Tacforius

Ilgstošās darbības kapsula, cietā

Tacforius

PVH/PVDH/Al blisteris, N100
Tacrolimusum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/17/1244/019

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/17/1244/019

Ražotājs

Merckle GmbH, Germany; Teva Operations Poland Sp.z o.o., Poland; Teva Pharma, S.L.U., Spain; Pliva Hrvatska d.o.o., Croatia; TEVA Czech Industries s.r.o., Czech Republic; Teva Pharmaceutical Works Co. Ltd, Hungary

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

08-DEC-17

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

3 mg

Zāļu forma

Ilgstošās darbības kapsula, cietā

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Teva B.V., Netherlands

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 0,5 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 53,725 mg laktozes
Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 1 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 107,45 mg laktozes
Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 3 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 322,35 mg laktozes
Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 5 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 537,25 mg laktozes Katra kapsula satur 0,0154 mg kumača 4R
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Ilgstošās darbības cietā kapsula
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Želatīna kapsulas ar uzdruku ”TR” uz gaiši dzeltenā kapsulas vāciņa un ”0,5 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa
Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Želatīna kapsulas ar uzdruku ”TR” uz baltā kapsulas vāciņa un ”1 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa
Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Želatīna kapsulas ar uzdruku ”TR” uz gaiši oranžā kapsulas vāciņa un ”3 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa
2

Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Želatīna kapsulas ar uzdruku ”TR” uz pelēcīgi sarkanā kapsulas vāciņa un ”5 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem nieru vai aknu allotransplantāta recipientiem.
Allotransplantāta tremes, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, terapijai pieaugušiem pacientiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Tacforius ir vienu reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolima zāļu forma. Terapijai ar Tacforius nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam. Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai tādi ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvajā terapijā un pacientu, kuriem veikta orgānu transplantācija, kontrolē.
Neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolima sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ tā var izraisīt transplantāta atgrūšanu vai palielināt nevēlamu blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnsistēmas nomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma atbilstoši ikdienas dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolima sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.
Devas Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzētas izmantot tikai vadlīnijām. Tacforius parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem uzreiz pēc operācijas. Deva var būt atkarīga no ordinētās imūnsupresīvās terapijas un to var mainīt. Tacforius deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot zāļu līmeni asinīs (skatīt tālāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.
Pacientiem ar nieru un aknu transplantāciju de novo, takrolima AUC0-24 līmenis ilgstošās darbības kapsulu pirmajā lietošanas dienā bija attiecīgi par 30% un 50% zemāks, salīdzinot ar ātras darbības kapsulām tādā pašā devā. Pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem 4.dienā novēroja līdzīgu sistēmisko ekspozīciju, nosakot minimālo koncentrāciju abām zāļu formām. Ieteicama rūpīga un pastāvīga takrolima minimālās koncentrācijas kontrole pirmajās divās nedēļās pēc transplantācijas, lietojot Tacforius, lai pārliecinātos par adekvātu zāļu iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolims ir savienojums ar zemu klīrensu, Tacforius devas pielāgošana var aizņemt vairākas dienas līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.
Lai nomāktu transplantāta tremi, jānodrošina nepārtraukta imūnsupresija; līdz ar to nevar ierobežot iekšķīgi lietojamas terapijas ilgumu.
Nieru transplantāta tremes profilakse Terapija ar Tacforius jāsāk ar 0,20 - 0,30 mg/kg/dienā, lietojot to vienu reizi dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.
Periodā pēc transplantācijas Tacforius deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos var atcelt vienlaikus lietoto imūnsupresīvo terapiju līdz Tacforius lietošanai monoterapijā. Pacienta stāvokļa pārmaiņas
3

periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolima farmakokinētiku un var būt nepieciešama turpmāka devas pielāgošana.
Aknu transplantāta tremes profilakse Terapija ar Tacforius jāsāk ar 0,10 - 0,20 mg/kg/dienā, lietojot to vienu reizi dienā no rīta. Lietošana jāsāk 12-18 stundu laikā pēc operācijas beigām.
Periodā pēc transplantācijas Tacforius deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos var atcelt vienlaikus lietoto imūnsupresīvo terapiju līdz Tacforius lietošanai monoterapijā. Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var būt nepieciešama turpmāka devas pielāgošana.
Ar takrolima ātras darbības kapsulām ārstēto pacientu pāreja uz Tacforius Pacientiem ar allotransplantātu, kuri saņem balstterapiju ar ātras darbības kapsulām divas reizes dienā, kuriem nepieciešama pāreja uz Tacforius kapsulām vienu reizi dienā, pāreja uz kopējo dienas devu jāveic 1:1 (mg:mg). Tacforius jālieto no rīta.
Stabiliem pacientiem, kuriem pāreja no takrolima ātras darbības kapsulām (divas reizes dienā) uz takrolima ilgstošās darbības kapsulām (vienu reizi dienā) tika veikta uz kopējo dienas devu 1:1 (mg:mg), takrolima sistēmiskā ekspozīcija (AUC0-24) takrolima ilgstošās darbības kapsulu lietošanas gadījumā bija zemāka par 10% nekā lietojot takrolima ātras darbības kapsulas. Takrolima attiecība starp minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmiskās ekspozīcijas (AUC0-24) līmeņiem ir līdzīga gan takrolima ilgstošās darbības kapsulām, gan takrolima ātras darbības kapsulām. Pārejas gadījumā no takrolima ātras darbības kapsulām uz Tacforius ilgstošās darbības kapsulām nepieciešama minimālās koncentrācijas noteikšana pirms pāriešanas un divu nedēļu laikā pēc pāriešanas. Pēc pāriešanas jānovēro takrolima minimālā koncentrācija un, ja tas nepieciešams, jāpielāgo deva, lai uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju.
Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolimu Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolims, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Nav ieteicama kombinēta ciklosporīna un takrolima lietošana. Pirms uzsākt terapiju ar Tacforius jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praktiski terapija ar takrolimu tiek uzsākta 12 - 24 stundas pēc ciklosporīna pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.
Allotransplantāta tremes terapija Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, parasti lietotas palielinātas takrolima devas, papildus kortikosteroīdu terapija un īsi monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursi. Ja novēro toksicitātes pazīmes (piemēram, smagas nevēlamas blakusparādības – skatīt 4.8. apakšpunktu), var rasties nepieciešamība mazināt Tacforius devu.
Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas Lai citu imūnsupresijas līdzekli nomainītu uz Tacforius vienu reizi dienā, terapija jāsāk iekšķīgi ar sākuma devu, kas ieteicama nieru un aknu transplantācijas gadījumā attiecīgi, transplantāta tremes profilaksei.
Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Tacforius, sākuma deva jāordinē iekšķīgai lietošanai 0,15 mg/kg/dienā no rīta.
Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas Kaut gan nav pieejami klīniskie dati par takrolima ilgstošās darbības kapsulu lietošanu pacientiem ar plaušu, aizkuņģa dziedzera vai zarnu transplantātiem, pacienti pēc plaušu transplantācijas takrolima ātras darbības kapsulas lietoja iekšķīgi – sākuma devā 0,10-0,15 mg/kg/dienā, pēc aizkuņģa dziedzera
4

transplantācijas – iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/dienā, pēc zarnu transplantācijas – iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/dienā.
Zāļu lietošanas kontrole Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolima minimālo koncentrāciju asinīs.
Kā palīglīdzeklis devas optimizēšanai pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolima koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic literatūrā publicēto koncentrāciju rūpīga salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses radītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām testu metodēm. Pašlaik klīniskā praksē koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolima minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmisku ekspozīciju (AUC0-24) ir vienāda abām zāļu formām – takrolima ilgstošās darbības kapsulām un takrolima ātras darbības kapsulām.
Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolima minimālā koncentrācija asinīs. Takrolima minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 24 stundas pēc Tacforius lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas pastāvīga novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā divu nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs stingri jākontrolē pēc pārejas no takrolima ātras darbības kapsulām uz Tacforius, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas maiņas vai pēc vienlaicīgas lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolima koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, pēc Tacforius devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.
Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolima minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zemāka par 20 ng/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē, agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs aknu transplantācijas gadījumā parasti ir robežās no 5 līdz 20 ng/ml un no 10 līdz 20 ng/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Tālākas balstterapijas laikā koncentrācija asinīs pacientiem pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas parasti ir 5 - 15 ng/ml.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana, lai takrolima minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu ieteicamā terapijas mērķa robežās.
Nieru darbības traucējumi Tā kā nieru darbība neietekmē takrolima farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr sakarā ar takrolima nefrotoksisko ietekmi, ieteicama rūpīga nieru funkcijas kontrole (t.i. regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).
Rase Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolima devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.
Dzimums Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.
Gados vecāki cilvēki Pašreiz nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.
Pediatriskā populācija Tacforius drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Ierobežoti dati ir pieejami, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
5

Lietošanas veids Tacforius ir vienu reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolima zāļu forma. Ieteicams iekšķīgi lietojamo Tacforius dienas devu lietot vienu reizi dienā no rīta. Tacforius ilgstošās darbības cietās kapsulas jālieto nekavējoties pēc izņemšanas no blistera. Pacients jābrīdina, ka nedrīkst norīt desikantu. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot šķidrumu (vēlams ūdeni). Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Tacforius parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 - 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja aizmirsta rīta deva, tā jālieto, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Nedrīkst lietot dubultu devu nākamā rītā.
Pacientiem, kuri uzreiz pēc transplantācijas nespēj lietot zāles iekšķīgi, takrolima terapiju var uzsākt, ievadot to intravenozi (skatīt takrolima 5 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstu) devā, kas veido apmēram 1/5 daļu no atbilstošai indikācijai paredzētās ieteicamās iekšķīgās devas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret takrolimu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu aizstāšana. Tas izraisīja nopietnas nevēlamas blakusparādības, arī transplantāta atgrūšanu vai citas nevēlamas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolima iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Tacforius nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo dati par lietošanas drošumu un/vai efektivitāti ir ierobežoti.
Klīniskie dati par takrolima ilgstošās darbības zāļu formas lietošanu allotransplantāta tremes, kas ir rezistenta pret ārstēšanu ar citiem imūnosupresijas līdzekļiem, terapijai pieaugušiem pacientiem, līdz šim nav pieejami.
Klīniskie dati par ilgstošās darbības takrolima zāļu formas lietošanu transplantāta tremes profilaksei pieaugušiem sirds allotransplantāta recipientiem līdz šim nav pieejami.
Sākotnējā pēctransplantācijas periodā regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru funkcionālie testi, asinsrades rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas pielāgošana.
Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) – īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu) – lieto kombinācijā ar takrolimu, jākontrolē tā līmenis asinīs, lai atbilstoši pielāgotu takrolima devu nemainīga takrolima iedarbības nodrošināšanai.
Takrolima lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu augu izcelsmes līdzekļu vai citu augu izcelsmes līdzekļu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai nu samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināt takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
6

Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolima lietošanas un jāievēro piesardzība, lietojot takrolimu pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Noteiktas takrolima kombinācijas ar vielām, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver adekvāta ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.
Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolima līmenis asinīs var būtiski mainīties, to laikā ieteicama papildus takrolima koncentrācijas asinīs kontrole.
Sirds funkcijas traucējumi Ātras darbības takrolima lietošanas laikā retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas, un tās iespējamas arī ilgstošās darbības kapsulu lietošanas laikā. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolima minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, kuri saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 - 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Tacforius devas samazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolims var pagarināt QT intervālu un spēj izraisīt Torsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kam anamnēzē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kam ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms, vai ir aizdomas par to, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolima iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītus limfoproliferācijas traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kombinācijā ar imūnosupresīviem līdzekļiem, tādām kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV- saistītu limfoproliferācijas traucējumus. Pacientiem ar negatīvu EBVVīrusa Kapsīda Antigēna (VCA) testu, tāpat paaugstina limfoproliferācijas traucējumu attīstīšanos. Līdz ar to, šai pacientu grupai obligāti jānosaka EBV-VCA serumā līdz ārstēšanas sākumam ar Tacforius. Ieteicams rūpīgi novērot EBV-PCR reakciju visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus un tās nav limfoproliferācijas slimības vai limfomas norādošs faktors.
Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.
7

Infekcijas, tostarp oportūnistiskas infekcijas Pacienti, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot takrolimu, ir pakļauti infekciju, tostarp oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšu infekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam, piemēram, nefropātija, kas saistīta ar BK vīrusu un progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML), kas saistīta ar Džona Kanningama (John Cunningham – JC) vīrusu. Pacientiem ir arī paaugstināts vīrusu hepatīta infekcijas risks (piemēram, hepatīta B un C reaktivācija un jauna infekcija, kā arī hepatīta E vīrusa infekcija, kas var kļūt hroniska). Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu, kuriem vērojama aknu vai nieru funkcijas pasliktināšanās vai neiroloģiskie simptomi. Profilaksei un ārstēšanai ir jānotiek saskaņā ar attiecīgiem klīniskiem norādījumiem.
Ziņots, ka ar takrolimu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Ja takrolimu lietojošiem pacientiem rodas par PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, magnētiskās rezonanses attēldiagnostika (magnetic resonance imaging – MRI)). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolima lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu pilnībā atveseļojas.
Sarkanās rindas šūnu aplāzija Ārstējot pacientus ar takrolimu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (pure red cell aplasia – PRCA) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi PRCA rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaicīga zāļu lietošana, kas saistīta ar PRCA.
Īpašas pacientu grupas Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar palielinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies – PRA)).
Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas Tacforius kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Tacforius 5 mg kapsulas satur kumaču 4R. Tas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Sistēmiski pieejams takrolims metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī kuņģazarnu trakta metabolisms, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolima metabolisms un līdz ar to samazināties vai palielināties takrolima koncentrācija asinīs. Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolima koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolima līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolima lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolima iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
CYP3A4 inhibitori, kas var palielināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs paaugstina: izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sakvinavīru) vai CHV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt
8

nepieciešama takrolima devas samazināšana. Farmakokinētiskie pētījumi norāda, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt takrolima perorālas biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta. Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu, nefazodonu un Ķīnas augu izcelsmes līdzekļiem, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu. In vitro novērots, ka iespējami takrolima metabolisma inhibitori ir: bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretindrons, hinidīns, tamoksifēns, (triacetil) oleandomicīns. Ziņots, ka greipfrūtu sula palielina takrolima koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās. Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolima CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs.
Cita mijiedarbība, kas var palielināt takrolima līmeni asinīs Takrolims plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām aktīvām vielām, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem).
Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolima ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.
CYP3A4 induktori, kas var samazināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs samazina: spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolima deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva samazina takrolima līmeni asinīs.
Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var palielināt vai samazināt takrolima līmeni asinīs. Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolima koncentrāciju.
Takrolima ietekme uz citu zāļu metabolismu Zināms, ka takrolims ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolima un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaicīga lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu. Lietojot vienlaicīgi ar takrolimu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama un pacientiem, kam tiek ordinēts takrolims un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ir pierādīts, ka takrolims palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs. Tā kā takrolims var mazināt steroīdu kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, kas var radīt pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei. Pieejams ierobežots daudzums informācijas par mijiedarbību starp takrolimu un statīniem. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar takrolimu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās. Dati par dzīvniekiem pierāda, ka takrolims var iespējami pazemināt fenobarbitāla un antipirīna klīrensu un pagarināt to eliminācijas pusperiodu.
Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi Takrolima vienlaicīga lietošana ar zālēm, kam zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, kotrimoksazolu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt. Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaicīgas lietošanas ar takrolimu.
Tā kā takrolima terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai pastiprināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
9

