Sorvasta

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Sorvasta 5 mg apvalkotās tabletes

Sorvasta 10 mg apvalkotās tabletes

Sorvasta 15 mg apvalkotās tabletes

Sorvasta 20 mg apvalkotās tabletes

Sorvasta 30 mg apvalkotās tabletes

Sorvasta 40 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 30 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 40 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

5 mg10 mg15 mg20 mg30 mg40 mgLaktoze 40 mg40 mg60 mg80 mg120 mg160 mg

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

5 mg: baltas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām un iegravētu skaitli 5 uz vienas puses.

10 mg: baltas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām un iegravētu skaitli 10 uz vienas puses.

15 mg: baltas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām un iegravētu skaitli 15 uz vienas puses.

20 mg: baltas, apaļas apvalkotās tabletes ar slīpām malām.

30 mg: baltas, izliektas, kapsulas formas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju abās pusēs. Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes sadalīšanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

40 mg: baltas, izliektas, kapsulas formas apvalkotās tabletes.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 6 gadiem vai vecākiem primāras hiperholesterinēmijas (IIa tips, tostarp arī heterozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas) vai jauktas dislipidēmijas (IIb tips) gadījumā kā papildlīdzeklis diētai, ja atbildes reakcija uz diētas ievērošanu un cita veida nemedikamentozo terapiju (piemēram, fizisko aktivitāti, svara pazemināšanu) nav pietiekama.

Pieaugušiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 6 gadiem vai vecākiem homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā papildus diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām ārstēšanas metodēm (piemēram, ZBL aferēzei), ja tās nav pietiekamas.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Nozīmīgāko kardiovaskulāro notikumu profilaksei pacientiem ar palielinātu pirmo kardiovaskulāro gadījumu iespējamību (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī papildus citu riska faktoru novēršanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms terapijas uzsākšanas pacientam ir jānozīmē standarta holesterīnu pazeminoša diēta, kura ir jāturpina arī ārstēšanas laikā. Deva jānosaka individuāli atbilstoši terapijas mērķim un pacienta atbildes reakcijai, izmantojot pieņemtās vadlīnijas.

Sorvasta var lietot jebkurā diennakts laikā, ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Ieteicamā sākumdeva ir 5 vai 10 mg iekšķīgi reizi dienā gan pacientiem, kuri uzsāk statīnu terapiju, gan pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Sākumdevas izvēle ir atkarīga no katra pacienta holesterīna līmeņa un iespējamā kardiovaskulārā riska, kā arī blakusparādību riska (skatīt zemāk).Ja nepieciešams, devu var palielināt līdz nākamajam devas līmenim pēc 4 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ņemot vērā pieaugušo ziņojumu skaitu par blakusparādībām 40 mg devai salīdzinājumā ar mazākām devām (skatīt 4.8. apakšpunktu), devas titrēšana līdz 30 mg vai maksimāli 40 mg pēc vēl papildus četrām nedēļām jāizmanto vienīgi pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro risku (īpaši heterozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā), kuriem terapijas mērķi neizdodas sasniegt ar zemāku devu un kuriem tiks nodrošināta turpmāka kontrole ierastā kārtībā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

40 mg un 30 mg devas lietošanu ir ieteicams uzsākt speciālista uzraudzībā.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Pētījumā, nosakot kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanos, izmantoja 20 mg devu dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Pacientiem >70 gadiem ieteicamā sākumdeva ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav nepieciešama cita devas piemērošana attiecībā uz vecumu.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru funkcijas traucējumiem deva nav jāpiemēro. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss <60 ml/min) ieteicamā sākumdeva ir 5 mg. Pacientiem ar mēreniem nieru funkcijas traucējumiem 40 mg un 30 mg devas ir kontrindicētas. Pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem visas Sorvasta devas ir kontrindicētas. (Skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība nepaaugstinājās pacientiem ar vērtējumu zem 7 punktiem pēc Child-Pugh klasifikācijas. Tomēr palielināta biopieejamība tika novērota pacientiem ar 8 un 9 punktiem pēc Child-Pugh skalas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šādiem pacientiem jāapsver nepieciešamība pēc nieru funkcijas novērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav lietošanas pieredzes pacientiem ar Child-Pugh vērtējumu virs 9 punktiem. Sorvasta ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bērni un pusaudži no 6 līdz 17 gadu vecumam (Tannera skalas <II - V)

Heterozigotiska ģimenes hiperholesterinēmija

Bērniem un pusaudžiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parasti sākuma deva ir 5 mg dienā.

6 - 9 gadus veciem bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir 5–10 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 10 mg lielāku devu lietošanas drošumu un efektivitāti.

10 - 17 gadus veciem bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir 5-20 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 20 mg lielāku devu lietošanas drošumu un efektivitāti.

Bērniem devas titrēšana jāveic saskaņā ar individuālo atbildes reakciju un panesamību, atbilstoši ārstēšanas ieteikumiem pediatriskiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar rosuvastatīnu, bērniem un pusaudžiem jānozīmē standarta holesterīnu pazeminošā diēta, kas jāturpina arī rosuvastatīna terapijas laikā.

Homozigotiska ģimenes hiperholesterinēmija

Bērniem no 6 līdz 17 gadu vecumam ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju ieteicamā maksimālā deva ir 20 mg vienu reizi dienā.

Ieteicamā sākuma deva ir 5 līdz 10 mg vienu reizi dienā atkarībā no vecuma, ķermeņa masas un iepriekšējas statīnu lietošanas. Devas titrēšana līdz maksimālajai devai 20 mg vienu reizi dienā jāveic atbilstoši pediatrisko pacientu individuālajai atbildes reakcijai un panesamībai saskaņā ar pediatrisko pacientu ārstēšanas rekomendācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms rosuvastatīna terapijas uzsākšanas bērniem un pusaudžiem jāievēro standarta holesterīnu pazeminošā diēta, kas jāturpina rosuvastatīna lietošanas laikā.

Šajā vecuma grupā ir ierobežota pieredze par citu devu lietošanu, izņemot 20 mg.

30 un 40 mg tabletes nav piemērotas lietošanai pediatriskajiem pacientiem.

Par 6 gadiem jaunāki bērni

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem, nav pētīta.Tādēļ Sorvasta nav ieteicams lietošanai bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

Rase

Novērota palielināta sistēmiskā iedarbība Āzijas izcelsmes pacientiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ieteicamā sākumdeva Āzijas izcelsmes pacientiem ir 5 mg. 40 mg un 30 mg deva Āzijas izcelsmes pacientiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktus).

Ģenētiskais polimorfisms

Ir zināms, ka specifiska tipa ģenētiskais polimorfisms var izraisīt pastiprinātu rosuvastatīna iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem ir šis specifiskā tipa polimorfisms, ir ieteicama mazāka rosuvastatīna dienas deva.

