Sitagliptin Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Sitagliptin Teva 100 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur sitagliptīna malātu, kas atbilst 100 mg sitagliptīna (sitagliptinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Brūna līdz oranžas krāsas, apaļa apvalkotā tablete. Vienā pusē ir dalījuma līnija un iespiedums “S|100”. Otrā pusē ir dalījuma līnija. Izmēri: aptuveni 9,7 mm diametrā.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Pieaugušiem pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu Sitagliptin Teva indicēts glikēmijas kontroles uzlabošanai:

monoterapijā

pacientiem, kuriem tikai diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu kontroli un kuriem metformīns ir neatbilstošs kontrindikāciju vai nepanesības dēļ;

divkāršas, iekšķīgi lietojamas terapijas veidā kopā ar

metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar metformīna monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar augstāko pieļaujamo sulfonilurīnvielas atvasinājumu monoterapijas devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un ja metformīns ir neatbilstošs kontrindikāciju un nepanesības dēļ;

peroksisomu proliferāciju aktivējoša gamma receptora (PPARγ) agonistu (piemēram, tiazolidīndionu) pacientiem, kuriem PPARγ agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar PPARγ agonista monoterapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

trīskāršas, iekšķīgi lietojamas terapijas veidā kopā ar

sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli;

PPARγ agonistu un metformīnu, ja PPARγ agonista lietošana ir piemērota un gadījumā, kad diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar šo zāļu divkāršo terapiju nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Sitagliptin Teva ir indicēts arī papildus insulīnam (ar metformīnu vai bez tā), ja diēta un fiziskā aktivitāte kombinācijā ar stabilu insulīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Deva ir 100 mg sitagliptīna reizi dienā. Ja lieto kopā ar metformīnu un/vai PPARγ agonistu, tad metformīna un/vai PPARγ agonista deva ir jāsaglabā, un Sitagliptin Teva jālieto vienlaikus.

Lietojot Sitagliptin Teva kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai ar insulīnu, varētu apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna devas lietošanu, lai samazinātu hipoglikēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja Sitagliptin Teva deva ir izlaista, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Vienā dienā nedrīkst lietot dubultu devu.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss [KK] ≥ 50 ml/min), deva nav jāpielāgo.

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (KK ≥ 30 līdz < 50 ml/min), Sitagliptin Teva deva ir 50 mg vienu reizi dienā.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (KK < 30 ml/min) vai ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze, Sitagliptin Teva deva ir 25 mg vienu reizi dienā. Terapiju var lietot neatkarīgi no dialīzes seansiem.

Tā kā deva ir jāpielāgo atkarībā no nieru darbības, ieteicams novērtēt nieru darbību pirms Sitagliptin Teva lietošanas uzsākšanas un periodiski pēc tam.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Sitagliptīna lietošana pacientiem, kuriem ir smagi aknu darbības traucējumi, nav pētīta, tādēļ jāievēro piesardzība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Tomēr, ņemot vērā, ka sitagliptīns galvenokārt tiek izvadīts caur nierēm, nav paredzams, ka smagi aknu darbības traucējumi varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Sitagliptīna drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Sitagliptin Teva var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Sitagliptin Teva nedrīkst lietot pacienti ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Akūts pankreatīts

DPP-4 inhibitoru lietošana ir bijusi saistīta ar akūta pankreatīta attīstības risku. Pacienti ir jāinformē par akūtam pankreatītam raksturīgo simptomu: pastāvīgām, stiprām sāpēm vēderā. Pēc sitagliptīna lietošanas (kopā ar uzturošo terapiju vai bez tās) pārtraukšanas novērota izveseļošanās no pankreatīta, bet ļoti retos gadījumos ziņots par nekrotizējošu vai hemorāģisku pankreatītu un/vai nāvi. Ja pastāv aizdomas par pankreatītu, Sitagliptin Teva un citu iespējami saistīto zāļu lietošana ir jāpārtrauc; ja ir apstiprināts akūts pankreatīts, Sitagliptin Teva lietošanu nedrīkst atsākt. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir pankreatīts, jāievēro piesardzība.

Hipoglikēmija, lietojot kombinācijā ar citām antihiperglikēmiskām zālēm

Klīniskos pētījumos, lietojot sitagliptīnu monoterapijas veidā un kā kombinētas terapijas daļu kopā ar zālēm, par kurām nav zināms, ka tās izraisa hipoglikēmiju (piemēram, metformīns un/vai PPARγ agonists), sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmijas biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem. Sitagliptīnu lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai insulīnu, novēroja hipoglikēmiju. Tādēļ, lai samazinātu hipoglikēmijas risku, varētu apsvērt mazākas sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai insulīna devas lietošanu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Sitagliptīns tiek izvadīts caur nierēm. Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, ieteicams lietot mazākas devas pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama hemodialīze vai peritoneālā dialīze (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Apsverot sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citām pretdiabēta zālēm, jāpārbauda to lietošanas nosacījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem.

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par smagām paaugstinātas jutības reakcijām pacientiem, kurus ārstēja ar sitagliptīnu. Šīs reakcijas ir anafilakse, angioedēma un eksfoliatīvi ādas bojājumi, tostarp Stīvensa-Džonsona sindroms. Šīs reakcijas sākās pirmo trīs mēnešu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas, daži ziņojumi bija pēc pirmās devas saņemšanas. Ja ir aizdomas par paaugstinātas jutības reakciju, būtu jāpārtrauc Sitagliptin Teva lietošana. Jāizvērtē citi iespējamie blakusparādības iemesli, un jāuzsāk alternatīva cukura diabēta ārstēšana.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Citu zāļu ietekme uz sitagliptīnu

Tālāk aprakstītie klīniskie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ar vienlaicīgi lietotām zālēm ir zems.