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju pret vakcināciju, kas takrolima terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims šķērso placentu. Dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par palielinātu nevēlamu blakusparādību skaitu uz grūtniecību vai tās iznākumu risku takrolima lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi epidemioloģiskie pētījumu dati nav pieejami. Ja nepieciešama ārstēšana, takrolima lietošanu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolima ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolima nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37. nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i., 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši gestācijas laikam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i. 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējas. Žurkām un trušiem takrolims radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kam pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims izdalās mātes pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto Tacforius, nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte Žurkām tika novērota negatīva takrolima ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Takrolims var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolimu lieto vienlaicīgi ar alkoholu.
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu takrolima ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Imūnsupresīvo nevēlamo blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.
Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru darbības traucējumi, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.
Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā Nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas
10

Tāpat kā tas labi zināms par citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kuri saņem takrolimu, bieži ir palielināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas. Pacientiem, kuri lietojuši imūnosupresantus, ieskaitot takrolima ilgstošās darbības kapsulas, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar JC vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, ir palielināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolima terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski sarkano asins šūnu analīžu

rezultāti, leikocitoze;

retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

analīžu rezultāti;

reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija;

nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija.

Imūnās sistēmas traucējumi Pacientiem, kuri saņem takrolimu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

reti:

hirsūtisms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

ļoti bieži:

cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija;

bieži:

metaboliskā acidoze, citas elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

hipofosfatēmija;

retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija.

Psihiskie traucējumi

ļoti bieži:

bezmiegs;

bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi,

naktsmurgi;

retāk:

psihotiski traucējumi.

Nervu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

galvassāpes, trīce;

bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi;

retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija;

reti:

hipertonija;

ļoti reti:

miastēnija.

Acu bojājumi bieži:
retāk: reti:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija; katarakta; aklums.

Ausu un labirinta bojājumi

11

bieži: retāk: reti: ļoti reti:

troksnis ausīs; pavājināta dzirde; neirosensors kurlums;
dzirdes traucējumi.

Sirds funkcijas traucējumi

bieži:

išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija;

retāk:

sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras

aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves;

reti:

perikarda izsvīdums;

ļoti reti:

Torsades de Pointes.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

hipertensija;

bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi;

retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

bieži:

plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, pleiras izsvīdums, klepus, faringīts, aizlikts

deguns un iekaisums;

retāk:

elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma;

reti:

akūts respiratorā distresa sindroms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži:

caureja, slikta dūša;

bieži:

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa-

zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu

trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas,

aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un

distensija, šķidra vēdera izeja;

retāk:

akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofagālā atviļņa slimība,

kuņģa iztukšošanās traucējumi;

reti:

aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži:

žults plūsmas traucējumi, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte;

reti:

venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze;

ļoti reti:

aknu mazspēja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži:

izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana;

retāk:

dermatīts, fotosensitivitāte;

reti:

toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms);

ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs;

retāk:

locītavu bojājumi;

reti:

samazinātas kustību spējas.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

nieru darbības traucējumi;

bieži:

nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze,

urīna patoloģiskas pārmaiņas, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi;

retāk:

hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija;

ļoti reti:

nefropātija, hemorāģisks cistīts.

12

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk:

dismenoreja un dzemdes asiņošana.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži:

drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski traucējumi, tūska, ķermeņa

temperatūras uztveres traucējumi;

retāk:

gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu

mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība;

reti:

krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes;

ļoti reti:

palielināts taukaudu daudzums.

Izmeklējumi ļoti bieži: bieži: retāk:
ļoti reti:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes; paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa; paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masa, paaugstināts laktātdehidrogināzes līmenis asinīs; patoloģiska ehokardiogrāfiskā aina, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā.

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

bieži:

primāra transplantāta disfunkcija.

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu aizstāšana. Saistībā ar to ziņots par vairākiem transplantāta atgrūšanas gadījumiem (sastopamības biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Vairākos nejaušas takrolima pārdozēšanas gadījumos ir ziņots par tādiem simptomiem kā trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcijas, nātrene, letarģija, palielināts urīnvielas slāpekļa saturs asinīs, palielināta kreatinīna koncentrācija serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās. Nav pieejams specifisks antidots terapijai ar takrolimu. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija. Ņemot vērā tā lielo molekulārmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolims netiek izvadīts ar dialīzi. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas samazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: Imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02 Darbības mehānisms

13

Molekulārā līmenī takrolima darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīgs par intracelulāru zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolima komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot citokīnu gēnu komplekta transkripciju.
Takrolims ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte eksperimentos in vitro un in vivo.
Takrolims galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir visvairāk atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolims nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.
Klīnisko pētījumu rezultāti par takrolima ilgstošās darbības kapsulu lietošanu vienu reizi dienā Aknu transplantācija Takrolima ilgstošās darbības kapsulu un takrolima ātras darbības kapsulu efektivitāte un drošums, abiem kombinācijā ar kortikosteroīdiem, tika salīdzināts 471 pirmreizējiem aknu transplantāta saņēmējiem. Pirmajās 24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums takrolima ilgstošās darbības kapsulas grupā bija 32,6% (N=237) un takrolima ātras darbības kapsulu grupā 29,3% (N=234). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (takrolima ilgstošās darbības kapsulas – takrolima ātras darbības kapsulas) bija 3,3% (95% ticamības intervāls [-5,7%, 12,3%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 89,2% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā un 90,8% takrolima ātras darbības kapsulu grupā; takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā nomira 25 pacienti (14 sievietes, 11 vīrieši) un takrolima ātras darbības kapsulu grupā nomira 24 pacienti (5 sievietes, 19 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 85,3% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā un 85,6% takrolima ātras darbības kapsulu grupā.
Nieru transplantācija Takrolima ilgstošās darbības kapsulu un takrolima ātras darbības kapsulu efektivitāte un drošums, abiem kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) un kortikosteroīdiem, tika salīdzināts 667 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Pirmajās 24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā bija 18,6% (N=331) un takrolima ātras darbības kapsulu grupā 14,9% (N=336). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (takrolima ilgstošās darbības kapsulas – takrolima ātras darbības kapsulas) bija 3,8% (95% ticamības intervāls [-2,1%, 9,6%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 96,9% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā un 97,5% takrolima ātras darbības kapsulu grupā; takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā nomira 10 pacienti (3 sievietes, 7 vīrieši) un takrolima ātras darbības kapsulu grupā nomira 8 pacienti (3 sievietes, 5 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 91,5% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā un 92,8% takrolima ātras darbības kapsulu grupā.
Takrolima ātras darbības kapsulu, ciklosporīna un takrolima ilgstošās darbības kapsulu efektivitāte un drošums, visiem kombinācijā ar baziliksimaba antivielu indukciju, MMF un kortikosteroīdiem, tika salīdzināts 638 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Efektivitātes trūkuma sastopamības biežums pēc 12 mēnešiem (definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, ar biopsiju apstiprināta akūta atgrūšana vai kontaktu pazaudēšana apsekošanas laikā) bija 14,0% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā (N=214), 15,1% takrolima ātras darbības kapsulu grupā (N=212) un 17,0% ciklosporīna grupā (n=212). Atšķirība ārstēšanā starp takrolima ilgstošās darbības kapsulu un ciklosporīna grupām bija -3,0% (takrolima ilgstošās darbības kapsulas-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-9,9%, 4,0%]) un starp takrolima ātras darbības kapsulu un ciklosporīna grupām -1,9% (takrolima ātras darbības kapsulas-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-8,9%, 5,2%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 98,6% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā, 95,7% takrolima ātras darbības kapsulu grupā un 97,6% ciklosporīna grupā; takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā nomira 3 pacienti (visi vīrieši), takrolima ātras darbības kapsulu grupā nomira 10 pacienti (3 sievietes, 7 vīrieši) un ciklosporīna grupā nomira 6 pacienti (3 sievietes, 3 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 96,7% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā, 92,9% takrolima ātras darbības kapsulu grupā un 95,7% ciklosporīna grupā.
14

Divas reizes dienā lietotu takrolima ātras darbības kapsulu klīniskā efektivitāte un drošums primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojamas takrolima ātras darbības kapsulas tika pētītas par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojamu takrolima ātras darbības kapsulu lietošanas drošums bija līdzīgs tai, kāds tika novērots lielos pētījumos, kur takrolima ātras darbības kapsulas tika lietotas primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.
Plaušu transplantācija Nesen veikta daudzcentru pētījuma starpposma analīzē par iekšķīgi lietojamo takrolima ātras darbības kapsulu formu izvērtēja 110 pacientus, kuri tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolimu, vai ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā 0,01 - 0,03 mg/kg/dienā devu un iekšķīgi takrolimu lietoja 0,05 - 0,3 mg/kg/dienā devu. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu rašanos takrolimam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5% pret 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86% pret 8,57%) sastopamību. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas takrolima grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā.
Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kuri lietoja takrolimu, un 67 pacienti, kuri lietoja ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā 0,025 mg/kg/dienā devu un iekšķīgi takrolimu lietoja 0,15 mg/kg/dienā devu, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 - 20 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 83% takrolima grupā un 71% ciklosporīna grupā, dzīvildze 2 gadus pēc transplantācijas bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolima grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolima grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolimu nekā ar takrolimu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Papildus divu centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolima grupā un 24 pacienti ciklosporīna grupā. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā 0,05 mg/kg/dienā devu un iekšķīgi takrolimu lietoja 0,1 - 0,3 mg/kg/dienā devu, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 - 15 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 73,1% takrolima grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolima grupā 6 mēnešus (57,7% pret 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50% pret 33,3%). Trīs pētījumi liecināja par līdzīgu dzīvildzi. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolimu visos trīs pētījumos un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolimu.
Aizkuņģa dziedzera transplantācija Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kuri takrolima ātras darbības kapsulas lietoja iekšķīgi, tiem tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija un tie tika randomizēti takrolima (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā, protokolā norādītā iekšķīgi lietojamā takrolima deva bija 0,2 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 - 15 ng/ml līdz 5. dienai un 5 - 10 ng/ml pēc 6. mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija stipri pārāka takrolimam: 91,3% pret 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolimu, bet tikai 6 takrolima terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.
Zarnu transplantācija No viena klīniskā centra publicētā klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamu takrolima ātras darbības kapsulu lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskā dzīvildze
15

155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 multiviscerāliem transplantātiem), kuri saņēma takrolimu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolima sākumdeva bija 0,3 mg/kg/dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei ilgāk par 11 gadu kursu. Dažādie jaunievedumu, piemēram, tehnika agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu pārstādīšana, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolima devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 - 15 ng/ml, un visjaunākais – allotransplantāta iradiācija, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šai indikācijai.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pierādīts, ka cilvēkam takrolims uzsūcas visā kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolims parasti uzsūcas ātri. Tacforius ir takrolima ilgstošās iedarbības zāļu forma ar garāku absorbcijas profilu pēc iekšķīgas lietošanas un vidējo laiku līdz maksimālās koncentrācijas asinīs (Cmax) sasniegšanai apmēram 2 stundas (tmax).
Uzsūkšanās ir mainīga un vidējā iekšķīgi lietojama takrolima biopieejamība (ātras darbības kapsulām) ir 20-25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6%-43%). Takrolima biopieejamība, iekšķīgi lietojot ilgstošās darbības kapsulas, samazinājās, tās lietojot pēc ēšanas. Lietojot ēšanas laikā, samazinājās gan takrolima ilgstošās darbības kapsulu absorbcijas apjoms, gan ātrums. Žults izdalīšanās neietekmē takrolima absorbciju, tāpēc terapiju ar Tacforius, var sākt iekšķīgi.
Pastāv spēcīga korelācija starp takrolima ilgstošās darbības kapsulu zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara stāvoklī. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.
Izkliede Cilvēkam takrolima izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku. Sistēmiskā asinsritē takrolims spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā takrolims ir lielā mērā (>98,8%) saistīts ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu. Takrolims plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums, līdzsvara stāvoklī, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1 300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.
Biotransformācija Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolims tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imunitāti nomācoša iedarbība, līdzīga kā takrolimam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imunitāti nomācoša aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolima farmakoloģisko aktivitāti.
Eliminācija Takrolims ir zāles ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/h. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu, tika novēroti attiecīgi 4,1 l/h, 6,7 l/h un 3,9 l/h rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolima frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas.
Takrolima eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas.
Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolima lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1%
16

nepārmainīta takrolima tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolims tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolima toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja toksisku ietekmi uz acīm un nervu sistēmu. Trušiem pēc takrolima intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi. Ievadot takrolimu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 - 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 ng/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar takrolima ilgstošās darbības kapsulām klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas. Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu. Žurkām novēroja takrolima negatīvu ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Etilceluloze Hipromeloze 2910 Laktozes monohidrāts Magnija stearāts
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns
Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns
Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns
Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Melnais dzelzs oksīds (E172)
17