Deva pacientiem ar miopātijas predispozīciju

Ieteicamā sākumdeva pacientiem ar predisponējošiem faktoriem miopātijai ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažiem no šiem pacientiem 40 mg un 30 mg devas ir kontrindicētas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietotas zāles

Rosuvastatīns ir dažādu transportieru olbaltumvielu (piemēram, OATP1B1 un BCRP) substrāts. Miopātijas (arī rabdomiolīzes) risks ir lielāks, ja rosuvastatīna lieto vienlaikus ar dažām zālēm, kas var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā mijiedarbības dēļ ar šīm transportieru olbaltumvielām (piemēram, ciklosporīns un noteikti proteāzes inhibitori, arī ritonavīra un atazanavīra, lopinavīra un/vai tipranavīra kombinācijas; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvu zāļu lietošana un, ja nepieciešams, rosuvastatīna terapijas pārtraukšana uz laiku. Gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas kopā ar rosuvastatīnu, rūpīgi jānovērtē vienlaikus lietoto zāļu sniegtais guvums un risks, kā arī rosuvastatīna devas korekcija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Sorvasta ir kontrindicēts:

pacientiem ar palielinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

pacientiem, kuriem ir aktīva aknu slimība, ieskaitot neizskaidrojamu, persistējošu aknu transamināžu paaugstināšanos un jebkādu transamināžu paaugstināšanos, ja rādītāji pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) vairāk kā 3 reizes;

pacientiem ar smagiem nieru funkcijas traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min);

pacientiem ar miopātiju;

pacientiem, kuri paralēli lieto ciklosporīnu;

grūtniecības un krūts barošanas laikā, kā arī sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto piemērotu kontracepciju.

40 mg un 30 mg devas ir kontrindicētas pacientiem ar predisponējošiem faktoriem miopātijai/rabdomiolīzei.

Šie faktori ir:

mēreni nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <60 ml/min);

hipotireoze;

iedzimti muskulatūras bojājumi personīgajā vai ģimenes anamnēzē;

muskuļu toksicitātes gadījumi anamnēzē, lietojot kādu citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu;

pārmērīga alkohola lietošana;

gadījumi, kad var paaugstināties rosuvastatīna līmenis plazmā;

Āzijas izcelsmes pacienti;

vienlaicīga fibrātu lietošana.

(Skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktus).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz nierēm

Pacientiem, kuri ārstēti ar lielākām rosuvastatīna devām (īpaši 40 mg lielām devām), novērota ar teststrēmeļu palīdzību konstatēta galvenokārt tubulāras izcelsmes proteinūrija, tomēr vairumā gadījumu tā bija pārejoša vai periodiska. Proteinūrija parasti ir pārejoša un nav saistīta ar akūtu vai progresējošu nieru saslimšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā lietojot 40 mg devu, ir biežāki ziņojumi par nopietnām blakusparādībām nieru darbībā. Pacientiem, kuri saņem 40 mg vai 30 mg, veicot pārbaudi ierastā kārtībā (pirms terapijas uzsākšanas un vismaz katrus 3 mēnešus), jāapsver vajadzība pēc nieru funkcijas kontroles.

Ietekme uz kaulu un muskuļu sistēmu

Pacientiem, kuri lieto Sorvasta dažādās devās, bet īpaši virs 20 mg, ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija un reti rabdomiolīze. Ļoti reti rabdomiolīzes gadījumi ziņoti, lietojot ezetimību kombinācijā ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru. Nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) un jāievēro piesardzība šādas kombinācijas lietošanā.

Tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, ziņojumi par rabdomiolīzes gadījumiem praksē ir biežāki ar Sorvasta 40 mg devu.

Kreatīnkināzes (KK) noteikšana

Kreatīnkināzes līmeni nevajadzētu noteikt pēc aktīvas fiziskās slodzes vai, ja pastāv cits iemesls, kas veicina KK līmeņa paaugstināšanos, jo tas varētu traucēt pareizai rezultāta izvērtēšanai. Ja pirms terapijas uzsākšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (>5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (ANR)), pārbaude jāatkārto 5-7 dienu laikā. Ja atkārtoti apstiprinās, ka KK līmenis ir >5 x virs ANR, terapiju nedrīkst uzsākt.

Pirms terapijas

Tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot Sorvasta pacientiem ar iepriekš pastāvošiem rabdomiolīzi veicinošiem faktoriem. Šādi faktori ir:

nieru darbības traucējumi,

hipotireoze,

pacientiem, kuriem ģimenes anamnēzē ir pārmantotas muskuļu slimības,

pacientiem, kuriem anamnēzē ir muskuļu toksicitātes pazīmes, lietojot kādu citu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu,

pārmērīga alkohola lietošana,

vecums >70 gadiem,

gadījumi, kad var paaugstināties rosuvastatīna līmenis plazmā (skatīt 5.2. apakšpunktu),

vienlaicīga fibrātu lietošana.

Šiem pacientiem jāizvērtē riska attiecība pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniskā stāvokļa regulāra pārbaude. Ja pirms terapijas nozīmēšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (>5x ANR), terapiju nedrīkst uzsākt.

Terapijas laikā

Pacientus ir jālūdz nekavējoties ziņot par neizskaidrojamām sāpēm, vājumu vai krampjiem muskuļos, it īpaši, ja šos simptomus pavada savārgums vai drudzis. Šiem pacientiem jānosaka KK līmenis. Terapija ir jāpārtrauc, ja KK koncentrācija ir ievērojami paaugstināta (>5x ANR) vai, ja muskuļu simptomi ir smagi un ikdienā izraisa nepatīkamas sajūtas (pat tad, ja KK līmenis ir <5x ANR). Ja simptomi pāriet un KK koncentrācija kļūst normāla, tad var atsākt terapiju ar Sorvasta vai kādu citu HMG– CoA reduktāzes inhibitoru, lietojot viszemāko ieteicamo devu un turpinot pacienta rūpīgu novērošanu. Asimptomātiskiem pacientiem KK līmeņa monitorēšana nav nepieciešama.

Ārstēšanas laikā ar statīniem, ieskaitot rosuvastatīnu, un pēc tās ir bijuši ļoti reti ziņojumi par imūnmediēto nekrotizējošo miopātiju (IMNM). IMNM tiek klīniski raksturota ar proksimālo muskuļu vājumu un paaugstinātu seruma kreatīnkināzi, kas saglabājas, neraugoties uz statīnu terapijas pārtraukšanu.

Klīniskajos pētījumos nelielam skaitam pacientu, lietojot rosuvastatīnu kopā ar kādu citu līdzekli, nekonstatēja pastiprinātu ietekmi uz skeleta muskuļiem. Tomēr pacientiem, kuri saņēma citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus kopā ar fibrīnskābes atvasinājumiem (piemēram, gemfibrozilu), ciklosporīnu, nikotīnskābi, azola pretsēnīšu līdzekļiem, proteāzes inhibitoriem un makrolīdu grupas antibiotikām, tika novērots palielināts miozīta un miopātijas biežums.

Gemfibrozilu lietojot vienlaikus ar kādu no HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem, paaugstinās miopātijas risks. Tādēļ nav ieteicama Sorvasta kombinācija ar gemfibrozilu. Sorvasta lietojot vienlaicīgi ar fibrātiem vai nikotīnskābi, rūpīgi jāizvērtē ieguvums no lipīdu līmeņa tālākas pazemināšanas pret iespējamo terapijas risku. 40 mg un 30 mg devas ir kontrindicētas ar vienlaicīgu fibrātu lietošanu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Sorvasta nedrīkst lietot kopā ar sistēmisku fuzidīnskābi vai septiņas dienas pēc fuzidīnskābes terapijas. Pacientiem, kam sistēmiskas fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku ir jāpārtrauc statīnu terapija. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tostarp dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kas saņem šo kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientam ir jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņam rodas jebkādi muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi.

Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc fuzidīnskābes pēdējās devas lietošanas.

Izņēmuma gadījumos, kad ir nepieciešama ilgstoša sistēmiskās fuzidīnskābes terapija, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, Sorvasta un fuzidīnskābes vienlaicīgas lietošanas nepieciešamība ir jāizskata katrā gadījumā atsevišķi un tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā.

Sorvasta nedrīkst lietot pacientam ar akūtu, nopietnu slimību, kas liecina par miopātiju vai veicina sekundāras nieru mazspējas rašanos rabdomiolīzes dēļ (piemēram, sepse, hipotensija, liela operācija, trauma, smagi vielmaiņas, endokrīni un elektrolītu līdzsvara traucējumi vai nekontrolēti krampji).

Ietekme uz aknām

Tāpat kā citi HMG–CoA reduktāzes inhibitori, arī Sorvasta uzmanīgi jālieto pacientiem, kuri pastiprināti lieto alkoholu un/vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība. Ir ieteicams pirms terapijas uzsākšanas un pirmos 3 terapijas mēnešus kontrolēt aknu funkcionālos testus. Sorvasta ir jāpārtrauc vai deva jāsamazina, ja seruma transamināžu rādītāji pārsniedz normu vairāk kā 3 reizes. Pēcreģistrācijas periodā ziņojumi par nopietnu ietekmi uz aknām (galvenokārt par palielinātu aknu transamināžu līmeni) bija biežāki lietojot 40 mg devu.

Pacientiem ar sekundāru hiperholesterinēmiju, ko izraisījusi hipotireoze vai nefrotiskais sindroms, pirms Sorvasta terapijas uzsākšanas jāārstē pamatslimība.

Rase

Farmakokinētikas pētījumi parāda palielinātu ekspozīciju Āzijas izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar balto rasi (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Proteāzes inhibitori

Pētāmām personām, kuras saņēma rosuvastatīnu vienlaikus ar dažādiem proteāzes inhibitoriem kombinācijā ar ritonavīru, novērota palielināta rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība. Jāņem vērā gan lipīdu līmeņa pazemināšanas sniegtais guvums, lietojot rosuvastatīnu pacientiem ar HIV, kuri saņem proteāzes inhibitorus, gan rosuvastatīna koncentrācijas palielināšanās iespējamība plazmā, sākot lietot rosuvastatin un palielinot tā devas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Vienlaicīga noteiktu proteāzes inhibitoru lietošana nav ieteicama, ja vien rosuvastatīna deva netiek pielāgota. (4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Saistībā ar dažu statīnu lietošanu, īpaši, ja statīnu terapija bijusi ilgstoša, ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tai raksturīgie simptomi ietver apgrūtinātu elpošanu, neproduktīvu klepu un vispārējā stāvokļa pasliktināšanos (nogurums, svara zudums un drudzis). Ja ir aizdomas par intersticiālu plaušu slimību, ārstēšana ar statīniem jāpārtrauc.

Cukura diabēts (diabetes mellitus)

Daži pierādījumi liecina, ka statīni kā zāļu grupa paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem, kuriem ir liels diabēta rašanās risks, var izraisīt hiperglikēmisku līmeni, kad nepieciešama formāla diabēta ārstēšana. Tomēr šo risku atsver statīnu lietošanas izraisītais vaskulārā riska mazinājums, tāpēc tas nav iemesls statīnu lietošanas pārtraukšanai. Pacienti, kuriem pastāv risks (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6 – 6,9 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija), jākontrolē gan klīniski, gan bioķīmiski atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.

JUPITER pētījumā ziņotā kopējā cukura diabēta sastopamība bija 2,8 % rosuvastatīna grupā un 2,3 % placebo grupā – pārsvarā pacientiem, kuriem glikozes līmenis tukšā dūšā bija 5,6 – 6,9 mmol/l.

Pediatriskā populācija

Lineārās augšanas (auguma garuma), ķermeņa masas, ĶMI (ķermeņa masas indeksa) un dzimumbrieduma dzimumbrieduma pazīmju pēc Tannera iedalījuma pediatriskiem pacientiem no 6 līdz 17 gadu vecumam, kas lietoja rosuvastatīnu, novērtējums aprobežojas ar divu gadu periodu. Pēc terapijas diviem gadiem netika konstatēta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI un dzimumnobriešanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

52 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem, kas saņēma rosuvastatīnu, KK līmeņa paaugstināšanos >10 x ANR un muskuļu simptomus pēc slodzes vai pastiprinātas fiziskās aktivitātes novēroja biežāk salīdzinājumā ar novērojumiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Sorvasta apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes- galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīgi lietotu zāļu ietekme uz rosuvastatīnu

Transportolbaltumvielu inhibitori

Rosuvastatīns ir noteiktu transportolbaltumvielu, arī aknās esošās uzņemšanas transportvielas OATP1B1 un izplūdes transportvielas BCRP substrāts. Vienlaicīga rosuvastatīna un zāļu, kas ir šo transportolbaltumvielu inhibitori, lietošana var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā un miopātijas risku (skatīt 1. tabulu un 4.2., 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīns

Lietojot Sorvasta vienlaikus ar ciklosporīnu, rosuvastatīna līmenis plazmā bija vidēji 7 reizes augstāks, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot tādu pašu devu (skatīt 1. tabulu). Rosuvastatīns ir kontraindicēts pacientiem, kuri vienlaikus saņem ciklosporīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga terapija neietekmēja ciklosporīna koncentrāciju plazmā.

Proteāzes inhibitori

Kaut gan nav zināms precīzs mijiedarbības mehānisms, vienlaicīga proteāzes inhibitoru lietošana var ļoti pastiprināt rosuvastatīna iedarbību. Farmakokinētiskā pētījumā vienlaicīga 20 mg rosuvastatīna un divu proteāzes inhibitoru (400 mg lopinavīra/100 mg ritonavīra) kombinēta līdzekļa lietošana veseliem brīvprātīgiem bija saistīta ar apmēram attiecīgi divas un piecas reizes palielinātu rosuvastatīna līdzsvara stāvokļa AUC_(0-24) un Cmax. Tādēļ nav ieteicama vienlaicīga rosuvastatīna lietošana HIV pacientiem, kuri saņem proteāzes inhibitorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Gemfibrozils un citi lipīdus pazeminoši medikamenti

Rosuvastatīnu lietojot vienlaikus ar gemfibrozilu, 2 reizes palielinājās rosuvastatīna Cmax un AUC (skatīt 4.4. apakšpunktu). Balstoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiski nozīmīga mijiedarbība ar fenofibrātu, tomēr var veidoties farmakodinamiska mijiedarbība. Gemfibrozils, fenofibrāts, citi fibrāti un lipīdus pazeminošās niacīna (nikotīnskābes) devas (> vai vienāda ar 1g/dienā) palielina miopātijas risku, ja tiek lietoti kopā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, iespējams tāpēc, ka tie var izraisīt miopātiju arī vieni paši. 40 mg un 30 mg devas ir kontrindicētas ar vienlaicīgu fibrātu lietošanu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Arī šiem pacientiem ieteicamā sākumdeva ir 5 mg.

