Temozolomide Sun

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

PIELIKUMS I ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 30,97 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu zaļā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “890”. Korpuss ir ar uzrakstu “5 mg” un divām līnijām.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide cietās kapsulas ir indicētas:
- pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,
- bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide cietās kapsulas drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temozolomide cietās kapsulas lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem
2

parametriem; - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas

laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 2.

KTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju, pakāpe

sliktu dūšu, vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK

ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-
hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja
devu nepalielina

2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

(mg/m2/dienā)

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

1

200

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota toksicitāte

3

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana

1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu < 1.0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

skaits

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

- devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti

- ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska
toksiskuma pazīmju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Nav klīniskas pieredzes TMZ lietošanai bērniem, kuri jaunāki par 3 gadiem. Lietošanas pieredze vecākiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.1).

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados veci pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados veciem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt apakšpunktu 4.4).

Lietošanas veids

Temozolomide cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

4

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt apakšpunktu 4.4).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās.
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem asteroīdiem.
B hepatīta vīrusa
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji 5

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt apakšpunktu 4.8).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie raksturlielumi
Pirms devas lietošanas laboratoriskiem raksturlielumiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt apakšpunktu 4.2). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.1).
Lietošana gados veciem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados veciem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados veciem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt apakšpunktu 4.6)
Laktoze
Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.
6

Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 5.2).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt apakšpunktu 5.3). Temozolomide cietās kapsulas nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ar TMZ ārstētiem pacientiem noguruma un miegainības dēļ var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu
7

multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā , un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās apkopotās blakusparādības

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēma

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Herpes simplex, Herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts

Samazināts svars

svars

Retāk:

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

svara pieaugums

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Nemiers, emocionālā

Nemiers, depresija, emocionālā

nestabilitāte, bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija,

Halucinācijas, amnēzija

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju

miegainība, runas spēju

zudums, līdzsvara traucējumi,

zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums,

reibonis, apmulsums, atmiņas reibonis, atmiņas traucējumi,

8

Retāk:
Acu bojājumi Bieži: Retāk:
Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Retāk: Sirds funkcijas traucējumi

traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Neskaidra redze
Hemianopsija, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, redzes lauka defekti, sāpes acīs

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Dzirdes traucējumi
Vidusauss iekaisums, troksnis ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju

tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija,

hipertonija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes

vēderā, dispepsija, disfāgija

Retāk:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes reakcijas,

9

Asinsizplūdums, dziļo vēnu tromboze, kāju tūska Plaušu embolija, tūska, perifērā tūska
Aizdusa, klepus Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts
Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi
Izsitumi, alopēcija Sausa āda, nieze
Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk:

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija Miopātija, sāpes mugurā
Urīna nesaturēšana
Dizūrija

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, izmainīta

sāpes, izmainīta garšas sajūta

garšas sajūta

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma pavājinātas organisma

aizsargspējas, drebuļi, mēles aizsargspējas, drebuļi, zobu

krāsas izmaiņas, parosmija,

bojājumi

slāpes

Izmeklējumi

Bieži:

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT

koncentrācija

koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās

gamma GT koncentrācija,

paaugstinās ASAT

koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas 10

ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temozolomide pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Citas īpašas pacientu grupas

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes
11

neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,
citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti: Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji Ļoti reti:
Endokrīnās sistēmas traucējumi *

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†
Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
12

4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma 573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
13

1. zīmējums. Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.
Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma
Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.
Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ķīmijterapija, ieguvumu konstatēja tiem pacientiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p =< 0,01 līdz 0,03).
Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162.
14

43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC,
MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
15

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošību
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Laktoze Nātrija cietes glikolāts (B tips) Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Nātrija laurilsulfāts
Uzdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Zilā #1/briljantzilā FCF alumīnija pigments (E133)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi. 16

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā, kas sastāv no OPA [orientēta poliamīda]/alumīnija/PVH [polivinilhlorīda], veidojot plānu un atlobāmu alumīnija iepakojuma foliju, kas līmēta karsējot laku. Iepakojuma izmērs: 5 vai 20 cieto kapsulu blisteri ir iepakoti kartona kastē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādām. Ja Temozolomide SUN nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm. Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas. Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/11/697/013 (5 kapsulas blisteri) EU/1/11/697/014 (20 kapsulas blisteri)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 13 jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 21. aprīlis 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šo izstrādājumu ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/
17

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 18,16 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu dzeltenā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “891”. Korpuss ir ar uzrakstu “20 mg” un divām līnijām.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide cietās kapsulas ir indicētas:
- pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,
- bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide cietās kapsulas drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temozolomide cietās kapsulas lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem
18

parametriem; - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas

laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 2.

KTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju, pakāpe

sliktu dūšu, vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK

ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

3. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-
hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja
devu nepalielina

4. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

(mg/m2/dienā)

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

1

200

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota toksicitāte

19

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana

1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu < 1.0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

skaits

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

- devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti

- ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska
toksiskuma pazīmju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Nav klīniskas pieredzes TMZ lietošanai bērniem, kuri jaunāki par 3 gadiem. Lietošanas pieredze vecākiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.1).

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados veci pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados veciem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt apakšpunktu 4.4).

Lietošanas veids

Temozolomide cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

20

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt apakšpunktu 4.4).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās.
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
B hepatīta vīrusa
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji
21

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt apakšpunktu 4.8).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie raksturlielumi
Pirms devas lietošanas laboratoriskiem raksturlielumiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt apakšpunktu 4.2). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.1).
Lietošana gados veciem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados veciem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados veciem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt apakšpunktu 4.6)
Laktoze
Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes 22

(AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 5.2).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt apakšpunktu 5.3). Temozolomide cietās kapsulas nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ar TMZ ārstētiem pacientiem noguruma un miegainības dēļ var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar
23

pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā , un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās apkopotās blakusparādības

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēma

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Herpes simplex, Herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts

Samazināts svars

svars

Retāk:

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

svara pieaugums

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Nemiers, emocionālā

Nemiers, depresija, emocionālā

nestabilitāte, bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija,

Halucinācijas, amnēzija

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju

miegainība, runas spēju

zudums, līdzsvara traucējumi,

zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums,

reibonis, apmulsums, atmiņas reibonis, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

koncentrēšanās grūtības,

24

Retāk:
Acu bojājumi Bieži: Retāk:
Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Retāk: Sirds funkcijas traucējumi

grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Neskaidra redze
Hemianopsija, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, redzes lauka defekti, sāpes acīs

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Dzirdes traucējumi
Vidusauss iekaisums, troksnis ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju

tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija,

hipertonija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes

vēderā, dispepsija, disfāgija

Retāk:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās,

fotosensitivitātes reakcijas, atipiska pigmentācija

25

Asinsizplūdums, dziļo vēnu tromboze, kāju tūska Plaušu embolija, tūska, perifērā tūska
Aizdusa, klepus Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts
Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi
Izsitumi, alopēcija Sausa āda, nieze
Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk:

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija Miopātija, sāpes mugurā
Urīna nesaturēšana
Dizūrija

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, izmainīta

sāpes, izmainīta garšas sajūta

garšas sajūta

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma pavājinātas organisma

aizsargspējas, drebuļi, mēles aizsargspējas, drebuļi, zobu

krāsas izmaiņas, parosmija,

bojājumi

slāpes

Izmeklējumi

Bieži:

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT

koncentrācija

koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās

gamma GT koncentrācija,

paaugstinās ASAT

koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temozolomide
26

pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Citas īpašas pacientu grupas

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 %
27

sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,
citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti: Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji Ļoti reti:
Endokrīnās sistēmas traucējumi *

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†
Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

28

4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma 573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
29

1. zīmējums. Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.
Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma
Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.
Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ķīmijterapija, ieguvumu konstatēja tiem pacientiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p =< 0,01 līdz 0,03).
Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162.
30

43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC,
MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
31

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošību
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Laktoze Nātrija cietes glikolāts (B tips) Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Nātrija laurilsulfāts
Uzdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi 32

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā, kas sastāv no OPA [orientēta poliamīda]/alumīnija/PVH [polivinilhlorīda], veidojot plānu un atlobāmu alumīnija iepakojuma foliju, kas līmēta karsējot laku. Iepakojuma izmērs: 5 vai 20 cieto kapsulu blisteri ir iepakoti kartona kastē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādām. Ja Temozolomide SUN nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm. Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas. Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/11/697/013 (5 kapsulas blisteri) EU/1/11/697/014 (20 kapsulas blisteri)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 13 jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 21. aprīlis 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šo izstrādājumu ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/
33

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 90,801 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu rozā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “892”. Korpuss ir ar uzrakstu “100 mg” un divām līnijām.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide cietās kapsulas ir indicētas:
- pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,
- bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide cietās kapsulas drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temozolomide cietās kapsulas lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem
34

parametriem; - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas

laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 2.

KTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju, pakāpe

sliktu dūšu, vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK

ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

5. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-
hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja
devu nepalielina

6. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

(mg/m2/dienā)

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

1

200

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota toksicitāte

35

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana

1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu < 1.0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

skaits

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

- devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti

- ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska
toksiskuma pazīmju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Nav klīniskas pieredzes TMZ lietošanai bērniem, kuri jaunāki par 3 gadiem. Lietošanas pieredze vecākiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.1).

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados veci pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados veciem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt apakšpunktu 4.4).

Lietošanas veids

Temozolomide cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

36

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt apakšpunktu 4.4).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās.
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
B hepatīta vīrusa
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji
37

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt apakšpunktu 4.8).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie raksturlielumi
Pirms devas lietošanas laboratoriskiem raksturlielumiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt apakšpunktu 4.2). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.1).
Lietošana gados veciem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados veciem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados veciem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt apakšpunktu 4.6)
Laktoze
Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes 38

(AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 5.2).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt apakšpunktu 5.3). Temozolomide cietās kapsulas nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ar TMZ ārstētiem pacientiem noguruma un miegainības dēļ var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar
39

pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā , un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās apkopotās blakusparādības

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēma

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Herpes simplex, Herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts

Samazināts svars

svars

Retāk:

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

svara pieaugums

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Nemiers, emocionālā

Nemiers, depresija, emocionālā

nestabilitāte, bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija,

Halucinācijas, amnēzija

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju

miegainība, runas spēju

zudums, līdzsvara traucējumi,

zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums,

reibonis, apmulsums, atmiņas reibonis, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

koncentrēšanās grūtības,

40

Retāk:
Acu bojājumi Bieži: Retāk:
Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Retāk: Sirds funkcijas traucējumi

grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Neskaidra redze
Hemianopsija, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, redzes lauka defekti, sāpes acīs

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Dzirdes traucējumi
Vidusauss iekaisums, troksnis ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju

tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija,

hipertonija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes

vēderā, dispepsija, disfāgija

Retāk:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās,

fotosensitivitātes reakcijas, atipiska pigmentācija

41

Asinsizplūdums, dziļo vēnu tromboze, kāju tūska Plaušu embolija, tūska, perifērā tūska
Aizdusa, klepus Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts
Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi
Izsitumi, alopēcija Sausa āda, nieze
Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk:

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija Miopātija, sāpes mugurā
Urīna nesaturēšana
Dizūrija

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, izmainīta

sāpes, izmainīta garšas sajūta

garšas sajūta

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma pavājinātas organisma

aizsargspējas, drebuļi, mēles aizsargspējas, drebuļi, zobu

krāsas izmaiņas, parosmija,

bojājumi

slāpes

Izmeklējumi

Bieži:

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT

koncentrācija

koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās

gamma GT koncentrācija,

paaugstinās ASAT

koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temozolomide
42

pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Citas īpašas pacientu grupas

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 %
43

sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,
citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti: Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji Ļoti reti:
Endokrīnās sistēmas traucējumi *

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†
Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

44

4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma 573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
45

1. zīmējums. Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.
Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma
Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.
Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ķīmijterapija, ieguvumu konstatēja tiem pacientiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p =< 0,01 līdz 0,03).
Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162.
46

43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC,
MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
47

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošību
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Laktoze Nātrija cietes glikolāts (B tips) Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Nātrija laurilsulfāts
Uzdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks 48

2 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Termozolomīda cietās kapsulas ir iepakotas alumīnija/alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā , kas sastāv no OPA [orientēta poliamīda]/alumīnija/PVH [polivinilhlorīda], veidojot plānu un atlobāmu alumīnija iepakojuma foliju, kas līmēta karsējot laku. Iepakojuma izmērs: 5 vai 20 cieto kapsulu blisteri ir iepakoti kartona kastē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādām. Ja Temozolomide SUN nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm. Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas. Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/11/697/013 (5 kapsulas blisteri) EU/1/11/697/014 (20 kapsulas blisteri)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 13 jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 21. aprīlis 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šo izstrādājumu ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/
49

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 127,121 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu zilā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “929”. Korpuss ir ar uzrakstu “140 mg” un divām līnijām.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide cietās kapsulas ir indicētas:
- pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,
- bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide cietās kapsulas drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temozolomide cietās kapsulas lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem
50

parametriem; - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas

laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 2.

KTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju, pakāpe

sliktu dūšu, vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK

ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

7. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-
hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja
devu nepalielina

8. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

(mg/m2/dienā)

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

1

200

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota toksicitāte

51

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana

1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu < 1.0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

skaits

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

- devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti

- ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska
toksiskuma pazīmju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Nav klīniskas pieredzes TMZ lietošanai bērniem, kuri jaunāki par 3 gadiem. Lietošanas pieredze vecākiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.1).

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados veci pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados veciem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt apakšpunktu 4.4).

Lietošanas veids

Temozolomide cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

52

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt apakšpunktu 4.4).
4.4 Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās.
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
B hepatīta vīrusa
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji
53

Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt apakšpunktu 4.8).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie raksturlielumi
Pirms devas lietošanas laboratoriskiem raksturlielumiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt apakšpunktu 4.2). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.1).
Lietošana gados veciem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados veciem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados veciem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt apakšpunktu 4.6)
Laktoze
Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes 54

(AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 5.2).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt apakšpunktu 5.3). Temozolomide cietās kapsulas nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ar TMZ ārstētiem pacientiem noguruma un miegainības dēļ var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar
55

pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā , un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās apkopotās blakusparādības

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēma

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Herpes simplex, Herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts

Samazināts svars

svars

Retāk:

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

svara pieaugums

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Nemiers, emocionālā

Nemiers, depresija, emocionālā

nestabilitāte, bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija,

Halucinācijas, amnēzija

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju

miegainība, runas spēju

zudums, līdzsvara traucējumi,

zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums,

reibonis, apmulsums, atmiņas reibonis, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

koncentrēšanās grūtības,

56

Retāk:
Acu bojājumi Bieži: Retāk:
Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Retāk: Sirds funkcijas traucējumi

grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce
Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Neskaidra redze
Hemianopsija, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, redzes lauka defekti, sāpes acīs

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Dzirdes traucējumi
Vidusauss iekaisums, troksnis ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju

tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija,

hipertonija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes

vēderā, dispepsija, disfāgija

Retāk:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās,

fotosensitivitātes reakcijas, atipiska pigmentācija

57

Asinsizplūdums, dziļo vēnu tromboze, kāju tūska Plaušu embolija, tūska, perifērā tūska
Aizdusa, klepus Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts
Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi
Izsitumi, alopēcija Sausa āda, nieze
Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk:

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija Miopātija, sāpes mugurā
Urīna nesaturēšana
Dizūrija

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, izmainīta

sāpes, izmainīta garšas sajūta

garšas sajūta

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma pavājinātas organisma

aizsargspējas, drebuļi, mēles aizsargspējas, drebuļi, zobu

krāsas izmaiņas, parosmija,

bojājumi

slāpes

Izmeklējumi

Bieži:

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT

koncentrācija

koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās

gamma GT koncentrācija,

paaugstinās ASAT

koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temozolomide
58

pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Citas īpašas pacientu grupas

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 %
59

sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,
citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti: Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji Ļoti reti:
Endokrīnās sistēmas traucējumi *

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†
Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

60

4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi alkilējoši līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma 573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
61

1. zīmējums. Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.
Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma
Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.
Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ķīmijterapija, ieguvumu konstatēja tiem pacientiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p =< 0,01 līdz 0,03).
Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar
62

vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC,
MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva 63

(MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošību
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Laktoze Nātrija cietes glikolāts (B tips) Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Nātrija laurilsulfāts
Uzdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Titāna dioksīds (E171) Zilā #1/briljantzilā FCF alumīnija pigments (E133)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
64

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā, kas sastāv no OPA [orientēta poliamīda]/alumīnija/PVH [polivinilhlorīda], veidojot plānu un atlobāmu alumīnija iepakojuma foliju, kas līmēta karsējot laku. Iepakojuma izmērs: 5 vai 20 cieto kapsulu blisteri ir iepakoti kartona kastē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādām. Ja Temozolomide SUN nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm. Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas. Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/11/697/013 (5 kapsulas blisteri) EU/1/11/697/014 (20 kapsulas blisteri)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 13 jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 21. aprīlis 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šo izstrādājumu ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/
65

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 163,441 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu sarkanā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “930”. Korpuss ir ar uzrakstu “180 mg” un divām līnijām.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide cietās kapsulas ir indicētas:
- pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,
- bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide cietās kapsulas drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temozolomide cietās kapsulas lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem
66

parametriem; - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas

laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 2.

KTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju, pakāpe

sliktu dūšu, vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK

ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

9. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-
hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja
devu nepalielina

10. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

(mg/m2/dienā)

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

1

200

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota toksicitāte

67

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana

1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu < 1.0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

skaits

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

- devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti

- ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska
toksiskuma pazīmju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Nav klīniskas pieredzes TMZ lietošanai bērniem, kuri jaunāki par 3 gadiem. Lietošanas pieredze vecākiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.1).

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados veci pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados veciem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt apakšpunktu 4.4).

Lietošanas veids

Temozolomide cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

68

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt apakšpunktu 4.4).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās.
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
B hepatīta vīrusa
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai 69

skaitā mieloleikozi (skatīt apakšpunktu 4.8).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie raksturlielumi
Pirms devas lietošanas laboratoriskiem raksturlielumiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt apakšpunktu 4.2). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.1).
Lietošana gados veciem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados veciem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados veciem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt apakšpunktu 4.6)
Laktoze
Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %.
70

Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 5.2).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt apakšpunktu 5.3). Temozolomide cietās kapsulas nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ar TMZ ārstētiem pacientiem noguruma un miegainības dēļ var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī
71

monoterapijā , un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās apkopotās blakusparādības

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēma

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Herpes simplex, Herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts

Samazināts svars

svars

Retāk:

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

svara pieaugums

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Nemiers, emocionālā

Nemiers, depresija, emocionālā

nestabilitāte, bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija,

Halucinācijas, amnēzija

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju

miegainība, runas spēju

zudums, līdzsvara traucējumi,

zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums,

reibonis, apmulsums, atmiņas reibonis, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, neiropātija,

disfāzija, neiroloģiski

72

Retāk:
Acu bojājumi Bieži: Retāk:
Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Retāk: Sirds funkcijas traucējumi

parestēzija, runas traucējumi, trīce
Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Neskaidra redze
Hemianopsija, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, redzes lauka defekti, sāpes acīs

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Dzirdes traucējumi
Vidusauss iekaisums, troksnis ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju

tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija,

hipertonija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes

vēderā, dispepsija, disfāgija

Retāk:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās,

fotosensitivitātes reakcijas,

atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

73

Asinsizplūdums, dziļo vēnu tromboze, kāju tūska Plaušu embolija, tūska, perifērā tūska
Aizdusa, klepus Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts
Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi
Izsitumi, alopēcija Sausa āda, nieze
Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk:

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija Miopātija, sāpes mugurā
Urīna nesaturēšana
Dizūrija

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, izmainīta

sāpes, izmainīta garšas sajūta

garšas sajūta

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma pavājinātas organisma

aizsargspējas, drebuļi, mēles aizsargspējas, drebuļi, zobu

krāsas izmaiņas, parosmija,

bojājumi

slāpes

Izmeklējumi

Bieži:

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT

koncentrācija

koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās

gamma GT koncentrācija,

paaugstinās ASAT

koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temozolomide pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.
74

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Citas īpašas pacientu grupas

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji
75

diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.
Pediatriskā populācija
Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tādas pati zāļu panesamība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.
Pēcreģistrācijas pieredze
Pretaudzēju līdzekļi un īpaši alkilizējošie līdzekļi tiek saistīti ar potenciālu mielodisplastiskā sindroma (MDS) un sekundāro ļaundabīgo audzēju, tai skaitā leikozes risku. Ļoti retos gadījumos tika ziņots par MDS un sekundāriem ļaundabīgiem audzējiem, tai skaitā mieloleikozi pacientiem, kuri tika ārstēti pēc shēmas, kurā tika iekļauts arī TMZ. Ļoti reti ziņots par ilgstošu pancitopēniju, kas var pāriet aplastiskā anēmijā. Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi un Stīvensa-Džonsona sindromu. Ļoti reti ziņots par intersticiāla pneimonīta/pneimonīta, plaušu fibrozes un letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem. Ir ziņots par hepatotoksicitātes gadījumiem, tostarp aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos, hiperbilirubinēmiju, holestāzi un hepatītu.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums 76

Pirmreizēja multiformā glioblastoma 573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
1. zīmējums. Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.
Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma
Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.
Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami 77

lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ķīmijterapija, ieguvumu konstatēja tiem pacientiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p =< 0,01 līdz 0,03).
Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC,
MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
78

Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošību
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Laktoze Nātrija cietes glikolāts (B tips) Vīnskābe Stearīnskābe
79

Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Nātrija laurilsulfāts
Uzdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Sarkanais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Alumīnija/alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā, kas sastāv no OPA [orientēta poliamīda]/alumīnija/PVH [polivinilhlorīda], veidojot plānu un atlobāmu alumīnija iepakojuma foliju, kas līmēta karsējot laku.
Iepakojuma izmērs: 5 vai 20 cieto kapsulu blisteri ir iepakoti kartona kastē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādām. Ja Temozolomide SUN nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.
Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)
EU/1/11/697/013 (5 kapsulas blisteri) EU/1/11/697/014 (20 kapsulas blisteri)
80

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 13 jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 21. aprīlis 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šo izstrādājumu ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/
81

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra cietā kapsula satur 227,001 mg laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt apakšpunktā 6.1.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu melnā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “893”. Korpuss ir ar uzrakstu “250 mg” un divām līnijām.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide cietās kapsulas ir indicētas:
- pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā,
- bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide cietās kapsulas drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt apakšpunktu 4.4).
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temozolomide cietās kapsulas lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem
82

parametriem; - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas

laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 2.

KTK 3. vai 4. pakāpe

toksicitātei (izņemot alopēciju, pakāpe

sliktu dūšu, vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK

ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli.

11. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-
hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja
devu nepalielina

12. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

Devas līmenis

TMZ deva

Piezīme

(mg/m2/dienā)

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

1

200

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota toksicitāte

83

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana

1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu < 1.0 x 109/l

Skatīt piezīmi b

skaits

Trombocītu skaits

< 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:

- devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti

- ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

vemšanu), un tā atkārtojas pēc devas samazināšanas

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska
toksiskuma pazīmju (skatīt apakšpunktu 4.4).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Nav klīniskas pieredzes TMZ lietošanai bērniem, kuri jaunāki par 3 gadiem. Lietošanas pieredze vecākiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt apakšpunktus 4.4 un 5.1).

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Čailda klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados veci pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados veciem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt apakšpunktu 4.4).

Lietošanas veids

Temozolomide cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.

Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.

84

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt apakšpunktu 4.4).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās.
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem.
B hepatīta vīrusa
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai 85

skaitā mieloleikozi (skatīt apakšpunktu 4.8).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie raksturlielumi
Pirms devas lietošanas laboratoriskiem raksturlielumiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt apakšpunktu 4.2). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt apakšpunktus 4.2 un 5.1).
Lietošana gados veciem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados veciem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados veciem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt apakšpunktu 4.6)
Laktoze
Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %.
86

Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temozolomide jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt apakšpunktu 5.2).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietēm reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt apakšpunktu 5.3). Temozolomide cietās kapsulas nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ar TMZ ārstētiem pacientiem noguruma un miegainības dēļ var būt traucēta spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī
87

monoterapijā , un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.

Tabulās apkopotās blakusparādības

Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēma

TMZ + vienlaicīga ST

TMZ monoterapija

n=288*

n=224

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Herpes simplex, Herpes zoster,

gripai līdzīgi simptomi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija, Febrila neitropēnija,

limfopēnija, leikopēnija

trombocitopēnija, anēmija,

leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija Limfopēnija, petehijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts

Samazināts svars

svars

Retāk:

Hipokaliēmija, sārmainās

Hiperglikēmija, svara

fosfatāzes paaugstināšanās,

pieaugums

svara pieaugums

Psihiskie traucējumi

Bieži:

Nemiers, emocionālā

Nemiers, depresija, emocionālā

nestabilitāte, bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija,

Halucinācijas, amnēzija

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums,

Hemiparēze, runas spēju

miegainība, runas spēju

zudums, līdzsvara traucējumi,

zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums,

reibonis, apmulsums, atmiņas reibonis, atmiņas traucējumi,

traucējumi, koncentrēšanās

koncentrēšanās grūtības,

grūtības, neiropātija,

disfāzija, neiroloģiski

88

Retāk:
Acu bojājumi Bieži: Retāk:
Ausu un labirinta bojājumi Bieži: Retāk: Sirds funkcijas traucējumi

parestēzija, runas traucējumi, trīce
Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Neskaidra redze
Hemianopsija, samazināts redzes asums, redzes traucējumi, redzes lauka defekti, sāpes acīs

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Dzirdes traucējumi
Vidusauss iekaisums, troksnis ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju

tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija,

hipertonija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas

ceļu infekcija, deguna

nosprostojums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes

vēderā, dispepsija, disfāgija

Retāk:

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma,

nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās,

fotosensitivitātes reakcijas,

atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

89

Asinsizplūdums, dziļo vēnu tromboze, kāju tūska Plaušu embolija, tūska, perifērā tūska
Aizdusa, klepus Pneimonija, sinusīts, augšējo elpošanas ceļu infekcija, bronhīts
Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi
Izsitumi, alopēcija Sausa āda, nieze
Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna

nesaturēšana

Retāk:

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija Miopātija, sāpes mugurā
Urīna nesaturēšana
Dizūrija

Retāk:

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpes krūtīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis,

Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, izmainīta

sāpes, izmainīta garšas sajūta

garšas sajūta

Retāk:

Astēnija, pietvīkums, karstuma Astēnija, sejas tūska, sāpes,

viļņi, pavājinātas organisma pavājinātas organisma

aizsargspējas, drebuļi, mēles aizsargspējas, drebuļi, zobu

krāsas izmaiņas, parosmija,

bojājumi

slāpes

Izmeklējumi

Bieži:

Paaugstināta ALAT

Paaugstināta ALAT

koncentrācija

koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās

gamma GT koncentrācija,

paaugstinās ASAT

koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temozolomide pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.
90

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās

blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Citas īpašas pacientu grupas

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji
91

diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,
citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti: Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji Ļoti reti:
Endokrīnās sistēmas traucējumi *

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†
Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms

† Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu

*Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana 92

Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma 573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
93

1. zīmējums. Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)
Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.
Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma
Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.
Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuriem iepriekš veikta ķīmijterapija, ieguvumu konstatēja tiem pacientiem, kuriem KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p =< 0,01 līdz 0,03).
Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar
94

vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC,
MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
95

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošību
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Laktoze Nātrija cietes glikolāts (B tips) Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulas apvalks Želatīns Titāna dioksīds (E171) Nātrija laurilsulfāts
Uzdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Melnais dzelzs oksīds (E172)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
96

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Alumīnija/alumīnija blisteros ar vienu devu kontūrligzdā, kas sastāv no OPA [orientēta poliamīda]/alumīnija/PVH [polivinilhlorīda], veidojot plānu un atlobāmu alumīnija iepakojuma foliju, kas līmēta karsējot laku. Iepakojuma izmērs: 5 vai 20 cieto kapsulu blisteri ir iepakoti kartona kastē. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula tiek bojāta, jāizvairās no pulvera saskares ar ādu vai gļotādām. Ja Temozolomide SUN nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm. Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas. Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I) EU/1/11/697/013 (5 kapsulas blisteri) EU/1/11/697/014 (20 kapsulas blisteri)
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2011. gada 13 jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2016. gada 21. aprīlis 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šo izstrādājumu ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu/
97

PIELIKUMS II A. RAŽOTĀJS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN
DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
98

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande Zāļu lietošanas instrukcijā jāuzrāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese. B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, apakšpunkts 4.2). C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU
LIETOŠANU  Riska pārvaldības plāns (RPP) Nav piemērojama.
99

PIELIKUMS III MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
100

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 101

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA (BLISTERIS) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas Temozolomide
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5x1 cietās kapsulas 20x1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
102

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Jebkurš neizlietots produkts vai materiāla pārpalikumi ir jālikvidē saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/11/697/013 (5 cietās kapsulas) EU/1/11/697/014 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide SUN 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC:
103

SN: NN:
104

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA (BLISTERIS) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas Temozolomide
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5x1 cietās kapsulas 20x1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
105

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Jebkurš neizlietots produkts vai materiāla pārpalikumi ir jālikvidē saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/11/697/015 (5 cietās kapsulas) EU/1/11/697/016 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide SUN 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC:
106

SN: NN:
107

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA (BLISTERIS) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas Temozolomide
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5x1 cietās kapsulas 20x1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
108

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Jebkurš neizlietots produkts vai materiāla pārpalikumi ir jālikvidē saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/11/697/017 (5 cietās kapsulas) EU/1/11/697/018 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide SUN 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC:
109

SN: NN:
110

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA (BLISTERIS) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas Temozolomide
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5x1 cietās kapsulas 20x1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
111

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Jebkurš neizlietots produkts vai materiāla pārpalikumi ir jālikvidē saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/11/697/019 (5 cietās kapsulas) EU/1/11/697/020 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide SUN 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC:
112

SN: NN:
113

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA (BLISTERIS) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas Temozolomide
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5x1 cietās kapsulas 20x1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
114

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Jebkurš neizlietots produkts vai materiāla pārpalikumi ir jālikvidē saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/11/697/021 (5 cietās kapsulas) EU/1/11/697/022 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide SUN 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC:
115

SN: NN:
116

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA (BLISTERIS) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas Temozolomide
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5x1 cietās kapsulas 20x1 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
117

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM (JA PIEMĒROJAMS)
Jebkurš neizlietots produkts vai materiāla pārpalikumi ir jālikvidē saskaņā ar vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/11/697/023 (5 cietās kapsulas) EU/1/11/697/024 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide SUN 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC:
118

SN: NN:
119

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas Temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS SUN Pharma logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 5. CITA ATDALĪT ŠEIT
120

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas Temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS SUN Pharma logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 5. CITA ATDALĪT ŠEIT
121

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas Temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS SUN Pharma logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 5. CITA ATDALĪT ŠEIT
122

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas Temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS SUN Pharma logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 5. CITA ATDALĪT ŠEIT
123

