Sollazon

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Sollazon 50 mg tabletes

Sollazon 100 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Sollazon 50 mg tabletes

Katra tablete satur 50 mg cilostazola (Cilostazolum).

Sollazon 100 mg tabletes

Katra tablete satur 100 mg cilostazola (Cilostazolum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Sollazon 50 mg tabletes

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpām malām, bez smaržas vai gandrīz bez smaržas, bez redzamiem defektiem, plankumiem un svešas izcelsmes vielām uz tabletes virsmas. Tabletes vienā pusē iegravēts stilizēts „E” un otrā pusē – kods „601”. Tabletes diametrs ir aptuveni 6 mm. Tabletes augstums ir ne vairāk kā 2,8 mm.

Sollazon 100 mg tabletes

Baltas vai gandrīz baltas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpām malām, bez smaržas vai gandrīz bez smaržas, bez redzamiem defektiem, plankumiem un svešas izcelsmes vielām uz tabletes virsmas. Tabletes vienā pusē iegravēts stilizēts „E” un kods „602”, bet otrā pusē zīmju nav. Tabletes diametrs ir aptuveni 8 mm. Tabletes augstums ir ne vairāk kā 3,23 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Sollazon indicēts pacientiem ar mijklibošanu, bet bez apakšējo ekstremitāšu sāpju un bez perifēro audu nekrozes pazīmēm (perifēro artēriju slimība, 2. stadija pēc Fontēna), lai palielinātu maksimāli noejamo distanci bez sāpju sajūtas.

Sollazon ir otrās izvēles terapijas līdzeklis pacientiem, kuriem dzīvesveida pārmaiņas (tostarp smēķēšanas atmešana un [kontrolēta] vingrošanas programma) un citi piemēroti pasākumi nav nodrošinājuši pietiekamu mijklibošanas simptomu uzlabošanos.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā cilostazola deva ir 100 mg divas reizes dienā.

Cilostazola lietošanu jāuzsāk ārstiem, kuriem ir pieredze mijklibošanas ārstēšanā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pēc 3 mēnešiem ārstam atkārtoti jāizvērtē pacienta stāvoklis, un, ja cilostazola iedarbība nav pietiekama vai simptomi nav uzlabojušies, jāpārtrauc zāļu nozīmēšana.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar cilostazolu, arī turpmāk jāievēro dzīvesveida pārmaiņas (smēķēšanas atmešana un vingrošana) un jāturpina farmakoloģiskā iejaukšanās (piemēram, lipīdu līmeņa samazināšana un antitrombocitārā terapija), lai samazinātu kardiovaskulāro notikumu risku. Cilostazols nav šādas terapijas aizstājējs.

Pacientiem, kuri lieto zāles, kas stipri inhibē CYP3A4, piemēram, makrolīdus, azola grupas pretsēnīšu līdzekļus, proteāzes inhibitorus vai zāles, kas stipri inhibē CYP2C19, piemēram, omeprazolu, ieteicams samazināt devu līdz 50 mg divas reizes dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem nav īpašas dozēšanas shēmas.

Pediatriskā populācija

Cilostazola drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, līdz šim nav pierādīta.

Nieru darbības traucējumi

Devu nepieciešams pielāgot pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir > 25 ml/min. Cilostazols ir kontrindicēts pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≤ 25 ml/min.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglu aknu slimību devu nevajag pielāgot. Nav datu par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem. Tā kā cilostazolu ekstensīvi metabolizē aknu enzīmi, tas ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem.

Lietošanas veids

Sollazon lieto 30 minūtes pirms brokastīm un vakariņām. Lietojot cilostazolu ar pārtiku, novērota cilostazola maksimālās koncentrācijas (C_max) plazmā palielināšanās, kas var būt saistīta ar blakusparādību biežuma pieaugumu.

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Smagi nieru darbības traucējumi: kreatinīna klīrenss ≤ 25 ml/min.

• Vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi.

• Sastrēguma sirds mazspēja.

• Grūtniecība.

• Pacienti ar kādu zināmu noslieci uz asiņošanu (piemēram, aktīva peptiska čūla, nesens [iepriekšējo sešu mēnešu] hemorāģisks insults, proliferatīva diabētiska retinopātija, slikti kontrolējama hipertensija).

