Efficib

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PRIEDAS PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA
1

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Efficib 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje tabletėje yra sitagliptino fosfato monohidrato, atitinkančio 50 mg sitagliptino, ir 850 mg metformino hidrochlorido. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė.
Tabletė yra kapsulės formos, rausva, dengta plėvele, vienoje jos pusėje įspaustas skaitmuo "515".
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
II tipo cukriniu diabetu sergantiems suaugusiems pacientams
Papildomas gydymas kartu su dieta ir fiziniais pratimais gliukozės kontrolei gerinti II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems vien didžiausia toleruojama metformino dozė ar sitaglipino ir metformino derinys yra nepakankamai veiksmingi.
Papildomas gydymas kartu su sulfonilurėjos dariniu (kai gydoma trijų vaistų deriniu), dieta ir fiziniais pratimais II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems didžiausios toleruojamos metformino ir sulfonilurėjos darinių dozės yra nepakankamai veiksmingos.
Papildomas gydymas trijų vaistų deriniu su peroksisominių proliferatorių aktyvuojamų gama receptorių (PPARγ) agonistu (t.y. tiazolidinedionu) kartu su dieta ir fiziniais pratimais pacientams, kuriems didžiausios toleruojamos metformino ir PPARγ agonisto dozės yra nepakankamai veiksmingos.
Be to, Efficib vartotinas kartu su insulinu (t. y. gydant trijų vaistų deriniu), kaip priedas prie dietos ir fizinių pratimų, kad pagerėtų glikemijos kontrolė pacientams, kuriems pastoviomis insulino ir metformino dozėmis glikemija kontroliuojama nepakankamai.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas Padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje mažinančio vaistinio preparato Efficib dozė pacientui turi būti parinkta individualiai atsižvelgiant į taikomo gydymo režimą, veiksmingumą, toleravimą ir neviršijant didžiausios rekomenduojamos 100 mg per parą sitagliptino dozės.
Suaugusieji, kurių inkstų funkcija normali (GFG ≥ 90 ml/min.)
Pacientai, kuriems glikemija vien didžiausia toleruojama metformino doze kontroliuojama nepakankamai Pacientams, kuriems vien metforminu glikemija kontroliuojama nepakankamai, įprastinė pradinė dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) kartu su jau vartojama metformino doze.
2

Pacientai, kuriems gydymas sitagliptinu kartu su metforminu yra keičiamas Pacientams, kuriems gydymas sitagliptinu kartu su metforminu yra keičiamas, Efficib reikia pradėti vartoti doze, atitinkančia prieš tai vartotų sitagliptino ir metformino dozes.

Pacientai, kuriems glikemija kontroliuojama nepakankamai metforminu kartu su sulfonilurėjos dariniu, vartojant jų didžiausias toleruojamas dozes Dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) ir metformino dozę, panašią į jau vartojamą. Efficib derinant su sulfonilurėjos dariniu, gali reikėti sumažinti sulfonilurėjos darinio dozę, kad sumažėtų hipoglikemijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems glikemija kontroliuojama nepakankamai metforminu kartu su PPARγ agonistu, vartojant jų didžiausias toleruojamas dozes Dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) ir metformino dozę, panašią į jau vartojamą.

Pacientai, kuriuos gydant insulinu kartu su didžiausia toleruojama metformino doze glikemija kontroliuojama nepakankamai Dozė turi užtikrinti, kad būtų vartojama po 50 mg sitagliptino dozė du kartus per parą (paros dozė yra 100 mg) ir tokia pati kaip jau vartojama metformino dozė. Kad sumažėtų hipoglikemijos pavojus, Efficib vartojant kartu su insulinu, gali tekti mažinti insulino dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kad būtų patogu metforminą dozuoti, Efficib tiekiamas skirtingos sudėties: 50 mg sitagliptino ir 850 mg arba 1000 mg metformino hidrochlorido.

Visi pacientai turi toliau laikytis jiems rekomenduotos dietos, tinkamai paskirstant per parą suvartojamų angliavandenių kiekį.

Ypatingos populiacijos Inkstų funkcijos sutrikimas Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis [GFG]  60 ml/min), dozės koreguoti nereikia. Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra metformino, ir po to mažiausiai kasmet reikia vertinti GFG. Pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo tolesnio progresavimo rizika, ir senyviems žmonėms inkstų funkciją reikia vertinti dažniau, pvz., kas 3-6 mėnesius.

Pageidautina didžiausią metformino paros dozę dalyti į 2-3 paros dozes. Prieš svarstant galimybę pradėti gydymą metforminu pacientams, kurių GFG < 60 ml/min., reikia peržiūrėti veiksnius, kurie gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką (žr. 4.4 skyrių).

Jei nėra tinkamo Efficib stiprumo, vietoj fiksuotų dozių derinio reikia vartoti atskirus vieną veikliąją medžiagą turinčius komponentus.

GFG ml/min.

Metforminas

Sitagliptinas

60-89 45-59 30-44 < 30

Didžiausia paros dozė yra 3 000 mg.

Didžiausia paros dozė yra 100 mg.

Dėl silpnėjančios inkstų funkcijos galima

apsvarstyti galimybę mažinti dozę.

Didžiausia paros dozė yra 2 000 mg. Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė didžiausios dozės.

Didžiausia paros dozė yra 100 mg.

Didžiausia paros dozė yra 1 000 mg. Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė didžiausios dozės.

Didžiausia paros dozė yra 50 mg.

Metformino vartoti negalima.

Didžiausia paros dozė yra 25 mg.

3

Kepenų funkcijos sutrikimas Efficib draudžiama vartoti pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi (žr. 5.2 skyrių).
Senyvi žmonės Kadangi metforminas ir sitagliptinas išskiriami pro inkstus, senstant Efficib reikia vartoti atsargiai. Būtina inkstų funkcijos stebėsena, kuri padėtų užkirsti kelią su metformino vartojimu susijusiai pieno rūgšties acidozei, ypač senyviems žmonėms (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Vaikų populiacija Efficib saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo gimimo iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.
Vartojimo metodas Efficib reikia vartoti du kartus per parą valgio metu, kad sumažėtų su metformino vartojimu susijusios nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos.
4.3 Kontraindikacijos
Efficib draudžiama skirti pacientams, kuriems yra:
- padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius);
- bet kokio tipo ūminė metabolinė acidozė (pvz., pieno rūgšties acidozė, diabetinė ketoacidozė); - diabetinė prieškominė būklė; - sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių); - ūminės būklės, dėl kurių gali sutrikti inkstų funkcija, pavyzdžiui:
- dehidratacija, - sunki infekcinė liga, - šokas, - kontrastinių preparatų, kurių sudėtyje yra jodo, sušvirkštimas į kraujagyslę (žr.
4.4 skyrių); - ūminė arba lėtinė liga, kuri gali sukelti audinių hipoksiją, pavyzdžiui:
- širdies veiklos arba kvėpavimo nepakankamumas, - neseniai ištikęs miokardo infarktas, - šokas; - kepenų funkcijos sutrikimas; - ūminis apsinuodijimas alkoholiu, alkoholizmas; - žindymo laikotarpis.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Bendrieji įspėjimai I tipo cukrinio diabeto ir diabetinės ketoacidozės Efficib gydyti negalima.
Ūminis pankreatitas DPP-4 inhibitorių vartojimas yra susijęs su ūminio pankreatito išsivystymo rizika. Pacientams reikia pasakyti, kad nuolatinis ir stiprus pilvo skausmas yra būdingas ūminio pankreatito simptomas. Nutraukus sitagliptino vartojimą buvo stebimas pasveikimas nuo pankreatito (taikant palaikomąjį gydymą arba jo netaikant), tačiau yra gauta pranešimų ir apie labai retus nekrotinio ar hemoraginio pankreatito ir (arba) mirties atvejus. Jeigu yra įtariamas pankreatitas, Efficib ir kitų galimai įtartinų vaistinių preparatų vartojimą reikia nutraukti; jeigu pankreatitas yra patvirtinamas, gydymo Efficib atnaujinti negalima. Pankreatitu sirgusius pacientus gydyti reikia atsargiai.
4