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas Temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS SUN Pharma logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 5. CITA ATDALĪT ŠEIT
124

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas Temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS SUN Pharma logo 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 5. CITA ATDALĪT ŠEIT
125

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA 126

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas Temozolomide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. - Ja Jūms rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas 3. Kā lietot Temozolomide SUN 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto
Temozolomide SUN ir pretvēža līdzeklis.
Temozolomide SUN lieto pacientu ar specifiskām smadzeņu audzēju formām ārstēšanai: 1. pirmreizēju multiformo glioblastomu. Temozolomide SUN vispirms lieto vienlaicīgi ar staru
terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas fāze); 2. ļaundabīgu gliomu, tādu kā multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu.
Temozolomide SUN lieto, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas
Nelietojiet Temozolomide SUN šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret temozolomide vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir bijusi alerģiskā reakcija uz dakarbazīnu (pretvēža zāles, kuras dažreiz sauc DTIC).
Alerģiskas reakcijas pazīmes ir niezēšana, aizdusa vai elpas trūkums, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums. - ja ir ievērojami samazināts noteikta veida asins šūnu daudzums, piemēram, balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits (zināms kā mielosupresija). Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanai. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos par pietiekamu šo šūnu daudzumu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
- Jūs rūpīgi novēros, vai neattīstās nopietna plaušu infekcijas forma, ko sauc par Pneumocystis jirovecii pneimoniju (PCP). Ja diagnoze multiformā glioblastoma Jums ir noteikta pirmo reizi, Jums jālieto Temozolomide SUN pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā
127

gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas formu (PCP). - ja Jums kādreiz ir bijisusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta infekcija, jo Temozolomide SUN var izraisīt B hepatīta reaktivizēšanos, un tam dažkārt ir iespējams letāls iznākums. Uzsākot ārstēšanu, ārsts pacientam rūpīgi pārbaudīs šīs infekcijas pazīmes. - ja Jums ir zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija), balto asins šūnu un trombocītu skaits vai ir asinsreces traucējumi pirms ārstēšanas, vai arī ja tie rodas ārstēšanas laikā. Lai ārstēšanas laikā novērotu Temozolomide SUN iedarbību uz Jūsu asins šūnām, bieži tiks veiktas asins analīzes. Jūsu ārsts var nolemt samazināt zāļu devu, pārtraukt, apturēt vai mainīt ārstēšanu. Jums var būt nepieciešama cita ārstēšana. Dažos gadījumos var rasties nepieciešamība apturēt ārstēšanu ar Temozolomide SUN. - Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes, risks. - ja Jums ir slikta dūša un/vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temozolomide SUN blakusparādība (skatīt punktu 4. „Iespējamās blakusparādības”), ārsts Jums var izrakstīt zāles (pretvemšanas), kas palīdz novērst vemšanu. ja pirms ārstēšanas vai tās laikā Jums bieži ir vemšana, tad jautājiet ārstam par labāko Temozolomide SUN lietošanas laiku, kamēr nepārvaldīsiet vemšanu. Ja vemjat pēc devas lietošanas, otru devu tajā pašā dienā nelietojiet. - ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. - ja Jūsu vecums pārsniedz 70 gadus, Jūs esat vairāk pakļauts infekcijas iespējamībai, zilumiem vai asiņošanai. - ja Jums ir problēmas ar aknām vai nierēm, Jums var būt nepieciešama Temozolomide SUN devas pielāgošana.
Pieredzes trūkuma dēļ bērnus, kuri jaunāki par trim gadiem, nevajadzētu ārstēt ar Temozolomide SUN.
Temozolomide SUN var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem būtu jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi un viņi nedrīkst radīt bērnu agrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Citas zāles un Temozolomide SUN Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Abu – gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN, ieteicams izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus (skatīt arī iepriekš „Īpaša piesardzība, lietojot Temozolomide SUN, nepieciešama šādos gadījumos”).
Temozolomide SUN terapijas laikā Jums jāpārtrauc zīdīšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Temozolomide SUN lietošanas laikā Jūs varat justies noguris vai miegains. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus.
Temozolomide SUN satur laktozi Temozolomide SUN satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
128

3. Kā lietot Temozolomide SUN
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas un ārstēšanas ilgums
Par Jums nepieciešamo Temozolomide SUN devu ārsts lems, ņemot vērā Jūsu augumu (garumu un ķermeņa masu), vai Jums ir atkārtots audzējs un vai Jūs jau kādreiz esat saņēmis ķīmijterapiju. Pirms un/vai pēc Temozolomide SUN lietošanas Jums var nozīmēt citas zāles (pretvemšanas), lai novērstu vai kontrolētu slikto dūšu un vemšanu.
Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Ja diagnoze Jums ir noteikta pirmo reizi, Jūsu ārstēšana notiks divās fāzēs: - vispirms ārstēšana kopā ar staru terapiju (vienlaicīgā fāze) - turpmāk ārstēšana tikai ar Temozolomide SUN (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās fāzes laikā ārsts sākumā dos Jums 75 mg/m2 Temozolomide SUN devu (parastā deva). Šo devu Jūs lietosiet katru dienu no 42 līdz pat 49 dienām kombinācijā ar staru terapiju. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles vienlaicīgas ārstēšanas cikla laikā. Tad, kad būs veikta staru terapija, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, dodot Jūsu organismam iespēju atkopties. Tad Jūs uzsāksiet monoterapijas fāzi.
Monoterapijas fāzes laikā Temozolomide SUN deva un veids, kādā to lietosiet, var atšķirties. Par Jums nepieciešamo devu lems ārsts. Kopā var būt 6 ārstēšanās periodi (cikli). Katrs cikls ilgst 28 dienas. Pirmā deva būs 150 mg/m2. Jauno Temozolomide SUN devu Jūs sākumā lietosiet vienreiz dienā pirmās 5 dienas („lietošanas dienas”) katrā ciklā. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls. Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles katrā ārstēšanas ciklā.
Pacienti ar audzējiem, kas atkārtojas vai progresē (ļaundabīga glioma, tāda kā multiformā glioblastoma vai anaplastiskā astrocitoma) un kuri saņem tikai Temozolomide SUN
Ārstēšanas cikls ar Temozolomide SUN ilgst 28 dienas. Jums būs jālieto Temozolomide SUN deva vienu reizi dienā pirmās 5 dienas. Šī dienas deva ir atkarīga no tā, vai Jūs agrāk esat vai neesat saņēmis ķīmijterapiju.
Ja Jūs neesat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Ja Jūs esat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 150 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas.
Pirms katra jauna ārstēšanas cikla Jums veiks asinsanalīzi, lai redzētu vai nav nepieciešams mainīt Temozolomide SUN devu. Atkarībā no Jūsu asinsanalīžu rezultātiem, ārsts var izmainīt Jūsu devas lielumu nākošajā ciklā.
129

Kā lietot Temozolomide SUN
Lietojiet Jums izrakstīto Temozolomide SUN devu vienreiz dienā, labāk vienā un tajā pašā dienas laikā katru dienu.
Lietojiet zāles tukšā dūšā; piemēram, vismaz vienu stundu pirms Jūs plānojat ēst brokastis. Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot glāzi ar ūdeni. Kapsulas neatveriet un nesakošļājiet. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu. Ja tas ir noticis, rūpīgi nomazgājiet skarto apvidu.

Atkarībā no Jums izrakstītās devas, Jūs varat lietot kopā vairāk nekā vienu kapsulu, pat ar dažādiem stiprumiem, lai pieņemtu nepieciešamu devu. Katram kapsulas stiprumam ir dažāds kapsulas marķējums (skatīt tabulu zemāk).

Stiprums Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas

Uzdruka 890 un 5 mg 891 un 20 mg 892 un 100 mg 929 un 140 mg 930 un 180 mg 893 un 250 mg

Jums jāpārliecinās, ka Jūs pilnībā saprotat un atceraties sekojošo:
- cik daudz kapsulas Jums nepieciešams lietot katru lietošanas dienu. Lūdziet ārstam vai farmaceitam uzrakstīt to (ieskaitot marķējumu).
- kuras dienas ir lietošanas dienas.
Uzsākot katru jaunu ciklu, Jums ar ārstu ir jāpārskata devas, jo tās var atšķirties no pēdējā cikla.

Vienmēr lietojiet Temozolomide SUN tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Kļūdas šo zāļu lietošanā var izraisīt nopietnus veselības traucējumus.

Ja esat lietojis Temozolomide SUN vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk Temozolomide SUN kapsulu nekā norādīts, sazinieties nekavējoties ar savu ārstu vai farmaceitu.

130

Ja esat aizmirsis lietot Temozolomide SUN Lietojiet izlaisto devu cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Ja diena ir pilnīgi pagājusi, konsultējieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, ja vien ārsts to nav licis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem: - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija (nātrene, gārgšana vai citi elpošanas traucējumi) - nekontrolējama asiņošana - lēkmes (krampji) - drudzis - drebuļi - smagas galvassāpes, kas nepāriet.
Ārstēšana ar Temozolomide SUN var izraisīt noteikta veida asins šūnu daudzuma samazināšanos. Tas var veicināt zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (samazināts sarkano asins šūnu skaits), drudzi un pazeminātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu daudzuma samazinājums parasti ir pārejošs. Dažos gadījumos tas var būt ilgstošs un izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisku anēmiju). Ārsts regulāri novēros, vai Jūsu asins analīzēs nav kādas izmaiņas un lems par īpašas ārstēšanas nepieciešamību. Dažos gadījumos Temozolomide SUN deva Jums var tikt samazināta vai ārstēšana pārtraukta.
Blakusparādības, kuras novēroja klīnisko pētījumu laikā
Blakusparādības var rasties ar noteiktajiem biežumiem, kuri ir norādīti zemāk: - ļoti bieži: novēro vairāk kā 1 lietotājam no 10 - bieži: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 100 - retāk: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 1 000 - reti: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 10 000 - ļoti reti: novēro mazāk nekā 1 lietotājam no 10 000 - nav zināma: nevarēja noteikt biežumu no pieejamajiem datiem
Temozolomide SUN lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju pirmreizēji diagnosticētas glioblastomas gadījumā
Pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN kombinācijā ar staru terapiju, parasti novēro atšķirīgas blakusparādības, nekā tiem, kuri lieto vienu pašu Temozolomide SUN. Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): apetītes zudums, galvassāpes, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), sliktā duša, vemšana, izsitumi, matu izkrišana, nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): mutes dobuma infekcijas, brūču infekcija, samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija), paaugstināts cukura līmenis asinīs, svara zudums, izmaiņas psihiskajā stāvoklī vai modrībā, nemiers/depresija, miegainība, runas grūtības, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, aizmāršība, apgrūtināta koncentrēšanās, nespēja iemigt un gulēt, durstoša sajūta, zilumi, trīce, traucēta vai neskaidra redze, redzes dubultošanās, dzirdes traucējumi, aizdusa, klepus, trombi kājās, šķidruma aizture, kāju pietūkums, caureja, sāpes kuņģī vai vēderā, grēmas, gremošanas traucējumi, apgrūtināta rīšana, sausuma sajūta mutē, ādas
131

kairinājums vai apsārtums, sausa āda, nieze, muskuļu nespēks, sāpošas locītavas, smeldzoši un sāpoši muskuļi, bieža urinēšana, grūtības ar urīna saturēšanu, alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas pietūkums, sāpes, izmainīta garšas sajūta, izmainīti aknu funkcionālie rādītāji.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): gripai līdzīgi simptomi, sarkani laukumi zem ādas, pazemināts kālija līmenis asinīs, pieņemšanās svarā, garastāvokļa maiņas, halucinācijas un atmiņas traucējumi, daļēja paralīze, traucēta koordinācija, traucētas maņu orgānu sajūtas, daļējs redzes zudums, sausas vai sāpošas acis, kurlums, vidusauss infekcija, džinkstēšana ausīs, sāpes ausīs, paātrināta sirdsdarbība (Jūs varat sajust sirdspukstus), trombi plaušās, paaugstināts asinsspiediens, pneimonija, deguna blakusdobumu iekaisums, bronhīts, saaukstēšanās vai gripa, vēdera uzpūšanās, nekontrolējamas zarnu kustības, hemoroīdi, ādas lobīšanās, paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, muskuļu bojājums, sāpes mugurā, apgrūtināta urinēšana, maksts iekaisums vai asiņošana, seksuālā impotence, iztrūkstošs vai ļoti smags menstruālais periods, sāpes krūtīs, karstuma viļņi, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, izmainīta ožas sajūta, slāpes, bojāti zobi.
Temozolomide SUN monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu
Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija vai limfopēnija, trombocitopēnija), apetītes zudums, galvassāpes, vemšana, slikta dūša, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): svara zudums, miegainība, reibonis, durstoša sajūta, aizdusa, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, izsitumi, nieze, matu izkrišana, drudzis, nespēks, drebuļi, slikta pašsajūta, sāpes, izmainītas garšas sajūtas.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (pancitopēnija, anēmija, leikopēnija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): klepus, infekcijas arī pneimonija.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): ādas apsārtums, nātrene, izsitumi uz ādas, alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Retāk ziņots par paaugstinātu bilirubīna līmeni, žults plūsmas traucējumiem (holestāzi), hepatītu un aknu bojājumiem, ieskaitot aknu mazspēju ar letālu iznākumu.
Ļoti reti novērotas sekojošas blakusparādības: smagas pakāpes izsitumi ar ādas pietūkumu, tostarp uz delnām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgs ādas apsārtums un/vai bullas uz ķermeņa vai mutes dobumā. Ja tā notiek, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Ļoti reti Temozolomide SUN izraisīja plaušu blakusparādības. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem.
Ļoti reti, pacientiem lietojot Temozolomide SUN un tam līdzīgas zāles, var būt neliels sekundāru audzēju attīstības risks, tai skaitā leikozes risks.
Retāk ir ziņots par pirmreizējām citomegalovīrusa vai tā reaktivizēšanās izraisītām infekcijām, kā arī B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās izraisītām infekcijām. Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem
132

smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un rada orgānu bojājumu).
Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir liels izvadītā urīna daudzums un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Ja pamanāt kapsulu izskatā pārmaiņas, informējiet par to farmaceitu.
Zāles nedrīkst izmest kopā ar saimniecības atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Temozolomide SUN satur
- Aktīvā viela ir temozolomīds. Katra kapsula satur 5 mg temozolomīda. - Citas sastāvdaļas
kapsulas saturs: laktoze, nātrija cietes glikolāts (B tips), vīnskābe, stearīnskābe; kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E171), nātrija laurilsulfāts; uzdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, dzeltenais dzelzs oksīds (E172), zilā #1/briljantzilā FCF alumīnija pigments (E133).
Temozolomide SUN ārējais izskats un iepakojums
Temozolomide SUN 5 mg cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu zaļā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “890”. Korpuss ir ar uzrakstu “5 mg” un divām līnijām.
Cietās kapsulas ir ievietotas blusteru iepakojumos pa 5 kapsulām. 20 kapsulu iepakojumos kartona kārbiņā iekļaus 4 blisterus pa 5 kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp
133

Nīderlande
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/ Κύπρος/Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/ Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/ Ολλανδία/Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/ Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501
Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 (0) 214 403 99 192
España Laboratorios Ranbaxy S.L. Passeig de Gràcia, 9 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90
France Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15, Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France Tel. +33 1 41 44 44 50
Italia Ranbaxy Italia S.p.A. Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93
Polska Ranbaxy (Poland) Sp. Z o. o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75
134

România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500 United Kingdom Ranbaxy UK Ltd a Sun Pharma Company Millington Road 11 Hyde Park, Hayes 3 5th Floor UB3 4AZ HAYES United Kingdom tel. +44 (0) 208 848 8688 Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi akceptēta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.
135