• Pacienti ar ventrikulāro tahikardiju, priekškambaru fibrilāciju vai multifokālu ventrikulāro ektopiju anamnēzē (kas ir vai arī nav adekvāti ārstētas), un pacienti ar QTc intervāla pagarināšanos.

• Pacienti ar smagu tahiaritmiju anamnēzē.

• Pacienti, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti papildus ar diviem vai vairākiem antitrombotiskiem līdzekļiem/ antikoagulantiem (piemēram, acetilsalicilskābi, klopidogrelu, heparīnu, varfarīnu, acenokumarolu, dabigatranu, rivaroksabānu vai apiksabānu).

• Pacienti ar nestabilu stenokardiju, miokarda infarktu pēdējo sešu mēnešu laikā vai koronāru iejaukšanos pēdējo sešu mēnešu laikā.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Cilostazola terapijas piemērotība ir rūpīgi jāizvērtē līdz ar citām ārstēšanas iespējām, piemēram, revaskularizāciju.

Ņemot vērā tā darbības mehānismu, cilostazols var izraisīt tahikardiju, sirdsklauves, tahiaritmiju un/vai hipotensiju. Ar cilostazolu lietošanu saistīts sirdsdarbības paātrinājums ir aptuveni 5 līdz 7 sitieni minūtē; riska pacientiem tas var izraisīt stenokardiju.

Pacienti, kuri paātrinātas sirdsdarbības rezultātā var būt pakļauti būtiskiem sirdsdarbības traucējumiem, piemēram, pacienti ar stabilu koronāro sirds slimību, cilostazola terapijas laikā ir rūpīgi jānovēro. Cilostazola lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar nestabilu stenokardiju vai miokarda infarktu vai koronāru iejaukšanos pēdējos sešos mēnešos, vai smagu tahiaritmiju anamnēzē (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ir jāievēro piesardzība, izrakstot cilostazolu pacientiem ar atriālu vai ventrikulāru ektopiju un pacientiem ar ātriju mirdzēšanu vai plandīšanos.

Pacienti jābrīdina par nepieciešamību ziņot par asiņošanas vai viegli gūtiem zemādas asins izplūdumiem terapijas laikā. Tīklenes asiņošanas gadījumā cilostazola lietošana jāpārtrauc. Sīkāku informāciju par asiņošanas risku skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktā.

Tā kā cilostazols nomāc trombocītu agregāciju, ir iespējams paaugstinātas asiņošanas risks ķirurģiskas iejaukšanās gadījumā (ieskaitot nelielus invazīvus pasākumus kā zoba ekstrakcija). Ja pacientam veic plānotu ķirurģisku operāciju un antitrombotiska iedarbība nav vajadzīga, cilostazola lietošana jāpārtrauc 5 dienas pirms operācijas.

Reti vai ļoti reti ziņots par hematoloģiskām novirzēm no normas, tostarp trombocitopēniju, leikopēniju, agranulocitozi, pancitopēniju un aplastisko anēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vairums pacientu stāvoklis uzlabojās pēc cilostazola terapijas pārtraukšanas. Tomēr dažos gadījumos pancitopēnijai un aplastiskai anēmijai bija letāls iznākums.

Papildus nepieciešamībai ziņot par asiņošanas epizodēm un viegli iegūtiem zilumiem , pacienti jābrīdina par nepieciešamību nekavējoties ziņot par pazīmēm, kas var liecināt par agrīnu asins diskrāzijas attīstību, piemēram, pireksiju vai iekaisušu kaklu. Jāveic pilna asinsainas pārbaude, ja ir aizdomas par infekciju vai ir citi klīniski pierādījumi par asins diskrāziju. Cilostazola lietošana nekavējoties jāpārtrauc, ja ir klīniski vai laboratoriski pierādījumi par hematoloģisku patoloģiju.

Ja pacienti saņem spēcīgus CYP3A4 un CYP2C19 inhibitorus, novērots cilostazola līmeņa plazmā pieaugums. Tādā gadījumā ieteicamā cilostazola deva ir 50 mg divreiz dienā (sīkāku informāciju skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāievēro piesardzība, nozīmējot cilostazolu vienlaicīgi ar kādu citu līdzekli, kas spēj samazināt asinsspiedienu tāpēc, ka iespējama papildinoša hipotensīva iedarbība ar reflektoru tahikardiju. Skatīt arī 4.8. apakšpunktu.