Kumačs 4R (E124) Želatīns
Apdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Takrolimam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu). Sistēmas, šļirces un citi no Tacforius kapsulu satura pagatavojamai suspensijai izmantojamie materiāli nedrīkst saturēt PVH.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Tacforius 0,5 mg un 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas 2 gadi
Tacforius 3 mg un 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas 30 mēneši
Pēc alumīnija apvalka noņemšanas: 1 gads
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīgs PVH/PVDH alumīnija blisteris vai perforēts dozējamu vienību blisteris, kurš iesaiņots alumīnija maisiņā ar desikantu. 1 blisterī 10 kapsulas.
Iepakojuma lielumi: 30, 50, 60 un 100 ilgstošās darbības cietās kapsulas blisteros vai 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas perforētos dozējamu vienību blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/17/1244/001 EU/1/17/1244/002 EU/1/17/1244/003
18

EU/1/17/1244/004 EU/1/17/1244/005 EU/1/17/1244/006 EU/1/17/1244/007 EU/1/17/1244/008 EU/1/17/1244/009 EU/1/17/1244/010 EU/1/17/1244/011 EU/1/17/1244/012 EU/1/17/1244/013 EU/1/17/1244/014 EU/1/17/1244/015 EU/1/17/1244/016 EU/1/17/1244/017 EU/1/17/1244/018 EU/1/17/1244/019 EU/1/17/1244/020 EU/1/17/1244/021 EU/1/17/1244/022 EU/1/17/1244/023 EU/1/17/1244/024 EU/1/17/1244/025 EU/1/17/1244/026
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Strasse 3 89143 Blaubeuren Vācija
PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovica 25 10 000 Zagreb Horvātija
TEVA Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, č.p. 305 Opava – Komárov 747 70 Čehija
Teva Operations Poland Sp. z o.o. Mogilska 80 31-546 Krakow Polija
Teva Pharma S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica ES-50016 Zaragoza Spānija
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Ut 13 4042 Debrecen Ungārija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Speciālu recepšu zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
21

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacrolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
Katra kapsula satur 0,5 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra kapsula satur 1 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra kapsula satur 3 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra kapsula satur 5 mg takrolima (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
0,5 mg, 1 mg, 3 mg Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
5 mg Satur laktozi un kumaču 4R. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
30 ilgstošās darbības cietās kapsulas 30 × 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas 50 ilgstošās darbības cietās kapsulas 50 × 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas 60 ilgstošās darbības cietās kapsulas 60 × 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas 100 ilgstošās darbības cietās kapsulas 100 × 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Vienu reizi dienā. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
25

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
Desikants nav ēdams.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
Derīgs līdz Pēc alumīnija apvalka noņemšanas, visas kapsulas jāizlieto 1 gada laikā un līdz derīguma termiņa beigām.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/17/1244/001 30 kapsulas EU/1/17/1244/002 30 x 1 kapsula EU/1/17/1244/003 50 kapsulas EU/1/17/1244/004 50 x 1 kapsula EU/1/17/1244/005 100 kapsulas EU/1/17/1244/006 100 x 1 kapsula EU/1/17/1244/007 30 kapsulas EU/1/17/1244/008 30 x 1 kapsula EU/1/17/1244/009 50 kapsulas EU/1/17/1244/010 50 x 1 kapsula EU/1/17/1244/011 60 kapsulas EU/1/17/1244/012 60 x 1 kapsula EU/1/17/1244/013 100 kapsulas EU/1/17/1244/014 100 x 1 kapsula EU/1/17/1244/015 30 kapsulas EU/1/17/1244/016 30 x 1 kapsula EU/1/17/1244/017 50 kapsulas EU/1/17/1244/018 50 x 1 kapsula EU/1/17/1244/019 100 kapsulas EU/1/17/1244/020 100 x 1 kapsula EU/1/17/1244/021 30 kapsulas EU/1/17/1244/022 30 x 1 kapsula EU/1/17/1244/023 50 kapsulas
26

EU/1/17/1244/024 50 x 1 kapsula EU/1/17/1244/025 100 kapsulas EU/1/17/1244/026 100 x 1 kapsula 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tacforius 0,5 mg Tacforius 1 mg Tacforius 3 mg Tacforius 5 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacrolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Teva B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Vienu reizi dienā.
28

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES ALUMĪNIJA MAISIŅŠ 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacrolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Teva B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc alumīnija apvalka noņemšanas, visas kapsulas jāizlieto 1 gada laikā un līdz derīguma termiņa beigām. 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. CITA Vienu reizi dienā.
29

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
30

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas
Tacrolimusum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Tacforius un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tacforius lietošanas 3. Kā lietot Tacforius 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tacforius 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tacforius un kādam nolūkam to lieto
Tacforius satur aktīvo vielu takrolimu. Tas ir imūnsupresants. Pēc tam, kad Jums ir transplantēts kāds orgāns (aknas, niere), Jūsu organisma imūnā sistēma jauno orgānu mēģina atgrūst. Tacforius lieto, lai kontrolētu Jūsu organisma imūnsistēmas atbildes reakciju, kā rezultātā Jūsu organisms pieņem transplantēto orgānu.
Tacforius Jums var nozīmēt, lai pārtrauktu transplantēto aknu, nieres, sirds vai cita orgāna atgrūšanu vai arī gadījumos, ja agrāk veikta jebkāda veida terapija, ko esat saņēmis pēc transplantācijas, nav spējusi kontrolēt šādu imūnsistēmas reakciju.
Tacforius paredzēts lietošanai pieaugušajiem.
2. Kas Jums jāzina pirms Tacforius lietošanas
Nelietojiet Tacforius šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret takrolimu vai kādu citu (6. punktā minēto)
Tacforius sastāvdaļu. - Ja Jums ir alerģija pret sirolīmu vai jebkuru makrolīdu antibiotiku (piemēram, eritromicīnu,
klaritromicīnu, josamicīnu).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Takrolima ātras darbības kapsulas (piem., Tacni) un Tacforius ilgstošās darbības kapsulas abas satur aktīvo vielu takrolimu. Tacforius ilgstošās darbības kapsulas jālieto vienu reizi dienā, bet ātras darbības kapsulas – divas reizes dienā. Tā tas ir tāpēc, ka Tacforius kapsulas nodrošina ilgstošu takrolima atbrīvošanos (daudz lēnāka atbrīvošanās ilgākā laika periodā). Tacforius ilgstošās darbības kapsulas un takrolima ātras darbības kapsulas nav savstarpēji aizvietojamas.
Pastāstiet ārstam, ja kaut kas no turpmāk minētā attiecas uz Jums: - ja lietojat jebkuras zāles, kas minētas nodaļā „Citas zāles un Tacforius”;
31

- ja Jums ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi; - ja Jums ir caureja ilgāk par vienu dienu; - ja Jums ir spēcīgas sāpes vēderā ar vai bez citiem simptomiem, piemēram, drebuļi, drudzis,
slikta dūša vai vemšana; - ja Jums ir sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas, ko sauc par „QT intervāla pagarināšanos”.
Ārstam var būt nepieciešams pielāgot Jūsu Tacforius devu.
Jums regulāri jāsazinās ar savu ārstu. Ik pa laikam Jūsu ārsts var veikt asins un urīna analīzes, sirds un acu pārbaudes, lai noteiktu piemērotāko Tacforius devu.
Jums jāierobežo saules un UV (ultravioletā) starojuma ietekmes laiks, kamēr lietojat Tacforius. Tas ir tāpēc, ka imūnsupresanti var palielināt ādas vēža risku. Valkājiet piemērotu aizsargājošu apģērbu un lietojiet aizsarglīdzekļus ar augstu aizsardzības faktoru pret saules starojumu.
Bērni un pusaudži Tacforius lietošana nav ieteicama bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Tacforius Lūdzu, pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes un augu izcelsmes zāles.
Nav ieteicams Tacforius lietot vienlaicīgi ar ciklosporīnu (citas zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu).
Tacforius koncentrāciju asinīs var ietekmēt citas zāles, ko lietojat, savukārt citu zāļu koncentrāciju asinīs var ietekmēt Tacforius lietošana. Tādēļ var būt nepieciešams pārtraukt Tacforius lietošanu, palielināt vai samazināt tā devu. Īpaši nozīmīgi ir pastāstīt ārstam, ka lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis šādas zāles: - pretsēnīšu līdzekļus un antibiotikas, jo īpaši tos, ko sauc par makrolīdiem, ko lieto infekciju
ārstēšanai, piemēram, ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klotrimazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, josamicīnu un rifampicīnu; - HIV proteāzes inhibitorus (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sakvinavīru), ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai; - HCV proteāzes inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru), ko lieto C hepatīta infekcijas ārstēšanai; - zāles kuņģa čūlas vai skābes atviļņa ārstēšanai (piemēram, omeprazolu, lansoprazolu vai cimetidīnu); - pretvemšanas līdzekļus, ko lieto sliktas dūšas vai vemšanas gadījumā (piemēram, metoklopramīdu); - cisaprīdu vai antacīdus magnija alumīnija hidroksīda līdzekļus, ko lieto grēmu ārstēšanai; - kontraceptīvos līdzekļus vai citus hormonālos līdzekļus ar etinilestradiolu vai danazolu; - zāles, kas paredzētas augsta asinsspiediena vai sirds slimību ārstēšanai (piemēram, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazēmu un verapamilu); - antiaritmiskas zāles (amiodaronu), ko lieto, lai kontrolētu aritmiju (nevienmērīgu sirdsdarbību); - zāles, kuras pazīstamas kā “statīni”, ko lieto, lai samazinātu paaugstinātu holesterīna un triglicerīdu līmeni; - fenitoīnu vai fenobarbitālu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai; - kortikosteroīdus: prednizolonu un metilprednizolonu, kas pieder pie kortikosteroīdu grupas, ko lieto iekaisumu ārstēšanai vai lai nomāktu imūnsistēmu (piemēram, transplantāta atgrūšanu); - nafazodonu, ko lieto depresijas terapijai; - augu izcelsmes līdzekļus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum) vai Schisandra sphenanthera ekstraktus.
Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat vai Jums jālieto ibuprofēns (lieto pret drudzi, iekaisumu un sāpēm), amfotericīns B (lieto bakteriālo infekciju ārstēšanai) vai pretvīrusu līdzekļi (piemēram, aciklovīrs, ko
32

lieto pret vīrusu infekcijām). Lietojot vienlaicīgi ar Tacforius, tie var pastiprināt nieru un nervu sistēmas problēmas.
Jūsu ārstam ir jāzina, ja vienlaicīgi ar Tacforius lietojat kāliju saturošus uztura bagātinātājus vai noteiktus diurētiskos līdzekļus, ko lieto sirds mazspējas, hipertensijas un nieru slimības gadījumā (piemēram, amilorīdu, triamtarēnu vai spironolaktonu), nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL, piemēram, ibuprofēnu), ko lieto pret drudzi, iekaisumu un sāpēm, antikoagulantus (asins šķidrinātājus) vai iekšķīgi lietojamas pretdiabēta zāles.
Ja Jums ir nepieciešama jebkāda veida vakcinācija, lūdzu, vispirms par to pastāstiet ārstam.
Tacforius kopā ar uzturu un dzērienu Tacforius lietošanas laikā izvairieties no greipfrūtu (arī sulas) lietošanas, jo tas var ietekmēt zāļu līmeni asinīs.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms Tacforius lietošanas konsultējieties ar ārstu. Tacforius izdalās mātes pienā, tāpēc Tacforius lietošanas laikā nav atļauts barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums pēc Tacforius lietošanas reibst galva vai nāk miegs, vai arī Jums ir neskaidra redze. Šīs reakcijas ir biežāk, ja Jūs lietojat arī alkoholu.
Tacforius satur laktozi Tacforius satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Tacforius 5 mg kapsulas satur kumaču 4R Tacforius 5 mg kapsulas satur kumaču 4R. Tas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
3. Kā lietot Tacforius
Vienmēr lietojiet Tacforius tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles Jums drīkst ordinēt tikai ārsts ar pieredzi tādu pacientu ārstēšanā, kam veikta orgānu transplantācija. Iegādājoties zāles aptiekā, pārliecinieties, ka Jūs vienmēr saņemat vienas un tās pašas takrolima zāles, ja vien Jūsu transplantācijas speciālists nav piekritis, ka tās tiek nomainīts ar citām takrolima zālēm. Šīs zāles jālieto vienu reizi dienā. Ja zāles neizskatās tāpat kā parasti vai ir mainījušies lietošanas norādījumi, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, lai pārliecinātos, ka esat saņēmis pareizās zāles.
Transplantētā orgāna atgrūšanas profilaksei, nepieciešamo sākuma devu Jums noteiks ārsts, aprēķinam izmantojot Jūsu ķermeņa masu. Parasti ieteicamās sākuma devas tūlīt pēc transplantācijas būs robežās
no 0,10 līdz 0,30 mg/kg ķermeņa masas dienā,
atkarībā no transplantētā orgāna. Tādas pašas devas var lietot, ārstējot transplantētā orgāna atgrūšanu.
Jums nepieciešamās zāļu devas lielums ir atkarīgs no Jūsu vispārējā stāvokļa un tā, kādas imūnās sistēmas darbību nomācošas zāles vēl lietojat.
Ārstēšanas sākumā ar Tacforius Jūsu ārsts pastāvīgi kontrolēs Jūsu asins analīzes, lai noteiktu pareizu devu. Vēlāk, lai noteiktu pareizo zāļu devas lielumu un periodiski to koriģētu, Jūsu ārstam būs regulāri jāveic Jums asins analīzes. Pēc Jūsu stāvokļa stabilizēšanās, ārsts parasti samazinās Tacforius devu. Ārsts Jums pateiks precīzi, cik kapsulas lietot.
33