In vitro pētījumi liecina, ka galvenais enzīms, kas nodrošina sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi. Metabolisms, tajā skaitā CYP3A4 mediētais, tikai nedaudz ietekmē sitagliptīna klīrensu pacientiem ar normālu nieru funkciju. Daudz nozīmīgāk sitagliptīna elimināciju metabolisms varētu ietekmēt, ja ir smagi nieru darbības traucējumi vai nieru slimība beigu stadijā (NSBS). Šī iemesla dēļ ir iespējams, ka spēcīgi CYP3A4 inhibitori (t.i., ketokonazols, itrakonazols, ritonavīrs, klaritromicīns) varētu ietekmēt sitagliptīna farmakokinētiku pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem vai nieru slimību beigu stadijā. Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru ietekme smagu nieru darbības traucējumu gadījumā klīniskajos pētījumos netika vērtēta.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns ir p-glikoproteīna un organiskā anjonu transportvielas-3 (OAT3) substrāts. In vitro OAT3 mediēto sitagliptīna transportu inhibēja probenecīds, lai gan šķiet, ka klīniski nozīmīgas mijiedarbības risks ir niecīgs. OAT3 inhibitoru vienlaicīga lietošana in vivo nav pētīta.

Metformīns: lietojot vienlaicīgi vairākas 1000 mg metformīna devas divreiz dienā kopā ar 50 mg sitagliptīna, pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nozīmīgas sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas nekonstatēja.

Ciklosporīns: pētījums tika veikts, lai novērtētu ciklosporīna, spēcīga p-glikoproteīna inhibitora, ietekmi uz sitagliptīna farmakokinētiku. Lietojot vienlaicīgi vienreizēju 100 mg perorālu sitagliptīna devu un vienreizēju 600 mg perorālu ciklosporīna devu, sitagliptīna AUC un C_max palielinājās par attiecīgi aptuveni 29% un 68%. Šīs sitagliptīna farmakokinētikas pārmaiņas netika uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Sitagliptīna nieru klīrenss nozīmīgi nemainījās. Tādēļ nozīmīga mijiedarbība ar citiem p-glikoproteīna inhibitoriem nav gaidāma.

Sitagliptīna ietekme uz citām zālēm

Digoksīns: sitagliptīnam bija neliela ietekme uz digoksīna plazmas koncentrāciju. Pēc 0,25 mg digoksīna lietošanas vienlaicīgi ar 100 mg Sitagliptin Teva dienā 10 dienas digoksīna plazmas AUC palielinājās vidēji par 11% un plazmas C_max vidēji par 18%. Digoksīna devas pielāgot neiesaka. Tomēr pacienti ar digoksīna toksicitātes risku jānovēro, ja vienlaicīgi ordinē sitagliptīnu un digoksīnu.

Pētījumi in vitro liecināja, ka sitagliptīns neinhibē un neinducē CYP450 izoenzīmus. Klīniskajos pētījumos sitagliptīns nozīmīgi neietekmēja metformīna, gliburīda, simvastatīna, rosiglitazona, varfarīna vai perorālo kontracepcijas līdzekļu farmakokinētiku, sniedzot in vivo pierādījumus par mazu iespēju izraisīt zāļu mijiedarbību ar CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 substrātiem un organisko katjonu transportvielu (OKT). Sitagliptīns in vivo varētu būt vājš p-glikoproteīna inhibitors.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Dati par sitagliptīna lietošanu grūtniecības laikā nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Iespējamais risks cilvēkam nav zināms. Tā kā nav datu par cilvēkiem, Sitagliptin Teva grūtniecības laikā lietot nedrīkst.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai sitagliptīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka sitagliptīns izdalās mātīšu pienā. Sitagliptin Teva nedrīkst lietot, ja bērnu baro ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina, ka ārstēšana ar sitagliptīnu ietekmētu tēviņu un mātīšu auglību. Trūkst datu par cilvēkiem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Sitagliptin Teva neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, ja pacientam jāvada transportlīdzeklis vai jāapkalpo mehānismi, jāņem vērā, ka ziņots par reiboni un miegainību.

Tāpat pacientam jābūt informētam par hipoglikēmijas risku, ja Sitagliptin Teva lieto kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem vai insulīnu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Ziņots par nopietnām blakusparādībām, tajā skaitā pankreatītu un paaugstinātas jutības reakcijām. Par hipoglikēmiju ziņots, lietojot kopā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (4,7%-13,8%) un insulīnu (9,6%) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulas veidā

Nevēlamās blakusparādības pēc orgānu sistēmas klasēm un biežuma ir uzskaitītas tālāk (1. tabula). Biežuma definīcija: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos par sitagliptīna lietošanu monoterapijā un pēcreģistrācijas pieredzē noteikto blakusparādību biežums

Nevēlamās blakusparādības

Nevēlamo blakusparādību biežums

Imūnās sistēmas traucējumi

paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā anafilaktiskas reakcijas^*,†

Biežums nav zināms

Vielmaiņas un uztures traucējumi

hipoglikēmija^†

Bieži

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

Bieži

reibonis

Retāk

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

intersticiāla plaušu slimība^*

Biežums nav zināms

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

aizcietējums

Retāk

vemšana^*

Biežums nav zināms

akūts pankreatīts^*,†,‡

Biežums nav zināms

letāls un neletāls hemorāģisks un nekrotizējošs pankreatīts^*,†

Biežums nav zināms

Ādas un zemādas audu bojājumi

nieze^*

Retāk

angioedēma^*,†

Biežums nav zināms

izsitumi^*,†

Biežums nav zināms

nātrene^*,†

Biežums nav zināms

ādas vaskulīts^*,†

Biežums nav zināms

eksfoliatīva rakstura ādas patoloģijas, arī Stīvensa-Džonsona sindroms^*,†

Biežums nav zināms

bullozs pemfigoīds^*

Biežums nav zināms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

artralģija^*

Biežums nav zināms

mialģija^*

Biežums nav zināms

muguras sāpes^*

Biežums nav zināms

artropātija^*

Biežums nav zināms

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

nieru darbības traucējumi^*

Biežums nav zināms

akūta nieru mazspēja^*

Biežums nav zināms

^* Nevēlamās blakusparādības tika noteiktas pēcreģistrācijas uzraudzībā.

^† Skatīt 4.4. apakšpunktu.

^‡ Skatīt tālāk TECOS Kardiovaskulārā drošuma pētījumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Papildus iepriekšminētajām zāļu izraisītajām nevēlamajām blakusparādībām neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem vismaz 5 % gadījumu un biežāk ir aprakstītas tādas blakusparādības kā augšējo elpceļu infekcijas un nazofaringīts. Vēl citas blakusparādības, kas aprakstītas neatkarīgi no cēloniskas saistības ar zāļu lietošanu un biežāk ir novērotas ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem (šo blakusparādību sastopamība nesasniedza 5 % līmeni, tomēr sitagliptīna grupā tās tika novērotas par > 0,5 % biežāk nekā kontroles grupā), bija osteoartrīts un sāpes ekstremitātēs.

