Temodal

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temodal 5 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda (Temozolomidum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 132,8 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs zaļš vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "5 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temodal ir indicēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru
terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā, - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem; - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
2

- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).
Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju,
sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze
Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā
toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2
dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes.
Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas
rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

Devas līmenis

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

1

200

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana 1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits Trombocītu skaits

< 1,0 x 109/l < 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpe b

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:



devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;



ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc

devas samazināšanas.

3

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu:
Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.
Gados vecāki pacienti
Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās.
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4

Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
5

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu)
Laktoze
Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
6

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā , un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabula); 3. un 4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.
Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
7

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmu klasifikācija

TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=244

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Herpes simplex, Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts svars Samazināts svars

Retāk: Psihiskie traucējumi

Hipokaliēmija, sārmainās fosfatāzes paaugstināšanās, svara pieaugums

Hiperglikēmija, svara pieaugums

Bieži:

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, Nemiers, depresija, emocionālā

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija, uzvedības Halucinācijas, amnēzija traucējumi, depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums, miegainība, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce

8

Retāk: Acu bojājumi

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži:

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās

Retāk:

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži:

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk:

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu Pneimonija, sinusīts, augšējo

infekcija, deguna nosprostojums elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk: Ādas un zemādas audu bojājumi

Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes Eritēma, atipiska pigmentācija, reakcijas, atipiska pigmentācija pastiprināta svīšana

9

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana Urīna nesaturēšana

Retāk: Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dizūrija

Retāk:

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:
Retāk:
Izmeklējumi Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta garšas sajūta
Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu bojājumi

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu koncentrācija, paaugstinās gamma GT koncentrācija, paaugstinās ASAT koncentrācija

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

10

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.
Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %,

11

salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms † Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu *Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie

12

jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03 Darbības mehānisms Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos. Klīniskā efektivitāte un drošums Pirmreizēja multiformā glioblastoma 573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP). TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST. Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
13

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 līdz 0,03).

14

Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
15

Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolātu A tips, vīnskābe, stearīnskābe.
Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), indigokarmīns (E 132),
Apdruka: šellaka, propilēnglikols, attīrīts ūdens,
16

amonija hidroksīds, kālija hidroksīds melnais dzelzs oksīds (E 172). 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Pudeles iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. Maisiņa iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Pudeles iepakojums 1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām. Kartona iepakojumā ir viena pudele Maisiņa iepakojums Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta. Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē. Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm. Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās, bērniem var būt letālas sekas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
17

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/001 EU/1/98/096/002 EU/1/98/096/024 EU/1/98/096/025 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris. 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
18

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temodal 20 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda (Temozolomidum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 182,2 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs dzeltens vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "20 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temodal ir indicēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru
terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā, - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem: - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
19

- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).
Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju,
sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze
Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-
hematoloģiskā toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja
devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2 dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas
toksicitātes pazīmes. Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2.
un 3. tabulas rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

Devas līmenis

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

1

200

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana 1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits Trombocītu skaits

< 1,0 x 109/l < 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:



devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;



ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc

devas samazināšanas.

20

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu:
Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli pa 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.
Gados vecāki pacienti
Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
21

Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1. Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
22

Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētījumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
23

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem, ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indik aciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabula), 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.
Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
24

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas klasifikācija

TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=244

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Herpes simplex, Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts svars Samazināts svars

Retāk: Psihiskie traucējumi

Hipokaliēmija, sārmainās fosfatāzes paaugstināšanās, svara pieaugums

Hiperglikēmija, svara pieaugums

Bieži:

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, Nemiers, depresija, emocionālā

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija, uzvedības Halucinācijas, amnēzija traucējumi, depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: Bieži:

Galvassāpes
Krampji, samaņas zudums, miegainība, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas

Krampji, galvassāpes
Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā

25

traucējumi, trīce

neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk: Acu bojājumi

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži:

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās

Retāk:

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži:

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk:

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu Pneimonija, sinusīts, augšējo

infekcija, deguna nosprostojums elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk: Ādas un zemādas audu bojājumi

Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

26

Retāk:

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

reakcijas, atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana Urīna nesaturēšana

Retāk: Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dizūrija

Retāk:

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:
Retāk:
Izmeklējumi Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta garšas sajūta
Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu bojājumi

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās gamma

GT koncentrācija, paaugstinās

ASAT koncentrācija
*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

27

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.
Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes

28

neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms † Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu *Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

29

4.9. Pārdozēšana Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma
573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu staru terapiju (1. zīmējums).
30

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70)apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 līdz 0,03).

31

Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru vispasaules prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
32

Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe, stearīnskābe.
Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, dzeltenais dzelzs oksīds (E 172),
Apdruka: šellaka, propilēnglikols, attīrīts ūdens, amonija hidroksīds,
33

kālija hidroksīds, melnais dzelzs oksīds (E 172). 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Pudeles iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. Maisiņa iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Pudeles iepakojums 1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām. Kartona iepakojumā ir viena pudele Maisiņa iepakojums Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta. Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē. Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm. Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
34

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/003 EU/1/98/096/004 EU/1/98/096/013 EU/1/98/096/014 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris. 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
35

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temodal 100 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda (Temozolomidum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 175,7 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs rozā vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "100 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temodal ir indicēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru
terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā, - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientuar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem: - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
36

- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).
Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju,
sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze
Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā
toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2
dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes.
Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas
rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

Devas līmenis

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

1

200

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana 1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits Trombocītu skaits

< 1,0 x 109/l < 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpe b

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:



devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;



ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc

devas samazināšanas.

37

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu:
Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.
Gados vecāki pacienti
Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
38

Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
39

Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem(> 70 gadus veciem)
Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīda (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
40

TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība
Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstēti vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5.tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.
Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
41

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula.Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas klasifikācija

TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=244

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Herpes simplex, Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts svars Samazināts svars

Retāk: Psihiskie traucējumi

Hipokaliēmija, sārmainās fosfatāzes paaugstināšanās, svara pieaugums

Hiperglikēmija, svara pieaugums

Bieži:

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, Nemiers, depresija, emocionālā

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija, uzvedības Halucinācijas, amnēzija traucējumi, depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums, miegainība, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce

42

Retāk: Acu bojājumi

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži:

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās

Retāk:

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži:

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk:

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu Pneimonija, sinusīts, augšējo

infekcija, deguna nosprostojums elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk: Ādas un zemādas audu bojājumi

Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes Eritēma, atipiska pigmentācija, reakcijas, atipiska pigmentācija pastiprināta svīšana

43

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana Urīna nesaturēšana

Retāk: Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dizūrija

Retāk:

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:
Retāk:
Izmeklējumi Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta garšas sajūta
Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu bojājumi

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās gamma

GT koncentrācija, paaugstinās

ASAT koncentrācija
*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma:

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

44

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.
Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes

45

neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 , lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms † Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu *Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

46

4.9. Pārdozēšana Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma
573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu staru terapiju (1. zīmējums).
47

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TZM perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 līdz 0,03).

48

Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n =162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
49

Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe, stearīnskābe.
Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, sarkanais dzelzs oksīds (E 172),
Apdruka: šellaka, propilēnglikols, attīrīts ūdens, amonija hidroksīds,
50

kālija hidroksīds melnais dzelzs oksīds (E 172). 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Pudeles iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. Maisiņa iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Pudeles iepakojums 1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām. Kartona iepakojumā ir viena pudele Maisiņa iepakojums Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta. Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē. Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm. Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
51

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/005 EU/1/98/096/006 EU/1/98/096/015 EU/1/98/096/016 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris. 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
52

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temodal 140 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda (Temozolomidum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 246 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs zils vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "140 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temodal ir indicēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru
terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā, - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapiju (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem: - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
53

- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).
Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju,
sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze
Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā
toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2
dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes.
Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas
rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

Devas līmenis

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

1

200

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana 1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits Trombocītu skaits

< 1,0 x 109/l < 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:



devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;



ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc

devas samazināšanas.

54

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli pa 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.
Gados vecāki pacienti
Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
55

Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
56

Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
57

Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstēti vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.
Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
58

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas klasifikācija

TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=244

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Herpes simplex, Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts svars Samazināts svars

Retāk: Psihiskie traucējumi

Hipokaliēmija, sārmainās fosfatāzes paaugstināšanās, svara pieaugums

Hiperglikēmija, svara pieaugums

Bieži:

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, Nemiers, depresija, emocionālā

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija, uzvedības Halucinācijas, amnēzija traucējumi, depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums, miegainība, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce

59

Retāk: Acu bojājumi

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži:

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās

Retāk:

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži:

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk:

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu Pneimonija, sinusīts, augšējo

infekcija, deguna nosprostojums elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Aizcietējums, slikta dūša,

vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk: Ādas un zemādas audu bojājumi

Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

reakcijas, atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

60

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana Urīna nesaturēšana

Retāk: Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dizūrija

Retāk:

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:
Retāk:
Izmeklējumi Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta garšas sajūta
Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu bojājumi

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās gamma

GT koncentrācija, paaugstinās

ASAT koncentrācija
*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

61

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.
Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %,

62

salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms † Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu *Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

63

4.9. Pārdozēšana Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK).Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma
573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST +TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
64

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 līdz 0,03).

Atkārtota anaplastiska astrocitoma

Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais
65

PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā
66

farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe, stearīnskābe.
Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E171), nātrija laurilsulfāts, indigokarmīns (E 132),
Apdruka: šellaka, propilēnglikols, attīrīts ūdens, amonija hidroksīds, kālija hidroksīds, melnais dzelzs oksīds (E 172).
67

6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudeles iepakojums
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Maisiņa iepakojums
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudeles iepakojums
1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām. Kartona iepakojumā ir viena pudele
Maisiņa iepakojums
Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta. Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē. Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai
Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.
Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās, bērniem var būt letālas sekas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
68

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/009 EU/1/98/096/010 EU/1/98/096/017 EU/1/98/096/018 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris. 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
69

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temodal 180 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda (Temozolomidum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 316,3 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs oranžs vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "180 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temodal ir indicēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai gadījumu vienlaicīgi ar
staru terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā, - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem: - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
70

- kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).
Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju,
sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze
Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā
toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2
dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes.
Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas
rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

Devas līmenis

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

1

200

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana 1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits Trombocītu skaits

< 1,0 x 109/l < 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:



devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;



ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc

devas samazināšanas.

71

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu:
Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli pa 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.
Gados vecāki pacienti
Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
72

Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
73

Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits >100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem Temodal jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Zāles satur laktozi. Pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
74

Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiemm pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības: slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.
Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
75

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas klasifikācija

TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=244

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Herpes simplex, Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts svars Samazināts svars

Retāk: Psihiskie traucējumi

Hipokaliēmija, sārmainās fosfatāzes paaugstināšanās, svara pieaugums

Hiperglikēmija, svara pieaugums

Bieži:

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, Nemiers, depresija, emocionālā

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija, uzvedības Halucinācijas, amnēzija traucējumi, depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums, miegainība, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce

76

Retāk: Acu bojājumi

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži:

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās

Retāk:

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži:

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk:

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu Pneimonija, sinusīts, augšējo

infekcija, deguna nosprostojums elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk: Ādas un zemādas audu bojājumi

Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes Eritēma, atipiska pigmentācija, reakcijas, atipiska pigmentācija pastiprināta svīšana

77

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana Urīna nesaturēšana

Retāk: Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dizūrija

Retāk:

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:
Retāk:
Izmeklējumi Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta garšas sajūta
Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu bojājumi

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās gamma

GT koncentrācija, paaugstinās

ASAT koncentrācija
*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

78

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.
Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %,

79

salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms † Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu *Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

80

4.9. Pārdozēšana Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma
573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST +TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
81

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 līdz 0,03).

82

Atkātota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
83

Īpašas pacientu grupas
Veicot TMz farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe, stearīnskābe.
Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172)
Apdruka: šellaka, propilēnglikols, attīrīts ūdens,
84

amonija hidroksīds, kālija hidroksīds, melnais dzelzs oksīds (E 172). 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Pudeles iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē. Maisiņa iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Pudeles iepakojums 1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām. Kartona iepakojumā ir viena pudele Maisiņa iepakojums Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta. Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē. Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm. Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
85

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/011 EU/1/98/096/012 EU/1/98/096/019 EU/1/98/096/020 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris. 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
86

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temodal 250 mg cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS
Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda (Temozolomidum).
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katra cietā kapsula satur 154,3 mg bezūdens laktozes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1.apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Cietā kapsula (kapsula).
Cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss un vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Uz vāciņa ir uzdruka “Temodal”. Uz korpusa ir uzdruka "250 mg", Schering-Plough logotips un divas svītras.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temodal ir indicēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru
terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā, - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram, multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto perorāli devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un nehematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts. TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem: - absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; - trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; - kopējais toksicitātes kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot
alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).
87

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju,
sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze
Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā
toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2
dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes.
Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas
rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Temodal deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

Devas līmenis

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

1

200

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz TMZ lietošanas pārtraukšana 1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits Trombocītu skaits

< 1,0 x 109/l < 50 x 109/l

Skatīt piezīmi b Skatīt piezīmi b

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

KTK 4. pakāpeb

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:



devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;



ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc

devas samazināšanas.

