Temozolomide Accord

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide Accord 5 mg cietās kapsulas.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 168 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Cietās kapsulas ir zaļas/baltas, cietas želatīna kapsulas, ar marķējumu ‘TMZ’ uz vāciņa un ‘5’ uz korpusa. Katras kapsulas garums ir aptuveni 15 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide Accord ir indicēts: - pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgi ar staru terapiju
(ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērniem, sākot no trīs gadu vecuma, pusaudžiem un pieaugušajiem ar ļaundabīgu gliomu, tādu
kā glioblastoma multiforme vai anaplastiskā astrocitoma, kas recidivē vai progresē pēc standartterapijas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide Accord drīkst nozīmēt tikai ārsti ar pieredzi smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
Pieaugušie ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme
Temozolomide Accord lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz pat 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgas terapijas fāze
TMZ lieto perorāli 75 mg/m2 devā katru dienu 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devu samazināšana nav ieteicama, taču par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu jālemj reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskiem un nehematoloģiskiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visā 42 dienu vienlaicīgas terapijas periodā (līdz pat 49 dienām), ja ievēroti visi šādi nosacījumiem:
- absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ≥1,5 x 109/l;
2

- trombocītu skaits ≥100 x 109/l; - vispārējās toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskajai toksicitātei ≤ 1.pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka katru nedēļu. TMZ lietošana īslaicīgi jāatliek vai pilnīgi jāpārtrauc vienlaicīgas terapijas fāzes laikā saskaņā ar 1.tabulā uzskaitītajiem hematoloģiskajiem un nehematoloģskajiem toksicitātes kritērijiem.

1.tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru terapijas un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte
Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits
VTK nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

TMZ atlikšanaa ≥0,5 un < 1,5 x 109 /l
≥10 un < 100 x 109 /l VTK 2.pakāpe

TMZ pārtraukšana < 0,5 x 109 /l
< 10 x 109 /l VTK 3. vai 4.pakāpe

a : vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt, ja tiek ievēroti visi šādi nosacījumi: absolūtais neitrofilo leikocītu skaits ≥1,5 x 109 /l; trombocītu skaits ≥100 x 109 /l; VTK nehematoloģiskai toksicitātei ≤1.pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST fāzes beigām TMZ nozīmē vēl līdz 6 monoterapijas cikliem. Monoterapijas 1.cikla deva ir 150 mg/m2 vienu reizi dienā 5 dienas, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas. 2.cikla sākumā deva tiek palielināta līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskai toksicitātei 1.ciklā ≤2.pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2.ciklā, to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinātā deva paliek 200 mg/m2 reizi dienā katra nākamā cikla pirmās 5 dienas, izņemot toksicitātes gadījumā. Devu samazināšana un pārtraukšana monoterapijas fāzes laikā jāveic atbilstoši 2. un 3. tabulai.

Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). TMZ deva jāsamazina vai jāpārtrauc atbilstoši 3.tabulai.

2.tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas laikā

Devas līmenis
–1
0
1

TMZ deva (mg/m2/dienā) 100 150 200

Piezīmes
Samazināšana iepriekšējās toksicitātes dēļ 1.cikla deva 2.- 6.cikla deva, ja nav toksicitātes

3.tabula. TMZ devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

Samazināt TMZ par 1 devas līmenia

Pārtraukt TMZ

3

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits

< 1,0 x 109 /l < 50 x 109 /l

Skatīt piezīmi b Skatīt piezīmi b

VTK nehematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

VTK 3.pakāpe

VTK 4.pakāpeb

a : TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2.tabulā. b : TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: devas līmenis -1 (100 mg/m2 ) joprojām izraisa nepieņemamu toksicitāti; pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3.pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu) .

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Ārstēšanas cikls sastāv no 28 dienām. Pacienti, kas iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, temozolomīdu lieto perorāli 200 mg/m2 devā vienu reizi dienā pirmās 5 dienās, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas (kopumā 28 dienas). Pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākotnējā deva ir 150 mg/m2 vienu reizi dienā, ko otrajā ciklā palielina līdz 200 mg/m2 vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, ja nerodas hematoloģiskā toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Pacientiem vecumā no 3 gadiem temozolomīdu lieto tikai un vienīgi recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Pieredze par lietošanu šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Pamatojoties uz temozolomīda farmakokinētiskajām īpašībām, maz ticams, ka nepieciešama devu samazināšana pacientiem ar smagiem aknu vai jebkuras smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem. Tomēr jāievēro piesardzība, nozīmējot temozolomīdu šiem pacientiem.
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz farmakokinētikas analīzi 19-78 gadus veciem pacientiem, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr vecākiem pacientiem (>70 gadus veci) ir augstāks neitropēnijas un trombocitopēnijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Temozolomīdu jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, un tās nedrīkst atvērt vai košļāt.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, otru devu tajā pašā dienā nedrīkst lietot.
4.3. Kontrindikācijas
4

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smaga mielosupresija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Līdz ar to visiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimāli 49 dienas), nepieciešama profilakse pret PCP neatkarīgi no limfocītu skaita. Limfopēnijas rašanās gadījumā pacientiem jāturpina profilakse, līdz limfopēnija atgriežas ≤1.pakāpē.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ir saņemti ziņojumi par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem līdzekļiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumu, tai skaitā letālu aknu mazspēju pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāpārbauda aknu funkcionālie testi. Ja tie ir izmainīti, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar temozolomīdu ārstam jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanās ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto arī cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Pacientiem ar būtiskām novirzēm aknu darbībā, ārstam jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas ieguvuma/riska attiecība. Hepatotoksicitāte var rasties vairākas nedēļas vai ilgākā laikā pēc pēdējās ārstēšanas ar temozolomīdu.
Herpesvīrusu meningoencefalīts Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji Ļoti retos gadījumos ziņots par mielodisplastisko sindromu un sekundāriem ļaundabīgiem audzējiem, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija TMZ ļoti bieži izraisa sliktu dūšu un vemšanu. Pretvemšanas terapiju var nozīmēt pirms vai pēc TMZ lietošanas.
5

Pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme Pretvemšanas profilakse ieteicama pirms sākotnējās TMZ devas vienlaicīgas terapijas fāzē, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratorisko izmeklējumu rādītāji Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANS ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥100 x 109/l. Pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā no šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANS ir lielāks par 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja ANS samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x109/l jebkura cikla laikā, nākamajā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Vecāki pacienti (>70 gadus veci), salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, ir vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskiem. Tāpēc gados vecākiem pacientiem temozolomīdu jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju..
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā TMZ lietošana vienlaicīgi ar ranitidīnu neizraisīja TMZ absorbcijas vai tā aktīvā metabolīta monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbības izmaiņas. TMZ lietošana kopā ar uzturu samazināja Cmax par 33 % un laukumu zem līknes (AUC) – par 9%. Tā kā nevar izslēgt, ka izmaiņas Cmax ir klīniski nozīmīgas, TMZ jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemainīja TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju, nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
6

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem var paaugstināt mielosupresijas risku.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ, tika pierādīta teratogēna un/vai toksiska ietekme uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). TMZ nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā, tāpēc TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas, jo ārstēšana ar TMZ var izraisīt neatgriezenisku neauglību.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST, pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti biežās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme monoterapijas pacientiem, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētiem glioblastoma multiforme pacientiem, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā konstatēja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula), 3.-4.pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts pēc katras tabulas.
7

Nevēlamās blakusparādības tabulās ir sakārtotas pēc orgānu sistēmas klasifikācijas un biežuma. Biežuma grupas definētas saskaņā ar šādu iedalījumu: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.
Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme 4.tabulā norādītas ārstēšanas izraisītās nevēlamas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā.

4.tabula.Ārstēšanas izraisītās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu klasifikācija

TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=224

Infekcijas un infestācijas Bieži
Retāk

Infekcija, Herpes simplex brūču infekcija, faringīts, mutes kandidoze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija,

trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa

masas samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas

palielināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiers, emocionālā

labilitāte, bezmiegs

Retāk

Satraukums, apātija,

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas

samazināšanās, miegainība,

runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi,

reibonis, apjukums, atmiņas

traucējumi, koncentrēšanās

problēmas, neiropātija,

parestēzija, runas traucējumi,

trīce

Infekcija, mutes kandidoze
Herpes simplex , Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija Limfopēnija, petehijas
Kušingoīds
Anoreksija Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās
Nemiers, depresija, emocionālā labilitāte, bezmiegs Halucinācijas, amnēzija
Krampji, galvassāpes Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apjukums, reibonis, atmiņas traucējumi, apgrūtināta koncentrēšanās, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifēra neiropātija, parestēzija, runas

8

traucējumi, trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

ekstrapiramidālie traucējumi, koordinācijas traucējumi,

hemiparēze, ataksija, izziņas traucēta gaita, hiperestēzija,

traucējumi, disfāzija, traucēta traucēta maņu orgānu darbība

gaita, hiperestēzija,

hipoestēzija, neiroloģiski

traucējumi (neprecizēti),

perifērā neiropātija

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti,

neskaidra redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts Samazināts redzes asums, acu

redzes asums, redzes

sāpes, sausas acis

traucējumi, redzes lauka

defekti, acu sāpes

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis

ausīs

Retāk

Vidusauss iekaisums,

Kurlums, reibonis, sāpes ausīs

troksnis ausīs, hiperakūzija,

sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija,

Plaušu embolija, tūska, perifēra

paaugstināts asinsspiediens tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo

Pneimonija, sinusīts, augšējo

elpošanas ceļu infekcijas,

elpošanas ceļu infekcijas,

aizlikts deguns

bronhīts

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

vemšana

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes

Stomatīts, caureja, dispepsija,

vēderā, dispepsija, disfāgija disfāgija, sausa mute

Retāk

Vēdera pūšanās, fekāliju

nesaturēšana, kuņģa un zarnu

trakta traucējumi (neprecizēti),

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda,

Sausa āda, nieze

eritēma, nieze

Retāk

Ādas lobīšanās,

Eritēma, patoloģiska

fotosensitivitātes reakcija, pigmentācija, pastiprināta

patoloģiska pigmentācija

svīšana

Skeleta – muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu vājums, artralģija Muskuļu vājums, artralģija,

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

9

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā,

Miopātija, sāpes mugurā

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

nesaturēšana

Retāk

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis, Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, garšas

sāpes, garšas traucējumi

traucējumi

Retāk

Astēnija, pietvīkums,

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

karstuma viļņi, vispārējā

vispārējā stāvokļa

stāvokļa pasliktināšanās,

pasliktināšanās, drebuļi, zobu

drebuļi, mēles krāsas

bojājumi

izmaiņas, parosmija, slāpes

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts AlAT līmenis Paaugstināts AlAT līmenis

Reti

Paaugstināts aknu enzīmu,

gamma GT, AsAT līmenis

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kas zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot vienlaicīgās ārstēšanas un monoterapijas fāzes laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4.pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma Klīnisko pētījumu laikā biežākās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija kuņģa un zarnu trakta traucējumi, īpaši slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Parasti šīs blakusparādības bija 1. vai 2.pakāpes (0 - 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā) un izzuda pašas no sevis vai bija viegli kontrolējamas ar standarta pretvemšanas terapiju. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5.tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas periodā.

5.tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu

Infekcijas un infestācijas Reti Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži
Retāk

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP
Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4.pakāpe), trombocitopēnija (3.-4.pakāpe) Pancitopēnija, anēmija (3.-4.pakāpe), leikopēnija

10

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kuņģa - zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta duša, aizcietējums

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, nespēks, sāpes,

garšas sajūtas izmaiņas

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiskā tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti
3. un 4.pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija radās attiecīgi 19 % un 17 % pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai temozolomīda lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Mielosupresija bija paredzama (parasti pirmajos ciklos ar zemāko rādītāju 21. un 28.dienā), un atveseļošanās bija ātra, parasti 1-2 nedēļu laikā. Kumulatīvu mielosupresiju nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas un leikopēnijas gadījumā var paaugstināties infekcijas risks.

Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par zemāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un par zemāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidīvējošu gliomu 4.pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 4% vīriešu, bet 4.pakāpes trombocitopēnija – 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 3 % vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme pirmajā terapijas ciklā 4.pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu, un 4.pakāpes trombocitopēnija - 1% sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesamība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā papildus novērotas šādas smagas blakusparādības.

11

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija †

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

ļaundabīgs audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja †

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja †

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa - Džonsona

sindroms

*Biežums ir aprēķināts, pamatojoties uz attiecīgiem klīniskajiem pētījumiem.

†Tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, taču tā ir sagaidāma daudz smagākā līmenī, lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām kā pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu ar vai bez infekcijas, kas dažos gadījumos bija smags un ilgstošs, kā rezultātā iestājās nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Nepieciešamības gadījumā jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03 Darbības mehānisms
12

Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ir saistīti ar aberantu metilkompleksa atjaunošanos. Klīniskā efektivitāte un drošums Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai arī tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz ST pēdējai dienai, kopumā 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 - 200 mg/m2) katrā 28 dienu cikla 1.-5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, ko uzsāka 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupas pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešama Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) profilakse. TMZ tika lietots kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) ST grupas pacientiem un 62 no 277 (22%) TMZ + ST grupas pacientiem. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (RA 95% TI=1,33 -1,91) ar log- pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26%, salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZpievienošana ST, kam sekoja TMZ monoterapija, ārstējot pacientus ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājumā ar vienu pašu staru terapiju (1.attēls).
1. attēls. Kaplana-Meiera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētā (ITT - intent to treat) populācija) Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktu funkcionālā stāvokļa novērtējumu (PVO FS=2, n=70), kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks. Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska [KFS] ≥70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un staru terapijas, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ lietoja perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums 138
13

pacientiem (29% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), un otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošajā pētījumā PFS pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais laiks bez slimības progresēšanas bija 2,1 mēnesis un vidējā kopējā dzīvildze – 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā, aktīvi kontrolētajā pētījumā PFS rādītājs 6. mēnesī TMZ grupā bija būtiski augstāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21%, salīdzinot ar 8% – Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, un prokarbazīna grupā — 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa bija būtiski lielāka TMZ grupā (60%), salīdzinot ar prokarbazīna grupu (44%) (Hī - kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS  80.
Dati par laiku līdz neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanai TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7–2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01–0,03).
Recidivējoša anaplastiskā astrocitoma
Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kurā novērtēja perorālā TMZ drošību un efektivitāti, ārstējot pacientus ar anaplastiskas astrocitomas pirmo recidīvu, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5.4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā vērtētāja novērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā (ITT) n=162. 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši, kas ir līdzīgs dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana ir pētīta bērniem (3-18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot to katru dienu 5 dienas 28 dienu ciklā. TMZ panesamība ir līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn-1-il)-imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5amino-imidazola-4-karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts, un metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret temozolomīda AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~ 2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ - 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušajiem pacientiem TMZ strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc lietošanas (vidējie laiki no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C-
14

iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar proteīniem (no 10% līdz 20%), un tādēļ nav sagaidāma tā mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar proteīniem. PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, pamatojoties uz temozolomīda AUC, bija apmēram 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtajiem datiem.
Eliminācija
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2 ) ir apmēram 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā apmēram 5–10% devas konstatēti neizmainītā veidā urīnā, un atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāro metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas lieluma.
Īpašas pacientu grupas TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēja, ka temozolomīda plazmas klīrenss nav atkarīga no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā plazmas farmakokinētiskās īpašības pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušajiem pacientiem, tomēr maksimālā panesamā deva (MTD – maximum tolerated dose) gan bērniem, gan pieaugušajiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienu dozēšana, 23 dienas bez ārstēšanas), trīs un sešu ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa un zarnu trakts un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60–100% pārbaudīto žurku un suņu, novēroja tīklenes deģenerāciju. Lielākā daļa toksicitātes bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo reproduktīvo sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Taču, tā kā devas, kas izraisīja tīklenes deģenerāciju, biju letālu devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskajos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ ir toksiskāks žurkām un suņiem nekā cilvēkiem, un klīniskā deva aptuveni atbilst minimālajai letālajai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jūtīgs toksicitātes indikators. Sešu ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā krūts karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, kamēr pētījumos ar suņiem nekonstatēja ne audzējus, ne preneoplastiskas izmaiņas. Žurkas ir īpaši jūtīgas pret temozolomīda kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās trīs mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecināja par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
15

6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulu saturs Bezūdens laktoze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
5 mg kapsulu apvalks Želatīns Ūdens Titāna dioksīds (E171) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Indigokarmīns (E132)
Uzdrukas tinte: Šellaka Propilēnglikols Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele III klases dzintarkrāsas stikla pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem un desikantu. Pudelē 5 vai 20 kapsulas. Kastīte satur vienu pudeli.
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/Al/PE) paciņa. Katra paciņa satur 1 cieto kapsulu. Iepakojumā 5 vai 20 cietās kapsulas individuāli noslēgtās paciņās.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
16

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, jāizvairās no pulvera kontakta ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Accord nonāk kontaktā ar ādu vai gļotādu, nekavējoties un rūpīgi jānomazgā skartā vieta ar ziepēm un ūdeni. Pacienti jābrīdina uzglabāt kapsulas bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Nejauša kapsulu norīšana var būt letāla bērniem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/001 EU/1/10/615/002 EU/1/10/615/025 EU/1/10/615/026 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2015.gada 12. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
17

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide Accord 20 mg cietās kapsulas.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 14,6 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Cietās kapsulas ir dzeltenas/baltas, cietas želatīna kapsulas, ar marķējumu ‘TMZ’ uz vāciņa un ‘20’ uz korpusa.
Katras kapsulas garums ir aptuveni 11 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide Accord ir indicēts: - pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgi ar staru terapiju
(ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērniem, sākot no trīs gadu vecuma, pusaudžiem un pieaugušajiem ar ļaundabīgu gliomu, tādu
kā glioblastoma multiforme vai anaplastiskā astrocitoma, kas recidivē vai progresē pēc standartterapijas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide Accord drīkst nozīmēt tikai ārsti ar pieredzi smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
Pieaugušie ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme
Temozolomide Accord lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz pat 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgas terapijas fāze
TMZ lieto perorāli 75 mg/m2 devā katru dienu 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devu samazināšana nav ieteicama, taču par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu būtu jālemj reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskiem un nehematoloģiskiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visā 42 dienu vienlaicīgas terapijas periodā (līdz pat 49 dienām), ja ievēroti visi no šādiem nosacījumiem:
18

- absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ≥1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥100 x 109/l; - vispārējās toksicitātes kritērijs (VTK) nehematoloģiskajai toksicitātei ≤ 1.pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka katru nedēļu. TMZ lietošana īslaicīgi jāatliek vai pilnīgi jāpārtrauc vienlaicīgas terapijas fāzes laikā saskaņā ar 1.tabulā uzskaitītajiem hematoloģiskajiem un nehematoloģskajiem toksicitātes kritērijiem.