Pieno rūgšties acidozė Pieno rūgšties acidozės, labai reta, bet sunki metabolinė komplikacija, dažniausiai pasireiškia esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, širdies ir plaučių ligai arba sepsiui. Esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, metforminas kaupiasi ir didina pieno rūgšties acidozės riziką.
Esant dehidratacijai (sunkiam vėmimui ar viduriavimui, karščiavimui ar sumažėjusiam skysčių vartojimui), reikia laikinai nutraukti metformino vartojimą ir rekomenduojama kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą.
Vaistinius preparatus, kurie gali sukelti ūminį inkstų funkcijos sutrikimą (pvz., antihipertenzinius vaistinius preparatus, diuretikus ir NVNU), metforminu gydomiems pacientams reikia skirti atsargiai. Kiti pieno rūgšties acidozės rizikos veiksniai yra piktnaudžiavimas alkoholiu, kepenų nepakankamumas, nepakankamai kontroliuojamas diabetas, ketonemija, ilgalaikis badavimas ir su hipoksija susijusios būklės, taip pat vaistinių preparatų, kurie gali sukelti pieno rūgšties acidozę, vartojimas kartu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).
Pacientus ir (arba) globėjus reikia informuoti apie pieno rūgšties acidozės riziką. Pieno rūgšties acidozei būdingas acidozinis dusulys, pilvo skausmas, raumenų mėšlungis, astenija ir hipotermija, po kurių ištinka koma. Įtarus simptomus, pacientas turi nutraukti metformino vartojimą ir nedelsdamas kreiptis pagalbos į medikus. Diagnostiniai laboratorinių tyrimų duomenys yra sumažėjęs kraujo pH (< 7,35), padidėjusi laktatų koncentracija plazmoje (> 5 mmol/l) ir padidėjęs anijoninis tarpas bei laktatų / piruvatų santykis.
Inkstų funkcija Prieš pradedant gydymą ir paskui reguliariai reikia vertinti GFG (žr. 4.2 skyrių). Efficib negalima vartoti pacientams, kurių GFG < 30 ml/min., jo vartojimą reikia laikinai nutraukti, esant būklėms, kurios sutrikdo inkstų funkciją (žr. 4.3 skyrių).
Hipoglikemija Pacientams, kurie vartoja Efficib kartu su sulfonilurėjos dariniu arba kartu su insulinu, yra hipoglikemijos pavojus. Todėl gali reikėti sumažinti sulfonilurėjos darinio arba insulino dozę.
Padidėjusio jautrumo reakcijos Vaistui patekus į rinką buvo nustatyta sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų sitagliptino vartojusiems pacientams. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema ir eksfoliaciniais odos sutrikimais, įskaitant Stevens-Johnson sindromą. Šios reakcijos pasireiškė per pirmuosius 3 mėnesius nuo gydymo sitagliptinu pradžios, o keli atvejai – po pirmosios dozės. Įtariant padidėjusio jautrumo reakciją reikia nutraukti Efficib vartojimą, įvertinti kitas galimas įvykio priežastis bei pradėti cukrinio diabeto gydymą kitais vaistiniais preparatais (žr. 4.8 skyrių).
Buliozinis (pūslinis) pemfigoidas Poregistracinio stebėjimo metu buvo gauta pranešimų apie pūslinio pemfigoido pasireiškimo atvejus pacientams, kurie vartojo DPP-4 inhibitorių, įskaitant sitagliptiną. Jeigu įtariama, kad pasireiškė pūslinis pemfigoidas, Efficib vartojimą reikia nutraukti.
Operacija Operacijos metu taikant bendrąją, spinalinę arba epidurinę nejautrą, metformino vartojimą reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po operacijos arba po maitinimo per burną atnaujinimo ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją.
Jodo turinčių kontrastinių medžiagų skyrimas Jodo turinčių kontrastinių medžiagų suleidus į kraujagysles, gali pasireikšti kontrastinių medžiagų sukeliama nefropatija, dėl to gali kauptis metforminas ir padidėti pieno rūgšties acidozės rizika. Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Efficib vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).
5

Klinikinės būklės pasikeitimas pacientams, kuriems II tipo cukrinis diabetas anksčiau buvo kontroliuojamas Jeigu ligoniui, kuriam II tipo cukrinis diabetas vartojant Efficib anksčiau buvo kontroliuojamas gerai, atsirado laboratorinių tyrimų pokyčių ar klinikinių ligos simptomų (ypač, kai liga neaiški), reikia skubiai ištirti dėl ketoacidozės arba pieno rūgšties acidozės. Tyrimo metu būtina nustatyti elektrolitų ir ketonų kiekius serume, gliukozės kiekį kraujyje ir, jei reikia, kraujo pH, pieno rūgšties, piruvato ir metformino koncentracijas. Jei pasireiškia bet kurios formos acidozė, gydymą tuojau pat reikia nutraukti ir imtis kitų atitinkamų gydymo priemonių.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kartotinai vartojančių sitagliptino (50 mg du kartus per parą) ir kartu metformino (1000 mg du kartus per parą), organizme nei sitagliptino, nei metformino farmakokinetika reikšmingai nekito.
Farmakokinetinės vaistų sąveikos tyrimų su Efficib neatlikta, tačiau tokie tyrimai atlikti su veikliosiomis medžiagomis sitagliptinu ir metforminu atskirai.
Kartu vartoti nerekomenduojama
Alkoholis Intoksikacija alkoholiu yra susijusi su padidėjusia pieno rūgšties acidozės rizika, ypač badavimo, prastos mitybos ar kepenų funkcijos sutrikimo atvejais.
Jodo turinčios kontrastinės medžiagos Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Efficib vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Deriniai, kuriuos vartojant reikia imtis atsargumo priemonių Kai kurie vaistiniai preparatai gali neigiamai veikti inkstų funkciją ir gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką, pvz., NVNU, įskaitant selektyviuosius ciklooksigenazės (COX) II inhibitorius, AKF inhibitoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ypač kilpiniai diuretikai. Pradedant vartoti arba vartojant tokius vaistinius preparatus kartu su metforminu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją.
Kartu vartojami vaistai, kurie konkuruoja dėl tų pačių pernešimo inkstų kanalėliuose sistemų, dalyvaujančių metformino šalinimo inkstuose procesuose (pvz., organinių katijonų nešiklio-2 [angl. organic cationic transporter-2, OCT2] ar daugelio vaistų ir toksinų išstūmimo [angl. multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibitoriai, tokie kaip ranolazinas, vandetanibas, dolutegraviras ir cimetidinas), gali didinti sisteminę metformino ekspoziciją bei didinti pieno rūgšties acidozės pasireiškimo riziką. Reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu naudą ir riziką. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu reikia apsvarstyti atidžios glikemijos kontrolės stebėjimo, dozės parinkimo pagal rekomenduojamą dozavimą ir cukrinio diabeto gydymo pokyčių poreikį.
Gliukortikoidai (sisteminio ir lokalaus vartojimo), beta2 adrenoreceptorių agonistai ir diuretikai didina gliukozės kiekį kraujyje. Apie tai reikia informuoti pacientą bei dažniau, ypač pradedant vartoti tokius vaistinius preparatus, atlikti gliukozės kiekio kraujyje tyrimus. Jei būtina, gydymo kartu su kitu vaistiniu preparatu metu bei jį baigus reikia koreguoti antihiperglikeminio vaistinio preparato dozę.
AKF inhibitoriai gali sumažinti gliukozės kiekį kraujyje. Jei būtina, gydymo kartu su kitu vaistiniu preparatu metu bei jį baigus reikia koreguoti antihiperglikeminio vaistinio preparato dozę.
Kitų vaistinių preparatų poveikis sitagliptinui Žemiau pateikti gauti in vitro ir klinikiniai duomenys rodo, kad klinikai reikšmingos sitagliptino sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais rizika yra maža.
6