Ezetimībs

Rosuvastatīna AUC palielinājās 1,2 reizes, kad pacientiem ar hiperholesterinēmiju lietoja 10 mg rosuvastatīna un 10 mg ezetimība (skatīt 1. tabulu). Nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību starp rosuvastatīnu un ezetimību, izraisot blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antacīds

Lietojot rosuvastatīnu vienlaikus ar alumīnija un magnija hidroksīdu saturošu antacīda suspensiju, rosuvastatīna koncentrācija plazmā mazinājās aptuveni par 50%. Šis efekts mazinājās, lietojot antacīdu 2 h pēc rosuvastatīna. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav pētīta.

Eritromicīns

Lietojot rosuvastatīnu vienlaikus ar eritromicīnu, samazinājās rosuvastatīna AUC par 20% un Cmax par 30 %. Šī mijiedarbība ir saistīta ar eritromicīna pastiprinošo ietekmi uz zarnu motilitāti.

Citohroma P450 enzīmi

In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka rosuvastatīns nav ne citohroma P450 izoenzīmu inhibitors, ne induktors. Turklāt rosuvastatīns ir vājš šo izoenzīmu substrāts. Tāpēc nav paredzama zāļu mijiedarbība saistībā ar citohroma P450 mediēto metabolismu. Nav novērota klīniski nozīmīga rosuvastatīna mijiedarbība ar flukonazolu (CYP2C9 un CYP3A4 inhibitoru) vai ketokonazolu (CYP2A6 un CYP3A4 inhibitoru).

Mijiedarbības, kuru dēļ jāpielāgo rosuvastatīna deva (skatīt arī 1. tabulu): kad rosuvastatīnu jālieto vienlaikus ar citām zālēm, kas, kā zināms, palielina rosuvastatīna kopējo iedarbību, rosuvastatīna deva ir jāpielāgo. Sāciet ar rosuvastatīna 5 mg devas lietošanu vienreiz dienā, ja paredzamais kopējās iedarbības (AUC) palielinājums ir aptuveni divas vai vairāk reizes. Maksimālā rosuvastatīna dienas deva jāpielāgo tā, lai paredzamā rosuvastatīna kopējā iedarbība nepārsniegtu to, kas tiek iegūta ar 40 mg rosuvastatīna dienas devu, nelietojot to vienlaikus ar mijiedarbību izraisošām zālēm, piemēram, 20 mg rosuvastatīna deva ar gemfibrozilu (palielināšanās 1,9 reizes) un 10 mg rosuvastatīna deva ar ritonavīra/atazanavīra kombināciju (palielināšanās 3,1 reizes).

1. tabula. Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz rosuvastatīna kopējo iedarbību (AUC; ietekmes apmēra samazināšanās secībā) no publicētajiem klīniskajiem pētījumiem

Mijiedarbojošos zāļu dozēšanas shēma

Rosuvastatīna dozēšanas shēma

Rosuvastatīna AUC* izmaiņas

Ciklosporīns 75 mg divreiz dienā – 200 mg divreiz dienā, 6 mēneši

10 mg vienreiz dienā, 10 dienas

↑ 7,1 reizi

Atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā, 8 dienas

10 mg, viena deva

↑ 3,1 reizi

Simeprevīrs 150 mg vienreiz dienā, 7 dienas

10 mg, viena deva

↑ 2,8 reizes

Lopinavīrs 400 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 17 dienas

20 mg vienreiz dienā, 7 dienas

↑ 2,1 reizi

Klopidogrels 300 mg piesātinoša deva, kam seko 75 mg deva pēc 24 stundām

20 mg, viena deva

↑ 2 reizes

Gemfibrozils 600 mg divreiz dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↑ 1,9 reizes

Eltrombopags 75 mg vienreiz dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↑ 1,6 reizes

Darunavīrs 600 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 7 dienas

10 mg vienreiz dienā, 7 dienas

↑ 1,5 reizes

Tipranavīrs 500 mg/ritonavīrs 200 mg divreiz dienā, 11 dienas

10 mg, viena deva

↑ 1,4 reizes

Dronedarons 400 mg divreiz dienā

Nav pieejama

↑ 1,4 reizes

Itrakonazols 200 mg vienreiz dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↑ 1,4 reizes **

Ezetimībs 10 mg vienreiz dienā, 14 dienas

10 mg, vienreiz dienā, 14 dienas

↑ 1,2 reizes **

Fosamprenavīrs 700 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 8 dienas

10 mg, viena deva

↔︎

Aleglitazars 0,3 mg, 7 dienas

40 mg, 7 dienas

↔︎

Silimarīns 140 mg trīsreiz dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↔︎

Fenofibrāts 67 mg trīsreiz dienā, 7 dienas

10 mg, 7 dienas

↔︎

Rifampīns 450 mg vienreiz dienā, 7 dienas

20 mg, viena deva

↔︎

Ketokonazols 200 mg divreiz dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↔︎

Flukonazols 200 mg vienreiz dienā, 11 dienas

80 mg, viena deva

↔︎

Eritromicīns 500 mg četrreiz dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↓ 20 %

Baikalīns 50 mg trīsreiz dienā, 14 dienas

20 mg, viena deva

↓ 47 %

Regorafenibs 160 mg, vienreiz dienā, 14 dienas

5 mg vienreizēja deva

↑ 3,8 reizes

Velpatasvīrs 100 mg vienreiz dienā

10 mg, vienreizēja deva

↑ 2,7 reizes

Ombitasvīrs 25 mg/paritaprevīrs 150 mg/ Ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā/ dasabuvīrs 400 mg divreiz dienā, 14 dienas

5 mg, vienreizēja deva

↑ 2,6 reizes

Grazoprevīrs 200 mg/elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā, 11 dienas

10 mg, vienreizēja deva

↑ 2,3 reizes

Glekaprevīrs 400 mg/pibrentasvīrs 120 mg vienreiz dienā, 7 dienas

5 mg vienreiz dienā, 7dienas

↑ 2,2 reizes

*Dati sniegti kā pārmaiņa x reizes, kas parādīta kā vienkārša attiecība starp vienlaicīgu lietošanu un rosuvastatīna monoterapiju. Dati sniegti kā % pārmaiņa, kas parādīta kā % atšķirība, salīdzinot tikai ar rosuvastatīna lietošanu.

Palielināšanās apzīmēta ar “↑”, nekādu pārmaiņu kā “↔︎”, samazināšanās kā “↓”.

**Ar dažādām rosuvastatīna devām veikti vairāki mijiedarbības pētījumi, tabulā parādīti nozīmīgākie rezultāti

Rosuvastatīna ietekme uz vienlaikus lietotām zālēm

Vitamīna K antagonisti: tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, arī rosuvastatīna lietošana vai devas palielināšana vienlaikus ar vitamīna K antagonistiem (piemēram, varfarīnu vai citu kumarīna antikoagulantu) var izraisīt INR (International Normalised Ratio) palielināšanos. Rosuvastatīna lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana var izraisīt INR samazināšanos. Šādos gadījumos ir vēlama atbilstoša INR monitorēšana.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi/ hormonaizstājterapija (HAT): lietojot rosuvastatīnu vienlaikus ar pretapaugļošanās līdzekļiem, paaugstinās etinilestradiola un norgestrela AUC līmenis attiecīgi par 26% un 34%. Šīs izmaiņas plazmā jāņem vērā, izvēloties perorālo kontracepcijas līdzekļu devas.