Dažas nevēlamās blakusparādības pētījumos par sitagliptīna lietošanu kombinācijā ar citiem pretdiabēta līdzekļiem ir novērotas biežāk nekā sitagliptīna monoterapijas pētījumos. Šādas blakusparādības bija hipoglikēmija (ļoti bieži novērota, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un metformīnu), gripa (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu), slikta dūša un vemšana (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu), meteorisms (bieži novērots, lietojot kombinācijā ar metformīnu vai pioglitazonu), aizcietējums (bieži novērots, lietojot kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem un metformīnu), perifēra tūska (bieži novērota, lietojot kombinācijā ar pioglitazonu vai kopā ar pioglitazonu un metformīnu), miegainība un caureja (retāk novērota, lietojot kombinācijā ar metformīnu) un mutes sausums (retāk novērots, lietojot kombinācijā ar insulīnu, to papildinot vai nepapildinot ar metformīnu).

TECOS kardiovaskulārā drošuma pētījums

Pētījumā kardiovaksulāro iznākumu novērtēšanai ar sitagliptīnu (The Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) tika iekļauti 7 332 pacienti, kurus ārstēja ar sitagliptīnu 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m²), un 7 339 pacienti, kuri saņēma placebo ārstēšanai paredzētajā populācijā. Abos gadījumos terapija tika pievienota parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA_1c standartiem un kardiovaskulārajiem riska faktoriem. Kopējais smagu blakusparādību rašanās biežums pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, bija tāds pats kā pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ārstēšanai paredzētajā populācijā pacientiem, kuri sākumā lietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas rašanās biežums bija 2,7 % tiem pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 2,5 % pacientiem, kuri saņēma placebo; pacientu grupā, kas sākumā nelietoja insulīnu un/vai sulfonilurīnvielu, smagas hipoglikēmijas rašanās biežums bija 1,0 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu un 0,7 % pacientiem, kuri saņēma placebo. Ar lēmumu apstiprinātu pankreatīta gadījumu rašanās biežums bija 0,3 % pacientiem, kuri saņēma sitagliptīnu, un 0,2 % pacientiem, kuri saņēma placebo.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām 
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Kontrolēto klīnisko pētījumu laikā veseliem cilvēkiem nozīmēja vienreizējas līdz 800 mg lielas sitagliptīna devas. Minimālu QTc pagarināšanos, kas netika uzskatīta par klīniski nozīmīgu, novēroja vienā pētījumā ar 800 mg sitagliptīna devu. Nav pieredzes par 800 mg lielāku devu lietošanu klīniskajos pētījumos. Pirmās fāzes atkārtotu devu pētījumos ar sitagliptīnu netika novērotas no devas atkarīgas klīniskas blakusparādības, lietojot devas līdz pat 600 mg dienā līdz pat 10 dienām un 400 mg dienā līdz pat 28 dienām.

Pārdozēšanas gadījumā iesaka veikt parastos pasākumus, piemēram, izvadīt neabsorbēto vielu no kuņģa-zarnu trakta, veikt klīnisku uzraudzību (tajā skaitā pierakstīt elektrokardiogrammu) un veikt uzturošas terapijas pasākumus, ja nepieciešams.

Sitagliptīns ir vāji dializējams. Klīniskajos pētījumos aptuveni 3‑4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā tika izvadīti 13,5% devas. Ja tas ir klīniski piemērots, var apsvērt ilgstošu hemodialīzi. Nav zināms, vai sitagliptīns ir dializējams ar peritoneālo dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles diabēta ārstēšanai, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori,

ATĶ kods: A10BH01.

Darbības mehānisms

Sitagliptīns ir perorālo antihiperglikēmisko līdzekļu, kurus sauc par dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitoriem, grupas zāles. Glikēmijas kontroles uzlabošanos, ko novēroja lietojot šīs zāles, var veicināt aktīvo inkretīna hormonu līmeņa paaugstināšanās. Inkretīnie hormoni, tostarp glikagonam līdzīgais peptīds-1 (GLP-1) un glikozes atkarīgais insulīntropiskais polipeptīds (GIP), izdalās zarnās visu dienu, un to līmenis paaugstinās pēc ēdienreizes. Inkretīni ir daļa no endogēnās sistēmas, kas iesaistīta glikozes homeostāzes fizioloģiskā regulācijā. Ja glikozes koncentrācija asinīs ir normāla vai palielināta, GLP-1 un GIP palielina insulīna sintēzi un izdalīšanos no aizkuņģa dziedzera bēta šūnām ar intracelulāro signālceļu starpniecību, iesaistot ciklisko AMF. Pierādīts, ka ārstēšana ar GLP-1 vai DPP-4 inhibitoriem 2. tipa cukura diabēta dzīvnieku modeļiem uzlabo bēta šūnu atbildreakciju pret glikozi un stimulē insulīna biosintēzi un izdalīšanos. Ja ir augstāks insulīna līmenis, uzlabojas glikozes saistīšanās audos. Turklāt GLP-1 pazemina glikagona sekrēciju no aizkuņģa dziedzera alfa šūnām. Samazināta glikagona koncentrācija līdz ar augstāku insulīna līmeni samazina glikozes veidošanos aknās, kā rezultātā samazinās glikozes līmenis asinīs. GLP-1 un GIP efekti ir atkarīgi no glikozes līmeņa, piemēram, ja glikozes koncentrācija asinīs ir zema, GLP-1 izraisītu insulīna sekrēcijas un glikagona sekrēcijas nomākumu nenovēro. Pieaugot glikozes koncentrācijai virs normālā līmeņa, palielinās gan GLP-1, gan GIP insulīna sekrēcijas stimulācija. Turklāt GLP-1 neietekmē normālu glikagona atbildreakciju hipoglikēmijas gadījumā. GLP-1 un GIP aktivitāti ierobežo DPP-4 enzīms, kas ātri hidrolizē inkretīnos hormonus, veidojot neaktīvus produktus. Sitagliptīns novērš DPP-4 veikto inkretīno hormonu hidrolīzi, tādējādi palielinot GLP-1 un GIP aktīvo formu koncentrāciju plazmā. Palielinot aktīvā inkretīna līmeni, sitagliptīns palielina insulīna izdalīšanos un mazina glikagona līmeni no glikozes atkarīgā veidā. Otrā tipa cukura diabēta slimniekiem ar hiperglikēmiju šīs insulīna un glikagona līmeņa pārmaiņas pazemina A1c hemoglobīna (HbA1c) līmeni un glikozes koncentrāciju tukšā dūšā un postprandiāli. No glikozes līmeņa atkarīgais sitagliptīna mehānisms ir atšķirīgs no sulfonilurīnvielas atvasinājumu mehānisma, kas palielina insulīna sekrēciju pat tad, kad glikozes līmenis ir zems, un var izsaukt hipoglikēmiju 2. tipa cukura diabēta pacientiem un veseliem cilvēkiem. Sitagliptīns ir spēcīgs un ļoti selektīvs DPP-4 enzīma inhibitors un terapeitiskās koncentrācijās nenomāc ļoti līdzīgos enzīmus DPP-8 vai DPP-9.