1.tabula. TMZ dozēšanas atlikšana vai pārtraukšana vienlaicīgas ST un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofilo

leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Table 1.TMZ dosing interruption or discontinuation during

concomitant radiotherapy and TMZ

Toxicity

TMZ interruptiona

TMZ discontinuation

Absolute neutrophil count

≥ 0.5 and < 1.5 x 109/l

< 0.5 x 109/l

Thrombocyte count

≥ 10 and < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC non-haematological toxicity

(except for alopecia, nausea, vomiting) CTC Grade 2

CTC Grade 3 or 4

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST fāzes beigām TMZ nozīmē vēl līdz 6 monoterapijas cikliem. Monoterapijas 1.cikla deva ir 150 mg/m2 reizi dienā 5 dienas, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas. 2.cikla sākumā deva tiek palielināta līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1.ciklā ≤2.pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinātā deva paliek 200 mg/m2 reizi dienā katra nākamā cikla pirmās 5 dienas, izņemot toksicitātes gadījumā. Devu samazināšana un pārtraukšana monoterapijas fāzes laikā jāveic atbilstoši 2. un 3. tabulai.

Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). TMZ deva jāsamazina vai jāpārtrauc atbilstoši 3.tabulai.

2.tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas laikā

Devas līmenis
–1
0
1

TMZ deva (mg/m2 /dienā) 100 150 200

Piezīmes
Samazināšana iepriekšējās toksicitātes dēļ 1.cikla deva 2.- 6.cikla deva, ja nav toksicitātes

3.tabula. TMZ devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

19

Toksicitāte

Samazināt TMZ par 1 devas līmenia

Pārtraukt TMZ

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits
Trombocītu skaits

< 1,0 x 109 /l < 50 x 109 /l

Skatīt. piezīmi b Skatīt. piezīmi b

VTK nehematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

VTK 3.pakāpe

VTK 4.pakāpeb

a : TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2.tabulā. b : TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: devas līmenis -1 (100 mg/m2 ) joprojām izraisa nepieņemamu toksicitāti; pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3.pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem vai vecāki ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Ārstēšanas cikls sastāv no 28 dienām. Pacienti, kas iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 devā vienu reizi dienā pirmās 5 dienās, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas (kopumā 28 dienas). Pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākotnējā deva ir 150 mg/m2 reizi dienā, ko otrajā ciklā palielina līdz 200 mg/m2 vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, ja nerodas hematoloģiskā toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Pacientiem vecumā no 3 gadiem TMZ lieto tikai un vienīgi recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Pieredze par lietošanu šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Pamatojoties uz TMZ farmakokinētiskajām īpašībām, maz ticams, ka nepieciešama devu samazināšana pacientiem ar smagiem aknu vai jebkuras smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem. Tomēr jāievēro piesardzība, nozīmējot TMZ šiem pacientiem.
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz 19-78 gadus vecu pacientu farmakokinētisko analīzi, vecums neietekmē TMZ izvadīšanu no organisma. Tomēr vecāki pacienti (> 70 gadus veci) šķiet vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskam (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Lietošanas veids
TMZ jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, un tās nedrīkst atvērt vai košļāt.

20

Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, otru devu tajā pašā dienā nedrīkst lietot.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIK).
Smaga mielosupresija (skatīt 4.4 apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Līdz ar to visiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimāli 49 dienas), nepieciešama profilakse pret PCP neatkarīgi no limfocītu skaita. Limfopēnijas rašanās gadījumā pacientiem jāturpina profilakse, līdz limfopēnija atgriežas ≤1.pakāpē.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ir saņemti ziņojumi par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem līdzekļiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumu, tai skaitā letālu aknu mazspēju pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāpārbauda aknu funkcionālie testi. Ja tie ir izmainīti, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar temozolomīdu ārstam jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanās ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto arī cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Pacientiem ar būtiskām novirzēm aknu darbībā, ārstam jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas ieguvuma/riska attiecība. Hepatotoksicitāte var rasties vairākas nedēļas vai ilgākā laikā pēc pēdējās ārstēšanas ar temozolomīdu.
Herpesvīrusu meningoencefalīts Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji Ļoti retos gadījumos ziņots par mielodisplastisko sindromu un sekundāriem ļaundabīgiem audzējiem, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
21

Pretvemšanas terapija TMZ ļoti bieži izraisa sliktu dūšu un vemšanu. Pretvemšanas terapiju var nozīmēt pirms vai pēc TMZ lietošanas.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme Pretvemšanas profilakse ieteicama pirms sākotnējās TMZ devas vienlaicīgas terapijas fāzē, un ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratorisko izmeklējumu rādītāji Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANS ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥100 x 109/l. Pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā no šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANS ir lielāks par 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja ANS samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x109/l jebkura cikla laikā, nākamajā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Vecāki pacienti (>70 gadus veci), salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, ir vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskiem. Tāpēc gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā TMZ lietošana vienlaicīgi ar ranitidīnu neizraisīja TMZ absorbcijas izmaiņas vai pakļaušanu tā aktīvā metabolīta monometil triazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbības izmaiņas. TMZ lietošana kopā ar uzturu samazināja Cmax par 33 % un laukumu zem līknes (AUC) – par 9 %. Tā kā nevar izslēgt, ka izmaiņas Cmax ir klīniski nozīmīgas, temozolomīdu jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemainīja temozolomīda klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja temozolomīda klīrensu.
22

Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju, nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem var paaugstināt mielosupresijas risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ, tika pierādīta teratogēna un/vai toksiska ietekme uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). TMZ nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamiem riskiem auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā; tāpēc TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas, jo ārstēšana ar TMZ var izraisīt neatgriezenisku neauglību.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST, pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti biežās blakusparādības, par kurām ziņots, bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme monoterapijas pacientiem, un par izsitumiem tika ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētiem glioblastoma multiforme pacientiem, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā konstatēja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula), 3.-4.pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts pēc katras tabulas.
23

Nevēlamās blakusparādības tabulās ir klasificētas atbilstoši orgānu sistēmas klasifikācijai un biežumam. Biežuma grupas definētas saskaņā ar šādu metodi : ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1,000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme 4.tabulā norādītas ārstēšanas izraisītās nevēlamas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā.

4.tabula Ārstēšanas izraisītās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu klasifikācija TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=224

Infekcijas un infestācijas Bieži
Retāk

Infekcija, Herpes simplex brūču infekcija, faringīts, mutes kandidoze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija,

trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa

masas samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas

palielināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiers, emocionālā

labilitāte, bezmiegs

Retāk

Satraukums, apātija,

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas

samazināšanās, miegainība,

runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi,

reibonis, apjukums, atmiņas

traucējumi, koncentrēšanās

problēmas, neiropātija,

parestēzija, runas traucējumi,

trīce

Infekcija, mutes kandidoze
Herpes simplex , Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija Limfopēnija, petehijas
Kušingoīds
Anoreksija Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās
Nemiers, depresija, emocionālā labilitāte, bezmiegs Halucinācijas, amnēzija
Krampji, galvassāpes Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apjukums, reibonis, atmiņas traucējumi, apgrūtināta koncentrēšanās, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifēra neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

24

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

Hemiplēģija, ataksija,

ekstrapiramidālie traucējumi, koordinācijas traucējumi,

hemiparēze, ataksija, izziņas traucēta gaita, hiperestēzija,

traucējumi, disfāzija, traucēta traucēta maņu orgānu darbība

gaita, hiperestēzija,

hipoestēzija, neiroloģiski

traucējumi (neprecizēti),

perifērā neiropātija

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti,

neskaidra redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts Samazināts redzes asums, acu

redzes asums, redzes

sāpes, sausas acis

traucējumi, redzes lauka

defekti, acu sāpes

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis

ausīs

Reti

Vidusauss iekaisums,

Kurlums, reibonis, sāpes ausīs

troksnis ausīs, hiperakūzija,

sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija,

Plaušu embolija, tūska, perifērā

paaugstināts asinsspiediens tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo

Pneimonija, sinusīts, augšējo

elpošanas ceļu infekcijas,

elpošanas ceļu infekcijas,

aizlikts deguns

bronhīts

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

vemšana

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes

Stomatīts, caureja, dispepsija,

vēderā, dispepsija, disfāgija disfāgija, sausa mute

Retāk

Vēdera pūšanās, fekāliju

nesaturēšana, kuņģa un zarnu

trakta traucējumi (neprecizēti),

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda,

Sausa āda, nieze

eritēma, nieze

Retāk

Ādas lobīšanās,

Eritēma, patoloģiska

fotosensitivitātes reakcija, pigmentācija, pastiprināta

patoloģiska pigmentācija

svīšana

Skeleta – muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu vājums, artralģija Muskuļu vājums, artralģija,

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā,

Miopātija, sāpes mugurā

muskuļu un kaulu sāpes,

25

mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

nesaturēšana

Retāk

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis, Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, garšas

sāpes, garšas traucējumi

traucējumi

Retāk

Astēnija, pietvīkums,

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

karstuma viļņi, vispārējā

vispārējā stāvokļa

stāvokļa pasliktināšanās,

pasliktināšanās, drebuļi, zobu

drebuļi, mēles krāsas

bojājumi

izmaiņas, parosmija, slāpes

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts AlAT līmenis Paaugstināts AlAT līmenis

Reti

Paaugstināts aknu enzīmu,

gamma GT, AsAT līmenis

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kas zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot vienlaicīgās ārstēšanas un monoterapijas fāzes laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4.pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma

Klīnisko pētījumu laikā biežākās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija kuņģa un zarnu trakta traucējumi, īpaši slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Parasti šīs blakusparādības bija 1. vai 2.pakāpes (0 - 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā) un izzuda pašas no sevis vai bija viegli kontrolējamas ar standarta pretvemšanas terapiju. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5.tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos TMZ pēcreģistrācijas periodā.

5.tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu

Infekcijas un infestācijas Reti: Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži:
Retāk:
Vielmaiņas un uztures traucējumi

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP
Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4.pakāpe), trombocitopēnija (3.-4.pakāpe) Pancitopēnija, anēmija (3.-4.pakāpe), leikopēnija

26

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa - zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta duša, aizcietējums

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, nespēks, sāpes,

garšas sajūtas izmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiskā tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti 3. un 4.pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija radās attiecīgi 19 % un 17 % pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai temozolomīda lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Mielosupresija bija paredzama (parasti pirmajos ciklos ar zemāko rādītāju 21. un 28.dienā), un atveseļošanās bija ātra, parasti 1-2 nedēļu laikā. Kumulatīvu mielosupresiju nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas un leikopēnijas gadījumā var paaugstināties infekcijas risks.

Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par zemāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un par zemāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4.pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 4 % vīriešu, bet 4.pakāpes trombocitopēnija – 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 3% vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme pirmajā terapijas ciklā 4.pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu, un 4.pakāpes trombocitopēnija – 1 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāds pati zāļu panesamība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.
Pēcreģistrācijas pieredze
Pēcreģistrācijas periodā papildus novērotas šādas smagas blakusparādības: 6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*
Infekcijas un infestācijas*

27

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†,

herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija †

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgs audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja †

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja †

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa - Džonsona sindroms

* Biežums ir aprēķināts, pamatojoties uz attiecīgiem klīniskajiem pētījumiem . †Tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/201 3/03/WC500139752.doc

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, taču tā ir sagaidāma daudz smagākā līmenī lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām kā pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, kas dažos gadījumos bija smags un ilgstošs, kā rezultātā iestājās nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Nepieciešamības gadījumā jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods L01A X03 Darbības mehānisms TMZ ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji pārveidojas par aktīvo monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte
28

galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ir saistīti ar aberantu metilkompleksa atjaunošanos. Klīniskā efektivitāte un drošums Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai arī tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz ST pēdējai dienai, kopumā 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 - 200 mg/m2) katrā 28 dienu ciklā 1.-5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, ko uzsāka 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupas pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešama Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) profilakse. TMZ tika lietots kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) ST grupas pacientiem un 62 no 277 (22%) TMZ + ST grupas pacientiem. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, ka RA=1,33 -1,91) ar log-pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26% salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ pievienošana ST, kam sekoja TMZ monoterapija, ārstējot pacientus ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme, uzrāda statistiski nozīmīgu dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājuma ar vienu pašu ST(1.attēls).
1. attēls. Kaplana-Meiera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētā (ITT - intent to treat) populācija) Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktu funkcionālā stāvokļa novērtējumu (PVO FS=2, n=70), kur dzīvildzes un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgi abās grupās. Tomēr neizskatās, ka šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks. Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska[KFS] ≥70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem
29

klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ lietoja perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), un otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošajā pētījumā PFS pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas bija 2,1 mēnesis un vidējā kopējā dzīvildze – 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot pēc MRI izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā aktīvi kontrolētajā pētījumā PFS rādītājs 6. mēnesī TMZ grupā bija būtiski augstāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% salīdzinot ar 8% – Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši un prokarbazīna grupā - 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa bija būtiski lielāka TMZ grupā (60%), salīdzinot ar prokarbazīna grupu (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS  80.
Dati par laiku līdz neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanai TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā labāki bija dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai līdz šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 - 0,03).
Recidivējoša anaplastiskā astrocitoma
Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kas novērtēja perorālā TMZ drošību un efektivitāti, ārstējot pacientus ar anaplastiskas astrocitomas pirmo recidīvu, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši.Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā vērtētāja novērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162, 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši, kas ir līdzīgs dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana ir pētīta bērniem (3-18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot to katru dienu 5 dienas 28 dienu ciklā. TMZ panesamība ir līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn-1-il)-imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5amino-imidazola-4-karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts un metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret temozolomīda AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~ 2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ - 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
30

Pēc perorālas lietošanas pieaugušajiem pacientiem TMZ strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc lietošanas (vidējie laiki no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14Ciezīmēta TMZ perorālas lietošanas vidējais ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar proteīniem (no 10% līdz 20%), un tādēļ nav sagaidāma tā mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar proteīniem.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā CSŠ. Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, pamatojoties uz TMZ AUC, bija apmēram 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtajiem datiem.
Eliminācija
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2 ) ir apmēram 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā apmēram 5% - 10% devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, un atlikusī daļa izdalās TMZ skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāro metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas. Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas lieluma.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā plazmas farmakokinētiskās īpašības pacientiem ar viegliemun vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušajiem pacientiem; tomēr maksimālā panesamā deva (MTD – maximum tolerated dose) gan bērniem, gan pieaugušajiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienu dozēšana, 23 dienas bez ārstēšanas), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa un zarnu trakts un, lietojot augstākas devas, kas bija letālas 60% - 100% pārbaudīto žurku un suņu, novēroja tīklenes deģenerāciju. Lielākā daļa toksicitātes bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo reproduktīvo sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Taču, tā kā devas, kas izraisīja tīklenes deģenerāciju, biju letālu devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskajos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ ir toksiskāks žurkām un suņiem nekā cilvēkiem, un klīniskā deva aptuveni atbilst minimālajai letālajai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jūtīgs toksicitātes indikators. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā krūts karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, kamēr pētījumos ar suņiem nekonstatēja ne audzējus, ne preneoplastiskas izmaiņas. Žurkas ir īpaši jūtīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstotās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecināja par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
31

6 FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulu saturs Bezūdens laktoze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulu apvalks: Želatīns, ūdens, titāna dioksīds (E171) un dzeltenais dzelzs oksīds (E172).
Uzdrukas tinte: Šellaka Propilēnglikols Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele III klases dzintarkrāsas stikla pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem un desikantu. Pudelē 5 vai 20 kapsulas. Kastīte satur vienu pudeli.
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/Al/PE) paciņa. Katra paciņa satur 1 cieto kapsulu. Iepakojumā 5 vai 20 cietās kapsulas individuāli noslēgtās paciņās.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
32

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, jāizvairās no pulvera kontakta ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Accord nonāk kontaktā ar ādu vai gļotādu, nekavējoties un rūpīgi jānomazgā skartā vieta ar ziepēm un ūdeni. Pacienti jābrīdina uzglabāt kapsulas bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Nejauša kapsulu norīšana var būt letāla bērniem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,
Spānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/005 EU/1/10/615/006 EU/1/10/615/027 EU/1/10/615/028
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2015.gada 12. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
33

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide Accord 100 mg cietās kapsulas.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra kapsula satur 73 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Cietās kapsulas ir rozā/baltas cietas, želatīna kapsulas, ar marķējumu ‘TMZ’ uz vāciņa un ‘100’ uz korpusa.
Katras kapsulas garums ir aptuveni 15 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide Accord ir indicēts: - pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgi ar staru terapiju
(ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērniem, sākot no trīs gadu vecuma, pusaudžiem un pieaugušajiem ar ļaundabīgu gliomu, tādu
kā glioblastoma multiforme vai anaplastiskā astrocitoma, kas recidivē vai progresē pēc standartterapijas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide Accord drīkst nozīmēt tikai ārsti ar pieredzi smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
Pieaugušie ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme
Temozolomide Accord lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz pat 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgas terapijas fāze
TMZ lieto perorāli 75 mg/m2 devā katru dienu 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devu samazināšana nav ieteicama, taču par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu būtu jālemj reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskiem un nehematoloģiskiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visā 42 dienu vienlaicīgas terapijas periodā (līdz pat 49 dienām), ja ievēroti visi no šādiem nosacījumiem:
- absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ≥1,5 x 109/l;
34

- trombocītu skaits ≥100 x 109/l; - vispārējās toksicitātates kritērijs (VTK) nehematoloģiskajai toksicitātei ≤ 1.pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).

Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka katru nedēļu. TMZ lietošana īslaicīgi jāatliek vai pilnīgi jāpārtrauc vienlaicīgas terapijas fāzes laikā saskaņā ar 1.tabulā uzskaitītajiem hematoloģiskajiem un nehematoloģskajiem toksicitātes kritērijiem.

1.tabula. TMZ dozēšanas atlikšana vai pārtraukšana vienlaicīgas ST un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofilo

leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST fāzes beigām TMZ nozīmē vēl līdz 6 monoterapijas cikliem. Monoterapijas 1.cikla deva ir 150 mg/m2 vienu reizi dienā 5 dienas, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas. 2.cikla sākumā deva tiek palielināta līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskai toksicitātei 1.ciklā ≤2.pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥100 x 109/l. Ja devu nepalielina2.ciklā, to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinātā deva paliek 200 mg/m2 reizi dienā katra nākamā cikla pirmās 5 dienas, izņemot toksicitātes gadījumā. Devu samazināšana un pārtraukšana monoterapijas fāzes laikā jāveic atbilstoši 2. un 3. tabulai.

Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). TMZ deva jāsamazina vai jāpārtrauc atbilstoši 3.tabulai.

2.tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas laikā

Devas līmenis
–1
0
1

TMZ deva (mg/m2 /dienā) 100 150 200

Piezīmes
Samazināšana iepriekšējās toksicitātes dēļ 1.cikla deva 2.- 6.cikla deva, ja nav toksicitātes

3.tabula. TMZ devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte
Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits

Samazināt TMZ par 1 devas līmenia < 1,0 x 109 /l
< 50 x 109 /l

Pārtraukt TMZ Sk. piezīmi b Sk. piezīmi b

35

VTK nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

VTK 3.pakāpe

VTK 4.pakāpeb

a : TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2.tabulā. b : TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: devas līmenis -1 (100 mg/m2 ) joprojām izraisa nepieņemamu toksicitāti; pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3.pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu Ārstēšanas cikls sastāv no 28 dienām. Pacienti, kas iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 devā vienu reizi dienā pirmās 5 dienās, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas (kopumā 28 dienas). Pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākotnējā deva ir 150 mg/m2 vienu reizi dienā, ko otrajā ciklā palielina līdz 200 mg/m2 vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, ja nerodas hematoloģiskā toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Pacientiem vecumā no 3 gadiem TMZ lieto tikai un vienīgi recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Pieredze par lietošanu šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Pamatojoties uz TMZ farmakokinētiskajām īpašībām, maz ticams, ka nepieciešama devu samazināšana pacientiem ar smagiem aknu vai jebkuras smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem. Tomēr jāievēro piesardzība, nozīmējot TMZ šiem pacientiem.
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz 19-78 gadus vecu pacientu farmakokinētisko analīzi, vecums neietekmē TMZ izvadīšanu no organisma. Tomēr vecāki pacienti (>70 gadus veci) šķiet vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskam (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Lietošanas veids
TMZ jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, un tās nedrīkst atvērt vai košļāt.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, otru devu tajā pašā dienā nedrīkst lietot.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIK).

36

Smaga mielosupresija (skatīt 4.4 apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Līdz ar to visiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimāli 49 dienas), nepieciešama profilakse pret PCP neatkarīgi no limfocītu skaita. Limfopēnijas rašanās gadījumā pacientiem jāturpina profilakse, līdz limfopēnija atgriežas ≤1.pakāpē.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ir saņemti ziņojumi par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem līdzekļiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumu, tai skaitā letālu aknu mazspēju pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāpārbauda aknu funkcionālie testi. Ja tie ir izmainīti, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar temozolomīdu ārstam jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanās ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto arī cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Pacientiem ar būtiskām novirzēm aknu darbībā, ārstam jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas ieguvuma/riska attiecība. Hepatotoksicitāte var rasties vairākas nedēļas vai ilgākā laikā pēc pēdējās ārstēšanas ar temozolomīdu.
Herpesvīrusu meningoencefalīts Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji Ļoti retos gadījumos ziņots par mielodisplastisko sindromu un sekundāriem ļaundabīgiem audzējiem, tai skaitā mieloleikozi. (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija TMZ ļoti bieži izraisa sliktu dūšu un vemšanu. Pretvemšanas terapiju var nozīmēt pirms vai pēc TMZ lietošanas.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme Pretvemšanas profilakse ieteicama pirms sākotnējās TMZ devas vienlaicīgas terapijas fāzē, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
37

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratorisko izmeklējumu rādītāji Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANS ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥100 x 109/l. Pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā no šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANS ir lielāks par 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja ANS samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x109/l jebkura cikla laikā, nākamajā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Vecāki pacienti (>70 gadus veci), salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, ir vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskiem. Tāpēc gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā TMZ lietošana vienlaicīgi ar ranitidīnu neizraisīja TMZ absorbcijas izmaiņas vai pakļaušanu tā aktīvā metabolīta monometil triazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbības izmaiņas. TMZ lietošana kopā ar uzturu samazināja Cmax par 33% un laukumu zem līknes (AUC) – par 9%. Tā kā nevar izslēgt, ka izmaiņas Cmax ir klīniski nozīmīgas, temozolomīdu jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, vienlaicīgi lietošana ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemainīja TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja temozolomīda klīrensu.
Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju, nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem var paaugstināt mielosupresijas risku.
Pediatriskā populācija
38

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ, tika pierādīta teratogēna un/vai toksiska ietekme uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). TMZ nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamiem riskiem auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā; tāpēc TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas, jo ārstēšana ar TMZ var izraisīt neatgriezenisku neauglību.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, lietojot kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST, pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti biežās blakusparādības, par kurām ziņots, bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme monoterapijas pacientiem, un par izsitumiem tika ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētiem glioblastoma multiforme pacientiem, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST kā arī ar monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā konstatēja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula), 3.-4.pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts pēc katras tabulas.
Nevēlamās blakusparādības tabulās ir klasificētas atbilstoši orgānu sistēmas klasifikācijai un biežuma. Biežuma grupas definētas saskaņā ar šādu metodi : ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk
39

(≥1/1,000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.

Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme 4.tabulā norādītas ārstēšanas izraisītās nevēlamas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā.

4.tabula Ārstēšanas izraisītās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu klasifikācija TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=224

Infekcijas un infestācijas Bieži
Retāk

Infekcija, Herpes simplex brūču infekcija, faringīts, mutes kandidoze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija,

trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa

masas samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas

palielināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiers, emocionālā

labilitāte, bezmiegs

Retāk

Satraukums, apātija,

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas

samazināšanās, miegainība,

runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi,

reibonis, apjukums, atmiņas

traucējumi, koncentrēšanās

problēmas, neiropātija,

parestēzija, runas traucējumi,

trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi,

Infekcija, mutes kandidoze
Herpes simplex , Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija Limfopēnija, petehijas
Kušingoīds
Anoreksija Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās
Nemiers, depresija, emocionālā labilitāte, bezmiegs Halucinācijas, amnēzija
Krampji, galvassāpes Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apjukums, reibonis, atmiņas traucējumi, apgrūtināta koncentrēšanās, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifēra neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi,

40

hemiparēze, ataksija, izziņas traucēta gaita, hiperestēzija,

traucējumi, disfāzija, traucēta traucēta maņu orgānu darbība

gaita, hiperestēzija,

hipoestēzija, neiroloģiski

traucējumi (neprecizēti),

perifērā neiropātija

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti,

neskaidra redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts Samazināts redzes asums, acu

redzes asums, redzes

sāpes, sausas acis

traucējumi, redzes lauka

defekti, acu sāpes

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis

ausīs

Reti

Vidusauss iekaisums,

Kurlums, reibonis, sāpes ausīs

troksnis ausīs, hiperakūzija,

sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija,

Plaušu embolija, tūska,

paaugstināts asinsspiediens periferālā tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo

Pneimonija, sinusīts, augšējo

elpošanas ceļu infekcijas,

elpošanas ceļu infekcijas,

aizlikts deguns

bronhīts

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

vemšana

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes

Stomatīts, caureja, dispepsija,

vēderā, dispepsija, disfāgija disfāgija, sausa mute

Retāk

Vēdera pūšanās, fekāliju

nesaturēšana, kuņģa un zarnu

trakta traucējumi (neprecizēti),

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda,

Sausa āda, nieze

eritēma, nieze

Retāk

Ādas lobīšanās,

Eritēma, patoloģiska

fotosensitivitātes reakcija, pigmentācija, pastiprināta

pataloģiska pigmentācija

svīšana

Skeleta – muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu vājums, artralģija Muskuļu vājums, artralģija,

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā,

Miopātija, sāpes mugurā

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

41

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Dizūrija

nesaturēšana

Retāk

Sāpīga urinēšana

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis, Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, garšas

sāpes, garšas traucējumi

traucējumi

Retāk

Astēnija, pietvīkums,

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

karstuma viļņi, vispārējā

vispārējā stāvokļa

stāvokļa pasliktināšanās,

pasliktināšanās, drebuļi, zobu

drebuļi, mēles krāsas

bojājumi

izmaiņas, parosmija, slāpes

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts AlAT līmenis Paaugstināts AlAT līmenis

Reti

Paaugstināts aknu enzīmu,

gamma GT, AsAT līmenis

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kas zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā temozolomīds, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot vienlaicīgās ārstēšanas un monoterapijas fāzes laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4.pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma

Klīnisko pētījumu laikā biežākās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija kuņģa un zarnu trakta traucējumi, īpaši slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Parasti šīs blakusparādības bija 1. vai 2.pakāpes (0 - 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā) un izzuda pašas no sevis vai bija viegli kontrolējamas ar standarta pretvemšanas terapiju. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%..

5.tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos TMZ pēcreģistrācijas periodā.

5.tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu

Infekcijas un infestācijas Reti: Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži:
Retāk:
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP
Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4.pakāpe), trombocitopēnija (3.-4.pakāpe) Pancitopēnija, anēmija (3.-4.pakāpe), leikopēnija
Anoreksija

42

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kunģa - zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta duša, aizcietējums

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, nespēks, sāpes,

garšas sajūtas izmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiskā tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti 3. un 4.pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija radās attiecīgi 19 % un 17 % pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai temozolomīda lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Mielosupresija bija paredzama (parasti pirmajos ciklos ar zemāko rādītāju 21. un 28.dienā), un atveseļošanās bija ātra, parasti 1-2 nedēļu laikā. Kumulatīvu mielosupresiju nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas un leikopēnijas gadījumā var paaugstināties infekcijas risks.

Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par zemāko neitrofilo leikocītu skaitu101 sievietei un 169 vīriešiem, un par zemāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4.pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 4 % vīriešu, bet 4.pakāpes trombocitopēnija – 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 3 % vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme pirmajā terapijas ciklā 4.pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu, un 4.pakāpes trombocitopēnija – 1 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu.
Pediatriskā populācija
Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāds pati zāļu panesamība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā papildus novērotas šādas smagas blakusparādības: 6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

43

6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

Retāk

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†,

herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija †

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgs audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja †

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja †

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa - Džonsona

sindroms

* Biežums ir aprēķināts, pamatojoties uz attiecīgiem klīniskajiem pētījumiem.

†Tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, taču tā ir sagaidāma daudz smagākā līmenī lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām kā pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, kas dažos gadījumos bija smags un ilgstošs, kā rezultātā iestājās nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Nepieciešamības gadījumā jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods L01A X03 Darbības mehānisms

44

TMZ ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvo monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ir saistīti ar aberantu metilkompleksa atjaunošanos. Klīniskā efektivitāte un drošums Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai arī tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz ST pēdējai dienai, kopumā 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 - 200 mg/m2) katrā 28 dienu ciklā 1.-5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, ko uzsāka 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupas pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešama Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) profilakse. TMZ tika lietots kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) ST grupas pacientiem un 62 no 277 (22%) TMZ + ST grupas pacientiem. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, ka RA=1,33 -1,91) ar log-pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26% salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ pievienošana ST, kam sekoja TMZ monoterapija, ārstējot pacientus ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme, uzrāda statistiski nozīmīgu dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājuma ar vienu pašu ST(1.attēls).
1. attēls. Kaplana-Meiera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētā (ITT - intent to treat) populācija)
45

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktu funkcionālā stāvokļa novērtējumu (PVO FS=2, n=70), kur dzīvildzes un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgi abās grupās. Tomēr neizskatās, ka šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks.
Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma
Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska[KFS] ≥70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ lietoja perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), un otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošajā pētījumā PFS pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais izdzīvošanas laiks bez slimības progresēšanas bija 2,1 mēnesis un vidējā kopējā dzīvildze – 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot pēc MRI izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā aktīvi kontrolētajā pētījumā PFS rādītājs 6. mēnesī TMZ grupā bija būtiski augstāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% salīdzinot ar 8% – Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši un prokarbazīna grupā - 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa bija būtiski lielāka TMZ grupā (60%), salīdzinot ar prokarbazīna grupu (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS  80.
Dati par laiku līdz neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanai TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā labāki bija dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai līdz šiem mērķa kritērijiem bija par 0,7 - 2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 - 0,03).
Recidivējoša anaplastiskā astrocitoma
Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kas novērtēja perorālā TMZ drošību un efektivitāti, ārstējot pacientus ar anaplastiskas astrocitomas, pirmo recidīvu, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā vērtētāja novērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162, 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši, kas ir līdzīgs dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana ir pētīta bērniem (3-18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot to katru dienu 5 dienas 28 dienu ciklā. TMZ panesamība ir līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn-1-il)-imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5amino-imidazola-4-karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes
46

starpprodukts, un metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret temozolomīda AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~ 2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ - 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušajiem pacientiem TMZ strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc lietošanas (vidējie laiki no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc perorālas 14C-iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar proteīniem (no 10% līdz 20%), un tādēļ nav sagaidāma tā mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar proteīniem.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, pamatojoties uz TMZ AUC, bija apmēram 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtajiem datiem.
Eliminācija
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2 ) plazmā ir apmēram 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā apmēram 5% - 10% devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, un atlikusī daļa izdalās TMZ skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāro metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas.Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas lieluma.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētiskā pētījumā plazmas farmakokinētiskās īpašības pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušajiem pacientiem; tomēr maksimālā panesamā deva (MTD – maximum tolerated dose) gan bērniem, gan pieaugušajiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienu dozēšana, 23 dienas bez ārstēšanas), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa un zarnu trakts un, lietojot augstākas devas, kas bija letālas 60% - 100% pārbaudīto žurku un suņu, novēroja tīklenes deģenerāciju. Lielākā daļa toksicitātes bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo reproduktīvo sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Taču, tā kā devas, kas izraisīja tīklenes deģenerāciju, biju letālu devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskajos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ ir toksiskāks žurkām un suņiem nekā cilvēkiem, un klīniskā deva aptuveni atbilst minimālajai letālajai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jūtīgs toksicitātes indikators. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā krūts karcinomas,
47

ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, kamēr pētījumos ar suņiem nekonstatēja ne audzējus, ne preneoplastiskas izmaiņas. Žurkas ir īpaši jūtīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecināja par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulu saturs Bezūdens laktoze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulu apvalks: Želatīns, ūdens, titāna dioksīds (E171) un sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Uzdrukas tinte: Šellaka Propilēnglikols Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3 Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele III klases dzintarkrāsas stikla pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem un desikantu. Pudelē 5 vai 20 kapsulas. Kastīte satur vienu pudeli.
Paciņa
48

Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/Al/PE) paciņa. Katra paciņa satur 1 cieto kapsulu. Iepakojumā 5 vai 20 cietās kapsulas individuāli noslēgtās paciņās. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, jāizvairās no pulvera kontakta ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Accord nonāk kontaktā ar ādu vai gļotādu, nekavējoties un rūpīgi jānomazgā skartā vieta ar ziepēm un ūdeni. Pacienti jābrīdina uzglabāt kapsulas bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Nejauša kapsulu norīšana var būt letāla bērniem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/009 EU/1/10/615/010 EU/1/10/615/029 EU/1/10/615/030
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2015.gada 12. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
49

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide Accord 140 mg cietās kapsulas.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: cietā kapsula satur 102,2 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Cietās kapsulas ir caurspīdīgi zilas/baltas, cietas želatīna kapsulas, ar marķējumu ‘TMZ’ uz vāciņa un ‘140’ uz korpusa. Katras kapsulas garums ir aptuveni 19 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide Accord ir indicēts: - pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgi ar staru terapiju
(ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērniem, sākot no trīs gadu vecuma, pusaudžiem un pieaugušajiem ar ļaundabīgu gliomu, tādu
kā glioblastoma multiforme vai anaplastiskā astrocitoma, kas recidivē vai progresē pēc standartterapijas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide Accord drīkst nozīmēt tikai ārsti ar pieredzi smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
Pieaugušie ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme
Temozolomide Accord lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz pat 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgas terapijas fāze
TMZ lieto perorāli 75 mg/m2 devā katru dienu 42 dienasvienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devu samazināšana nav ieteicama, taču par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu būtu jālemj reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskiem un nehematoloģiskiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visā 42 dienu vienlaicīgas terapijas periodā (līdz pat 49 dienām), ja ievēroti visi no sekojošajiem nosacījumiem:
- absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ≥1,5 x 109/l;
50

- trombocītu skaits ≥100 x 109/l; - vispārējās toksicitātates kritērijs (VTK) nehematoloģiskajai toksicitātei ≤ 1.pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu). Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka katru nedēļu. TMZ lietošana īslaicīgi jāatliek vai pilnīgi jāpārtrauc vienlaicīgas terapijas fāzes laikā saskaņā ar 1.tabulā uzskaitītajiem hematoloģiskajiem un nehematoloģskajiem toksicitātes kritērijiem.
1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofilo

leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST fāzes beigām TMZ nozīmē vēl līdz 6 monoterapijas cikliem. Monoterapijas 1.cikla deva ir 150 mg/m2 reizi dienā 5 dienas, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas. 2.cikla sākumā deva tiek palielināta līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1.ciklā ≤2.pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinātā deva paliek 200 mg/m2 reizi dienā katra nākamā cikla pirmās 5 dienas, izņemot toksicitātes gadījumā. Devu samazināšana un pārtraukšana monoterapijas fāzes laikā jāveic atbilstoši 2. un 3. tabulai.

Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). TMZ deva jāsamazina vai jāpārtrauc atbilstoši 3.tabulai.

2.tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas laikā

Devas līmenis
–1
0
1

TMZ deva (mg/m2 /dienā) 100 150 200

Piezīmes
Samazināšana iepriekšējās toksicitātes dēļ 1.cikla deva 2.- 6.cikla deva, ja nav toksicitātes

3.tabula. TMZ devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte
Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits
VTK nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

Samazināt TMZ par 1 devas līmenia < 1,0 x 109 /l
< 50 x 109 /l VTK 3.pakāpe

Pārtraukt TMZ
Sk. piezīmi b Sk. piezīmi b VTK 4.pakāpeb

51

a : TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2.tabulā. b : TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: devas līmenis -1 (100 mg/m2 ) joprojām izraisa nepieņemamu toksicitāti; pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3.pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).
Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Ārstēšanas cikls sastāv no 28 dienām. Pacienti, kas iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 devā vienu reizi dienā pirmās 5 dienās, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas (kopumā 28 dienas). Pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākotnējā deva ir 150 mg/m2 vienu reizi dienā, ko otrajā ciklā palielina līdz 200 mg/m2 vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, ja nerodas hematoloģiskā toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Pacientiem vecumā no 3 gadiem TMZ lieto tikai un vienīgi recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4 un 5.1 apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar vieglu vai mērenu aknu bojājumu. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Pamatojoties uz TMZ farmakokinētiskajām īpašībām, maz ticams, ka nepieciešama devu samazināšana pacientiem ar smagiem aknu vai jebkuras smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem. Tomēr jāievēro piesardzība, nozīmējot TMZ šiem pacientiem.
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz 19-78 gadus vecu pacientu farmakokinētisko analīzi, vecums neietekmē TMZ izvadīšanu no organisma. Tomēr vecāki pacienti (>70 gadus veci) šķiet vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskam (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Lietošanas veids
TMZ jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, un tās nedrīkst atvērt vai košļāt.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, otru devu tajā pašā dienā nedrīkst lietot.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIK).
Smaga mielosupresija (skatīt 4.4 apakšpunktu).
52

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Līdz ar to visiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimāli 49 dienas), nepieciešama profilakse pret PCP neatkarīgi no limfocītu skaita. Limfopēnijas rašanās gadījumā pacientiem jāturpina profilakse, līdz limfopēnija atgriežas ≤1.pakāpē.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ir saņemti ziņojumi par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem līdzekļiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumu, tai skaitā letālu aknu mazspēju pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāpārbauda aknu funkcionālie testi. Ja tie ir izmainīti, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar temozolomīdu ārstam jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanās ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto arī cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Pacientiem ar būtiskām novirzēm aknu darbībā, ārstam jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas ieguvuma/riska attiecība. Hepatotoksicitāte var rasties vairākas nedēļas vai ilgākā laikā pēc pēdējās ārstēšanas ar temozolomīdu.
Herpesvīrusu meningoencefalīts Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji Ļoti retos gadījumos ziņots par mielodisplastisko sindromu un sekundāriem ļaundabīgiem audzējiem, tai skaitā mieloleikozi. (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija TMZ ļoti bieži izraisa sliktu dūšu un vemšanu. Pretvemšanas terapiju var nozīmēt pirms vai pēc TMZ lietošanas.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme Pretvemšanas profilakse ieteicama pirms sākotnējās TMZ devas vienlaicīgas terapijas fāzē, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu
53

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratorisko izmeklējumu rādītāji Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANS ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥100 x 109/l. Pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā no šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANS ir lielāks par 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja ANS samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x109/l jebkura cikla laikā, nākamajā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Vecāki pacienti (>70 gadus veci), salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, ir vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskiem. Tāpēc gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā TMZ lietošana vienlaicīgi ar ranitidīnu neizraisīja TMZ absorbcijas izmaiņas vai pakļaušanu tā aktīvā metabolīta monometil triazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbības izmaiņas. TMZ lietošana kopā ar uzturu samazināja Cmax par 33% un laukumu zem līknes (AUC) – par 9%. Tā kā nevar izslēgt, ka izmaiņas Cmax ir klīniski nozīmīgas, temozolomīdu jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, vienlaicīgi lietošana ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemainīja TMZ klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja temozolomīda klīrensu.
Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju, nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem var paaugstināt mielosupresijas risku.
Pediatriskā populācija
54

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai ar pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ, tika pierādīta teratogēna un/vai toksiska ietekme uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). TMZ nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamiem riskiem auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā; tāpēc TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas, jo ārstēšana ar TMZ var izraisīt neatgriezenisku neauglību.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, lietojot kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST, pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti biežās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme monoterapijas pacientiem, un par izsitumiem tika ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētiem glioblastoma multiforme pacientiem, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā konstatēja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula), 3.-4.pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts pēc katras tabulas.
Nevēlamās blakusparādības tabulās ir klasificētas atbilstoši orgānu sistēmas klasifikācijai un biežumam. Biežuma grupas definētas saskaņā ar šādu metodi : ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1,000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.
Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme 4.tabulā norādītas ārstēšanas izraisītās nevēlamas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā.
55

4.tabulaĀrstēšanas izraisītās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu klasifikācija TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=224

Infekcijas un infestācijas Bieži
Retāk

Infekcija, Herpes simplex brūču infekcija, faringīts, mutes kandidoze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija,

trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa

masas samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas

palielināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiers, emocionālā

labilitāte, bezmiegs

Retāk

Satraukums, apātija,

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas

samazināšanās, miegainība,

runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi,

reibonis, apjukums, atmiņas

traucējumi, koncentrēšanās

problēmas, neiropātija,

parestēzija, runas traucējumi,

trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, traucēta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Infekcija, mutes kandidoze
Herpes simplex , Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija Limfopēnija, petehijas
Kušingoīds
Anoreksija Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās
Nemiers, depresija, emocionālā labilitāte, bezmiegs Halucinācijas, amnēzija
Krampji, galvassāpes Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apjukums, reibonis, atmiņas traucējumi, apgrūtināta koncentrēšanās, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifēra neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, traucēta gaita, hiperestēzija, traucēta maņu orgānu darbība

56

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti,

neskaidra redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts Samazināts redzes asums, acu

redzes asums, redzes

sāpes, sausas acis

traucējumi, redzes lauka

defekti, acu sāpes

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis

ausīs

Reti

Vidusauss iekaisums,

Kurlums, reibonis, sāpes ausīs

troksnis ausīs, hiperakūzija,

sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija,

Plaušu embolija, tūska,

paaugstināts asinsspiediens periferālā tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo

Pneimonija, sinusīts, augšējo

elpošanas ceļu infekcijas,

elpošanas ceļu infekcijas,

aizlikts deguns

bronhīts

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

vemšana

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes

Stomatīts, caureja, dispepsija,

vēderā, dispepsija, disfāgija disfāgija, sausa mute

Retāk

Vēdera pūšanās, fekāliju

nesaturēšana, kuņģa un zarnu

trakta traucējumi (neprecizēti),

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda,

Sausa āda, nieze

eritēma, nieze

Retāk

Ādas lobīšanās,

Eritēma, patoloģiska

fotosensitivitātes reakcija, pigmentācija, pastiprināta

pataloģiska pigmentācija

svīšana

Skeleta – muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu vājums, artralģija Muskuļu vājums, artralģija,

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā,

Miopātija, sāpes mugurā

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

nesaturēšana

Retāk

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts,

57

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis, Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, garšas

sāpes, garšas traucējumi

traucējumi

Retāk

Astēnija, pietvīkums,

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

karstuma viļņi, vispārējā

vispārējā stāvokļa

stāvokļa pasliktināšanās,

pasliktināšanās, drebuļi, zobu

drebuļi, mēles krāsas

bojājumi

izmaiņas, parosmija, slāpes

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts AlAT līmenis Paaugstināts AlAT līmenis

Reti

Paaugstināts aknu enzīmu,

gamma GT, AsAT līmenis

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kas zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā temozolomīds, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot vienlaicīgās ārstēšanas un monoterapijas fāzes laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4.pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kui saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma

Klīnisko pētījumu laikā biežākās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija kuņģa un zarnu trakta traucējumi, īpaši slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Parasti šīs blakusparādības bija 1. vai 2.pakāpes (0 - 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā) un izzuda pašas no sevis vai bija viegli kontrolējamas ar standarta pretvemšanas terapiju. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5.tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas periodā.

5.tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomas

Infekcijas un infestācijas

Reti

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4.pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4.pakāpe)

Retāk

Pancitopēnija, anēmija (3.-4.pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

58

Kunģa - zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta duša, aizcietējums

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene, eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, nespēks, sāpes,

garšas sajūtas izmaiņas

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiskā tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti 3. un 4.pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija radās attiecīgi 19 % un 17 % pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai temozolomīda lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Mielosupresija bija paredzama (parasti pirmajos ciklos ar zemāko rādītāju 21. un 28.dienā), un atveseļošanās bija ātra, parasti 1-2 nedēļu laikā. Kumulatīvu mielosupresiju nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas un leikopēnijas gadījumā var paaugstināties infekcijas risks.

Dzimums

Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par zemāko neitrofilo leikocītu skaitu101 sievietei un 169 vīriešiem, un par zemāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4.pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 4 % vīriešu, bet 4.pakāpes trombocitopēnija – 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 3 % vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme pirmajā terapijas ciklā 4.pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu, un 4.pakāpes trombocitopēnija – 1 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāds pati zāļu panesamība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā papildus novērotas šādas smagas blakusparādības: 6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas*

Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†,

herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija †

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

59

Ļoti reti Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgs audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja †

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja †

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa - Džonsona

sindroms

*Biežums ir aprēķināts, pamatojoties uz attiecīgiem klīniskajiem pētījumiem.

†Tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. 4.9. Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, taču tā ir sagaidāma daudz smagākā līmenī lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām kā pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, kas dažos gadījumos bija smags un ilgstošs, kā rezultātā iestājās nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējumu. Nepieciešamības gadījumā jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods L01A X03
Darbības mehānisms
TMZ ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvo monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ir saistīti ar aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme

60

Kopumā 573 pacienti tikarandomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai arī tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz ST pēdējai dienai, kopumā 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 - 200 mg/m2) katrā 28 dienu ciklā 1.-5. dienā,pavisam kopā līdz 6 cikliem, ko uzsāka 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupas pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešama Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) profilakse. TMZ tika lietots kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) ST grupas pacientiem un 62 no 277 (22%) TMZ + ST grupas pacientiem. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, ka RA=1,33 -1,91) ar log-pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26% salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ pievienošana ST, kam sekoja TMZ monoterapija, ārstējot pacientus ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme, uzrāda statistiski nozīmīgu dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājuma ar vienu pašu ST(1.attēls).
1. attēls. Kaplana-Meiera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētā (ITT - intent to treat) populācija) Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktu funkcionālā stāvokļa novērtējumu (PVO FS=2, n=70), kur dzīvildzes un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgi abās grupās. Tomēr neizskatās, ka šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks. Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska[KFS] ≥70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem
61

klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ lietoja perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), un otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošajā pētījumā PFS pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais izdzīvošanas laiks bez slimības progresēšanas bija 2,1 mēnesis un vidējā kopējā dzīvildze – 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot pēc MRI izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā aktīvi kontrolētajā pētījumā PFS rādītājs 6. mēnesī TMZ grupā bija būtiski augstāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% salīdzinot ar 8% – Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši un prokarbazīna grupā - 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa bija būtiski lielāka TMZ grupā (60%), salīdzinot ar prokarbazīna grupu (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS  80.
Dati par laiku līdz neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanai TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā labāki bija dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās par vismaz 30 punktiem). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 - 2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 - 0,03).
Recidivējoša anaplastiskā astrocitoma
Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kas novērtēja perorālā TMZ drošību un efektivitāti, ārstējot pacientus ar anaplastiskas astrocitomas pirmo recidīvu, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā vērtētāja novērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162, 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši, kas ir līdzīgs dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana ir pētīta bērniem (3-18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot to katru dienu 5 dienas 28 dienu ciklā. TMZ panesamība ir līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn-1-il)-imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5amino-imidazola-4-karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts un metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret temozolomīda AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~ 2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ - 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
62

Pēc perorālas lietošanas pieaugušajiem pacientiem TMZ strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc lietošanas (vidējie laiki no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc perorālas 14C-iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar proteīniem (no 10% līdz 20%), un tādēļ nav sagaidāma tā mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar proteīniem.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, pamatojoties uz TMZ AUC, bija apmēram 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtajiem datiem.
Eliminācija
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2 ) plazmā ir apmēram 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā apmēram 5% - 10% devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, un atlikusī daļa izdalās TMZ skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāro metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas.Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas lieluma.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētiskā pētījumā plazmas farmakokinētiskās īpašības pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušajiem pacientiem; tomēr maksimālā panesamā deva (MTD – maximum tolerated dose) gan bērniem, gan pieaugušajiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienu dozēšana, 23 dienas bez ārstēšanas), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa un zarnu trakts un, lietojot augstākas devas, kas bija letālas 60% - 100% pārbaudīto žurku un suņu, novēroja tīklenes deģenerāciju. Lielākā daļa toksicitātes bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo reproduktīvo sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Taču, tā kā devas, kas izraisīja tīklenes deģenerāciju, biju letālu devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskajos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ ir toksiskāks žurkām un suņiem nekā cilvēkiem, un klīniskā deva aptuveni atbilst minimālajai letālajai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jūtīgs toksicitātes indikators. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā krūts karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, kamēr pētījumos ar suņiem nekonstatēja ne audzējus, ne preneoplastiskas izmaiņas. Žurkas ir īpaši jūtīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikāpēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecināja par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
63

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulu saturs Bezūdens laktoze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulu apvalks: Želatīns, ūdens, titāna dioksīds (E171) un indigokarmīns (E132).
Uzdrukas tinte: Šellaka Propilēnglikols Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele III klases dzintarkrāsas stikla pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem un desikantu. Pudelē 5 vai 20 kapsulas. Kastīte satur vienu pudeli.
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/Al/PE) paciņa. Katra paciņa satur 1 cieto kapsulu. Iepakojumā 5 vai 20 cietās kapsulas individuāli noslēgtās paciņās.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
64

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, jāizvairās no pulvera kontakta ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Accord nonāk kontaktā ar ādu vai gļotādu, nekavējoties un rūpīgi jānomazgā skartā vieta ar ziepēm un ūdeni. Pacienti jābrīdina uzglabāt kapsulas bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Nejauša kapsulu norīšana var būt letāla bērniem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,
Spānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/013 EU/1/10/615/014 EU/1/10/615/031 EU/1/10/615/032
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2015.gada 12. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
65

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide Accord 180 mg cietās kapsulas.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 131,4 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Cietās kapsulas ir sarkanbrūnas/baltas, cietas želatīna kapsulas, ar marķējumu ‘TMZ’ uz vāciņa un ‘180’ uz korpusa.
Katras kapsulas garums ir aptuveni 19 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide Accord ir indicēts: - pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgi ar staru terapiju
(ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērniem, sākot no trīs gadu vecuma, pusaudžiem un pieaugušajiem ar ļaundabīgu gliomu, tādu
kā glioblastoma multiforme vai anaplastiskā astrocitoma, kas recidivē vai progresē pēc standartterapijas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide Accord drīkst nozīmēt tikai ārsti ar pieredzi smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
Pieaugušie ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme
Temozolomide Accord lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz pat 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgas terapijas fāze
TMZ lieto perorāli 75 mg/m2 devā katru dienu 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devu samazināšana nav ieteicama, taču par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu būtu jālemj reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskiem un nehematoloģiskiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visā 42 dienu vienlaicīgas terapijas periodā (līdz pat 49 dienām), ja ievēroti visi no šādiem nosacījumiem:
66

- absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ≥1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥100 x 109/l; - vispārējās toksicitātates kritērijs (VTK) nehematoloģiskajai toksicitātei ≤ 1.pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu). Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka katru nedēļu. TMZ lietošana īslaicīgi jāatliek vai pilnīgi jāpārtrauc vienlaicīgas terapijas fāzes laikā saskaņā ar 1.tabulā uzskaitītajiem hematoloģiskajiem un nehematoloģskajiem toksicitātes kritērijiem.