Piesardzība jāievēro, vienlaicīgi nozīmējot cilostazolu ar kādu citu līdzekli, kas kavē trombocītu agregāciju. Skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu .

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Trombocītu agregācijas inhibitori

Cilostazols ir PDE III inhibitors ar antitrombocitāru iedarbību. Klīniskā pētījumā ar veseliem subjektiem 150 mg cilostazola lietošana divreiz dienā piecas dienas neizraisīja asiņošanas laika pagarināšanos.

Acetilsalicilskābe (ASS)

Īslaicīga (≤4 dienas) ASS lietošana kopā ar cilostazolu liecināja par 23-25% pieaugumu ADF inducētā ex vivo trombocītu agregācijas inhibīcijā salīdzinājumā ar ASS monoterapiju.

Nebija vērojama lielāka nevēlamo hemorāģisko blakusefektu biežuma tendence pacientiem , kas lieto cilostazolu un ASS, salīdzinājumā ar pacientiem, kas lieto placebo un līdzvērtīgas ASS devas.

Klopidogrels un citas antitrombotiskas zāles

Vienlaicīga cilostazola un klopidogrela lietošana neietekmē trombocītu skaitu, protrombīna laiku (PT) vai aktivēto parciālo tromboplastīna laiku (aPTT). Veseliem subjektiem pētījumā tika novērots pagarināts asiņošanas laiks, lietojot tikai klopidogrelu, un vienlaicīga lietošana ar cilostazolu neradīja būtisku papildu iedarbību uz asiņošanas laiku. Ieteicams ievērot piesardzību, kad cilostazolu lieto kopā ar kādām zālēm, kas kavē trombocītu agregāciju. Jāapsver asiņošanas laika kontrole pēc noteikta intervāla. Cilostazola terapija ir kontrindicēta pacientiem, kuri papildus saņem divus vai vairākus antitrombotiskus līdzekļus/ antikoagulantus (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietojot klopidogrelu, ASS un cilostazolu, CASTLE pētījumā tika novērots lielāks hemorāģiju skaits.

Perorālie antikoagulanti, piemēram, varfarīns

Vienas devas klīniskā pētījumā netika novērota varfarīna metabolisma inhibīcija vai iedarbība uz koagulācijas parametriem (PT, aPTT, asiņošanas laiku). Taču ieteicams ievērot piesardzību pacientiem, kas saņem cilostazolu kopā ar kādu antikoagulantu, un jāveic bieža kontrole, lai novērstu asiņošanas iespēju.

Cilostazola terapija ir kontrindicēta pacientiem, kuri papildus saņem divus vai vairākus antitrombotiskus līdzekļus/ antikoagulantus (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Citohroma P-450 (CYP) enzīma inhibitori

Cilostazolu ekstensīvi metabolizē CYP enzīmi, jo īpaši CYP3A4 un CYP2C19, bet mazākā mērā CYP1A2. Dehidrometabolīts, kam ir 4-7 reizes spēcīgāka iedarbība uz trombocītu agregāciju nekā cilostazolam, iespējams, primāri tiek veidots ar CYP3A4 palīdzību. 4`-trans-hidroksimetabolīts, kura iedarbība ir līdzvērtīga vienai piektdaļai no cilostazola iedarbības, iespējams, primāri tiek veidots ar CYP2C19 palīdzību. Tāpēc zāles, kas inhibē CYP3A4 (piemēram, daži makrolīdi, azola pretsēnīšu līdzekļi, proteāzes inhibitori) vai CYP2C19 (piemēram, protona sūkņa inhibitori, PPI), palielina kopējo farmakoloģisko aktivitāti , un tie varētu veicināt nevēlamo cilostazola iedarbību. Tāpēc pacientiem, kas vienlaicīgi lieto spēcīgus CYP3A4 vai CYP2C19 inhibitorus, ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktā).

Cilostazola lietošana ar eritromicīnu (CYP3A4 inhibitors) izraisīja 72% cilostazola AUC pieaugumu un vienlaicīgi 6% dehidrometabolīta AUC pieaugumu, un 119% 4’-trans-hidroksimetabolīta AUC pieaugumu.