Nav pieejami farmakokinētikas dati par vienlaicīgu rosuvastatīna un HAT lietošanu, tādēļ nevar izslēgt līdzīgu efektu, kaut gan šī kombinācija tika plaši lietota sievietēm klīniskos pētījumos un tai bija laba panesamība.

Citas zāles:

Digoksīns: Pamatojoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība ar digoksīnu.

Fuzidīnskābe:

Vienlaicīga sistēmiskās fuzidīnskābes un statīnu lietošana var palielināt miopātijas un tostarp rabdomiolīzes risku. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tas ir farmakodinamisks vai farmakokinētisks, vai abi) pagaidām nav zināms. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tostarp dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kuri saņem šo vielu kombināciju.

Ja fuzidīnskābes terapija ir nepieciešama, uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku ir jāpārtrauc rosuvastatīna terapija

Pediatriskā populācija:

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbību apmērs pediatriskajā populācijā nav zināms.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Rosuvastatīna lietošana ir kontrindicēta grūtniecības un krūts barošanas laikā.

Grūtniecība

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto atbilstoši pretapaugļošanās līdzekļi. Tā kā augļa attīstībai holesterīns un tā produktu biosintēze ir būtiska, HMG–CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas potenciālais risks ir lielāks nekā ieguvums no terapijas grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādījumi par reproduktīvo toksicitāti ir ierobežoti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pacientei iestājas grūtniecība šī medikamenta lietošanas laikā, terapija ir jāpārtrauc nekavējoties.

Barošana ar krūti

Pelēm rosuvastatīns izdalās ar pienu. Nav datu par medikamenta ekskrēciju pienā cilvēkiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par rosuvastatīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot iekārtas. Tomēr pamatojoties uz farmakodinamiskām īpašībām, maz iespējams, ka rosuvastatīns varētu ietekmēt šo spēju. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot iekārtas, jāņem vērā, ka terapijas laikā var būt reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10)

Retāk (≥1/1000 līdz <1/100)

Reti (≥1/10000 līdz <1/1000)

Ļoti reti (<1/10000)

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)

Drošuma profila kopsavilkums

Sorvasta izraisītas blakusparādības parasti ir vieglas un pārejošas.

Mazāk nekā 4% kontrolētos klīniskos pētījumos ar rosuvastatīnu ārstēto pacientu izstājās no klīniskiem pētījumiem blakusparādību dēļ.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā ir apkopotas rosuvastatīna blakusparādības, kas ziņotas klīniskajos pētījumos un plašā pēcreģistrācijas pieredzē. Blakusparādības ir sakārtotas pēc sastopamības biežuma un orgānu sistēmas grupas (System Organ Class; SOC).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību biežums pamatojoties uz klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzi

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sitēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Hipersensitivitātes reakcijas, ieskaitot angioneirotisku tūsku

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Cukura diabēts¹

Psihiskie traucējumi

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes,

reibonis

Polineiropātijas, atmiņas zudums

Perifērā neiropātija,

miega traucējumi (tostarp bezmiegs un nakts murgi)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus,

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējumi, slikta dūša, sāpes vēderā

Pankreatīts

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu transamināžu paaugstināšanās

Dzelte

hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze, izsitumi, nātrene

Stīvensa-Džonsona sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Miopātija (ieskaitot miozītu), rabdomiolīze, sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, muskuļu plīsums

Artralģija

Imūnmediēta nekrotizējoša miopātija

Cīpslu bojājumi, dažreiz komplicēti ar plīsumu

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ginekomastija

Vispārējie traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Tūska

¹biežums atkarīgs no riska faktoru esamības vai trūkuma (glikozes līmenis tukšā

dūšā ≥5.6 mmol/L, ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).

Tāpat kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus, blakusparādību biežums ir atkarīgs no devas.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ietekme uz nierēm: Pacientiem, ārstētiem ar rosuvastatīnu, ir novērota proteinūrija, nosakot ar teststrēmeli, galvenokārt tubulāras izcelsmes. Proteīna daudzums urīnā ir atrasts, sākot no olbaltuma zīmēm līdz ++ vai vairāk, terapijā saņemot 10 un 20 mg <1% gadījumos un apmēram 3% gadījumu terapijā saņemot 40 mg. Nelielas pārmaiņas no olbaltuma zīmēm līdz “+” ir novērotas, lietojot 20 mg devu. Vairumā gadījumu proteinūrija samazinās vai izzūd spontāni turpinot terapiju. Dati, kas iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, nenorāda uz cēlonisku saistību starp proteinūriju un akūtu vai progresējošu nieru slimību.

Pacientiem, kas ārstēti ar rosuvastatīnu, ir novērota hematūrija; klīnisko pētījumu dati rāda, ka to sastopamība ir zema.

Ietekme uz skeleta muskuļiem. Pacientiem ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija (ieskaitot miozītu) un reti – rabdomiolīze ar un bez akūtas nieru mazspējas, ārstējot ar visām rosuvastatīna devām, bet īpaši devām virs 20 mg.

Rosuvastatīnu lietojošiem pacientiem ir novērota no devas atkarīga aknu transamināžu un KK līmeņa palielināšanās, vairumā gadījumu pārmaiņas bija vieglas, asimptomātiskas un pārejošas. Ja KK koncentrācija paaugstinās >5x ANR, terapija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz aknām. Tāpat kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus, nelielam pacientu skaitam, kuri saņēma rosuvastatīnu, novēroja transamināžu paaugstināšanos; vairums gadījumu bija viegli, asimptomātiski un pārejoši.

Ir ziņojumi par sekojošiem blakusefektiem, lietojot dažus statīnus:

seksuālā disfunkcija

atsevišķi intersticiālas plaušu slimības gadījumi, īpaši, ja statīnu terapija bijusi ilgstoša (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņojumi par rabdomiolīzi, nopietniem nieru un aknu traucējumiem (galvenokārt aknu transamināžu paaugstināšanās) ir biežāki 40 mg devai.

Pediatriskā populācija: 52 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā bērniem un pusaudžiem biežāk nekā pieaugušajiem novēroja kreatīnkināzes līmeņa pieaugumu >10xANR, un muskuļu simptomātiku pēc fiziskās slodzes vai palielinātas fiziskās aktivitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu). No citiem aspektiem rosuvastatīna drošības profils bērniem un pusaudžiem bija līdzīgs kā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3"www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā specifiskas ārstēšanas nav. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē simptomātiski un nepieciešamības gadījumā jāveic uzturoša ārstēšana. Ir jānosaka un jāmonitorē aknu funkcionālie testi un kreatīnfosfokināzes līmenis. Hemodialīze nav efektīva.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: HMG–CoA reduktāzes inhibitors. ATĶ kods: C10AA07.