88

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu:
Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto perorāli pa 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija
3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem
TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem aknu (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.
Gados vecāki pacienti
Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Lietošanas veids
Temodal cietās kapsulas jālieto tukšā dūšā.
Kapsulas jānorij veselā veidā, uzdzerot glāzi ūdens, tās nedrīkst atvērt vai sakost.
Ja pēc devas lietošanas rodas vemšana, šajā dienā nedrīkst lietot otro devu.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
89

Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija.
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
90

Laboratoriskie rādītāji Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem(> 70 gadus veciem)
Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Laktoze
Zāles satur laktozi, tā kā pacienti ar tādām retām iedzimtām problēmām kā galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes uzsūkšanās traucējumi, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, TMZ uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.
Lietojot TMZ vienlaikus ar uzturu, Cmax samazinājās par 33 % un laukums zem līknes (AUC) – par 9 %. Tā kā nevar noliegt Cmax pārmaiņu klīnisko nozīmību, Temodal jālieto tukšā dūšā.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMz ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
91

Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības:slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem, ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.
Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
92

Pirmreizēja multiformā glioblastoma

4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas klasifikācija

TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=244

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Herpes simplex, Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts svars Samazināts svars

Retāk: Psihiskie traucējumi

Hipokaliēmija, sārmainās fosfatāzes paaugstināšanās, svara pieaugums

Hiperglikēmija, svara pieaugums

Bieži:

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, Nemiers, depresija, emocionālā

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija, uzvedības Halucinācijas, amnēzija traucējumi, depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums, miegainība, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi, neiropātija, perifērā neiropātija (neprecizēta), parestēzija, runas traucējumi, trīce

93

Retāk: Acu bojājumi

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži:

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās

Retāk:

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži:

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk:

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu Pneimonija, sinusīts, augšējo

infekcija, deguna nosprostojums elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk: Ādas un zemādas audu bojājumi

Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes Eritēma, atipiska pigmentācija, reakcijas, atipiska pigmentācija pastiprināta svīšana

94

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana Urīna nesaturēšana

Retāk: Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dizūrija

Retāk:

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:
Retāk:
Izmeklējumi Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta garšas sajūta
Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu bojājumi

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu

koncentrācija, paaugstinās gamma

GT koncentrācija, paaugstinās

ASAT koncentrācija
*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ .

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

95

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības.
Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

angioneirotiska tūska

Laboratoriskie rezultāti

Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.

Dzimums

Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l ) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %,

96

salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.

Pediatriskā populācija

Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.

Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas*

Retāk:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram,

citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti:

Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms † Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu *Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

97

4.9. Pārdozēšana Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma
573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMz + ST, saņēma vienlaikus TMz (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).
98

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.

Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.

Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 līdz 0,03).

99

Atkārtota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši. Šie rezultāti bija līdzīgi, kā vērtējot laiku bez slimības progresēšanas pazīmēm. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
100

Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), 3 un 6 ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. 6 ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs: bezūdens laktoze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tips, vīnskābe, stearīnskābe.
Kapsulas apvalks: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts,
Apdruka: šellaka, propilēnglikols, attīrīts ūdens, amonija hidroksīds, kālija hidroksīds melnais dzelzs oksīds (E 172).
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
101

6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Pudeles iepakojums
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Maisiņa iepakojums
Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Pudeles iepakojums
1. tipa dzintarkrāsas stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu, pa 5 vai 20 kapsulām. Kartona iepakojumā ir viena pudele
Maisiņa iepakojums
Maisiņš sastāv no lineāra zemas cietības polietilēna (visdziļākais slānis), alumīnija un polietilēna tereftalāta. Katrs maisiņš satur 1 cieto kapsulu un ir ievietots kartona kastītē. Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas, kas katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai
Kapsulas nedrīkst atvērt. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no tajā esošā pulvera nokļūšanas uz ādas un gļotādām. Ja Temodal nonāk saskarsmē ar ādu vai gļotādu, nekavējoties nomazgājiet visu skarto apvidu ar ūdeni un ziepēm.
Pacients ir jābrīdina, ka kapsulas jāuzglabā bērniem nepieejamā un neredzamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/98/096/007
102

EU/1/98/096/008 EU/1/98/096/021 EU/1/98/096/022 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris. 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
103

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTĪTATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 100 mg temozolomīda. Pēc izšķīdināšanas1 ml šķīdums infūzijām satur 2,5 mg temozolomīda.
Palīgviela ar zināmu iedarbību: katrs flakons satur 2,4 mmol nātrija.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai.
Balts pulveris.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Temodal ir indicēts: - pieaugušo pacientu ar pirmreizēju multiformo glioblastomu ārstēšanai vienlaicīgi ar staru
terapiju (ST) un pēc tam monoterapijas veidā; - bērnu no 3 gadu vecuma, pusaudžu un pieaugušo pacientu ar ļaundabīgu gliomu, piemēram,
multiformo glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu ārstēšanai, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
4.2. Devas un lietošanas veids
Temodal drīkst ordinēt tikai ārsti, kuriem ir pieredze smadzeņu audzēju onkoloģiskajā ārstēšanā.
Var nozīmēt pretvemšanas terapija (skatīt 4.4. apakšpunktu)
Devas
Pieaugušiem pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu
Temodal lieto kombinācijā ar lokālu staru terapiju (vienlaikus terapijas fāze), pēc tam veicot līdz 6 papildus temozolomīda (TMZ) monoterapijas cikliem (monoterapijas fāze).
Vienlaikus terapijas fāze TMZ lieto devā pa 75 mg/m2 dienā 42 dienas vienlaicīgi ar lokālu staru terapiju (60 Gy nozīmē 30 frakcijās). Vienu reizi nedēļā pamatojoties uz hematoloģiskajiem un ne- hematoloģiskajiem toksicitātes kritērijiem TMZ lietošana var tikt izlaista vai vispār pārtraukta, bet devas lielums netiks samazināts.
TMZ devu var turpināt lietot visas 42 dienas (līdz 49 dienām) pie sekojošiem parametriem:  absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ≥ 1,5 x 109/l;  trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l;
104

 Kopējais Toksicitātes Kritērijs (KTK) ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu).
Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic katru nedēļu. TMZ lietošana vienlaikus terapijas fāzē ir kādu laiku jāizlaiž vai vispār jāpārtrauc, ja hematoloģiskie un ne-hematoloģiskie toksicitātes kritēriji ir tādi, kā norādīti 1. tabulā.

1. tabula. TMZ devas izlaišana vai lietošanas pārtraukšana vienlaicīgas staru un TMZ terapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas izlaišanaa

TMZ lietošanas pārtraukšana

Absolūtais neitrofīlo leikocītu ≥ 0,5 un < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

skaits Trombocītu skaits

≥ 10 un < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 2. pakāpe

KTK 3. vai 4. pakāpe

a: vienlaicīgu ārstēšanu ar TMZ var turpināt pie sekojošiem parametriem: absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits ≥ 1,5 x 109/l; trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l; KTK ne-hematoloģiskai toksicitātei ≤ 1. pakāpi (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu un vemšanu)

Monoterapijas fāze
Četras nedēļas pēc pabeigtas TMZ + ST fāzes, TMZ lietošanai tiek nozīmēti vēl 6 monoterapijas cikli. 1. cikla devas (monoterapija) ir 150 mg/m2 vienreiz dienā 5 dienas, kurām seko 23 dienu cikls bez ārstēšanas. Uzsākot 2. cikla ārstēšanu, deva ir jāpalielina līdz 200 mg/m2, ja KTK ne-hematoloģiskā
toksicitāte 1. ciklā ir ≤ 2. pakāpi (izņemot alopēciju, sliktu dūšu un vemšanu), absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits (ANC) ir ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ir ≥ 100 x 109/l. Ja devu nepalielina 2. ciklā, tad to nedrīkst darīt arī nākošajos ciklos. Palielinot devu tā paliek nemainīga 200 mg/m2
dienā pirmās 5 dienas katrā nākošajā ciklā, izņemot gadījumos, ja tiek novērotas toksicitātes pazīmes.
Devu samazināšanu un pārtraukšanu monoterapijas fāzē ir jāveic saskaņā ar 2. un 3. tabulas
rādītājiem.

Ārstēšanas laikā pilna asins analīze ir jāveic 22. dienā (21. dienu pēc pirmās TMZ devas). Deva ir jāsamazina vai lietošana jāpārtrauc saskaņā ar 3. tabulas rādītājiem.

Devas līmenis

2. tabula. TMZ devu līmeņi monoterapijas fāzē

TMZ deva (mg/m2/dienā)

Piezīme

-1

100

Samazināta iepriekšējās toksicitātes

gadījumā

0

150

Deva 1. cikla laikā

Deva 2.-6. cikla laikā, ja nav novērota

1

200

toksicitāte

3. tabula. TMZ devu samazināšana vai lietošanas pārtraukšana monoterapijas laikā

Toksicitāte

TMZ devas samazināšana līdz 1 devas līmenima

Absolūtais neitrofīlo leikocītu skaits Trombocītu skaits

< 1,0 x 109/l < 50 x 109/l

KTK ne-hematoloģiskai

toksicitātei (izņemot alopēciju,

sliktu dūšu, vemšanu)

KTK 3. pakāpe

a: TMZ devu līmenis ir redzams 2. tabulā.

b: TMZ lietošana ir jāpārtrauc, ja:



devu līmenis ir –1 (100 mg/m2), un ja rezultāti ir ar nevēlamu toksicitāti;

TMZ lietošanas pārtraukšana
Skatīt piezīmi b Skatīt piezīmi b
KTK 4. pakāpeb

105



ir tāda pati kā 3. pakāpe ne-hematoloģiskai toksicitātei (izņemot alopēciju, sliktu dūšu, vemšanu), un tā atkārtojas pēc

devas samazināšanas.

Pieaugušie un bērni līdz 3 gadu vecumam vai vecāki ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu:

Ārstēšanas cikls ilgst 28 dienas. Pacientiem, kuri iepriekš nav ārstēti ar ķīmijterapiju, TMZ lieto 200 mg/m2 reizi dienā pirmās 5 dienas, pēc tam ir 23 dienas ilgs ārstēšanas pārtraukums (kopā 28 dienas). Pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar ķīmijterapiju, sākumdeva ir 150 mg/m2 reizi dienā, otrā ciklā devu palielinot līdz 200 mg/m2 vienreiz dienā sekojošās 5 dienas, ja nav hematoloģiska
toksiskuma pazīmju (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

3 gadus veciem vai vecākiem bērniem TMZ lieto tikai atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas gadījumā. Lietošanas pieredze šiem bērniem ir ļoti minimāla (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). TMZ drošība un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 3 gadiem nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Pacienti ar aknu vai nieru darbības traucējumiem

TMZ farmakokinētika bija līdzīga pacientiem ar normālu aknu darbību un pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav pieejami dati par TMZ lietošanu pacientiem ar smagiem (C klase pēc Child (Čailda) klasifikācijas) vai nieru darbības traucējumiem. Ņemot vērā TMZ farmakokinētiskās īpašības, pacientiem ar smagiem aknu vai nieru darbības traucējumiem deva nav jāsamazina. Tomēr šiem pacientiem TMZ jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki pacienti

Ņemot vērā pacientu populācijas no 19-78 gadu vecumam farmakokinētikas analīzi, vecums neietekmē TMZ klīrensu. Tomēr gados vecākiem pacientiem (> 70 gadu vecumu) novēroja paaugstinātu neitropēnijas un trombocitopēnijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Temodal 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā. Ievadīt citādā veidā, piemēram, intratekāli, intramuskulāri vai subkutāni nav atļauts. No Temodal pulvera pagatavoto 2,5 mg/ml infūziju šķīdumu var ievadīt caur to pašu i.v. sistēmu, caur kuru ievada 0,9 % nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Tas nav saderīgs ar dekstrozes šķīdumiem.

Piemērota TMZ deva ar sūkņa palīdzību ir jāievada 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā.

Tāpat kā citu līdzīgu ķīmijterapeitisko preparātu lietošanas gadījumos, ieteicams ievērot piesardzību, lai izvairītos no preparāta ekstravazācijas. Pacientiem, kuri ir saņēmuši Temodal 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai, injekcijas vietā ir aprakstītas lokāla rakstura nevēlamas blakusparādības, kas lielākajā daļā gadījumu ir bijušas vieglas un īslaicīgas. Preklīnisko pētījumu laikā paliekoši audu bojājumi nav novēroti (skatīt 4.8. un 5.3. apakšpunktu).

Temodal ir pieejams arī cieto kapsulu formā (iekšķīgai lietošanai). Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai, kas ievadīts 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas veidā, ir bioekvivalents kapsulu formai (skatīt 5.2. apakšpunktu).