Tyrimai in vitro rodo, kad svarbiausias fermentas, vykdantis ribotą sitagliptino metabolizmą yra CYP3A4, bet dalyvauja ir CYP2C8. Pacientų, kurių inkstų funkcija normali, organizme metabolizmas, įskaitant vykdomą CYP3A4, sitagliptino klirensui turi mažą įtaką. Metabolizmas sitagliptino eliminacijai gali būti reikšmingesnis esant sunkiam inkstų sutrikimui arba sergant galutinės stadijos inkstų liga (GSIL). Dėl to įmanoma, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, pvz., ketokonazolas, itrakonazolas, ritonaviras, klaritromicinas, gali keisti sitagliptino farmakokinetiką pacientų, kuriems yra sunkus inkstų sutrikimas arba sergančių GSIL, organizme. Stiprių CYP3A4 inhibitorių poveikis esant sunkiam inkstų sutrikimui klinikinių tyrimų metu vertintas nebuvo.
Pernašos tyrimai in vitro parodė, kad sitagliptinas yra glikoproteino P ir organinių anijonų transporterio-3 (OAT3) substratas. In vitro sitagliptino pernašą, dalyvaujant OAT3, slopino probenecidas, tačiau manoma, kad klinikai reikšmingos sąveikos rizika yra maža. Vartojimas kartu su OAT3 inhibitoriais in vivo netirtas.
Ciklosporinas. Buvo atliktas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas stipraus glikoproteino P inhibitoriaus ciklosporino poveikis sitagliptino farmakokinetikai. Išgėrus kartu vieną 100 mg sitagliptino dozę ir vieną 600 mg ciklosporino dozę, sitagliptino AUC ir Cmax padidėjo atitinkamai apie 29 % ir 68 %. Šie sitagliptino farmakokinetikos pokyčiai nebuvo laikomi klinikai reikšmingais. Sitagliptino klirensas inkstuose reikšmingai nekito, todėl reikšmingos sąveikos su kitais glikoproteino P inhibitoriais neturėtų pasireikšti.
Sitagliptino poveikis kitiems vaistiniams preparatams Digoksinas. Sitagliptinas šiek tiek paveikė digoksino koncentraciją plazmoje. 10 dienų kasdien vartojus po 0,25 mg digoksino kartu su 100 mg sitagliptino, digoksino AUC padidėjo vidutiniškai 11 %, Cmax – vidutiniškai 18 %. Digoksino dozės keisti nerekomenduojama. Vis dėlto sitagliptino ir digoksino deriniu gydomus pacientus, kuriems yra digoksino toksinio poveikio rizika, dėl šios sąveikos reikia stebėti.
Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad sitagliptinas CYP450 izofermentų neslopina ir nesužadina. Klinikinių tyrimų metu sitagliptinas reikšmingai metformino, gliburido, simvastatino, roziglitazono, varfarino ar geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos reikšmingai nekeitė ir tai rodo, kad in vivo jo polinkis į sąveiką su CYP3A4, CYP2C8 ar CYP2C9 substratais bei organinių katijonų pernaša yra mažas. Sitagliptinas in vivo gali truputį slopinti glikoproteiną P.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas Reikiamų duomenų apie sitagliptino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį didelių dozių poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).
Nedaugelio tyrimų duomenys rodo, kad metformino vartojimas nėščioms moterims nėra susijęs su padidėjusia įgimtų sklaidos trūkumų rizika. Metformino tyrimai su gyvūnais kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (taip pat žr. 5.3 skyrių).
Nėštumo metu Efficib vartoti negalima. Jei moteris nori pastoti arba tampa nėščia, gydymą reikia nutraukti ir kiek galima greičiau pakeisti į insuliną.
Žindymas Šio vaistinio preparato veikliųjų medžiagų vartojimo kartu tyrimų su žindančiais gyvūnais neatlikta. Tyrimų metu, kai veikliosios medžiagos skirtos atskirai, tiek sitagliptinas, tiek metforminas išsiskyrė su žindančių žiurkių pienu. Nedidelis kiekis metformino išsiskiria su moters pienu. Nežinoma, ar sitagliptino išsiskiria su moters pienu. Dėl to žindančioms motinoms Efficib vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).
Vaisingumas
7

Tyrimų su gyvūnais duomenys gydymo sitagliptinu poveikio patinėlių ar patelių vaisingumui nerodo. Duomenų apie žmones trūksta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Efficib gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad vartojantiems sitagliptino buvo pastebėtas galvos svaigimas ir mieguistumas.

Be to, pacientus reikia įspėti dėl hipoglikemijos pavojaus, kai Efficib vartojama kartu su sulfonilurėjos dariniais arba kartu su insulinu.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka Klinikinių gydymo Efficib tabletėmis tyrimų neatlikta. Vis dėlto Efficib biologinis ekvivalentiškumas įrodytas ištyrus kartu vartojamus sitagliptiną ir metforminą (žr. 5.2 skyrių). Buvo pastebėtos sunkios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant pankreatitą ir padidėjusio jautrumo reakcijas. Gydant kartu su sulfanilšlapalu hipoglikemija buvo pastebėta 13,8 %, o kartu su insulinu – 10,9 %.