Divu dienu pētījumā veseliem cilvēkiem sitagliptīns viens pats paaugstināja aktīvā GLP-1 koncentrāciju, turpretim metformīns viens pats līdzīgā mērā paaugstināja aktīvā un kopējā GLP-1 koncentrācijas. Sitagliptīna un metformīna vienlaicīgai lietošanai bija papildinoša iedarbība uz aktīvā GLP-1 koncentrāciju. Sitagliptīns, bet ne metformīns, paaugstināja aktīvā GIP koncentrāciju.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Kopumā, sitagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinētā terapijā (skatīt 2.tabulu).

Tika veikti divi pētījumi, lai novērtētu sitagliptīna monoterapijas efektivitāti un drošumu. Ārstēšana ar 100 mg sitagliptīna monoterapiju vienu reizi dienā 2 pētījumos, no kuriem viens ilga 18 nedēļas un otrs 24 nedēļas, nozīmīgi uzlaboja HbA_1c, glikozes līmeni plazmā tukšā dūšā (GPTD) un 2 stundu postprandiālo glikozes līmeni (2 stundu PPG), salīdzinot ar placebo. Novēroja bēta šūnu funkcijas surogātmarķierus, tostarp HOMA-β (homeostāzes modeļa vērtējums-β – Homeostasis Model Assessment-β), proinsulīna un insulīna attiecību un bēta šūnu atbildreakcijas spēju mērījumu uzlabošanos no biežu paraugu pārtikas tolerances testa. Novērotā hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem bija līdzīga kā ar placebo ārstētiem cilvēkiem. Lietojot sitagliptīna terapiju, ķermeņa masa, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, nepalielinājās nevienā pētījumā pretstatā nelielam samazinājumam pacientiem, kuri saņēma placebo.

Divos 24 nedēļu sitagliptīna kā papildus terapijas līdzekļa pētījumos, vienā – kombinācijā ar metformīnu un vienā – kombinācijā ar pioglitazonu, sitagliptīns, lietots pa 100 mg vienu reizi dienā, uzrādīja nozīmīgu glikēmijas parametru uzlabošanos, salīdzinot ar placebo. Sitagliptīna lietotājiem novērotās sākotnējā ķermeņa masas izmaiņas bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Šajos pētījumos sitagliptīna lietotājiem novērotais hipoglikēmiju biežums bija līdzīgs kā placebo lietotājiem.

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) drošumu un efektivitāti, to lietojot kombinācijā ar glimepirīdu vai kombinācijā ar glimepirīdu un metformīnu. Pievienojot sitagliptīnu tikai glimepirīdam vai glimepirīda un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nelielu ķermeņa masas pieaugumu, salīdzinot ar placebo.

Tika veikts 26 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, lai novērtētu sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas pioglitazona un metformīna kombinācijai efektivitāti un drošumu. Pievienojot sitagliptīnu pioglitazona un metformīna kombinācijai, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos. Sitagliptīna lietotājiem novērotās ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākuma stāvokli, bija līdzīgas kā placebo lietotājiem. Arī hipoglikēmijas rašanās biežums pacientiem, kuri lietoja sitagliptīnu, salīdzinot ar placebo, bija līdzīga.

Tika veikts 24 nedēļu placebo kontrolēts pētījums, kurā novērtēja sitagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) pievienošanas insulīnam (ar stabilu devu vismaz 10 nedēļas) kopā ar metformīnu vai bez tā (vismaz 1500 mg) drošumu un efektivitāti. Pacientiem, kuri lietoja iepriekš sajauktu insulīnu, vidējā dienas deva bija 70,9 V/dienā. Pacientiem, kuri lietoja iepriekš nesajauktu (vidēji ilgas vai ilgstošas darbības) insulīnu, vidējā dienas deva bija 44,3 V/dienā. Insulīnam pievienojot sitagliptīnu, novēroja nozīmīgu glikēmisko parametru uzlabošanos.

Nevienā no pacientu grupām nebija nozīmīgas sākotnējās ķermeņa masas izmaiņas.

24 nedēļu placebo kontrolēts sākotnējas terapijas faktoriāls pētījums, lietojot sitagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu (500 mg vai 1000 mg divas reizes dienā), uzrādīja nozīmīgus uzlabojumus glikēmijas parametros, salīdzinot ar katru zāļu monoterapiju. Ķermeņa masas samazināšanās ar sitagliptīna un metformīna kombināciju bija līdzīga tai, kāda tika novērota ar metformīna monoterapiju vai placebo; nebija nekādu sākotnējās ķermeņa masas izmaiņu pacientiem ar sitagliptīna monoterapiju. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupām bija līdzīga.

