. Tās pamatā būs Jūsu augums (garums un ķermeņa masa) un tas, vai Jums ir recidivējošs audzējs un Jūs jau agrāk esat saņēmis ķīmijterapiju.
Jums var nozīmēt citas zāles (pretvemšanas), kas jālieto pirms un/vai pēc Temozolomide HEXAL lietošanas, lai novērstu vai kontrolētu sliktu dūšu un vemšanu.
Pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Ja diagnoze Jums noteikta pirmo reizi, ārstēšana notiks divās fāzēs: - vispirms ārstēšana kopā ar staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze) - turpmāk ārstēšana tikai ar Temozolomide HEXAL (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās terapijas fāzes laikā ārsta norādītā Temozolomide HEXAL sākumdeva būs 75 mg/m2. Šo devu Jūs lietosiet katru dienu 42 dienas (līdz 49 dienām) kombinācijā ar staru terapiju.
Temozolomide HEXAL devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles vienlaicīgās terapijas fāzes laikā.
Kad būs pabeigta staru terapija, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, dodot Jūsu organismam iespēju atkopties.
Pēc tam Jūs uzsāksiet monoterapijas fāzi.
Monoterapijas fāzes laikā Temozolomide HEXAL deva un veids, kādā to lietosiet, atšķirsies.
Ārsts noteiks precīzu devu. Kopā var būt 6 ārstēšanās cikli. Katrs cikls ilgst 28 dienas. Sākumā Jūs lietosiet tikai jauno Temozolomide HEXAL devu vienreiz dienā pirmās 5 dienas (“lietošanas dienas”) katrā ciklā. Pirmā deva būs 150 mg/m2. Pēc tam 23 dienas Temozolomide HEXAL nebūs jālieto. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākamais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide HEXAL vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam 23 dienas Temozolomide HEXAL nebūs jālieto. Jebkurā ārstēšanas ciklā
195

Temozolomide HEXAL devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles katrā ārstēšanas ciklā. Pacienti ar audzējiem, kas atkārtojas vai progresē (ļaundabīga glioma, piemēram, multiformā glioblastoma vai anaplastiskā astrocitoma) un kuri saņem tikai Temozolomide HEXAL
Katrs ārstēšanas cikls ar Temozolomide HEXAL ilgst 28 dienas.
Sākumā Jūs lietosiet tikai jauno Temozolomide HEXAL devu vienreiz dienā pirmās 5 dienas. Jūsu dienas deva ir atkarīga no tā, vai Jūs agrāk esat vai neesat saņēmis ķīmijterapiju.
Ja Jūs iepriekš neesat saņēmis ķīmijterapiju, pirmā Temozolomide HEXAL sākumdeva vienreiz dienā pirmās 5 dienas būs 200 mg/m2. Ja Jūs iepriekš esat saņēmis ķīmijterapiju, pirmā Temozolomide HEXAL sākumdeva vienreiz dienā pirmās 5 dienas būs 150 mg/m2.
Pēc tam 23 dienas nebūs jālieto Temozolomide HEXAL. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākamais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide HEXAL vienreiz dienā 5 dienas, pēc tam 23 dienas Temozolomide HEXAL nebūs jālieto.
Pirms katra jauna ārstēšanas cikla Jums veiks asins analīzes, lai redzētu, vai nav jāpielāgo Temozolomide HEXAL deva. Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem ārsts var pielāgot Jūsu devu lielumu nākamajā ciklā.
Kā lietot Temozolomide HEXAL
Lietojiet Jums nozīmēto Temozolomide HEXAL devu vienreiz dienā, ieteicams, vienā dienas laikā katru dienu.
Lietojiet kapsulas tukšā dūšā; piemēram, vismaz vienu stundu pirms Jūs plānojat ēst brokastis. Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot glāzi ūdens. Neatveriet, nesaspiediet vai nesakošļājiet kapsulas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no pulvera saskares ar ādu, acīm vai degunu. Ja tas nejauši iekļūst acīs vai degunā, izskalojiet to ar ūdeni.
Atkarībā no Jums nozīmētās devas, iespējams, būs jālieto vairāk nekā viena kapsula, kur katrai kapsulai ir atšķirīgs stiprums (aktīvās vielas daudzums, mg). Kapsulas apvalka krāsa katram stiprumam ir atšķirīga (skatīt tabulu zemāk).