1. tabula. TMZ devas atlikšana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofilo

leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST fāzes beigām TMZ nozīmē vēl līdz 6 monoterapijas cikliem. Monoterapijas 1.cikla deva ir 150 mg/m2 reizi dienā 5 dienas, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas. 2.cikla sākumā deva tiek palielināta līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1.ciklā ≤2.pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinātā deva paliek 200 mg/m2 reizi dienā katra nākamā cikla pirmās 5 dienas, izņemot toksicitātes gadījumā. Devu samazināšana un pārtraukšana monoterapijas fāzes laikā jāveic atbilstoši 2. un 3. tabulai.

Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). TMZ deva jāsamazina vai jāpārtrauc atbilstoši 3.tabulai.

2.tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas laikā

Devas līmenis
–1
0
1

TMZ deva (mg/m2 /dienā) 100 150 200

Piezīmes
Samazināšana iepriekšējās toksicitātes dēļ 1.cikla deva 2.- 6.cikla deva, ja nav toksicitātes

3.tabula. TMZ devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte
Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits

Samazināt TMZ par 1 devas līmenia < 1,0 x 109 /l
< 50 x 109 /l

Pārtraukt TMZ Sk. piezīmi b Sk. piezīmi b

67

VTK nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

VTK 3.pakāpe

VTK 4.pakāpeb

a : TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2.tabulā. b : TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: devas līmenis -1 (100 mg/m2 ) joprojām izraisa nepieņemamu toksicitāti; pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3.pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Ārstēšanas cikls sastāv no 28 dienām. Pacienti, kas iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 vienu devā reizi dienā pirmās 5 dienās, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas (kopumā 28 dienas). Pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākotnējā deva ir 150 mg/m2 vienu reizi dienā, ko otrajā ciklā palielina līdz 200 mg/m2 vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, ja nerodas hematoloģiskā toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Pacientiem vecumā no 3 gadiem TMZ lieto tikai un vienīgi recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Pieredze par lietošanu šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Pamatojoties uz TMZ farmakokinētiskajām īpašībām, maz ticams, ka nepieciešama devu samazināšana pacientiem ar smagiem aknu vai jebkuras smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem. Tomēr jāievēro piesardzība, nozīmējot TMZ šiem pacientiem.
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz 19-78 gadus vecu pacientu farmakokinētisko analīzi, vecums neietekmē TMZ izvadīšanu no organisma. Tomēr vecāki pacienti (>70 gadus veci) šķiet vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskam (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Lietošanas veids
TMZ jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, un tās nedrīkst atvērt vai košļāt.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, otru devu tajā pašā dienā nedrīkst lietot.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIK).
68

Smaga mielosupresija (skatīt 4.4 apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Līdz ar to visiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimāli 49 dienas), nepieciešama profilakse pret PCP neatkarīgi no limfocītu skaita. Limfopēnijas rašanās gadījumā pacientiem jāturpina profilakse, līdz limfopēnija atgriežas ≤1.pakāpē.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ir saņemti ziņojumi par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem līdzekļiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumu, tai skaitā letālu aknu mazspēju pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāpārbauda aknu funkcionālie testi. Ja tie ir izmainīti, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar temozolomīdu ārstam jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanās ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto arī cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Pacientiem ar būtiskām novirzēm aknu darbībā, ārstam jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas ieguvuma/riska attiecība. Hepatotoksicitāte var rasties vairākas nedēļas vai ilgākā laikā pēc pēdējās ārstēšanas ar temozolomīdu.
Herpesvīrusu meningoencefalīts Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji Ļoti retos gadījumos ziņots par mielodisplastisko sindromu un sekundāriem ļaundabīgiem audzējiem, tai skaitā mieloleikozi. (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija TMZ ļoti bieži izraisa sliktu dūšu un vemšanu. Pretvemšanas terapiju var nozīmēt pirms vai pēc TMZ lietošanas.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme Pretvemšanas profilakse ieteicama pirms sākotnējās TMZ devas vienlaicīgas terapijas fāzē un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
69

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratorisko izmeklējumu rādītāji Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANS ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥100 x 109/l. Pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā no šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANS ir lielāks par 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja ANS samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x109/l jebkura cikla laikā, nākamajā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Gados vecāki pacienti Vecāki pacienti (>70 gadus veci), salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, ir vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskiem. Tāpēc gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā TMZ lietošana vienlaicīgi ar ranitidīnu neizraisīja TMZ absorbcijas izmaiņas vai pakļaušanu tā aktīvā metabolīta monometil triazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbības izmaiņas. TMZ lietošana kopā ar uzturu samazināja Cmax par 33% un laukumu zem līknes (AUC) – par 9%. Tā kā nevar izslēgt, ka izmaiņas Cmax ir klīniski nozīmīgas, temozolomīdu jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, vienlaicīgi lietošana ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemainīja temozolomīda klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja temozolomīda klīrensu.
Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts akās metabolismā un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmēs citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem var paaugstināt mielosupresijas risku.
70

Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ, tika pierādīta teratogēna un/vai toksiska ietekme uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). TMZ nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamiem riskiem auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā; tāpēc TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas, jo ārstēšana ar TMZ var izraisīt neatgriezenisku neauglību.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, lietojot kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti biežās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme monoterapijas pacientiem, un par izsitumiem tika ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētiem glioblastoma multiforme pacientiem, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST kā arī ar monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā konstatēja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula), 3.-4.pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts pēc katras tabulas.
Nevēlamās blakusparādības tabulās ir klasificētas atbilstoši orgānu sistēmas klasifikācijai un biežumam. Biežuma grupas definētas saskaņā ar šādu metodi : ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz
71

<1/10); retāk (≥1/1,000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.
Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme 4.tabulā norādītas ārstēšanas izraisītās nevēlamas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā.

4.tabula Ārstēšanas izraisītās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu klasifikācija TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=224

Infekcijas un infestācijas Bieži
Retāk

Infekcija, Herpes simplex brūču infekcija, faringīts, mutes kandidoze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija,

trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa

masas samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas

palielināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiers, emocionālā

labilitāte, bezmiegs

Retāk

Satraukums, apātija,

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas

samazināšanās, miegainība,

runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi,

reibonis, apjukums, atmiņas

traucējumi, koncentrēšanās

problēmas, neiropātija,

parestēzija, runas traucējumi,

trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

Infekcija, mutes kandidoze
Herpes simplex , Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija Limfopēnija, petehijas
Kušingoīds
Anoreksija Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās
Nemiers, depresija, emocionālā labilitāte, bezmiegs Halucinācijas, amnēzija
Krampji, galvassāpes Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apjukums, reibonis, atmiņas traucējumi, apgrūtināta koncentrēšanās, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifēra neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija,

72

ekstrapiramidālie traucējumi, koordinācijas traucējumi,

hemiparēze, ataksija, izziņas traucēta gaita, hiperestēzija,

traucējumi, disfāzija, traucēta traucēta maņu orgānu darbība

gaita, hiperestēzija,

hipoestēzija, neiroloģiski

traucējumi (neprecizēti),

perifērā neiropātija

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti,

neskaidra redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts Samazināts redzes asums, acu

redzes asums, redzes

sāpes, sausas acis

traucējumi, redzes lauka

defekti, acu sāpes

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis

ausīs

Reti

Vidusauss iekaisums,

Kurlums, reibonis, sāpes ausīs

troksnis ausīs, hiperakūzija,

sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija,

Plaušu embolija, tūska,

paaugstināts asinsspiediens periferālā tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo

Pneimonija, sinusīts, augšējo

elpošanas ceļu infekcijas,

elpošanas ceļu infekcijas,

aizlikts deguns

bronhīts

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

vemšana

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes

Stomatīts, caureja, dispepsija,

vēderā, dispepsija, disfāgija disfāgija, sausa mute

Retāk

Vēdera pūšanās, fekāliju

nesaturēšana, kuņģa un zarnu

trakta traucējumi (neprecizēti),

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda,

Sausa āda, nieze

eritēma, nieze

Retāk

Ādas lobīšanās,

Eritēma, patoloģiska

fotosensitivitātes reakcija, pigmentācija, pastiprināta

pataloģiska pigmentācija

svīšana

Skeleta – muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu vājums, artralģija Muskuļu vājums, artralģija,

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā,

Miopātija, sāpes mugurā

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

73

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

nesaturēšana

Retāk

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis, Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, garšas

sāpes, garšas traucējumi

traucējumi

Retāk

Astēnija, pietvīkums,

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

karstuma viļņi, vispārējā

vispārējā stāvokļa

stāvokļa pasliktināšanās,

pasliktināšanās, drebuļi, zobu

drebuļi, mēles krāsas

bojājumi

izmaiņas, parosmija, slāpes

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināts AlAT līmenis Paaugstināts AlAT līmenis

Reti

Paaugstināts aknu enzīmu,

gamma GT, AsAT līmenis

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kas zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā temozolomīds, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot vienlaicīgās ārstēšanas un monoterapijas fāzes laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības, 8% pacientu tika novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus. 3. un 4.pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma

Klīnisko pētījumu laikā biežākās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija kuņģa un zarnu trakta traucējumi, īpaši slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Parasti šīs blakusparādības bija 1. vai 2.pakāpes (0 - 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā) un izzuda pašas no sevis vai bija viegli kontrolējamas ar standarta pretvemšanas terapiju. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5.tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas periodā.

5.tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu

Infekcijas un infestācijas Reti Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži
Retāk
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP
Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4.pakāpe), trombocitopēnija (3.-4.pakāpe) Pancitopēnija, anēmija (3.-4.pakāpe), leikopēnija
Anoreksija

74

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kunģa - zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta duša, aizcietējums

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, nespēks, sāpes,

garšas sajūtas izmaiņas

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiskā tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti 3. un 4.pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija radās attiecīgi 19 % un 17 % pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai temozolomīda lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Mielosupresija bija paredzama (parasti pirmajos ciklos ar zemāko rādītāju 21. un 28.dienā), un atveseļošanās bija ātra, parasti 1-2 nedēļu laikā. Kumulatīvu mielosupresiju nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas un leikopēnijas gadījumā var paaugstināties infekcijas risks.

Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par zemāko neitrofilo leikocītu skaitu101 sievietei un 169 vīriešiem, un par zemāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4.pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 4 % vīriešu, bet 4.pakāpes trombocitopēnija – 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 3 % vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme pirmajā terapijas ciklā 4.pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu, un 4.pakāpes trombocitopēnija – 1 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu.
Pediatriskā populācija
Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāds pati zāļu panesamība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā papildus novērotas šādas smagas blakusparādības: 6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas* Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

75

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†,

herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija †

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgs audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja †

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja †

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa - Džonsona

sindroms

*Biežums ir aprēķināts, pamatojoties uz attiecīgiem klīniskajiem pētījumiem.

†Tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, taču tā ir sagaidāma daudz smagākā līmenī lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām kā pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, kas dažos gadījumos bija smags un ilgstošs, kā rezultātā iestājās nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Nepieciešamības gadījumā jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods L01A X03 Darbības mehānisms TMZ ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvo monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā.

76

Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ir saistīti ar aberantu metilkompleksa atjaunošanos. Klīniskā efektivitāte un drošums Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai arī tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz ST pēdējai dienai, kopumā 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 - 200 mg/m2) katrā 28 dienu ciklā 1.-5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, ko uzsāka 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupas pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešama Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) profilakse. TMZ tika lietots kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) ST grupas pacientiem un 62 no 277 (22%) TMZ + ST grupas pacientiem. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, ka RA=1,33 -1,91) ar log-pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26% salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ pievienošana ST, kam sekoja TMZ monoterapija, ārstējot pacientus ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme, uzrāda statistiski nozīmīgu dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājuma ar vienu pašu ST(1.attēls).
1. attēls. Kaplana-Meiera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētā (ITT - intent to treat) populācija) Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktu funkcionālā stāvokļa novērtējumu (PVO FS=2, n=70), kur dzīvildzes un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgi abās grupās. Tomēr neizskatās, ka šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks. Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska[KFS] ≥70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ lietoja perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), un otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ
77

pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67% iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošajā pētījumā PFS pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais izdzīvošanas laiks bez slimības progresēšanas bija 2,1 mēnesis un vidējā kopējā dzīvildze – 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot pēc MRI izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā aktīvi kontrolētajā pētījumā PFS rādītājs 6. mēnesī TMZ grupā bija būtiski augstāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% salīdzinot ar 8% – Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši un prokarbazīna grupā - 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa bija būtiski lielāka TMZ grupā (60%), salīdzinot ar prokarbazīna grupu (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS  80.
Dati par laiku līdz neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanai TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā labāki bija dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 - 2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 - 0,03).
Recidivējoša anaplastiskā astrocitoma
Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kas novērtēja perorālā TMZ drošību un efektivitāti, ārstējot pacientus ar anaplastiskas astrocitomas pirmo recidīvu, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā vērtētāja novērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162, 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši, kas ir līdzīgs dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana ir pētīta bērniem (3-18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot to katru dienu 5 dienas 28 dienu ciklā. TMZ panesamība ir līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn-1-il)-imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5amino-imidazola-4-karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts un metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret temozolomīda AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~ 2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ - 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušajiem pacientiem TMZ strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc lietošanas (vidējie laiki no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc perorālas
78

14C-iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar proteīniem (no 10% līdz 20%), un tādēļ nav sagaidāma tā mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar proteīniem.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, pamatojoties uz TMZ AUC, bija apmēram 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtajiem datiem.
Eliminācija
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2 ) plazmā ir apmēram 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā apmēram 5% - 10% devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, un atlikusī daļa izdalās TMZ skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāro metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas.Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas lieluma.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā plazmas farmakokinētiskās īpašības pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušajiem pacientiem; tomēr maksimālā panesamā deva (MTD – maximum tolerated dose) gan bērniem, gan pieaugušajiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienu dozēšana, 23 dienas bez ārstēšanas), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa un zarnu trakts un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60% līdz 100% pārbaudīto žurku un suņu, novēroja tīklenes deģenerāciju. Lielākā daļa toksicitātes bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo reproduktīvo sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Taču, tā kā devas, kas izraisīja tīklenes deģenerāciju, biju letālu devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskajos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ ir toksiskāks žurkām un suņiem nekā cilvēkiem, un klīniskā deva aptuveni atbilst minimālajai letālajai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jūtīgs toksicitātes indikators. 6 ciklu pētījumā ar žurkām tika konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā krūts karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, kamēr pētījumos ar suņiem nekonstatēja ne audzējus, ne preneoplastiskas izmaiņas. Žurkas ir īpaši jūtīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikāpēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecināja par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
79

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulu saturs Bezūdens laktoze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Kapsulu apvalks: Želatīns, ūdens, titāna dioksīds (E171), dzeltenais dzelzs oksīds (E172) sarkanais dzelzs oksīds (E172).
Uzdrukas tinte: Šellaka Propilēnglikols Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele III klases dzintarkrāsas stikla pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem un desikantu. Pudelē 5 vai 20 kapsulas. Kastīte satur vienu pudeli.
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/Al/PE) paciņa. Katra paciņa satur 1 cieto kapsulu. Iepakojumā 5 vai 20 cietās kapsulas individuāli noslēgtās paciņās.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
80

Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, jāizvairās no pulvera kontakta ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Accord nonāk kontaktā ar ādu vai gļotādu, nekavējoties un rūpīgi jānomazgā skartā vieta ar ziepēm un ūdeni. Pacienti jābrīdina uzglabāt kapsulas bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Nejauša kapsulu norīšana var būt letāla bērniem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/017 EU/1/10/615/018 EU/1/10/615/033 EU/1/10/615/034
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2015.gada 12. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
81

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temozolomide Accord 250 mg cietās kapsulas.
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda (temozolomide).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 182,5 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula.
Cietās kapsulas ir baltas/baltas, cietas želatīna kapsulas, ar marķējumu ‘TMZ’ uz vāciņa un ‘250’ uz korpusa.
Katras kapsulas garums ir aptuveni 21 mm.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temozolomide Accord ir indicēts: - pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgi ar staru terapiju
(ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērniem, sākot no trīs gadu vecuma, pusaudžiem un pieaugušajiem ar ļaundabīgu gliomu, tādu
kā glioblastoma multiforme vai anaplastiskā astrocitoma, kas recidivē vai progresē pēc standartterapijas.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temozolomide Accord drīkst nozīmēt tikai ārsti ar pieredzi smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
Pieaugušie ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme
Temozolomide Accord lieto kombinācijā ar fokālo staru terapiju (vienlaicīgas terapijas fāze), kam seko līdz pat 6 temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikli (monoterapijas fāze).
Vienlaicīgas terapijas fāze
TMZ lieto perorāli 75 mg/m2 devā katru dienu 42 dienas vienlaicīgi ar fokālo staru terapiju (60 Gy, kas tiek nozīmēti 30 frakcijās). Devu samazināšana nav ieteicama, taču par TMZ lietošanas atlikšanu vai pārtraukšanu būtu jālemj reizi nedēļā, pamatojoties uz hematoloģiskiem un nehematoloģiskiem toksicitātes kritērijiem. TMZ devu var turpināt lietot visā 42 dienu vienlaicīgas terapijas periodā (līdz pat 49 dienām), ja ievēroti visi no šādi nosacījumi:
82

- absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ≥1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥100 x 109/l; - vispārējās toksicitātates kritērijs (VTK) nehematoloģiskajai toksicitātei ≤ 1.pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu). Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka katru nedēļu. TMZ lietošana īslaicīgi jāatliek vai pilnīgi jāpārtrauc vienlaicīgas terapijas fāzes laikā saskaņā ar 1.tabulā uzskaitītajiem hematoloģiskajiem un nehematoloģskajiem toksicitātes kritērijiem.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits

≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

VTK ne-hematoloģiskai toksicitātei

(izņemot alopēciju, sliktu dūšu,

VTK 2. pakāpe

VTK 3. vai 4. pakāpe

vemšanu)

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofilo

leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; VTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze

Četras nedēļas pēc TMZ + ST fāzes beigām TMZ nozīmē vēl līdz 6 monoterapijas cikliem. Monoterapijas 1.cikla deva ir 150 mg/m2 reizi dienā 5 dienas, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas. 2.cikla sākumā deva tiek palielināta līdz 200 mg/m2, ja VTK nehematoloģiskā toksicitāte 1.ciklā ≤2.pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofilo leikocītu skaits (ANS) ir ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, to nedrīkst darīt arī nākamajos ciklos. Palielinātā deva paliek 200 mg/m2 reizi dienā katra nākamā cikla pirmās 5 dienas, izņemot toksicitātes gadījumā. Devu samazināšana un pārtraukšana monoterapijas fāzes laikā jāveic atbilstoši 2. un 3. tabulai.