2. tabula. HbA_1c placebo kontrolēta monoterapijas un kombinētās terapijas pētījuma rezultāti*

Pētījums

HbA_1c vidējais

sākotnējais līmenis

(%)

Vidējās izmaiņas no

HbA_1c sākotnējā

līmeņa (%)^†

Placebo koriģētas

vidējās HbA_1c

izmaiņas (%)^†

(95 % TI)

Monoterapijas pētījumi

Sitagliptīns 100 mg vienu reizi dienā^§

(N=193)

8,0

-0,5

-0,6^‡

(-0,8; -0,4)

Sitagliptīns 100 mg vienu reizi dienā ^ΙΙ

(N=229)

8,0

-0,6

-0,8^‡

(-1,0; -0,6)

Kombinētās terapijas pētījumi

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg reizi dienā metformīna terapijai^ΙΙ

(N=453)

8,0

-0,7

-0,7^‡

(-0,8; -0,5)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg reizi dienā pioglitazona terapijai^ΙΙ

(N=163)

8,1

-0,9

-0,7^‡

(-0,9; -0,5)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg reizi dienā glimepirīda terapijai^ΙΙ

(N=102)

8,4

-0,3

-0,6^‡

(-0,8; -0,3)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg reizi dienā glimepirīda + metformīna terapijai^ΙΙ

(N=115)

8,3

-0,6

-0,9^‡

(-1,1; -0,7)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg reizi dienā pioglitazona + metformīna terapija^#

(N=152)

8,8

-1,2

-0,7^‡

(-1,0; -0,5)

Sākotnējā terapija (divas reizes dienā)^ΙΙ: sitagliptīns 50 mg + metformīns 500 mg

(N=183)

8,8

-1,4

-1,6^‡

(-1,8; -1,3)

Sākotnējā terapija (divas reizes dienā)^ΙΙ: sitagliptīns 50 mg + metformīns 1000 mg

(N=178)

8,8

-1,9

-2,1^‡

(-2,3; -1,8)

Pievienojot sitagliptīnu 100 mg reizi dienā insulīna (+/- metformīna) terapijai^ΙΙ

(N=305)

8,7

-0,6^¶

-0,6^‡,

(-0,7; -0,4)

^* Visu ārstēto pacientu kopskaits (ārstēšanai paredzēto pacientu analīzes).

^† Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz iepriekšēju antihiperglikēmisku terapiju un sākumstāvokļa rādītāju.

^‡ p<0,001 salīdzinot ar placebo vai placebo + kombinētā terapija.

^§ HbA_1c (%) 18. nedēļā.

^ΙΙ HbA_1c (%) 24. nedēļā.

^# HbA_1c (%) 26. nedēļā.

^¶ Mazākā vidējā kvadrātiskā novirze, koriģēta attiecībā uz metformīna lietošanu 1. vizītē (jā/nē), insulīna (iepriekš sajaukta, salīdzinot ar iepriekš nesajauktu [vidēji ilgas vai ilgstošas darbības]) lietošanu 1. vizītē, un sākumstāvokļa rādītāju. Mijiedarbība starp terapijas grupām (metformīna un insulīna lietošana) nebija nozīmīga (p > 0,10).

24 nedēļu ilgā, aktīvi (ar metformīnu) kontrolētā pētījumā salīdzināja sitagliptīna 100 mg vienu reizi dienā (N=528) un metformīna (N=522) lietošanas efektivitāti un drošumu pacientiem, kuriem diēta un fiziskā aktivitāte nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli un kuri nesaņēma pretglikēmisko ārstēšanu (bez terapijas vismaz 4 mēnešus). Metformīna vidējā dienas deva bija aptuveni 1900 mg. HbA1c samazinājums no vidējā rādītāja 7,2 % sākumstāvoklī bija -0,43 % sitagliptīnam un -0,57 % metformīnam (analizējot saskaņā ar protokolu). Kopējais ar zāļu lietošanu saistīto kuņģa-zarnu trakta blakusparādību sastopamības biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar sitagliptīnu bija 2,7%, salīdzinot ar 12,6 % pacientu, kuri tika ārstēti ar metformīnu. Hipoglikēmijas sastopamība ārstēšanas grupās būtiski neatšķīrās (sitagliptīna grupā 1,3%; metformīna grupā 1,9%). Ķermeņa masa, salīdzinot ar sākumstāvokli, samazinājās abās grupās (sitagliptīna grupā par -0,6 kg; metformīna grupā par -1,9 kg).

Pētījumā, kurā salīdzināja sitagliptīna 100 mg reizi dienā vai glipizīda (sulfonilurīnvielas atvasinājuma) pievienošanas efektivitāti un drošumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, lietojot metformīna monoterapiju, sitagliptīns bija līdzīgs glipizīdam HbA_1c samazināšanas ziņā. Vidējā glipizīda deva, ko lietoja salīdzinošajā grupā, bija 10 mg dienā, kas bija aptuveni 40% no pacientam nepieciešamās glipizīda devas ≤ 5 mg/dienā pētījuma laikā. Tomēr vairāk pacientu sitagliptīna grupā, salīdzinot ar glipizīda grupu, pārtrauca zāļu lietošanu efektivitātes trūkuma dēļ. Ar sitagliptīnu ārstētiem pacientiem konstatēja nozīmīgu vidējās ķermeņa masas samazinājumu, salīdzinot ar sākotnējo, pretstatā nozīmīgam ķermeņa masas pieaugumam pacientiem, kuriem lietots glipizīds (-1,5 pret +1,1 kg). Šajā pētījumā proinsulīna pret insulīnu attiecība, kas ir insulīna sintēzes un atbrīvošanās efektivitātes rādītājs, uzlabojās, lietojot sitagliptīnu, un pasliktinājās, lietojot glipizīda terapiju. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (4,9%) bija nozīmīgi mazāka nekā glipizīda grupā (32,0%).

Tika veikts 24 nedēļas ilgs ar placebo kontrolēts pētījums, kurā piedalījās 660 pacienti, lai vērtētu insulīna ekonomijas efektivitāti un sitagliptīna lietošanas (pa 100 mg vienu reizi dienā) drošumu, insulīna terapijas intensificēšanas laikā to lietojot papildus glargīna insulīnam un/vai metformīnam (vismaz pa 1500 mg). Sākotnējais HbA_1c līmenis bija 8,74 %, un insulīna dienas deva pirms pētījuma sākšanas bija 37 SV. Pacienti tika instruēti titrēt glargīna insulīna devu, ņemot vērā glikozes līmeni kapilārajās asinīs tukšā dūšā. 24. nedēļā ar sitagliptīnu ārstētajiem pacientiem insulīna dienas deva bija palielināta par 19 SV dienā un placebo saņēmušajiem pacientiem par 24 SV dienā. Ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) HbA_1c līmenis bija pazeminājies par -1,31 % salīdzinājumā ar pazemināšanos par -0,87 % placebo un insulīnu saņēmušajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu). Rezultāts atšķīrās par -0,45 % (95 % TI: -0,60; -0,29). Hipoglikēmijas sastopamība ar sitagliptīnu un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) bija 25,2 %, bet ar placebo un insulīnu ārstētajiem pacientiem (viņi bija vai nebija saņēmuši metformīnu) hipoglikēmijas sastopamība bija 36,8 %. Šī sastopamības atšķirība galvenokārt radās tādēļ, ka placebo grupā lielākai pacientu procentuālajai daļai bija vismaz trīs hipoglikēmijas gadījumi (9,4 pret 19,1 % gadījumu). Smagas hipoglikēmijas gadījumu sastopamības atšķirības netika novērotas.