Darbības mehānisms

Rosuvastatīns ir selektīvs, spēcīgs un konkurējošs HMG–CoA reduktāzes (enzīms, kas ierobežo 3–hidroksi–3–metilglutaril koenzīma A pārvēršanas ātrumu par mevalonātu, holesterīna priekšsavienojumu) inhibitors. Rosuvastatīna primārās darbības vieta ir aknas, kas ir mērķa orgāns holesterīna pazemināšanai.

Rosuvastatīna lipīdu spektru modificējošā darbība notiek divos veidos: tas palielina ZBL šūnas virsmas receptoru skaitu aknās, veicinot ZBL saistīšanu un katabolismu, un nomāc ĻZBL sintēzi aknās, tādējādi mazinot kopējo ĻZBL un ZBL daļiņu skaitu.

Farmakodinamiskie efekti

Rosuvastatīns mazina paaugstinātu ZBL–holesterīna, kopējā holesterīna un triglicerīdu līmeni un paaugstina ABL–holesterīna līmeni, kā arī pazemina ApoB, neABL–H, ĻZBL– H, ĻZBL–TG un palielina ApoA–I līmeni (skatīt 3. tabulu). Sorvasta pazemina arī ZBL-H/kopējo-H, kopējo- H/ABL-H un neABL/ABL-H un ApoB/ApoA-I attiecību.

3. tabula. Atbildes reakcija pret devu pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju (IIa

un IIb tips) (pielāgota vidējā procentuālā novirze no sākotnējā līmeņa)

DevaNZBL-HKopējais-HABL-HTGneABL-HApoBApoA-IPlacebo13-7-53-3-7-30517-45-3313-35-44-3841017-52-3614-10-48-4242017-55-408-23-51-4654018-63-4610-28-60-540

Atbildes reakciju uz rosuvastatīnu novēro 1 nedēļu pēc terapijas sākšanas un 90% no maksimālās atbildes reakcijas parasti tiek sasniegti 2 nedēļu laikā. Maksimālā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 4 nedēļu laikā un saglabājas pēc tam.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rosuvastatīns ir efektīvs pieaugušo pacientu populācijai ar hiperholesterinēmiju, ar vai bez trigliceridēmijas, neatkarīgi no rases, dzimuma vai vecuma, kā arī īpašām populācijas grupām, kā diabēta pacientiem, vai ģimenes hiperholesterinēmijas pacientiem.

Kopējie trešās fāzes pētījumu dati liecina par rosuvastatīna efektivitāti vairumam pacientu ar IIa un IIb hiperholesterinēmiju (ar vidējo bāzes ZBL-H līmeni - apmēram 4.8 mmol/l), atbilstoši Eiropas Aterosklerozes Asociācijas vadlīnijām (EAS, 1998). Ap 80% pacientu, kuri tika ārstēti ar 10 mg, sasniedza EAS mērķa rādītājus ZBL-H līmenim (<3 mmol/l).

Lielā pētījumā ar pacientiem, kam ir heterozigota ģimenes hiperholesterīnēmija, 435 cilvēkiem tika nozīmēta deva 20 – 80 mg rosuvastatīna, forsētas devas palielināšanas veidā. Visām devām konstatēja labvēlīgu ietekmi uz lipīdu raksturlielumiem un ārstēšanas mērķrezultātiem. Pēc devas palielināšanas līdz 40 mg (12 ārstēšanas nedēļām) ZBL-H līmenis pazeminājās par 53%. 33% no pacientiem sasniedza EAS mērķa rādītājus ZBL-C līmenim (<3 mmol/l).

Forsētas devas palielināšanas atklātā pētījumā vērtēja 42 (tostarp 8 pediatrisko pacientu) homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas pacientu atbildes reakciju pret 20 – 40 mg rosuvastatīnu. Kopējā populācijā ZBL–H pazeminājās vidēji par 22%.

Klīniskos pētījumos ar ierobežotu pacientu skaitu ir pierādīta rosuvastatīna papildus efektivitāte triglicerīdu samazināšanai, lietojot to kombinācijā ar fenofibrātu, un ABL-H līmeņa paaugstināšanai, lietojot to kombinācijā ar niacīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Daudzcentru, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (METEOR) 984 pacienti vecumā no 45 līdz 70 gadiem ar zemu koronārās sirds slimības risku (definēts kā Framingema risks < 10% desmit gadu laikā) un ar vidējo ZBL-H līmeni 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), bet ar subklīnisku aterosklerozi, kas diagnosticēta, nosakot CIMT (Carotid Intima Media Thickness – miega artērijas vidējā slāņa biezums), tika randomizēti ārstēšanai vai nu ar 40 mg rosuvastatīna, vai ar placebo 2 gadus. Maksimālā CIMT visās 12 miega artērijas vietās pārmaiņu ātruma atšķirība ar rosuvastatīnu ārstētiem pacientiem un ar placebo ārstētiem pacientiem bija –0,0145 mm gadā (95% TI –0,0196, -0,0093; p<0,0001). Pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa rosuvastatīna grupā bija –0,0014 mm/gadā (- 0,12%/gadā (nenozīmīgi)) salīdzinot ar progresēšanu +0,0131 mm/gadā (1,12%/gadā (p<0,0001)) placebo grupā. Nav pierādīta savstarpēja saistība starp CIMT un kardiovaskulāro notikumu samazināšanos. METEOR pētījumā iesaistītie pacienti bija ar zemu kardiovaskulāras saslimšanas risku un nepārstāvēja mērķpopulāciju, kas lieto rosuvastatīnu 40 mg. 40 mg deva jāordinē tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro slimību risku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lai pamatotu statīnu izmantošanu primārai profilaksei: iejaukšanās pētījums, kurā vērtē rosuvastatīnu (JUPITER) pētījumā rosuvastatīna ietekmi uz galveno aterosklerotisko kardiovaskulāro slimību rašanos vērtēja 17 802 vīriešiem (≥50 gadus veciem) un sievietēm (≥60 gadus vecām). Pētījuma dalībnieki tika nejaušināti iedalīti saņemt placebo (n=8901) vai rosuvastatīnu 20 mg reizi dienā (n=8901) sekojoši divus gadus. Rosuvastatīna grupā ZBL-H līmenis pazeminājās par 45% (p<0,001), salīdzinot ar placebo grupu.

Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar Framingema risku >20% (1558 pacienti) novēro ievērojamu kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta kopējā beigu vērtējamā raksturlieluma samazināšanos rosuvastatīna terapijas rezultātā salīdzinot ar placebo (p=0,028). Absolūtā riska samazināšanās pret gadījumu skaitu 1000 pacientiem gadā bija 8.8. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,193). Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar pamata SCORE risku ≥5% (ekstrapolēti iekļaujamie pacienti virs 65 gadiem) novēro ievērojamu kardiovaskulārās nāves, sirdstriekas un miokarda infarkta kopējā beigu vērtējamā raksturlieluma samazināšanos rosuvastatīna terapijas rezultātā salīdzinot ar placebo (p=0,0003). Absolūtā riska samazināšanās pret gadījumu skaitu 1000 pacientiem gadā bija 5.1. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,076).