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas Temozolomide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. - Ja Jūms rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas 3. Kā lietot Temozolomide SUN 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto
Temozolomide SUN ir pretvēža līdzeklis.
Temozolomide SUN lieto pacientu ar specifiskām smadzeņu audzēju formām ārstēšanai: 1. pirmreizēju multiformo glioblastomu. Temozolomide SUN vispirms lieto vienlaicīgi ar staru
terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas fāze); 2. ļaundabīgu gliomu, tādu kā multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu.
Temozolomide SUN lieto, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas
Nelietojiet Temozolomide SUN šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret temozolomide vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir bijusi alerģiskā reakcija uz dakarbazīnu (pretvēža zāles, kuras dažreiz sauc DTIC).
Alerģiskas reakcijas pazīmes ir niezēšana, aizdusa vai elpas trūkums, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums. - ja ir ievērojami samazināts noteikta veida asins šūnu daudzums, tādu kā balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits (zināms kā mielosupresija). Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanai. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos par pietiekamu šo šūnu daudzumu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
- Jūs rūpīgi novēros, vai neattīstās nopietna plaušu infekcijas forma, ko sauc par Pneumocystis jirovecii pneimoniju (PCP). Ja diagnoze multiformā glioblastoma Jums ir noteikta pirmo reizi, Jums jālieto Temozolomide SUN pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā
136

gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas formu (PCP). - ja Jums kādreiz ir bijisusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta infekcija, jo Temozolomide SUN var izraisīt B hepatīta reaktivizēšanos, un tam dažkārt ir iespējams letāls iznākums. Uzsākot ārstēšanu, ārsts pacientam rūpīgi pārbaudīs šīs infekcijas pazīmes. - ja Jums ir zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija), balto asins šūnu un trombocītu skaits vai ir asinsreces traucējumi pirms ārstēšanas, vai arī ja tie rodas ārstēšanas laikā. Lai ārstēšanas laikā novērotu Temozolomide SUN iedarbību uz Jūsu asins šūnām, bieži tiks veiktas asins analīzes. Jūsu ārsts var nolemt samazināt zāļu devu, pārtraukt, apturēt vai mainīt ārstēšanu. Jums var būt nepieciešama cita ārstēšana. Dažos gadījumos var rasties nepieciešamība apturēt ārstēšanu ar Temozolomide SUN. - Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes, risks. - ja Jums ir slikta dūša un/vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temozolomide SUN blakusparādība (skatīt punktu 4. “Iespējamās blakusparādības”), ārsts Jums var izrakstīt zāles (pretvemšanas), kas palīdz novērst vemšanu. ja pirms ārstēšanas vai tās laikā Jums bieži ir vemšana, tad jautājiet ārstam par labāko Temozolomide SUN lietošanas laiku, kamēr nepārvaldīsiet vemšanu. Ja vemjat pēc devas lietošanas, otru devu tajā pašā dienā nelietojiet. - ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. - ja Jūsu vecums pārsniedz 70 gadus, Jūs esat vairāk pakļauts infekcijas iespējamībai, zilumiem vai asiņošanai. - ja Jums ir problēmas ar aknām vai nierēm, Jums var būt nepieciešama Temozolomide SUN devas pielāgošana.
Pieredzes trūkuma dēļ bērnus, kuri jaunāki par trim gadiem, nevajadzētu ārstēt ar Temozolomide SUN.
Temozolomide SUN var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem būtu jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi un viņi nedrīkst radīt bērnu agrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Citas zāles un Temozolomide SUN Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Abu – gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN, ieteicams izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus (skatīt arī iepriekš „Īpaša piesardzība, lietojot Temozolomide SUN, nepieciešama šādos gadījumos”).
Temozolomide SUN terapijas laikā Jums jāpārtrauc zīdīšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Temozolomide SUN lietošanas laikā Jūs varat justies noguris vai miegains. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus.
Temozolomide SUN satur laktozi
Temozolomide SUN satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
137

3. Kā lietot Temozolomide SUN
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas un ārstēšanas ilgums
Par Jums nepieciešamo Temozolomide SUN devu ārsts lems, ņemot vērā Jūsu augumu (garumu un ķermeņa masu), vai Jums ir atkārtots audzējs un vai Jūs jau kādreiz esat saņēmis ķīmijterapiju. Pirms un/vai pēc Temozolomide SUN lietošanas Jums var nozīmēt citas zāles (pretvemšanas), lai novērstu vai kontrolētu slikto dūšu un vemšanu.
Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Ja diagnoze Jums ir noteikta pirmo reizi, Jūsu ārstēšana notiks divās fāzēs: - vispirms ārstēšana kopā ar staru terapiju (vienlaicīgā fāze) - turpmāk ārstēšana tikai ar Temozolomide SUN (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās fāzes laikā ārsts sākumā dos Jums 75 mg/m2 Temozolomide SUN devu (parastā deva). Šo devu Jūs lietosiet katru dienu no 42 līdz pat 49 dienām kombinācijā ar staru terapiju. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles vienlaicīgas ārstēšanas cikla laikā. Tad, kad būs veikta staru terapija, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, dodot Jūsu organismam iespēju atkopties. Tad Jūs uzsāksiet monoterapijas fāzi.
Monoterapijas fāzes laikā Temozolomide SUN deva un veids, kādā to lietosiet, var atšķirties. Par Jums nepieciešamo devu lems ārsts. Kopā var būt 6 ārstēšanās periodi (cikli). Katrs cikls ilgst 28 dienas. Pirmā deva būs 150 mg/m2. Jauno Temozolomide SUN devu Jūs sākumā lietosiet vienreiz dienā pirmās 5 dienas („lietošanas dienas”) katrā ciklā. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls. Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles katrā ārstēšanas ciklā.
Pacienti ar audzējiem, kas atkārtojas vai progresē (ļaundabīga glioma, tāda kā multiformā glioblastoma vai anaplastiskā astrocitoma) un kuri saņem tikai Temozolomide SUN
Ārstēšanas cikls ar Temozolomide SUN ilgst 28 dienas. Jums būs jālieto Temozolomide SUN deva vienu reizi dienā pirmās 5 dienas. Šī dienas deva ir atkarīga no tā, vai Jūs agrāk esat vai neesat saņēmis ķīmijterapiju.
Ja Jūs neesat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Ja Jūs esat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 150 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas.
138

Pirms katra jauna ārstēšanas cikla Jums veiks asinsanalīzi, lai redzētu vai nav nepieciešams mainīt Temozolomide SUN devu. Atkarībā no Jūsu asinsanalīžu rezultātiem, ārsts var izmainīt Jūsu devas lielumu nākošajā ciklā.
Kā lietot Temozolomide SUN
Lietojiet Jums izrakstīto Temozolomide SUN devu vienreiz dienā, labāk vienā un tajā pašā dienas laikā katru dienu.
Lietojiet zāles tukšā dūšā; piemēram, vismaz vienu stundu pirms Jūs plānojat ēst brokastis. Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot glāzi ar ūdeni. Kapsulas neatveriet un nesakošļājiet. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu. Ja tas ir noticis, rūpīgi nomazgājiet skarto apvidu.

Atkarībā no Jums izrakstītās devas, Jūs varat lietot kopā vairāk nekā vienu kapsulu, pat ar dažādiem stiprumiem, lai pieņemtu nepieciešamu devu. Katram kapsulas stiprumam ir dažāds kapsulas marķējums (skatīt tabulu zemāk).

Stiprums Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas

Uzdruka 890 un 5 mg 891 un 20 mg 892 un 100 mg 929 un 140 mg 930 un 180 mg 893 un 250 mg

Jums jāpārliecinās, ka Jūs pilnībā saprotat un atceraties sekojošo: - cik daudz kapsulas Jums nepieciešams lietot katru lietošanas dienu. Lūdziet ārstam vai
farmaceitam uzrakstīt to (ieskaitot marķējumu). - kuras dienas ir lietošanas dienas. Uzsākot katru jaunu ciklu, Jums ar ārstu ir jāpārskata devas, jo tās var atšķirties no pēdējā cikla.

Vienmēr lietojiet Temozolomide SUN tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Kļūdas šo zāļu lietošanā var izraisīt nopietnus veselības traucējumus.

139

Ja esat lietojis Temozolomide SUN vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk Temozolomide SUN kapsulu nekā norādīts, sazinieties nekavējoties ar savu ārstu vai farmaceitu.
Ja esat aizmirsis lietot Temozolomide SUN Lietojiet izlaisto devu cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Ja diena ir pilnīgi pagājusi, konsultējieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, ja vien ārsts to nav licis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem: - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija (nātrene, gārgšana vai citi elpošanas traucējumi) - nekontrolējama asiņošana - lēkmes (krampji) - drudzis - drebuļi - smagas galvassāpes, kas nepāriet.
Ārstēšana ar Temozolomide SUN var izraisīt noteikta veida asins šūnu daudzuma samazināšanos. Tas var veicināt zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (samazināts sarkano asins šūnu skaits), drudzi un pazeminātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu daudzuma samazinājums parasti ir pārejošs. Dažos gadījumos tas var būt ilgstošs un izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisku anēmiju). Ārsts regulāri novēros, vai Jūsu asins analīzēs nav kādas izmaiņas un lems par īpašas ārstēšanas nepieciešamību. Dažos gadījumos Temozolomide SUN deva Jums var tikt samazināta vai ārstēšana pārtraukta.
Blakusparādības, kuras novēroja klīnisko pētījumu laikā
Blakusparādības var rasties ar noteiktajiem biežumiem, kuri ir norādīti zemāk: - ļoti bieži: novēro vairāk kā 1 lietotājam no 10 - bieži: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 100 - retāk: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 1 000 - reti: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 10 000 - ļoti reti: novēro mazāk nekā 1 lietotājam no 10 000 - nav zināma: nevarēja noteikt biežumu no pieejamajiem datiem
Temozolomide SUN lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju pirmreizēji diagnosticētas glioblastomas gadījumā
Pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN kombinācijā ar staru terapiju, parasti novēro atšķirīgas blakusparādības, nekā tiem, kuri lieto vienu pašu Temozolomide SUN. Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): apetītes zudums, galvassāpes, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), sliktā duša, vemšana, izsitumi, matu izkrišana, nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): mutes dobuma infekcijas, brūču infekcija, samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija), paaugstināts cukura līmenis asinīs, svara zudums, izmaiņas psihiskajā stāvoklī vai modrībā, nemiers/depresija, miegainība, runas
140

grūtības, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, aizmāršība, apgrūtināta koncentrēšanās, nespēja iemigt un gulēt, durstoša sajūta, zilumi, trīce, traucēta vai neskaidra redze, redzes dubultošanās, dzirdes traucējumi, aizdusa, klepus, trombi kājās, šķidruma aizture, kāju pietūkums, caureja, sāpes kuņģī vai vēderā, grēmas, gremošanas traucējumi, apgrūtināta rīšana, sausuma sajūta mutē, ādas kairinājums vai apsārtums, sausa āda, nieze, muskuļu nespēks, sāpošas locītavas, smeldzoši un sāpoši muskuļi, bieža urinēšana, grūtības ar urīna saturēšanu, alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas pietūkums, sāpes, izmainīta garšas sajūta, izmainīti aknu funkcionālie rādītāji.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): gripai līdzīgi simptomi, sarkani laukumi zem ādas, pazemināts kālija līmenis asinīs, pieņemšanās svarā, garastāvokļa maiņas, halucinācijas un atmiņas traucējumi, daļēja paralīze, traucēta koordinācija, traucētas maņu orgānu sajūtas, daļējs redzes zudums, sausas vai sāpošas acis, kurlums, vidusauss infekcija, džinkstēšana ausīs, sāpes ausīs, paātrināta sirdsdarbība (Jūs varat sajust sirdspukstus), trombi plaušās, paaugstināts asinsspiediens, pneimonija, deguna blakusdobumu iekaisums, bronhīts, saaukstēšanās vai gripa, vēdera uzpūšanās, nekontrolējamas zarnu kustības, hemoroīdi, ādas lobīšanās, paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, muskuļu bojājums, sāpes mugurā, apgrūtināta urinēšana, maksts iekaisums vai asiņošana, seksuālā impotence, iztrūkstošs vai ļoti smags menstruālais periods, sāpes krūtīs, karstuma viļņi, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, izmainīta ožas sajūta, slāpes, bojāti zobi.
Temozolomide SUN monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu
Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija vai limfopēnija, trombocitopēnija), apetītes zudums, galvassāpes, vemšana, sliktā duša, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): svara zudums, miegainība, reibonis, durstoša sajūta, aizdusa, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, izsitumi, nieze, matu izkrišana, drudzis, nespēks, drebuļi, slikta pašsajūta, sāpes, izmainītas garšas sajūtas.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (pancitopēnija, anēmija, leikopēnija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): klepus, infekcijas arī pneimonija.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): ādas apsārtums, nātrene, izsitumi uz ādas, alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Retāk ziņots par paaugstinātu bilirubīna līmeni, žults plūsmas traucējumiem (holestāzi), hepatītu un aknu bojājumiem, ieskaitot aknu mazspēju ar letālu iznākumu.
Ļoti reti novērotas sekojošas blakusparādības: smagas pakāpes izsitumi ar ādas pietūkumu, tostarp uz delnām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgs ādas apsārtums un/vai bullas uz ķermeņa vai mutes dobumā. Ja tā notiek, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Ļoti reti Temozolomide SUN izraisīja plaušu blakusparādības. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem.
Ļoti reti, pacientiem lietojot Temozolomide SUN un tam līdzīgas zāles, var būt neliels sekundāru audzēju attīstības risks, tai skaitā leikozes risks.
141

Retāk ir ziņots par pirmreizējām citomegalovīrusa vai tā reaktivizēšanās izraisītām infekcijām, kā arī B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās izraisītām infekcijām. Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un rada orgānu bojājumu).
Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir liels izvadītā urīna daudzums un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Ja pamanāt kapsulu izskatā pārmaiņas, informējiet par to farmaceitu.
Zāles nedrīkst izmest kopā ar saimniecības atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Temozolomide SUN satur
- Aktīvā viela ir temozolomīds. Katra kapsula satur 20 mg temozolomīda. - Citas sastāvdaļas
kapsulas saturs: laktoze, nātrija cietes glikolāts (B tips), vīnskābe, stearīnskābe; kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E171), nātrija laurilsulfāts; uzdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Temozolomide SUN ārējais izskats un iepakojums
Temozolomide SUN 20 mg cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu dzeltenā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “891”. Korpuss ir ar uzrakstu “20 mg” un divām līnijām.
Cietās kapsulas ir ievietotas blusteru iepakojumos pa 5 kapsulām. 20 kapsulu iepakojumos kartona kārbiņā iekļaus 4 blisterus pa 5 kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. 142

Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/ Κύπρος/Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/ Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/ Ολλανδία/Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/ Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501
Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 (0) 214 403 99 192
España Laboratorios Ranbaxy S.L. Passeig de Gràcia, 9 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90
France Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15, Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France Tel. +33 1 41 44 44 50
Italia Ranbaxy Italia S.p.A. Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93
Polska Ranbaxy (Poland) Sp. Z o. o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa
143

Polska Tel. +48 22 642 07 75 România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500 United Kingdom Ranbaxy UK Ltd a Sun Pharma Company Millington Road 11 Hyde Park, Hayes 3 5th Floor UB3 4AZ HAYES United Kingdom tel. +44 (0) 208 848 8688 Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi akceptēta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.
144