106

4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1 apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Paaugstināta jutība pret dakarbazīnu (DTIC).
Smags kaulu smadzeņu nomākums (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Oportūnistiskas infekcijas un infekciju reaktivizēšanās
TMZ terapijas laikā ir novērotas oportūnistiskas infekcijas (piemēram, Pneumocystis jirovecii izraisīta pneimonija) un infekciju (piemēram, HBV vai CMV infekcijas) reaktivizēšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Herpesvīrusu meningoencefalīts
Pēcreģistrācijas laikā pacientiem, kuri kopā ar temozolomīdu saņēmuši staru terapiju, ieskaitot gadījumus, kad vienlaicīgi nozīmēti steroīdi, ir novērots herpesvīrusu meningoencefalīts (ieskaitot letālus gadījumus).
Pneumocystis jirovecii pneimonija
Pacienti, kuri saņēma vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu ilgā eksperimentālā pētījumā, uzrādīja ievērojamu risku Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) attīstībai. Tāpēc ir nepieciešami profilaktiski pasākumi pret PCP visiem pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu TMZ un ST 42 dienu laikā (maksimālais dienu skaits 49) neatkarīgi no limfocītu skaita. Ja novēro limfopēniju, tiek turpināti profilakses pasākumi līdz limfopēnijas pazīmes izzūd, vai tās pakāpe ≤ 1.
Lietojot TMZ pēc ilgstošākas dozēšanas shēmas, PCP sastopamība var būt lielāka. Tomēr, neatkarīgi no izmantotās shēmas visi pacienti, kuri saņem TMZ, īpaši pacienti, kuri saņem steroīdus, ir stingri jānovēro, lai konstatētu PCP attīstību. Pacientiem, kuri lietoja TMZ, it īpaši kombinācijā ar deksametazonu vai citiem steroīdiem, ziņots par letāliem elpošanas mazspējas gadījumiem.
HBV
Ir ziņots par B hepatīta vīrusa jeb HBV reakvizēšanās izraisītu hepatītu, kas dažos gadījumos ir izraisījis letālu iznākumu. Pirms sākt ārstēt pacientus, kuriem ir pozitīva B hepatīta seroloģiskā atrade (arī pacientus ar aktīvu slimību), jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem. Ārstēšanas laikā pacienti pienācīgi jānovēro un jākontrolē.
Hepatotoksicitāte
Ir saņemti ziņojumi par aknu bojājumiem, tajā skaitā letālu aknu mazspēju, pacientiem, kas ārstēti ar TMZ (skatīt 4.8. apakšpunktu). Aknu funkcionālie testi jāizdara pirms terapijas uzsākšanas. Ja tie ir izmainīti, ārstam, pirms temozolomīda nozīmēšanas, jāizvērtē ieguvuma/riska attiecība, ņemot vērā iespējamo letālo aknu mazspēju. Pacientiem ar 42 dienu ārstēšanas ciklu, aknu funkcionālie testi jāatkārto cikla vidū. Visiem pacientiem aknu funkcionālie testi jāizdara pēc katra ārstēšanas cikla. Ārstam jāizvērtē ieguvums/risks attiecībā uz terapijas turpināšanu pacientiem ar nozīmīgiem aknu funkciju traucējumiem. Aknu toksicitāte var izveidoties dažu nedēļu laikā vai ilgākā periodā pēc pēdējās temozolomīda terapijas.
107

Audzēji
Ļoti retos gadījumos novēroja mielodisplastisko sindromu un sekundārus ļaundabīgus audzējus, tai skaitā mieloleikozi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pretvemšanas terapija
TMZ lietošana ļoti bieži ir saistīta ar sliktu dūšu un vemšanu. Pirms vai pēc TMZ lietošanas var nozīmēt pretvemšanas terapiju.
Pieauguši pacienti ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu
Pretvemšanas profilakse ir ieteicama pirms vienlaicīgas fāzes uzsākšanas, un tā ir stingri ieteikta monoterapijas fāzē.
Pacienti ar atkārtotu vai progresējošu ļaundabīgu gliomu
Pacientiem, kuriem iepriekšējos ārstēšanas ciklos bijusi smaga (3. vai 4. pakāpes) vemšana, var būt nepieciešama pretvemšanas terapija.
Laboratoriskie rādītāji
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ var būt mielosupresija, ieskaitot ilgstošu pancitopēniju, kas var izraisīt aplastisku anēmiju, kura dažos gadījumos ir beigusies letāli. Dažos gadījumos novērtēšanu sarežģī vienlaicīga zāļu, kas izraisa aplastisko anēmiju, lietošana, ieskaitot karbamazepīnu, fenitoīnu un sulfametoksazolu/trimetoprimu. Pirms devas lietošanas laboratoriskiem rādītājiem jābūt šādiem: ANC ≥ 1,5 x 109/l un trombocītu skaits ≥ 100 x 109/l. Pilna asinsaina jānosaka 22. dienā (21 dienu pēc pirmās devas) vai 48 stundu laikā pēc šīs dienas un reizi nedēļā, līdz ANC ir > 1,5 x 109/l un trombocītu skaits > 100 x 109/l. Ja cikla laikā ANC kļūst < 1,0 x 109/l vai trombocītu skaits < 50 x 109/l, nākamā ciklā deva jāsamazina par vienu līmeni (skatīt 4.2. apakšpunktu). Devu līmeņi ir 100 mg/m2, 150 mg/m2 un 200 mg/m2. Mazākā ieteicamā deva ir 100 mg/m2.
Pediatriskā populācija
Nav klīniskas pieredzes par TMZ lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam. Pieredze par preparāta lietošanu vecākiem bērniem un pusaudžiem ir ļoti neliela (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
Lietošana gados vecākiem pacientiem (> 70 gadus veciem)
Gados vecākiem pacientiem ir palielināts neitropēnijas un trombocitopēnijas risks, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem, tādēļ gados vecākiem pacientiem TMZ jālieto īpaši uzmanīgi.
Lietošana vīriešiem
Ar TMZ ārstēts vīrietis ir jābrīdina, ka viņš nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņam pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Nātrijs
Šo zāļu 1 flakons satur 2,4 mmol nātrija. Tas ir jāievēro pacientiem, kuriem ir noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.
108

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Atsevišķā I fāzes pētijumā lietojot TMZ vienlaikus ar ranitidīnu, temozolomīda uzsūkšanās apjoms vai tā aktīvā metabolīta - monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK) iedarbība nemainījās.
Ņemot vērā II fāzes pētījumos veikto populācijas farmakokinētikas analīzi, lietošana vienlaikus ar deksametazonu, prohlorperazīnu, fenitoīnu, karbamazepīnu, ondansetronu, H2 receptoru antagonistiem vai fenobarbitālu nemaina TMZ klīrensu. Lietošana vienlaikus ar valproiskābi nedaudz, bet statistiski nozīmīgi samazināja TMZ klīrensu.
Nav veikti pētījumi, lai noteiktu TMZ ietekmi uz citu zāļu metabolismu vai elimināciju. Tomēr, tā kā TMZ netiek metabolizēts aknās un vāji saistās ar olbaltumvielām, tam nav raksturīga ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
TMZ lietošana kombinācijā ar citiem kaulu smadzenes nomācošiem līdzekļiem var palielināt kaulu smadzeņu nomākuma risku.
Pediatriskā populācija
Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti Grūtniecība Nav datu par grūtniecēm. Preklīniskos pētījumos ar žurkām un trušiem, lietojot 150 mg/m2 TMZ devu, konstatēja teratogēnu un/vai toksisku iedarbību uz augli (skatīt 5.3. apakšpunktu). Temodal nedrīkst lietot sievietēm grūtniecības laikā. Ja jāapsver preparāta lietošana grūtniecības laikā, paciente jābrīdina par iespējamo risku auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai TMZ izdalās ar mātes pienu cilvēkam, tādēļ TMZ terapijas laikā bērna barošanu ar krūti ir ieteicams pārtraukt.
Sievietes reproduktīvā vecumā
Sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot efektīvus kontracepcijas līdzekļus, lai izvairītos no grūtniecības TMZ lietošanas laikā.
Vīriešu auglība
TMZ var būt genotoksiska iedarbība, tādēļ ar to ārstētie vīrieši nedrīkst radīt bērnu 6 mēnešu laikā pēc pēdējās devas saņemšanas un viņiem pirms ārstēšanas jākonsultējas par spermas kriokonservēšanu, jo TMZ terapijas rezultātā var attīstīties neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus TMZ maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus noguruma un miegainības dēļ (skatīt 4.8. apakšpunktu).
109

4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīnisko pētījumu pieredze lietojot cietās kapsulas.
Pacientiem, kuri ārstēti ar TMZ kombinācijā ar ST vai monoterapijā pēc pirmreizēji diagnosticētas multiformās glioblastomas ST vai monoterapijā pacientiem ar recidivējošu vai progresējošu gliomu, ļoti bieži sastopamas šādas nevēlamas blakusparādības:slikta dūša, vemšana, aizcietējums, anoreksija, galvassāpes un nogurums. Par krampjiem ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem monoterapiju, bet par izsitumiem, ļoti bieži ziņots pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu, kuri saņem TMZ vienlaikus ar ST, kā arī monoterapijā, un bieži ziņots pacientiem ar recidivējošu gliomu. Lielāko daļu hematoloģiska rakstura blakusparādību abu indikāciju gadījumā novēroja bieži vai ļoti bieži (4. un 5. tabulas); 3./4. pakāpes laboratorisko rezultātu biežums norādīts pēc katras tabulas.
Tabulās nevēlamās blakusparādības ir sakārtotas pēc orgānu klases sistēmas un biežuma. Tās ir sagrupētas pēc sekojošiem parametriem: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz ≤ 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000); ļoti reti (< 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Pirmreizēja multiformā glioblastoma
4. tabulā ir uzskaitītas neparedzētās nevēlamās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzes laikā.

4. tabula. Neparedzētās blakusparādības, kas tika novērotas ārstēšanas procesā pacientiem ar

pirmreizēju multiformo glioblastomu vienlaicīgas un monoterapijas laikā.

Orgānu sistēmas klasifikācija

TMZ + vienlaicīga ST n=288*

TMZ monoterapija n=244

Infekcijas un infestācijas

Bieži:

Infekcija, herpes simplex, brūču Infekcija, mutes kandidoze

infekcija, faringīts, mutes

kandidoze

Retāk:

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

Neitropēnija, trombocitopēnija,

limfopēnija, leikopēnija

Herpes simplex, Herpes zoster, gripai līdzīgi simptomi
Febrila neitropēnija, trombocitopēnija, anēmija, leikopēnija

Retāk:

Febrila neitropēnija, anēmija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Kušingoīds

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Limfopēnija, petehijas Kušingoīds Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, samazināts svars Samazināts svars

Retāk: Psihiskie traucējumi

Hipokaliēmija, sārmainās fosfatāzes paaugstināšanās, svara pieaugums

Hiperglikēmija, svara pieaugums

110

Bieži:

Nemiers, emocionālā nestabilitāte, Nemiers, depresija, emocionālā

bezmiegs

nestabilitāte, bezmiegs

Retāk:

Uzbudinājums, apātija, uzvedības Halucinācijas, amnēzija traucējumi, depresija, halucinācijas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Krampji, galvassāpes

Bieži:

Krampji, samaņas zudums, miegainība, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Hemiparēze, runas spēju zudums, līdzsvara traucējumi, miegainība, apmulsums, reibonis, atmiņas traucējumi, koncentrēšanās grūtības, disfāzija, neiroloģiski traucējumi (neprecizēta), neiropātija, perifērā neiropātija, parestēzija, runas traucējumi, trīce

Retāk: Acu bojājumi

Epileptisks stāvoklis, ekstrapiramidālie traucējumi, hemiparēze, ataksija, izziņas traucējumi, disfāzija, izmainīta gaita, hiperestēzija, hipoestēzija, neiroloģiskie traucējumi (neprecizēti), perifērā neiropātija

Hemiplēģija, ataksija, koordinācijas traucējumi, izmainīta gaita, hiperestēzija, traucētas maņu orgānu funkcijas

Bieži:

Neskaidra redze

Redzes lauka defekti, neskaidra redze, redzes dubultošanās

Retāk:

Hemianopsija, samazināts redzes

asums, redzes traucējumi, redzes

lauka defekti, sāpes acīs

Ausu un labirinta bojājumi

Samazināts redzes asums, sāpes acīs, sausas acis

Bieži:

Dzirdes traucējumi

Dzirdes traucējumi, troksnis ausīs

Retāk:

Vidusauss iekaisums, troksnis

ausīs, hiperakūzija, sāpes ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Kurlums, galvas reibonis, sāpes ausīs

Retāk:

Paātrināta sirdsdarbība

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Asinsizplūdums, tūska, kāju tūska Asinsizplūdums, dziļo vēnu

tromboze, kāju tūska

Retāk:

Cerebrālā hemorāģija, hipertonija Plaušu embolija, tūska, perifērā

tūska

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa, klepus

Aizdusa, klepus

Retāk:

Pneimonija, augšējo elpošanas ceļu Pneimonija, sinusīts, augšējo

infekcija, deguna nosprostojums elpošanas ceļu infekcija, bronhīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

111

Ļoti bieži:

Aizcietējums, slikta dūša, vemšana Aizcietējums, slikta dūša, vemšana

Bieži:

Stomatīts, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, disfāgija

Stomatīts, caureja, dispepsija, disfāgija, sausuma sajūta mutē

Retāk: Ādas un zemādas audu bojājumi

Vēdera uzpūšanās, fekāliju nesaturēšana, kuņģa-zarnu trakta traucējumi (neprecizēti), gastroenterīts, hemoroīdi

Ļoti bieži:

Izsitumi, alopēcija

Izsitumi, alopēcija

Bieži:

Dermatīts, sausa āda, eritēma, nieze

Sausa āda, nieze

Retāk:

Ādas lobīšanās, fotosensitivitātes

reakcijas, atipiska pigmentācija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Eritēma, atipiska pigmentācija, pastiprināta svīšana

Bieži:

Muskuļu nespēks, artralģija

Muskuļu nespēks, artralģija, sāpes muskuļos un kaulos, mialģija

Retāk:

Miopātija, sāpes mugurā, sāpes

muskuļos un kaulos, mialģija

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Miopātija, sāpes mugurā

Bieži:

Bieža urinēšana, urīna nesaturēšana Urīna nesaturēšana

Retāk: Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dizūrija

Retāk:

Impotence

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Asiņošana no maksts, menorāģija, amenoreja, vaginīts, sāpes krūtīs

Ļoti bieži:

Nogurums

Nogurums

Bieži:
Retāk:
Izmeklējumi Bieži:

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas tūska, sāpes, izmainīta garšas sajūta Astēnija, pietvīkums, karstuma viļņi, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, parosmija, slāpes

Alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sāpes, izmainīta garšas sajūta
Astēnija, sejas tūska, sāpes, pavājinātas organisma aizsargspējas, drebuļi, zobu bojājumi

Paaugstināta ALAT koncentrācija Paaugstināta ALAT koncentrācija

Retāk:

Paaugstinās aknu fermentu koncentrācija, paaugstinās gamma GT koncentrācija, paaugstinās ASAT koncentrācija

112

*Pacients, kas bija randomizēts tikai ST (staru terapijas) grupā, saņēma TMZ + ST.