Ārstēšanas laikā pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās TMZ devas). TMZ deva jāsamazina vai jāpārtrauc atbilstoši 3.tabulai.

2.tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas laikā

Devas līmenis
–1
0
1

TMZ deva (mg/m2 /dienā) 100 150 200

Piezīmes
Samazināšana iepriekšējās toksicitātes dēļ 1.cikla deva 2.- 6.cikla deva, ja nav toksicitātes

3.tabula. TMZ devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte
Absolūtais neitrofilo leikocītu skaits Trombocītu skaits

Samazināt TMZ par 1 devas līmenia < 1,0 x 109 /l
< 50 x 109 /l

Pārtraukt TMZ Sk. piezīmi b Sk. piezīmi b

83

VTK nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu)

VTK 3.pakāpe

VTK 4.pakāpeb

a : TMZ devu līmeņi ir uzskaitīti 2.tabulā. b : TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja: devas līmenis -1 (100 mg/m2 ) joprojām izraisa nepieņemamu toksicitāti; pēc devas samazināšanas atkārtojas tāda pati 3.pakāpes nehematoloģiskā toksicitāte (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu).

Pieaugušie un bērni vecumā no 3 gadiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Ārstēšanas cikls sastāv no 28 dienām. Pacienti, kas iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 devā vienu reizi dienā pirmās 5 dienās, kam seko 23 dienas bez ārstēšanas (kopumā 28 dienas). Pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākotnējā deva ir 150 mg/m2 vienu reizi dienā, ko otrajā ciklā palielina līdz 200 mg/m2 vienu reizi dienā pirmās 5 dienas, ja nerodas hematoloģiskā toksicitāte (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
Pacientiem vecumā no 3 gadiem TMZ lieto tikai un vienīgi recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Pieredze par lietošanu šiem bērniem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child’s klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem nav pieejami. Pamatojoties uz TMZ farmakokinētiskajām īpašībām, maz ticams, ka nepieciešama devu samazināšana pacientiem ar smagiem aknu vai jebkuras smaguma pakāpes nieru darbības traucējumiem. Tomēr jāievēro piesardzība, nozīmējot TMZ šiem pacientiem.
Gados vecāki pacienti
Pamatojoties uz 19-78 gadus vecu pacientu farmakokinētisko analīzi, vecums neietekmē TMZ izvadīšanu no organisma. Tomēr vecāki pacienti (> 70 gadus veci) šķiet vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskam (skatīt 4.4 apakšpunktu).
Lietošanas veids
TMZ jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot glāzi ūdens, un tās nedrīkst atvērt vai košļāt.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, otru devu tajā pašā dienā nedrīkst lietot.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIK).
84

Smaga mielosupresija (skatīt 4.4 apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pneumocystis jirovecii pneimonija Pacientiem, kuri saņēma vienlaicīgi TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, bija ievērojams Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstības risks. Līdz ar to visiem pacientiem, kas vienlaicīgi saņem TMZ un ST 42 dienu shēmā (maksimāli 49 dienas), nepieciešama profilakse pret PCP neatkarīgi no limfocītu skaita. Limfopēnijas rašanās gadījumā pacientiem jāturpina profilakse, līdz limfopēnija atgriežas ≤1.pakāpē.
Lietojot TMZ pēc ilgstošas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir rūpīgi jānovēro, vai nerodas PCP. Ir saņemti ziņojumi par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem pacientiem, kuri lietoja TMZ, īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem līdzekļiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumu, tai skaitā letālu aknu mazspēju pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāpārbauda aknu funkcionālie testi. Ja tie ir izmainīti, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar temozolomīdu ārstam jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, tai skaitā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanās ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto arī cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāpārbauda pēc katra ārstēšanas cikla. Pacientiem ar būtiskām novirzēm aknu darbībā, ārstam jāizvērtē ārstēšanas turpināšanas ieguvuma/riska attiecība. Hepatotoksicitāte var rasties vairākas nedēļas vai ilgākā laikā pēc pēdējās ārstēšanas ar temozolomīdu.
Herpesvīrusu meningoencefalīts Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Audzēji Ļoti retos gadījumos ziņots par mielodisplastisko sindromu un sekundāriem ļaundabīgiem audzējiem, tai skaitā mieloleikozi. (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija TMZ ļoti bieži izraisa sliktu dūšu un vemšanu. Pretvemšanas terapiju var nozīmēt pirms vai pēc TMZ lietošanas.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme Pretvemšanas profilakse ieteicama pirms sākotnējās TMZ devas vienlaicīgas terapijas fāzē, un tā ir stingri ieteicama monoterapijas fāzē.
85

Pacienti ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratorisko izmeklējumu rādītāji Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī aplastisko anēmiju izraisošu zāļu, tajā skaitā karbamazepīna, fenitoīna un sulfametoksazola/trimetoprima, vienlaicīga lietošana. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANS ≥1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥100 x 109/l. Pilna asins aina jānosaka 22.dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā no šīs dienas un vienu reizi nedēļā, līdz ANS ir lielāks par 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja ANS samazinās līdz < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits ir < 50 x109/l jebkura cikla laikā, nākamajā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākāieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija Klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem nav. Pieredze par zāļu lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti ierobežota (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktus).
Gados vecāki pacienti Vecāki pacienti (>70 gadus veci), salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem, ir vairāk pakļauti neitropēnijas un trombocitopēnijas riskiem. Tāpēc gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši piesardzīgi.
Lietošana vīriešiem TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikāpēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Zāles satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā TMZ lietošana vienlaicīgi ar ranitidīnu neizraisīja TMZ absorbcijas izmaiņas vai pakļaušanu tā aktīvā metabolīta monometil triazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbības izmaiņas. TMZ lietošana kopā ar uzturu samazināja Cmax par 33% un laukumu zem līknes (AUC) – par 9%. Tā kā nevar izslēgt, ka izmaiņas Cmax ir klīniski nozīmīgas, temozolomīdu jālieto tukšā dūšā.
Pamatojoties uz II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaicīgi ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemainīja temozolomīda klīrensu. Lietošana vienlaicīgi ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja temozolomīda klīrensu.
Pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju nav veikti. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, maz ticams, ka tas ietekmētu citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem mielosupresīviem līdzekļiem var paaugstināt mielosupresijas risku.
86

Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšanas periods
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Grūtniecība
Dati par lietošanu sievietēm grūtniecības laikā nav pieejami. Preklīniskajos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ, tika pierādīta teratogēna un/vai toksiska ietekme uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). TMZ nedrīkst lietot sievietes grūtniecības laikā. Ja jāapsver zāļu lietošana grūtniecības laikā, paciente jāinformē par iespējamiem riskiem auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās mātes pienā; tāpēc TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti jāpārtrauc.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu fertilitāte
TMZ var būt genotoksiska ietekme. Tāpēc ar TMZ ārstētiem vīriešiem jāiesaka neradīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas, kā arī jākonsultējas par spermas kriokonservāciju pirms ārstēšanas, jo ārstēšana ar TMZ var izraisīt neatgriezenisku neauglību.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu) .
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ, lietojot kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc ST, pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme gadījumā, vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ziņotās ļoti biežās blakusparādības bija līdzīgas: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētas glioblastoma multiforme monoterapijas pacientiem, un par izsitumiem tika ļoti bieži ziņots pirmreizēji diagnosticētiem glioblastoma multiforme pacientiem, kuri saņem TMZ vienlaicīgi ar ST kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģisko blakusparādību abu indikāciju gadījumā konstatēja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula), 3.-4.pakāpes laboratorisko rādītāju biežums ir norādīts pēc katras tabulas.
Nevēlamās blakusparādības tabulās ir klasificētas atbilstoši orgānu sistēmas klasifikācijai un biežumam. Biežuma grupas definētas saskaņā ar šādu metodi : ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz
87

<1/10); retāk (≥1/1,000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazināšanās secībā.
Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme 4.tabulā norādītas ārstēšanas izraisītās nevēlamas blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā.

4.tabula Ārstēšanas izraisītās blakusparādības pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme vienlaicīgas ārstēšanas un monoterapijas fāzes laikā

Orgānu sistēmu klasifikācija TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=224

Infekcijas un infestācijas Bieži
Retāk

Infekcija, Herpes simplex brūču infekcija, faringīts, mutes kandidoze

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Neitropēnija,

trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Retāk

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži

Anoreksija

Bieži

Hiperglikēmija, ķermeņa

masas samazināšanās

Retāk

Hipokaliēmija, sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās,

ķermeņa masas

palielināšanās

Psihiskie traucējumi

Bieži

Nemiers, emocionālā

labilitāte, bezmiegs

Retāk

Satraukums, apātija,

uzvedības traucējumi,

depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Krampji, apziņas

samazināšanās, miegainība,

runas spēju zudums,

līdzsvara traucējumi,

reibonis, apjukums, atmiņas

traucējumi, koncentrēšanās

problēmas, neiropātija,

parestēzija, runas traucējumi,

trīce

Retāk

Epileptisks stāvoklis,

Infekcija, mutes kandidoze
Herpes simplex , Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija Limfopēnija, petehijas
Kušingoīds
Anoreksija Ķermeņa masas samazināšanās
Hiperglikēmija, ķermeņa masas palielināšanās
Nemiers, depresija, emocionālā labilitāte, bezmiegs Halucinācijas, amnēzija
Krampji, galvassāpes Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apjukums, reibonis, atmiņas traucējumi, apgrūtināta koncentrēšanās, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēti), neiropātija, perifēra neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce Hemiplēģija, ataksija,

88

ekstrapiramidālie traucējumi, koordinācijas traucējumi,

hemiparēze, ataksija, izziņas traucēta gaita, hiperestēzija,

traucējumi, disfāzija, traucēta traucēta maņu orgānu darbība

gaita, hiperestēzija,

hipoestēzija, neiroloģiski

traucējumi (neprecizēti),

perifērā neiropātija

Acu bojājumi

Bieži

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti,

neskaidra redze, diplopija

Retāk

Hemianopsija, samazināts Samazināts redzes asums, acu

redzes asums, redzes

sāpes, sausas acis

traucējumi, redzes lauka

defekti, acu sāpes

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis

ausīs

Reti

Vidusauss iekaisums,

Kurlums, reibonis, sāpes ausīs

troksnis ausīs, hiperakūzija,

sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Retāk

Sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Asinsizplūdums, tūska, kāju Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tūska

tromboze, kāju tūska

Retāk

Cerebrālā hemorāģija,

Plaušu embolija, tūska,

paaugstināts asinsspiediens periferālā tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk

Pneimonija, augšējo

Pneimonija, sinusīts, augšējo

elpošanas ceļu infekcijas,

elpošanas ceļu infekcijas,

aizlikts deguns

bronhīts

Kuņģa un zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Aizcietējums, slikta dūša,

Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

vemšana

Bieži

Stomatīts, caureja, sāpes

Stomatīts, caureja, dispepsija,

vēderā, dispepsija, disfāgija disfāgija, sausa mute

Retāk

Vēdera pūšanās, fekāliju

nesaturēšana, kuņģa un zarnu

trakta traucējumi (neprecizēti),

gastroenterīts, hemoroīdi

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži

Dermatīts, sausa āda,

Sausa āda, nieze

eritēma, nieze

Retāk

Ādas lobīšanās,

Eritēma, patoloģiska

fotosensitivitātes reakcija, pigmentācija, pastiprināta

pataloģiska pigmentācija

svīšana

Skeleta – muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu vājums, artralģija Muskuļu vājums, artralģija,

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

Retāk

Miopātija, sāpes mugurā,

Miopātija, sāpes mugurā

muskuļu un kaulu sāpes,

mialģija

89

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Bieža urinēšana, urīna

Urīna nesaturēšana

nesaturēšana

Retāk

Dizūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Impotence

Asiņošana no maksts,

menorāģija, amenoreja,

vaginīts, sāpīgas krūtis

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Nogurums

Bieži

Alerģiska reakcija, drudzis, Alerģiska reakcija, drudzis,

starojuma izraisīti bojājumi, starojuma izraisīti bojājumi,

sejas tūska, sāpes, garšas

sāpes, garšas traucējumi

traucējumi

Retāk

Astēnija, pietvīkums,

Astēnija, sejas tūska, sāpes,

karstuma viļņi, vispārējā

vispārējā stāvokļa

stāvokļa pasliktināšanās,

pasliktināšanās, drebuļi, zobu

drebuļi, mēles krāsas

bojājumi

izmaiņas, parosmija, slāpes

Izmeklējumi

Biežāk

Paaugstināts AlAT līmenis Paaugstināts AlAT līmenis

Reti

Paaugstināts aknu enzīmu,

gamma GT, AsAT līmenis

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti Lietojot citotoksiskos līdzekļus, kas zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā temozolomīds, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trombocitopēnija). Apvienojot vienlaicīgās ārstēšanas un monoterapijas fāzes laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības, 8% pacientu novēroja 3. un 4.pakāpes neitrofilo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā neitropēnijas gadījumus 3. un 4.pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14% pacientu, kuri saņēma TMZ.

Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma

Klīnisko pētījumu laikā biežākās ar ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības bija kuņģa un zarnu trakta traucējumi, īpaši slikta dūša (43%) un vemšana (36%). Parasti šīs blakusparādības bija 1. vai 2.pakāpes (0 - 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā) un izzuda pašas no sevis vai bija viegli kontrolējamas ar standarta pretvemšanas terapiju. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4%.

5.tabulā norādītas nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots recidivējošas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un TMZ pēcreģistrācijas periodā.

5.tabula. Nevēlamās blakusparādības pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu ļaundabīgo gliomu

Infekcijas un infestācijas Reti Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži
Retāk
Vielmaiņas un uztures traucējumi Ļoti bieži

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP
Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4.pakāpe), trombocitopēnija (3.-4.pakāpe) Pancitopēnija, anēmija (3.-4.pakāpe), leikopēnija
Anoreksija

90

Bieži

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Galvassāpes

Bieži

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Aizdusa

Kunģa - zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta duša, aizcietējums

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Drudzis, astēnija, drebuļi, nespēks, sāpes,

garšas sajūtas izmaiņas

Ļoti reti

Alerģiskas reakcijas, tai skaitā anafilakse,

angioneirotiskā tūska

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti 3. un 4.pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija radās attiecīgi 19 % un 17 % pacientu, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu. Tas bija iemesls hospitalizācijai un/vai temozolomīda lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Mielosupresija bija paredzama (parasti pirmajos ciklos ar zemāko rādītāju 21. un 28.dienā), un atveseļošanās bija ātra, parasti 1-2 nedēļu laikā. Kumulatīvu mielosupresiju nenovēroja. Trombocitopēnijas gadījumā var paaugstināties asiņošanas risks, neitropēnijas un leikopēnijas gadījumā var paaugstināties infekcijas risks.

Dzimums
Populācijas farmakokinētikas analīzei bija pieejami klīniskā pētījuma dati par zemāko neitrofilo leikocītu skaitu101 sievietei un 169 vīriešiem, un par zemāko trombocītu skaitu 110 sievietēm un 174 vīriešiem. Pirmajā terapijas ciklā sievietēm salīdzinājumā ar vīriešiem bija augstāki 4. pakāpes neitropēnijas rādītāji (ANC < 0,5 x 109/l) — 12%, salīdzinot ar 5%, — un augstāki trombocitopēnijas rādītāji (< 20 x 109/l ) — 9%, salīdzinot ar 3%. Pirmajā terapijas ciklā 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4.pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 4 % vīriešu, bet 4.pakāpes trombocitopēnija – 8 % sieviešu salīdzinājumā ar 3 % vīriešu. Pētījumā 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme pirmajā terapijas ciklā 4.pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu, un 4.pakāpes trombocitopēnija – 1 % sieviešu salīdzinājumā ar 0 % vīriešu.
Pediatriskā populācija
Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienu reizi dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāds pati zāļu panesamība kā pieaugušajiem. TMZ drošums bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikts.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas periodā papildus novērotas šādas smagas blakusparādības: 6. tabula. Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijas periodā*

Infekcijas un infestācijas* Retāk

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

91

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†,

herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija †

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti Endokrīnās sistēmas traucējumi*

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs ļaundabīgs audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk

Bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu fibroze, elpošanas mazspēja †

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja †

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa - Džonsona

sindroms

*Biežums ir aprēķināts, pamatojoties uz attiecīgiem klīniskajiem pētījumiem.