Balstoties uz AUC, cilostazola kopējā farmakoloģiskā aktivitāte pieaug par 34%, ja to lieto kopā ar eritromicīnu. Balstoties uz šiem datiem, eritromicīna vai citu līdzīgu līdzekļu klātbūtnē (piemēram, klaritromicīna) cilostazola ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā

Cilostazola lietošana vienlaicīgi ar ketakonazolu (CYP3A4 inhibitors) izraisīja 117% cilostazola AUC pieaugumu un 15% dehidrometabolīta AUC samazinājumu, kā arī 87% 4’-trans-hidroksimetabolīta AUC pieaugumu. Balstoties uz AUC, cilostazola kopējā farmakoloģiskā aktivitāte pieaug par 35%, ja to lieto kopā ar ketokonazolu. Balstoties uz šiem datiem, ketokonazola vai citu līdzīgu līdzekļu klātbūtnē (piemēram, itrakonazola) cilostazola ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā

Cilostazola lietošana ar diltiazēmu (vājš CYP3A4 inhibitors) izraisīja cilostazola AUC pieaugumu par 44% līdz ar dehidrometabolīta AUC pieaugumu par 4%, bet par 43% palielināja 4`-trans-hidroksimetabolīta AUC. Balstoties uz AUC, cilostazola kopējā farmakoloģiskā aktivitāte pieaug par 19%, ja to lieto kopā ar diltiazēmu. Balstoties uz šiem datiem, nav nepieciešama devas koriģēšana.

Vienas 100 mg cilostazola devas lietošana kopā ar 240 ml greipfrūtu sulu (zarnu CYP3A4 inhibitors) neradīja ievērojamu ietekmi uz cilostazola farmakokinētiku. Balstoties uz šiem datiem, nav nepieciešama devas koriģēšana. Ja greipfrūtu sulas daudzums ir liels, joprojām ir iespējama klīniski nozīmīga iedarbība uz cilostazolu.

Cilostazola lietošana ar omeprazolu (CYP2C19 inhibitors) palielināja cilostazola AUC par 22%, vienlaicīgi par 68% palielinot dehidrometabolīta AUC un samazinot 4’-trans-hidroksimetabolīta AUC par 36%. Balstoties uz AUC, kopējā farmakoloģiskā aktivitāte palielinās par 47%, lietojot kopā ar omeprazolu. Balstoties uz šiem datiem, omeprazola klātbūtnē cilostazola ieteicamā deva ir 50 mg divreiz dienā.

Citohroma P-450 enzīma substrāti

Pierādīts, ka cilostazols palielina lovastatīna AUC (CYP3A4 jutīgs substrāts) un tā β -hidroksi skābi par 70%.

Ir ieteicams ievērot piesardzību, kad cilostazolu lieto kopā CYP3A4 substrātiem, kam ir šaurs terapeitiskais indekss (piemēram, cisaprīds, halofantrīns, pimozīds, ergota atvasinājumi). Ieteicams ievērot piesardzību, lietojot kopā ar statīniem, ko metabolizē CYP3A4, piemēram, simvastatīnu, atorvastatīnu un lovastatīnu.

Citohroma P-450 enzīma inducētāji

CYP3A4 un CYP2C19 inducētāju iedarbība (piemēram, karbamazepīna, fenitoīna, rifampicīna un asinszāles) uz cilostazola farmakokinētiku nav vērtēta. Antitrombotisko iedarbību teorētiski var izmainīt, un tā ir rūpīgi jākontrolē, kad cilostazolu lieto kopā ar CYP3A4 un CYP2C19 inducētājiem.

Klīniskos pētījumos smēķēšana (kas inducē CYP1A2) samazināja cilostazola koncentrāciju plazmā par 18%.

Cita iespējama mijiedarbība

Jāievēro piesardzība, ja cilostazolu lieto kopā ar kādu citu līdzekli, kas potenciāli var samazināt asinsspiedienu, jo iespējama papildu hipotensīva iedarbība ar reflektoru tahikardiju.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par cilostazola lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Sollazon nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Par cilostazola nokļūšanu krūts pienā ir ziņots pētījumos ar dzīvniekiem. Cilostazola izdalīšanās cilvēka pienā nav noskaidrota. Tā kā ir iespējama kaitīga ietekme uz jaundzimušo, kuru ar cilotozolu ārstēta māte baro ar krūti, Sollazon nav ieteicams lietot barošanas ar krūti laikā.