JUPITER pētījuma laikā blakusparādību dēļ ārstēšanos pārtrauca 6,6% pacientu rosuvastatīna grupā un 6,2% placebo grupā. Biežāk novērotās blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšana, bija mialģija (0,3% rosuvastatīna grupā, 0,2% placebo grupā), sāpes vēderā (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,02% placebo grupā) un izsitumi (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,03% placebo grupā). Visbiežāk sastopamās blakusparādības, par kurām ziņots biežāk vai tikpat bieži kā placebo lietošanas gadījumā, bija urīnceļu infekcijas (8,7% rosuvastatīna grupā, 8,6% placebo grupā), nazofaringīts (7,6% rosuvastatīna grupā, 7,2% placebo grupā), muguras sāpes (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,9% placebo grupā) un miaļģija (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,6% placebo grupā).

Pediatriskā populācija

Dubultmaskētā, daudzcentru, placebo kontrolētā, 12 nedēļu pētījumā (n=176, 97 vīriešu kārtas un 79 sieviešu kārtas), kam sekoja 40 nedēļu (n=173, 96 vīriešu kārtas un 77 sieviešu kārtas) atklāta rosuvastatīna devas titrēšanas fāze, pacienti 10–17 gadu vecumā (II–V stadija pēc Tannera iedalījuma, meitenes vismaz 1 gadu pēc mēnešreižu sākšanās) ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju saņēma rosuvastatīnu pa 5, 10 vai 20 mg vai placebo katru dienu 12 nedēļas un tad visi saņēma rosuvastatīnu katru dienu 40 nedēļas. Iekļaujot pētījumā, aptuveni 30% pacientu bija 10 – 13 gadus veci un attiecīgi aptuveni 17 %, 18 %, 40 % un 25 % bija II, III, IV un V stadija pēc Tannera iedalījuma.

Rosuvastatīna grupā, lietojot5, 10 un 20 mg, ZBL-H līmenis pazeminājās attiecīgi par 38,3 %, 44,6 % un 50,0 %, salīdzinot ar 0,7% placebo grupā

40. nedēļas beigās atklātajā titrēšanā līdz mērķa sasniegšanai, lietojot devu līdz 20 mg reizi dienā, 70 no 173 pacientiem (40,5%) bija sasnieguši ZBL-H mērķi, zemāku par 2,8 mmol/l.

Pēc pētījuma 52 ārstēšanas nedēļām netika noteikta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI un dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šis pētījums (n=176) piemērots, lai salīdzinātu retu blakusparādību gadījumu biežumu.

Rosuvastatīns pētīts arī 2 gadus ilgā, atklātā pētījumā ar devas titrēšanu līdz mērķa sasniegšanai, kurā piedalījās 198 bērni vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju (88 zēni un 110 meitenes, Tannera skalā <II – V pakāpe). Sākumdeva visiem pacientiem bija 5 mg rosuvastatīna reizi dienā. 6 - 9 gadus veciem pacientiem (n=64) devu varēja titrēt līdz maksimālai devai 10 mg reizi dienā, bet 10 - 17 gadus veciem pacientiem (n=134) – līdz maksimālai devai 20 mg reizi dienā.

Pēc 24 mēnešu ilgas ārstēšanas ar rosuvastatīnu vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 236 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 133 mg/dl). Katrā vecuma grupā vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 234 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 124 mg/dl), -45% (sākumā: 234 mg/dl, 124 mg/dl) un -35% (sākumā: 241 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 153 mg/dl) attiecīgi 6 līdz 10, 10 līdz 14 un 14 līdz 18 gadu vecuma grupās.

5 mg, 10 mg un 20 mg rosuvastatīna arī radīja statistiski nozīmīgas vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, šādiem sekundāriem lipīdu un lipoproteīnu raksturlielumiem: ABL-H, KH, ne-ABL-H, ZBL-H/ABL-H, KH/ABL-H, TG/ABL-H, ne ABL H/ABL-H, ApoB, ApoB/ApoA-1. Visas šīs pārmaiņas liecināja par lipīdu profila uzlabošanos un saglabājās 2 gadu laikā.

Pēc 24 mēnešus ilgas ārstēšanas nekonstatēja ietekmi uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI vai dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rosuvastatīns pētīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru, krusteniskā pētījumā, lietojot 20 mg reizi dienā salīdzinājumā ar placebo 14 bērniem un pusaudžiem (no 6 līdz 17 gadu vecumam) ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju. Pētījumā bija aktīva 4 nedēļu diētas ievadfāze, kad pacientus ārstēja ar 10 mg rosuvastatīna, krusteniskā fāze, kurā bija 6 nedēļu ārstēšanas periods ar 20 mg rosuvastatīna, pirms vai pēc kura bija 6 nedēļu placebo ārstēšanas periods, un 12 nedēļu balstterapijas fāze, kad visi pacienti tika ārstēti ar 20 mg rosuvastatīna. Pacienti, kas sāka pētījumu, lietojot ezetimibu vai aferēzes terapiju, to turpināja visu pētījumu.

Pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna bērniem un pusaudžiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju novēroja statistiski nozīmīgu (p=0,005) un klīniski nozīmīgu ZBL-H līmeņa samazināšanos (22,3%; 85,4 mg/dl jeb 2,2 mmol/l), salīdzinot ar placebo. Pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna bērniem un pusaudžiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju novēroja statistiski nozīmīgu kopējā holesterīna (20,1%, p=0,003), ne ABL-H (22,9%, p=0,003) un ApoB (17,1%, p=0,024) samazināšanos, salīdzinot ar placebo. Pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna bērniem un pusaudžiem novēroja arī TG, ZBL-H/ABL-H, kopējā H/ABL-H, ne ABL-H/ABL-H un ApoB/ApoA-1 līmeņa samazināšanos. ABL-H līmeņa samazinājums pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna, kas sekoja 6 ārstēšanas nedēļām ar placebo, bērniem un pusaudžiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju saglabājās 12 nedēļu nepārtrauktās terapijas laikā.

7 bērniem un pusaudžu vecuma pacientiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju (no 8 līdz 17 gadu vecumam) no forsētās titrēšanas atklātā pētījuma (skatīt iepriekš) procentuālais ZBL-H (21,0%), kopējā H (19,2%) un ne ABL-H (21,0%) līmeņa pazeminājums, salīdzinot ar sākumstāvokli, pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna atbilda tam, kas bija novērots iepriekšminētajā pētījumā bērniem un pusaudžiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par rosuvastatīnu par 0 – 6 gadus veciem bērniem primāras hiperholesterinēmijas (arī heterozigotiskas hiperholesterinēmijas) ārstēšanai un 0 – 18 gadus veciem bērniem homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas, primāras kombinētas (jauktas) dislipidēmijas ārstēšanai un kardiovaskulāru traucējumu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maksimālais līmenis plazmā tiek sasniegts apmēram 5 h pēc devas iekšķīgas lietošanas. Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 20%.

Izkliede

Rosuvastatīns tiek ekstensīvi metabolizēts aknās, kas ir primārā holesterīna sintēzes un ZBL–H klīrensa vieta. Rosuvastatīna sadales apjoms ir apmēram 134 L. Aptuveni 90% rosuvastatīna saistās ar plazmas olbaltumiem, galvenokārt ar albumīnu.