Tika veikts pētījums pacientiem ar mēreniem līdz smagiem nieru darbības traucējumiem, kurā salīdzināja sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā ar glipizīda 2,5 līdz 20 mg dienā. Šajā pētījumā tika iesaistīti 423 pacienti ar hroniskiem nieru darbības traucējumiem (noteiktais glomerulārās filtrācijas ātrums <50 ml/min). Pēc 54 nedēļām HbA_1c samazinājums no vidējā rādītāja sākumstāvoklī bija -0,76 % sitagliptīnam un -0,64 % glipizīdam (analizējot saskaņā ar protokolu). Šajā pētījumā sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamība sitagliptīna grupā (6,2 %) bija būtiski mazāka nekā glipizīda grupā (17,0 %). Bija arī ievērojama atšķirība starp grupām attiecībā uz sākotnējās ķermeņa masas izmaiņām (sitagliptīna grupā -0,6 kg; glipizīda grupā +1,2 kg).

Kādā citā pētījumā, kas tika veikts 129 pacientiem ar NSBS, kuriem veic dialīzi, salīdzināja sitagliptīna 25 mg vienu reizi dienā ar glipizīda 2,5 līdz 20 mg dienā. Pēc 54 nedēļām HbA_1c samazinājums no vidējā rādītāja sākumstāvoklī bija -0,72 % sitagliptīnam un -0,87 % glipizīdam. Šajā pētījumā sitagliptīna 25 mg vienu reizi dienā efektivitātes un drošuma profils kopumā bija līdzīgs tam, kādu novēroja citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību. Hipoglikēmijas sastopamība būtiski neatšķīrās starp ārstēšanas grupām (sitagliptīna grupā 6,3 %; glipizīda grupā 10,8 %).

Citā pētījumā, kurā tika iesaistīts 91 pacients ar 2. tipa cukura diabētu un hroniskiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <50 ml/min), sitagliptīna 25 vai 50 mg vienu reizi dienā ārstēšanas drošums un panesamība kopumā bija līdzīgs placebo. Turklāt pēc 12 nedēļām, vidējais HbA_1c samazinājums (sitagliptīna grupā -0,59 %; placebo grupā -0,18 %) un vidējais GPTD samazinājums (sitagliptīna grupā -25,5 mg/dl; placebo grupā -3,0 mg/dl) parasti bija līdzīgs kā novērots citos monoterapijas pētījumos pacientiem ar normālu nieru darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

TECOS bija randomizēts pētījums ar 14 671 pacientu ārstēšanai paredzētajā populācijā ar

HbA_1c ≥ 6,5 līdz 8,0 % ar iepriekš zināmu KV slimību, kuri saņēma sitagliptīnu (7 332) 100 mg dienā (vai 50 mg dienā, ja sākotnējais eGFĀ bija ≥ 30 un < 50 ml/min/1,73 m²) vai placebo (7 339), pievienojot parastajai shēmai, ar mērķi atbilstoši vietējiem HbA_1c standartiem un KV riska faktoriem. Pacienti ar eGFĀ < 30 ml/min/1,73 m² netika iesaistīti pētījumā. Pētījuma populācijā bija 2 004 pacienti vecumā ≥ 75 gadiem un 3 324 pacienti ar nieru darbības traucējumiem (eGFĀ < 60 ml/min/1,73 m²).

Pētījuma laikā kopējā novērtētā vidējā (SN) HbA_1c atšķirība starp sitagliptīna un placebo grupu bija 0,29 % (0,01), 95 % TI (-0,32; -0,27); p<0,001.

Primārais kardiovaskulārais galauzstādījums bija salikts, aptverot pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu vai stacionēšanu nestabilas stenokardijas dēļ. Sekundārie kardiovaskulārie galauzstādījumi ietvēra pirmo kardiovaskulārās nāves notikumu, nefatālu miokarda infarktu, nefatālu insultu; primārā kopuma atsevišķo komponentu pirmo notikumu; visu cēloņu izraisītu mirstību; un stacionēšanu sastrēguma sirds mazspējas dēļ.

Pēc 3 gadu ilga mediānā apsekojuma sitagliptīns, pievienojot parastajai shēmai, nepalielināja lielāko kardiovaskulāro blakusparādību risku vai stacionēšanas risku sirds mazspējas dēļ, salīdzinot ar parasto shēmu bez sitagliptīna pievienošanas terapijai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (3. tabula).

3. tabula. Salikto kardiovaskulāro galauzstādījumu un galveno sekundāro galauzstādījumu biežums

Sitagliptīns 100 mg

Placebo

Riska attiecība (95% TI)

p-vērtība^†

N (%)Rašanās

biežums

uz 100

pacient-

gadiem*N (%)Rašanās

biežums

uz 100

pacient-

gadiem*Analīze ārstēšanai paredzētajā populācijā

Pacientu skaits

7 332

7 339

0,98

(0,89-1,08)

<0,001

Primārais saliktais

galauzstādījums

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls miokarda infarkts, nefatāls insults vai stacionēšana nestabilas stenokardijas dēļ)839 (11,4)4,1851 (11,6)4,2Sekundārais saliktais

galauzstādījums

(Kardiovaskulārā nāve, nefatāls miokarda infarkts vai nefatāls insults)745 (10,2)3,6746 (10,2)3,60,99