†Tai skaitā gadījumi ar letālu iznākumu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. 4.9. Pārdozēšana

Pacientiem klīniski tika izvērtētētas šādas devas: 500, 750, 1000 un 1250 mg/m2 (kopējā 5 dienu deva cikla laikā). Devu ierobežojošā toksicitāte bija hematoloģiska, un to novēroja, lietojot jebkuru devu, taču tā ir sagaidāma daudz smagākā līmenī lietojot lielākas devas. Pārsniedzot 10 000 mg devu (kopējā 5 dienu deva cikla laikā), vienam pacientam tika ziņots par tādām nevēlamām blakusparādībām kā pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu mazspēja un nāve. Ir arī ziņots par nevēlamām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tai skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, kas dažos gadījumos bija smags un ilgstošs, kā rezultātā iestājās nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Nepieciešamības gadījumā jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods L01A X03
Darbības mehānisms
TMZ ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos ķīmiski strauji tiek pārveidots par aktīvo monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte galvenokārt ir saistīta ar alkilēšanu guanīna O6 pozīcijā, papildu alkilēšanai notiekot arī N7 pozīcijā. Tiek uzskatīts, ka rezultātā radušies citotoksiskie bojājumi ir saistīti ar aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
92

Klīniskā efektivitāte un drošums Pirmreizēji diagnosticēta glioblastoma multiforme Kopumā 573 pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu TMZ + ST (n=287), vai arī tikai ST (n=286). Pacienti TMZ + ST grupā vienlaicīgi saņēma TMZ (75 mg/m2) vienu reizi dienā, sākot no pirmās ST dienas līdz ST pēdējai dienai, kopumā 42 dienas (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 - 200 mg/m2) katrā 28 dienu ciklā 1.-5. dienā, pavisam kopā līdz 6 cikliem, ko uzsāka 4 nedēļas pēc ST beigām. Kontroles grupas pacienti saņēma tikai ST. ST un kombinētās TMZ terapijas laikā bija nepieciešama Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) profilakse. TMZ tika lietots kā glābšanas terapija novērošanas fāzē 161 pacientam no 282 (57%) ST grupas pacientiem un 62 no 277 (22%) TMZ + ST grupas pacientiem. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95% TI, ka RA=1,33 -1,91) ar log-pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ grupai. Paredzamā 2 gadu vai ilgākas dzīvildzes varbūtība ir augstāka, saņemot ST + TMZ (26% salīdzinot ar 10%). Vienlaicīga TMZ pievienošana ST, kam sekoja TMZ monoterapija, ārstējot pacientus ar pirmreizēji diagnosticētu glioblastoma multiforme, uzrāda statistiski nozīmīgu dzīvildzes uzlabošanos salīdzinājuma ar vienu pašu ST(1.attēls).
1. attēls. Kaplana-Meiera kopējās dzīvildzes līknes (terapijai paredzētā (ITT - intent to treat) populācija) Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu apakšgrupā ar sliktu funkcionālā stāvokļa novērtējumu (PVO FS=2, n=70), kur dzīvildzes un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgi abās grupās. Tomēr neizskatās, ka šajā pacientu grupā nav konstatēts nepieņemams risks. Recidivējoša vai progresējoša ļaundabīgā glioma
93

Dati par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska[KFS] ≥70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, pamatojas uz diviem klīniskajiem pētījumiem, kur TMZ lietoja perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), un otrs pētījums bija randomizēts, aktīvi kontrolēts TMZ pētījums salīdzinājumā ar prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošajā pētījumā PFS pēc 6 mēnešiem bija 19%, vidējais izdzīvošanas laiks bez slimības progresēšanas bija 2,1 mēnesis un vidējā kopējā dzīvildze – 5,4 mēneši. Objektīva atbildes reakcija (ORR), nosakot pēc MRI izmeklēšanas, bija 8%.
Randomizētā aktīvi kontrolētajā pētījumā PFS rādītājs 6. mēnesī TMZ grupā bija būtiski augstāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21% salīdzinot ar 8% – Hī kvadrāta testa p = 0,008) vidējā PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši un prokarbazīna grupā - 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa bija būtiski lielāka TMZ grupā (60%), salīdzinot ar prokarbazīna grupu (44%) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Iepriekš ar ķīmijterapiju ārstētiem pacientiem ieguvumu konstatēja tiem, kuriem KFS  80.
Dati par laiku līdz neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanai TMZ grupā bija labāki nekā prokarbazīna grupā, tāpat kā labāki bija dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz slimības progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 - 2,1 mēnesi ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 - 0,03).
Recidivējoša anaplastiskā astrocitoma
Daudzcentru, prospektīvā II fāzes pētījumā, kas novērtēja perorālā TMZ drošību un efektivitāti, ārstējot pacientus ar anaplastiskas astrocitomas pirmo recidīvu, 6 mēnešu PFS bija 46%. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildes reakcijas rādītājs, pamatojoties uz galvenā vērtētāja novērtējumu, bija 35% (13 CR un 43 PR) terapijai paredzētā populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162, 43 pacientiem slimība bija stabila. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44% ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši, kas ir līdzīgs dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem. Histoloģiski piemērotajai populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Radioloģiski objektīvi apstiprinātas atbildes reakcijas sasniegšana vai stāvokļa bez slimības progresēšanas pazīmēm saglabāšana bija cieši saistīta ar dzīves kvalitātes saglabāšanos vai uzlabošanos.
Pediatriskā populācija
Perorāla TMZ lietošana ir pētīta bērniem (3-18 gadu vecumā) ar recidivējošu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai recidivējošu augsti diferencētu astrocitomu, lietojot to katru dienu 5 dienas 28 dienu ciklā. TMZ panesamība ir līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Fizioloģiska pH apstākļos TMZ spontāni hidrolizējas galvenokārt līdz aktīvam savienojumam, 3metil-(triazēn-1-il)-imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5amino-imidazola-4-karboksamīdam (AIK), kas zināms kā purīna un nukleīnskābju biosintēzes starpprodukts un metilhidrazīnam, kas tiek uzskatīts par aktīvu alkilējošu savienojumu. Tiek uzskatīts, ka MTIK citotoksicitāte rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā guanīna O6 un N7 pozīcijā. Attiecībā pret temozolomīda AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~ 2,4% un 23%. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīgs kā TMZ - 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
94

Pēc perorālas lietošanas pieaugušajiem pacientiem TMZ strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc lietošanas (vidējie laiki no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc perorālas 14C-iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8% 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar proteīniem (no 10% līdz 20%), un tādējādi nav sagaidāma tā mijiedarbība ar vielām, kas izteikti saistās ar proteīniem.
PET pētījumi ar cilvēkiem un preklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; zāļu daudzums CSŠ, pamatojoties uz TMZ AUC, bija apmēram 30% no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtajiem datiem.
Eliminācija
Plazmas eliminācijas pusperiods (t1/2 ) plazmā ir apmēram 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā apmēram 5% - 10% devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, un atlikusī daļa izdalās TMZ skābes, 5-aminoimidazola-4-karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāro metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā paaugstinās atkarībā no devas.Plazmas klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods nav atkarīgi no devas lieluma.
Īpašas pacientu grupas
TMZ populācijas farmakokinētikas analīzē konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā plazmas farmakokinētiskās īpašības pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušajiem pacientiem; tomēr maksimālā panesamā deva (MTD – maximum tolerated dose) gan bērniem, gan pieaugušajiem bija 1000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienu dozēšana, 23 dienas bez ārstēšanas), 3 un 6 ciklu toksicitātes pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksicitātes mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa un zarnu trakts un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60% līdz 100% pārbaudīto žurku un suņu, novēroja tīklenes deģenerāciju. Lielākā daļa toksicitātes bija atgriezeniska, izņemot nevēlamās blakusparādības, kas ietekmēja vīrišķo reproduktīvo sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Taču, tā kā devas, kas izraisīja tīklenes deģenerāciju, biju letālu devu diapazonā, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskajos pētījumos, tiek uzskatīts, ka šis atklājums nav klīniski nozīmīgs.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ ir toksiskāks žurkām un suņiem nekā cilvēkiem, un klīniskā deva aptuveni atbilst minimālajai letālajai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita samazināšanās ir jūtīgs toksicitātes indikators. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tai skaitā krūts karcinomas, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, kamēr pētījumos ar suņiem nekonstatēja ne audzējus, ne preneoplastiskas izmaiņas. Žurkas ir īpaši jūtīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc zāļu lietošanas uzsākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
95

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifēro asins limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecināja par pozitīvu mutagēnu atbildes reakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulu saturs Bezūdens laktoze Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds A tipa nātrija cietes glikolāts Vīnskābe Stearīnskābe
Cieto kapsulu apvalks: Želatīns, ūdens un titāna dioksīds (E171).
Uzdrukas tinte: Šellaka Propilēnglikols Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālajā pudelē, lai sargātu no mitruma. Uzglabāt pudeli cieši noslēgtu.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudele III klases dzintarkrāsas stikla pudeles ar bērniem neatveramiem polipropilēna vāciņiem un desikantu. Pudelē 5 vai 20 kapsulas. Kastīte satur vienu pudeli.
Paciņa Poliestera/alumīnija/polietilēna (PET/Al/PE) paciņa. Katra paciņa satur 1 cieto kapsulu. Iepakojumā 5 vai 20 cietās kapsulas individuāli noslēgtās paciņās.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
96

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, jāizvairās no pulvera kontakta ar ādu vai gļotādu. Ja Temozolomide Accord nonāk kontaktā ar ādu vai gļotādu, nekavējoties un rūpīgi jānomazgā skartā vieta ar ziepēm un ūdeni. Pacienti jābrīdina uzglabāt kapsulas bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Nejauša kapsulu norīšana var būt letāla bērniem. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/021 EU/1/10/615/022 EU/1/10/615/035 EU/1/10/615/036 9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2010. gada 15. marts Pēdējais pārreģistrācijas datums: 2015.gada 12. janvāris
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
97

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
98

A. RAŽOTĀJS(-I), KURŠ(-I) ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Lielbritānija
Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt Pielikumu I: Zāļu apraksts, apakšpunkts 4.2).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz:



pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;



ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna

informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances

vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.

99

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
100

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
101

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 5mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUM(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 5mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
102

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Uzglabāt oriģinālajā pudelē. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/001 EU/1/10/615/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 5mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
103

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
104

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 20mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUM(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 20mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
105

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Uzglabāt oriģinālajā pudelē. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/005 EU/1/10/615/006
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 20mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
106

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
107

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 100mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUM(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 100mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
108

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Uzglabāt oriģinālajā pudelē. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/009 EU/1/10/615/010
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 100mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
109

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
110

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 140mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUM(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 140mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
111

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Uzglabāt oriģinālajā pudelē. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/013 EU/1/10/615/014
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomīds 140mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
112

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
113

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 180mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUM(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 180mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
114

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Uzglabāt oriģinālajā pudelē. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/017 EU/1/10/615/018
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 180mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
115

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
116

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 250mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUM(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
117

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25ºC. Uzglabāt oriģinālajā pudelē. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/021 EU/1/10/615/022
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 250mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
118

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
119

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temozolomide Accord 5mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
120

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temozolomide Accord 20mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
121

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temozolomide Accord 100mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
122

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temozolomide Accord 140mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
123

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temozolomide Accord 180mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
124

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PUDELES ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temozolomide Accord 250mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
125

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 5 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
126

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/025 EU/1/10/615/026
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 5 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
127

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 20 mg cietās kapsulas temozolomide
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
128

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/027 EU/1/10/615/028
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
129

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 100 mg cietās kapsulas Temozolomīds
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
130

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/029 EU/1/10/615/030
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 100 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
131

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 140 mg cietās kapsulas Temozolomīds
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C
132

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/031 EU/1/10/615/032
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 140 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
133

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 180 mg cietās kapsulas Temozolomīds
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: 9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C
134

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/033 EU/1/10/615/034
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 180 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
135

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temozolomide Accord 250 mg cietās kapsulas Temozolomīds
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkākai informācijai, skatīt lietošanas instrukciju.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vēlams slēgtā skapītī. Kapsulas norīšanas sekas var būt letālas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks. Neatveriet, nesaspiediet un nekošļājiet kapsulas, norijiet tās veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar seju, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
136

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/10/615/035 EU/1/10/615/036
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temozolomide 250 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
137

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide Accord 5 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 cietās kapsula 6. CITA
138

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide Accord 20 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 cietās kapsula 6. CITA
139

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide Accord 100 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 cietās kapsula 6. CITA
140

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide Accord 140 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 cietās kapsula 6. CITA
141

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide Accord 180 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 cietās kapsula 6. CITA
142

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Temozolomide Accord 250 mg cietās kapsulas temozolomide Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP: 4. SĒRIJAS NUMURS Lot: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 cietās kapsula 6. CITA
143

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
144

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temozolomide Accord 5 mg cietās kapsulas Temozolomide Accord 20 mg cietās kapsulas Temozolomide Accord 100 mg cietās kapsulas Temozolomide Accord 140 mg cietās kapsulas Temozolomide Accord 180 mg cietās kapsulas Temozolomide Accord 250 mg cietās kapsulas
temozolomide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu, pat ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā var uzzināt: 1. Kas ir Temozolomide Accord un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Temozolomide Accord lietošanas 3. Kā lietot Temozolomide Accord 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Temozolomide Accord 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temozolomide Accord un kādam nolūkam tās lieto
Temozolomīds ir pretvēža zāles.
Temozolomide Accord kapsulas lieto specifisku smadzeņu audzēju formu ārstēšanai: - pieaugušajiem ar pirmreizēji diagnosticētu smadzeņu audzēja specifisku formu (glioblastoma
multiforme). Temozolomīdu vispirms lieto kopā ar staru terapiju (vienlaicīgās terapijas fāze) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas fāze); - bērniem no 3 gadu vecuma un pieaugušajiem pacientiem ar specifiskām smadzeņu audzēja formām (piemēram, glioblastoma multiforme vai anaplastiskā astrocitoma), kas pēc standarta terapijas atkārtojas, vai arī audzējs ir izplatījies.
2. Kas jāzina pirms Temozolomide Accord lietošanas
Nelietojiet Temozolomide Accord šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret temozolomīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret citām pretvēža zālēm, kuras sauc par dakarbazīnu.
Alerģiskas reakcijas pazīmes ir nieze, aizdusa vai elpas trūkums vai sēkšana, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums; - ja Jums ir samazināts asins šūnu skaits, piemēram, balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits. Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanā. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos par pietiekamu šo šūnu daudzumu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Temozolomide Accord lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
145

-

jo Jūs rūpīgi jānovēro, vai nerodas nopietns plaušu infekcijas veids, ko sauc par Pneumocystis

jirovecii pneimoniju (PCP). Ja diagnoze (multiformā glioblastoma) Jums ir noteikta pirmo reizi,

Jums jālieto Temozolomide Accord pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā

gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas veidu

(PCP);

- ja Jums kādreiz ir bijisusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta infekcija, jo Temozolomide Accord var izraisīt B hepatīta reaktivizēšanos, un tam dažkārt ir iespējams letāls iznākums. Uzsākot ārstēšanu, ārsts pacientam rūpīgi pārbaudīs šīs infekcijas pazīmes;

- ja Jums ir anēmija, mazs asins šūnu skaits (piemēram, balto asins šūnu (leikocītu) un trombocītu skaits) vai asins recēšanas traucējumi pirms ārstēšanas, vai šie traucējumi rodas ārstēšanas laikā. Jūsu ārstam var nākties samazināt zāļu devu vai pārtraukt Jūsu ārstēšanu, vai Jums var būt nepieciešama cita terapija. Jūsu ārsts izlems, vai ir nepieciešamas jebkādas Jūsu ārstēšanas izmaiņas. Dažos gadījumos var būt nepieciešams pārtraukt temozolomīda terapiju. Jums tiks veiktas regulāras asins analīzes, lai kontrolētu Jūsu stāvokli. Ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu;

- jo Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes, risks;

- ja Jums ir slikta dūša vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temozolomide Accord blakusparādība (skatīt 4. punktu). Ja Jūs bieži vemjat pirms ārstēšanas vai ārstēšanas laikā, vaicājiet savam ārstam par zālēm, kas palīdz novērst vemšanu vai kontrolēt vemšanu, kā arī par labāko temozolomīda lietošanas laiku, līdz vemšana tiks kontrolēta. Ja Jūs vemjat pēc savas zāļu devas, nelietojiet otru devu tajā pašā dienā;
- ja Jums rodas drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu;