Deva Temozolomide Hexal 5 mg cietās kapsulas Temozolomide Hexal 20 mg cietās kapsulas Temozolomide Hexal 100 mg cietās kapsulas Temozolomide Hexal 140 mg cietās kapsulas Temozolomide Hexal 180 mg cietās kapsulas Temozolomide Hexal 250 mg cietās kapsulas

Kapsulas apvalka krāsa zaļa
dzeltena rozā zila
sarkanbrūna balta

Jums jāpārliecinās, ka Jūs pilnībā saprotat un atceraties šādu informāciju: • cik daudz kapsulu Jums jālieto katrā lietošanas dienā. Lūdziet ārstam vai farmaceitam uzrakstīt
to (arī krāsu); • kuras dienas ir lietošanas dienas.
Uzsākot katru jaunu ciklu, Jums ar ārstu ir jāpārskata devas, jo tās var atšķirties no pēdējā cikla.

196

Vienmēr lietojiet Temozolomide HEXAL tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Kļūdas šo zāļu lietošanā var izraisīt nopietnus veselības traucējumus.
Ja esat lietojis Temozolomide HEXAL vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk Temozolomide HEXAL kapsulu, nekā norādīts, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ja esat aizmirsis lietot Temozolomide HEXAL Lietojiet izlaisto devu tajā pašā dienā, cik ātri vien iespējams. Ja nākamajā dienā esat pamanījis, ka esat aizmirsis lietot devu, konsultējieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, ja vien to nav norādījis ārsts.
Ja jums ir papildu jautājumi, vaicājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem: - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija, nātrene, sēkšana vai citi elpošanas traucējumi; - nekontrolējama asiņošana; - krampji (konvulsijas); - drudzis; - drebuļi; - smagas galvassāpes, kas nepāriet.
Ārstēšana ar Temozolomide HEXAL var izraisīt noteikta veida asins šūnu daudzuma samazināšanos. Tas var veicināt zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (sarkano asins šūnu trūkumu), drudzi un pazeminātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu daudzuma samazināšanās parasti ir pārejoša. Dažos gadījumos tā var būt ilgstoša un var izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisku anēmiju). Ārsts regulāri novēros, vai Jūsu asins analīzēs nav kādas izmaiņas, un lems par īpašas ārstēšanas nepieciešamību. Dažos gadījumos Jūsu Temozolomide HEXAL devu samazinās vai ārstēšanu pārtrauks.
Klīniskajos pētījumos novērotās blakusparādības
Temozolomīda lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju pirmreizēji diagnosticētas glioblastomas gadījumā
Pacientiem, kuri lieto temozolomīdu kombinācijā ar staru terapiju, parasti novēro atšķirīgas blakusparādības nekā pacientiem, kuri lieto tikai temozolomīdu. Var rasties tālāk minētās blakusparādības un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • ēstgribas zudums, • galvassāpes, • aizcietējums (apgrūtināta vēdera izeja), • slikta dūša, • vemšana, • izsitumi, • matu izkrišana, • nogurums.
197

Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • mutes dobuma infekcijas, • brūču infekcija, • samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija), • paaugstināts cukura līmenis asinīs, • ķermeņa masas samazināšanās, • izmaiņas psihiskajā stāvoklī vai modrībā, • nemiers/depresija, • miegainība, • apgrūtināta runa, • līdzsvara traucējumi, • reibonis, • apmulsums, • aizmāršība, • apgrūtināta koncentrēšanās, • nespēja iemigt un gulēt, • durstoša sajūta, • zilumi, trīce, • traucēta vai neskaidra redze, • redzes attēla dubultošanās, • dzirdes traucējumi, • aizdusa, • klepus, • trombi kājās, • šķidruma aizture, • kāju pietūkums, • caureja, • sāpes kuņģī vai vēderā, • grēmas, • gremošanas traucējumi, • apgrūtināta rīšana, • sausuma sajūta mutē, • ādas kairinājums vai apsārtums, • sausa āda, • nieze, • muskuļu nespēks, • sāpošas locītavas, • smeldzoši un sāpoši muskuļi, • bieža urinēšana, • grūtības saturēt urīnu, • alerģiska reakcija, • drudzis, • starojuma izraisīti bojājumi, • sejas pietūkums, • sāpes, • izmainīta garšas sajūta, • izmainīti aknu funkcionālie rādītāji.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): • gripai līdzīgi simptomi, • sarkani laukumi zem ādas, • pazemināts kālija līmenis asinīs, • pieņemšanās svarā,
198

