Rosuchen

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rosuchen 5 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) 5,2 mg rosuvastatīna kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 80,00 mg laktozes monohidrāta, saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laku (E110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

Dzeltenas, apaļas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kuru diametrs ir 7,0 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Primāras hiperholesterinēmijas (IIa tips, tajā skaitā heterozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas) vai jauktas dislipidēmijas (IIb tips) ārstēšanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma, kā papildlīdzekli diētai, ja atbildes reakcija uz diētas ievērošanu un cita veida nemedikamentozo terapiju (piemēram, fiziska aktivitāte, ķermeņa masas samazināšana) nav pietiekama.

Homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanai kā papildlīdzekli diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām ārstēšanas metodēm (piemēram, ZBL aferēzei) vai, ja šādas ārstēšanas metodes nav pietiekamas.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Nozīmīgu kardiovaskulāro notikumu profilaksei pacientiem, kuriem ir augsts pirmā kardiovaskulārā notikuma risks (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā papildlīdzekli citu riska faktoru korekcijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms terapijas uzsākšanas, pacientam ir jānozīmē standarta holesterīnu pazeminoša diēta, kas jāturpina ārstēšanas laikā. Deva jānosaka individuāli atbilstoši terapijas mērķim un pacienta atbildes reakcijai, izmantojot pieņemtās vadlīnijas.

Lietošanas veids

Rosuchen var lietot jebkurā diennakts laikā, ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Ieteicamā sākuma deva ir 5 mg vai 10 mg, ko lieto iekšķīgi, vienu reizi dienā gan pacientiem, kuri agrāk nav lietojuši statīnus, gan pacientiem, kuri iepriekš lietojuši citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Izvēloties sākuma devu, jāņem vērā katra pacienta holesterīna līmenis un kardiovaskulārais risks nākotnē, kā arī iespējamais blakusparādību risks (skatīt zemāk). Ja nepieciešams, pēc 4 nedēļām devu var palielināt līdz nākamajam devas līmenim (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ņemot vērā pieaugošo ziņojumu skaitu par blakusparādībām, lietojot 40 mg devu, salīdzinājumā ar mazākām devām (skatīt 4.8. apakšpunktu), devas titrēšanu līdz maksimālajai devai 40 mg drīkst apsvērt vienīgi pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju, kuriem ir paaugstināts kardiovaskulāro notikumu risks (it īpaši ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā), un kuriem terapijas mērķi neizdodas sasniegt ar 20 mg, kā arī viņi regulāri jānovēro (skatīt 4.4. apakšpunktu). Uzsākot 40 mg devas lietošanu, ieteicama speciālista uzraudzība.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanas pētījumā izmantoja 20 mg devu dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bērnu ārstēšanu drīkst veikt tikai speciālists.

Bērni un pusaudži vecumā no 6 līdz 17 gadiem (Tannera skalas <II - V).

Bērniem un pusaudžiem ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju parastā sākuma deva ir 5 mg dienā.

• 6 - 9 gadus veciem bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir

5-10 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 10 mg lielāku devu lietošanas

drošumu un efektivitāti.

• 10 - 17 gadus veciem bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir

5-20 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 20 mg lielāku devu lietošanas

drošumu un efektivitāti.

Devas titrēšana bērniem jāveic saskaņā ar individuālo atbildes reakciju un panesamību, vadoties pēc ieteikumiem par bērnu ārstēšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms rosuvastatīna terapijas uzsākšanas bērniem un pusaudžiem jāsāk ievērot standarta diēta holesterīna līmeņa pazemināšanai; šāda diēta jāturpina ievērot rosuvastatīna terapijas laikā.

Lietošanas pieredze ir ierobežota, jo ir neliels skaits 8 – 17 gadu vecu bērnu ar homozigotisku

ģimenes hiperholesterinēmiju.

Rosuvastatīna 40 mg deva nav piemērota lietošanai pediatriskiem pacientiem.

Bērni, kuri jaunāki par 6 gadiem

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem, nav pētīta. Tādēļ Rosuchen nav

ieteicams lietošanai bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

Lietošana gados vecākiem pacientiem

Pacientiem, kuri vecāki par 70 gadiem, ieteicamā sākuma deva ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Cita devas pielāgošana saistībā ar vecumu nav nepieciešama.

Devas pacientiem ar nieru mazspēju

Pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <60 ml/min) ieteicamā sākuma deva ir 5 mg. Deva 40 mg ir kontrindicēta pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem visas Rosuchen devas ir kontrindicētas (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Devas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar novērtējumu 7 punkti vai mazāk pēc Child-Pugh klasifikācijas rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība nepalielinājās. Taču palielinātu sistēmisko iedarbību novēroja pacientiem ar novērtējumu 8 un 9 punkti pēc Child-Pugh klasifikācijas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šādiem pacientiem ir jāapsver nieru darbības novērtēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pieredzes par lietošanu pacientiem ar novērtējumu virs 9 punktiem pēc Child-Pugh klasifikācijas nav. Rosuvastatīns ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Rase

Āzijas izcelsmes pacientiem novērota palielināta sistēmiskā iedarbība (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Āzijas izcelsmes pacientiem ieteicamā sākuma deva ir 5 mg. Šiem pacientiem 40 mg deva ir kontrindicēta.

Ģenētiskais polimorfisms

Ir zināms, ka specifiski ģenētiskā polimorfisma tipi var izraisīt pastiprinātu rosuvastatīna iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem zināms, ka viņiem ir šāds specifisks polimorfisma tips, ieteicama mazāka rosuvastatīna dienas deva.

Deva pacientiem ar miopātijas predisponējošiem faktoriem

Ieteicamā sākuma deva pacientiem ar miopātijas predisponējošiem faktoriem ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem no šiem pacientiem 40 mg deva ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga terapija

Rosuvastatīns ir dažādu transportolbaltumvielu (piemēram, OATP1B1 un BCRP) substrāts. Miopātijas (tajā skaitā rabdomiolīzes risks) paaugstinās, ja rosuvastatīnu lieto vienlaicīgi ar dažām zālēm, kas var paaugstināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā mijiedarbības dēļ ar šīm transportolbaltumvielām (piemēram, ciklosporīns un noteikti proteāzes inhibitori, tajā skaitā ritonavīra kombinācijas ar atazanavīru, lopinavīru un/vai tipranavīru; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvu zāļu lietošana un, ja nepieciešams, rosuvastatīna terapijas pārtraukšana uz laiku. Gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas kopā ar rosuvastatīnu, rūpīgi jāapsver vienlaicīgi lietoto zāļu riska un ieguvuma attiecība, kā arī rosuvastatīna devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Rosuchen ir kontrindicēts:

- pacientiem ar paaugstinātu jutību pret rosuvastatīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā minētajām palīgvielām;

- pacientiem ar aktīvu aknu slimību, tajā skaitā neizskaidrojamu, pastāvīgi paaugstinātu seruma transamināžu līmeni un jebkuru seruma transamināžu paaugstināšanos, kas 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR);

- pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min);

- pacientiem ar miopātiju;

- pacientiem, kas vienlaicīgi saņem ciklosporīnu;

- grūtniecības un krūts barošanas periodā un sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto atbilstošu kontracepciju.