- ja Jūs esat vecāks par 70 gadiem. Gados vecākiem pacientiem ir lielāka nosliece uz infekciju, zilumu vai asiņošanas rašanos;
- ja Jums ir aknu vai nieru darbības traucējumi, var būt nepieciešama temozolomīda devas pielāgošana.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, jo tās nav izpētītas. Pieejama ierobežota informācija par pacientiem vecākiem par 3 gadiem, kuri lietojuši Temozolomide Accord.
Citas zāles un Temozolomide Accord Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība, zīdīšanas periods un fertilitāte Ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo
zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas jādara tāpēc, ka grūtniecības laikā Jūs nedrīkstat lietot Temozolomide Accord, ja vien ārsts to nav skaidri norādījis.
Gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temozolomide Accord, jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi (skatīt arī zemāk „Vīriešu fertilitāte”).
Ārstēšanas laikā ar Temozolomide Accord Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti.
Vīriešu fertilitāte

146

Temozolomide Accord var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi un nedrīkst radīt bērnu agrāk kā 6 mēnešu laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Pirms jebkuru zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Lietojot temozolomīdu, Jūs varat justies noguris vai miegains. Šajā gadījumā nevadiet transportlīdzekļus, neapkalpojiet ierīces un mehānismus un nebrauciet ar velosipēdu, kamēr neesat pārliecināts, kā šīs zāles ietekmē Jūs (skatīt 4. punktu).
Temozolomide Accord satur laktozi Kapsulas satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesamība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā lietot Temozolomide Accord
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Kā atvērt paciņu Atvērt paciņu, nolokot locījuma līnijas vietā un ieplēšot ierobojumā, kas atrodas paciņas stūrī.
Temozolomīdu jāparaksta tikai speciālistiem, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju ārstēšanā.
Ārsts noteiks Jums nepieciešamo, pareizo temozolomīda devu, pamatojoties uz Jūsu augumu (garumu un ķermeņa masu) un to, vai Jums ir bijusi ķīmijterapija. Jums var nozīmēt citas zāles pirms un/vai pēc temozolomīda lietošanas, lai novērstu vai kontrolētu vemšanu.
Lietojiet Jums nozīmēto Temozolomide Accord devu vienu reizi dienā. Lietojiet devu tukšā dūšā, piemēram, vismaz vienu stundu pirms brokastīm. Norijiet kapsulu(-as) veselu(-as), uzdzerot glāzi ūdens. Neatveriet, nesaspiediet vai nekošļājiet kapsulas.
Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no pulvera saskares ar ādu, acīm vai degunu. Izvairieties no pulvera ieelpošanas. Ja tas nejauši nokļūst Jūsu acīs vai degunā, izskalojiet to ar ūdeni.
Ja Jūs lietojat Temozolomide Accord kombinācijā ar staru terapiju (pirmreizēji diagnosticētie pacienti)
Saņemot staru terapiju, Jūsu ārsts liks Jums uzsākt temozolomīda lietošanu devā 75 mg/m², un konkrētā dienas deva būs atkarīga no Jūsu garuma un ķermeņa masas. Jūs lietosiet šo devu katru dienu 42 dienas (līdz 49 dienām) kombinācijā ar staru terapiju. Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem un temozolomīda panesamības, devas lietošana var tikt atlikta vai pārtraukta.
Kad staru terapija būs pabeigta, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, lai dotu iespēju Jūsu organismam atgūties.
Pēc tam var būt līdz 6 ārstēšanas cikliem, un katrs no tiem ilgs 28 dienas. Jūs lietosiet Jūsu jauno temozolomīda kapsulu devu, sākumā 150 mg/m² vienu reizi dienā pirmās piecas katra cikla dienas (“devas lietošanas dienas”), kam sekos 23 dienas bez temozolomīda lietošanas; tādējādi sanāk līdz 28 dienām ilgs ārstēšanas cikls.
Pēc 28.dienas sāksies nākamais cikls, kura laikā Jūs atkal lietosiet šīs zāles vienu reizi dienā pirmās piecas dienas, kam sekos 23 dienas bez temozolomīda lietošanas. Atkarībā no Jūsu asins analīžu
147

rezultātiem un temozolomīda panesamības, katrā ārstēšanas ciklā devu var pielāgot, atlikt vai pārtraukt tās lietošanu.
Ja Jūs lietojat Temozolomide Accord kapsulas vienas pašas (bez staru terapijas)
Temozolomide Accord ārstēšanas cikls sastāv no 28 dienām. Jūs lietosiet kapsulas vienu reizi dienā pirmās piecas dienas (“devas lietošanas dienas”), kam sekos 23 dienas bez temozolomīda lietošanas, veidojot 28 dienu ārstēšanas ciklu.
Pēc 28.dienas sāksies nākamais ārstēšanas cikls, kura laikā Jūs atkal lietosiet šīs zāles vienu reizi dienā piecas dienas, kam sekos 23 dienas bez temozolomīda lietošanas. Pirms katra jaunā ārstniecības cikla Jums tiks veiktas asins analīzes, lai noteiktu, vai nepieciešama temozolomīda devas pielāgošana.
Ja Jūs iepriekš neesat ārstēts ar ķīmijterapiju, Jūsu pirmā temozolomīda deva būs 200 mg/m² vienu reizi dienā pirmās piecas dienas (“devas lietošanas dienas”), kam sekos 23 dienas bez temozolomīda lietošanas. Ja Jums iepriekš ir veikta ķīmijterapija, Jūsu pirmā temozolomīda deva būs 150 mg/m² vienu reizi dienā pirmās piecas dienas (“devas lietošanas dienas”), kam sekos 23 dienas bez temozolomīda lietošanas.
Atkarībā no Jūsu asins analīžu rezultātiem, ārsts var pielāgot Jūsu devu nākamajā ciklā. Katru reizi, uzsākot jaunu ārstēšanas ciklu, pārliecinieties, ka Jūs precīzi saprotat, cik daudz katra stipruma kapsulu Jums jālieto katru dienu un cik dienas Jums šī deva jālieto.
Visiem pacientiem
Temozolomīds pieejams dažāda stipruma kapsulās (norādīts mg uz ārējā marķējuma). Katram stiprumam atbilst citādas krāsas vāciņš. Atkarībā no temozolomīda devas, ko izraksta Jūsu ārsts, Jums var nākties lietot vairākas kapsulas katrā ārstēšanas cikla devas lietošanas dienā. - Pārliecinieties, ka Jūs precīzi saprotat, cik daudz katra stipruma kapsulu Jums jālieto. Palūdziet,
lai Jūsu ārsts vai farmaceits uzraksta katra stipruma kapsulu skaitu (ieskaitot krāsu), kas Jums jālieto katrā devas lietošanas dienā. - Pārliecinieties, ka Jūs precīzi saprotat, kuras dienas ir Jūsu devas lietošanas dienas. - Pārliecinieties, ka Jūs pārskatiet devu kopā ar savu ārstu katru reizi, kad uzsākat jaunu ciklu. Dažkārt deva vai kapsulu sajaukums, kas Jums jālieto, atšķirsies no pēdējā ciklā lietotā. - Ja, paņemot zāles mājās, esat apjucis vai neesat pārliecināts par to, kā lietot savu devu, zvaniet, lai saņemtu atkārtotus norādījumus pirms ārstēšanas cikla uzsākšanas. Kļūdas šo zāļu lietošanā var izraisīt nopietnas sekas Jūsu veselībai.
Ja esat lietojis Temozolomide Accord vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk kapsulu, nekā Jums bija teikts, nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu.
Ja esat aizmirsis lietot Temozolomide Accord Lietojiet izlaisto devu tajā pašā dienā, cik vien ātri iespējams. Ja pagājusi pilna diena, konsultējieties ar savu ārstu. Nelietojiet dubultu nākamo devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, ja vien ārsts nav teicis Jums to darīt.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Pacientiem, kuri lieto temozolomīdu kombinācijā ar staru terapiju, var rasties atšķirīgas blakusparādības nekā tiem pacientiem, kuri temozolomīdu lieto vienu pašu.
148

Nekavējoties sazinieties ar savu ārstu, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem: - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija (nātrene, gārgšana vai citi elpošanas traucējumi); - nekontrolējama asiņošana; - krampji (konvulsijas); - drudzis; - drebuļi; - spēcīgas galvassāpes, kas nepāriet.
Ārstēšana ar temozolomīdu var izraisīt noteiktu asins šūnu skaita samazināšanos. Tas var Jums izraisīt paaugstinātu zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (samazināts sarkano asins šūnu skaits), drudzi un/vai samazinātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu skaita samazināšanās parasti ir īslaicīga, bet dažos gadījumos var būt ilgstoša un var izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisko anēmiju). Ārsts regulāri kontrolēs Jūsu asinis, lai noteiktu jebkādas izmaiņas, un izlems, vai nepieciešama jebkāda specifiska ārstēšana. Dažos gadījumos Jūsu temozolomīda devu samazinās vai ārstēšanu pārtraukts.
Ja esat pirmreizēji diagnosticēts pacients, kurš lieto Temozolomide Accord noteikta smadzeņu audzēja (glioblastoma multiforme) ārstēšanai kombinācijā ar staru terapiju, un vēlāk lieto temozolomīdu vienu pašu, var rasties turpmāk minētās blakusparādības. Var būt nepieciešama medicīniska uzraudzība.
Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
 galvassāpes,  aizcietējums,  slikta dūša/vemšana,  izsitumi.  matu izkrišana,  ēstgribas zudums,  nogurums.
Biežas blakusparādības (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
 patoloģiski aknu funkcionālie testi;  asins šūnu izmaiņas;  krampju lēkmes, psihiskā stāvokļa vai modrības izmaiņas, miegainība, apgrūtināta līdzsvara
noturēšana, reibonis, apjukums, aizmāršība, apgrūtināta koncentrēšanās, kņudoša sajūta, tirpšana, apgrūtināta runāšana un valodas saprašanas, trīce, insults;  traucēta vai neskaidra redze, dubultošanās;  dzirdes zudums, zvanošs troksnis ausī;  elpas trūkums, klepus;  pūslīši vai čūlas mutē, caureja, vēdersāpes, grēmas, apgrūtināta rīšana, sausa mute;  bieža urinācija, apgrūtināta urīna saturēšana vai urīna nekontrolēta noplūde;  ādas kairinājums vai apsārtums, sausa āda, nieze;  muskuļu vājums, sāpes locītavās, muskuļu sāpīgums un sāpes;  paaugstināts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās;  infekcijas, brūču infekcija, iekaisis kakls, sēnīšu infekcija mutē, aukstuma pumpas;  asiņošana, šķidruma aizture, kāju pietūkums, asins trombi;  alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas pietūkums, sāpes, garšas sajūtas izmaiņas;  nemiers, depresija, mainīgas emocijas, nespēja iemigt vai miega traucējumi.
Retākas blakusparādības (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
 paaugstināts aknu enzīmu līmenis (Jūsu ārsts to pārbaudīs);  sirdsklauves (neregulāra sirdsdarbība);
149

 gripai līdzīgi simptomi, sarkani plankumi zem ādas;  ilgstošas vai atkārtotas krampju lēkmes, trīce vai pēkšņas, saraustītas kustības, daļēja paralīze,
apgrūtināta koordinācija un līdzsvara noturēšana, izmainīta pieskāriena sajūta;  daļējs redzes zudums, sausas vai sāpīgas acis;  vidusauss iekaisums, skaļu trokšņu izraisītas sāpes vai nepatīkama sajūta ausīs, sāpes ausīs,
kurlums, sajūta, ka apkārtne griežas;  pneimonija, deguna blakusdobumu iekaisums, bronhīts, aizlikts deguns, saaukstēšanās vai gripa;  piepūties vēders, apgrūtināta zarnu kustību kontrole, hemoroīdi;  sāpes urinējot;  ādas lobīšanās, paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta
svīšana;  muskuļu bojājums, muguras sāpes;  zems kālija līmenis asinīs, ķermeņa svara palielināšanās;  jostas roze, gripai līdzīgi simptomi;  asiņošana smadzenēs, augsts asinsspiediens, asins trombs plaušās, tūska;  vājums, sejas pietūkums, drebuļi, garšas sajūtas izmaiņas, zobu bojājumi;  seksuāla impotence, asiņošana no maksts, iztrūkstoši vai smagi menstruālie periodi, maksts
kairinājums, krūšu dziedzeru sāpes;  garastāvokļa svārstības, depresija, halucinācijas un atmiņas zudums;  mēles krāsas izmaiņas;  ožas sajūtas izmaiņas;  slāpes.
Ja Jūs lietojat tikai temozolomīdu (pacienti, kuru smadzeņu audzēji tiek ārstēti sakarā ar to atkārtošanos vai tālāku izplatīšanos), var rasties turpmāk norādītās blakusparādības.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
izmainīti asins analīžu rādītāji, galvassāpes, slikta dūša vai vemšana, aizcietējums, ēstgribas zudums, nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem):
miegainība, reibonis, kņudoša sajūta, caureja, vēdersāpes, gremošanas traucējumi, izsitumi, nieze, matu izkrišana, ķermeņa svara samazināšanās, drudzis, vājums, drebuļi, slikta pašsajūta, sāpes, garšas izmaiņas, elpas trūkums.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem):
asins šūnu izmaiņas.
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem):
klepus, infekcijas, ieskaitot faktorus, kas izraisa pneimoniju.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):
ādas apsārtums, niezoši izsitumi ar piepaceltiem dzelteniem vai baltiem mezgliem, kam apkārt ir sarkans iekaisums, ādas ekzēma, alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži ziņots par paaugstināta aknu enzīmu līmeņa gadījumiem. Retāk ziņots par paaugstināta bilirubīna, žults plūsmas traucējumu (holestāzes), hepatīta un aknu bojājumu, tai skaitā, letāliem aknu mazspējas gadījumiem.
150

Lietojot temozolomīdu, ļoti retos gadījumos ir novērotas ar plaušām saistītas blakusparādības. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Informējiet savu ārstu, ja novērojat kādu no šiem simptomiem.
Ļoti retos gadījumos ir novēroti izsitumi ar ādas pietūkumu, tai skaitā uz plaukstām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgi ādas apsārtumi un/vai pūšļi uz ķermeņa vai mutes dobumā. Nekavējoties informējiet savu ārstu, ja rodas šādas blakusparādības.
Ļoti reti pacientiem, kuri lieto temozolomīdu un tam līdzīgas zāles, var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, ieskaitot leikozi, risks.
Retāk ir ziņots par pirmreizējām citomegalovīrusa vai tā reaktivizēšanās izraisītām infekcijām, kā arī B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās izraisītām infekcijām.Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un rada orgānu bojājumu).
Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir liels izvadītā urīna daudzums un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Temozolomide Accord
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, labāk aizslēgtā skapītī. Nejauši ieēdot tās, bērniem var būt letālas sekas.
Nelietojiet šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Pudele Uzglabāt temperatūrā līdz 250C. Uzglabāt oriģinālajā pudelē. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē, lai sargātu no mitruma.
Paciņa Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, sargāt no mitruma.
Pastāstiet savam farmaceitam, ja novērojat jebkādas izmaiņas kapsulu izskatā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Temozolomide Accord satur - Aktīvā viela ir temozolomīds. Temozolomide Accord 5 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 5 mg temozolomīda.
151

Temozolomide Accord 20 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 20 mg temozolomīda. Temozolomide Accord 100 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 100 mg temozolomīda. Temozolomide Accord 140 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 140 mg temozolomīda. Temozolomide Accord 180 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 180 mg temozolomīda. Temozolomide Accord 250 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 250 mg temozolomīda. - Pārējās sastāvdaļas ir: kapsulas sastāvs: bezūdens laktoze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tipa, vīnskābe, stearīnskābe. kapsulas apvalks: Temozolomide Accord 5 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), indigokarmīns (E 132), ūdens. Temozolomide Accord 20 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), ūdens. Temozolomide Accord 100 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), sarkanais dzelzs oksīds (E 172), ūdens. Temozolomide Accord 140 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), indigokarmīns (E 132), ūdens. Temozolomide Accord 180 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172), ūdens. Temozolomide Accord 250 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), ūdens. apdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, melnais dzelzs oksīds (E 172) un kālija hidroksīds.
Temozolomide Accord ārējais izskats un iepakojuma saturs Temozolomide Accord 5 mg cietajām kapsulām ir balts korpuss, zaļš vāciņš un uzraksts ar melnu tinti ‘TMZ’ uz kapsulas vāciņa un ‘5’ uz korpusa.
Temozolomide Accord 20 mg cietajām kapsulām ir balts korpuss, dzeltens vāciņš un uzraksts ar melnu tinti ‘TMZ’ uz kapsulas vāciņa un ‘20’ uz korpusa.
Temozolomide Accord 100 mg cietajām kapsulām ir balts korpuss, sārts vāciņš un uzraksts ar melnu tinti ‘TMZ’ uz kapsulas vāciņa un ‘100’ uz korpusa.
Temozolomide Accord 140 mg cietajām kapsulām ir balts korpuss, zils vāciņš un uzraksts ar melnu tinti ‘TMZ’ uz kapsulas vāciņa un ‘140’ uz korpusa.
Temozolomide Accord 180 mg cietajām kapsulām ir balts korpuss, sarkanbrūns vāciņš un uzraksts ar melnu tinti ‘TMZ’ uz kapsulas vāciņa un ‘180’ uz korpusa.
Temozolomide Accord 250 mg cietajām kapsulām ir balts korpuss, balts vāciņš un uzraksts ar melnu tinti ‘TMZ’ uz kapsulas vāciņa un ‘250’ uz korpusa.
Cietās kapsulas tiek izsniegtas dzintarkrāsas stikla pudelēs, kas satur 5 vai 20 kapsulas. Kastītē ir viena pudele.
Cietās kapsulas ir ievietotas paciņās, kas katra satur 1 cieto kapsulu. Katrā kastītē ir 5 vai 20 tabletes.
Visi iepakojumu lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs:
Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,
152

Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spānija Ražotājs Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Lielbritānija Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Polija Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
153