Jums būs jālieto Tacforius katru dienu tikmēr, kamēr Jums būs nepieciešama imūnsupresija, lai novērstu Jūsu transplantētā orgāna atgrūšanu. Jums regulāri jāsazinās ar ārstu.
Tacforius lieto iekšķīgi vienu reizi dienā, no rīta. Lietojiet Tacforius tukšā dūšā, 2 - 3 stundas pēc ēšanas. Pagaidiet vismaz 1 stundu līdz nākamajai ēdienreizei. Lietojiet kapsulas uzreiz pēc izņemšanas no blistera. Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Folijas maisiņā esošais desikants (mitruma uzsūcējs) nav paredzēts norīšanai.
Ja esat lietojis Tacforius vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Tacforius, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai ar tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot Tacforius Ja no rīta aizmirsāt lietot Tacforius kapsulas, lietojiet tās tiklīdz atceraties tai pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu nākamā rītā, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Tacforius Tacforius pārtraukšana var palielināt transplantētā orgāna atgrūšanas risku. Bez ārsta ieteikuma terapiju nepārtrauciet.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Tacforius var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Tacforius vājina Jūsu organisma aizsargmehānismu (imūnsistēmu), kas tik spēcīgi necīnīsies ar infekciju. Tāpēc, lietojot Tacforius, Jums var būt lielāka iespēja saslimt ar infekciju.
Var novērot nopietnas blakusparādības, ieskaitot alerģiskas un anafilaktiskas reakcijas. Ziņots par labdabīgiem un ļaundabīgiem audzējiem pēc Tacforius lietošanas.
Ir ziņojumi par sarkanās rindas šūnu aplāziju (ļoti izteikta sarkano asins šūnu skaita samazināšanās), agranulocitozi (ievērojama balto asins ķermenīšu skaita samazināšanās) un hemolītisko anēmiju (sarkano asins ķermenīšu skaita samazināšanās to sabrukšanas dēļ).
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) - Paaugstināts cukura līmenis asinīs, cukura diabēts, paaugstināts kālija līmenis plazmā - Miega traucējumi - Trīce, galvassāpes - Paaugstināts asinsspiediens - Aknu darbības pārbaužu rezultātu novirzes - Caureja, vemšana - Nieru problēmas
Bieži sastopamas blakusparādības (var skart 1 no 10 cilvēkiem) - Samazināts asins šūnu (trombocītu, sarkano vai balto šūnu) daudzums, palielināts balto asins
šūnu daudzums, sarkano asins šūnu skaita izmaiņas (redzamas asins analīzēs) - Samazināts magnija, fosfora, kālija, kalcija vai nātrija līmenis asinīs, šķidruma aizture,
paaugstināts urīnskābes vai lipīdu līmenis asinīs, samazināta ēstgriba, paaugstināta asins aciditāte, citas izmaiņas asins sāļu sastāvā (redzamas asins analīzēs) - Trauksmes simptomi, apjukums un dezorientācija, depresija, garastāvokļa izmaiņas, naktsmurgi, halucinācijas, psiholoģiski traucējumi - Krampji, apziņas traucējumi, tirpšana un jušanas traucējumi (dažreiz sāpīgi) plaukstās un pēdās, reibonis, traucēta spēja rakstīt, nervu sistēmas traucējumi
34

- Neskaidra redze, paaugstināta jutība pret gaismu, acu bojājumi - Troksnis ausīs - Samazināta asinsrite sirds asinsvados, paātrināta sirdsdarbība - Asiņošana, daļējs vai pilnīgs asinsvadu nosprostojums, samazināts asinsspiediens - Elpas trūkums, plaušu audu bojājumi, šķidruma uzkrāšanās plaušās, rīkles iekaisums, klepus,
gripai līdzīgi simptomi - Kuņģa darbības traucējumi, piemēram, iekaisums vai čūla, kas izraisa sāpes vēderā vai caureju,
kuņģa asiņošana, iekaisums vai čūla mutes dobuma gļotādā, šķidruma uzkrāšanās vēderā, vemšana, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, gāzes, meteorisms, vēdera uzpūšanās, šķidra vēdera izeja - Žults plūsmas traucējumi, dzeltena āda (aknu problēmu rezultātā), aknu audu bojājums un aknu iekaisums - Nieze, izsitumi, matu izkrišana, akne, pastiprināta svīšana - Sāpes locītavās, ekstremitātēs vai mugurā, muskuļu spazmas - Nieru mazspēja, samazināts urīna daudzums, traucēta vai sāpīga urinācija - Vispārējs vājums, drudzis, šķidruma uzkrāšanās organismā, sāpes un diskomforts, enzīma sārmainās fosfatāzes paaugstināšanās asinīs, svara pieaugums, temperatūras uztveres traucējumi - Transplantētā orgāna funkcijas traucējumi
Retāk sastopamas blakusparādības (var skart 1 no 100 cilvēkiem) - Asinsreces traucējumi, visa veida asins šūnu skaita samazināšanās (redzama asins analīzēs) - Dehidratācija, nespēja urinēt - Novirzes asins analīzēs: samazināts olbaltumvielu vai cukura līmenis asinīs, palielināts fosfātu
līmenis asinīs, palielināts enzīma laktātdehidrogenāzes līmenis - Koma, asinsizplūdums smadzenēs, insults, paralīze, smadzeņu darbības traucējumi, runas un
valodas traucējumi, atmiņas traucējumi - Acs lēcas apduļķošanās, dzirdes traucējumi - Neregulāra sirdsdarbība, sirds apstāšanās, samazināta sirds funkcija, sirds muskuļa bojājumi,
sirds muskuļa palielināšanās, spēcīgāka sirdsdarbība, EKG novirzes no normas, sirdsdarbības ātruma un pulsa izmaiņas - Asins recekļi ekstremitāšu vēnās, šoks - Apgrūtināta elpošana, elpceļu traucējumi, astma - Zarnu nosprostojums, paaugstināts enzīma amilāzes līmenis asinīs, kuņģa satura atvilnis rīklē, aizkavēta kuņģa iztukšošanās - Ādas iekaisums, dedzināšanas sajūta saules iespaidā - Locītavu traucējumi - Sāpīgas menstruācijas un patoloģiska menstruālā asiņošana - Multipla orgānu mazspēja, gripai līdzīga saslimšana, paaugstināta jutība pret aukstumu un karstumu, spiediena sajūta krūtīs, nervozitāte vai neparastas sajūtas, ķermeņa masas samazināšanās
Reti sastopamas blakusparādības (var skart 1 no 1 000 cilvēkiem) - Asins recekļu izraisīta neliela asiņošana ādā - Pastiprināts muskulatūras stīvums - Aklums, kurlums - Šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā - Akūts elpas trūkums - Cistu veidošanās aizkuņģa dziedzerī - Apgrūtināta asinsrite aknās - Nopietna saslimšana ar pūšļu veidošanos uz ādas, mutē, acīs un dzimumorgānos; pastiprināts
apmatojums - Slāpes, kritieni, spiediena sajūta krūšu kurvī, ierobežots kustīgums, čūlas
Ļoti reti sastopamas blakusparādības (var skart 1 no 10 000 cilvēkiem) - Muskuļu vājums - Patoloģiski sirds skenēšanas rezultāti - Aknu mazspēja
35

- Sāpīga urinācija ar asins piejaukumiem urīnā - Taukaudu uzkrāšanās
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tacforius
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Tacforius pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Izlietojiet visas ilgstošās darbības cietās kapsulas 1 gada laikā pēc alumīnija apvalka noņemšanas.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tacforius satur - Aktīvā viela ir takrolims (tacrolimusum).
Katra Tacforius 0,5 mg kapsula satur 0,5 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra Tacforius 1 mg kapsula satur 1 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra Tacforius 3 mg kapsula satur 3 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra Tacforius 5 mg kapsula satur 5 mg takrolima (monohidrāta veidā).
Citas sastāvdaļas ir: Kapsulas saturs: hipromeloze 2910, etilceluloze, laktoze, magnija stearāts.
Tacforius 0,5 mg, 1 mg un 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks: sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171), želatīns.
Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks: sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171), melnais dzelzs oksīds (E172), kumačs 4R (E124), želatīns. Apdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, melnais dzelzs oksīds (E172), kālija hidroksīds.
Tacforius ārējais izskats un iepakojums Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas ir cietās želatīna kapsulas ar uzrakstu ”TR” uz gaiši dzeltenā kapsulas vāciņa un ”0,5 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa. Tacforius 0,5 mg ir pieejams blisterī vai perforētā dozējamu vienību blisterī, kas satur 10 kapsulas aizsargfolijas maisiņā, iesaiņojumā ir desikants. Pieejami iepakojumi ar 30, 50 un 100 ilgstošās darbības kapsulām blisterī un 30 x 1, 50 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības kapsulām perforētā dozējamu vienību blisterī.
Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas ir cietās želatīna kapsulas ar uzrakstu "TR” uz baltā kapsulas vāciņa un ”1 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa Tacforius 1 mg ir pieejams blisterī vai perforētā dozējamu vienību blisterī, kas satur 10 kapsulas aizsargfolijas maisiņā, iesaiņojumā ir desikants. Pieejami iepakojumi ar 30, 50, 60 un 100 ilgstošās
36

darbības kapsulām blisterī un 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības kapsulām perforētā dozējamu vienību blisterī.
Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas ir cietās želatīna kapsulas ar uzrakstu ”TR” uz gaiši oranžā kapsulas vāciņa un ”3 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa. Tacforius 3 mg ir pieejams blisterī vai perforētā dozējamu vienību blisterī, kas satur 10 kapsulas aizsargfolijas maisiņā, iesaiņojumā ir desikants. Pieejami iepakojumi ar 30, 50 un 100 ilgstošās darbības kapsulām blisterī un 30 x 1, 50 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības kapsulām perforētā dozējamu vienību blisterī.
Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas ir cietās želatīna kapsulas ar uzrakstu ”TR” uz pelēcīgi sarkana kapsulas vāciņa un ”5 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa. Tacforius 5 mg ir pieejams blisterī vai perforētā dozējamu vienību blisterī, kas satur 10 kapsulas aizsargfolijas maisiņā, iesaiņojumā ir desikants. Pieejami iepakojumi ar 30, 50 un 100 ilgstošās darbības cietām kapsulām blisterī un 30 x 1, 50 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības kapsulām perforētā dozējamu vienību blisterī.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
Ražotājs
Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Straße 3 89143 Blaubeuren Vācija
PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb Horvātija
Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, c.p. 305 Opava-Komárov 74770 Čehija
Teva Operations Poland Sp. z.o.o. Mogilska 80 31-546 Krakow Polija
Teva Pharma S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica ES-50016 Zaragoza Spānija
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 4042 Debrecen Ungārija
37

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A. /AG Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva UAB "Sicor Biotech" Tel: +370 5 266 02 03

България Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD
Tel: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg ratiopharm GmbH Tél: +49 731 402 02

Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251 007 111
Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11

Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt Tel: (+36) 1 288 6400
Malta Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 (0)51 321 740

Deutschland TEVA GmbH Tel: +49 731 402 02

Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Tel: +372 661 0801

Norge Teva Norway AS Tlf: +(47) 66 77 55 90

Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH TeI.Nr.: +43/1/97007-0

España Teva Pharma, S.L.U. Tel.: + 34 91 387 32 80

Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +(48) 22 345 93 00

France Teva Santé Tél: +(33) 1 55 91 7800

Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel:+351 21 476 75 50

Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o Tel: + 385 1 37 20 000

România Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +4021 230 65 24

Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 (0)51 321 740

Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390

Ísland ratiopharm Oy Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +(421) 2 5726 7911

Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +(39) 028917981

Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900

38

Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099
Latvija Sicor Biotech filiāle Latvijā Tel: +371 67 323666

Sverige Teva Sweden AB Tel: +(46) 42 12 11 00
United Kingdom Teva UK Limited Tel: +(44) 1977628500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

39

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 0,5 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 53,725 mg laktozes
Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 1 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 107,45 mg laktozes
Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 3 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 322,35 mg laktozes
Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Katra ilgstošās darbības cietā kapsula satur 5 mg takrolima (tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra kapsula satur 537,25 mg laktozes Katra kapsula satur 0,0154 mg kumača 4R
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Ilgstošās darbības cietā kapsula
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Želatīna kapsulas ar uzdruku ”TR” uz gaiši dzeltenā kapsulas vāciņa un ”0,5 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa
Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Želatīna kapsulas ar uzdruku ”TR” uz baltā kapsulas vāciņa un ”1 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa
Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Želatīna kapsulas ar uzdruku ”TR” uz gaiši oranžā kapsulas vāciņa un ”3 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa
2

Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Želatīna kapsulas ar uzdruku ”TR” uz pelēcīgi sarkanā kapsulas vāciņa un ”5 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem nieru vai aknu allotransplantāta recipientiem.
Allotransplantāta tremes, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, terapijai pieaugušiem pacientiem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Tacforius ir vienu reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolima zāļu forma. Terapijai ar Tacforius nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam. Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai tādi ārsti, kuriem ir pieredze imūnsupresīvajā terapijā un pacientu, kuriem veikta orgānu transplantācija, kontrolē.
Neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolima sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ tā var izraisīt transplantāta atgrūšanu vai palielināt nevēlamu blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnsistēmas nomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma atbilstoši ikdienas dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolima sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.
Devas Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzētas izmantot tikai vadlīnijām. Tacforius parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem uzreiz pēc operācijas. Deva var būt atkarīga no ordinētās imūnsupresīvās terapijas un to var mainīt. Tacforius deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot zāļu līmeni asinīs (skatīt tālāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.
Pacientiem ar nieru un aknu transplantāciju de novo, takrolima AUC0-24 līmenis ilgstošās darbības kapsulu pirmajā lietošanas dienā bija attiecīgi par 30% un 50% zemāks, salīdzinot ar ātras darbības kapsulām tādā pašā devā. Pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem 4.dienā novēroja līdzīgu sistēmisko ekspozīciju, nosakot minimālo koncentrāciju abām zāļu formām. Ieteicama rūpīga un pastāvīga takrolima minimālās koncentrācijas kontrole pirmajās divās nedēļās pēc transplantācijas, lietojot Tacforius, lai pārliecinātos par adekvātu zāļu iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolims ir savienojums ar zemu klīrensu, Tacforius devas pielāgošana var aizņemt vairākas dienas līdz līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.
Lai nomāktu transplantāta tremi, jānodrošina nepārtraukta imūnsupresija; līdz ar to nevar ierobežot iekšķīgi lietojamas terapijas ilgumu.
Nieru transplantāta tremes profilakse Terapija ar Tacforius jāsāk ar 0,20 - 0,30 mg/kg/dienā, lietojot to vienu reizi dienā no rīta. Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām.
Periodā pēc transplantācijas Tacforius deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos var atcelt vienlaikus lietoto imūnsupresīvo terapiju līdz Tacforius lietošanai monoterapijā. Pacienta stāvokļa pārmaiņas
3

periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolima farmakokinētiku un var būt nepieciešama turpmāka devas pielāgošana.
Aknu transplantāta tremes profilakse Terapija ar Tacforius jāsāk ar 0,10 - 0,20 mg/kg/dienā, lietojot to vienu reizi dienā no rīta. Lietošana jāsāk 12-18 stundu laikā pēc operācijas beigām.
Periodā pēc transplantācijas Tacforius deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos var atcelt vienlaikus lietoto imūnsupresīvo terapiju līdz Tacforius lietošanai monoterapijā. Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var būt nepieciešama turpmāka devas pielāgošana.
Ar takrolima ātras darbības kapsulām ārstēto pacientu pāreja uz Tacforius Pacientiem ar allotransplantātu, kuri saņem balstterapiju ar ātras darbības kapsulām divas reizes dienā, kuriem nepieciešama pāreja uz Tacforius kapsulām vienu reizi dienā, pāreja uz kopējo dienas devu jāveic 1:1 (mg:mg). Tacforius jālieto no rīta.
Stabiliem pacientiem, kuriem pāreja no takrolima ātras darbības kapsulām (divas reizes dienā) uz takrolima ilgstošās darbības kapsulām (vienu reizi dienā) tika veikta uz kopējo dienas devu 1:1 (mg:mg), takrolima sistēmiskā ekspozīcija (AUC0-24) takrolima ilgstošās darbības kapsulu lietošanas gadījumā bija zemāka par 10% nekā lietojot takrolima ātras darbības kapsulas. Takrolima attiecība starp minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmiskās ekspozīcijas (AUC0-24) līmeņiem ir līdzīga gan takrolima ilgstošās darbības kapsulām, gan takrolima ātras darbības kapsulām. Pārejas gadījumā no takrolima ātras darbības kapsulām uz Tacforius ilgstošās darbības kapsulām nepieciešama minimālās koncentrācijas noteikšana pirms pāriešanas un divu nedēļu laikā pēc pāriešanas. Pēc pāriešanas jānovēro takrolima minimālā koncentrācija un, ja tas nepieciešams, jāpielāgo deva, lai uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku ekspozīciju.
Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolimu Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolims, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Nav ieteicama kombinēta ciklosporīna un takrolima lietošana. Pirms uzsākt terapiju ar Tacforius jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praktiski terapija ar takrolimu tiek uzsākta 12 - 24 stundas pēc ciklosporīna pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.
Allotransplantāta tremes terapija Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, parasti lietotas palielinātas takrolima devas, papildus kortikosteroīdu terapija un īsi monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursi. Ja novēro toksicitātes pazīmes (piemēram, smagas nevēlamas blakusparādības – skatīt 4.8. apakšpunktu), var rasties nepieciešamība mazināt Tacforius devu.
Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas Lai citu imūnsupresijas līdzekli nomainītu uz Tacforius vienu reizi dienā, terapija jāsāk iekšķīgi ar sākuma devu, kas ieteicama nieru un aknu transplantācijas gadījumā attiecīgi, transplantāta tremes profilaksei.
Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Tacforius, sākuma deva jāordinē iekšķīgai lietošanai 0,15 mg/kg/dienā no rīta.
Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas Kaut gan nav pieejami klīniskie dati par takrolima ilgstošās darbības kapsulu lietošanu pacientiem ar plaušu, aizkuņģa dziedzera vai zarnu transplantātiem, pacienti pēc plaušu transplantācijas takrolima ātras darbības kapsulas lietoja iekšķīgi – sākuma devā 0,10-0,15 mg/kg/dienā, pēc aizkuņģa dziedzera
4

transplantācijas – iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/dienā, pēc zarnu transplantācijas – iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/dienā.
Zāļu lietošanas kontrole Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolima minimālo koncentrāciju asinīs.
Kā palīglīdzeklis devas optimizēšanai pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolima koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic literatūrā publicēto koncentrāciju rūpīga salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses radītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām testu metodēm. Pašlaik klīniskā praksē koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolima minimālo koncentrāciju (C24) un sistēmisku ekspozīciju (AUC0-24) ir vienāda abām zāļu formām – takrolima ilgstošās darbības kapsulām un takrolima ātras darbības kapsulām.
Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolima minimālā koncentrācija asinīs. Takrolima minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 24 stundas pēc Tacforius lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas pastāvīga novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā divu nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs stingri jākontrolē pēc pārejas no takrolima ātras darbības kapsulām uz Tacforius, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas maiņas vai pēc vienlaicīgas lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolima koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, pēc Tacforius devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai.
Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolima minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zemāka par 20 ng/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē, agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs aknu transplantācijas gadījumā parasti ir robežās no 5 līdz 20 ng/ml un no 10 līdz 20 ng/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Tālākas balstterapijas laikā koncentrācija asinīs pacientiem pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas parasti ir 5 - 15 ng/ml.
Īpašas pacientu grupas
Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas samazināšana, lai takrolima minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu ieteicamā terapijas mērķa robežās.
Nieru darbības traucējumi Tā kā nieru darbība neietekmē takrolima farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr sakarā ar takrolima nefrotoksisko ietekmi, ieteicama rūpīga nieru funkcijas kontrole (t.i. regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).
Rase Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolima devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.
Dzimums Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.
Gados vecāki cilvēki Pašreiz nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.
Pediatriskā populācija Tacforius drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, līdz šim nav pierādīta. Ierobežoti dati ir pieejami, taču ieteikumus par devām nevar sniegt.
5

Lietošanas veids Tacforius ir vienu reizi dienā iekšķīgi lietojama takrolima zāļu forma. Ieteicams iekšķīgi lietojamo Tacforius dienas devu lietot vienu reizi dienā no rīta. Tacforius ilgstošās darbības cietās kapsulas jālieto nekavējoties pēc izņemšanas no blistera. Pacients jābrīdina, ka nedrīkst norīt desikantu. Kapsulas jānorij veselas, uzdzerot šķidrumu (vēlams ūdeni). Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Tacforius parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 - 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja aizmirsta rīta deva, tā jālieto, cik ātri vien iespējams tajā pašā dienā. Nedrīkst lietot dubultu devu nākamā rītā.
Pacientiem, kuri uzreiz pēc transplantācijas nespēj lietot zāles iekšķīgi, takrolima terapiju var uzsākt, ievadot to intravenozi (skatīt takrolima 5 mg/ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstu) devā, kas veido apmēram 1/5 daļu no atbilstošai indikācijai paredzētās ieteicamās iekšķīgās devas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret takrolimu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu aizstāšana. Tas izraisīja nopietnas nevēlamas blakusparādības, arī transplantāta atgrūšanu vai citas nevēlamas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolima iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Tacforius nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 18 gadu vecumam, jo dati par lietošanas drošumu un/vai efektivitāti ir ierobežoti.
Klīniskie dati par takrolima ilgstošās darbības zāļu formas lietošanu allotransplantāta tremes, kas ir rezistenta pret ārstēšanu ar citiem imūnosupresijas līdzekļiem, terapijai pieaugušiem pacientiem, līdz šim nav pieejami.
Klīniskie dati par ilgstošās darbības takrolima zāļu formas lietošanu transplantāta tremes profilaksei pieaugušiem sirds allotransplantāta recipientiem līdz šim nav pieejami.
Sākotnējā pēctransplantācijas periodā regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru funkcionālie testi, asinsrades rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas pielāgošana.
Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) – īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu) – lieto kombinācijā ar takrolimu, jākontrolē tā līmenis asinīs, lai atbilstoši pielāgotu takrolima devu nemainīga takrolima iedarbības nodrošināšanai.
Takrolima lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu augu izcelsmes līdzekļu vai citu augu izcelsmes līdzekļu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai nu samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināt takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
6

Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolima lietošanas un jāievēro piesardzība, lietojot takrolimu pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Noteiktas takrolima kombinācijas ar vielām, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver adekvāta ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.
Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolima līmenis asinīs var būtiski mainīties, to laikā ieteicama papildus takrolima koncentrācijas asinīs kontrole.
Sirds funkcijas traucējumi Ātras darbības takrolima lietošanas laikā retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas, un tās iespējamas arī ilgstošās darbības kapsulu lietošanas laikā. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolima minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, kuri saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 - 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Tacforius devas samazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolims var pagarināt QT intervālu un spēj izraisīt Torsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kam ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kam anamnēzē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kam ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms, vai ir aizdomas par to, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolima iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV) saistītus limfoproliferācijas traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana kombinācijā ar imūnosupresīviem līdzekļiem, tādām kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV- saistītu limfoproliferācijas traucējumus. Pacientiem ar negatīvu EBVVīrusa Kapsīda Antigēna (VCA) testu, tāpat paaugstina limfoproliferācijas traucējumu attīstīšanos. Līdz ar to, šai pacientu grupai obligāti jānosaka EBV-VCA serumā līdz ārstēšanas sākumam ar Tacforius. Ieteicams rūpīgi novērot EBV-PCR reakciju visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus un tās nav limfoproliferācijas slimības vai limfomas norādošs faktors.
Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.
7

Infekcijas, tostarp oportūnistiskas infekcijas Pacienti, kuri tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot takrolimu, ir pakļauti infekciju, tostarp oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšu infekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam, piemēram, nefropātija, kas saistīta ar BK vīrusu un progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML), kas saistīta ar Džona Kanningama (John Cunningham – JC) vīrusu. Pacientiem ir arī paaugstināts vīrusu hepatīta infekcijas risks (piemēram, hepatīta B un C reaktivācija un jauna infekcija, kā arī hepatīta E vīrusa infekcija, kas var kļūt hroniska). Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā nosakot diferenciāldiagnozi pacientiem ar nomāktu imūnsistēmu, kuriem vērojama aknu vai nieru funkcijas pasliktināšanās vai neiroloģiskie simptomi. Profilaksei un ārstēšanai ir jānotiek saskaņā ar attiecīgiem klīniskiem norādījumiem.
Ziņots, ka ar takrolimu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Ja takrolimu lietojošiem pacientiem rodas par PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, magnētiskās rezonanses attēldiagnostika (magnetic resonance imaging – MRI)). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolima lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu pilnībā atveseļojas.
Sarkanās rindas šūnu aplāzija Ārstējot pacientus ar takrolimu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (pure red cell aplasia – PRCA) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi PRCA rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaicīga zāļu lietošana, kas saistīta ar PRCA.
Īpašas pacientu grupas Ir ierobežoti dati par pacientiem, kuri nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar palielinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies – PRA)).
Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas Tacforius kapsulas satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.
Tacforius 5 mg kapsulas satur kumaču 4R. Tas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Sistēmiski pieejams takrolims metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī kuņģazarnu trakta metabolisms, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolima metabolisms un līdz ar to samazināties vai palielināties takrolima koncentrācija asinīs. Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolima koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolima līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolima lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolima iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
CYP3A4 inhibitori, kas var palielināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs paaugstina: izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols un vorikonazols, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sakvinavīru) vai CHV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt
8

nepieciešama takrolima devas samazināšana. Farmakokinētiskie pētījumi norāda, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt takrolima perorālas biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta. Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu, nefazodonu un Ķīnas augu izcelsmes līdzekļiem, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu. In vitro novērots, ka iespējami takrolima metabolisma inhibitori ir: bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretindrons, hinidīns, tamoksifēns, (triacetil) oleandomicīns. Ziņots, ka greipfrūtu sula palielina takrolima koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās. Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolima CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs.
Cita mijiedarbība, kas var palielināt takrolima līmeni asinīs Takrolims plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām aktīvām vielām, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem).
Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolima ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.
CYP3A4 induktori, kas var samazināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs samazina: spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu, divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolima deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva samazina takrolima līmeni asinīs.
Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var palielināt vai samazināt takrolima līmeni asinīs. Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolima koncentrāciju.
Takrolima ietekme uz citu zāļu metabolismu Zināms, ka takrolims ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolima un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaicīga lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu. Lietojot vienlaicīgi ar takrolimu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama un pacientiem, kam tiek ordinēts takrolims un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Ir pierādīts, ka takrolims palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs. Tā kā takrolims var mazināt steroīdu kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, kas var radīt pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei. Pieejams ierobežots daudzums informācijas par mijiedarbību starp takrolimu un statīniem. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaicīgi ar takrolimu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās. Dati par dzīvniekiem pierāda, ka takrolims var iespējami pazemināt fenobarbitāla un antipirīna klīrensu un pagarināt to eliminācijas pusperiodu.
Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi Takrolima vienlaicīga lietošana ar zālēm, kam zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, kotrimoksazolu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt. Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaicīgas lietošanas ar takrolimu.
Tā kā takrolima terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai pastiprināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kāliju aizturošo diurētisko līdzekļu (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
9

Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju pret vakcināciju, kas takrolima terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims šķērso placentu. Dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par palielinātu nevēlamu blakusparādību skaitu uz grūtniecību vai tās iznākumu risku takrolima lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi epidemioloģiskie pētījumu dati nav pieejami. Ja nepieciešama ārstēšana, takrolima lietošanu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais ieguvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolima ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolima nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37. nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i., 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši gestācijas laikam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i. 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējas. Žurkām un trušiem takrolims radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kam pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims izdalās mātes pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto Tacforius, nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte Žurkām tika novērota negatīva takrolima ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Takrolims var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolimu lieto vienlaicīgi ar alkoholu.
Nav veikti pētījumi, lai novērtētu takrolima ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Imūnsupresīvo nevēlamo blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.
Visbiežāk ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru darbības traucējumi, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.
Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā Nevēlamo blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas
10

Tāpat kā tas labi zināms par citiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kuri saņem takrolimu, bieži ir palielināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas. Pacientiem, kuri lietojuši imūnosupresantus, ieskaitot takrolima ilgstošās darbības kapsulas, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar JC vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji Pacientiem, kuri saņem imūnsupresīvu terapiju, ir palielināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolima terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski sarkano asins šūnu analīžu

rezultāti, leikocitoze;

retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

analīžu rezultāti;

reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija;

nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija.