• garastāvokļa maiņas, • halucinācijas un atmiņas traucējumi, • daļēja paralīze, • traucēta koordinācija, • traucētas maņu orgānu sajūtas, • daļējs redzes zudums, • sausas vai sāpošas acis, • kurlums, • vidusauss infekcija, • džinkstēšana ausīs, • sāpes ausīs, • sirdsklauves (Jūs varat sajust sirdspukstus), • trombi plaušās, • paaugstināts asinsspiediens, • pneimonija, • deguna blakusdobumu iekaisums, • bronhīts, • saaukstēšanās vai gripa, • vēdera uzpūšanās, • nekontrolējamas zarnu kustības, • hemoroīdi, • ādas lobīšanās, • paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, • ādas krāsas izmaiņas, • pastiprināta svīšana, • muskuļu bojājums, • sāpes mugurā, • apgrūtināta urinēšana, • maksts asiņošana, • seksuālā impotence, • iztrūkstošs vai ļoti smags menstruālais periods, • maksts iekaisums, • sāpīgas krūtis, • karstuma viļņi, • drebuļi, • mēles krāsas izmaiņas, • izmainīta ožas sajūta, • slāpes, • bojāti zobi.
Temozolomīda monoterapija pacientiem recidivējoši progresējošas gliomas gadījumā
Var rasties tālāk minētās blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija vai limfopēnija, trombocitopēnija), • ēstgribas zudums, • galvassāpes, • vemšana, • slikta dūša, • aizcietējumi (apgrūtināta vēdera izeja) • nogurums.
199

Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • ķermeņa masas samazināšanās, • miegainība, • reibonis, • durstoša sajūta, • elpas trūkums, • caureja, • sāpes vēderā, • gremošanas traucējumi, • izsitumi, • nieze, • matu izkrišana, • drudzis, • nespēks, • drebuļi, • slikta pašsajūta, • sāpes, • izmainītas garšas sajūta.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): • samazināts asins šūnu skaits (pancitopēnija, anēmija, leikopēnija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): • klepus, • infekcijas, tai skaitā pneimonija.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • ādas apsārtums, • urticaria (nātrene), • izsitumi uz ādas, • alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži tiek ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Retāk tiek ziņots par paaugstinātu bilirubīna līmeni, žults plūsmas traucējumiem (holestāze), hepatītu un aknu bojājumiem, ieskaitot letālu aknu mazspēju.
Ļoti reti smagas pakāpes izsitumi ar ādas pietūkumu, tai skaitā uz delnām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgu ādas apsārtumu un/vai bullām uz ķermeņa vai mutes dobumā. Ja tā notiek, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Lietotojot temozolomīdu, ļoti reti ir novērotas blakusparādības plaušās. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem.
Ļoti retos gadījumos pacientiem, kas lieto temozolomīdu un līdzīgas zāles, var būt neliels sekundāru audzēju, tai skaitā leikozes attīstības risks.
Retāk ir ziņots par jaunām vai reaktivētām (recidivējošām) citomegalovīrusa infekcijām un reaktivētām vīrushepatīta B infekcijām. Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un sāk izraisīt orgānu bojājumus).
200

Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta (diabetes insipidus) gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir bieža urinēšana un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Temozolomide HEXAL
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk slēgtā skapī. Nejauši norijot zāles, bērniem var būt letālas sekas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kārbas pēc “Derīgs līdz/EXP” . Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai pasargātu no mitruma.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.
Ja pamanāt izmaiņas kapsulu izskatā, informējiet par to farmaceitu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Temozolomide HEXAL satur
• Aktīvā viela ir temozolomīds.
Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 5 mg temozolomīda.
Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 20 mg temozolomīda.
Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 100 mg temozolomīda.
Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 140 mg temozolomīda.
Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas Katra kapsula satur 180 mg temozolomīda.
Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas
201