Sitagliptinas ir metforminas Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje Nepageidaujamos reakcijos yra išvardintos žemiau (1-ojoje lentelėje) MedDRA priimtais terminais pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis placebu kontroliuotų sitagliptino ir vieno metformino klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui esant rinkoje

Nepageidaujama reakcija

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

trombocitopenija

Reti

Imuninės sistemos sutrikimai padidėjusio jautrumo reakcijos, tarp jų anafilaksija*,†

Dažnis nežinomas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai hipoglikemija†

Dažni

Nervų sistemos sutrikimai mieguistumas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai intersticinė plaučių liga*

Dažnis nežinomas

Virškinimo trakto sutrikimai viduriavimas pykinimas vidurių pūtimas
vidurių užkietėjimas
viršutinės pilvo dalies skausmas vėmimas ūminis pankreatitas*,†,‡

Nedažni Dažni Dažni
Nedažni
Nedažni Dažni Dažnis nežinomas

8

Nepageidaujama reakcija
mirtinas ar nemirtinas hemoraginis ar nekrotizuojantis pankreatitas*,†

Nepageidaujamų reakcijų dažnis Dažnis nežinomas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai niežulys* angioneurozinė edema*,† išbėrimas*,† dilgėlinė*,† vaskulitas odoje*,†
eksfoliacinės odos būklės, tarp jų Stevens-Johnson sindromas*,† buliozinis (pūslinis) pemfigoidas*

Nedažni Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas
Dažnis nežinomas
Dažnis nežinomas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai artralgija* mialgija* galūnių skausmas* nugaros skausmas* artropatija*

Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai pažeista inkstų funkcija* ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas*
* Nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos vaistą pateikus į rinką. † žr. 4.4 skyrių.
‡ žiūrėkite žemiau TECOS Širdies ir kraujagyslių saugumo tyrimas.

Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kai kurios nepageidaujamos reakcijos sitagliptino ir metformino derinių su kitais vaistiniais preparatais nuo cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu buvo stebėtos dažniau, nei sitagliptino ir vieno metformino tyrimų metu. Tai buvo hipoglikemija (labai dažna vartojant su sulfonilkarbamido dariniu arba insulinu), vidurių užkietėjimas (dažnas vartojant kartu su sulfonilkarbamido dariniu), periferinė edema (dažna vartojant kartu su pioglitazonu), galvos skausmas ir burnos džiūvimas (nedažni vartojant kartu su insulinu).

Sitagliptinas Klinikinių monoterapijos tyrimų, kurių metu buvo lygintas gydymas vieną kartą per parą vartojama 100 mg sitagliptino doze su gydymu placebu, nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, hipoglikemija, vidurių užkietėjimas ir galvos svaigimas.

Šiems pacientams nepageidaujami reiškiniai, nepaisant priežastinio ryšio su vaistiniu preparatu ir pasireiškę mažiausiai 5 % tiriamųjų, buvo infekcinė viršutinių kvėpavimo takų liga ir nazofaringitas. Be to, sitagliptinu gydytiems pacientams nedažnai buvo pastebėtas osteoartritas ir galūnių skausmas (sitagliptinu gydytiems pacientams pasireiškė  0,5 % dažniau, negu kontrolinėje grupėje).

Metforminas Metformino klinikinių tyrimų metu ir jam esant rinkoje apie virškinimo trakto simptomus buvo pranešta labai dažnai. Virškinimo trakto simptomai, tokie kaip pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir apetito praradimas, dažniausiai pasireiškia gydymo pradžioje ir išnyksta savaime, daugeliu atvejų. Su metforminu susijusios papildomos nepageidaujamos reakcijos yra metalo skonis (dažnas), pieno rūgšties acidozė, kepenų funkcijos sutrikimai, hepatitas, dilgėlinė, eritema ir niežulys (labai reti). Ilgalaikis gydymas metforminu yra susijęs su vitamino B12 absorbcijos sumažėjimu, kuris labai retai gali sukelti kliniškai reikšmingą vitamino B12 trūkumą (pvz., megaloblastinę anemiją). Dažnio kategorijos pagrįstos informacija, paskelbta metformino preparato charakteristikų santraukoje, skelbiamoje ES.

9

TECOS Širdies ir kraujagyslių saugumo tyrimas Į Širdies ir kraujagyslių baigčių vartojant sitagliptino vertinimo tyrimo (TECOS) (angl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) ketinimo gydyti populiaciją įtraukti 7332 pacientai buvo gydomi sitagliptino 100 mg per parą (arba 50 mg per parą, jeigu pradinis GFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2) doze, o 7339 pacientai vartojo placebo. Abu preparatai buvo paskirti papildomai prie įprastos priežiūros, vykdytos pagal regioninius HbA1c ir širdies ir kraujagyslių (ŠK) ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Bendrasis sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis sitagliptino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus.
Ketinimo gydyti populiacijoje tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo gydomi insulinu ir (arba) sulfonilkarbamido preparatu, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 2,7 %, o placebą vartojusių - 2,5 %; tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą nevartojo insulino ir (arba) sulfonilkarbamido preparato, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 1,0 %, o placebą vartojusių - 0,7 %. Patvirtinto pankreatito reiškinių dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 0,3 %, o placebą vartojusių - 0,2 %.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.
4.9 Perdozavimas
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su sveikais asmenimis metu buvo skiriamos ne didesnės kaip 800 mg vienkartinės sitagliptino dozės. Vieno tyrimo metu 800 mg sitagliptino dozė minimaliai pailgino QT intervalą, tačiau pailgėjimas nelaikomas klinikai reikšmingu. Didesnės kaip 800 mg dozės vartojimo patirties klinikinių tyrimų metu nėra. I fazės kelių dozių tyrimo metu, vartojant ne didesnes kaip 600 mg per parą iki 10 dienų laikotarpiu ir 400 mg per parą iki 28 dienų laikotarpiu sitagliptino dozes, su doze susijusių nepageidaujamų reakcijų nenustatyta.
Gausus metformino perdozavimas (ar kai yra papildomas pieno rūgšties acidozės pavojus) gali sukelti pieno rūgšties acidozę, kuriai pasireiškus būtina skubi medicininė pagalba, todėl ligonis turi būti gydomas ligoninėje. Pieno rūgštis ir metforminas veiksmingiausiai pašalinami hemodializės būdu.
Klinikinių tyrimų metu vienos 3 - 4 valandų trukmės hemodializės metu buvo pašalinta maždaug 13,5 % dozės. Jei klinikinės aplinkybės leidžia, hemodializę būtų galima prailginti. Ar sitagliptino galima pašalinti pilvaplėvės dialize, nežinoma.
Perdozavimo atveju reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones, pvz., neabsorbuoto vaistinio preparato šalinimą iš virškinimo trakto, klinikinės būklės stebėjimą (įskaitant elektrokardiogramos užrašymą) ir, jei reikia, palaikomąjį gydymą.
5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – vaistai cukriniam diabetui gydyti, geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų deriniai, ATC kodas – A10BD07.
Efficib yra dviejų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistinių preparatų, papildančių vienas kito veikimo būdą gerinant II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemijos kontrolę, derinys sitagliptino fosfatas (dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius) ir metformino hidrochloridas (biguanidų klasės atstovas).
10