Deva 40 mg ir kontrindicēta pacientiem ar miopātijas/rabdomiolīzes predisponējošiem faktoriem.

Šādi faktori ietver:

- vidēji smagus nieru darbības traucējumus (kreatinīna klīrenss <60 ml/min);

- hipotireozi;

- iedzimtus muskuļu bojājumus personīgajā anamnēzē vai ģimenes anamnēzē;

- muskuļu toksicitāti anamnēzē, lietojot citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu;

- pārmērīgu alkohola lietošanu;

- situācijās, kad var rasties paaugstināts aktīvās vielas līmenis plazmā;

- Āzijas izcelsmes pacientus;

- vienlaicīgu fibrātu lietošanu.

(Skatīt 4.4.; 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz nierēm

Pacientiem, kuri ārstēti ar lielākām Rosuchen devām, it īpaši 40 mg, novēroja proteinūriju, nosakot ar teststrēmelēm, kas galvenokārt bija tubulāras izcelsmes un pārejoša vai periodiska. Proteinūrija nebija priekšvēstnesis akūtai vai progresējošai nieru slimībai (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas lietošanas laikā, lietojot 40 mg devu, nopietnu nieru blakusparādību ziņošanas rādītājs bija augstāks. Pacientiem, kurus ārstē ar 40 mg devu, standarta novērošanas laikā jāapsver nieru darbības novērtēšana.

Ietekme uz skeleta-muskuļu sistēmu

Pacientiem, kurus ārstēja ar rosuvastatīnu visu devu diapazonā, it īpaši ar devām, kas lielākas par 20 mg, ziņots par ietekmi uz skeleta – muskuļu sistēmu, piemēram, mialģiju, miopātiju un retos gadījumos – rabdomiolīzi. Ļoti reti ziņoja par rabdomiolīzes gadījumiem, lietojot ezetimibu kombinācijā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) izslēgt nevar, un, lietojot šo kombināciju, jāievēro piesardzība.

Tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, pēcreģistrācijas periodā biežāk ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem, lietojot rosuvastatīna devu 40 mg.

Kreatinīnkināzes noteikšana

Kreatīnkināzi (KK) nedrīkst noteikt pēc aktīvas fiziskas slodzes vai, ja pastāv cits, ticams KK paaugstināšanās iemesls, kas var traucēt pareizu rezultāta interpretāciju. Ja sākuma stāvoklī KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (>5 reizes virs NAR), 5-7 dienu laikā jāveic apstiprinoša analīze. Ja atkārtota analīze apstiprina sākuma stāvokļa KK >5 reizes virs NAR, ārstēšanu nedrīkst uzsākt.

Pirms ārstēšanas

Rosuchen, tāpat kā citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, jāordinē, ievērojot piesardzību, pacientiem ar miopātijas/rabdomiolīzes predisponējošiem faktoriem. Šādi faktori ietver:

• nieru darbības traucējumus;

• hipotireozi;

• iedzimtus muskuļu bojājumus personīgajā anamnēzē vai ģimenes anamnēzē;

• muskuļu toksicitāti anamnēzē, lietojot citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu;

• pārmērīgu alkohola lietošanu;

• vecumu >70 gadiem;

• situācijās, kad var rasties paaugstināts līmenis plazmā;

• vienlaicīgu fibrātu lietošanu.

Šiem pacientiem jāapsver ārstēšanas risks attiecībā pret iespējamo ieguvumu, un ieteicama klīniska novērošana. Ja sākuma stāvoklī KK ir ievērojami paaugstināts (>5 reizes virs NAR), ārstēšanu uzsākt nedrīkst.

Ārstēšanas laikā

Pacientus jālūdz nekavējoties ziņot par neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, vājumu vai krampjiem, it īpaši, ja šie simptomi ir saistīti ar savārgumu vai drudzi. Šiem pacientiem jānosaka KK līmenis. Terapija ir jāpārtrauc, ja KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (> 5 reizes virs NAR) vai ja muskuļu simptomi ir smagi un ikdienā izraisa nepatīkamas sajūtas (pat tad, ja KK līmenis ir ≤ 5 reizēm NAR). Ja simptomi izzūd un KK līmenis atgriežas normas robežās, tad var apsvērt terapijas ar Rosuchen vai alternatīvu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru atsākšanu, lietojot zemāko devu un turpinot rūpīgu kontroli. Asimptomātiskiem pacientiem regulāra KK līmeņa kontrole nav nepieciešama. Statīnu, tajā skaitā rosuvastatīna, terapijas laikā vai pēc tas beigām saņemti ļoti reti ziņojumi par imūnās sistēmas meditēto nekrotizējošo miopātiju (IMNM). IMNM klīniski izpaužas kā proksimāls muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas, neskatoties uz statīnu terapijas pārtraukšanu.

Klīniskajos pētījumos nebija pierādījumu par pastiprinātu ietekmi uz skeleta muskuļiem nelielam pacientu skaitam, kas lietoja rosuvastatīnu un vienlaicīgu terapiju. Tomēr, pacientiem, kuri saņēma citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus kopā ar fibrīnskābes atvasinājumiem, tajā skaitā gemfibrozilu, ciklosporīnu, nikotīnskābi, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, proteāzes inhibitoriem un makrolīdu grupas antibiotiskajiem līdzekļiem, novēroja palielinātu miozīta un miopātijas sastopamību. Lietojot gemfibrozilu vienlaicīgi ar dažiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, paaugstinās miopātijas risks. Tādēļ rosuvastatīna un gemfibrozila kombinācija nav ieteicama. Lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar fibrātiem vai nikotīnskābi, rūpīgi jāizvērtē ieguvums no turpmākām lipīdu līmeņa izmaiņām pret iespējamo risku, lietojot šādas kombinācijas. 40 mg devas vienlaicīga lietošana ar fibrātu ir kontrindicēta. (Skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Kombinācija ar rosuvastatīna un fuzidīnskābes nav ieteicama. Ir bijuši ziņojumi par rabdomiolīzi (ieskaitot dažiem letāliem gadījumiem) pacientiem, kas saņem šo kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Rosuchen nedrīkst lietot nevienam pacientam ar akūtu, nopietnu stāvokli, kas liecina par miopātiju vai veicina sekundāras nieru mazspējas rašanos rabdomiolīzes dēļ (piemēram, sepse, hipotensija, liela operācija, trauma, smagi vielmaiņas, endokrīnās sistēmas un elektrolītu līdzsvara traucējumi, vai nekontrolēti krampji).