Katra kapsula satur 250 mg temozolomīda.
• Kapsulas citas sastāvdaļas
Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas • Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, A tipa nātrija cietes
glikolāts, vīnskābe, stearīnskābe. • Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), indigo
karmīns (E132), ūdens. • Uzdrukas tinte: šellaka, melnais dzelzs oksīds (E 172), kālija hidroksīds.
Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas • Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, A tipa nātrija cietes
glikolāts, vīnskābe, stearīnskābe. • Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), ūdens. • Uzdrukas tinte: šellaka, melnais dzelzs oksīds (E 172), kālija hidroksīds.
Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas • Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, A tipa nātrija cietes
glikolāts, vīnskābe, stearīnskābe. • Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), sarkanais dzelzs oksīds (E 172), ūdens. • Uzdrukas tinte: šellaka, melnais dzelzs oksīds (E 172), kālija hidroksīds.
Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas • Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, A tipa nātrija cietes
glikolāts, vīnskābe, stearīnskābe. • Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), indigo karmīns (E132), ūdens. • Uzdrukas tinte: šellaka, melnais dzelzs oksīds (E 172), kālija hidroksīds.
Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas • Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, A tipa nātrija cietes
glikolāts, vīnskābe, stearīnskābe. • Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais
dzelzs oksīds (E172), ūdens. • Uzdrukas tinte: šellaka, melnais dzelzs oksīds (E 172), kālija hidroksīds.
Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas • Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidāls bezūdens silīcija dioksīds, A tipa nātrija cietes
glikolāts, vīnskābe, stearīnskābe. • Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), ūdens. • Uzdrukas tinte: šellaka, melnais dzelzs oksīds (E 172), kālija hidroksīds.
Temozolomide HEXAL ārējais izskats un iepakojums
Pudele Cietās kapsulas ir ievietotas dzintarkrāsas stikla pudelēs (3. klases) ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Katrā pudelē ir 5 vai 20 cietās kapsulas. Pudeles satur maisiņu ar mitruma absorbētāju. Neizņemiet maisiņu ar mitruma absorbētāju no pudeles. Nenorijiet to.
Daudzpaku iepakojums (pudeles) Daudzpaku iepakojumā ir 20 cietās kapsulas (4 iepakojumi pa 5 cietajām kapsulām dzintarkrāsas stikla pudelēs (3. klases stikls) ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu. Pudelēs ir sausinošas vielas maisiņš. Neizņemiet maisiņu no pudeles. Nenorijiet to.)
Paciņa
202

Katra cietā kapsula ir atsevišķi iepakota maisiņā. Katrā kārbiņā ir 5 vai 20 cietās kapsulas.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Temozolomide HEXAL 5 mg cietās kapsulas Cietām kapsulām ir balts korpuss, zaļš vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “5”. Katra kapsula ir apmēram 15,8 mm gara.
Temozolomide HEXAL 20 mg cietās kapsulas Cietām kapsulām ir balts korpuss, dzeltens vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “20”. Katra kapsula ir apmēram 11,4 mm gara.
Temozolomide HEXAL 100 mg cietās kapsulas Cietām kapsulām ir balts korpuss, rozā vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “100”. Katra kapsula ir apmēram 15,8 mm gara.
Temozolomide HEXAL 140 mg cietās kapsulas Cietām kapsulām ir balts korpuss, caurspīdīgs zils vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “140”. Katra kapsula ir apmēram 19,3 mm gara.
Temozolomide HEXAL 180 mg cietās kapsulas Cietām kapsulām ir balts korpuss, sarkanbrūns vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “180”. Katra kapsula ir apmēram 19,3 mm gara.
Temozolomide HEXAL 250 mg cietās kapsulas Cietām kapsulām ir balts korpuss, balts vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “TMZ”. Uz korpusa ir uzdruka “250”. Katra kapsula ir apmēram 21,4 mm gara.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks HEXAL AG Industriestraße 25 83607 Holzkirchen Vācija
Ražotājs Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1 D-39179 Barleben Vācija
Lek Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57 SL-1526 Ljubljana Slovēnija
203