Sitagliptinas Veikimo mechanizmas Sitagliptino fosfatas yra geriamasis, stiprus ir labai selektyvus fermento dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius II tipo cukriniam diabetui gydyti. DPP-4 inhibitoriai yra klasė preparatų, pasižyminčių inkretino kiekį didinančiu poveikiu. Sitagliptinas, slopindamas fermentą DPP-4, didina dviejų žinomų aktyvių hormonų inkretinų – į glukagoną panašaus peptido-1 (GPP-1) ir nuo gliukozės priklausančio insulinotropinio polipeptido (GIP), kiekį. Inkretinai yra endogeninės sistemos, kuri dalyvauja fiziologiniame gliukozės homeostazės reguliavime, dalis. Kai gliukozės koncentracija kraujyje yra normali arba padidėjusi, GPP-1 ir GIP padidina insulino gamybą ir išskyrimą iš kasos beta ląstelių. Be to, GPP-1 sumažina gliukagono išsiskyrimą iš kasos alfa ląstelių, dėl to sumažėja gliukozės gamyba kepenyse. Kai gliukozės koncentracija kraujyje maža, insulino išsiskyrimas nestimuliuojamas ir neslopinama gliukagono neskrecija. Sitagliptinas yra stiprus ir labai selektyvus fermento DPP-4 inhibitorius. Terapinė medikamento koncentracija labai į šį fermentą panašių DPP-8 bei DPP-9 fermentų neslopina. Sitagliptinas chemine sandara ir farmakologiniu poveikiu skiriasi nuo GPP-1 analogų, insulino, sulfonilurėjos darinių, meglitinidų, biguanidų, peroksisomų proliferatoriaus aktyvuojamų gama receptorių (PPARγ) agonistų, gliukozidazės-alfa inhibitorių ir amilino analogų.
Dviejų dienų trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, metu, vartojant vien sitagliptiną padidėjo aktyvaus GPP-1 koncentracija, tuo tarpu, vartojant vien metforminą, vienodu dydžiu padidėjo aktyvaus ir bendrojo GPP-1 koncentracijos. Sitagliptino vartojant kartu su metforminu, nustatytas papildomas poveikis aktyvaus GPP-1 koncentracijai. Sitagliptinas, bet ne metforminas, padidino aktyvaus GIP koncentraciją.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas Apskritai sitagliptinas pagerino glikemijos kontrolę ir gydant vien sitagliptinu, ir jo deriniu.
Klinikinių tyrimų metu, gydant vien sitagliptinu, pagerėjo glikemijos kontrolė: reikšmingai sumažėjo HbA1c kiekis, gliukozės kiekis nevalgius ir po valgio. Gliukozės kiekio kraujo plazmoje nevalgius rodmenų sumažėjimas nustatytas 3-iąją savaitę (pirmoji laiko riba, kada gliukozės kiekis kraujyje nevalgius išmatuotas). Pacientams, gydytiems sitagliptinu, hipoglikemijos dažnis buvo panašus į placebo sukeliamą. Sitagliptino vartojusių pacientų kūno svoris nepadidėjo. Buvo stebimas reikšmingas pakaitinių beta ląstelių funkcijos žymenų, tarp jų ir HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulino ir insulino santykio bei beta ląstelių reaktyvumo, nustatyto pagal dažnus maisto toleravimo testus, rodmenų pagerėjimas.
Sitagliptino ir metformino derinio tyrimai 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo vertintas sitagliptino (100 mg kartą per parą) veiksmingumas ir saugumas tuo atveju, kai juo buvo papildytas gydymas metforminu. Gydant sitagliptinu, palyginus su placebu, reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai. Sitagliptinu ar placebu gydytų pacientų kūno svorio, palyginti su pradiniu, pokyčiai buvo panašūs. Šio tyrimo metu sitagliptinu ar placebu gydytiems pacientams hipoglikemijos dažnis buvo panašus.
24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo faktorinio pradinio gydymo tyrimo metu pacientams, du kartus per parą vartojusiems 50 mg sitagliptino dozę kartu su metforminu (po 500 mg arba 1000 mg du kartus per parą), reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai, palyginti su tiriamaisiais, kuriems buvo taikyta monoterapija bet kuriuo iš minėtų vaistinių preparatų. Sitagliptino ir metformino deriniu gydytų pacientų kūno svorio sumažėjimas buvo panašus, kaip vartojusių vien metformino arba placebo. Tiriamųjų, vartojusių tik sitagliptino kūno svoris nepakito. Visų grupių tiriamiesiems hipoglikemijos dažnis buvo panašus.
Sitagliptino, metformino ir sulfonilurėjos darinio derinio tyrimas 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo vertintas sitagliptino (100 mg kartą per parą) veiksmingumas ir saugumas tuo atveju, kai juo buvo papildytas gydymas vien glimepiridu arba glimepirido ir metformino deriniu. Gydymą glimepirido ir metformino deriniu papildžius sitagliptinu, reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai. Sitagliptinu, palyginti su placebu, gydytiems pacientams saikingai padidėjo kūno svoris (+1,1 kg).
11

Sitagliptino, metformino ir PPAR agonisto derinio tyrimas 26 savaičių trukmės placebu kontroliuotas klinikinis tyrimas buvo sudarytas siekiant įvertinti vieną kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės saugumą ir veiksmingumą, papildant juo gydymą pioglitazono ir metformino deriniu. Gydymo pioglitazono ir metformino deriniu papildymas sitagliptinu reikšmingai pagerino glikemijos parametrus. Sitagliptiną ir placebą vartojusių pacientų kūno masės pokytis nuo buvusios prieš pradedant tyrimą buvo panašus. Hipoglikemijos dažnis sitagliptiną ir placebą vartojusiems pacientams taip pat buvo panašus.

Sitagliptino, metformino ir insulino derinio tyrimas 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas buvo sudarytas siekiant įvertinti vieną kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės saugumą ir veiksmingumą, papildant juo gydymą insulinu (vartojamu pastovia doze mažiausiai 10 savaičių) su metforminu arba be jo (mažiausiai 1500 mg). Pacientams, vartojusiems mišraus insulino, vidutinė paros dozė buvo 70,9 vieneto per parą. Pacientams, vartojusiems ne mišraus insulino (vidutinės veikimo trukmės arba ilgo veikimo), vidutinė paros dozė buvo 44,3 vieneto per parą. Duomenys apie 73 % pacientų, kurie taip pat vartojo ir metforminą, pateikti 2 lentelėje. Gydymo papildymas sitagliptinu lėmė reikšmingą glikemijos rodmenų pagerėjimą. Nė vienoje grupėje reikšmingų kūno masės pokyčių, lyginant su buvusia prieš pradedant tyrimą, nebuvo.

2 lentelė. HbA1c kiekio pokyčiai sitagliptino ir metformino placebu kontroliuojamų sudėtinio gydymo tyrimų metu*

Tyrimas
Sitagliptinas 100 mg kartą per parą, papildant juo gydymą metforminu (N = 453) Sitagliptinas 100 mg kartą per parą, papildant juo gydymą glimepirido ir metformino deriniu (N = 115) Sitagliptinas 100 mg kartą per parą, papildant juo gydymą pioglitazono ir metformino deriniu¶ (N = 152) 100 mg per parą sitagliptino dozė, pridėta prie tebesitęsiančio gydymo insulinu ir metforminu  (N = 223) Pradinis gydymas (du kartus per parą) : sitagliptinas 50 mg ir metforminas 500 mg (N = 183) Pradinis gydymas (du kartus per parą) : sitagliptinas 50 mg ir metforminas 1000 mg (N = 178)

Vidutinis pradinis HbA1c kiekis
(%)