Biotransformācija

Rosuvastatīna metabolisms ir ierobežots (aptuveni 10%) In vitro metabolisma pētījumā, izmantojot cilvēka hepatocītus, konstatēja, ka rosuvastatīns ir vājš substrāts citohroma P450 metabolismam. Galvenais iesaistītais izoenzīms bija CYP2CP, 2C19, 3A4 un 2D6 iesaistīti mazākā apmērā. Galvenie metabolīti ir N-dezmetil un laktona metabolīti. N– dezmetilsavienojums ir apmēram par 50% mazāk aktīvs kā rosuvastatīns, turpretī laktona savienojums tiek uzskatīts kā klīniski neaktīvs. Rosuvastatīns veido vairāk nekā 90% no cirkulējošā HMG CoA reduktāzes inhibitora aktivitātes.

Eliminācija

Aptuveni 90% no rosuvastatīna devas (sastāv no absorbētās un neabsorbētās aktīvās vielas) izdalās nemainītā veidā ar izkārnījumiem un atlikusī daļa – ar urīnu. Apmēram 5% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 20 stundas. Eliminācijas pusperiods nepagarinās lietojot augstākas devas. Ģeometriski vidējais plazmas klīrenss ir apmēram 50 litri/stundā (variāciju koeficients 21,7%). Tāpat kā citiem HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem, rosuvastatīna metabolismā aknās piedalās membrānas transportētājs OATP-C, kam ir svarīga nozīme rosuvastatīna eliminācijā aknās.

Linearitāte/nelinearitāte

Rosuvastatīna sistēmiskā ekspozīcija palielinās proporcionāli devai. Nav izmaiņas farmakokinētiskos parametros pēc vairākām atkārtotām dienas devām.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Pieaugušajiem vecumam un dzimumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz rosuvastatīna farmakokinētiku. Rosuvastatīna iedarbība bērniem un pusaudžiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju bija līdzīga vai vājāka kā pieaugušiem pacientiem ar dislipidēmiju (skatīt zemāk sadaļā „Pediatriskā populācija”).

Rase

Farmakokinētikas pētījumi rāda aptuveni 2-kāršu vidējā AUC un Cmax palielinājumu Āzijas izcelsmes pacientiem (japāņi, ķīnieši, filipīnieši, vjetnamieši, korejieši), salīdzinot ar balto rasi. Āzijas-indiešu izcelsmes pacientiem vidējā AUC un Cmax palielināts aptuveni 1.3 reizes. Populācijas farmakokinētikas analīze neatklāja klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā baltās rases un tumšādaino grupās.

Nieru mazspēja

Pētījumā ar cilvēkiem, kuriem bija dažādas pakāpes nieru mazspēja, viegla vai vidēji smaga slimība rosuvastatīna koncentrāciju plazmā ietekmēja nedaudz. Taču pacientiem ar smagu mazspēju (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgiem koncentrācija plazmā palielinājās 3 reizes un N-dezmetil metabolīta koncentrācija palielinājās 9 reizes. Rosuvastatīna līdzsvara koncentrācija plazmā pacientiem ar hemodialīzi bija apmēram par 50% lielāka kā veseliem brīvprātīgiem.

Aknu mazspēja

Pētījumā ar pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu mazspēja, nekonstatēja pastiprinātu rosuvastatīna iedarbību, izņemot 2 cilvēkiem, kuriem aknu slimība bija visizteiktākā (vērtējums 8 un 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas). Šiem cilvēkiem sistēmiskā iedarbība palielinājās vismaz 2 reizes, salīdzinot ar pacientiem, kuriem vērtējums pēc Child–Pugh klasifikācijas bija zemāks. Nav pieredzes pacientiem ar vērtējumu virs 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas.

Ģenētiskais polimorfisms

HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, arī rosuvastatīna, izkliedē ir iesaistītas OATP1B1 un BCRP transportproteīni. Pacientiem ar SLCO1B1 (OATP1B1) un/vai ABCG2 (BCRP) ģenētisko polimorfismu ir palielinātas rosuvastatīna kopējās iedarbības risks. Individuāls SLCO1B1 c.521CC un ABCG2 c.421AA polimorfisms saistīts ar attiecīgi aptuveni 1,7 reizes vai 2,4 reizes lielāku rosuvastatīna kopējo iedarbību (AUC), salīdzinot ar SLCO1B1 c.521TT vai ABCG2 c.421CC genotipiem. Šos specifiskos genotipus klīniskajā praksē neizdala, bet gadījumos, kad ir zināms, ka pacientam ir kāds no šiem polimorfisma tipiem, ieteicama mazāka rosuvastatīna dienas deva.

Pediatriskā populācija

Divos farmakokinētikas pētījumos ar rosuvastatīnu (lietojot tabletes) 10 - 17 vai 6 - 17 gadus veciem pediatriskiem pacientiem (pavisam 214)ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju pierādīts, ka iedarbība pediatriskiem pacientiem ir līdzīga vai vājāka nekā pieaugušiem pacientiem. Rosuvastatīna iedarbība 2 gadu periodā bija paredzama atkarībā no devas un lietošanas laika.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Tradicionālos drošuma farmakoloģijas, atkārtotu devu toksiskuma, genotoksiskuma, kancerogēnisko īpašību un vairošanās toksiskuma pētījumos nekonstatēja īpašu nelabvēlīgu ietekmi uz cilvēku. Specifisko testu rezultāti attiecībā uz ietekmi uz cilvēka ar Ether-a-go-go saistītu gēnu (hERG), netika vērtēti. Klīnisko pētījumu laikā nevēlamas blakusparādības nav novērotas, tomēr ir novērotas dzīvniekiem, kad iedarbības intensitāte bija līdzīga tai, kas novērota klīniskajā praksē. Tās bija šādas: atkārtotu devu toksicitātes pētījumu laikā pelēm un žurkām tika novērotas, iespējams, rosuvastatīna farmakoloģiskās darbības izraisītas histopatoloģiskas aknu izmaiņas, kā arī mazāk izteiktas suņu, bet ne pērtiķu, žultspūšļa izmaiņas. Turklāt pēc lielāku devu lietošanas tika novērota toksiska ietekme uz pērtiķu un suņu sēkliniekiem. Ir novērota toksiska ietekme uz žurku reprodukcijas spēju – mātes organismam toksisku devu gadījumā samazinājās metiena lielums, mazuļu ķermeņa masa un dzīvildze (gadījumos, kad sistēmiskās iedarbības intensitāte vairākas reizes pārsniedza terapeitiskās iedarbības intensitāti).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Tabletes apvalks:

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 6000

Bāziskais butilmetakrilāta kopolimērs

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteriepakojumi (OPA/Al/PVH-Al): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 un 100 apvalkotās tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

11-0026

11-0027

11-0028

11-0029

11-0030

11-0031

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 1. februāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 5. oktobris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2019

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

PAGE

DOCPROPERTY object_name \* MERGEFORMAT SmPCPIL131347_1

DOCPROPERTY mp_first_effective_date \* MERGEFORMAT 25.04.2019 – Updated: DOCPROPERTY mp_updated_effective_date \* MERGEFORMAT 25.04.2019

Page PAGE 1 of NUMPAGES 19