Imūnās sistēmas traucējumi Pacientiem, kuri saņem takrolimu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

reti:

hirsūtisms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

ļoti bieži:

cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija;

bieži:

metaboliskā acidoze, citas elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

hipofosfatēmija;

retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija.

Psihiskie traucējumi

ļoti bieži:

bezmiegs;

bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi,

naktsmurgi;

retāk:

psihotiski traucējumi.

Nervu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

galvassāpes, trīce;

bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi;

retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija;

reti:

hipertonija;

ļoti reti:

miastēnija.

Acu bojājumi bieži:
retāk: reti:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija; katarakta; aklums.

Ausu un labirinta bojājumi

11

bieži: retāk: reti: ļoti reti:

troksnis ausīs; pavājināta dzirde; neirosensors kurlums;
dzirdes traucējumi.

Sirds funkcijas traucējumi

bieži:

išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija;

retāk:

sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras

aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves;

reti:

perikarda izsvīdums;

ļoti reti:

Torsades de Pointes.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

hipertensija;

bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi;

retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

bieži:

plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, pleiras izsvīdums, klepus, faringīts, aizlikts

deguns un iekaisums;

retāk:

elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma;

reti:

akūts respiratorā distresa sindroms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

ļoti bieži:

caureja, slikta dūša;

bieži:

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa-

zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu

trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas,

aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un

distensija, šķidra vēdera izeja;

retāk:

akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofagālā atviļņa slimība,

kuņģa iztukšošanās traucējumi;

reti:

aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

bieži:

žults plūsmas traucējumi, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte;

reti:

venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze;

ļoti reti:

aknu mazspēja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

bieži:

izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana;

retāk:

dermatīts, fotosensitivitāte;

reti:

toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms);

ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs;

retāk:

locītavu bojājumi;

reti:

samazinātas kustību spējas.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

ļoti bieži:

nieru darbības traucējumi;

bieži:

nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze,

urīna patoloģiskas pārmaiņas, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi;

retāk:

hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija;

ļoti reti:

nefropātija, hemorāģisks cistīts.

12

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

retāk:

dismenoreja un dzemdes asiņošana.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

bieži:

drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski traucējumi, tūska, ķermeņa

temperatūras uztveres traucējumi;

retāk:

gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu

mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība;

reti:

krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes;

ļoti reti:

palielināts taukaudu daudzums.

Izmeklējumi ļoti bieži: bieži: retāk:
ļoti reti:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes; paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa; paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masa, paaugstināts laktātdehidrogināzes līmenis asinīs; patoloģiska ehokardiogrāfiskā aina, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā.

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

bieži:

primāra transplantāta disfunkcija.

Novērotas zāļu lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātras vai ilgstošas darbības takrolima zāļu formu aizstāšana. Saistībā ar to ziņots par vairākiem transplantāta atgrūšanas gadījumiem (sastopamības biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pieredze par pārdozēšanu ir ierobežota. Vairākos nejaušas takrolima pārdozēšanas gadījumos ir ziņots par tādiem simptomiem kā trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcijas, nātrene, letarģija, palielināts urīnvielas slāpekļa saturs asinīs, palielināta kreatinīna koncentrācija serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās. Nav pieejams specifisks antidots terapijai ar takrolimu. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija. Ņemot vērā tā lielo molekulārmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolims netiek izvadīts ar dialīzi. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas samazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: Imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02 Darbības mehānisms

13

Molekulārā līmenī takrolima darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīgs par intracelulāru zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolima komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot citokīnu gēnu komplekta transkripciju.
Takrolims ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte eksperimentos in vitro un in vivo.
Takrolims galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir visvairāk atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolims nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.
Klīnisko pētījumu rezultāti par takrolima ilgstošās darbības kapsulu lietošanu vienu reizi dienā Aknu transplantācija Takrolima ilgstošās darbības kapsulu un takrolima ātras darbības kapsulu efektivitāte un drošums, abiem kombinācijā ar kortikosteroīdiem, tika salīdzināts 471 pirmreizējiem aknu transplantāta saņēmējiem. Pirmajās 24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums takrolima ilgstošās darbības kapsulas grupā bija 32,6% (N=237) un takrolima ātras darbības kapsulu grupā 29,3% (N=234). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (takrolima ilgstošās darbības kapsulas – takrolima ātras darbības kapsulas) bija 3,3% (95% ticamības intervāls [-5,7%, 12,3%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 89,2% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā un 90,8% takrolima ātras darbības kapsulu grupā; takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā nomira 25 pacienti (14 sievietes, 11 vīrieši) un takrolima ātras darbības kapsulu grupā nomira 24 pacienti (5 sievietes, 19 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 85,3% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā un 85,6% takrolima ātras darbības kapsulu grupā.
Nieru transplantācija Takrolima ilgstošās darbības kapsulu un takrolima ātras darbības kapsulu efektivitāte un drošums, abiem kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu (MMF) un kortikosteroīdiem, tika salīdzināts 667 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Pirmajās 24 nedēļās pēc transplantācijas ar biopsiju apstiprinātu akūtu atgrūšanas reakciju daudzums takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā bija 18,6% (N=331) un takrolima ātras darbības kapsulu grupā 14,9% (N=336). Atšķirība starp ārstēšanas grupām (takrolima ilgstošās darbības kapsulas – takrolima ātras darbības kapsulas) bija 3,8% (95% ticamības intervāls [-2,1%, 9,6%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 96,9% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā un 97,5% takrolima ātras darbības kapsulu grupā; takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā nomira 10 pacienti (3 sievietes, 7 vīrieši) un takrolima ātras darbības kapsulu grupā nomira 8 pacienti (3 sievietes, 5 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 91,5% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā un 92,8% takrolima ātras darbības kapsulu grupā.
Takrolima ātras darbības kapsulu, ciklosporīna un takrolima ilgstošās darbības kapsulu efektivitāte un drošums, visiem kombinācijā ar baziliksimaba antivielu indukciju, MMF un kortikosteroīdiem, tika salīdzināts 638 pirmreizējiem nieru transplantāta saņēmējiem. Efektivitātes trūkuma sastopamības biežums pēc 12 mēnešiem (definēts kā nāve, transplantāta zaudēšana, ar biopsiju apstiprināta akūta atgrūšana vai kontaktu pazaudēšana apsekošanas laikā) bija 14,0% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā (N=214), 15,1% takrolima ātras darbības kapsulu grupā (N=212) un 17,0% ciklosporīna grupā (n=212). Atšķirība ārstēšanā starp takrolima ilgstošās darbības kapsulu un ciklosporīna grupām bija -3,0% (takrolima ilgstošās darbības kapsulas-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-9,9%, 4,0%]) un starp takrolima ātras darbības kapsulu un ciklosporīna grupām -1,9% (takrolima ātras darbības kapsulas-ciklosporīns) (95,2% ticamības intervāls [-8,9%, 5,2%]). 12 mēnešu pacientu dzīvildzes rādītāji bija 98,6% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā, 95,7% takrolima ātras darbības kapsulu grupā un 97,6% ciklosporīna grupā; takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā nomira 3 pacienti (visi vīrieši), takrolima ātras darbības kapsulu grupā nomira 10 pacienti (3 sievietes, 7 vīrieši) un ciklosporīna grupā nomira 6 pacienti (3 sievietes, 3 vīrieši). 12 mēnešu transplantāta dzīvildze bija 96,7% takrolima ilgstošās darbības kapsulu grupā, 92,9% takrolima ātras darbības kapsulu grupā un 95,7% ciklosporīna grupā.
14

Divas reizes dienā lietotu takrolima ātras darbības kapsulu klīniskā efektivitāte un drošums primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojamas takrolima ātras darbības kapsulas tika pētītas par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojamu takrolima ātras darbības kapsulu lietošanas drošums bija līdzīgs tai, kāds tika novērots lielos pētījumos, kur takrolima ātras darbības kapsulas tika lietotas primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.
Plaušu transplantācija Nesen veikta daudzcentru pētījuma starpposma analīzē par iekšķīgi lietojamo takrolima ātras darbības kapsulu formu izvērtēja 110 pacientus, kuri tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolimu, vai ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā 0,01 - 0,03 mg/kg/dienā devu un iekšķīgi takrolimu lietoja 0,05 - 0,3 mg/kg/dienā devu. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu rašanos takrolimam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5% pret 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86% pret 8,57%) sastopamību. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas takrolima grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā.
Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kuri lietoja takrolimu, un 67 pacienti, kuri lietoja ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā 0,025 mg/kg/dienā devu un iekšķīgi takrolimu lietoja 0,15 mg/kg/dienā devu, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 - 20 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 83% takrolima grupā un 71% ciklosporīna grupā, dzīvildze 2 gadus pēc transplantācijas bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolima grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolima grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolimu nekā ar takrolimu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).
Papildus divu centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolima grupā un 24 pacienti ciklosporīna grupā. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā 0,05 mg/kg/dienā devu un iekšķīgi takrolimu lietoja 0,1 - 0,3 mg/kg/dienā devu, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 - 15 ng/ml. Dzīvildze vienu gadu pēc transplantācijas bija 73,1% takrolima grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolima grupā 6 mēnešus (57,7% pret 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50% pret 33,3%). Trīs pētījumi liecināja par līdzīgu dzīvildzi. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolimu visos trīs pētījumos un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolimu.
Aizkuņģa dziedzera transplantācija Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kuri takrolima ātras darbības kapsulas lietoja iekšķīgi, tiem tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija un tie tika randomizēti takrolima (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā, protokolā norādītā iekšķīgi lietojamā takrolima deva bija 0,2 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 - 15 ng/ml līdz 5. dienai un 5 - 10 ng/ml pēc 6. mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija stipri pārāka takrolimam: 91,3% pret 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolimu, bet tikai 6 takrolima terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.
Zarnu transplantācija No viena klīniskā centra publicētā klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamu takrolima ātras darbības kapsulu lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskā dzīvildze
15

155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 multiviscerāliem transplantātiem), kuri saņēma takrolimu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolima sākumdeva bija 0,3 mg/kg/dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei ilgāk par 11 gadu kursu. Dažādie jaunievedumu, piemēram, tehnika agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu pārstādīšana, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolima devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 - 15 ng/ml, un visjaunākais – allotransplantāta iradiācija, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šai indikācijai.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pierādīts, ka cilvēkam takrolims uzsūcas visā kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolims parasti uzsūcas ātri. Tacforius ir takrolima ilgstošās iedarbības zāļu forma ar garāku absorbcijas profilu pēc iekšķīgas lietošanas un vidējo laiku līdz maksimālās koncentrācijas asinīs (Cmax) sasniegšanai apmēram 2 stundas (tmax).
Uzsūkšanās ir mainīga un vidējā iekšķīgi lietojama takrolima biopieejamība (ātras darbības kapsulām) ir 20-25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6%-43%). Takrolima biopieejamība, iekšķīgi lietojot ilgstošās darbības kapsulas, samazinājās, tās lietojot pēc ēšanas. Lietojot ēšanas laikā, samazinājās gan takrolima ilgstošās darbības kapsulu absorbcijas apjoms, gan ātrums. Žults izdalīšanās neietekmē takrolima absorbciju, tāpēc terapiju ar Tacforius, var sākt iekšķīgi.
Pastāv spēcīga korelācija starp takrolima ilgstošās darbības kapsulu zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara stāvoklī. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.
Izkliede Cilvēkam takrolima izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku. Sistēmiskā asinsritē takrolims spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā takrolims ir lielā mērā (>98,8%) saistīts ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu. Takrolims plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums, līdzsvara stāvoklī, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1 300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.
Biotransformācija Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolims tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imunitāti nomācoša iedarbība, līdzīga kā takrolimam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imunitāti nomācoša aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolima farmakoloģisko aktivitāti.
Eliminācija Takrolims ir zāles ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/h. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu, tika novēroti attiecīgi 4,1 l/h, 6,7 l/h un 3,9 l/h rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolima frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas.
Takrolima eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas.
Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolima lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1%
16

nepārmainīta takrolima tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolims tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolima toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja toksisku ietekmi uz acīm un nervu sistēmu. Trušiem pēc takrolima intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi. Ievadot takrolimu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 - 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 ng/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar takrolima ilgstošās darbības kapsulām klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas. Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu. Žurkām novēroja takrolima negatīvu ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Kapsulas saturs Etilceluloze Hipromeloze 2910 Laktozes monohidrāts Magnija stearāts
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns
Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns
Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Želatīns
Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks Sarkanais dzelzs oksīds (E172) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Titāna dioksīds (E171) Melnais dzelzs oksīds (E172)
17