Ietekme uz aknām

Tāpat kā citi HMG-CoA reduktāzes inhibitori, arī Rosuchen uzmanīgi jālieto pacientiem, kuri lieto alkoholu lielā daudzumā un/vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas un 3 mēnešus pēc ārstēšanas uzsākšanas ieteicams pārbaudīt aknu funkcionālos rādītājus. Ja transamināžu līmenis serumā vairāk kā 3 reizes pārsniedz normas augšējo robežu, Rosuchen lietošana jāpārtrauc vai jāsamazina deva. Pēcreģistrācijas lietošanas laikā, lietojot 40 mg devu, nopietnu aknu blakusparādību (galvenokārt paaugstināta aknu transamināžu līmeņa) ziņošanas rādītājs bija augstāks.

Pacientiem ar sekundāru hiperholesterinēmiju, ko izraisījusi hipotireoze vai nefrotiskais sindroms, pirms Rosuchen terapijas uzsākšanas ir jāārstē pamatslimība.

Rase

Farmakokinētikas pētījumi liecina par pastiprinātu iedarbību Āzijas izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar balto rasi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Proteāzes inhibitori

Vienlaicīga lietošana ar proteāzes inhibitoriem nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Indivīdiem, kuri saņēma rosuvastatīnu vienlaicīgi ar dažādiem proteāzes inhibitoriem kombinācijā ar ritonavīru, novēroja palielinātu rosuvastatīna sistēmisko iedarbību. Jāapsver gan lipīdu līmeņa pazemināšanas sniegtais ieguvums, lietojot rosuvastatīnu HIV pacientiem, kuri saņem proteāzes inhibitorus, gan iespējamā rosuvastatīna koncentrācijas paaugstināšanās plazmā, uzsākot lietot un titrējot Rosuchen devas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Vienlaicīga dažādu proteāzes inhibitoru lietošana nav ieteicama, ja vien Rosuchen deva netiek pielāgota (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Lietojot dažus statīnus, ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, it īpaši ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Iespējamās pazīmes var būt aizdusa, neproduktīvs klepus un vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas samazināšanās un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam attīstījusies intersticiāla plaušu slimība, statīnu terapija jāpārtrauc.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar paaugstinātu diabēta attīstības risku tie var izraisīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kamjāpiemēro oficiāla diabēta terapija. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls statīnu terapijas pārtraukšanai. Riska grupas pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā no 5,6 līdz 6,9 mm/l, ĶMI > 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) nepieciešama klīniska un bioķīmiska novērošana atbilstoši nacionālajām vadlīnijām).

JUPITER pētījumā kopējais cukura diabēta biežums rosuvastatīna grupā bija 2,8 % un 2,3 % placebo grupā, galvenokārt pacientiem ar glikozes līmeni tukšā dūšā no 5,6 līdz 5,9 mmol/l.

Pediatriskā populācija

Lineārās augšanas (auguma garuma), ķermeņa masas, ĶMI (ķermeņa masas indeksa) un

sekundāro dzimumbrieduma pazīmju pēc Tannera iedalījuma pediatriskiem pacientiem no 6 līdz 17

gadu vecumam, kas lietoja rosuvastatīnu, novērtējums aprobežojas ar divu gadu periodu. Pēc

terapijas diviem gadiem netika konstatēta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI un

dzimumnobriešanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

52 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem, kas saņēma rosuvastatīnu, KK

līmeņa paaugstināšanos >10 x ANR un muskuļu simptomus pēc slodzes vai pastiprinātas fiziskās

aktivitātes novēroja biežāk salīdzinājumā ar novērojumiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos ar

pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Svarīga informācija par kādu no Rosuchen sastāvdaļām

Laktoze

Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Rosuchen 5 mg satur saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laku (E110), kas var izraisīt alerģiskas reakcijas. Jāizvairās no pārmērīgas pārtikas lietošanas, kuras sastāvā ir krāsviela saulrieta dzeltenais FCF (E110).

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz rosuvastatīnu

Transportolbaltumvielu inhibitori: rosuvastatīns ir noteiktu transportolbaltumvielu, tajā skaitā aknās esošās uzņemšanas transportvielas OATP1B1 un izplūdes transportvielas BCRP, substrāts. Vienlaicīga Rosuchen lietošana ar zālēm, kas ir šo transportolbaltumvielu inhibitori, var paaugstināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā un miopātijas risku (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu - 1. tabulu).

Ciklosporīns: vienlaicīgi lietojot rosuvastatīnu un ciklosporīnu, AUC vērtības bija vidēji 7 reizes augstākas nekā veseliem brīvprātīgajiem (skatīt 1 tabulu). Rosuchen ir kontrindicēts pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ciklosporīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga lietošana neietekmēja ciklosporīna koncentrāciju plazmā.

Proteāzes inhibitori: lai gan precīzs mijiedarbības mehānisms nav zināms, vienlaicīga proteāzes inhibitoru lietošana var ļoti pastiprināt rosuvastatīna iedarbību (skatīt 1. tabulu). Piemēram, farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga 10 mg rosuvastatīna un divu proteāzes inhibitoru (300 mg atazanavīra/100 mg ritonavīra) kombinēta līdzekļa lietošana veseliem brīvprātīgiem bija saistīta ar aptuveni trīs reizes paaugstinātu rosuvastatīna AUC un septiņas reizes paaugstinātu rosuvastatīna C_max. Vienlaicīgu rosuvastatīna un dažu proteāzes inhibitoru kombināciju lietošanu var apsvērt pēc rūpīgas rosuvastatīna devas pielāgošanas, pamatojoties uz paredzamo rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu - 1. tabulu).

Gemfibrozils un citi lipīdu līmeni pazeminoši līdzekļi: Vienlaicīga rosuvastatīna un gemfibrozila lietošana izraisīja divkāršu rosuvastatīna C _max un AUC paaugstināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pamatojoties uz specifisku mijiedarbības pētījumu datiem, farmakokinētiski nozīmīga mijiedarbība ar fenofibrātu nav sagaidāma, tomēr ir iespējama farmakodinamiska mijiedarbība. Gemfibrozils, fenofibrāts, citi fibrāti un lipīdus pazeminošās niacīna (nikotīnskābes) devas (> vai vienāda ar 1 g/dienā), lietojot vienlaicīgi ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, paaugstina miopātijas risku, iespējams tāpēc, ka šīs zāles var izraisīt miopātiju, lietojot tās monoterapijā. 40 mg devas vienlaicīga lietošana ar fibrātu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Šiem pacientiem arī sākuma deva ir 5 mg.

Ezetimibs: vienlaicīga 10 mg rosuvastatīna un 10 mg ezetimiba lietošana pacientiem ar hiperholesterinēmiju 1,2 reizes palielināja rosuvastatīna AUC (1. tabula). Rosuvastatīna un ezetimiba farmakodinamisko mijiedarbību attiecībā uz blakusparādībām nevar izslēgt (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antacīdi: vienlaicīga rosuvastatīna un alumīnija un magnija hidroksīdu saturošas antacīdas suspensijas lietošana izraisīja rosuvastatīna koncentrācijas plazmā pazemināšanos par aptuveni 50%. Šī iedarbība mazinājās, ja antacīdu lietoja 2 stundas pēc rosuvastatīna. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav pētīta.