Vidutinis HbA1c kiekio (%) pokytis,
palyginti su pradiniu

8,0

-0,7†

8,3

-0,6†

8,8

-1,2†

8,7

-0,7§

8,8

-1,4†

8,8

-1,9†

Placebu koreguotas vidutinis HbA1c kiekio (%) pokytis (95 % PI) -0,7†,‡ (-0,8; -0,5)
-0,9†,‡ (-1,1; -0,7)
-0,7†,‡ (-1,0;-0,5)
-0,5§,‡ (-0,7; -0,4)
-1,6†,‡ (-1,8; -1,3)
-2,1†,‡ (-2,3; -1,8)

12

* Visi gydyti pacientai (intention-to-treat analizė). † Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal ankstesnį antihiperglikeminį gydymą ir bazinę reikšmę. ‡ p< 0,001 palyginti su placebu arba placebu ir sudėtiniu gydymu.  HbA1c (%) 24-ąją savaitę. ¶ HbA1c (%) 26-ąją savaitę. § Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal gydymą insulinu pirmojo vizito metu (mišrus insulinas, lyginant su nemišriu (vidutinės veikimo trukmės arba ilgo veikimo insulinas) ir bazinę reikšmę.
52 savaičių trukmės tyrimo metu buvo lygintas papildomos kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės arba glipizido (sulfonilurėjos) veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems gydymo vien metforminu metu gliukozės kiekis kraujyje buvo kontroliuojamas nepakankamai, nustatyta, kad sitagliptinas panašiai kaip glipizidas sumažino HbA1c kiekį (-0,7 % vidutinis pokytis 52ąją savaitę, kuomet prieš pradedant tyrimą HbA1c buvo maždaug 7,5 % abiejose grupėse). Vidutinė glipizido paros dozė, kurią vartojo lyginamosios grupės tiriamieji, buvo 10 mg ir apytikriai 40 % pacientų visu tyrimo laikotarpiu reikėjo ≤ 5 mg paros dozės. Tačiau dėl nepakankamo veiksmingumo gydymą sitagliptinu nutraukė daugiau pacientų, negu gydymą glipizidu. Sitagliptino vartojusių pacientų kūno masė, palyginti su bazine, tyrimo metu reikšmingai sumažėjo ( -1,5 kg), glipizido vartojusių pacientų - reikšmingai padidėjo (+1,1 kg). Šio tyrimo metu insulino gamybos ir išskyrimo veiksmingumo žymuo, t.y. proinsulino ir insulino santykis, gydant sitagliptinu pagerėjo, o gydant glipizidu pablogėjo. Sitagliptino vartojusiems pacientams hipoglikemijos dažnis (4,9 %) buvo reikšmingai mažesnis negu vartojusiems glipizido (32 %).
24 savaičių trukmės placebu kontroliuotas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 660 pacientų, buvo skirtas įvertinti insuliną organizme tausojantį sitagliptino (100 mg vieną kartą per parą) veiksmingumą ir saugumą, paskyrus jį terapijos insulinu sustiprinimo laikotarpiu prie gydymo insulinu glarginu kartu su metforminu (mažiausiai 1500 mg) arba be jo. Prieš pradedant tyrimą vidutinis pacientų, gydomų metforminu, HbA1c buvo 8,70 %, vidutinė insulino dozė – 37 TV per parą. Pacientai buvo išmokyti nusistatyti sau insulino glargino dozę remiantis gliukozės koncentracija nevalgius kraujyje iš įdurto piršto. 24-ąją savaitę metforminu gydytiems pacientams kasdieninės insulino dozės padidėjimas buvo 19 TV per parą, o placebu gydytiems pacientams – 24 TV per parą. HbA1c sumažėjimas sitagliptino, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams buvo 1,35 %, palyginus su 0,90 % placebo, metformino ir insulino deriniu gydytų pacientų, o skirtumas tarp jų yra -0,45 % (95 % PI: 0,62; 0,29). Hipoglikemijos dažnis sitagliptino, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams buvo 24,9 %, o placebo, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams - 37,8 %. Šį skirtumą iš esmės lėmė placebo grupės pacientų, patyrusių tris ar daugiau hipoglikemijos epizodų, didesnė procentinė dalis (9,1 %, palyginus su 19,8 %). Sunkios hipoglikemijos dažnis nesiskyrė.
Metforminas Veikimo mechanizmas Metforminas yra gliukozės kiekį kraujyje mažinančiu poveikiu pasižymintis biguanidų grupės vaistinis preparatas. Jis mažina tiek pradinį, tiek po valgio padidėjusį gliukozės kiekį. Jis nestimuliuoja insulino sekrecijos, todėl nesukelia hipoglikemijos.
Metforminas gali veikti trimis būdais: - mažinti gliukozės susidarymą kepenyse, slopindamas gliukoneogenezę ir glikogenolizę; - nedaug didindamas raumenų jautrumą insulinui, gerinti gliukozės įsisavinimą ir suvartojimą
audiniuose; - lėtinti gliukozės rezorbciją virškinimo trakte.
Metforminas aktyvina glikogenosintetazę, todėl skatina glikogeno sintezę ląstelėse. Metforminas didina specifinių tipų gliukozės transporto mechanizmų (GLUT-1 ir GLUT-4) ląstelės membranoje pajėgumą.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas Nepriklausomai nuo poveikio glikemijai, metforminas pasižymi palankiu poveikiu žmogaus organizmo lipidų apykaitai. Tai įrodyta kontroliuojamųjų vidutinės trukmės ir ilgalaikių klinikinių tyrimų metu, vartojant gydomąsias metformino dozes: metforminas mažina bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio ir trigliceridų kiekį kraujyje.
13

Prospektyvinio atsitiktinės imties būdu atrinktų asmenų UKPDS (Jungtinės Karalystės prospektyvinio diabeto tyrimo, angl. UK Prospective Diabetes Study) tyrimo metu nustatyta ilgalaikė intensyvaus gliukozės kontroliavimo kraujyje nauda sergantiesiems II tipo diabetu. Antsvorį turinčių pacientų, kuriems vien dieta buvo neveiksminga, gydymo metforminu rezultatų analizė įrodė, kad: - metformino vartojusių pacientų grupėje reikšmingai sumažėjo absoliuti bet kokių su cukriniu
diabetu susijusių komplikacijų pasireiškimo rizika (29,8 atvejo/1 000 pacientų per metus), palyginus su vien dieta gydytų pacientų grupe (43,3 atvejo/1 000 pacientų per metus, p = 0,0023) ir palyginus sulfonilurėjos dariniais ir insulinu gydytų pacientų grupėmis (40,1 atvejo/1 000 pacientų per metus, p = 0,0034); - reikšmingai sumažėjo su diabetu susijusio mirtingumo absoliuti rizika: 7,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 12,7 atvejo/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,017); - reikšmingai sumažėjo bendrojo mirtingumo absoliuti rizika: 13,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 20,6 atvejo/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,011) ir 18,9 atvejo/1 000 pacientų per metus sulfonilurėjos dariniais ir insulinu gydytų pacientų grupėmis (p = 0,021); - reikšmingai sumažėjo miokardo infarkto absoliuti rizika: 11 atvejų/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 18 atvejų/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,01).

Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo TECOS ketinimo gydyti populiacijos dydis buvo 14671 pacientas,
kurių HbA1c buvo nuo ≥ 6,5 iki 8,0 %, jie sirgo ŠK liga ir buvo gydomi sitagliptinu (7332) 100 mg per parą (arba 50 mg per parą, jeigu pradinis GFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2) doze arba placebu
(7339), kai abu preparatai buvo paskirti papildomai prie įprastos priežiūros, vykdytos pagal
regioninius HbA1c ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Pacientai, kurių aGFG buvo < 30 ml/min/1,73 m2, į šį tyrimą nebuvo įtraukiami. Tiriamojoje populiacijoje buvo
įtraukti 2004 75 metų ir vyresni pacientai bei 3324 pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (aGFG < 60 ml/min/1,73 m2).

Šio tyrimo metu bendrasis apytikriai apskaičiuotas vidutinis (SN) HbA1c skirtumas tarp sitagliptino ir placebo grupių buvo 0,29 % (0,01), 95 % PI (-0,32; -0,27); p < 0,001.

Pagrindinė širdies ir kraujagyslių vertinamoji baigtis buvo sudėtinė, sudaryta iš kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto ar hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos pirmojo pasireiškimo. Papildomos širdies ir kraujagyslių vertinamosios baigtys buvo kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto ar nemirtino insulto pirmasis pasireiškimas; pagrindinės vertinamosios baigties atskirų komponentų pirmasis pasireiškimas; mirtingumas dėl bet kokios priežasties; hospitalizacija dėl stazinio širdies nepakankamumo.

2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams po stebėsenos laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 3 metai, sitagliptinas, pridėtas prie įprastos priežiūros, sunkių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių arba hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizikos nepadidino, palyginus su įprasta priežiūra be sitagliptino (3 lentelė).

3 lentelė. Sudėtinių širdies ir kraujagyslių vertinamųjų baigčių ir svarbiausiųjų papildomų vertinamųjų baigčių dažniai

Ketinimo gydyti populiacijos analizė Pacientų skaičius

Sitagliptinas 100 mg

Dažnis

N (%)

per 100 paciento

metų*

7332

Placebas

Dažnis

N (%)

per 100 paciento

metų*

Rizikos santykis (95 % PI)

p-vertė†

7339

0,98 (0,89 – 1,08) < 0,001

14

Pagrindinė sudėtinė vertinamoji baigtis

Sitagliptinas 100 mg

Dažnis

N (%)

per 100 paciento

metų*

Placebas

Dažnis

N (%)

per 100 paciento

metų*

Rizikos santykis (95 % PI)

p-vertė†

(kardiovaskulinė mirtis,

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

nemirtinas miokardo infarktas,

nemirtinas insultas ar hospitalizacija dėl nestabilios

krūtinės anginos)

Papildoma sudėtinė vertinamoji

baigtis

(kardiovaskulinė mirtis,

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89 – 1,10)

< 0,001

nemirtinas miokardo infarktas ar nemirtinas insultas)

Papildomos vertinamosios baigtys

Kardiovaskulinė mirtis

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89 – 1,19) 0,711

Visi miokardo infarktai (mirtini ir

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81 – 1.11) 0,487

nemirtini)

Visi insultai (mirtini ir nemirtini) 178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79 – 1,19) 0,760

Hospitalizacija dėl nestabilios

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70 – 1,16) 0,419

krūtinės anginos

Mirtis dėl bet kokios priežasties 547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90 – 1,14) 0,875

Hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo‡

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83 – 1,20) 0,983

* Dažnis per 100 paciento metų apskaičiuotas taip: 100 × (iš viso pacientų, patyrusių 1 ar daugiau reiškinių tinkamų
stebėsenos laikotarpiu per visą paciento metų stebėsenos laikotarpį). † Remiantis Cox modeliu, suskirstant pagal regioną. Sudėtinių vertinamųjų baigčių p-vertės atitinka „neprastesnio“ tyrimo,
kuriuo siekiama įrodyti, kad rizikos santykis yra mažesnis nei 1,3. Visų kitų vertinamųjų baigčių p-vertės atitinka rizikos

santykio skirtumų testą. ‡ Hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo analizė buvo pakoreguota pagal prieš pradedant tyrimą buvusį širdies

nepakankamumą.

Vaikų populiacija Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su Efficib visuose II tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Efficib Biologinio ekvivalentiškumo tyrimas su sveikais savanoriais parodė, kad Efficib (sitagliptinas ir metformino hidrochloridas) sudėtinės tabletės yra biologiškai ekvivalentiškos atskirų sitagliptino fosfato ir metformino hidrochlorido tablečių vartojimui kartu.

Toliau nurodytos kiekvienos Efficib veikliosios medžiagos farmakokinetinės savybės atskirai.

Sitagliptinas Absorbcija Sveikų tiriamųjų, išgėrusių vieną 100 mg dozę, organizme sitagliptinas buvo greitai absorbuotas, didžiausia koncentracija plazmoje (Tmax mediana) atsirado po 1 – 4 valandų, vidutinė sitagliptino AUC buvo 8,52 M•val, Cmax – 950 nM. Absoliutus sitagliptino biologinis prieinamumas yra maždaug 87 %. Kadangi labai riebus maistas kartu vartojamo sitagliptino farmakokinetikai įtakos neturėjo, todėl sitagliptino galima vartoti valgio metu arba nevalgius.

Sitagliptino AUC didėjo proporcingai dozei. Cmax ir C24val proporcingumas dozei nebuvo nustatytas (Cmax didėjo daugiau negu proporcingai dozei, C24val – mažiau negu proporcingai dozei).