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas Temozolomide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. - Ja Jūms rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas 3. Kā lietot Temozolomide SUN 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto
Temozolomide SUN ir pretvēža līdzeklis.
Temozolomide SUN lieto pacientu ar specifiskām smadzeņu audzēju formām ārstēšanai: 1. pirmreizēju multiformo glioblastomu. Temozolomide SUN vispirms lieto vienlaicīgi ar staru
terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas fāze); 2. ļaundabīgu gliomu, tādu kā multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu.
Temozolomide SUN lieto, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas
Nelietojiet Temozolomide SUN šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret temozolomide vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir bijusi alerģiskā reakcija uz dakarbazīnu (pretvēža zāles, kuras dažreiz sauc DTIC).
Alerģiskas reakcijas pazīmes ir niezēšana, aizdusa vai elpas trūkums, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums. - ja ir ievērojami samazināts noteikta veida asins šūnu daudzums, tādu kā balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits (zināms kā mielosupresija). Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanai. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos par pietiekamu šo šūnu daudzumu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
- Jūs rūpīgi novēros, vai neattīstās nopietna plaušu infekcijas forma, ko sauc par Pneumocystis jirovecii pneimoniju (PCP). Ja diagnoze multiformā glioblastoma Jums ir noteikta pirmo reizi, Jums jālieto Temozolomide SUN pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā
145

gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas formu (PCP). - ja Jums kādreiz ir bijisusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta infekcija, jo Temozolomide SUN var izraisīt B hepatīta reaktivizēšanos, un tam dažkārt ir iespējams letāls iznākums. Uzsākot ārstēšanu, ārsts pacientam rūpīgi pārbaudīs šīs infekcijas pazīmes. - ja Jums ir zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija), balto asins šūnu un trombocītu skaits vai ir asinsreces traucējumi pirms ārstēšanas, vai arī ja tie rodas ārstēšanas laikā. Lai ārstēšanas laikā novērotu Temozolomide SUN iedarbību uz Jūsu asins šūnām, bieži tiks veiktas asins analīzes. Jūsu ārsts var nolemt samazināt zāļu devu, pārtraukt, apturēt vai mainīt ārstēšanu. Jums var būt nepieciešama cita ārstēšana. Dažos gadījumos var rasties nepieciešamība apturēt ārstēšanu ar Temozolomide SUN. - Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes, risks. - ja Jums ir slikta dūša un/vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temozolomide SUN blakusparādība (skatīt punktu 4. “Iespējamās blakusparādības”), ārsts Jums var izrakstīt zāles (pretvemšanas), kas palīdz novērst vemšanu. ja pirms ārstēšanas vai tās laikā Jums bieži ir vemšana, tad jautājiet ārstam par labāko Temozolomide SUN lietošanas laiku, kamēr nepārvaldīsiet vemšanu. Ja vemjat pēc devas lietošanas, otru devu tajā pašā dienā nelietojiet. - ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. - ja Jūsu vecums pārsniedz 70 gadus, Jūs esat vairāk pakļauts infekcijas iespējamībai, zilumiem vai asiņošanai. - ja Jums ir problēmas ar aknām vai nierēm, Jums var būt nepieciešama Temozolomide SUN devas pielāgošana.
Pieredzes trūkuma dēļ bērnus, kuri jaunāki par trim gadiem, nevajadzētu ārstēt ar Temozolomide SUN.
Temozolomide SUN var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem būtu jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi un viņi nedrīkst radīt bērnu agrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Citas zāles un Temozolomide SUN Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Abu – gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN, ieteicams izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus (skatīt arī iepriekš „Īpaša piesardzība, lietojot Temozolomide SUN, nepieciešama šādos gadījumos”).
Temozolomide SUN terapijas laikā Jums jāpārtrauc zīdīšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Temozolomide SUN lietošanas laikā Jūs varat justies noguris vai miegains. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus.
Temozolomide SUN satur laktozi
Temozolomide SUN satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
146

3. Kā lietot Temozolomide SUN
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas un ārstēšanas ilgums
Par Jums nepieciešamo Temozolomide SUN devu ārsts lems, ņemot vērā Jūsu augumu (garumu un ķermeņa masu), vai Jums ir atkārtots audzējs un vai Jūs jau kādreiz esat saņēmis ķīmijterapiju. Pirms un/vai pēc Temozolomide SUN lietošanas Jums var nozīmēt citas zāles (pretvemšanas), lai novērstu vai kontrolētu slikto dūšu un vemšanu.
Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Ja diagnoze Jums ir noteikta pirmo reizi, Jūsu ārstēšana notiks divās fāzēs: - vispirms ārstēšana kopā ar staru terapiju (vienlaicīgā fāze) - turpmāk ārstēšana tikai ar Temozolomide SUN (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās fāzes laikā ārsts sākumā dos Jums 75 mg/m2 Temozolomide SUN devu (parastā deva). Šo devu Jūs lietosiet katru dienu no 42 līdz pat 49 dienām kombinācijā ar staru terapiju. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles vienlaicīgas ārstēšanas cikla laikā. Tad, kad būs veikta staru terapija, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, dodot Jūsu organismam iespēju atkopties. Tad Jūs uzsāksiet monoterapijas fāzi.
Monoterapijas fāzes laikā Temozolomide SUN deva un veids, kādā to lietosiet, var atšķirties. Par Jums nepieciešamo devu lems ārsts. Kopā var būt 6 ārstēšanās periodi (cikli). Katrs cikls ilgst 28 dienas. Pirmā deva būs 150 mg/m2. Jauno Temozolomide SUN devu Jūs sākumā lietosiet vienreiz dienā pirmās 5 dienas („lietošanas dienas”) katrā ciklā. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls. Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles katrā ārstēšanas ciklā.
Pacienti ar audzējiem, kas atkārtojas vai progresē (ļaundabīga glioma, tāda kā multiformā glioblastoma vai anaplastiskā astrocitoma) un kuri saņem tikai Temozolomide SUN
Ārstēšanas cikls ar Temozolomide SUN ilgst 28 dienas. Jums būs jālieto Temozolomide SUN deva vienu reizi dienā pirmās 5 dienas. Šī dienas deva ir atkarīga no tā, vai Jūs agrāk esat vai neesat saņēmis ķīmijterapiju.
Ja Jūs neesat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Ja Jūs esat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 150 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas.
Pirms katra jauna ārstēšanas cikla Jums veiks asinsanalīzi, lai redzētu vai nav nepieciešams mainīt Temozolomide SUN devu. Atkarībā no Jūsu asinsanalīžu rezultātiem, ārsts var izmainīt Jūsu devas lielumu nākošajā ciklā.
147

Kā lietot Temozolomide SUN
Lietojiet Jums izrakstīto Temozolomide SUN devu vienreiz dienā, labāk vienā un tajā pašā dienas laikā katru dienu.
Lietojiet zāles tukšā dūšā; piemēram, vismaz vienu stundu pirms Jūs plānojat ēst brokastis. Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot glāzi ar ūdeni. Kapsulas neatveriet un nesakošļājiet. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu. Ja tas ir noticis, rūpīgi nomazgājiet skarto apvidu.

Atkarībā no Jums izrakstītās devas, Jūs varat lietot kopā vairāk nekā vienu kapsulu, pat ar dažādiem stiprumiem, lai pieņemtu nepieciešamu devu. Katram kapsulas stiprumam ir dažāds kapsulas marķējums (skatīt tabulu zemāk).

Stiprums Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas

Uzdruka 890 un 5 mg 891 un 20 mg 892 un 100 mg 929 un 140 mg 930 un 180 mg 893 un 250 mg

Jums jāpārliecinās, ka Jūs pilnībā saprotat un atceraties sekojošo: - cik daudz kapsulas Jums nepieciešams lietot katru lietošanas dienu. Lūdziet ārstam vai
farmaceitam uzrakstīt to (ieskaitot marķējumu). - kuras dienas ir lietošanas dienas. Uzsākot katru jaunu ciklu, Jums ar ārstu ir jāpārskata devas, jo tās var atšķirties no pēdējā cikla.

Vienmēr lietojiet Temozolomide SUN tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Kļūdas šo zāļu lietošanā var izraisīt nopietnus veselības traucējumus.

Ja esat lietojis Temozolomide SUN vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk Temozolomide SUN kapsulu nekā norādīts, sazinieties nekavējoties ar savu ārstu vai farmaceitu.

148

Ja esat aizmirsis lietot Temozolomide SUN Lietojiet izlaisto devu cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Ja diena ir pilnīgi pagājusi, konsultējieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, ja vien ārsts to nav licis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem: - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija (nātrene, gārgšana vai citi elpošanas traucējumi) - nekontrolējama asiņošana - lēkmes (krampji) - drudzis - drebuļi - smagas galvassāpes, kas nepāriet.
Ārstēšana ar Temozolomide SUN var izraisīt noteikta veida asins šūnu daudzuma samazināšanos. Tas var veicināt zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (samazināts sarkano asins šūnu skaits), drudzi un pazeminātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu daudzuma samazinājums parasti ir pārejošs. Dažos gadījumos tas var būt ilgstošs un izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisku anēmiju). Ārsts regulāri novēros, vai Jūsu asins analīzēs nav kādas izmaiņas un lems par īpašas ārstēšanas nepieciešamību. Dažos gadījumos Temozolomide SUN deva Jums var tikt samazināta vai ārstēšana pārtraukta.
Blakusparādības, kuras novēroja klīnisko pētījumu laikā
Blakusparādības var rasties ar noteiktajiem biežumiem, kuri ir norādīti zemāk: - ļoti bieži: novēro vairāk kā 1 lietotājam no 10 - bieži: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 100 - retāk: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 1 000 - reti: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 10 000 - ļoti reti: novēro mazāk nekā 1 lietotājam no 10 000 - nav zināma: nevarēja noteikt biežumu no pieejamajiem datiem
Temozolomide SUN lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju pirmreizēji diagnosticētas glioblastomas gadījumā
Pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN kombinācijā ar staru terapiju, parasti novēro atšķirīgas blakusparādības, nekā tiem, kuri lieto vienu pašu Temozolomide SUN. Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): apetītes zudums, galvassāpes, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), sliktā duša, vemšana, izsitumi, matu izkrišana, nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): mutes dobuma infekcijas, brūču infekcija, samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija), paaugstināts cukura līmenis asinīs, svara zudums, izmaiņas psihiskajā stāvoklī vai modrībā, nemiers/depresija, miegainība, runas grūtības, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, aizmāršība, apgrūtināta koncentrēšanās, nespēja iemigt un gulēt, durstoša sajūta, zilumi, trīce, traucēta vai neskaidra redze, redzes dubultošanās, dzirdes traucējumi, aizdusa, klepus, trombi kājās, šķidruma aizture, kāju pietūkums, caureja, sāpes kuņģī vai vēderā, grēmas, gremošanas traucējumi, apgrūtināta rīšana, sausuma sajūta mutē, ādas
149

kairinājums vai apsārtums, sausa āda, nieze, muskuļu nespēks, sāpošas locītavas, smeldzoši un sāpoši muskuļi, bieža urinēšana, grūtības ar urīna saturēšanu, alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas pietūkums, sāpes, izmainīta garšas sajūta, izmainīti aknu funkcionālie rādītāji.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): gripai līdzīgi simptomi, sarkani laukumi zem ādas, pazemināts kālija līmenis asinīs, pieņemšanās svarā, garastāvokļa maiņas, halucinācijas un atmiņas traucējumi, daļēja paralīze, traucēta koordinācija, traucētas maņu orgānu sajūtas, daļējs redzes zudums, sausas vai sāpošas acis, kurlums, vidusauss infekcija, džinkstēšana ausīs, sāpes ausīs, paātrināta sirdsdarbība (Jūs varat sajust sirdspukstus), trombi plaušās, paaugstināts asinsspiediens, pneimonija, deguna blakusdobumu iekaisums, bronhīts, saaukstēšanās vai gripa, vēdera uzpūšanās, nekontrolējamas zarnu kustības, hemoroīdi, ādas lobīšanās, paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, muskuļu bojājums, sāpes mugurā, apgrūtināta urinēšana, maksts iekaisums vai asiņošana, seksuālā impotence, iztrūkstošs vai ļoti smags menstruālais periods, sāpes krūtīs, karstuma viļņi, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, izmainīta ožas sajūta, slāpes, bojāti zobi.
Temozolomide SUN monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu
Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija vai limfopēnija, trombocitopēnija), apetītes zudums, galvassāpes, vemšana, sliktā duša, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): svara zudums, miegainība, reibonis, durstoša sajūta, aizdusa, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, izsitumi, nieze, matu izkrišana, drudzis, nespēks, drebuļi, slikta pašsajūta, sāpes, izmainītas garšas sajūtas.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (pancitopēnija, anēmija, leikopēnija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): klepus, infekcijas arī pneimonija.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): ādas apsārtums, nātrene, izsitumi uz ādas, alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Retāk ziņots par paaugstinātu bilirubīna līmeni, žults plūsmas traucējumiem (holestāzi), hepatītu un aknu bojājumiem, ieskaitot aknu mazspēju ar letālu iznākumu.
Ļoti reti novērotas sekojošas blakusparādības: smagas pakāpes izsitumi ar ādas pietūkumu, tostarp uz delnām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgs ādas apsārtums un/vai bullas uz ķermeņa vai mutes dobumā. Ja tā notiek, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Ļoti reti Temozolomide SUN izraisīja plaušu blakusparādības. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem.
Ļoti reti, pacientiem lietojot Temozolomide SUN un tam līdzīgas zāles, var būt neliels sekundāru audzēju attīstības risks, tai skaitā leikozes risks.
Retāk ir ziņots par pirmreizējām citomegalovīrusa vai tā reaktivizēšanās izraisītām infekcijām, kā arī B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās izraisītām infekcijām. Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem
150

smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un rada orgānu bojājumu).
Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir liels izvadītā urīna daudzums un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Ja pamanāt kapsulu izskatā pārmaiņas, informējiet par to farmaceitu.
Zāles nedrīkst izmest kopā ar saimniecības atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Temozolomide SUN satur
- Aktīvā viela ir temozolomīds. Katra kapsula satur 100 mg temozolomīda. - Citas sastāvdaļas
kapsulas saturs: laktoze, nātrija cietes glikolāts (B tips), vīnskābe, stearīnskābe; kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E171), nātrija laurilsulfāts; uzdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171).
Temozolomide SUN ārējais izskats un iepakojums
Temozolomide SUN 100 mg cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu rozā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “892”. Korpuss ir ar uzrakstu “100 mg” un divām līnijām.
Cietās kapsulas ir ievietotas blusteru iepakojumos pa 5 kapsulām. 20 kapsulu iepakojumos kartona kārbiņā iekļaus 4 blisterus pa 5 kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp
151

Nīderlande
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/ Κύπρος/Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/ Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/ Ολλανδία/Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/ Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501
Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 (0) 214 403 99 192
España Laboratorios Ranbaxy S.L. Passeig de Gràcia, 9 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90
France Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15, Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France Tel. +33 1 41 44 44 50
Italia Ranbaxy Italia S.p.A. Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93
Polska Ranbaxy (Poland) Sp. Z o. o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75
152

România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500 United Kingdom Ranbaxy UK Ltd a Sun Pharma Company Millington Road 11 Hyde Park, Hayes 3 5th Floor UB3 4AZ HAYES United Kingdom tel. +44 (0) 208 848 8688 Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi akceptēta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.
153