(0,89-1,10)<0,001Sekundārais galauzstādījums

Kardiovaskulārā nāve380 (5,2)1,7366 (5,0)1,71,03

(0,89-1,19)0,711Visi miokarda infarkti (fatāli un nefatāli)300 (4,1)1,4316 (4,3)1,50,95

(0,81-1,11)0,487Visi insulti (fatāli un nefatāli)178 (2,4)0,8183 (2,5)0,90,97

(0,79-1,19)0,760Stacionēšana nestabilas stenokardijas dēļ116 (1,6)0,5129 (1,8)0,60,90

(0,70-1,16)0,419Visu cēloņu izraisīta mirstība547 (7,5)2,5537 (7,3)2,51,01

(0,90-1,14)0,875Stacionēšana sirds mazspējas dēļ^‡228 (3,1)1,1229 (3,1)1,11,00

(0,83-1,20)0,983* Rašanās biežums uz 100 pacientgadiem tiek aprēķināts kā 100 × (kopējais pacientu skaits ar ≥ 1 notikumu attiecīgā iedarbības perioda laikā uz pacientgadiem turpmākajā laika periodā).

^† Balstīts uz Cox modeli, samērojot pēc reģioniem. Saliktajiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst ne-zemākiem testiem ar mērķi parādīt, ka riska attiecība ir mazāka par 1,3. Visiem citiem galauzstādījumiem p vērtības atbilst riska biežuma atšķirību testam.

^‡ Analizējot stacionēšanu sirds mazspējas dēļ, tika samērots pēc sākotnējās sirds mazspējas anamnēzes.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus ar Sitagliptin Teva vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc 100 mg devas perorālas lietošanas veseliem cilvēkiem sitagliptīns ātri uzsūcās, maksimālo koncentrāciju plazmā (vidējais T_max) sasniedzot 1 līdz 4 stundās pēc devas lietošanas, vidējais siptagliptīna plazmas AUC bija 8,52 µM•h, C_max bija 950 nM. Sitagliptīna absolūtā biopieejamība ir aptuveni 87 %. Tā kā augsta tauku satura maltītes vienlaicīga lietošana ar sitagliptīnu farmakokinētiku neietekmēja, Sitagliptin Teva var lietot kopā ar ēdienu vai bez tā.

Sitagliptīna plazmas AUC palielinājās proporcionāli devai. Devas proporcionalitāti nekonstatēja C_max un C_24h (C_max palielinājās nedaudz vairāk nekā devai proporcionāli, un C_24h palielinājās nedaudz mazāk nekā devai proporcionālā veidā).

Izkliede

Vidējais izkliedes tilpums līdzsvara apstākļos pēc vienreizējas 100 mg intravenozas sitagliptīna devas ievadīšanas veseliem cilvēkiem ir aptuveni 198 litri. Sitagliptīna frakcija, kas atgriezeniski saistīta ar plazmas proteīniem, ir maza (38 %).

Biotransformācija

Sitagliptīns tiek primāri eliminēts neizmainītā veidā ar urīnu, un metabolisms ir neliels. Aptuveni 79 % sitagliptīna izdalās neizmainītā veidā ar urīnu.

Pēc [¹⁴C]sitagliptīna perorālas lietošanas aptuveni 16% radioaktīvā savienojuma izdalījās sitagliptīna metabolītu veidā. Sešus metabolītus konstatēja nelielā daudzumā un nav gaidāms, ka tie ietekmēs sitagliptīna plazmas DPP-4 nomācošo aktivitāti. In vitro pētījumi liecina, ka galvenais enzīms, kas nodrošina sitagliptīna ierobežoto metabolismu, ir CYP3A4 ar CYP2C8 daļēju ietekmi.

Dati in vitro liecināja, ka sitagliptīns nav CYP izoenzīmu CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vai 2B6 inhibitors un nav CYP3A4 un CYP1A2 induktors.

Eliminācija

Pēc perorālas [¹⁴C]sitagliptīna devas lietošanas veseliem cilvēkiem aptuveni 100% lietotā radioaktīvā elementa izdalījās ar izkārnījumiem (13%) vai urīnu (87%) nedēļas laikā pēc devas lietošanas. Šķietamais terminālais t_1/2 pēc 100 mg perorālas sitagliptīna devas lietošanas bija aptuveni 12,4 stundas. Lietojot vairākas devas, sitagliptīns uzkrājas tikai nedaudz. Nieru klīrenss bija aptuveni 350 ml/min.

Sitagliptīna eliminācija notiek galvenokārt caur nierēm ekskrēcijas veidā un ietver aktīvu tubulāru sekrēciju. Sitagliptīns ir cilvēka organisko anjonu transportvielas-3 (cOAT-3) substrāts, kas var būt iesaistīts sitagliptīna eliminācijā caur nierēm. cOAT-3 klīniskā nozīme sitagliptīna transportā nav noteikta. Sitagliptīns ir arī p-glikoproteīna substrāts, kas arī var būt iesaistīts sitagliptīna renālas eliminācijas mediēšanā. Taču ciklosporīns, p-glikoproteīna inhibitors, nemazina sitagliptīna nieru klīrensu. Sitagliptīns nav OCT2 vai OAT1 substrāts vai PEPT1/2 transportviela. In vitro pie terapeitiski nozīmīgas plazmas koncentrācijas sitagliptīns neinhibēja OAT3 (IC50=160 µM) vai p-glikoproteīna (līdz 250 µM) mediēto transportu. Klīniskā pētījumā sitagliptīns nedaudz ietekmēja digoksīna plazmas koncentrāciju, kas liecina, ka sitagliptīns varētu būt mērens p-glikoproteīna inhibitors.

Raksturojums pacientiem

Sitagliptīna farmakokinētika veseliem cilvēkiem un pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu kopumā bija līdzīga.

Nieru darbības traucējumi

Vienas devas atklātu pētījumu veica, lai novērtētu sitagliptīna samazinātu devu (50 mg) farmakokinētiku pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem salīdzinājumā ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Pētījumā bija iekļauti pacienti ar nieru darbības traucējumiem, kas pēc kreatinīna klīrensa klasificēti kā viegli (50 līdz <80 ml/min), vidēji smagi (30 līdz <50 ml/min) un smagi (<30 ml/min), kā arī pacienti ar nieru slimību beigu stadijā (NSBS), kam tiek veikta hemodialīze.