Kumačs 4R (E124) Želatīns
Apdrukas tinte Šellaka Propilēnglikols Melnais dzelzs oksīds (E172) Kālija hidroksīds
6.2. Nesaderība
Takrolimam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu). Sistēmas, šļirces un citi no Tacforius kapsulu satura pagatavojamai suspensijai izmantojamie materiāli nedrīkst saturēt PVH.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Tacforius 0,5 mg un 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas 2 gadi
Tacforius 3 mg un 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas 30 mēneši
Pēc alumīnija apvalka noņemšanas: 1 gads
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīgs PVH/PVDH alumīnija blisteris vai perforēts dozējamu vienību blisteris, kurš iesaiņots alumīnija maisiņā ar desikantu. 1 blisterī 10 kapsulas.
Iepakojuma lielumi: 30, 50, 60 un 100 ilgstošās darbības cietās kapsulas blisteros vai 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas perforētos dozējamu vienību blisteros.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/17/1244/001 EU/1/17/1244/002 EU/1/17/1244/003
18

EU/1/17/1244/004 EU/1/17/1244/005 EU/1/17/1244/006 EU/1/17/1244/007 EU/1/17/1244/008 EU/1/17/1244/009 EU/1/17/1244/010 EU/1/17/1244/011 EU/1/17/1244/012 EU/1/17/1244/013 EU/1/17/1244/014 EU/1/17/1244/015 EU/1/17/1244/016 EU/1/17/1244/017 EU/1/17/1244/018 EU/1/17/1244/019 EU/1/17/1244/020 EU/1/17/1244/021 EU/1/17/1244/022 EU/1/17/1244/023 EU/1/17/1244/024 EU/1/17/1244/025 EU/1/17/1244/026
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums:
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
19

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
20

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Strasse 3 89143 Blaubeuren Vācija
PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovica 25 10 000 Zagreb Horvātija
TEVA Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, č.p. 305 Opava – Komárov 747 70 Čehija
Teva Operations Poland Sp. z o.o. Mogilska 80 31-546 Krakow Polija
Teva Pharma S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica ES-50016 Zaragoza Spānija
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi Ut 13 4042 Debrecen Ungārija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Speciālu recepšu zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
21

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
22

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
23

A. MARĶĒJUMA TEKSTS 24

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacrolimusum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I)
Katra kapsula satur 0,5 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra kapsula satur 1 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra kapsula satur 3 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra kapsula satur 5 mg takrolima (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
0,5 mg, 1 mg, 3 mg Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
5 mg Satur laktozi un kumaču 4R. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
30 ilgstošās darbības cietās kapsulas 30 × 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas 50 ilgstošās darbības cietās kapsulas 50 × 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas 60 ilgstošās darbības cietās kapsulas 60 × 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas 100 ilgstošās darbības cietās kapsulas 100 × 1 ilgstošās darbības cietās kapsulas
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Vienu reizi dienā. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
25

7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
Desikants nav ēdams.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
Derīgs līdz Pēc alumīnija apvalka noņemšanas, visas kapsulas jāizlieto 1 gada laikā un līdz derīguma termiņa beigām.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/17/1244/001 30 kapsulas EU/1/17/1244/002 30 x 1 kapsula EU/1/17/1244/003 50 kapsulas EU/1/17/1244/004 50 x 1 kapsula EU/1/17/1244/005 100 kapsulas EU/1/17/1244/006 100 x 1 kapsula EU/1/17/1244/007 30 kapsulas EU/1/17/1244/008 30 x 1 kapsula EU/1/17/1244/009 50 kapsulas EU/1/17/1244/010 50 x 1 kapsula EU/1/17/1244/011 60 kapsulas EU/1/17/1244/012 60 x 1 kapsula EU/1/17/1244/013 100 kapsulas EU/1/17/1244/014 100 x 1 kapsula EU/1/17/1244/015 30 kapsulas EU/1/17/1244/016 30 x 1 kapsula EU/1/17/1244/017 50 kapsulas EU/1/17/1244/018 50 x 1 kapsula EU/1/17/1244/019 100 kapsulas EU/1/17/1244/020 100 x 1 kapsula EU/1/17/1244/021 30 kapsulas EU/1/17/1244/022 30 x 1 kapsula EU/1/17/1244/023 50 kapsulas
26

EU/1/17/1244/024 50 x 1 kapsula EU/1/17/1244/025 100 kapsulas EU/1/17/1244/026 100 x 1 kapsula 13. SĒRIJAS NUMURS Sērija 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU 16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Tacforius 0,5 mg Tacforius 1 mg Tacforius 3 mg Tacforius 5 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES BLISTERIS 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacrolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Teva B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA Vienu reizi dienā.
28

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES ALUMĪNIJA MAISIŅŠ 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības kapsulas Tacrolimusum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Teva B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc alumīnija apvalka noņemšanas, visas kapsulas jāizlieto 1 gada laikā un līdz derīguma termiņa beigām. 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija 5. CITA Vienu reizi dienā.
29

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
30

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas
Tacrolimusum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir Tacforius un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Tacforius lietošanas 3. Kā lietot Tacforius 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Tacforius 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Tacforius un kādam nolūkam to lieto
Tacforius satur aktīvo vielu takrolimu. Tas ir imūnsupresants. Pēc tam, kad Jums ir transplantēts kāds orgāns (aknas, niere), Jūsu organisma imūnā sistēma jauno orgānu mēģina atgrūst. Tacforius lieto, lai kontrolētu Jūsu organisma imūnsistēmas atbildes reakciju, kā rezultātā Jūsu organisms pieņem transplantēto orgānu.
Tacforius Jums var nozīmēt, lai pārtrauktu transplantēto aknu, nieres, sirds vai cita orgāna atgrūšanu vai arī gadījumos, ja agrāk veikta jebkāda veida terapija, ko esat saņēmis pēc transplantācijas, nav spējusi kontrolēt šādu imūnsistēmas reakciju.
Tacforius paredzēts lietošanai pieaugušajiem.
2. Kas Jums jāzina pirms Tacforius lietošanas
Nelietojiet Tacforius šādos gadījumos - Ja Jums ir alerģija (paaugstināta jutība) pret takrolimu vai kādu citu (6. punktā minēto)
Tacforius sastāvdaļu. - Ja Jums ir alerģija pret sirolīmu vai jebkuru makrolīdu antibiotiku (piemēram, eritromicīnu,
klaritromicīnu, josamicīnu).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Takrolima ātras darbības kapsulas (piem., Tacni) un Tacforius ilgstošās darbības kapsulas abas satur aktīvo vielu takrolimu. Tacforius ilgstošās darbības kapsulas jālieto vienu reizi dienā, bet ātras darbības kapsulas – divas reizes dienā. Tā tas ir tāpēc, ka Tacforius kapsulas nodrošina ilgstošu takrolima atbrīvošanos (daudz lēnāka atbrīvošanās ilgākā laika periodā). Tacforius ilgstošās darbības kapsulas un takrolima ātras darbības kapsulas nav savstarpēji aizvietojamas.
Pastāstiet ārstam, ja kaut kas no turpmāk minētā attiecas uz Jums: - ja lietojat jebkuras zāles, kas minētas nodaļā „Citas zāles un Tacforius”;
31

- ja Jums ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi; - ja Jums ir caureja ilgāk par vienu dienu; - ja Jums ir spēcīgas sāpes vēderā ar vai bez citiem simptomiem, piemēram, drebuļi, drudzis,
slikta dūša vai vemšana; - ja Jums ir sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas, ko sauc par „QT intervāla pagarināšanos”.
Ārstam var būt nepieciešams pielāgot Jūsu Tacforius devu.
Jums regulāri jāsazinās ar savu ārstu. Ik pa laikam Jūsu ārsts var veikt asins un urīna analīzes, sirds un acu pārbaudes, lai noteiktu piemērotāko Tacforius devu.
Jums jāierobežo saules un UV (ultravioletā) starojuma ietekmes laiks, kamēr lietojat Tacforius. Tas ir tāpēc, ka imūnsupresanti var palielināt ādas vēža risku. Valkājiet piemērotu aizsargājošu apģērbu un lietojiet aizsarglīdzekļus ar augstu aizsardzības faktoru pret saules starojumu.
Bērni un pusaudži Tacforius lietošana nav ieteicama bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam.
Citas zāles un Tacforius Lūdzu, pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis, ieskaitot zāles, ko var iegādāties bez receptes un augu izcelsmes zāles.
Nav ieteicams Tacforius lietot vienlaicīgi ar ciklosporīnu (citas zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu).
Tacforius koncentrāciju asinīs var ietekmēt citas zāles, ko lietojat, savukārt citu zāļu koncentrāciju asinīs var ietekmēt Tacforius lietošana. Tādēļ var būt nepieciešams pārtraukt Tacforius lietošanu, palielināt vai samazināt tā devu. Īpaši nozīmīgi ir pastāstīt ārstam, ka lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis šādas zāles: - pretsēnīšu līdzekļus un antibiotikas, jo īpaši tos, ko sauc par makrolīdiem, ko lieto infekciju
ārstēšanai, piemēram, ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klotrimazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, josamicīnu un rifampicīnu; - HIV proteāzes inhibitorus (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sakvinavīru), ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai; - HCV proteāzes inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru), ko lieto C hepatīta infekcijas ārstēšanai; - zāles kuņģa čūlas vai skābes atviļņa ārstēšanai (piemēram, omeprazolu, lansoprazolu vai cimetidīnu); - pretvemšanas līdzekļus, ko lieto sliktas dūšas vai vemšanas gadījumā (piemēram, metoklopramīdu); - cisaprīdu vai antacīdus magnija alumīnija hidroksīda līdzekļus, ko lieto grēmu ārstēšanai; - kontraceptīvos līdzekļus vai citus hormonālos līdzekļus ar etinilestradiolu vai danazolu; - zāles, kas paredzētas augsta asinsspiediena vai sirds slimību ārstēšanai (piemēram, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazēmu un verapamilu); - antiaritmiskas zāles (amiodaronu), ko lieto, lai kontrolētu aritmiju (nevienmērīgu sirdsdarbību); - zāles, kuras pazīstamas kā “statīni”, ko lieto, lai samazinātu paaugstinātu holesterīna un triglicerīdu līmeni; - fenitoīnu vai fenobarbitālu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai; - kortikosteroīdus: prednizolonu un metilprednizolonu, kas pieder pie kortikosteroīdu grupas, ko lieto iekaisumu ārstēšanai vai lai nomāktu imūnsistēmu (piemēram, transplantāta atgrūšanu); - nafazodonu, ko lieto depresijas terapijai; - augu izcelsmes līdzekļus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum) vai Schisandra sphenanthera ekstraktus.
Pastāstiet ārstam, ja Jūs lietojat vai Jums jālieto ibuprofēns (lieto pret drudzi, iekaisumu un sāpēm), amfotericīns B (lieto bakteriālo infekciju ārstēšanai) vai pretvīrusu līdzekļi (piemēram, aciklovīrs, ko
32

lieto pret vīrusu infekcijām). Lietojot vienlaicīgi ar Tacforius, tie var pastiprināt nieru un nervu sistēmas problēmas.
Jūsu ārstam ir jāzina, ja vienlaicīgi ar Tacforius lietojat kāliju saturošus uztura bagātinātājus vai noteiktus diurētiskos līdzekļus, ko lieto sirds mazspējas, hipertensijas un nieru slimības gadījumā (piemēram, amilorīdu, triamtarēnu vai spironolaktonu), nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL, piemēram, ibuprofēnu), ko lieto pret drudzi, iekaisumu un sāpēm, antikoagulantus (asins šķidrinātājus) vai iekšķīgi lietojamas pretdiabēta zāles.
Ja Jums ir nepieciešama jebkāda veida vakcinācija, lūdzu, vispirms par to pastāstiet ārstam.
Tacforius kopā ar uzturu un dzērienu Tacforius lietošanas laikā izvairieties no greipfrūtu (arī sulas) lietošanas, jo tas var ietekmēt zāļu līmeni asinīs.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms Tacforius lietošanas konsultējieties ar ārstu. Tacforius izdalās mātes pienā, tāpēc Tacforius lietošanas laikā nav atļauts barot bērnu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums pēc Tacforius lietošanas reibst galva vai nāk miegs, vai arī Jums ir neskaidra redze. Šīs reakcijas ir biežāk, ja Jūs lietojat arī alkoholu.
Tacforius satur laktozi Tacforius satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietojat šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.
Tacforius 5 mg kapsulas satur kumaču 4R Tacforius 5 mg kapsulas satur kumaču 4R. Tas var izraisīt alerģiskas reakcijas.
3. Kā lietot Tacforius
Vienmēr lietojiet Tacforius tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Šīs zāles Jums drīkst ordinēt tikai ārsts ar pieredzi tādu pacientu ārstēšanā, kam veikta orgānu transplantācija. Iegādājoties zāles aptiekā, pārliecinieties, ka Jūs vienmēr saņemat vienas un tās pašas takrolima zāles, ja vien Jūsu transplantācijas speciālists nav piekritis, ka tās tiek nomainīts ar citām takrolima zālēm. Šīs zāles jālieto vienu reizi dienā. Ja zāles neizskatās tāpat kā parasti vai ir mainījušies lietošanas norādījumi, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, lai pārliecinātos, ka esat saņēmis pareizās zāles.
Transplantētā orgāna atgrūšanas profilaksei, nepieciešamo sākuma devu Jums noteiks ārsts, aprēķinam izmantojot Jūsu ķermeņa masu. Parasti ieteicamās sākuma devas tūlīt pēc transplantācijas būs robežās
no 0,10 līdz 0,30 mg/kg ķermeņa masas dienā,
atkarībā no transplantētā orgāna. Tādas pašas devas var lietot, ārstējot transplantētā orgāna atgrūšanu.
Jums nepieciešamās zāļu devas lielums ir atkarīgs no Jūsu vispārējā stāvokļa un tā, kādas imūnās sistēmas darbību nomācošas zāles vēl lietojat.
Ārstēšanas sākumā ar Tacforius Jūsu ārsts pastāvīgi kontrolēs Jūsu asins analīzes, lai noteiktu pareizu devu. Vēlāk, lai noteiktu pareizo zāļu devas lielumu un periodiski to koriģētu, Jūsu ārstam būs regulāri jāveic Jums asins analīzes. Pēc Jūsu stāvokļa stabilizēšanās, ārsts parasti samazinās Tacforius devu. Ārsts Jums pateiks precīzi, cik kapsulas lietot.
33