Fertilitāte

Cilostazols atgriezeniski samazināja fertilitāti peļu mātītēm, taču nesamazināja to citu sugu dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Klīniskais nozīmīgums nav zināms.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Cilostazols var izraisīt reiboni, un pacienti ir jābrīdina par nepieciešamību ievērot piesardzību, pirms viņi sāk vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Visbiežāk klīniskos pētījumos noskaidrotās nevēlamās blakusparādības bija galvassāpes (> 30%), caureja un vēdera izejas traucējumi (> 15% katrā gadījumā). Šīs reakcijas parasti bija nelielas vai mērenas intensitātes, un dažreiz tās varēja atvieglot, samazinot devu.

Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pēcreģistrācijas periodā, iekļautas tabulā.

To biežums attiecīgi ir šāds:

Ļoti bieži (≥1/10)

Bieži (≥1/100 līdz <1/10)

Retāk (≥1/1 000 līdz <1/100)

Reti (≥1/10 000 līdz <1/1000)

Ļoti reti (<1/10000),

nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Reakciju biežumu, ko novēro pēcreģistrācijas periodā, uzskata par nezināmu (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Sirdsklauvju un perifērās tūskas biežuma palielināšanos novēroja, kad cilostazolu kombinēja ar citiem vazodilatatoriem, kas izraisa refleksa tahikardiju, piemēram, dihidropiridīna kalcija kanālu blokatoriem.

Vienīgais nevēlamais notikums, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu ≥ 3% pacientiem, kurus ārstēja ar cilostazolu, bija galvassāpes. Citi bieži terapijas pārtraukšanas iemesli bija sirdsklauves un caureja (abos gadījumos 1,1 %).

Pats par sevi cilostazols var radīt paaugstinātu asiņošanas risku, un šo risku var pastiprināt tā lietošana kopā ar citiem līdzekļiem ar šādu iedarbību.

Intraokulāras asiņošanas risks var būt augstāks pacientiem, kuri slimo ar diabētu.

Caurejas un sirdsklauvju biežuma pieaugums konstatēts pacientiem, kuri vecāki par 70 gadiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Informācija par akūtu pārdozēšanu cilvēkiem ir ierobežota. Iespējamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir stipras galvassāpes, caureja, tahikardija un iespējams arī sirds aritmija.

Pacienti ir jānovēro un jāsniedz atbalstoša ārstēšana. Jāiztukšo kuņģis, pēc nepieciešamības stimulējot vemšanu vai veicot kuņģa skalošanu.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antitrombotisks līdzeklis, trombocītu agregācijas inhibitors, izņemot heparīnu.

ATĶ kods: B01A C23

No deviņiem placebo kontrolētiem pētījumiem (kuros cilostazolu lietoja 1634 pacienti) iegūtie dati liecina, ka, vērtējot pēc absolūtās mijklibošanas distances (–ACD-Absolute Claudication Distance) jeb maksimāli noietās distances, un pēc sākotnējās mijklibošanas distances (ICD -Initial Claudication Distance) jeb bez sāpēm noietās distances, cilostazols uzlaboja fiziskās spējas slīdošā skrejceliņa testā. Pēc 24 nedēļu ārstēšanas ar 100 mg cilostazola divreizējo dienas devu vidējā ACD distance pieauga no 60,4 līdz 129,1 metram, bet vidējā ICD distance pieauga no 47,3 līdz 93,6 metriem.

Metaanalīze, kas balstās uz vidēji svērtām atšķirībām deviņos pētījumos, rāda, ka, divreiz dienā lietojot 100 mg cilostazolu, absolūtos skaitļos bija vērojams būtisks kopējais maksimāli noietās distances sākotnējā rādītāja pieaugums par 42 metriem salīdzinājumā ar placebo radīto uzlabojumu. Tas atbilst 100% relatīvam pieaugumam salīdzinājumā ar placebo. Šis efekts bija mazāks diabēta slimniekiem salīdzinājuma ar pacientiem, kas neslimo ar diabētu.

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka cilostazolam ir asinsvadu paplašināšanas iedarbība, un tas ir pierādīts nelielos pētījumos ar cilvēkiem, kuros potītes asins plūsma tika mērīta ar pletizmogrāfijas tenzometru. Cilostazols inhibē arī gludās muskulatūras šūnu vairošanos žurkas un cilvēka gludās muskulatūras šūnās in vitro, kā arī inhibē trombocītu augšanas faktora veicināto trombocītu atbrīvošanas reakciju un PF-4 cilvēka trombocītos.