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas Temozolomide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. - Ja Jūms rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas 3. Kā lietot Temozolomide SUN 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto
Temozolomide SUN ir pretvēža līdzeklis.
Temozolomide SUN lieto pacientu ar specifiskām smadzeņu audzēju formām ārstēšanai: 1. pirmreizēju multiformo glioblastomu. Temozolomide SUN vispirms lieto vienlaicīgi ar staru
terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas fāze); 2. ļaundabīgu gliomu, tādu kā multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu.
Temozolomide SUN lieto, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas
Nelietojiet Temozolomide SUN šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret temozolomide vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir bijusi alerģiskā reakcija uz dakarbazīnu (pretvēža zāles, kuras dažreiz sauc DTIC).
Alerģiskas reakcijas pazīmes ir niezēšana, aizdusa vai elpas trūkums, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums. - ja ir ievērojami samazināts noteikta veida asins šūnu daudzums, tādu kā balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits (zināms kā mielosupresija). Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanai. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos par pietiekamu šo šūnu daudzumu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
- Jūs rūpīgi novēros, vai neattīstās nopietna plaušu infekcijas forma, ko sauc par Pneumocystis jirovecii pneimoniju (PCP). Ja diagnoze multiformā glioblastoma Jums ir noteikta pirmo reizi, Jums jālieto Temozolomide SUN pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā
154

gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas formu (PCP). - ja Jums kādreiz ir bijisusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta infekcija, jo Temozolomide SUN var izraisīt B hepatīta reaktivizēšanos, un tam dažkārt ir iespējams letāls iznākums. Uzsākot ārstēšanu, ārsts pacientam rūpīgi pārbaudīs šīs infekcijas pazīmes. - ja Jums ir zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija), balto asins šūnu un trombocītu skaits vai ir asinsreces traucējumi pirms ārstēšanas, vai arī ja tie rodas ārstēšanas laikā. Lai ārstēšanas laikā novērotu Temozolomide SUN iedarbību uz Jūsu asins šūnām, bieži tiks veiktas asins analīzes. Jūsu ārsts var nolemt samazināt zāļu devu, pārtraukt, apturēt vai mainīt ārstēšanu. Jums var būt nepieciešama cita ārstēšana. Dažos gadījumos var rasties nepieciešamība apturēt ārstēšanu ar Temozolomide SUN. - Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes, risks. - ja Jums ir slikta dūša un/vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temozolomide SUN blakusparādība (skatīt punktu 4. “Iespējamās blakusparādības”), ārsts Jums var izrakstīt zāles (pretvemšanas), kas palīdz novērst vemšanu. ja pirms ārstēšanas vai tās laikā Jums bieži ir vemšana, tad jautājiet ārstam par labāko Temozolomide SUN lietošanas laiku, kamēr nepārvaldīsiet vemšanu. Ja vemjat pēc devas lietošanas, otru devu tajā pašā dienā nelietojiet. - ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. - ja Jūsu vecums pārsniedz 70 gadus, Jūs esat vairāk pakļauts infekcijas iespējamībai, zilumiem vai asiņošanai. - ja Jums ir problēmas ar aknām vai nierēm, Jums var būt nepieciešama Temozolomide SUN devas pielāgošana.
Pieredzes trūkuma dēļ bērnus, kuri jaunāki par trim gadiem, nevajadzētu ārstēt ar Temozolomide SUN.
Temozolomide SUN var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem būtu jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi un viņi nedrīkst radīt bērnu agrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Citas zāles un Temozolomide SUN Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Abu – gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN, ieteicams izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus (skatīt arī iepriekš „Īpaša piesardzība, lietojot Temozolomide SUN, nepieciešama šādos gadījumos”).
Temozolomide SUN terapijas laikā Jums jāpārtrauc zīdīšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Temozolomide SUN lietošanas laikā Jūs varat justies noguris vai miegains. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus.
Temozolomide SUN satur laktozi Temozolomide SUN satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
155

3. Kā lietot Temozolomide SUN
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas un ārstēšanas ilgums
Par Jums nepieciešamo Temozolomide SUN devu ārsts lems, ņemot vērā Jūsu augumu (garumu un ķermeņa masu), vai Jums ir atkārtots audzējs un vai Jūs jau kādreiz esat saņēmis ķīmijterapiju. Pirms un/vai pēc Temozolomide SUN lietošanas Jums var nozīmēt citas zāles (pretvemšanas), lai novērstu vai kontrolētu slikto dūšu un vemšanu.
Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Ja diagnoze Jums ir noteikta pirmo reizi, Jūsu ārstēšana notiks divās fāzēs: - vispirms ārstēšana kopā ar staru terapiju (vienlaicīgā fāze) - turpmāk ārstēšana tikai ar Temozolomide SUN (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās fāzes laikā ārsts sākumā dos Jums 75 mg/m2 Temozolomide SUN devu (parastā deva). Šo devu Jūs lietosiet katru dienu no 42 līdz pat 49 dienām kombinācijā ar staru terapiju. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles vienlaicīgas ārstēšanas cikla laikā. Tad, kad būs veikta staru terapija, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, dodot Jūsu organismam iespēju atkopties. Tad Jūs uzsāksiet monoterapijas fāzi.
Monoterapijas fāzes laikā Temozolomide SUN deva un veids, kādā to lietosiet, var atšķirties. Par Jums nepieciešamo devu lems ārsts. Kopā var būt 6 ārstēšanās periodi (cikli). Katrs cikls ilgst 28 dienas. Pirmā deva būs 150 mg/m2. Jauno Temozolomide SUN devu Jūs sākumā lietosiet vienreiz dienā pirmās 5 dienas („lietošanas dienas”) katrā ciklā. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls. Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles katrā ārstēšanas ciklā.
Pacienti ar audzējiem, kas atkārtojas vai progresē (ļaundabīga glioma, tāda kā multiformā glioblastoma vai anaplastiskā astrocitoma) un kuri saņem tikai Temozolomide SUN
Ārstēšanas cikls ar Temozolomide SUN ilgst 28 dienas. Jums būs jālieto Temozolomide SUN deva vienu reizi dienā pirmās 5 dienas. Šī dienas deva ir atkarīga no tā, vai Jūs agrāk esat vai neesat saņēmis ķīmijterapiju.
Ja Jūs neesat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Ja Jūs esat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 150 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas.
Pirms katra jauna ārstēšanas cikla Jums veiks asinsanalīzi, lai redzētu vai nav nepieciešams mainīt Temozolomide SUN devu. Atkarībā no Jūsu asinsanalīžu rezultātiem, ārsts var izmainīt Jūsu devas lielumu nākošajā ciklā.
156

Kā lietot Temozolomide SUN
Lietojiet Jums izrakstīto Temozolomide SUN devu vienreiz dienā, labāk vienā un tajā pašā dienas laikā katru dienu.
Lietojiet zāles tukšā dūšā; piemēram, vismaz vienu stundu pirms Jūs plānojat ēst brokastis. Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot glāzi ar ūdeni. Kapsulas neatveriet un nesakošļājiet. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu. Ja tas ir noticis, rūpīgi nomazgājiet skarto apvidu.

Atkarībā no Jums izrakstītās devas, Jūs varat lietot kopā vairāk nekā vienu kapsulu, pat ar dažādiem stiprumiem, lai pieņemtu nepieciešamu devu. Katram kapsulas stiprumam ir dažāds kapsulas marķējums (skatīt tabulu zemāk).

Stiprums Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas

Uzdruka 890 un 5 mg 891 un 20 mg 892 un 100 mg 929 un 140 mg 930 un 180 mg 893 un 250 mg

Jums jāpārliecinās, ka Jūs pilnībā saprotat un atceraties sekojošo: - cik daudz kapsulas Jums nepieciešams lietot katru lietošanas dienu. Lūdziet ārstam vai
farmaceitam uzrakstīt to (ieskaitot marķējumu). - kuras dienas ir lietošanas dienas. Uzsākot katru jaunu ciklu, Jums ar ārstu ir jāpārskata devas, jo tās var atšķirties no pēdējā cikla.

Vienmēr lietojiet Temozolomide SUN tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Kļūdas šo zāļu lietošanā var izraisīt nopietnus veselības traucējumus.

Ja esat lietojis Temozolomide SUN vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk Temozolomide SUN kapsulu nekā norādīts, sazinieties nekavējoties ar savu ārstu vai farmaceitu.

157

Ja esat aizmirsis lietot Temozolomide SUN Lietojiet izlaisto devu cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Ja diena ir pilnīgi pagājusi, konsultējieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, ja vien ārsts to nav licis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem: - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija (nātrene, gārgšana vai citi elpošanas traucējumi) - nekontrolējama asiņošana - lēkmes (krampji) - drudzis - drebuļi - smagas galvassāpes, kas nepāriet.
Ārstēšana ar Temozolomide SUN var izraisīt noteikta veida asins šūnu daudzuma samazināšanos. Tas var veicināt zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (samazināts sarkano asins šūnu skaits), drudzi un pazeminātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu daudzuma samazinājums parasti ir pārejošs. Dažos gadījumos tas var būt ilgstošs un izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisku anēmiju). Ārsts regulāri novēros, vai Jūsu asins analīzēs nav kādas izmaiņas un lems par īpašas ārstēšanas nepieciešamību. Dažos gadījumos Temozolomide SUN deva Jums var tikt samazināta vai ārstēšana pārtraukta.
Blakusparādības, kuras novēroja klīnisko pētījumu laikā
Blakusparādības var rasties ar noteiktajiem biežumiem, kuri ir norādīti zemāk: - ļoti bieži: novēro vairāk kā 1 lietotājam no 10 - bieži: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 100 - retāk: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 1 000 - reti: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 10 000 - ļoti reti: novēro mazāk nekā 1 lietotājam no 10 000 - nav zināma: nevarēja noteikt biežumu no pieejamajiem datiem
Temozolomide SUN lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju pirmreizēji diagnosticētas glioblastomas gadījumā
Pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN kombinācijā ar staru terapiju, parasti novēro atšķirīgas blakusparādības, nekā tiem, kuri lieto vienu pašu Temozolomide SUN. Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): apetītes zudums, galvassāpes, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), sliktā duša, vemšana, izsitumi, matu izkrišana, nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): mutes dobuma infekcijas, brūču infekcija, samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija), paaugstināts cukura līmenis asinīs, svara zudums, izmaiņas psihiskajā stāvoklī vai modrībā, nemiers/depresija, miegainība, runas grūtības, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, aizmāršība, apgrūtināta koncentrēšanās, nespēja iemigt un gulēt, durstoša sajūta, zilumi, trīce, traucēta vai neskaidra redze, redzes dubultošanās, dzirdes traucējumi, aizdusa, klepus, trombi kājās, šķidruma aizture, kāju pietūkums, caureja, sāpes kuņģī vai vēderā, grēmas, gremošanas traucējumi, apgrūtināta rīšana, sausuma sajūta mutē, ādas
158

kairinājums vai apsārtums, sausa āda, nieze, muskuļu nespēks, sāpošas locītavas, smeldzoši un sāpoši muskuļi, bieža urinēšana, grūtības ar urīna saturēšanu, alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas pietūkums, sāpes, izmainīta garšas sajūta, izmainīti aknu funkcionālie rādītāji.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): gripai līdzīgi simptomi, sarkani laukumi zem ādas, pazemināts kālija līmenis asinīs, pieņemšanās svarā, garastāvokļa maiņas, halucinācijas un atmiņas traucējumi, daļēja paralīze, traucēta koordinācija, traucētas maņu orgānu sajūtas, daļējs redzes zudums, sausas vai sāpošas acis, kurlums, vidusauss infekcija, džinkstēšana ausīs, sāpes ausīs, paātrināta sirdsdarbība (Jūs varat sajust sirdspukstus), trombi plaušās, paaugstināts asinsspiediens, pneimonija, deguna blakusdobumu iekaisums, bronhīts, saaukstēšanās vai gripa, vēdera uzpūšanās, nekontrolējamas zarnu kustības, hemoroīdi, ādas lobīšanās, paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, muskuļu bojājums, sāpes mugurā, apgrūtināta urinēšana, maksts iekaisums vai asiņošana, seksuālā impotence, iztrūkstošs vai ļoti smags menstruālais periods, sāpes krūtīs, karstuma viļņi, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, izmainīta ožas sajūta, slāpes, bojāti zobi.
Temozolomide SUN monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu
Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija vai limfopēnija, trombocitopēnija), apetītes zudums, galvassāpes, vemšana, sliktā duša, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): svara zudums, miegainība, reibonis, durstoša sajūta, aizdusa, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, izsitumi, nieze, matu izkrišana, drudzis, nespēks, drebuļi, slikta pašsajūta, sāpes, izmainītas garšas sajūtas.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (pancitopēnija, anēmija, leikopēnija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): klepus, infekcijas arī pneimonija.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): ādas apsārtums, nātrene, izsitumi uz ādas, alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Retāk ziņots par paaugstinātu bilirubīna līmeni, žults plūsmas traucējumiem (holestāzi), hepatītu un aknu bojājumiem, ieskaitot aknu mazspēju ar letālu iznākumu.
Ļoti reti novērotas sekojošas blakusparādības: smagas pakāpes izsitumi ar ādas pietūkumu, tostarp uz delnām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgs ādas apsārtums un/vai bullas uz ķermeņa vai mutes dobumā. Ja tā notiek, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Ļoti reti Temozolomide SUN izraisīja plaušu blakusparādības. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem.
Ļoti reti, pacientiem lietojot Temozolomide SUN un tam līdzīgas zāles, var būt neliels sekundāru audzēju attīstības risks, tai skaitā leikozes risks.
Retāk ir ziņots par pirmreizējām citomegalovīrusa vai tā reaktivizēšanās izraisītām infekcijām, kā arī B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās izraisītām infekcijām. Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem
159

smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un rada orgānu bojājumu).
Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir liels izvadītā urīna daudzums un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Ja pamanāt kapsulu izskatā pārmaiņas, informējiet par to farmaceitu.
Zāles nedrīkst izmest kopā ar saimniecības atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Temozolomide SUN satur
- Aktīvā viela ir temozolomīds. Katra kapsula satur 140 mg temozolomīda. - Citas sastāvdaļas
kapsulas saturs: laktoze, nātrija cietes glikolāts (B tips), vīnskābe, stearīnskābe; kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E171), nātrija laurilsulfāts; uzdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, titāna dioksīds (E171), zilā #1/briljantzilā FCF alumīnija pigments (E133) .
Temozolomide SUN ārējais izskats un iepakojums
Temozolomide SUN 140 mg cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu zilā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “929”. Korpuss ir ar uzrakstu “140 mg” un divām līnijām.
Cietās kapsulas ir ievietotas blusteru iepakojumos pa 5 kapsulām. 20 kapsulu iepakojumos kartona kārbiņā iekļaus 4 blisterus pa 5 kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp
160

Nīderlande
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/ Κύπρος/Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/ Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/ Ολλανδία/Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/ Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501
Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 (0) 214 403 99 192
España Laboratorios Ranbaxy S.L. Passeig de Gràcia, 9 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90
France Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15, Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France Tel. +33 1 41 44 44 50
Italia Ranbaxy Italia S.p.A. Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93
Polska Ranbaxy (Poland) Sp. Z o. o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75
161

România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500 United Kingdom Ranbaxy UK Ltd a Sun Pharma Company Millington Road 11 Hyde Park, Hayes 3 5th Floor UB3 4AZ HAYES United Kingdom tel. +44 (0) 208 848 8688 Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi akceptēta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.
162