Eritromicīns: vienlaicīga rosuvastatīna un eritromicīna lietošana izraisīja rosuvastatīna AUC samazināšanos par 20% un C_max samazināšanos par 30%. Šo mijiedarbību var izraisīt pastiprinātā eritromicīna ietekme uz zarnu motilitāti.

Citohroma P450 enzīmi: in vitro un in vivo pētījumu rezultāti liecina, ka rosuvastatīns nav ne citohroma P450 izoenzīmu inhibitors, ne arī induktors. Turklāt rosuvastatīns ir vājš šo izoenzīmu substrāts. Tādēļ nav sagaidāma citohroma P450 mediētā metabolisma izraisīta mijiedarbība. Klīniski nozīmīga rosuvastatīna mijiedarbība ar flukonazolu (CYP2C9 un CYP3A4 inhibitors) vai ketokonazolu (CYP2A6 un CYP3A4 inhibitors) nav novērota.

Mijiedarbība, kuras dēļ jāpielāgo rosuvastatīna deva (skatīt arī 1. tabulu): ja nepieciešams vienlaicīgi nozīmēt rosuvastatīnu ar citām zālēm, kas, kā zināms, pastiprina rosuvastatīna iedarbību, jāpielāgo rosuvastatīna deva. Ja sagaidāmā iedarbības pastiprināšanās (AUC) ir aptuveni 2 reizes vai vairāk, ārstēšana jāuzsāk ar Rosuchen devu 5 mg dienā. Maksimālā Rosuchen dienas deva jāpielāgo tā, lai sagaidāmā rosuvastatīna iedarbība nepārsniegtu tādu iedarbību, ko panāk, lietojot 40 mg Rosuchen devu dienā bez citām zālēm, kas izraisa mijiedarbību, piemēram, 20 mg Rosuchen deva ar gemfibrozilu (palielināšanās 1,9 reizes) un 10 mg Rosuchen deva ar ritonavīra/atazanavīra kombināciju (palielināšanās 3,1 reizi).

1. tabula. Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz rosuvastatīna iedarbību (AUC, ietekmes apmēra samazināšanās secībā) no publicētajiem klīniskajiem pētījumiem

Mijiedarbojošos zāļu devu shēma

Rosuvastatīna devu shēma

Rosuvastatīna AUC^* izmaiņas

Ciklosporīns no 75 mg līdz 200 mg divas reizes dienā, 6 mēnešus

10 mg vienu reizi dienā, 10 dienas

7,1 kārtīgs ↑

Atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienu reizi dienā, 8 dienas

10 mg, viena deva

3,1 kārtīgs ↑

Lopinavīrs 400 mg/ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 17 dienas

20 mg vienu reizi dienā, 7 dienas

2,1 kārtīgs ↑

Klopidogrels 300 mg piesātinošā deva, pēc 24 stundām 75 mg dienas balstdeva20 mg, viena deva2,0 kārtīgs ↑Simeprevīrs 150 mg vienreiz dienā, 7 dienas10 mg, viena deva2,8 kārtīgs ↑Gemfibrozils 600 mg divas reizes dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

1,9 kārtīgs ↑

Eltrombopags 75 mg vienu reizi dienā, 10 dienas

10 mg, viena deva

1,6 kārtīgs ↑

Darunavīrs 600 mg/ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 7 dienas

10 mg vienu reizi dienā, 7 dienas

1,5 kārtīgs ↑

Tipranavīrs 500 mg/ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā, 11 dienas

10 mg, viena deva

1,4 kārtīgs ↑

Dronedarons 400 mg divas reizes dienā

Nav pieejama

1,4 kārtīgs ↑

Itrakonazols 200 mg vienu reizi dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

^**1,4 kārtīgs ↑

Ezetimibs 10 mg vienu reizi dienā, 14 dienas

10 mg vienu reizi dienā, 14 dienas

^**1,2 kārtīgs ↑

Fosamprenavīrs 700 mg/ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 8 dienas

10 mg, viena deva

↔︎ 

Aleglitazars 0,3 mg, 7 dienas

40 mg, 7 dienas

↔︎ 

Silimarīns 140 mg trīs reizes dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↔︎ 

Fenofibrāts 67 mg trīs reizes dienā, 7 dienas

10 mg, 7 dienas

↔︎ 

Rifampīns 450 mg vienu reizi dienā, 7 dienas

20 mg, viena deva

↔︎ 

Ketokonazols 200 mg divas reizes dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↔︎ 

Flukonazols 200 mg vienu reizi dienā, 11 dienas

80 mg, viena deva

↔︎ 

Eritromicīns 500 mg četras reizes dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

20% ↓

Baikalīns 50 mg trīs reizes dienā, 14 dienas

20 mg, viena deva

47% ↓

^*dati sniegti kā x-kārtīgas izmaiņas, kas norāda vienkāršu attiecību starp vienlaicīgu lietošanu un rosuvastatīna monoterapiju. Dati sniegti kā izmaiņas procentos, kas norāda atšķirību procentos attiecībā pret rosuvastatīna monoterapiju.

Paaugstināšanās norādīta kā “↑”, bez  izmaiņām – kā “↔︎”, pazemināšanās - kā “↓”.

^**Vairāki mijiedarbības pētījumi veikti ar dažādām rosuvastatīna devām, tabulā parādītas nozīmīgākās attiecības.

Rosuvastatīna ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm

Vitamīna K antagonisti: tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, ārstēšanas uzsākšana ar Rosuchen un tā devas palielināšana pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar vitamīna K antagonistiem (piemēram, varfarīnu vai citu kumarīna grupas antikoagulantu), var izraisīt Starptautiskā standartizētā koeficienta (INR - International Normalised Ratio) paaugstināšanos. Rosuvastatīna lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana var izraisīt INR pazemināšanos. Šādos gadījumos vēlams kontrolēt INR.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi/hormonu aizstājterapija (HAT): vienlaicīga rosuvastatīna un perorālo kontracepcijas līdzekļu lietošana izraisīja etinilestradiola un norgestrela AUC paaugstināšanos attiecīgi par 26% un 34%. Šis paaugstinātais līmenis plazmā ir jāņem vērā, izvēloties perorālo kontracepcijas līdzekļu devas. Farmakokinētiskie dati par personām, kas vienlaicīgi lietojušas rosuvastatīnu un HAT, nav pieejami, tādēļ nevar izslēgt līdzīgu ietekmi. Taču šī kombinācija ir plaši lietota sievietēm klīniskajos pētījumos, un tās panesamība bija laba.

Citas zāles

Digoksīns: pamatojoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, klīniski nozīmīga mijiedarbība ar digoksīnu nav sagaidāma.

Fuzidīnskābe: mijiedarbības pētījumi ar rosuvastatīnu un fuzidīnskābi nav veikti. Pēcreģistrācijas periodā, lietojot rosuvastatīnu un fuzidīnskābi vienlaicīgi, līdzīgi kā ar citiem statīniem, ir novēroti ar skeleta muskuļiem saistīti notikumi, ieskaitot rabdomiolīzi. Pacienti rūpīgi jānovēro un var būt piemērota īslaicīga rosuvastatīna suspensijas terapija.