Laboratorijas izmeklējumi

Lietojot citotoksiskos līdzekļos, kuri ir zināmi ar devu ierobežojošo toksicitāti, tai skaitā arī TMZ, tika novērota mielosupresija (neitropēnija un trompocitopēnija). Apvienojot laboratorisko rādītāju novirzes un nevēlamās blakusparādības vienlaicīgas terapijas un monoterapijas fāzēs, 3. un 4. pakāpes neitrofīlo leikocītu skaita novirzes, tai skaitā arī neitropēnijas gadījumus, novēroja 8 % pacientu. 3. un 4. pakāpes trombocītu skaita novirzes, tai skaitā trombocitopēnijas gadījumus, novēroja 14 % pacientu, kuri saņēma TMZ .

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Klīniskos pētījumos biežāk novērotās ārstēšanas izraisītās blakusparādības bija kuņģa-zarnu trakta traucējumi, īpaši – slikta dūša (43 %) un vemšana (36 %). Šīs reakcijas parasti bija 1. vai 2. pakāpes (0 – 5 vemšanas epizodes 24 stundu laikā), pārgāja pašas vai bija viegli novēršamas ar standarta pretvemšanas līdzekļiem. Smagu sliktas dūšas un vemšanas gadījumu sastopamība bija 4 %.

5. tabulā ir apkopotas blakusparādības, kas tika novērotas atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas klīniskajos pētījumos un iegūtas ziņojumos par Temodal pēcreģistrācijas lietošanas novērojumiem.

5. tabula. Ar atkārtotas vai progresējošas ļaundabīgas gliomas ārstēšanu saistītās nevēlamās blakusparādības
Infekcijas un infestācijas

Reti:

Oportūnistiskas infekcijas, tai skaitā PCP

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Neitropēnija vai limfopēnija (3.-4. pakāpe),

trombocitopēnija (3.-4. pakāpe)

Retāk:

Pancitopēnija, anēmija (3.–4. pakāpe),

leikopēnija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes

Bieži:

Miegainība, reibonis, parestēzija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Vemšana, slikta dūša, aizcietējumi

Bieži:

Caureja, sāpes vēderā, dispepsija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

Izsitumi, nieze, alopēcija

Ļoti reti:

Erythema multiforme, eritroderma, nātrene,

eksantēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums

Bieži:

Drudzis, astēnija, drebuļi, vājums, sāpes, garšas

sajūtas pārmaiņas

Ļoti reti:

Alerģiskas reakcijas, t.sk. anafilakse,

113

angioneirotiska tūska
Laboratoriskie rezultāti
Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgo gliomu, 3. vai 4. pakāpes trombocitopēnija un neitropēnija attīstījās attiecīgi 19 % un 17 % gadījumu. Tas bija par iemeslu hospitalizācijai un/vai TMZ lietošanas pārtraukšanai attiecīgi 8 % un 4 % gadījumu. Kaulu smadzeņu nomākums bija paredzams (parasti dažu pirmo ciklu laikā, ar maksimālo krīzi 21. un 28. dienā) un ātri izzuda – parasti 1 – 2 nedēļu laikā. Nekonstatēja kumulatīva kaulu smadzeņu nomākuma pazīmes. Trombocitopēnijas gadījumā var pieaugt asiņošanas risks, neitropēnijas vai leikopēnijas gadījumā var pieaugt inficēšanās risks.
Dzimums
Veicot populācijas farmakokinētikas analīzi klīniskā pētījuma datiem, bija pieejama informācija par mazāko neitrofilo leikocītu skaitu 101 sievietei un 169 vīriešiem, un 110 sievietēm un 174 vīriešiem bija pieejama informācija par mazāko trombocītu skaitu. Pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnijas (ANC < 0,5 x 109/l) biežums sievietēm, salīdzinot ar vīriešiem, bija lielāks – 12 %, salīdzinot ar 5 %, tāpat kā trombocitopēnijas (< 20 x 109/l ) biežums – 9 %, salīdzinot ar 3 %. 400 pacientiem ar recidivējošu gliomu 4. pakāpes neitropēnija radās 8 % sieviešu un 4 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 8 % sieviešu un 3 % vīriešu pirmajā terapijas ciklā. Pētījumā ar 288 pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu multiformo glioblastomu pirmajā terapijas ciklā 4. pakāpes neitropēnija radās 3 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu, un 4. pakāpes trombocitopēnija radās 1 % sieviešu, salīdzinot ar 0 % vīriešu.
Klīnisko pētījumu pieredze ar i.v. šķīdumu
Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai nodrošina tādu pašu TMZ devu, kā arī TMZ un tā aktīvā metabolīta MTIC iedarbības intensitāti, kādu nodrošina atbilstoša Temodal cieto kapsulu deva (skatīt 5.2. apakšpunktu). Divu i.v. ievadāmās zāļu formas pētījumu laikā aprakstītās (n = 35) ar terapiju iespējami saistītās nevēlamās blakusparādības, kas nav aprakstītas cieto kapsulu pētījumu laikā, infūzijas vietā bija šādas: sāpes, kairinājums, nieze, karstuma sajūta, tūska un apsārtums, kā arī hematoma.
Pediatriskā populācija
Iekšķīgi lietots TMZ tika pētīts bērniem ar recidivējošu smadzeņu gliomu vai recidivējošu augstas pakāpes astrocitomu vecumā no 3 līdz 18 gadiem, lietojot to vienreiz dienā 5 dienas ik pēc 28 dienām. Kaut gan dati ir ierobežoti, paredzams, ka bērniem būs tāda pati zāļu panesība kā pieaugušajiem.TMZ drošība bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, nav noteikta.
Pēcreģistrācijas pieredze

Pēcreģistrācijas laikā papildus tika konstatētas šādas smagas blakusparādības:

6. tabula Kopsavilkums par temozolomīda blakusparādību ziņojumiem pēcreģistrācijā

Infekcijas un infestācijas* Retāk:
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti reti:

Citomegalovīrusa infekcija, infekciju, piemēram, citomegalovīrusa un B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās†, herpesvīrusu meningoencefalīts†, sepse†
Ilgstoša pancitopēnija, aplastiskā anēmija†

114

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji

Ļoti reti:

Mielodisplastiskais sindroms (MDS), sekundārs

Endokrīnās sistēmas traucējumi *

ļaundabīgais audzējs, tai skaitā mieloleikoze

Retāk:

bezcukura diabēts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti reti:

Intersticiāls pneimonīts/pneimonīts, plaušu

fibroze, elpošanas mazspēja†

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi*

Bieži:

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās

Retāk:

Hiperbilirubinēmija, holestāze, hepatīts, aknu bojājumi, aknu mazspēja†

Ādas un zemādas audu bojājumi:

Ļoti reti:

Toksiska epidermas nekrolīze, Stīvensa -

Džonsona sindroms † Tajā skaitā gadījumi ar letālu iznākumu *Biežums aprēķināts balstoties uz klīnisko pētījumu datiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana
Pacientiem klīniski tika izvērtētas sekojošas devas: 500, 750, 1 000 un 1 250 mg/m2 (kopējā cikla deva 5 dienās). Devu ierobežojošai toksicitātei bija hematoloģisks raksturs, un to novēroja pie jebkuras devas, bet tā ir sagaidāma ar daudz smagāku norisi pie augstākām devām. Pārsniedzot 10 000 mg (kopējā deva vienam 5 dienu ciklam) devu vienam pacientam tika ziņots par šādām blakusparādībām: pancitopēnija, drudzis, vairāku orgānu darbības traucējumi un nāve. Ir arī ziņots par nelabvēlīgām blakusparādībām pacientiem, kuri saņēma ieteicamo devu vairāk nekā 5 dienas (līdz 64 dienām), tajā skaitā par kaulu smadzeņu nomākumu, ar vai bez infekcijas, dažos gadījumos smagu un ilgstošu, kā rezultātā iestājusies nāve. Pārdozēšanas gadījumā nepieciešams hematoloģisko rādītāju novērtējums. Ja nepieciešams, jānodrošina uzturošā terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi - citi alkilējošie līdzekļi, ATĶ kods: L01A X03
Darbības mehānisms
Temozolomīds ir triazēns, kas fizioloģiska pH apstākļos tiek ātri ķīmiski pārveidots par aktīvu savienojumu monometiltriazenoimidazola karboksamīdu (MTIK). Uzskata, ka MTIK citotoksiskums galvenokārt saistīts ar guanīna O6 pozīcijas alkilēšanu, kā arī papildus ar N7 pozīcijas alkilēšanu. Radušies citotoksiskie bojājumi ietver aberantu metilkompleksa atjaunošanos.

115

Klīniskā efektivitāte un drošums
Pirmreizēja multiformā glioblastoma
573 pacienti tika izvēlēti, lai saņemtu vienu no divām terapijām, TMZ + ST (n=287) vai tikai vienu pašu ST (n=286). Pacienti, kuriem bija paredzēta TMZ + ST, saņēma vienlaikus TMZ (75 mg/m2) vienreiz dienā un uzsāka ST pirmajā dienā un turpināja ST līdz pat pēdējai 42 dienai (maksimāli 49 dienas). Tad sekoja TMZ monoterapija (150 – 200 mg/m2) no 1-5 dienai 28 dienu ciklā, pavisam kopā šādi 6 cikli, kurus uzsāka 4. nedēļā pēc ST beigšanas. Kontroles grupā pacienti saņēma tikai ST. TMZ un ST laikā bija nepieciešami profilaktiski pasākumi, lai novērstu Pneimocystis jirovecii pneimoniju (PCP).
TMZ tika nozīmēts kā glābšanas terapija nākošajā fāzē 161 pacientam no 282 (57 %), kuri bija pakļauti tikai ST, un arī 62 pacientiem no 277 (22 %), kuri saņēma TMZ + ST.
Kopējās dzīvildzes riska attiecība (RA) bija 1,59 (95 % TI RA = 1,33 – 1,91) ar log pakāpes testa p < 0,0001 par labu TMZ lietošanai. Paredzamā 2 gadu un vairāk dzīvildzes varbūtība ir augstāka lietojot ST + TMZ (26 %, salīdzinot ar 10 %). Vienlaicīga TMZ un ST, kurai sekoja TMZ monoterapija, pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu, uzrādīja statistiski nozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabojumu salīdzinājumā tikai ar vienu pašu ST (1. zīmējums).

1. zīmējums

Kaplana – Meijera kopējās dzīvildzes grafiks (ITT populācijai)

Pētījuma rezultāti nebija konsekventi pacientu ar sliktiem funkcionālā stāvokļa rādītājiem (PVO FS=2, n=70) apakšgrupās, kur kopējā dzīvildze un laiks līdz slimības progresēšanai bija līdzīgs abās grupās. Tomēr šajās pacientu grupās nav konstatēts nevēlams risks.

Atkārtota vai progresējoša ļaundabīga glioma

Datus par klīnisko efektivitāti pacientiem ar glioblastoma multiforme (funkcionālais stāvoklis pēc Karnovska skalas (KFS) ≥ 70), kas progresē vai recidivē pēc operācijas un ST, ieguva divos klīniskos pētījumos lietojot TMZ perorāli. Viens bija nesalīdzinošs pētījums ar 138 pacientiem (29 % iepriekš bija saņēmuši ķīmijterapiju), otrs bija nejaušināts, ar salīdzināmu preparātu aktīvi kontrolēts pētījums ar TMZ un prokarbazīnu kopumā ar 225 pacientiem (67 % iepriekš saņēma ķīmijterapiju ar nitrozourīnvielu). Abos pētījumos primārais mērķa kritērijs bija laiks bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS), nosakot pēc MR izmeklēšanas vai neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās. Nesalīdzinošā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem bija 19 %, vidējais laiks bez slimības
116