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Sandoz N.V. Telecom Gardens Medialaan 40 B-1800 Vilvoorde Tél/Tel: +32 2 738 78 37

Lietuva Sandoz Pharmaceuticals d.d Branch Office Lithuania Seimyniskiu 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 037

България Sandoz Bulgaria Branch Office 55 Nikola Vaptzarov blvd. Building 4, floor 4 1407-Sofia Teл.: '+359 2 970 47 54

Luxembourg/Luxemburg HEXAL AG Industriestraße 25 D-83607 Holzkirchen Tél/Tel: +49 39205 42-1305 dra.co_de@hexal.com

Česká republika Sandoz s.r.o. Na Pankráci 1724/129 CZ-140 00, Praha 4 Tel: +420 225 755 111 CZ.Sandoz.Regulatory_ORG_GX_cz@dl.mgd.no vartis.com

Magyarország Sandoz Hungaria Kft. Bartók Béla út 43-47 H-1114 Budapest Tel: +36 1 430 2890 registration.hungary@sandoz.com

Danmark Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com

Malta V J Salomone Pharma Limited Upper Cross Road, Marsa MRS 1542 Tel: +356 22983 143 regvjsp@vjsalomone.com

Deutschland Hexal AG Industriestr. 25 D-83607 Holzkirchen Tel: +49 39205 42-1305 dra.co_de@hexal.com

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22 NL-1327 AH Almere Tel: +31 (0)36 5241600 nl.registration@sandoz.com

Eesti Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105 EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652405

Norge Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com

Ελλάδα Novartis (Hellas) S.A.C.I 18, Kifisias Ave. & Gyzi, 151 25 Marousi, Athens Τηλ: +30 216 6005011 regulatory.greece@sandoz.com

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Tel: +43(0)1 86659-0 registration.vienna@sandoz.com

204

España Sandoz Farmacéutica, S.A Centro Empresarial Parque Norte C/ Serrano Galvache Nº 56, Edificio Roble E-28033 Madrid Tel: +34 91 602 30 62 registros.spain@sandoz.com
France Sandoz SAS 49, avenue Georges Pompidou F-92593 Levallois-Perret Cedex Tél: +33 1 49 64 48 43 regaff.france@sandoz.com
Hrvatska Sandoz d.o.o. Maksimirska 120 HR – 10 000 Zagreb Tel : +385 1 235 3111
Ireland Rowex Ltd IE-Bantry Co. Cork Tel: +353 27 50077
Ísland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Italia Sandoz S.p.A. Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96 54 3494 regaff.italy@sandoz.com
Κύπρος P.T.Hadjigeorgiou Co Ltd 31 Yildiz Street, 3042 Limassol Τηλ: 00357 – 25372425 info.pth@cytanet.com.cy

Polska Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C PL – 02 672 Warszawa Tel.: +48 22 209 6828 maintenance.pl@sandoz.com
Portugal Sandoz Farmacêutica Lda. Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E Taguspark P-2740−255 Porto Salvo Tel: +351 21 196 40 42 regaff.portugal@sandoz.com
România SC Sandoz S.R.L. Strada Livezeni 7a 540472 Targu MuresTel: +40 21 407 51 60 RegAffairs.ro@sandoz.com
Slovenija Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova 57 SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 3059 si.regaffairs@sandoz.com
Slovenská republika Sandoz d.d. - organizačná zložka Žižkova 22B, 811 02 BratislavaTel: +421250706111sk.regulatory@sandoz.com
Suomi/Finland Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Kööpenhamina S/Köpenhamn S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com
Sverige Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Köpenhamn S +45 6395 1000 variations.nordic@sandoz.com

205

Latvija Sandoz d.d. Latvia brunch K.Valdemāra 33 – 30 LV-1010 Rīga Tel: +371 67892006 balt.regaffairs@sandoz.com

United Kingdom Sandoz Ltd Frimley Business Park Frimley, Camberley Surrey GU16 7SR - UK Tel: +44 1276 69 8020 uk.regaffairs@sandoz.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta <{MM/GGGG}>.

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/

206