Tāpēc kombinācija rosuvastatīna un fuzidīnskābe nav ieteicama. Ja iespējams, ir ieteicams pagaidu apturēšanu rosuvastatīna ārstēšanu. Ja nevar izvairīties, pacienti rūpīgi jānovēro.

Pediatriskā populācija: mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbības apjoms pediatriskā populācijā nav zināms.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Rosuchen ir kontrindicēts grūtniecības un bērna barošanas ar krūti laikā.

Sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto atbilstoša kontracepcija.

Tā kā holesterīns un citi holesterīna biosintēzes produkti ir nepieciešami augļa attīstībai, potenciālais ar HMG-CoA reduktāzes inhibīciju saistītais risks pārsniedz ārstēšanas ieguvumu grūtniecības laikā. Pētījumi ar dzīvniekiem nodrošina ierobežotus pierādījumus par reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja paciente paliek stāvoklī šo zāļu lietošanas laikā, ārstēšana nekavējoties ir jāpārtrauc.

Rosuvastatīns izdalās pienā žurkām. Datu par izdalīšanos cilvēka pienā nav. (Skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7 Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai noteiktu Rosuchen ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Taču, pamatojoties uz farmakodinamiskajām īpašībām, maz ticams, ka Rosuchen ietekmēs šīs spējas. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka dažreiz ārstēšanas laikā var rasties reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Rosuvastatīna izraisītās blakusparādības parasti ir vieglas un pārejošas. Kontrolētajos klīniskajos pētījumos mazāk nekā 4% ar rosuvastatīnu ārstēto pacientu pārtrauca dalību pētījumā nevēlamo blakusparādību dēļ.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem un plašu pēcreģistrācijas pieredzi, tabulā turpmāk norādīts rosuvastatīna nevēlamo blakusparādību profils. Turpmāk norādītās nevēlamās blakusparādības ir sagrupētas pēc biežuma un orgānu sistēmu klasifikācijas (OSK).

Nevēlamo blakusparādību biežums sagrupēts pēc šādas definīcijas: bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2.tabula. Nevēlamās blakusparādības, pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem un pēcreģistrācijas pieredzi

Orgānu sistēmu klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā angioneirotiskā tūska

Endokrīnie traucējumi

Cukura diabēts¹

Psihiskie traucējumi

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes reibonis

Polineiropātija

Atmiņas zudums

Perifēra neiropātija

Miega traucējumi (tajā skaitā, bezmiegs un nakts murgi)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

Aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums, slikta dūša, sāpes vēderā

Pankreatīts

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts aknu transamināžu līmenis

Dzelte, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze

Izsitumi

Nātrene

Stīvensa-Džonsona sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Miopātija (tajā skaitā miozīts) Rabdomiolīze

Artralģija

Imūnās sistēmas mediēta, nekrotizējoša miopātija

Cīpslu bojājumi, kas dažreiz komplicējas ar plīsumu

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Tūska

¹ Biežums būs atkarīgs no riska faktoru (glikozes līmenis tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol/l, ĶMI >30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē) klātbūtnes vai trūkuma.

Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru gadījumā, zāļu nevēlamo blakusparādību sastopamībai ir tendence būt atkarīgai no devas.

Ietekme uz nierēm: pacientiem, kuri ārstēti ar rosuvastatīnu, novēroja proteinūriju, nosakot ar teststrēmeli, un tā galvenokārt bija tubulāras izcelsmes. Mazāk nekā 1% pacientu, kas ārstēti ar 10 un 20 mg, un aptuveni 3% pacientu, kas ārstēti ar 40 mg, ārstēšanas laikā novēroja olbaltumvielu klātbūtni urīnā – no 0 vai olbaltumvielu zīmēm līdz “++” vai vairāk. Nedaudz lielākas novirzes no 0 vai olbaltumvielu zīmēm līdz “++” novēroja, lietojot 20 mg devu. Vairumā gadījumu proteinūrija samazinās vai izzūd, turpinot terapiju. Datu, kas līdz šim iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē, pārskats neliecina par cēlonisku saistību starp proteinūriju un akūtu vai progresējošu nieru slimību.

Pacientiem, kas ārstēti ar rosuvastatīnu, novēroja hematūriju, un klīnisko pētījumu dati liecina, ka sastopamība ir zema.

Ietekme uz skeleta-muskuļu sistēmu: pacientiem, kas ārstēti ar rosuvastatīnu visu devu diapazonā, it īpaši ar devām, kas lielākas par 20 mg, novērota ietekme uz skeleta – muskuļu sistēmu, piemēram, mialģija, miopātija (tajā skaitā miozīts) un retos gadījumos – rabdomiolīze ar vai bez akūtas nieru mazspējas.

Pacientiem, kuri lieto rosuvastatīnu, novēroja ar devu saistītu KK līmeņa paaugstināšanos; vairumā gadījumu tā bija viegla, asimptomātiska un pārejoša. Ja KK līmenis ir paaugstināts (> 5 reizes virs NAR), ārstēšana ir jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz aknām: tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, nelielam pacientu skaitam, kuri lietoja rosuvastatīnu, novēroja ar devu saistītu transamināžu paaugstināšanos; vairumā gadījumā tā bija viegla, asimptomātiska un pārejoša.

Lietojot dažus statīnus, ziņots par šādām blakusparādībām:

seksuāla disfunkcija;

atsevišķi intersticiālas plaušu slimības gadījumi, īpaši ilgstošas terapijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņojumi par rabdomiolīzi, nopietniem nieru darbības traucējumiem un nopietniem aknu darbības traucējumiem (pārsvarā paaugstināts aknu transamināžu līmenis) bija biežāk, lietojot 40 mg devu.

Pediatriskā populācija: 52 nedēļu ilgā klīniskā pētījumā bērniem un pusaudžiem, salīdzinot ar pieaugušajiem, kreatīnkināzes paaugstināšanos >10 reizes virs NAR un muskuļu simptomus pēc fiziskas slodzes vai pastiprinātas fiziskās aktivitātes novēroja daudz biežāk (skatīt 4.4. apakšpunktu). No citiem aspektiem rosuvastatīna drošuma profils bērniem un pusaudžiem bija līdzīgs kā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamajām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Specifiskas ārstēšanas pārdozēšanas gadījumā nav. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē simptomātiski un, ja nepieciešams, jānodrošina atbalstoši pasākumi. Jākontrolē aknu darbība un KK līmenis. Maz ticams, ka hemodialīze ir lietderīga.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: HMG-CoA reduktāzes inhibitori.

ATĶ kods: C10A A07

Darbības mehānisms

Rosuvastatīns ir selektīvs un konkurējošs HMG-CoA reduktāzes, enzīma, kas ierobežo 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzīma A pārvēršanās ātrumu par mevalonātu – holesterīna prekursoru, inhibitors. Rosuvastatīna primārās darbības vieta ir aknas – holesterīna pazemināšanas mērķa orgāns.