progresēšanas pazīmēm bija 2,1 mēneši un vidējā kopējā dzīvildze bija 5,4 mēneši. Objektīva atbildreakcija, nosakot pēc MR izmeklēšanas, bija 8 %.
Nejaušinātā aktīvi kontrolētā pētījumā PFS rādītājs pēc 6 mēnešiem TMZ grupā bija ievērojami lielāks nekā prokarbazīna grupā (attiecīgi 21 %, salīdzinot ar 8 %, Hī kvadrāta testa p = 0,008), vidējais PFS bija attiecīgi 2,89 un 1,88 mēneši (log pakāpes testa p = 0,0063). TMZ grupā vidējā dzīvildze bija 7,34 mēneši, bet prokarbazīna grupā – 5,66 mēneši (log pakāpes testa p = 0,33). Pēc 6 mēnešiem izdzīvojušo pacientu daļa TMZ grupā bija ievērojami lielāka (60 %) nekā prokarbazīna grupā (44 %) (Hī kvadrāta testa p = 0,019). Pacientiem, kuri iepriekš saņēma ķīmijterapiju, ieguvumu konstatēja, ja KFS ≥ 80.
Dati par neiroloģiskā stāvokļa pasliktināšanās laiku TMZ bija labāki nekā prokarbazīnam, tāpat kā dati par laiku līdz funkcionālā stāvokļa pasliktināšanai (samazināšanās līdz KFS < 70 vai samazināšanās vismaz par 30 punktiem). Vidējais laiks līdz progresēšanai šiem mērķa kritērijiem TMZ grupā bija par 0,7 līdz 2,1 mēnešiem ilgāks nekā prokarbazīna grupā (log pakāpes testa p = < 0,01 līdz 0,03).
Atkātota anaplastiska astrocitoma
Daudzcentru prospektīvā II fāzes pētījumā, kura laikā vērtēja perorāli lietota TMZ drošību un efektivitāti anaplastiskas astrocitomas pirmā recidīva ārstēšanā, 6 mēnešu PFS bija 46 %. Vidējais PFS bija 5,4 mēneši. Vidējā kopējā dzīvildze bija 14,6 mēneši. Atbildreakcijas pakāpe, ņemot vērā galvenā pārskatītāja vērtējumu, bija 35 % (13 CR un 43 PR) populācijā, kurai nozīmēta ārstēšana (ITT) n=162. 43 pacientiem bija stabila slimība. 6 mēnešu dzīvildze bez traucējumiem ITT populācijā bija 44 % ar vidējo dzīvildzi bez traucējumiem 4,6 mēneši, kas bija līdzīgi dzīvildzes bez slimības progresēšanas rezultātiem. Piemērotas histoloģiskās atrades populācijai efektivitātes rezultāti bija līdzīgi. Sasniedzot radioloģiski objektīvi apstiprinātu atbildreakciju vai saglabājot stāvokli bez slimības progresēšanas pazīmēm, dzīves kvalitāte pārliecinoši saglabājās vai uzlabojās.
Pediatriskā populācija
Iekšķīga TMZ lietošana tika pētīta bērniem (vecumā no 3-18 gadiem) ar atkārtotu galvas smadzeņu stumbra gliomu vai atkārtotu augsti diferencētu astrocitomu lietojot 5 dienas katrā 28 dienu ciklā. TMZ panesība bija līdzīga kā pieaugušajiem.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Pie fizioloģiska pH TMZ vispirms hidrolizējas spontāni līdz aktīvam savienojumam, 3-metil-(triazēn1-il) imidazola-4-karboksamīdam (MTIK). MTIK tiek spontāni hidrolizēts līdz 5-amino-imidazola-4karboksamīdam (AIK), kas zināms kā starpprodukts purīna un nukleīnskābju biosintēzē, un līdz metilhidrazīnam, kurš ir pazīstams kā aktīvs alkilējošs savienojums. MTIK citotoksicitāte, domājams, rodas galvenokārt DNS alkilēšanas procesā pie guanīna O6 un N7 pozīcijām. Relatīvi TMZ AUC, MTIK un AIK iedarbība ir attiecīgi ~2,4 % un 23 %. In vivo MTIK t1/2 bija līdzīga kā TMZ, t.i., 1,8 stundas.
Atklāta, divvirzienu krustota perorāli un intravenozi ievadīta TMZ farmakokinētikas bioekvivalences pētījumā pacientiem ar galvenokārt ļaundabīgiem CNS jaunveidojumiem ir konstatēts, ka 90 minūtes ilgas infūzijas veidā ievadīts Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai pēc 150 mg/m2 lielas devas ievades attiecībā uz TMZ un MTIC Cmax un AUC ir bioekvivalents Temodal cietajām kapsulām. Pēc 90 minūtes ilgas intravenozas infūzijas vidējās TMZ un MTIC Cmax vērtības bija attiecīgi 7,4 µg/ml un 320 ng/ml. Vidējās TMZ un MTIC AUC(0 → ∞) vērtības bija attiecīgi 25 µg•h/ml un 1 004 ng•h/ml.
117

Uzsūkšanās
Pēc perorālas lietošanas pieaugušiem pacientiem TMZ uzsūcas ātri, maksimālo koncentrāciju sasniedzot jau 20 minūtēs pēc devas lietošanas (vidējais laiks ir no 0,5 līdz 1,5 stundām). 7 dienas pēc 14C iezīmēta TMZ perorālas lietošanas ar izkārnījumiem izdalījās vidēji 0,8 % 14C, kas liecina par pilnīgu uzsūkšanos.
Izkliede
TMZ vāji saistās ar olbaltumvielām (10 % līdz 20 %), tādēļ tam nav raksturīga mijiedarbība ar līdzekļiem, kas izteikti saistās ar olbaltumvielām.
PET pētījumi ar cilvēkiem un pirmsklīniskie dati liecina, ka TMZ ātri šķērso hematoencefālisko barjeru un ir nosakāms cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ). Nokļūšanu CSŠ apstiprināja vienam pacientam; preparāta daudzums CSŠ, ņemot vērā TMZ AUC, bija aptuveni 30 % no līmeņa plazmā, kas atbilst ar dzīvniekiem iegūtiem datiem.
Eliminācija
Plazmas pusperiods (t1/2) ir aptuveni 1,8 stundas. 14C eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm. Pēc perorālas lietošanas 24 stundu laikā aptuveni 5 % līdz 10 % devas konstatēti nemainītā veidā urīnā, atlikusī daļa izdalās temozolomīda skābes, 5–aminoimidazola–4–karboksamīda (AIK) vai neidentificētu polāru metabolītu veidā.
Koncentrācija plazmā palielinās atkarā no devas. Plazmas klīrenss, sadales tilpums un pusperiods nav atkarīgi no devas.
Īpašas pacientu grupas
Veicot TMZ farmakokinētikas datu analīzi populācijai, konstatēja, ka TMZ plazmas klīrenss nav atkarīgs no vecuma, nieru darbības vai tabakas lietošanas. Atsevišķā farmakokinētikas pētījumā farmakokinētiskās īpašības plazmā pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija līdzīgas kā pacientiem ar normālu aknu darbību.
Bērniem AUC bija lielāks nekā pieaugušiem pacientiem, taču maksimālā panesamā deva (MTD) bērniem un pieaugušiem bija 1 000 mg/m2 ciklā.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Viena cikla (5 dienas lieto preparātu, 23 dienas ārstēšanas pārtraukums), trīs un sešu ciklu toksiskuma pētījumus veica ar žurkām un suņiem. Galvenie toksiskuma mērķorgāni bija kaulu smadzenes, limforetikulārā sistēma, sēklinieki, kuņģa-zarnu trakts, un, lietojot lielākas devas, kas bija letālas 60 % līdz 100 % pārbaudīto žurku un suņu, attīstījās tīklenes deģenerācija. Vairumā gadījumu toksiskā iedarbība bija atgriezeniska, izņemot nevēlamo ietekmi uz vīrišķo vairošanās sistēmu un tīklenes deģenerāciju. Tā kā tīklenes deģenerāciju izraisošās devas bija pieskaitāmas pie letālām devām, un līdzīga iedarbība nav novērota klīniskos pētījumos, uzskata, ka šai atradei klīnikā nav būtiskas nozīmes.
TMZ ir embriotoksisks, teratogēns un genotoksisks alkilējošs līdzeklis. TMZ žurkām un suņiem ir toksiskāks nekā cilvēkam, klīniskā deva aptuveni atbilst minimālai letālai devai žurkām un suņiem. No devas atkarīga leikocītu un trombocītu skaita mazināšanās ir jutīgs toksiskuma rādītājs. Sešu ciklu pētījumā ar žurkām konstatēja dažādus jaunveidojumus, tostarp piena dziedzeru karcinomu, ādas keratokantomu un bazālo šūnu adenomu, bet pētījumos ar suņiem nekonstatēja audzējus un preneoplastiskas pārmaiņas. Žurkas ir īpaši jutīgas pret TMZ kancerogēno iedarbību, pirmie audzēji attīstās 3 mēnešu laikā pēc preparāta lietošanas sākšanas. Šāds latentais periods ir ļoti īss pat alkilējošam līdzeklim.
118

Eimsa/salmonellu un cilvēka perifērisko asiņu limfocītu (HPBL) hromosomu aberāciju testu rezultāti liecina par pozitīvu mutagēnu atbildreakciju.
Intravenozi ievadāmā zāļu forma gan trušiem, gan žurkām injekcijas vietā izraisīja lokālu kairinājumu. Kairinājums bija pārejošs un nebija saistīts ar ilgstošiem audu bojājumiem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Mannīts (E421) Treonīns Polisorbāts-80 Nātrija citrāts (pH korekcijai) Koncentrēta sālsskābe (pH korekcijai)
6.2. Nesaderība
Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons: 4 gadi
Atšķaidīts šķīdums: Pēc preparāta izšķīdināšanas tas ir ķīmiski un fizikāli stabils 14 stundas 25C temperatūrā, ieskaitot arī infūzijai nepieciešamo laiku. No mikrobioloģijas viedokļa šķīdums ir jāizlieto nekavējoties. Ja tas netiek nekavējoties izlietots, par uzglabāšanas ilgumu lietošanas laikā un apstākļiem pirms lietošanas ir atbildīgs lietotājs. Ja vien šķīdināšana nav veikta kontrolētos un apstiprinātos aseptiskos apstākļos, uzglabāšanas laikam 2 - 8 C temperatūrā parasti nevajadzētu pārsniegt 24 stundas.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C).
Atšķaidītu medicīnas produkta uzglabāšanas nosacījumus skatīt 6.3. apakšpunktā
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīgi I tipa stikla flakoni, noslēgti ar brombutilgumijas aizbāžņiem un alumīnija pārklājumu ar noņemamiem persiku krāsas vāciņiem. Katrs flakons satur 100 mg TMZ.
Temodal 2,5 mg/ml ir pieejams iepakojumā ar 1 flakonu.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un norādījumi par sagatavošanu lietošanai
Strādājot ar Temodal 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai, ir jāievēro piesardzība. Jāvalkā cimdi un ir nepieciešama aseptiska sagatavošana. Ja Temodal 2,5 mg/ml nonāk saskarē ar ādu vai gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.
Katrs flakons jāizšķīdina 41 ml sterila ūdens injekcijām. Iegūtais šķīdums satur 2,5 mg/ml TMZ. Flakoni ar vieglām apļveida kustībām jāsaskalo un tos nav atļauts kratīt. Šķīdums ir jāpārbauda un nevienu flakonu, kurā ir redzamas daļiņas, lietot nav atļauts. Lai iegūtu kopējo devu, no visiem
119

flakoniem aseptiski paņem līdz 40 ml un ievada tukšā 250 ml tilpuma infūzijas maisā (PVH vai poliolefīna). Maisam pievieno sūkņa cauruli. Cauruli izskalo un noslēdz. Temodal 2,5 mg/ml ir jāievada 90 minūtes ilgas tikai intravenozas infūzijas veidā. No Temodal pulvera pagatavoto 2,5 mg/ml infūziju šķīdumu var ievadīt caur to pašu i.v. sistēmu, caur kuru ievada 0,9 % nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Tas nav saderīgs ar dekstrozes šķīdumiem. Sakarā ar to, ka papildus dati nav pieejami, šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm vai caur to pašu intravenozai ievadei paredzēto sistēmu vienlaikus ievadīt citas zāles. Zāles ir paredzētas vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/023 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 1999. gada 26. janvāris. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 26. janvāris. 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
120

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KURŠ ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ EFEKTĪVU UN
DROŠU ZĀĻU LIETOŠANU
121

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese SP Labo N.V. Industriepark 30 2220 Heist op den Berg Beļģija
B IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt I pielikumu I: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS  Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP. Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā. Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
122

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
123

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
124

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA KAS SATUR 1 PUDELI AR 5 VAI 20 CIETAJĀM TEMODAL 5 mg KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 5 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
125

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/001 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/002 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
126

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 1 PUDELI AR 5 VAI 20 TEMODAL 20 mg CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 20 mg cietās kapsulas temozolomidum 2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
127

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/003 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/004 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
128

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 1 PUDELI AR 5 VAI 20 TEMODAL 100 mg CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 100 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
129

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/005 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/006 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
130

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 1 PUDELI AR 5 VAI 20 TEMODAL 140 mg CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 140 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
131

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/009 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/010 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
132

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 1 PUDELI AR 5 VAI 20 TEMODAL 180 mg CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 180 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
133

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/011 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/012 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
134

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 1 PUDELI AR 5 VAI 20 TEMODAL 250 mg CIETAJĀM KAPSULĀM
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 250 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
135

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/007 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/008 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
136

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELĒM AR 5 VAI 20 TEMODAL 5 mg CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 5 mg cietās kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
137

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELĒM AR 5 VAI 20 TEMODAL 20 mg CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 20 mg cietās kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
138

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELĒM AR 5 VAI 20 TEMODAL 100 mg CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 100 mg cietās kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
139

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELĒM AR 5 VAI 20 TEMODAL 140 mg CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 140 mg cietās kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
140

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELĒM AR 5 VAI 20 TEMODAL 180 mg CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 180 mg cietās kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
141

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA ETIĶETE PUDELĒM AR 5 VAI 20 TEMODAL 250 mg CIETAJĀM KAPSULĀM 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 250 mg cietās kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 5 cietās kapsulas 20 cietās kapsulas 6. CITA
142

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 5 VAI 20 CIETĀS TEMODAL 5 mg KAPSULAS IEPAKOTAS INDIVIDUĀLOS MAISIŅOS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 5 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 5 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas maisiņos 20 cietās kapsulas maisiņos
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
143

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/024 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/025 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 5 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
144

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 5 VAI 20 CIETĀS TEMODAL 20 mg KAPSULAS IEPAKOTAS INDIVIDUĀLOS MAISIŅOS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 20 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 20 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas maisiņos 20 cietās kapsulas maisiņos
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
145

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/013 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/014 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 20 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
146

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 5 VAI 20 CIETĀS TEMODAL 100 mg KAPSULAS IEPAKOTAS INDIVIDUĀLOS MAISIŅOS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 100 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 100 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas maisiņos 20 cietās kapsulas maisiņos
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
147

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/015 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/016 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
148

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 5 VAI 20 CIETĀS TEMODAL 140 mg KAPSULAS IEPAKOTAS INDIVIDUĀLOS MAISIŅOS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 140 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 140 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas maisiņos 20 cietās kapsulas maisiņos
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
149

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/017 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/018 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 140 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
150

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 5 VAI 20 CIETĀS TEMODAL 180 mg KAPSULAS IEPAKOTAS INDIVIDUĀLOS MAISIŅOS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 180 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 180 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas maisiņos 20 cietās kapsulas maisiņos
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
151

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/019 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/020 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 180 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
152

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA, KAS SATUR 5 VAI 20 CIETĀS TEMODAL 250 mg KAPSULAS IEPAKOTAS INDIVIDUĀLOS MAISIŅOS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 250 mg cietās kapsulas temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra cietā kapsula satur 250 mg temozolomīda.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 5 cietās kapsulas maisiņos 20 cietās kapsulas maisiņos
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās bērniem var būt letālas sekas.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Kapsulas nedrīkst atvērt, saspiest vai sakošļāt, tās jānorij veselas. Ja kapsula ir bojāta, izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
153