Jums būs jālieto Tacforius katru dienu tikmēr, kamēr Jums būs nepieciešama imūnsupresija, lai novērstu Jūsu transplantētā orgāna atgrūšanu. Jums regulāri jāsazinās ar ārstu.
Tacforius lieto iekšķīgi vienu reizi dienā, no rīta. Lietojiet Tacforius tukšā dūšā, 2 - 3 stundas pēc ēšanas. Pagaidiet vismaz 1 stundu līdz nākamajai ēdienreizei. Lietojiet kapsulas uzreiz pēc izņemšanas no blistera. Kapsula jānorij vesela, uzdzerot glāzi ūdens. Folijas maisiņā esošais desikants (mitruma uzsūcējs) nav paredzēts norīšanai.
Ja esat lietojis Tacforius vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Tacforius, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai ar tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot Tacforius Ja no rīta aizmirsāt lietot Tacforius kapsulas, lietojiet tās tiklīdz atceraties tai pašā dienā. Nelietojiet dubultu devu nākamā rītā, lai aizvietotu aizmirsto devu.
Ja pārtraucat lietot Tacforius Tacforius pārtraukšana var palielināt transplantētā orgāna atgrūšanas risku. Bez ārsta ieteikuma terapiju nepārtrauciet.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, Tacforius var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Tacforius vājina Jūsu organisma aizsargmehānismu (imūnsistēmu), kas tik spēcīgi necīnīsies ar infekciju. Tāpēc, lietojot Tacforius, Jums var būt lielāka iespēja saslimt ar infekciju.
Var novērot nopietnas blakusparādības, ieskaitot alerģiskas un anafilaktiskas reakcijas. Ziņots par labdabīgiem un ļaundabīgiem audzējiem pēc Tacforius lietošanas.
Ir ziņojumi par sarkanās rindas šūnu aplāziju (ļoti izteikta sarkano asins šūnu skaita samazināšanās), agranulocitozi (ievērojama balto asins ķermenīšu skaita samazināšanās) un hemolītisko anēmiju (sarkano asins ķermenīšu skaita samazināšanās to sabrukšanas dēļ).
Ļoti bieži sastopamas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) - Paaugstināts cukura līmenis asinīs, cukura diabēts, paaugstināts kālija līmenis plazmā - Miega traucējumi - Trīce, galvassāpes - Paaugstināts asinsspiediens - Aknu darbības pārbaužu rezultātu novirzes - Caureja, vemšana - Nieru problēmas
Bieži sastopamas blakusparādības (var skart 1 no 10 cilvēkiem) - Samazināts asins šūnu (trombocītu, sarkano vai balto šūnu) daudzums, palielināts balto asins
šūnu daudzums, sarkano asins šūnu skaita izmaiņas (redzamas asins analīzēs) - Samazināts magnija, fosfora, kālija, kalcija vai nātrija līmenis asinīs, šķidruma aizture,
paaugstināts urīnskābes vai lipīdu līmenis asinīs, samazināta ēstgriba, paaugstināta asins aciditāte, citas izmaiņas asins sāļu sastāvā (redzamas asins analīzēs) - Trauksmes simptomi, apjukums un dezorientācija, depresija, garastāvokļa izmaiņas, naktsmurgi, halucinācijas, psiholoģiski traucējumi - Krampji, apziņas traucējumi, tirpšana un jušanas traucējumi (dažreiz sāpīgi) plaukstās un pēdās, reibonis, traucēta spēja rakstīt, nervu sistēmas traucējumi
34

- Neskaidra redze, paaugstināta jutība pret gaismu, acu bojājumi - Troksnis ausīs - Samazināta asinsrite sirds asinsvados, paātrināta sirdsdarbība - Asiņošana, daļējs vai pilnīgs asinsvadu nosprostojums, samazināts asinsspiediens - Elpas trūkums, plaušu audu bojājumi, šķidruma uzkrāšanās plaušās, rīkles iekaisums, klepus,
gripai līdzīgi simptomi - Kuņģa darbības traucējumi, piemēram, iekaisums vai čūla, kas izraisa sāpes vēderā vai caureju,
kuņģa asiņošana, iekaisums vai čūla mutes dobuma gļotādā, šķidruma uzkrāšanās vēderā, vemšana, sāpes vēderā, gremošanas traucējumi, gāzes, meteorisms, vēdera uzpūšanās, šķidra vēdera izeja - Žults plūsmas traucējumi, dzeltena āda (aknu problēmu rezultātā), aknu audu bojājums un aknu iekaisums - Nieze, izsitumi, matu izkrišana, akne, pastiprināta svīšana - Sāpes locītavās, ekstremitātēs vai mugurā, muskuļu spazmas - Nieru mazspēja, samazināts urīna daudzums, traucēta vai sāpīga urinācija - Vispārējs vājums, drudzis, šķidruma uzkrāšanās organismā, sāpes un diskomforts, enzīma sārmainās fosfatāzes paaugstināšanās asinīs, svara pieaugums, temperatūras uztveres traucējumi - Transplantētā orgāna funkcijas traucējumi
Retāk sastopamas blakusparādības (var skart 1 no 100 cilvēkiem) - Asinsreces traucējumi, visa veida asins šūnu skaita samazināšanās (redzama asins analīzēs) - Dehidratācija, nespēja urinēt - Novirzes asins analīzēs: samazināts olbaltumvielu vai cukura līmenis asinīs, palielināts fosfātu
līmenis asinīs, palielināts enzīma laktātdehidrogenāzes līmenis - Koma, asinsizplūdums smadzenēs, insults, paralīze, smadzeņu darbības traucējumi, runas un
valodas traucējumi, atmiņas traucējumi - Acs lēcas apduļķošanās, dzirdes traucējumi - Neregulāra sirdsdarbība, sirds apstāšanās, samazināta sirds funkcija, sirds muskuļa bojājumi,
sirds muskuļa palielināšanās, spēcīgāka sirdsdarbība, EKG novirzes no normas, sirdsdarbības ātruma un pulsa izmaiņas - Asins recekļi ekstremitāšu vēnās, šoks - Apgrūtināta elpošana, elpceļu traucējumi, astma - Zarnu nosprostojums, paaugstināts enzīma amilāzes līmenis asinīs, kuņģa satura atvilnis rīklē, aizkavēta kuņģa iztukšošanās - Ādas iekaisums, dedzināšanas sajūta saules iespaidā - Locītavu traucējumi - Sāpīgas menstruācijas un patoloģiska menstruālā asiņošana - Multipla orgānu mazspēja, gripai līdzīga saslimšana, paaugstināta jutība pret aukstumu un karstumu, spiediena sajūta krūtīs, nervozitāte vai neparastas sajūtas, ķermeņa masas samazināšanās
Reti sastopamas blakusparādības (var skart 1 no 1 000 cilvēkiem) - Asins recekļu izraisīta neliela asiņošana ādā - Pastiprināts muskulatūras stīvums - Aklums, kurlums - Šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā - Akūts elpas trūkums - Cistu veidošanās aizkuņģa dziedzerī - Apgrūtināta asinsrite aknās - Nopietna saslimšana ar pūšļu veidošanos uz ādas, mutē, acīs un dzimumorgānos; pastiprināts
apmatojums - Slāpes, kritieni, spiediena sajūta krūšu kurvī, ierobežots kustīgums, čūlas
Ļoti reti sastopamas blakusparādības (var skart 1 no 10 000 cilvēkiem) - Muskuļu vājums - Patoloģiski sirds skenēšanas rezultāti - Aknu mazspēja
35

- Sāpīga urinācija ar asins piejaukumiem urīnā - Taukaudu uzkrāšanās
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Tacforius
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot Tacforius pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc „Derīgs līdz/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Izlietojiet visas ilgstošās darbības cietās kapsulas 1 gada laikā pēc alumīnija apvalka noņemšanas.
Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma. Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Tacforius satur - Aktīvā viela ir takrolims (tacrolimusum).
Katra Tacforius 0,5 mg kapsula satur 0,5 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra Tacforius 1 mg kapsula satur 1 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra Tacforius 3 mg kapsula satur 3 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra Tacforius 5 mg kapsula satur 5 mg takrolima (monohidrāta veidā).
Citas sastāvdaļas ir: Kapsulas saturs: hipromeloze 2910, etilceluloze, laktoze, magnija stearāts.
Tacforius 0,5 mg, 1 mg un 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks: sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171), želatīns.
Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas Kapsulas apvalks: sarkanais dzelzs oksīds (E172), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), titāna dioksīds (E171), melnais dzelzs oksīds (E172), kumačs 4R (E124), želatīns. Apdrukas tinte: šellaka, propilēnglikols, melnais dzelzs oksīds (E172), kālija hidroksīds.
Tacforius ārējais izskats un iepakojums Tacforius 0,5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas ir cietās želatīna kapsulas ar uzrakstu ”TR” uz gaiši dzeltenā kapsulas vāciņa un ”0,5 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa. Tacforius 0,5 mg ir pieejams blisterī vai perforētā dozējamu vienību blisterī, kas satur 10 kapsulas aizsargfolijas maisiņā, iesaiņojumā ir desikants. Pieejami iepakojumi ar 30, 50 un 100 ilgstošās darbības kapsulām blisterī un 30 x 1, 50 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības kapsulām perforētā dozējamu vienību blisterī.
Tacforius 1 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas ir cietās želatīna kapsulas ar uzrakstu "TR” uz baltā kapsulas vāciņa un ”1 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa Tacforius 1 mg ir pieejams blisterī vai perforētā dozējamu vienību blisterī, kas satur 10 kapsulas aizsargfolijas maisiņā, iesaiņojumā ir desikants. Pieejami iepakojumi ar 30, 50, 60 un 100 ilgstošās
36

darbības kapsulām blisterī un 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības kapsulām perforētā dozējamu vienību blisterī.
Tacforius 3 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas ir cietās želatīna kapsulas ar uzrakstu ”TR” uz gaiši oranžā kapsulas vāciņa un ”3 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa. Tacforius 3 mg ir pieejams blisterī vai perforētā dozējamu vienību blisterī, kas satur 10 kapsulas aizsargfolijas maisiņā, iesaiņojumā ir desikants. Pieejami iepakojumi ar 30, 50 un 100 ilgstošās darbības kapsulām blisterī un 30 x 1, 50 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības kapsulām perforētā dozējamu vienību blisterī.
Tacforius 5 mg ilgstošās darbības cietās kapsulas ir cietās želatīna kapsulas ar uzrakstu ”TR” uz pelēcīgi sarkana kapsulas vāciņa un ”5 mg” uz gaiši oranžā kapsulas korpusa. Tacforius 5 mg ir pieejams blisterī vai perforētā dozējamu vienību blisterī, kas satur 10 kapsulas aizsargfolijas maisiņā, iesaiņojumā ir desikants. Pieejami iepakojumi ar 30, 50 un 100 ilgstošās darbības cietām kapsulām blisterī un 30 x 1, 50 x 1 un 100 x 1 ilgstošās darbības kapsulām perforētā dozējamu vienību blisterī.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
Ražotājs
Merckle GmbH Ludwig-Merckle-Straße 3 89143 Blaubeuren Vācija
PLIVA Hrvatska d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb Horvātija
Teva Czech Industries s.r.o. Ostravská 29, c.p. 305 Opava-Komárov 74770 Čehija
Teva Operations Poland Sp. z.o.o. Mogilska 80 31-546 Krakow Polija
Teva Pharma S.L.U. C/C, n. 4, Poligono Industrial Malpica ES-50016 Zaragoza Spānija
Teva Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 4042 Debrecen Ungārija
37

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A. /AG Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva UAB "Sicor Biotech" Tel: +370 5 266 02 03

България Teva Pharmaceuticals Bulgaria EOOD
Tel: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg ratiopharm GmbH Tél: +49 731 402 02

Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251 007 111
Danmark Teva Denmark A/S Tlf: +45 44 98 55 11

Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt Tel: (+36) 1 288 6400
Malta Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 (0)51 321 740

Deutschland TEVA GmbH Tel: +49 731 402 02

Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Tel: +372 661 0801

Norge Teva Norway AS Tlf: +(47) 66 77 55 90

Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH TeI.Nr.: +43/1/97007-0

España Teva Pharma, S.L.U. Tel.: + 34 91 387 32 80

Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +(48) 22 345 93 00

France Teva Santé Tél: +(33) 1 55 91 7800

Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda Tel:+351 21 476 75 50

Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o Tel: + 385 1 37 20 000

România Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +4021 230 65 24

Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 (0)51 321 740

Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390

Ísland ratiopharm Oy Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +(421) 2 5726 7911

Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +(39) 028917981

Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900

38

Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099
Latvija Sicor Biotech filiāle Latvijā Tel: +371 67 323666

Sverige Teva Sweden AB Tel: +(46) 42 12 11 00
United Kingdom Teva UK Limited Tel: +(44) 1977628500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu

39