Rosuvastatīns palielina aknu ZBL receptoru skaitu uz šūnas virsmas, veicinot ZBL saistīšanos un katabolismu, un inhibē ĻZBL sintēzi aknās, tādējādi samazinot ĻZBL un ZBL daļiņu kopējo skaitu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Rosuvastatīns pazemina paaugstinātu ZBL holesterīna, kopējā holesterīna un triglicerīdu līmeni, kā arī paaugstina ABL holesterīnu. Tas pazemina arī ApoB, neABL-H, ĻZBL-H, ĻZBL-TG un paaugstina ApoA-I līmeni (skatīt 3. tabulu). Rosuvastatīns pazemina arī ZBL-H/ABL-H, kopējā H/ABL-H un neABL-H/ABL-H un ApoB/ApoA-I attiecību.

3. tabula. No devas atkarīga atbildes reakcija pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju (IIa un IIb tips) (pielāgota vidējā procentuālā izmaiņa no sākotnējā līmeņa)

Deva

(mg)NZBL-HKopējais holesterīnsHDL-CTriglicerīdi neABL-HApoBApoA-IPlacebo13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0 Terapeitisku iedarbību panāk 1 nedēļas laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, un 90% no maksimālās atbildes reakcijas panāk 2 nedēļu laikā. Maksimālo atbildes reakciju parasti panāk 4 nedēļu laikā un pēc tam tā saglabājas.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rosuvastatīns ir efektīvs pieaugušajiem ar hiperholesterinēmiju ar hipertrigliceridēmiju vai bez tās, neatkarīgi no rases, dzimuma vai vecuma, kā arī tādās īpašās pacientu grupās kā diabētiķi vai pacienti ar ģimenes hiperholesterinēmiju.

Apvienotie III fāzes pētījumu dati liecina, ka rosuvastatīns ir efektīvs ārstējot lielāko daļu pacientu ar IIa un IIb tipa hiperholesterinēmiju (vidējais ZBL-H sākotnējā stāvoklī aptuveni 4,8 mmol/l) atbilstoši Eiropas Aterosklerozes biedrības (EAS - European Atherosclerosis Society; 1998) vadlīniju mērķiem; aptuveni 80% pacientu, kas ārstēti ar 10 mg devu, sasniedza EAS ZBL-H līmeņa mērķa rādītājus (< 3mmol/l).

Plašā pētījumā 435 pacienti ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju saņēma rosuvastatīnu no 20 mg līdz 80 mg forsētas devas titrēšanas veidā. Visām devām bija labvēlīga ietekme uz lipīdu rādītājiem un ārstēšanu līdz mērķa rezultātiem. Pēc titrēšanas līdz dienas devai 40 mg (12 ārstēšanas nedēļas) ZBL-H pazeminājās par 53%. 33% pacientu sasniedza EAS vadlīniju ZBL-H līmeņa rādītājus (< 3 mmol/l).

Atklātā forsētas titrēšanas pētījumā izvērtēja 42 pacientu ar homozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju atbildes reakciju uz 20 - 40 mg rosuvastatīna. Kopējā populācijā vidējā ZBL-H pazemināšanās bija 22%.

Ierobežota pacientu skaita klīniskajos pētījumos rosuvastatīns bija papildu efektīvs triglicerīdu līmeņa pazemināšanā, lietojot to kombinācijā ar fenofibrātu, un ABL-H līmeņa paaugstināšanā, lietojot to kombinācijā ar niacīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Daudzcentru, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (METEOR) 984 pacienti vecumā no 45 līdz 70 gadiem ar zemu koronārās sirds slimības risku (definēts kā risks pēc Framingama skalas < 10% 10 gadu laikā), vidējo ZBL-H 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), bet ar subklīnisku aterosklerozi (noteikta pēc miega artērijas vidējā slāņa biezuma – Carotid Intima Media Thickness) tika randomizēti ārstēšanai ar 40 mg rosuvastatīna vienu reizi dienā vai placebo 2 gadus ilgi. Rosuvastatīns būtiski palēnināja maksimālā CIMT progresēšanas ātrumu 12 miega artērijas vietās, salīdzinot ar placebo, par -0,0145 mm gadā [95% ticamības intervāls -0,0196; -0,0093; p<0,0001]. Rosuvastatīna grupā izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, bija -0,0014 mm gadā (-0,12% gadā (nav statistiski ticami)) salīdzinājumā ar progresēšanu placebo grupā +0,0131 mm gadā (1,12% gadā (p<0,0001)). Tieša korelācija starp CIMT samazināšanos un kardiovaskulāro notikumu riska pazemināšanos vēl nav pierādīta. METEOR pētījuma populācijai ir zems koronārās sirds slimības risks un tā nepārstāv rosuvastatīna 40 mg mērķa populāciju. 40 mg devu jāordinē tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro slimību risku (skatīti 4.2. apakšpunktu).

Statīnu lietošanas primārajai profilaksei pamatojumā: iejaukšanās pētījumā, kurā izvērtēja rosuvastatīnu (JUPITER), rosuvastatīna ietekmi uz būtisku aterosklerotiskas kardiovaskulāras slimības notikumu rašanos izvērtēja 17802 vīriešiem (≥ 50 gadus veciem) un sievietēm (≥ 60 gadus vecām).

Pētījuma dalībniekus randomizēti iedalīja placebo (n=8901) vai rosuvastatīna 20 mg vienu reizi dienā (n=8901) grupās un novēroja vidēji 2 gadus.

Rosuvastatīna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, ZBL holesterīna koncentrācija samazinājās par 45% (p<0,001).

Augsta riska pacientu apakšgrupas ar Framingema riska novērtējumu sākotnējā stāvoklī (1558 pacienti) post-hoc analīzē konstatēja nozīmīgu kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta – samazināšanos (p=0,028) rosuvastatīna terapijas grupā, salīdzinot ar placebo. Notikumu rādītāja uz 1000 pacientgadiem absolūtā riska samazināšanās bija 8,8. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā nemainījās (p=0,193). Augsta riska pacientu apakšgrupas (kopā 9302 pacienti) ar SCORE riska novērtējumu sākotnējā stāvoklī ≥ 5% (ekstrapolēts, lai iekļautu pacientus, kas vecāki par 65 gadiem) post-hoc analīzē konstatēja nozīmīgu kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta – samazināšanos (p=0,0003) rosuvastatīna terapijas grupā, salīdzinot ar placebo. Notikumu rādītāja absolūtā riska samazināšanās bija 5,1 uz 1000 pacientgadiem. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā nemainījās (p=0,076).

JUPITER pētījumā 6,6% pacientu rosuvastatīna grupā un 6,2% pacientu placebo grupā pārtrauca pētāmo zāļu lietošanu blakusparādību dēļ. Visbiežākās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ pārtrauca ārstēšanos bija mialģija (0,3% rosuvastatīna grupā, 0,2% placebo grupā), sāpes vēderā (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,02% placebo grupā) un izsitumi (0,02% rosuvastatīna grupā, 0,03% placebo grupā). Visbiežākās nevēlamās blakusparādības, kuru rādītājs bija vienāds vai lielāks nekā rādītājs placebo grupā, bija urīnceļu infekcija (8,7% rosuvastatīna grupā, 8,6% placebo grupā), nazofaringīts (7,6% rosuvastatīna grupā, 7,2% placebo grupā), muguras sāpes (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,9% placebo grupā) un mialģija (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,6% placebo grupā).