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/021 (5 cietās kapsulas) EU/1/98/096/022 (20 cietās kapsulas)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Temodal 250 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
154

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA MAISIŅŠ, KAS SATUR 1 TEMODAL 5 mg CIETO KAPSULU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 5 mg kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
155

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA MAISIŅŠ, KAS SATUR 1 TEMODAL 20 mg CIETO KAPSULU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 20 mg kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
156

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA MAISIŅŠ, KAS SATUR 1 TEMODAL 100 mg CIETO KAPSULU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 100 mg kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
157

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA MAISIŅŠ, KAS SATUR 1 TEMODAL 140 mg CIETO KAPSULU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 140 mg kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
158

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA MAISIŅŠ, KAS SATUR 1 TEMODAL 180 mg CIETO KAPSULU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 180 mg kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
159

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA MAISIŅŠ, KAS SATUR 1 TEMODAL 250 mg CIETO KAPSULU 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Temodal 250 mg kapsulas temozolomidum Iekšķīgai lietošanai 2. LIETOŠANAS METODE 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1 kapsula 6. CITA
160

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KĀRBIŅA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg temozolomīda Pēc izsķīdināšanas 1 ml šķīdums infūzijām satur 2,5 mg temozolomīda
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: mannīts (E421), treonīns, polisorbāts-80, nātrija citrāts un koncentrēta sālsskābe pH korekcijai. Sīkāku informāciju par nātriju lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons 100 mg
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai intravenozai lietošanai. Tikai vienreizējai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Izvairieties no saskares ar ādu, acīm vai degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
161

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Pēc atšķaidīšanas šķīdums ir jāizlieto 14 stundu laikā temperatūrā līdz 25C, ieskaitot arī infūzijai nepieciešamo laiku.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/023
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kas ietver unikālu identifikatoru.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KO VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
162

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA IZVIETOJAMĀ UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMĀ FLAKONA ETIĶETE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai temozolomidum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs flakons satur 100 mg temozolomīda Pēc izsķīdināšanas 1 ml šķīdums infūzijām satur 2,5 mg.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Mannīts (E421), treonīns, polisorbāts-80, nātrija citrāts un . Sīkāku informāciju par nātriju lasiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai 100 mg
5. LIETOŠANAS METODE UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai lietošanai, tikai vienreizējai lietošanai Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS Citotoksisks Izvairieties no saskares ar ādu, acīm, degunu.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Der. līdz
163

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Pēc atšķaidīšanas šķīdums ir jāizlieto 14 stundu laikā temperatūrā līdz 25C, ieskaitot arī infūzijai nepieciešamo laiku. 10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI
IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS Iznīcināt atbilstoši vietējām prasībām. 11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 12. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I) EU/1/98/096/023 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
164

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
165

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temodal 5 mg cietās kapsulas Temodal 20 mg cietās kapsulas Temodal 100 mg cietās kapsulas Temodal 140 mg cietās kapsulas Temodal 180 mg cietās kapsulas Temodal 250 mg cietās kapsulas
Temozolomidum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Temodal un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Temodal lietošanas 3. Kā lietot Temodal 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Temodal 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temodal un kādam nolūkam tās lieto
Temodal satur zāles, ko sauc par temozolomīdu. Šīs zāles ir pretvēža līdzeklis.
Temodal lieto specifisku smadzeņu audzēju formu ārstēšanai: - pieaugušajiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu. Temodal vispirms lieto vienlaicīgi ar
staru terapiju (vienlaicīgās terapijas stadija) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas stadija); - bērniem no 3 gadu vecuma un pieaugušajiem ar ļaundabīgu gliomu, tādu kā multiformo
glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu. Temodal lieto, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
2. Kas jāzina pirms Temodal lietošanas
Nelietojiet Temodal šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret temozolomīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret dakarbazīnu (pretvēža zāles, ko dažreiz sauc par DTIC).
Alerģiskas reakcijas pazīmes ir niezēšanas sajūta, aizdusa vai elpas trūkums, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums; - ja ir ievērojami samazināts noteikta veida asins šūnu daudzums (mielosupresija), tādu kā balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits. Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanai. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos par pietiekamu šo šūnu daudzumu.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Temodal lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: - jo Jūs rūpīgi jānovēro, vai neattīstās nopietna plaušu infekcijas forma, ko sauc par
Pneumocystis jirovecii pneimoniju (PCP). Ja diagnoze (multiformā glioblastoma) Jums ir
166

noteikta pirmo reizi, Jums jālieto Temodal pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas formu (PCP); - ja Jums kādreiz ir bijisusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta infekcija, jo Temodal var izraisīt B hepatīta reaktivizēšanos, un tam dažkārt ir iespējams letāls iznākums. Uzsākot ārstēšanu, ārsts pacientam rūpīgi pārbaudīs šīs infekcijas pazīmes; - ja Jums ir zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija), balto asins šūnu un trombocītu skaits vai ir asinsreces traucējumi pirms ārstēšanas, vai arī ja tie rodas ārstēšanas laikā. Jūsu ārsts var nolemt samazināt zāļu devu, pārtraukt, apturēt vai mainīt ārstēšanu. Jums var būt nepieciešama cita ārstēšana. Dažos gadījumos var būt nepieciešams pārtraukt ārstēšanu ar Temodal. Lai ārstēšanas laikā novērotu Temodal iedarbību uz Jūsu asins šūnām, bieži tiks veiktas asins analīzes; - jo Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes, risks; - ja Jums ir slikta dūša un/vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temodal blakusparādība (skatīt 4. punktu”), ārsts Jums var izrakstīt zāles (pretvemšanas), kas palīdz novērst vemšanu; Ja pirms ārstēšanas vai tās laikā Jums bieži ir vemšana, tad jautājiet ārstam par labāko Temodal lietošanas laiku, līdz spējat izvairīties no vemšanas. Ja vemjat pēc devas lietošanas, otru devu tajā pašā dienā nelietojiet; - ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu; - ja Jūsu vecums pārsniedz 70 gadus, Jūs esat vairāk pakļauts infekciju iespējamībai, zilumiem vai asiņošanai; - ja Jums ir problēmas ar aknām vai nierēm, var būt nepieciešama Temodal devas pielāgošana.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, jo tās nav izpētītas. Pieejama ierobežota informācija par pacientiem vecākiem par 3 gadiem, kuri lietojuši Temodal.
Citas zāles un Temodal Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas jādara tāpēc, ka grūtniecības laikā Jūs nedrīkstat lietot Temodal, izņemot gadījumos, ja to ir nozīmējis Jūsu ārsts.
Abu – gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temodal, ieteicams izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus (skatīt arī zemāk „Vīriešu fertilitāte”).
Temodal terapijas laikā Jums jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Vīriešu fertilitāte Temodal var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem būtu jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi un nedrīkst radīt bērnu agrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Temodal lietošanas laikā Jūs varat justies noguris vai miegains. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus, kamēr neesat pārliecinājies, kā šīs zāles ietekmē Jūs (skatīt 4. punktu).
Temodal satur laktozi Temodal satur laktozi (cukura veids). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
167

3. Kā lietot Temodal
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Devas un ārstēšanas ilgums
Par Jums nepieciešamo Temodal devu ārsts lems, ņemot vērā Jūsu augumu (garumu un ķermeņa masu) un to, vai Jums ir atkārtots audzējs un vai Jūs jau kādreiz esat saņēmis ķīmijterapiju. Pirms un/vai pēc Temodal lietošanas Jums var nozīmēt citas zāles (pretvemšanas), lai novērstu vai kontrolētu slikto dūšu un vemšanu.
Pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu Ja diagnoze Jums noteikta pirmo reizi, ārstēšana notiks divās stadijās:
- vispirms ārstēšana kopā ar staru terapiju (vienlaicīgā stadija); - turpmāk ārstēšana tikai ar Temodal (monoterapijas stadija). Vienlaicīgās stadijas laikā ārsts uzsāks Jūsu ārstēšanu ar 75 mg/m2 devu (parastā deva). Šo devu Jūs lietosiet katru dienu 42 dienas (līdz pat 49 dienām) kombinācijā ar staru terapiju. Vienlaicīgas stadijas laikā Temodal devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā kā Jūs panesat zāles. Tad, kad būs veikta staru terapija, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, dodot Jūsu organismam iespēju atkopties. Tad Jūs uzsāksiet monoterapijas stadiju.
Monoterapijas stadijas laikā Temodal deva un veids kādā to lietosiet, atšķirsies. Ārsts izlems kādu devu Jums lietot. Būs 6 ārstēšanās periodi (cikli). Katrs cikls būs 28 dienu ilgs. Jauno Temodal devu Jūs sākumā lietosiet vienu pašu vienreiz dienā pirmās 5 dienas („lietošanas dienas”) katrā ciklā. Pirmā deva būs 150 mg/m2. Tad sekos 23 dienas bez Temodal lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls. Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temodal vienreiz dienā 5 dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temodal lietošanas. Jebkurā ārstēšanas posmā Temodal devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā kā Jūs panesat zāles.
Pacienti ar audzējiem, kas atkārtojas vai progresē (ļaundabīga glioma, tāda kā multiformā glioblastoma vai anaplastiskā astrocitoma) un kuri saņem tikai Temodal.
Ārstēšanas cikls ar Temodal ir 28 dienas. Jūs lietosiet Temodal vienu pašu vienu reizi dienā pirmās 5 dienas. Dienas deva ir atkarīga no tā vai Jūs agrāk esat vai neesat saņēmis ķīmijterapiju.
Ja Jūs iepriekš neesat saņēmis ķīmijterapiju, pirmā Temodal deva Jums būs 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas. Ja Jūs iepriekš esat saņēmis ķīmijterapiju, pirmā Temodal deva Jums būs 150 mg/m2 vienreiz dienā pirmās 5 dienas. Tad 23 dienas nebūs jālieto Temodal. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal lietosiet Temodal vienu reizi dienā 5 dienas, pēc kurām 23 dienas Jūs Temodal nelietosiet.
Pirms katra jauna ārstēšanas cikla Jums veiks asinsanalīzi, lai redzētu vai nav nepieciešams mainīt Temodal devu. Atkarībā no Jūsu asinsanalīžu rezultātiem, ārsts var izmainīt Jūsu devas lielumu nākošajā ciklā.
168

Kā lietot Temodal

Lietojiet Jums izrakstīto Temodal devu vienreiz dienā, labāk vienā un tajā pašā dienas laikā katru dienu.

Lietojiet zāles tukšā dūšā; piemēram, vismaz vienu stundu pirms Jūs plānojat ēst brokastis. Norijiet kapsulas veselas uzdzerot glāzi ar ūdeni. Neatveriet, nesaspiediet vai nesakošļājiet kapsulas, ja kapsula ir bojāta, izvairieties no pulvera saskares ar ādu, acīm vai degunu. Ja tas nejauši iekļūst acīs vai degunā, izskalojiet to ar ūdeni.

Atkarībā no Jums izrakstītās devas, Jūs varat lietot kopā vairāk nekā vienu kapsulu, pat ar dažādiem stiprumiem (aktīvās vielas daudzums mg). Katram kapsulas stiprumam ir dažāda kapsulas apvalka krāsa (skatīt zemāk tabulā)

Stiprums
Temodal 5 mg cietās kapsulas Temodal 20 mg cietās kapsulas Temodal 100 mg cietās kapsulas Temodal 140 mg cietās kapsulas Temodal 180 mg cietās kapsulas Temodal 250 mg cietās kapsulas

Kapsulas apvalka krāsa zaļa
dzeltena rozā zila oranža balta

Jums jāpārliecinās, ka Jūs pilnībā saprotat un atceraties sekojošo:  cik daudz kapsulas Jums nepieciešams lietot katru lietošanas dienu. Lūdziet ārstam vai
farmaceitam uzrakstīt to (ieskaitot krāsu);  kuras dienas ir lietošanas dienas. Uzsākot katru jaunu ciklu, Jums ar ārstu ir jāpārskata devas, jo tās var atšķirties no pēdējā cikla.

Vienmēr lietojiet Temodal tieši tā, kā ārsts Jums stāstījis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Kļūdas šo zāļu lietošanā var izraisīt nopietnus veselības traucējumus.

Ja esat lietojis Temodal vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis vairāk Temodal kapsulu nekā norādīts, sazinieties nekavējoties ar savu ārstu, farmaceitu vai medmāsu.