Pētījumos ar dzīvniekiem un cilvēkiem (in vivo un ex vivo) pierādīts, ka cilostazols izraisa reversīvu trombocītu agregācijas inhibīciju. Inhibīcija ir iedarbīga pret vairākiem agregantiem (tostarp vienkāršu stresu, arahidonskābi, kolagēnu, ADF un adrenalīnu); cilvēkam inhibīcija ilgst līdz 12 stundām un pēc cilostazola lietošanas pārtraukšanas agregācija atjaunojās pēc 48-96 stundām, neizraisot hiperagregāciju. Iedarbība uz cirkulējošiem lipīdiem plazmā ir izpētīta pacientiem, kas lieto cilostazolu. Pēc 12 nedēļām, salīdzinot ar placebo, 100 mg cilostazola deva divreiz dienā izraisīja 0,33 mmol/l (15%) triglicerīdu samazinājumu un 0,10 mmol/l (10%) ABL holesterīna palielinājumu.

Tika veikts randomizēts, dubultakls placebo kontrolēts VI fāzes pētījums, lai novērtētu cilostazola ilgstošu iedarbību, īpašu uzmanību pievēršot mirstībai un drošumam. Līdz trīs gadu ilgā periodā ar cilostazolu vai placebo kopumā tika ārstēti 1439 pacienti, kuriem bija intermitējoša mijklibošana bez sirds mazspējas. Attiecībā uz mirstību novērotais 36 mēnešu Kaplāna-Meijera letālo iznākumu koeficients pēc pētāmo zāļu lietošanas ar vidējo lietošanas periodu 18 mēneši bija 5,6% cilostazola gadījumā (2,8-8,4%, 95% CI) un 6,8% (1,9-11,5%, 95% CI) placebo gadījumā. Ilgstošā ārstēšana ar cilostazolu neradīja bažas par tā drošumu.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc vairākām 100 mg cilostazola devām divas reizes dienā pacientiem ar perifēro asinsvadu slimību līdzsvara stāvoklis tiek sasniegts 4 dienās.

Izkliede

Cilostazols 95-98% apmērā saistās ar proteīnu, galvenokārt albumīnu. Dehidrometabolīts un 4’-trans-hidroksimetabolīts attiecīgi saistās ar proteīnu 97,4% un 66% apmērā.

Biotransformācija

Primārie tā metabolismā iesaistītie izoenzīmi ir citohroms P-450 CYP3A4, mazākā mērā CYP2C19 un vēl mazākā mērā CYP1A2. Ir divi galvenie metabolīti, dehidrometabolīts ir 4-7 reizes tikpat aktīvs trombocītu antiagregants kā pamatsavienojums, bet 4’-trans-hidroksimetabolīts ir par piektdaļu aktīvs. Dehidro un 4’-trans-hidroksimetabolītu koncentrācija (mērot pēc AUC) plazmā ir ~41% un ~12% no cilostazola koncentrācijas.

Eliminācija

Šķietamais cilostazola eliminācijas pusperiods ir 10,5 stundas. Ir divi galvenie metabolīti, dehidro-cilostazols un 4’-trans-hidroksi cilostazols, kuriem abiem ir līdzīgs šķietamais eliminācijas pusperiods.

Cilostazols galvenokārt tiek eliminēts metabolisma veidā un pēc tam metabolītiem izdaloties ar urīnu.

Primārais eliminācijas ceļš ir ar urīnu (74%); pārējais tiek izvadīts ar fēcēm. Neizmainītā veidā urīnā netiek izdalīts neizmērāms cilostazola daudzums, un mazāk par 2% no devas tiek izdalīts dehidro-cilostazola metabolīta veidā. Aptuveni 30% devas tiek izdalīts urīnā 4’-trans-hidroksimetabolīta veidā. Pārējais tiek izdalīts metabolītu veidā, kuru daudzums nevienā gadījumā nepārsniedz 5% no kopējā izdalītā daudzuma.