Pediatriskā populācija

Dubultaklā, randomizētā, daudzcentru, placebo kontrolētā 12 nedēļu pētījumā (n=176) 97 vīrieši un 79 sievietes, kuram sekoja 40 nedēļu (n=173), 96 vīrieši un 77 sievietes, atklāta, rosuvastatīna devas titrēšanas fāze, 10-17 gadus veci pacienti (II-V stadija pēc Tannera, sievietes vismaz 1 gadu pēc pirmajām menstruācijām) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju 12 nedēļas saņēma 5, 10 vai 20 mg rosuvastatīna vai placebo un pēc tam visi 40 nedēļas saņēma katru dienu rosuvastatīnu. Iekļaujot pētījumā, aptuveni 30% pacientu bija 10-13 gadus veci un aptuveni 17%, 18%, 40% un 25% bija attiecīgi II, III, IV un V stadija pēc Tannera.

ZBL holesterīns samazinājās par 38,3%, 44,6% un 50,0%, lietojot attiecīgi 5, 10 un 20 mg rosuvastatīna salīdzinājumā ar 0,7% samazināšanos placebo grupā.

40 nedēļas beigās, atklātajā, titrēšanā līdz mērķa sasniegšanai, lietojot līdz maksimāli 20 mg vienu reizi dienā, 70 no 173 pacientiem (40,5%) panāca ZBL-H mērķa rādītāju mazāku par 2,8 mmol/l.

Pēc 52 nedēļas ilgas pētījuma terapijas netika novērota ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI vai dzimumbriedumu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīnisko pētījumu pieredze ar bērnu un pusaudžu vecuma pacientiem ir ierobežota, un rosuvastatīna ietekme uz pubertāti ilgtermiņā (>1 gads) nav zināma. Šis klīniskais pētījums (n=176) nav piemērots, lai salīdzinātu retas zāļu blakusparādības.

Dubultmaskētā, randomizētā, daudzcentru, placebo kontrolētā, 12 nedēļu pētījumā (n=176, 97

vīriešu kārtas un 79 sieviešu kārtas), kam sekoja 40 nedēļu (n=173, 96 vīriešu kārtas un

77 sieviešu kārtas), atklāta rosuvastatīna devas titrēšanas fāze, pacienti 10 – 17 gadu vecumā (IIV

stadija pēc Tannera iedalījuma, meitenes vismaz 1 gadu pēc mēnešreižu sākšanās) ar

heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju saņēma rosuvastatīnu pa 5, 10 vai 20 mg vai placebo

katru dienu 12 nedēļas un tad visi saņēma rosuvastatīnu katru dienu 40 nedēļas. Iekļaujot

pētījumā, aptuveni 30% pacientu bija 10 – 13 gadus veci un attiecīgi aptuveni 17%, 18%, 40% un

25% bija II, III, IV un V stadija pēc Tannera iedalījuma.

Rosuvastatīna grupā, lietojot 5, 10 un 20 mg, ZBL-H līmenis pazeminājās attiecīgi par 38,3%,

44,6% un 50% salīdzinot ar 0,7% placebo grupā.

40. nedēļas beigās atklātajā titrēšanā līdz mērķa sasniegšanai, lietojot devu līdz 20 mg reizi dienā,

70 no 173 pacientiem (40,5%) bija sasnieguši ZBL-H mērķi, zemāku par 2,8 mmol/l.

Pēc pētījuma 52 ārstēšanas nedēļām netika noteikta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu,

ĶMI un dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šis pētījums (n=176) nav piemērots, lai

salīdzinātu retu blakusparādību gadījumu biežumu.

Rosuvastatīns pētīts arī 2 gadus ilgā, atklātā pētījumā ar devas titrēšanu līdz mērķa sasniegšanai,

kurā piedalījās 198 bērni vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar heterozigotisku ģimenes

hiperholesterinēmiju (88 zēni un 110 meitenes, Tannera skalā <II – V pakāpe). Sākumdeva visiem

pacientiem bija 5 mg rosuvastatīna reizi dienā. 6 - 9 gadus veciem pacientiem (n=64) devu varēja

titrēt līdz maksimālai devai 10 mg reizi dienā, bet 10 - 17 gadus veciem pacientiem (n=134) – līdz

maksimālai devai 20 mg reizi dienā.

Pēc 24 mēnešu ilgas ārstēšanas ar rosuvastatīnu vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc

mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 236 mg/dl, pēc

24 mēnešiem: 133 mg/dl). Katrā vecuma grupā vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc

mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 234 mg/dl, pēc

24 mēnešiem: 124 mg/dl), -45% (sākumā: 234 mg/dl, 124 mg/dl) un -35% (sākumā: 241 mg/dl,

pēc 24 mēnešiem: 153 mg/dl) attiecīgi 6 līdz 10, 10 līdz 14 un 14 līdz 18 gadu vecuma grupās.

5 mg, 10 mg un 20 mg rosuvastatīna arī radīja statistiski nozīmīgas vidējās pārmaiņas, salīdzinot

ar sākumstāvokli, šādiem sekundāriem lipīdu un lipoproteīnu raksturlielumiem: ABL-H, KH, ne-ABLH,

ZBL-H/ABL-H, KH/ABL-H, TG/ABL-H, ne ABL H/ABL-H, ApoB, ApoB/ApoA-1. Visas šīs pārmaiņas

liecināja par lipīdu profila uzlabošanos un saglabājās 2 gadu laikā.

Pēc 24 mēnešus ilgas ārstēšanas nekonstatēja ietekmi uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI vai

dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par rosuvastatīnu par

0 – 6 gadus veciem bērniem primāras hiperholesterinēmijas (arī heterozigotiskas

hiperholesterinēmijas) ārstēšanai un 0 – 18 gadus veciem bērniem homozigotiskas ģimenes

hiperholesterinēmijas, primāras kombinētas (jauktas) dislipidēmijas ārstēšanai un kardiovaskulāru

notikumu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2 Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās: rosuvastatīna maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 5 stundas pēc iekšķīgas lietošanas. Absolūtā biopieejamība ir aptuveni 20%.

Izkliede: rosuvastatīns lielā apjomā uzsūcas aknās, kas ir primārā holesterīna sintēzes un ZBL-H klīrensa vieta. Rosuvastatīna izkliedes tilpums ir aptuveni 134l. Aptuveni 90% rosuvastatīna saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar albumīnu.

Biotransformācija: rosuvastatīna metabolisms ir ierobežots (aptuveni 10%). In vitro metabolisma pētījumi, izmantojot cilvēka hepatocītus, liecina, ka rosuvastatīns ir vājš metabolisma, kura pamatā ir citohroms P450, substrāts. Galvenais iesaistītais izoenzīms bija CYP2C9, mazākā mērā bija iesaistīti 2C19, 3A4 un 2D6. Galvenie identificētie metabolīti ir N-desmetil un laktona metabolīti. N-desmetil metabolīts ir aptuveni par 50% mazāk aktīvs nekā rosuvastatīns, turpretī laktona savienojums tiek uzskatīts par klīniski neaktīvu. Rosuvastatīns veido vairāk nekā 90% no cirkulējošā HMG-CoA reduktāzes inhibitora aktivitātes.