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas Temozolomide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. - Ja Jūms rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas 3. Kā lietot Temozolomide SUN 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto
Temozolomide SUN ir pretvēža līdzeklis.
Temozolomide SUN lieto pacientu ar specifiskām smadzeņu audzēju formām ārstēšanai: 1. pirmreizēju multiformo glioblastomu. Temozolomide SUN vispirms lieto vienlaicīgi ar staru
terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas fāze); 2. ļaundabīgu gliomu, tādu kā multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu.
Temozolomide SUN lieto, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas
Nelietojiet Temozolomide SUN šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret temozolomide vai kādu citu Temozolomide SUN sastāvdaļu.
- ja Jums ir bijusi alerģiskā reakcija uz dakarbazīnu (pretvēža zāles, kuras dažreiz sauc DTIC). Alerģiskas reakcijas pazīmes ir niezēšana, aizdusa vai elpas trūkums, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums.
- ja ir ievērojami samazināts noteikta veida asins šūnu daudzums, tādu kā balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits (zināms kā mielosupresija). Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanai. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos par pietiekamu šo šūnu daudzumu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
- Jūs rūpīgi novēros, vai neattīstās nopietna plaušu infekcijas forma, ko sauc par Pneumocystis jirovecii pneimoniju (PCP). Ja diagnoze multiformā glioblastoma Jums ir noteikta pirmo reizi, Jums jālieto Temozolomide SUN pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā 163

gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas formu (PCP). - ja Jums kādreiz ir bijisusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta infekcija, jo Temozolomide SUN var izraisīt B hepatīta reaktivizēšanos, un tam dažkārt ir iespējams letāls iznākums. Uzsākot ārstēšanu, ārsts pacientam rūpīgi pārbaudīs šīs infekcijas pazīmes. - ja Jums ir zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija), balto asins šūnu un trombocītu skaits vai ir asinsreces traucējumi pirms ārstēšanas, vai arī ja tie rodas ārstēšanas laikā. Lai ārstēšanas laikā novērotu Temozolomide SUN iedarbību uz Jūsu asins šūnām, bieži tiks veiktas asins analīzes. Jūsu ārsts var nolemt samazināt zāļu devu, pārtraukt, apturēt vai mainīt ārstēšanu. Jums var būt nepieciešama cita ārstēšana. Dažos gadījumos var rasties nepieciešamība apturēt ārstēšanu ar Temozolomide SUN. - Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes, risks. - ja Jums ir slikta dūša un/vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temozolomide SUN blakusparādība (skatīt punktu 4. “Iespējamās blakusparādības”), ārsts Jums var izrakstīt zāles (pretvemšanas), kas palīdz novērst vemšanu. ja pirms ārstēšanas vai tās laikā Jums bieži ir vemšana, tad jautājiet ārstam par labāko Temozolomide SUN lietošanas laiku, kamēr nepārvaldīsiet vemšanu. Ja vemjat pēc devas lietošanas, otru devu tajā pašā dienā nelietojiet. - ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. - ja Jūsu vecums pārsniedz 70 gadus, Jūs esat vairāk pakļauts infekcijas iespējamībai, zilumiem vai asiņošanai. - ja Jums ir problēmas ar aknām vai nierēm, Jums var būt nepieciešama Temozolomide SUN devas pielāgošana.
Pieredzes trūkuma dēļ bērnus, kuri jaunāki par trim gadiem, nevajadzētu ārstēt ar Temozolomide SUN.
Temozolomide SUN var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem būtu jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi un viņi nedrīkst radīt bērnu agrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Citas zāles un Temozolomide SUN Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Abu – gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN, ieteicams izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus (skatīt arī iepriekš „Īpaša piesardzība, lietojot Temozolomide SUN, nepieciešama šādos gadījumos”).
Temozolomide SUN terapijas laikā Jums jāpārtrauc zīdīšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Temozolomide SUN lietošanas laikā Jūs varat justies noguris vai miegains. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus.
Temozolomide SUN satur laktozi Temozolomide SUN satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
164

3. Kā lietot Temozolomide SUN
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas un ārstēšanas ilgums
Par Jums nepieciešamo Temozolomide SUN devu ārsts lems, ņemot vērā Jūsu augumu (garumu un ķermeņa masu), vai Jums ir atkārtots audzējs un vai Jūs jau kādreiz esat saņēmis ķīmijterapiju. Pirms un/vai pēc Temozolomide SUN lietošanas Jums var nozīmēt citas zāles (pretvemšanas), lai novērstu vai kontrolētu slikto dūšu un vemšanu.
Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Ja diagnoze Jums ir noteikta pirmo reizi, Jūsu ārstēšana notiks divās fāzēs: - vispirms ārstēšana kopā ar staru terapiju (vienlaicīgā fāze) - turpmāk ārstēšana tikai ar Temozolomide SUN (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās fāzes laikā ārsts sākumā dos Jums 75 mg/m2 Temozolomide SUN devu (parastā deva). Šo devu Jūs lietosiet katru dienu no 42 līdz pat 49 dienām kombinācijā ar staru terapiju. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles vienlaicīgas ārstēšanas cikla laikā. Tad, kad būs veikta staru terapija, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, dodot Jūsu organismam iespēju atkopties. Tad Jūs uzsāksiet monoterapijas fāzi.
Monoterapijas fāzes laikā Temozolomide SUN deva un veids, kādā to lietosiet, var atšķirties. Par Jums nepieciešamo devu lems ārsts. Kopā var būt 6 ārstēšanās periodi (cikli). Katrs cikls ilgst 28 dienas. Pirmā deva būs 150 mg/m2. Jauno Temozolomide SUN devu Jūs sākumā lietosiet vienreiz dienā pirmās 5 dienas („lietošanas dienas”) katrā ciklā. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls. Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles katrā ārstēšanas ciklā.
Pacienti ar audzējiem, kas atkārtojas vai progresē (ļaundabīga glioma, tāda kā multiformā glioblastoma vai anaplastiskā astrocitoma) un kuri saņem tikai Temozolomide SUN
Ārstēšanas cikls ar Temozolomide SUN ilgst 28 dienas. Jums būs jālieto Temozolomide SUN deva vienu reizi dienā pirmās 5 dienas. Šī dienas deva ir atkarīga no tā, vai Jūs agrāk esat vai neesat saņēmis ķīmijterapiju.
Ja Jūs neesat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Ja Jūs esat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 150 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas.
Pirms katra jauna ārstēšanas cikla Jums veiks asinsanalīzi, lai redzētu vai nav nepieciešams mainīt Temozolomide SUN devu. Atkarībā no Jūsu asinsanalīžu rezultātiem, ārsts var izmainīt Jūsu devas lielumu nākošajā ciklā.
165

Kā lietot Temozolomide SUN
Lietojiet Jums izrakstīto Temozolomide SUN devu vienreiz dienā, labāk vienā un tajā pašā dienas laikā katru dienu.
Lietojiet zāles tukšā dūšā; piemēram, vismaz vienu stundu pirms Jūs plānojat ēst brokastis. Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot glāzi ar ūdeni. Kapsulas neatveriet un nesakošļājiet. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu. Ja tas ir noticis, rūpīgi nomazgājiet skarto apvidu.

Atkarībā no Jums izrakstītās devas, Jūs varat lietot kopā vairāk nekā vienu kapsulu, pat ar dažādiem stiprumiem, lai pieņemtu nepieciešamu devu. Katram kapsulas stiprumam ir dažāds kapsulas marķējums (skatīt tabulu zemāk).

Stiprums Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas

Uzdruka 890 un 5 mg 891 un 20 mg 892 un 100 mg 929 un 140 mg 930 un 180 mg 893 un 250 mg

Jums jāpārliecinās, ka Jūs pilnībā saprotat un atceraties sekojošo:
- cik daudz kapsulas Jums nepieciešams lietot katru lietošanas dienu. Lūdziet ārstam vai farmaceitam uzrakstīt to (ieskaitot marķējumu).
- kuras dienas ir lietošanas dienas.
Uzsākot katru jaunu ciklu, Jums ar ārstu ir jāpārskata devas, jo tās var atšķirties no pēdējā cikla.

Vienmēr lietojiet Temozolomide SUN tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Kļūdas šo zāļu lietošanā var izraisīt nopietnus veselības traucējumus.

Ja esat lietojis Temozolomide SUN vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk Temozolomide SUN kapsulu nekā norādīts, sazinieties nekavējoties ar savu ārstu vai farmaceitu.

166

Ja esat aizmirsis lietot Temozolomide SUN Lietojiet izlaisto devu cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Ja diena ir pilnīgi pagājusi, konsultējieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, ja vien ārsts to nav licis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem: - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija (nātrene, gārgšana vai citi elpošanas traucējumi) - nekontrolējama asiņošana - lēkmes (krampji) - drudzis - drebuļi - smagas galvassāpes, kas nepāriet.
Ārstēšana ar Temozolomide SUN var izraisīt noteikta veida asins šūnu daudzuma samazināšanos. Tas var veicināt zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (samazināts sarkano asins šūnu skaits), drudzi un pazeminātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu daudzuma samazinājums parasti ir pārejošs. Dažos gadījumos tas var būt ilgstošs un izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisku anēmiju). Ārsts regulāri novēros, vai Jūsu asins analīzēs nav kādas izmaiņas un lems par īpašas ārstēšanas nepieciešamību. Dažos gadījumos Temozolomide SUN deva Jums var tikt samazināta vai ārstēšana pārtraukta.
Blakusparādības, kuras novēroja klīnisko pētījumu laikā
Blakusparādības var rasties ar noteiktajiem biežumiem, kuri ir norādīti zemāk: - ļoti bieži: novēro vairāk kā 1 lietotājam no 10 - bieži: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 100 - retāk: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 1 000 - reti: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 10 000 - ļoti reti: novēro mazāk nekā 1 lietotājam no 10 000 - nav zināma: nevarēja noteikt biežumu no pieejamajiem datiem
Temozolomide SUN lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju pirmreizēji diagnosticētas glioblastomas gadījumā
Pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN kombinācijā ar staru terapiju, parasti novēro atšķirīgas blakusparādības, nekā tiem, kuri lieto vienu pašu Temozolomide SUN. Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): apetītes zudums, galvassāpes, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), sliktā duša, vemšana, izsitumi, matu izkrišana, nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): mutes dobuma infekcijas, brūču infekcija, samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija), paaugstināts cukura līmenis asinīs, svara zudums, izmaiņas psihiskajā stāvoklī vai modrībā, nemiers/depresija, miegainība, runas grūtības, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, aizmāršība, apgrūtināta koncentrēšanās, nespēja iemigt un gulēt, durstoša sajūta, zilumi, trīce, traucēta vai neskaidra redze, redzes dubultošanās, dzirdes traucējumi, aizdusa, klepus, trombi kājās, šķidruma aizture, kāju pietūkums, caureja, sāpes kuņģī vai vēderā, grēmas, gremošanas traucējumi, apgrūtināta rīšana, sausuma sajūta mutē, ādas
167

kairinājums vai apsārtums, sausa āda, nieze, muskuļu nespēks, sāpošas locītavas, smeldzoši un sāpoši muskuļi, bieža urinēšana, grūtības ar urīna saturēšanu, alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas pietūkums, sāpes, izmainīta garšas sajūta, izmainīti aknu funkcionālie rādītāji.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): gripai līdzīgi simptomi, sarkani laukumi zem ādas, pazemināts kālija līmenis asinīs, pieņemšanās svarā, garastāvokļa maiņas, halucinācijas un atmiņas traucējumi, daļēja paralīze, traucēta koordinācija, traucētas maņu orgānu sajūtas, daļējs redzes zudums, sausas vai sāpošas acis, kurlums, vidusauss infekcija, džinkstēšana ausīs, sāpes ausīs, paātrināta sirdsdarbība (Jūs varat sajust sirdspukstus), trombi plaušās, paaugstināts asinsspiediens, pneimonija, deguna blakusdobumu iekaisums, bronhīts, saaukstēšanās vai gripa, vēdera uzpūšanās, nekontrolējamas zarnu kustības, hemoroīdi, ādas lobīšanās, paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, muskuļu bojājums, sāpes mugurā, apgrūtināta urinēšana, maksts iekaisums vai asiņošana, seksuālā impotence, iztrūkstošs vai ļoti smags menstruālais periods, sāpes krūtīs, karstuma viļņi, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, izmainīta ožas sajūta, slāpes, bojāti zobi.
Temozolomide SUN monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu
Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija vai limfopēnija, trombocitopēnija), apetītes zudums, galvassāpes, vemšana, sliktā duša, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): svara zudums, miegainība, reibonis, durstoša sajūta, aizdusa, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, izsitumi, nieze, matu izkrišana, drudzis, nespēks, drebuļi, slikta pašsajūta, sāpes, izmainītas garšas sajūtas.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (pancitopēnija, anēmija, leikopēnija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): klepus, infekcijas arī pneimonija.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): ādas apsārtums, nātrene, izsitumi uz ādas, alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Retāk ziņots par paaugstinātu bilirubīna līmeni, žults plūsmas traucējumiem (holestāzi), hepatītu un aknu bojājumiem, ieskaitot aknu mazspēju ar letālu iznākumu.
Ļoti reti novērotas sekojošas blakusparādības: smagas pakāpes izsitumi ar ādas pietūkumu, tostarp uz delnām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgs ādas apsārtums un/vai bullas uz ķermeņa vai mutes dobumā. Ja tā notiek, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Ļoti reti Temozolomide SUN izraisīja plaušu blakusparādības. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem.
Ļoti reti, pacientiem lietojot Temozolomide SUN un tam līdzīgas zāles, var būt neliels sekundāru audzēju attīstības risks, tai skaitā leikozes risks.
Retāk ir ziņots par pirmreizējām citomegalovīrusa vai tā reaktivizēšanās izraisītām infekcijām, kā arī B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās izraisītām infekcijām. Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem
168

smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un rada orgānu bojājumu).
Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir liels izvadītā urīna daudzums un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Ja pamanāt kapsulu izskatā pārmaiņas, informējiet par to farmaceitu.
Zāles nedrīkst izmest kopā ar saimniecības atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Temozolomide SUN satur
- Aktīvā viela ir temozolomīds. Katra kapsula satur 180 mg temozolomīda. - Citas sastāvdaļas
kapsulas saturs: laktoze, nātrija cietes glikolāts (B tips), vīnskābe, stearīnskābe; kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E171), nātrija laurilsulfāts; uzdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Temozolomide SUN ārējais izskats un iepakojums
Temozolomide SUN 180 mg cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu sarkanā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “930”. Korpuss ir ar uzrakstu “180 mg” un divām līnijām.
Cietās kapsulas ir ievietotas blusteru iepakojumos pa 5 kapsulām. 20 kapsulu iepakojumos kartona kārbiņā iekļaus 4 blisterus pa 5 kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp
169

Nīderlande
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/ Κύπρος/Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/ Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/ Ολλανδία/Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/ Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501
Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 (0) 214 403 99 192
España Laboratorios Ranbaxy S.L. Passeig de Gràcia, 9 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90
France Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15, Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France Tel. +33 1 41 44 44 50
Italia Ranbaxy Italia S.p.A. Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93
Polska Ranbaxy (Poland) Sp. Z o. o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75
170

România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500 United Kingdom Ranbaxy UK Ltd a Sun Pharma Company Millington Road 11 Hyde Park, Hayes 3 5th Floor UB3 4AZ HAYES United Kingdom tel. +44 (0) 208 848 8688 Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi akceptēta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.
171

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas Temozolomide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgi simptomi. - Ja Jūms rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstuvai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas 3. Kā lietot Temozolomide SUN 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temozolomide SUN un kādam nolūkam to lieto
Temozolomide SUN ir pretvēža līdzeklis.
Temozolomide SUN lieto pacientu ar specifiskām smadzeņu audzēju formām ārstēšanai: 1. pirmreizēju multiformo glioblastomu. Temozolomide SUN vispirms lieto vienlaicīgi ar staru
terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas fāze); 2. ļaundabīgu gliomu, tādu kā multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu.
Temozolomide SUN lieto, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
2. Kas Jums jāzina pirms Temozolomide SUN lietošanas
Nelietojiet Temozolomide SUN šādos gadījumos
- ja Jums ir alerģija pret temozolomide vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. - ja Jums ir bijusi alerģiskā reakcija uz dakarbazīnu (pretvēža zāles, kuras dažreiz sauc DTIC).
Alerģiskas reakcijas pazīmes ir niezēšana, aizdusa vai elpas trūkums, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums. - ja ir ievērojami samazināts noteikta veida asins šūnu daudzums, tādu kā balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits (zināms kā mielosupresija). Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanai. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos par pietiekamu šo šūnu daudzumu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā - Jūs rūpīgi novēros, vai neattīstās nopietna plaušu infekcijas forma, ko sauc par Pneumocystis
jirovecii pneimoniju (PCP). Ja diagnoze multiformā glioblastoma Jums ir noteikta pirmo reizi, Jums jālieto Temozolomide SUN pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas formu (PCP).
172