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem nekonstatēja klīniski nozīmīgu sitagliptīna koncentrācijas palielināšanos plazmā, salīdzinot ar veseliem kontroles grupas cilvēkiem. Aptuveni divkāršu sitagliptīna plazmas AUC palielināšanos novēroja pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem, un aptuveni četrkāršu palielinājumu novēroja pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem un pacientiem ar NSBS, kuriem veic hemodialīzi, salīdzinot ar veseliem kontrolgrupas cilvēkiem. Sitagliptīnu nelielā daudzumā izvadīja ar hemodialīzi (13,5 % 3 līdz 4 stundu ilga hemodialīzes seansa laikā, sākot to 4 stundas pēc devas lietošanas). Lai sasniegtu sitagliptīna koncentrāciju plazmā, kas līdzīga kā pacientiem ar normālu nieru darbību, ieteicams lietot mazākas devas pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, kā arī pacientiem ar NSBS, kuriem nepieciešama dialīze (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums ≤ 9) sitagliptīna devas pielāgošana nav nepieciešama. Nav klīniskās pieredzes pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (Child-Pugh vērtējums > 9). Taču tā kā sitagliptīns tiek izvadīts galvenokārt caur nierēm, nav gaidāms, ka smagi aknu darbības traucējumi ietekmēs sitagliptīna farmakokinētiku.

Gados vecāki pacienti

Vecuma dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Ņemot vērā 1. un 2. fāzes populācijas farmakokinētikas datu analīzi, vecums klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmē. Gados vecākiem cilvēkiem (no 65 līdz 80 gadiem) bija aptuveni par 19 % augstāka sitagliptīna koncentrācija plazmā nekā jaunākiem cilvēkiem.

Pediatriskā populācija

Bērniem pētījumi ar sitagliptīnu nav veikti.

Citas pacientu īpašības

Vecuma, rases vai ķermeņa masas indeksa (ĶMI) dēļ devas pielāgošana nav nepieciešama. Pamatojoties uz saliktu 1. fāzes farmakokinētikas datu un 1. un 2. fāzes populācijas farmakokinētikas datu analīzi, šīs īpašības klīniski nozīmīgi sitagliptīna farmakokinētiku neietekmēja.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Grauzējiem, ja sistēmiskā ietekme 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz nierēm un aknām, bet līmeni bez ietekmes konstatēja kā atbilstošu 19 reizes lielākam par cilvēka iedarbības līmeni. Žurkām, ja iedarbība 67 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni, novēroja priekšzobu patoloģiju; pamatojoties uz 14 nedēļu pētījumu žurkām, līmenis bez ietekmes šai atradnei bija 58 reizes lielāks par iedarbības līmeni cilvēkam. Šīs atrades nozīme cilvēkam nav zināma. Pārejošas ar ārstēšanu saistītas fiziskas pazīmes, no kurām dažas liecina par neirotoksicitāti, piemēram, elpošana caur atvērtu muti, siekalošanās, baltu putu atvemšana, ataksija, trīce, samazināta aktivitāte un/vai saliekta ķermeņa poza, novēroja suņiem, ja iedarbības līmenis aptuveni 23 reizes pārsniedza klīniskās iedarbības līmeni. Turklāt ļoti nelielu vai vieglu skeleta muskuļu deģenerāciju novēroja arī histoloģiski, lietojot devas, kas rada sistēmisku iedarbību, kas aptuveni 23 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam. Līmenis bez ietekmes šai atradei bija pie 6 reizes lielāka iedarbības līmeņa nekā klīniskā iedarbība.

Preklīniskajos pētījumos nav pierādīts, ka sitagliptīns būtu genotoksisks. Sitagliptīns nebija kancerogēns pelēm. Ja sistēmiskās iedarbības līmenis 58 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam, žurkām konstatēja palielinātu aknu adenomu un karcinomu sastopamību. Tā kā pierādīts, ka hepatotoksicitāte korelē ar aknu jaunveidojumu rašanos žurkām, šī palielinātā aknu audzēju sastopamība žurkām bija sekundāra hroniski toksiskai ietekmei uz aknām, lietojot šādas lielas devas. Lielā drošuma diapazona dēļ (19 reizes lielāks līmenis bez ietekmes) šīs neoplastiskās pārmaiņas netiek uzskatītas par nozīmīgām cilvēkam.

Žurku tēviņiem un mātītēm, lietojot sitagliptīnu pirms pārošanās un tās laikā, nelabvēlīgu ietekmi uz auglību nenovēroja.

Pre-/postnatālās attīstības pētījumā, kas veikts ar žurkām, sitagliptīnam blakusparādības nekonstatēja.

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos konstatēja nelielu ar terapiju saistītu augļa ribu anomāliju (trūkstošas, hipoplastiskas un izlocītas ribas) biežuma palielināšanos žurku pēcnācējiem, ja sistēmiskās iedarbības līmenis vairāk nekā 29 reizes pārsniedza iedarbības līmeni cilvēkam. Trušiem pie iedarbības līmeņa, kas 29 reizes pārsniedz iedarbības līmeni cilvēkam, novēroja toksisku ietekmi uz mātīti. Plašā drošuma intervāla dēļ šīs atrades neliecina par nozīmīgu risku cilvēka reproduktivitātei. Sitagliptīns izdalās nozīmīgā daudzumā žurku mātīšu pienā (attiecība pienā/plazmā 4:1).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

mikrokristāliskā celuloze

kalcija hidrogēnfosfāts, bezūdens

kroskarmelozes nātrija sāls

magnija stearāts

Apvalks

polivinilspirts – daļēji hidrolizēts

makrogols 3350

titāna dioksīds (E171)

talks

dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Necaurspīdīgi OPA/Alumīnija/PVH – alumīnija blisteri,

necaurspīdīgi PVH/PE/PVDH/PE/PVH – alumīnija blisteri vai

caurspīdīgi PVH/Aclar/PVH – alumīnija blisteri ar

14, 28, 28x1, 30, 50x1, 56, 56x1, 60, 84, 90, 98, 98x1, 100, 100x1, 120 un 120x1 tabletēm vai 14, 28, 56 un 98 tabletes kalendāriepakojumā.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2016

SASKAŅOTS ZVA 25-08-2016

EQ PAGE 2

SASKAŅOTS ZVA 25-08-2016

EQ PAGE 1