Ja esat aizmirsis lietot Temodal Lietojiet izlaisto devu cik ātri vien iespējams tās pašas dienas laikā. Ja ir pagājusi visa diena, konsultējieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu, ja vien ārsts to nav licis.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija (nātrene, gārgšana vai citi elpošanas traucējumi); - nekontrolējama asiņošana; - krampji (konvulsijas); - drudzis; - drebuļi; - smagas galvassāpes, kas nepāriet.
169

Ārstēšana ar Temodal var izraisīt noteikta veida asins šūnu daudzuma samazināšanos. Tas var veicināt zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (samazināts sarkano asins šūnu skaits), drudzi un pazeminātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu daudzuma samazinājums parasti ir pārejošs. Dažos gadījumos tas var būt ilgstošs un izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisku anēmiju). Ārsts regulāri novēros, vai Jūsu asins analīzēs nav kādas izmaiņas un lems par īpašas ārstēšanas nepieciešamību. Dažos gadījumos Temodal deva Jums var tikt samazināta vai ārstēšana pārtraukta.
Blakusparādības, kuras novēroja klīnisko pētījumu laikā
Temodal lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju pirmreizēji diagnosticētas glioblastomas gadījumā Pacientiem, kuri lieto Temodal kombinācijā ar staru terapiju, parasti novēro atšķirīgas blakusparādības, nekā tiem, kuri lieto vienu pašu Temodal. Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): apetītes zudums, galvassāpes, aizcietējums (grūtības ar vēdera izeju), slikta dūša, vemšana, izsitumi, matu izkrišana, nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): mutes dobuma infekcijas, brūču infekcija, samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija), paaugstināts cukura līmenis asinīs, svara zudums, izmaiņas psihiskajā stāvoklī vai modrībā, nemiers/depresija, miegainība, runas grūtības, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, aizmāršība, apgrūtināta koncentrēšanās, nespēja iemigt un gulēt, durstoša sajūta, zilumi, trīce, traucēta vai neskaidra redze, redzes dubultošanās, dzirdes traucējumi, aizdusa, klepus, trombi kājās, šķidruma aizture, kāju pietūkums, caureja, sāpes kuņģī vai vēderā, grēmas, gremošanas traucējumi, apgrūtināta rīšana, sausuma sajūta mutē, ādas kairinājums vai apsārtums, sausa āda, nieze, muskuļu nespēks, sāpošas locītavas, smeldzoši un sāpoši muskuļi, bieža urinēšana, grūtības ar urīna saturēšanu, alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas pietūkums, sāpes, izmainīta garšas sajūta, izmainīti aknu funkcionālie rādītāji.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): gripai līdzīgi simptomi, sarkani laukumi zem ādas, pazemināts kālija līmenis asinīs, pieņemšanās svarā, garastāvokļa maiņas, halucinācijas un atmiņas traucējumi, daļēja paralīze, traucēta koordinācija, traucētas maņu orgānu sajūtas, daļējs redzes zudums, sausas vai sāpošas acis, kurlums, vidusauss infekcija, džinkstēšana ausīs, sāpes ausīs, paātrināta sirdsdarbība (Jūs varat sajust sirdspukstus), trombi plaušās, paaugstināts asinsspiediens, pneimonija, deguna blakusdobumu iekaisums, bronhīts, saaukstēšanās vai gripa, vēdera uzpūšanās, nekontrolējamas zarnu kustības, hemoroīdi, ādas lobīšanās, paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, muskuļu bojājums, sāpes mugurā, apgrūtināta urinēšana, asiņošana no maksts, seksuālā impotence, iztrūkstošs vai ļoti smags menstruālais periods, maksts iekaisums, sāpes krūtīs, karstuma viļņi, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, izmainīta ožas sajūta, slāpes, bojāti zobi.
Temodal monoterapija atkārtotas vai progresējošas gliomas gadījumā Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija vai limfopēnija, trombocitopēnija), apetītes zudums, galvassāpes, vemšana, slikta dūša, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): svara zudums, miegainība, reibonis, durstoša sajūta, elpas trūkums, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, izsitumi, nieze, matu izkrišana, drudzis, nespēks, drebuļi, slikta pašsajūta, sāpes, izmainītas garšas sajūtas.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (pancitopēnija, anēmija, leikopēnija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): klepus, infekcijas arī pneimonija.
170

Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): ādas apsārtums, nātrene, izsitumi uz ādas, alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Retāk ziņots par paaugstinātu bilirubīna līmeni, žults plūsmas traucējumiem (holestāzi), hepatītu un aknu bojājumiem, ieskaitot aknu mazspēju ar letālu iznākumu.
Ļoti reti novēroti smagas pakāpes izsitumi ar ādas pietūkumu, tostarp uz delnām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgs ādas apsārtums un/vai bullas uz ķermeņa vai mutes dobumā. Ja tā notiek, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Lietojot Temodal, par plaušu blakusparādībām ziņots ļoti reti. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem.
Ļoti reti pacientiem lietojot Temodal un tam līdzīgas zāles, var būt neliels sekundāru audzēju attīstības risks, tai skaitā leikozes risks.
Retāk ir ziņots par pirmreizējām citomegalovīrusa vai tā reaktivizēšanās izraisītām infekcijām, kā arī B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās izraisītām infekcijām. Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un rada orgānu bojājumu).
Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir liels izvadītā urīna daudzums un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Temodal
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā, vislabāk noslēgtā skapī. Nejauši ieēdot tās, bērniem var būt letālas sekas.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kārbiņas. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Pudeles iepakojums Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C. Uzglabāt oriģinālā pudelē. Sargāt no mitruma. Uzglabāt cieši noslēgtā pudelē.
Iepakojums maisiņos Uzglabāt temperatūrā līdz 30 C.
Ja pamanāt izmaiņas kapsulu izskatā, informējiet par to farmaceitu.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
171

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Temodal satur Aktīvā viela ir temozolomīds. Temodal 5 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 5 mg temozolomīda. Temodal 20 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 20 mg temozolomīda. Temodal 100 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 100 mg temozolomīda. Temodal 140 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 140 mg temozolomīda. Temodal 180 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 180 mg temozolomīda. Temodal 250 mg cietās kapsulas: katra kapsula satur 250 mg temozolomīda.
Pārējās sastāvdaļas ir: kapsulas sastāvs: bezūdens laktoze, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds, cietes nātrija glikolāts A tipa, vīnskābe, stearīnskābe (skatīt 2. punktu "Temodal satur laktozi"). kapsulas apvalks: Temodal 5 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), indigokarmīns (E 132), Temodal 20 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), Temodal 100 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, sarkanais dzelzs oksīds (E 172), Temodal 140 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, indigokarmīns (E 132), Temodal 180 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts, dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172), Temodal 250 mg cietās kapsulas: želatīns, titāna dioksīds (E 171), nātrija laurilsulfāts. apdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, attīrīts ūdens, amonija hidroksīds, kālija hidroksīds un melnais dzelzs oksīds (E 172).
Temodal ārējais izskats un iepakojums
Temodal 5 mg cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs zaļš vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Temodal 20 mg cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs dzeltens vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Temodal 100 mg cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs rozā vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Temodal 140 mg cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs zils vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Temodal 180 mg cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss, necaurspīdīgs oranžs vāciņš un uzdruka ar melnu tinti. Temodal 250 mg cietām kapsulām ir necaurspīdīgs balts korpuss un vāciņš un uzdruka ar melnu tinti.
Pudeles iepakojums Cietās kapsulas iekšķīgai lietošanai tiek piegādātas dzintarkrāsas stikla pudelēs, kuras satur 5 vai 20 kapsulas. Kartona iepakojumā ir viena pudele.
Iepakojums maisiņos Kartona kastīte satur 5 vai 20 cietās kapsulas (kapsulas), kuras katra ir ievietota atsevišķā noslēgtā maisiņā.
172

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

173

France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com
Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com
Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364224 msd_lv@merck.com

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 446 57 00 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi
Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta:
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

174

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Temodal 2,5 mg/ml pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai temozolomide
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Temodal un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas jāzina pirms Temodal lietošanas 3. Kā lietot Temodal 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Temodal 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Temodal un kādam nolūkam tās lieto
Temodal satur zāles, ko sauc par temozolomīdu. Šīs zāles ir pretvēža līdzeklis.
Temodal lieto specifisku smadzeņu audzēju formu ārstēšanai: - pieaugušajiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu. Temodal vispirms lieto vienlaicīgi ar
staru terapiju (vienlaicīgās terapijas stadija) un pēc tam vienu pašu (monoterapijas stadija); - bērniem no 3 gadu vecuma un pieaugušajiem ar ļaundabīgu gliomu, tādu kā multiformo
glioblastomu vai anaplastisko astrocitomu. Temodal lieto, ja pēc standartterapijas konstatēts recidīvs vai audzēja progresēšana.
2. Kas jāzina pirms Temodal lietošanas
Nelietojiet Temodal šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret temozolomīdu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir bijusi alerģiska reakcija pret dikarbazīnu (pretvēža zāles, ko dažreiz sauc par DTIC).
Alerģiskas reakcijas pazīmes ir niezēšanas sajūta, aizdusa vai elpas trūkums, sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums; - ja ir ievērojami samazināts noteikta veida asins šūnu daudzums (mielosupresija), tādu kā balto asins šūnu skaits un trombocītu skaits. Šīm asins šūnām ir svarīga nozīme cīņā ar infekciju un asins recēšanas nodrošināšanai. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ārsts pārbaudīs Jūsu asinsainu, lai pārliecinātos par pietiekamu šo šūnu daudzumu;
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Temodal lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu: - jo Jūs rūpīgi jānovēro, vai neattīstās nopietna plaušu infekcijas forma, ko sauc par
Pneumocystis jirovecii pneimoniju (PCP); Ja diagnoze (multiformā glioblastoma) Jums ir noteikta pirmo reizi, Jums jālieto Temodal pēc 42 dienu shēmas kombinācijā ar staru terapiju. Šajā gadījumā ārsts Jums parakstīs arī zāles, kas palīdzēs novērst šo nopietno pneimonijas formu (PCP); - ja Jums kādreiz ir bijisusi vai pašlaik varētu būt B hepatīta infekcija, jo Temodal var izraisīt B hepatīta reaktivizēšanos, un tam dažkārt ir iespējams letāls iznākums. Uzsākot ārstēšanu, ārsts pacientam rūpīgi pārbaudīs attiecībā uz šīs infekcijas pazīmes;
175

- ja Jums ir zems sarkano asins šūnu skaits (anēmija), balto asins šūnu un trombocītu skaits vai ir asinsreces traucējumi pirms ārstēšanas, vai arī ja tie rodas ārstēšanas laikā. Jūsu ārsts var nolemt samazināt zāļu devu, pārtraukt, apturēt vai mainīt ārstēšanu. Jums var būt nepieciešama cita ārstēšana. Dažos gadījumos var būt nepieciešams pārtraukt ārstēšanu ar Temodal. Lai ārstēšanas laikā novērotu Temodal iedarbību uz Jūsu asins šūnām, bieži tiks veiktas asins analīzes;
- jo Jums var būt neliels citu asins šūnu izmaiņu, tai skaitā leikozes, risks; - ja Jums ir slikta dūša un/vai vemšana, kas ir ļoti bieža Temodal blakusparādība (skatīt
4. punktu), ārsts Jums var izrakstīt zāles (pretvemšanas), kas palīdz novērst vemšanu; - ja Jums parādās drudzis vai infekcijas simptomi, nekavējoties sazinieties ar ārstu; - ja Jūsu vecums pārsniedz 70 gadus, Jūs esat vairāk pakļauts infekciju iespējamībai, zilumiem
vai asiņošanai; - ja Jums ir problēmas ar aknām vai nierēm, var būt nepieciešama Temodal devas pielāgošana.
Bērni un pusaudži Nedodiet šīs zāles bērniem, kas jaunāki par 3 gadiem, jo tās nav izpētītas. Pieejama ierobežota informācija par pacientiem vecākiem par 3 gadiem, kuri lietojuši Temodal.
Citas zāles un Temodal Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Grūtniecība, barošana ar krūti un fertilitāte Ja Jums iestājusies grūtniecība vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt iestājusies grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas jādara tāpēc, ka grūtniecības laikā Jūs nedrīkstat lietot Temodal, izņemot gadījumos, ja to ir nozīmējis Jūsu ārsts.
Abu – gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem, kuri lieto Temodal, ieteicams izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus (skatīt arī zemāk „Vīriešu fertilitāte”).
Temodal terapijas laikā Jums jāpārtrauc bērna barošana ar krūti.
Vīriešu fertilitāte Temodal var izraisīt neatgriezenisku neauglību. Vīriešiem būtu jālieto efektīvi pretapaugļošanās līdzekļi un nedrīkst radīt bērnu agrāk kā 6 mēnešus pēc ārstēšanas izbeigšanas. Ieteicams pirms ārstēšanas konsultēties par spermas konservēšanas iespējām.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Temodal lietošanas laikā Jūs varat justies noguris vai miegains. Šādā gadījumā nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet iekārtas vai mehānismus, kamēr neesat pārliecinājies, kā šīs zāles ietekmē Jūs (skatīt 4. punktu).
Temodal satur nātriju Viens flakons ar zālēm satur 2,4 mmol nātrija. Tas ir jāievēro pacientiem, kuriem ir noteikta diēta ar kontrolētu nātrija saturu.
3. Kā lietot Temodal
Vienmēr lietojiet šīs zāles saskaņā ar ārsta vai farmaceita norādījumiem. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
Par Jums nepieciešamo Temodal devu ārsts lems, ņemot vērā Jūsu augumu (garumu un ķermeņa masu) un to, vai Jums ir atkārtots audzējs un vai Jūs jau kādreiz esat saņēmis ķīmijterapiju.
176