- ja Jums kādreiz ir bijisusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta infekcija, jo Temozolomide SUN var izraisīt B hepatīta reaktivizēšanos, un tam dažkārt ir iespējams letāls iznākums. Uzsākot ārstēšanu, ārsts pacientam rūpīgi pārbaudīs šīs infekcijas pazīmes.
- ja Jums ir zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija), balto asins šūnu un trombocītu skaits vai ir asinsreces traucējumi pirms ārstēšanas, vai arī ja tie rodas ārstēšanas laikā. Lai ārstēšanas laikā novērotu Temozolomide SUN iedarbību uz Jūsu asins šūnām, bieži tiks veiktas asins analīzes. Jūsu ārsts var nolemt samazināt zāļu devu, pārtraukt, apturēt vai mainīt ārstēšanu. Jums var būt nepieciešama cita ārstēšana. Dažos gadījumos var rasties nepieciešamība apturēt ārstēšanu ar Temozolomide SUN.
- Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes, risks. - ja Jums ir slikta dūša un/vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temozolomide SUN blakusparādība
(skatīt punktu 4. “Iespējamās blakusparādības”), ārsts Jums var izrakstīt zāles (pretvemšanas), kas palīdz novērst vemšanu. ja pirms ārstēšanas vai tās laikā Jums bieži ir vemšana, tad jautājiet ārstam par labāko Temozolomide SUN lietošanas laiku, kamēr nepārvaldīsiet vemšanu. Ja vemjat pēc devas lietošanas, otru devu tajā pašā dienā nelietojiet. - ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu. - ja Jūsu vecums pārsniedz 70 gadus, Jūs esat vairāk pakļauts infekcijas iespējamībai, zilumiem vai asiņošanai. - ja Jums ir problēmas ar aknām vai nierēm, Jums var būt nepieciešama Temozolomide SUN devas pielāgošana.
Pieredzes trūkuma dēļ bērnus, kuri jaunāki par trim gadiem, nevajadzētu ārstēt ar Temozolomide SUN.
Temozolomide SUN var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem būtu jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi un viņi nedrīkst radīt bērnu agrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Citas zāles un Temozolomide SUN Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Abu – gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN, ieteicams izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus (skatīt arī iepriekš „Īpaša piesardzība, lietojot Temozolomide SUN, nepieciešama šādos gadījumos”).
Temozolomide SUN terapijas laikā Jums jāpārtrauc zīdīšanu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Temozolomide SUN lietošanas laikā Jūs varat justies noguris vai miegains. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus.
Temozolomide SUN satur laktozi Temozolomide SUN satur laktozi. Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
173

3. Kā lietot Temozolomide SUN
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas un ārstēšanas ilgums
Par Jums nepieciešamo Temozolomide SUN devu ārsts lems, ņemot vērā Jūsu augumu (garumu un ķermeņa masu), vai Jums ir atkārtots audzējs un vai Jūs jau kādreiz esat saņēmis ķīmijterapiju. Pirms un/vai pēc Temozolomide SUN lietošanas Jums var nozīmēt citas zāles (pretvemšanas), lai novērstu vai kontrolētu slikto dūšu un vemšanu.
Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Ja diagnoze Jums ir noteikta pirmo reizi, Jūsu ārstēšana notiks divās fāzēs: - vispirms ārstēšana kopā ar staru terapiju (vienlaicīgā fāze) - turpmāk ārstēšana tikai ar Temozolomide SUN (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgās fāzes laikā ārsts sākumā dos Jums 75 mg/m2 Temozolomide SUN devu (parastā deva). Šo devu Jūs lietosiet katru dienu no 42 līdz pat 49 dienām kombinācijā ar staru terapiju. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles vienlaicīgas ārstēšanas cikla laikā. Tad, kad būs veikta staru terapija, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, dodot Jūsu organismam iespēju atkopties. Tad Jūs uzsāksiet monoterapijas fāzi.
Monoterapijas fāzes laikā Temozolomide SUN deva un veids, kādā to lietosiet, var atšķirties. Par Jums nepieciešamo devu lems ārsts. Kopā var būt 6 ārstēšanās periodi (cikli). Katrs cikls ilgst 28 dienas. Pirmā deva būs 150 mg/m2. Jauno Temozolomide SUN devu Jūs sākumā lietosiet vienreiz dienā pirmās 5 dienas („lietošanas dienas”) katrā ciklā. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls. Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Jebkurā ārstēšanas posmā Temozolomide SUN devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā, kā Jūs panesat zāles katrā ārstēšanas ciklā.
Pacienti ar audzējiem, kas atkārtojas vai progresē (ļaundabīga glioma, tāda kā multiformā glioblastoma vai anaplastiskā astrocitoma) un kuri saņem tikai Temozolomide SUN
Ārstēšanas cikls ar Temozolomide SUN ilgst 28 dienas. Jums būs jālieto Temozolomide SUN deva vienu reizi dienā pirmās 5 dienas. Šī dienas deva ir atkarīga no tā, vai Jūs agrāk esat vai neesat saņēmis ķīmijterapiju.
Ja Jūs neesat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Ja Jūs esat ārstēts ar ķīmijterapiju, Temozolomide SUN pirmā deva būs 150 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas. Tad sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temozolomide SUN vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temozolomide SUN lietošanas.
Pirms katra jauna ārstēšanas cikla Jums veiks asinsanalīzi, lai redzētu vai nav nepieciešams mainīt Temozolomide SUN devu. Atkarībā no Jūsu asinsanalīžu rezultātiem, ārsts var izmainīt Jūsu devas lielumu nākošajā ciklā.
174

Kā lietot Temozolomide SUN
Lietojiet Jums izrakstīto Temozolomide SUN devu vienreiz dienā, labāk vienā un tajā pašā dienas laikā katru dienu.
Lietojiet zāles tukšā dūšā; piemēram, vismaz vienu stundu pirms Jūs plānojat ēst brokastis. Norijiet kapsulas veselas, uzdzerot glāzi ar ūdeni. Kapsulas neatveriet un nesakošļājiet. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu. Ja tas ir noticis, rūpīgi nomazgājiet skarto apvidu.

Atkarībā no Jums izrakstītās devas, Jūs varat lietot kopā vairāk nekā vienu kapsulu, pat ar dažādiem stiprumiem, lai pieņemtu nepieciešamu devu. Katram kapsulas stiprumam ir dažāds kapsulas marķējums (skatīt tabulu zemāk).

Stiprums Temozolomide SUN 5 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 20 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 100 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 140 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 180 mg cietās kapsulas Temozolomide SUN 250 mg cietās kapsulas

Uzdruka 890 un 5 mg 891 un 20 mg 892 un 100 mg 929 un 140 mg 930 un 180 mg 893 un 250 mg

Jums jāpārliecinās, ka Jūs pilnībā saprotat un atceraties sekojošo:
- cik daudz kapsulas Jums nepieciešams lietot katru lietošanas dienu. Lūdziet ārstam vai farmaceitam uzrakstīt to (ieskaitot marķējumu).
- kuras dienas ir lietošanas dienas.
Uzsākot katru jaunu ciklu, Jums ar ārstu ir jāpārskata devas, jo tās var atšķirties no pēdējā cikla.

Vienmēr lietojiet Temozolomide SUN tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Kļūdas šo zāļu lietošanā var izraisīt nopietnus veselības traucējumus.

Ja esat lietojis Temozolomide SUN vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk Temozolomide SUN kapsulu nekā norādīts, sazinieties nekavējoties ar savu ārstu vai farmaceitu.

175

Ja esat aizmirsis lietot Temozolomide SUN Lietojiet izlaisto devu cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Ja diena ir pilnīgi pagājusi, konsultējieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, ja vien ārsts to nav licis.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem: - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija (nātrene, gārgšana vai citi elpošanas traucējumi) - nekontrolējama asiņošana - lēkmes (krampji) - drudzis - drebuļi - smagas galvassāpes, kas nepāriet.
Ārstēšana ar Temozolomide SUN var izraisīt noteikta veida asins šūnu daudzuma samazināšanos. Tas var veicināt zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (samazināts sarkano asins šūnu skaits), drudzi un pazeminātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu daudzuma samazinājums parasti ir pārejošs. Dažos gadījumos tas var būt ilgstošs un izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisku anēmiju). Ārsts regulāri novēros, vai Jūsu asins analīzēs nav kādas izmaiņas un lems par īpašas ārstēšanas nepieciešamību. Dažos gadījumos Temozolomide SUN deva Jums var tikt samazināta vai ārstēšana pārtraukta.
Blakusparādības, kuras novēroja klīnisko pētījumu laikā
Blakusparādības var rasties ar noteiktajiem biežumiem, kuri ir norādīti zemāk: - ļoti bieži: novēro vairāk kā 1 lietotājam no 10 - bieži: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 100 - retāk: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 1 000 - reti: novēro 1 līdz 10 lietotājiem no 10 000 - ļoti reti: novēro mazāk nekā 1 lietotājam no 10 000 - nav zināma: nevarēja noteikt biežumu no pieejamajiem datiem
Temozolomide SUN lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju pirmreizēji diagnosticētas glioblastomas gadījumā
Pacientiem, kuri lieto Temozolomide SUN kombinācijā ar staru terapiju, parasti novēro atšķirīgas blakusparādības, nekā tiem, kuri lieto vienu pašu Temozolomide SUN. Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): apetītes zudums, galvassāpes, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), sliktā duša, vemšana, izsitumi, matu izkrišana, nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): mutes dobuma infekcijas, brūču infekcija, samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija), paaugstināts cukura līmenis asinīs, svara zudums, izmaiņas psihiskajā stāvoklī vai modrībā, nemiers/depresija, miegainība, runas grūtības, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, aizmāršība, apgrūtināta koncentrēšanās, nespēja iemigt un gulēt, durstoša sajūta, zilumi, trīce, traucēta vai neskaidra redze, redzes dubultošanās, dzirdes traucējumi, aizdusa, klepus, trombi kājās, šķidruma aizture, kāju pietūkums, caureja, sāpes kuņģī vai vēderā, grēmas, gremošanas traucējumi, apgrūtināta rīšana, sausuma sajūta mutē, ādas
176

kairinājums vai apsārtums, sausa āda, nieze, muskuļu nespēks, sāpošas locītavas, smeldzoši un sāpoši muskuļi, bieža urinēšana, grūtības ar urīna saturēšanu, alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas pietūkums, sāpes, izmainīta garšas sajūta, izmainīti aknu funkcionālie rādītāji.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): gripai līdzīgi simptomi, sarkani laukumi zem ādas, pazemināts kālija līmenis asinīs, pieņemšanās svarā, garastāvokļa maiņas, halucinācijas un atmiņas traucējumi, daļēja paralīze, traucēta koordinācija, traucētas maņu orgānu sajūtas, daļējs redzes zudums, sausas vai sāpošas acis, kurlums, vidusauss infekcija, džinkstēšana ausīs, sāpes ausīs, paātrināta sirdsdarbība (Jūs varat sajust sirdspukstus), trombi plaušās, paaugstināts asinsspiediens, pneimonija, deguna blakusdobumu iekaisums, bronhīts, saaukstēšanās vai gripa, vēdera uzpūšanās, nekontrolējamas zarnu kustības, hemoroīdi, ādas lobīšanās, paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, muskuļu bojājums, sāpes mugurā, apgrūtināta urinēšana, maksts iekaisums vai asiņošana, seksuālā impotence, iztrūkstošs vai ļoti smags menstruālais periods, sāpes krūtīs, karstuma viļņi, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, izmainīta ožas sajūta, slāpes, bojāti zobi.
Temozolomide SUN monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu
Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija vai limfopēnija, trombocitopēnija), apetītes zudums, galvassāpes, vemšana, sliktā duša, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): svara zudums, miegainība, reibonis, durstoša sajūta, aizdusa, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, izsitumi, nieze, matu izkrišana, drudzis, nespēks, drebuļi, slikta pašsajūta, sāpes, izmainītas garšas sajūtas.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (pancitopēnija, anēmija, leikopēnija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): klepus, infekcijas arī pneimonija.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): ādas apsārtums, nātrene, izsitumi uz ādas, alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Retāk ziņots par paaugstinātu bilirubīna līmeni, žults plūsmas traucējumiem (holestāzi), hepatītu un aknu bojājumiem, ieskaitot aknu mazspēju ar letālu iznākumu.
Ļoti reti novērotas sekojošas blakusparādības: smagas pakāpes izsitumi ar ādas pietūkumu, tostarp uz delnām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgs ādas apsārtums un/vai bullas uz ķermeņa vai mutes dobumā. Ja tā notiek, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Ļoti reti Temozolomide SUN izraisīja plaušu blakusparādības. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem.
Ļoti reti, pacientiem lietojot Temozolomide SUN un tam līdzīgas zāles, var būt neliels sekundāru audzēju attīstības risks, tai skaitā leikozes risks.
Retāk ir ziņots par pirmreizējām citomegalovīrusa vai tā reaktivizēšanās izraisītām infekcijām, kā arī B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās izraisītām infekcijām. Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem
177

smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un rada orgānu bojājumu).
Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir liels izvadītā urīna daudzums un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Temozolomide SUN
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši tās norijot, bērniem var būt letālas sekas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz etiķetes un kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Ja pamanāt kapsulu izskatā pārmaiņas, informējiet par to farmaceitu.
Zāles nedrīkst izmest kopā ar saimniecības atkritumiem vai kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam par nevajadzīgo zāļu likvidēšanu. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Temozolomide SUN satur
- Aktīvā viela ir temozolomīds. Katra kapsula satur 250 mg temozolomīda. - Citas sastāvdaļas
kapsulas saturs: laktoze, nātrija cietes glikolāts (B tips), vīnskābe, stearīnskābe; kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E171), nātrija laurilsulfāts; uzdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, melnais dzelzs oksīds (E172).
Temozolomide SUN ārējais izskats un iepakojums
Temozolomide SUN 250 mg cietās želatīna kapsulas ar baltu necaurspīdīgu vāciņu un korpusu, kā arī uzrakstu melnā krāsā. Vāciņš ir ar uzrakstu “893”. Korpuss ir ar uzrakstu “250 mg” un divām līnijām.
Cietās kapsulas ir ievietotas blusteru iepakojumos pa 5 kapsulām. 20 kapsulu iepakojumos kartona kārbiņā iekļaus 4 blisterus pa 5 kapsulām.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nīderlande
178

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:
België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/ Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/ Κύπρος/Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/ Malta/Nederland/Norge/Österreich/Portugal/ Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/ Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/ Ολλανδία/Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/ L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/ Países Baixos/ Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./ +31 (0)23 568 5501
Deutschland Sun Pharmaceuticals Germany GmbH Hemmelrather Weg 201 51377 Leverkusen Deutschland tel. +49 (0) 214 403 99 192
España Laboratorios Ranbaxy S.L. Passeig de Gràcia, 9 08007 Barcelona España tel. +34 93 342 78 90
France Ranbaxy Pharmacie Generiques 11-15, Quai de Dion Bouton 92800 Puteaux France Tel. +33 1 41 44 44 50
Italia Ranbaxy Italia S.p.A. Viale Giulio Richard, 1 20143 Milano Italia tel. +39 02 33 49 07 93
Polska Ranbaxy (Poland) Sp. Z o. o. ul. Kubickiego 11 02-954 Warszawa Polska Tel. +48 22 642 07 75
179

România Terapia S.A. Str. Fabricii nr 124 Cluj-Napoca, Judeţul Cluj România Tel. +40 (264) 501 500 United Kingdom Ranbaxy UK Ltd a Sun Pharma Company Millington Road 11 Hyde Park, Hayes 3 5th Floor UB3 4AZ HAYES United Kingdom tel. +44 (0) 208 848 8688 Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi akceptēta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras mājas lapā http://www.ema.europa.eu.
180