Eliminācija: aptuveni 90% rosuvastatīna devas izdalās neizmainītā veidā ar izkārnījumiem (sastāv no absorbētās un neabsorbētās aktīvās vielas) un atlikusī daļa izdalās ar urīnu. Aptuveni 5% izdalās neizmainītā veidā ar urīnu. Eliminācijas pusperiods no plazmas ir aptuveni 19 stundas. Lietojot lielākas devas, eliminācijas pusperiods nepagarinās. Ģeometriskais vidējais klīrenss no plazmas ir aptuveni 50 litri stundā (mainības koeficients ir 21,7%). Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru gadījumā, rosuvastatīna uzsūkšanās aknās piedalās membrānu transportolbaltumviela OATP-C. Šai transportolbaltumvielai ir nozīmīga loma rosuvastatīna eliminācijā no aknām.

Linearitāte: rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība palielinās proporcionāli devai. Farmakokinētiskie rādītāji pēc vairākām dienas devām nemainās.

Īpašās pacientu grupas

Vecums un dzimums: vecums vai dzimums klīniski nozīmīgi neietekmē rosuvastatīna farmakokinētiku pieaugušajiem. Rosuvastatīna farmakokinētika bērniem un pusaudžiem ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju bija līdzīga kā pieaugušajiem brīvprātīgajiem (skatīt tālāk „Pediatriskā populācija”).

Rase: farmakokinētikas pētījumi liecina par aptuveni 2-kāršu vidējā AUC un C_max paaugstināšanos Āzijas izcelsmes personām (japāņiem, filipīniešiem, vjetnamiešiem un korejiešiem), salīdzinot ar baltās rases personām; Āzijas-indiešu izcelsmes personām vidējā AUC un C_max paaugstinājās aptuveni 1,3 reizes. Populācijas farmakokinētikas analīzē neatklāja klīniski nozīmīgas farmakokinētikas atšķirības starp baltās un melnās rases grupām.

Nieru mazspēja: pētījumā personām ar dažādas pakāpes nieru darbības traucējumiem viegla un vidēji smaga nieru slimība neietekmēja rosuvastatīna vai N-desmetil metabolīta koncentrāciju plazmā. Personām ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kretinīna klīrenss <30 ml/min), salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, 3 reizes paaugstinājās koncentrācija plazmā un 9 reizes paaugstinājās N-desmetil metabolīta koncentrācija. Rosuvastatīna līdzsvara koncentrācija plazmā personām, kurām tiek veikta hemodialīze, bija aptuveni par 50% augstāka nekā veseliem brīvprātīgajiem.

Aknu mazspēja: pētījumā personām ar dažādas pakāpes aknu darbības traucējumiem pastiprinātu rosuvastatīna iedarbību nenovēroja personām ar novērtējumu 7 vai mazāk pēc Child-Pugh klasifikācijas. Taču divām personām ar novērtējumu 8 un 9 pēc Child-Pugh klasifikācijas novēroja vismaz 2-kāršu sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos, salīdzinot ar personām, kurām novērtējuma punktu skaits pēc Child-Pugh klasifikācijas bija zemāks. Pieredzes par lietošanu pacientiem ar novērtējumu virs 9 punktiem pēc Child-Pugh klasifikācijas nav.

Ģenētiskais polimorfisms

HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, tajā skaitā rosuvastatīna, izplatīšanā ir iesaistītas OATP1B1 un BCRP transportolbaltumvielas. Pacientiem ar SLCO1B1 (OATP1B1) un/vai ABCG2 (BCRP) ģenētiski polimorfismu ir pastiprinātas rosuvastatīna iedarbības risks. Individuāls SLCO1B1 c.521CC un ABCG2 c.421AA polimorfisms ir saistīts ar augstāku rosuvastatīna iedarbību (AUC), salīdzinot ar SLCO1B1 c.521TT vai ABCG2 c.421CC genotipiem. Šī specifiskā genotipēšana nav ieviesta klīniskajā praksē, bet pacientiem, par kuriem ir zināms, ka viņiem ir šie polimorfisma veidi, ieteicama zemāka rosuvastatīna dienas deva.

Pediatriskā populācija: divos farmakokinētikas pētījumos ar rosuvastatīnu (lietojot tabletes) 10 -

17 vai 6 - 17 gadus veciem pediatriskiem pacientiem (pavisam 214) ar heterozigotisku ģimenes

hiperholesterinēmiju pierādīts, ka iedarbība pediatriskiem pacientiem ir līdzīga vai vājāka nekā

pieaugušiem pacientiem. Rosuvastatīna iedarbība 2 gadu periodā bija paredzama atkarībā no devas

un lietošanas laika.

5.3 Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos pētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Specifiski testi par ietekmi uz hERG nav izvērtēti. Nevēlamās blakusparādības, kas netika novērotas klīniskajos pētījumos, bet novērotas dzīvniekiem tādas iedarbības gadījumā, kas līdzīga klīniskās iedarbības līmenim, bija šādas: atkārtotu devu toksicitātes pētījumos – histopatoloģiskas izmaiņas aknās, kas visdrīzāk saistītas ar rosuvastatīna farmakoloģisko iedarbību, novēroja pelēm, žurkām un mazākā mērā suņiem (ar izmaiņām žultspūslī), bet ne pērtiķiem. Turklāt pērtiķiem un suņiem, lietojot lielākas devas, novēroja toksisku ietekmi uz sēkliniekiem. Reproduktīvā toksicitāte bija acīmredzama žurkām, kurām novēroja samazinātu metienu skaitu, samazinātu mazuļu svaru un dzīvildzi, lietojot mātītei toksiskas devas, kuru sistēmiskā iedarbība vairākas reizes pārsniedza terapeitiskās iedarbības līmeni.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1 Palīgvielu saraksts

Kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze

Kalcija karbonāts

A tipa krospovidons

Magnija stearāts

Apvalks

Opadry II^® Yellow 85F220102

Daļēji hidrolizēts polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols/PEG 4000

Talks

Hinolīna dzeltenā alumīnija laka (E104)

Saulrieta dzeltenā FCF alumīnija laka (E110)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Ārējā kastīte ar 3 OPA-Al-PVH/Al blisteriem pa 10 apvalkotām tabletēm.

Ārējā kastīte ar 6 OPA-Al-PVH/Al blisteriem pa 10 apvalkotām tabletēm.

Ārējā kastīte ar 9 OPA-Al-PVH/Al blisteriem pa 10 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Antibiotice SA

1Valea Lupului Street

707410 Iaşi, Rumānija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: .

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

SASKAŅOTS ZVA 07-04-2016

© Antibiotice

Page PAGE 10 of NUMPAGES 17