Pirms un/vai pēc Temodal lietošanas Jums var nozīmēt citas zāles (pretvemšanas), lai novērstu vai kontrolētu slikto dūšu un vemšanu.
Pacientiem ar pirmreizēju multiformo glioblastomu Ja diagnoze jums noteikta pirmo reizi, ārstēšana notiks divās stadijās:
- vispirms ārstēšana kopā ar staru terapiju (vienlaicīgā stadija); - turpmāk ārstēšana tikai ar Temodal (monoterapijas stadija).
Vienlaicīgās stadijas laikā ārsts uzsāks Jūsu ārstēšanu ar 75 mg/m2 devu (parastā deva). Šo devu Jūs lietosiet katru dienu 42 dienas (līdz pat 49 dienām) kombinācijā ar staru terapiju. Vienlaicīgas stadijas laikā Temodal devas lietošanu var izlaist vai pārtraukt, pamatojoties uz Jūsu asins analīzes rezultātiem un no tā kā Jūs panesat zāles. Tad, kad būs veikta staru terapija, Jūs pārtrauksiet ārstēšanu uz 4 nedēļām, dodot Jūsu organismam iespēju atkopties. Tad Jūs uzsāksiet monoterapijas stadiju.
Monoterapijas stadijas laikā Temodal deva un veids kādā to lietosiet, atšķirsies. Ārsts izlems kādu devu Jums lietot. Būs 6 ārstēšanās periodi (cikli). Katrs cikls būs 28 dienu ilgs. Jauno Temodal devu Jūs sākumā lietosiet vienu pašu vienreiz dienā pirmās piecas dienas katrā ciklā. Pirmā deva būs 150 mg/m2. Tad sekos 23 dienas bez Temodal lietošanas. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls. Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal sāksiet lietot Temodal vienreiz dienā piecas dienas, kurām sekos 23 dienas bez Temodal lietošanas. Temodal devas lietošana var tikt pielāgota, izlaista vai tā lietošana vispār pārtraukta katrā ārstēšanas stadijas laikā pamatojoties uz Jūsu asinsanalīzēm un/vai kā Jūs panesat zāles.
Pacienti ar audzējiem, kas atkārtojas vai progresē (ļaundabīga glioma, tāda kā multiformā glioblastoma vai anaplastiskā astrocitoma) un kuri saņem tikai Temodal.
Ārstēšanas cikls ar Temodal ir 28 dienas.
Jūs lietosiet Temodal vienu pašu vienu reizi dienā pirmās piecas dienas. Dienas deva ir atkarīga no tā vai Jūs agrāk esat vai neesat saņēmis ķīmijterapiju. Ja Jūs iepriekš neesat saņēmis ķīmijterapiju, pirmā Temodal deva Jums būs 200 mg/m2 vienreiz dienā pirmās piecas dienas. Ja Jūs iepriekš esat saņēmis ķīmijterapiju, pirmā Temodal deva Jums būs 150 mg/m2 vienreiz dienā pirmās piecas dienas.
Tad 23 dienas nebūs jālieto Temodal. Kopā tas būs 28 dienu ārstēšanas cikls.
Pēc 28. dienas sāksies nākošais cikls. Jūs atkal lietosiet Temodal vienu reizi dienā piecas dienas, pēc kurām 23 dienas Jūs Temodal nelietosiet.
Pirms katra jauna ārstēšanas cikla Jums veiks asinsanalīzi, lai redzētu vai nav nepieciešams mainīt Temodal devu. Atkarībā no Jūsu asinsanalīžu rezultātiem, ārsts var izmainīt Jūsu devas lielumu nākošajā ciklā.
Kā Temodal ir jālieto Jūsu ārsts Temodal Jums ievadīs vēnā aptuveni 90 minūtes ilgas pilienu injekcijas (intravenozas infūzijas) veidā. Izņemot vēnu, citur ievadīt preparātu nav atļauts.
Ja esat lietojis Temodal vairāk nekā noteikts Zāles Jums ievada veselības aprūpes speciālisti. Ir maz ticams, ka Jūs saņemsiet vairāk Temodal nekā noteikts. Tomēr šādā gadījumā ārsts vai medicīnas māsa Jums nodrošinās atbilstošu ārstēšanu.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
177

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Sazinieties ar ārstu nekavējoties, ja Jūs novērojat kādu no šiem stāvokļiem - smaga alerģiska (paaugstināta jutība) reakcija (nātrene, gārgšana vai citi elpošanas traucējumi); - nekontrolējama asiņošana; - krampji (konvulsijas); - drudzis; - drebuļi; - smagas galvassāpes, kas nepāriet.
Ārstēšana ar Temodal var izraisīt noteikta veida asins šūnu daudzuma samazināšanos. Tas var veicināt zilumu rašanos vai asiņošanu, anēmiju (samazināts sarkano asins šūnu skaits), drudzi un pazeminātu pretestību pret infekcijām. Asins šūnu daudzuma samazinājums parasti ir pārejošs. Dažos gadījumos tas var būt ilgstošs un izraisīt ļoti smagu anēmijas formu (aplastisku anēmiju). Ārsts regulāri novēros, vai Jūsu asins analīzēs nav kādas izmaiņas un lems par īpašas ārstēšanas nepieciešamību. Dažos gadījumos Temodal deva Jums var tikt samazināta vai ārstēšana pārtraukta.
Blakusparādības, kuras novēroja klīnisko pētījumu laikā
Temodal pulveris infūzijas šķīduma pagatavošanai Papildus blakusparādībām, kuras ir uzskaitītas zemāk, lietojot Temodal pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai novēroja arī sekojošas blakusparādības: sāpes, kairinājums, nieze, karstuma sajūta, tūska vai apsārtums injekcijas vietā; arī zilumus (hematoma).
Temodal lietošana vienlaicīgi ar staru terapiju pirmreizēji diagnosticētas glioblastomas gadījumā Pacientiem, kuri lieto Temodal kombinācijā ar staru terapiju, parasti novēro atšķirīgas blakusparādības, nekā tiem, kuri lieto vienu pašu Temodal. Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): apetītes zudums, galvassāpes, aizcietējums (grūtības ar vēdera izeju), slikta dūša, vemšana, izsitumi, matu izkrišana, nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): mutes dobuma infekcijas, brūču infekcija, samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija, trombocitopēnija, limfopēnija, leikopēnija), paaugstināts cukura līmenis asinīs, svara zudums, izmaiņas psihiskajā stāvoklī vai modrībā, nemiers/depresija, miegainība, runas grūtības, līdzsvara traucējumi, reibonis, apmulsums, aizmāršība, apgrūtināta koncentrēšanās, nespēja iemigt un gulēt, durstoša sajūta, zilumi, trīce, traucēta vai neskaidra redze, redzes dubultošanās, dzirdes traucējumi, aizdusa, klepus, trombi kājās, šķidruma aizture, kāju pietūkums, caureja, sāpes kuņģī vai vēderā, grēmas, gremošanas traucējumi, apgrūtināta rīšana, sausuma sajūta mutē, ādas kairinājums vai apsārtums, sausa āda, nieze, muskuļu nespēks, sāpošas locītavas, smeldzoši un sāpoši muskuļi, bieža urinēšana, grūtības ar urīna saturēšanu, alerģiska reakcija, drudzis, starojuma izraisīti bojājumi, sejas pietūkums, sāpes, izmainīta garšas sajūta, izmainīti aknu funkcionālie rādītāji.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): gripai līdzīgi simptomi, sarkani laukumi zem ādas, pazemināts kālija līmenis asinīs, pieņemšanās svarā, garastāvokļa maiņas, halucinācijas un atmiņas traucējumi, daļēja paralīze, traucēta koordinācija, traucētas maņu orgānu sajūtas, daļējs redzes zudums, sausas vai sāpošas acis, kurlums, vidusauss infekcija, džinkstēšana ausīs, sāpes ausīs, paātrināta sirdsdarbība (Jūs varat sajust sirdspukstus), trombi plaušās, paaugstināts asinsspiediens, pneimonija, deguna blakusdobumu iekaisums, bronhīts, saaukstēšanās vai gripa, vēdera uzpūšanās, nekontrolējamas zarnu kustības, hemoroīdi, ādas lobīšanās, paaugstināta ādas jutība pret saules gaismu, ādas krāsas izmaiņas, pastiprināta svīšana, muskuļu bojājums, sāpes mugurā, apgrūtināta urinēšana, asiņošana no maksts, seksuālā impotence, iztrūkstošs vai ļoti smags menstruālais periods,
178

maksts iekaisums, sāpes krūtīs, karstuma viļņi, drebuļi, mēles krāsas izmaiņas, izmainīta ožas sajūta, slāpes, bojāti zobi.
Temodal monoterapija atkārtotas vai progresējošas gliomas gadījumā Var rasties šādas blakusparādības, un var būt nepieciešama medicīniska palīdzība.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (neitropēnija vai limfopēnija, trombocitopēnija), apetītes zudums, galvassāpes, vemšana, slikta dūša, aizcietējumi (grūtības ar vēdera izeju), nogurums.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): svara zudums, miegainība, reibonis, durstoša sajūta, elpas trūkums, caureja, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, izsitumi, nieze, matu izkrišana, drudzis, nespēks, drebuļi, slikta pašsajūta, sāpes, izmainītas garšas sajūtas.
Retāk (var skart līdz 1 no 100 cilvēkiem): samazināts asins šūnu skaits (pancitopēnija, anēmija, leikopēnija).
Reti (var skart līdz 1 no 1 000 cilvēkiem): klepus, infekcijas arī pneimonija.
Ļoti reti (var skart līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): ādas apsārtums, nātrene, izsitumi uz ādas, alerģiskas reakcijas.
Citas blakusparādības
Bieži ziņots par paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Retāk ziņots par paaugstinātu bilirubīna līmeni, žults plūsmas traucējumiem (holestāzi), hepatītu un aknu bojājumiem, ieskaitot aknu mazspēju ar letālu iznākumu.
Ļoti reti novēroti smagas pakāpes izsitumi ar ādas pietūkumu, tostarp uz delnām un pēdu apakšpusē, vai sāpīgs ādas apsārtums un/vai bullas uz ķermeņa vai mutes dobumā. Ja tā notiek, nekavējoties pastāstiet par to savam ārstam.
Lietojot Temodal, par plaušu blakusparādībām ziņots ļoti reti. Pacientiem parasti ir elpas trūkums un klepus. Pastāstiet ārstam, ja pamanāt kādu no šiem simptomiem.
Ļoti reti pacientiem lietojot Temodal un tam līdzīgas zāles, var būt neliels sekundāru audzēju attīstības risks, tai skaitā leikozes risks.
Retāk ir ziņots par pirmreizējām citomegalovīrusa vai tā reaktivizēšanās izraisītām infekcijām, kā arī B hepatīta vīrusa reaktivizēšanās izraisītām infekcijām. Retāk ir ziņots par herpesvīrusu izraisītiem smadzeņu infekciju gadījumiem (herpesvīrusu meningoencefalīts), ieskaitot letālus gadījumus. Retāk ir ziņots par sepses gadījumiem (kad baktērijas un to toksīni cirkulē asinīs un rada orgānu bojājumu).
Retāk ir ziņots par bezcukura diabēta gadījumiem. Bezcukura diabēta simptomi ir liels izvadītā urīna daudzums un slāpju sajūta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas šajā instrukcijā nav minētas. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
179

5. Kā uzglabāt Temodal
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz marķējuma un kārbiņas. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2C – 8C).
Kad zāles ir pagatavotas infūzijas veikšanai (izšķīdinātas), šķīdumu var uzglabāt istabas temperatūrā (25 °C) līdz 14 stundām, ieskaitot arī infūzijai nepieciešamo laiku. Izšķīdināto šķīdumu nedrīkst lietot, ja tas ir mainījis krāsu vai tajā ir redzamas sīkas daļiņas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Temodal satur

Aktīvā viela ir temozolomīds. Katrs flakons satur 100 mg temozolomīda. Pēc atšķaidīšanas katrs ml šķīduma infūzijām satur 2,5 mg temozolomīda

Citas sastāvdaļas ir mannīts (E421), treonīns, polisorbāts-80, nātrija citrāts (pH korekcijai) un koncentrēta sālsskābe (pH korekcijai) (skatīt 2. punktu).

Temodal ārējais izskats un iepakojums

Pulveris infūziju šķīduma pagatavošanai ir baltā krāsā. Temodal ir pieejams stikla flakonos, kas noslēgti ar butilgumijas aizbāžņiem un alumīnija pārklājumu, un ar noņemamiem vāciņiem. Katrs iepakojums satur 1 flakonu ar 100 mg temozolomīda.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs

Reģistrācijas apliecības īpašnieks: Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nīderlande

Ražotājs: SP Labo N.V., Industriepark 30, B-2220 Heist-op-den-Berg, Beļģija

Lai iegūtu papildus informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

Belgique/België/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: 0800 38 693 (+32(0)27766211) dpoc_belux@merck.com

180

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com
France MSD France Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com
Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com
Ísland Vistor hf. Simi: +354 535 7000
Ιtalia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme BV Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda. Tel: +351 21 446 57 00 clic@merck.com
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd_slovenia@merck.com
Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com
Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804650 info@msd.fi

181

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: +371 67364224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta:

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai medicīnas vai veselības aprūpes profesionāļiem:

Strādājot ar Temodal 2,5 mg/ml pulveri infūziju šķīduma pagatavošanai, ir jāievēro piesardzība. Jāvalkā cimdi un ir nepieciešama aseptiska sagatavošana. Ja Temodal 2,5 mg/ml nonāk saskarē ar ādu vai gļotādām, tas nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni.

Katrs flakons jāizšķīdina 41 ml sterila injekciju ūdens. Iegūtais šķīdums saturēs 2,5 mg/ml TMZ. Flakoni ar vieglām apļveida kustībām jāsaskalo un tos nav atļauts kratīt. Šķīdums ir jāpārbauda un nevienu flakonu, kurā ir redzamas daļiņas, lietot nav atļauts. Atšķaidītais preparāts ir jāizlieto 14 stundu laikā, ieskaitot infūzijai nepieciešamo laiku.

Lai iegūtu kopējo devu no visiem flakoniem aseptiski paņem līdz 40 ml un ievada tukšā 250 ml tilpuma infūzijas maisā (PVH vai poliolefīna). Maisam pievieno sūkņa cauruli. Cauruli izskalo un tad noslēdz. Temodal 2,5 mg/ml ir jāievada 90 minūtes ilgas tikai intravenozas infūzijas veidā.

No Temodal pulvera pagatavoto 2,5 mg/ml infūziju šķīdumu var ievadīt caur to pašu i.v. sistēmu, caur kuru ievada 0,9 % nātrija hlorīda injekciju šķīdumu. Tas nav saderīgs ar dekstrozes šķīdumiem.

Sakarā ar to, ka papildus dati nav pieejami, šīs zāles nedrīkst sajaukt ar citām zālēm vai caur to pašu intravenozai ievadei paredzēto sistēmu vienlaikus ievadīt citas zāles.

Zāles ir paredzētas vienreizējai lietošanai. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

182