Linearitāte/nelinearitāte

Cilostazola Cmax un tā primārie cirkulējošie metabolīti pieaug ne īpaši proporcionāli devas pieaugumam. Tomēr AUC cilostazolam un tā metabolītiem pieaug aptuveni proporcionāli devai.

Nav pierādījumu, ka cilostazols inducē aknu mikrosomālos enzīmus.

Cilostazola un tā metabolītu farmakokinētiku būtiski neietekmēja vecums vai dzimums veselu 50-80 gadus vecu subjektu gadījumā.

Nieru darbības traucējumi

Subjektiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem cilostazola brīvā frakcija bija par 27% augstāka un gan Cmax, gan AUC bija attiecīgi par 29% un 39% zemāki nekā subjektiem ar normālu nieru darbību. Dehidrometabolīta Cmax un AUC bija attiecīgi par 41% un 47% zemāki subjektiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar subjektiem ar normālu nieru darbību. 4’-trans-hidroksi cilostazola Cmax un AUC bija par 173% un 209% lielāki subjektiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Zāles nedrīkst lietot pacientiem, kuru kreatinīna klīrenss ir <25ml/min (skatīt 4.3 apakšpunktā).

Aknu darbības traucējumi

Nav datu par pacientiem, kam ir vidēji vai smagi aknu darbības traucējumi, bet, tā kā cilostazolu ekstensīvi metabolizē aknu enzīmi, šādiem pacientiem šīs zāles nedrīkst lietot (skatīt 4.3 apakšpunktā)

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Cilostazols un vairāki tā metabolīti ir fosfodiesterāzes III inhibitori, kas nomāc ciklisku AMF degradāciju, izraisot palielinātu cAMF vairākos audos, tostarp trombocītos un asinsvados. Tāpat kā citi pozitīvie inotropi un asinsvadu paplašināšanas līdzekļi, cilostazols izraisīja kardiovaskulārus bojājumus suņiem. Šādus bojājumus nenovēroja žurkām vai pērtiķiem, un tie uzskatāmi par sugai specifiskiem. QTc izmeklējumi suņiem un pērtiķiem nepierādīja prolongāciju pēc cilostazola vai tā metabolītu lietošanas.

Mutaģenitātes pētījumi bija negatīvi bakteriālās gēnu mutācijas, bakteriālās DNS labošanas, zīdītāju šūnu gēnu mutācijas un peļu in vivo kaulu smadzeņu hromosomu aberācijas jomā. In vitro testos ar Ķīnas kāmja olnīcu šūnām cilostazols izraisīja vāju, bet būtisku hromosomu aberācijas biežuma pieaugumu. Divu gadu karcinogenitātes pētījumos žurkām ar līdz 500 mg/kg un pelēm ar līdz 1000 mg/kg iekšķīgām (barības) dienas devām netika novēroti neparasti neoplastiski rezultāti.

In vitro izmēģinājumos cilostazols kavēja oocītu nobriešanu pelēm un izraisīja atgriezenisku fertilitātes samazināšanos peļu mātītēm. Žurkām un primātiem, kas nepieder pie cilvēkveidīgajiem primātiem, ietekme uz fertilitāti nav konstatēta. Tas, vai šāda ietekme ir arī uz cilvēkiem, nav zināms.

Žurkām, kas saņēma devas grūsnības laikā, samazinājās augļa svars. Turklāt pie augstiem devu līmeņiem tika novērotas augļu ārējas, viscerālas un skeleta anomālijas. Pie zemākiem devu līmeņiem novēroja pārkaulošanās procesu aizkavēšanos. Lietojot vēlīnās grūsnības laikā, palielinājās nedzīvu mazuļu un zemāka svara mazuļu dzimšanas biežums. Biežāku krūšu kaula pārkaulošanās procesu aizkavēšanos novēroja trušiem.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mikrokristāliskā celuloze

Kukurūzas ciete

Karmelozes kalcija sāls

Hipromeloze 2910

Magnija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

28 (2x14) ,56 (4x14) vai 98 (7x14) tabletes PVH/PVDH//alumīnija blisteros, kas iepakoti kartona kastītē kopā ar lietošanas instrukciju.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

EGIS Pharmaceuticals PLC.

1106 Budapest, Keresztúri út 30-38

Ungārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Sollazon 50 mg tabletes: 14-0014

Sollazon 100 mg tabletes: 14-0015

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 20. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2019. gada 25. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019