15

Pasiskirstymas Sušvirkštus į veną vieną 100 mg sitagliptino dozę, sveikų žmonių organizme vidutinis pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, yra maždaug 198 litrai. Sitagliptino kiekis, kuris laikinai prisijungia prie plazmos baltymų yra mažas (38 %).
Biotransformacija Sitagliptino metabolizuojama mažai, daugiausia jis pašalinamas su šlapimu nepakitęs. Maždaug 79 % sitagliptino išsiskiria su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.
Išgėrus žymėto [14C] sitagliptino dozę, maždaug 16 % radioaktyviosios medžiagos buvo pašalinta su sitagliptino metabolitais. Buvo aptikti šešių metabolitų pėdsakai ir nesitikima, kad jie prisideda prie sitagliptino DPP-4 slopinamojo aktyvumo plazmoje. Tyrimai in vitro parodė, kad svarbiausias fermentas, atsakingas už ribotą sitagliptino metabolizmą yra CYP3A4, dalyvaujant ir CYP2C8.
Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad sitagliptinas CYP izofermentų CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 bei 2B6 neslopina, o CYP3A4 ir CYP1A2 nesužadina.
Eliminacija Iš sveikų asmenų, išgėrusių 100 mg žymėto [14C] sitagliptino dozę, organizmo maždaug 100 % radioaktyviosios medžiagos išsiskyrė su išmatomis (13 %) bei šlapimu (87 %) per savaitę. Išgėrus 100 mg sitagliptino dozę, jo tariamasis pusinės eliminacijos laikas (t1/2) buvo 12,4 valandos. Vartojant kartotines dozes, sitagliptino organizme kaupiasi labai nedaug. Medikamento klirensas inkstuose buvo maždaug 350 ml/min.
Sitagliptinas šalinamas daugiausiai pro inkstus aktyviosios kanalėlių sekrecijos būdu. Sitagliptinas yra žmogaus organinių anijonų nešiklio-3 (angl. hOAT-3), kuris galbūt dalyvauja ir sitagliptino išsiskyrime pro inkstus, substratas. Klinikinė hOAT-3 dalyvavimo sitagliptino pernašoje reikšmė nenustatyta. Be to, sitagliptinas yra ir glikoproteino P, irgi galinčio dalyvauti sitagliptino šalinime pro inkstus, substratas. Vis dėlto glikoproteino P inhibitorius ciklosporinas sitagliptino inkstų klirenso nemažina. Sitagliptinas nėra nešiklių OCT2, OAT1 ar PEPT1/2 substratas. In vitro gydymui reikšminga sitagliptino koncentracija OAT3 (IC50 = 160 M) ar glikoproteino P (iki 250 M) vykdomos pernašos neslopino. Klinikinių tyrimų metu sitagliptinas šiek tiek veikė digoksino koncentraciją plazmoje, taigi, galėtų truputį slopinti glikoproteiną P.
Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme Sveikų žmonių ar pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, organizme sitagliptino farmakokinetika paprastai buvo panaši.
Sutrikusi inkstų funkcija Buvo atliktas vienos dozės atvirasis klinikinis tyrimas, kurio metu vertinta sumažintos sitagliptino dozės (50 mg) farmakokinetika pacientų, sergančių įvairaus sunkumo lėtiniu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme, palyginti su farmakokinetika sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų organizme. Tyrime dalyvavo pacientai, kuriems buvo nustatytas lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, o taip pat pacientai, kuriems buvo GSIL ir kuriems buvo atliekamos hemodializės procedūros. Be to, inkstų funkcijos sutrikimo įtaka sitagliptino farmakokinetikai II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (įskaitant GSIL), buvo įvertinta populiacijų farmakokinetikos analizės metodu.
Lyginant su sveikais kontrolinės grupės tiriamaisiais, pacientams, kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (GFG nuo ≥ 60 ml/min. iki < 90 ml/min.) arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG nuo ≥ 45 ml/min. iki < 60 ml/min.), sitagliptino AUC plazmoje rodiklis buvo padidėjęs atitinkamai maždaug 1,2 karto ir 1,6 karto. Kadangi toks padidėjimo mastas nėra kliniškai reikšmingas, šiems pacientams dozės keisti nereikia.
Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG nuo ≥ 30 ml/min. iki < 45 ml/min.), organizme sitagliptino AUC plazmoje rodiklis buvo padidėjęs maždaug 2 kartus, o pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 30 ml/min.) ar kurie dėl GSIL
16

buvo gydomi hemodialize, – maždaug 4 kartus. Hemodialize sitagliptino buvo pašalinta nedaug (13,5 % per 3-4 valandų hemodializę, kuri buvo pradėta, praėjus 4 valandoms po dozės pavartojimo).
Sutrikusi kepenų funkcija Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh skalės rodmuo ≤ 9), sitagliptino dozės keisti nereikia. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh skalės rodmuo > 9), klinikinės gydymo patirties nėra. Vis dėlto nėra tikėtina, kad sunkus kepenų funkcijos sutrikimas galėtų paveikti sitagliptino farmakokinetiką, nes daugiausiai vaistinio preparato pašalinama pro inkstus.
Senyvi žmonės Dėl amžiaus vaistinio preparato dozės keisti nereikia. Remiantis populiacijų farmakokinetikos duomenų, gautų I ir II fazės tyrimų metu, analize, amžius sitagliptino farmakokinetikai klinikai reikšmingo poveikio nedarė. Pagyvenusių (65 - 80 metų) žmonių kraujo plazmoje sitagliptino koncentracija buvo maždaug 19 % didesnė nei jaunesnių asmenų.
Vaikų populiacija Su vaikais klinikinių sitagliptino tyrimų neatlikta.
Kitų grupių pacientai Dėl lyties, rasės ar kūno masės indekso (KMI) dozės keisti nereikia. Remiantis bendra I fazės farmakokinetikos tyrimų duomenų ir populiacijos farmakokinetikos duomenų, gautų I ir II fazės tyrimų metu, analize, minėti veiksniai klinikai reikšmingo poveikio sitagliptino farmakokinetikai neturėjo.
Metforminas Absorbcija Išgėrus metformino dozę, Tmax atsiranda po 2,5 valandos. Sveikų tiriamųjų organizme absoliutus 500 mg sitagliptino tabletės biologinis prieinamumas yra maždaug 50 – 60 %. Su išmatomis išsiskiria 20-30 % neabsorbuoto išgerto metformino.
Išgerto metformino absorbcija yra įsotinamojo pobūdžio ir nevisiška. Manoma, kad metformino absorbcijos farmakokinetika yra nelinijinio pobūdžio. Jei vartojama dozė ir dozavimo intervalas yra įprastiniai, pusiausvyrinė metformino koncentracija kraujo plazmoje susidaro per 24 – 48 valandas ir paprastai būna mažesnė nei 1 μg/ml. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu, net vartojant didžiausią dozę, didžiausia metformino koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) neviršijo 5 mikrogramų/ml.
Maistas mažina ir šiek tiek lėtina metformino absorbciją. Nustatyta, kad išgėrus 850 mg metformino dozę, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna 40 % mažesnė, 25 % sumažėja AUC ir 35 min vėliau susidaro didžiausia koncentracija plazmoje. Ar šie pokyčiai yra reikšmingi klinikai, nežinoma.
Pasiskirstymas Metforminas prie plazmos baltymų beveik nesijungia. Jis prasiskverbia į eritrocitus. Didžiausia koncentracija kraujyje būna mažesnė už didžiausią koncentraciją plazmoje. Jos susidaro beveik tuo pačiu metu. Vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris (Vd) yra 63 - 276 litrai.
Biotransformacija Metforminas šalinamas su šlapimu nepakitęs. Žmogaus organizme metformino metabolitų nenustatyta.
Eliminacija Metformino inkstų klirensas > 400 ml/min, tai rodo, kad metforminas išskiriamas glomerulų filtracijos ir kanalėlių sekrecijos būdu. Išgerto vaisto tariamasis galutinės pusinės eliminacijos laikas yra apie 6,5 val. Sutrikus inkstų funkcijai, inkstų klirensas mažėja proporcingai kreatinino klirensui, todėl pailgėja pusinės eliminacijos periodas ir didėja metformino koncentracija kraujo plazmoje.
17

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Efficib tyrimų su gyvūnais neatlikta.
16 savaičių trukmės tyrimų metu, kai šunys buvo gydomi arba vien metforminu arba metformino ir sitagliptino deriniu, jo vartojusiems gyvūnams papildomo toksinio poveikio nenustatyta. Šių tyrimų metu nustatyta, kad, poveikio nesukelianti sitagliptino koncentracija (angl. no observed effect level, NOEL), šunų organizme buvo maždaug 6 kartus didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, o metformino – maždaug 2,5 karto didesnė už atsirandančią žmogaus organizme.
Toliau nurodyti duomenys nustatyti atliekant tyrimus su sitagliptinu ir metforminu atskirai.
Sitagliptinas Toksinis poveikis graužikų inkstams ir kepenims pasireiškė tada, kai vartota sisteminio poveikio vaistinio preparato dozė buvo 58 kartus didesnė už atitinkamą žmonių dozę. Poveikio nesukelianti vaistinio preparato koncentracija graužikų organizme buvo 19 kartų didesnė už atitinkamą žmogaus organizmo rodmenį. Žiurkėms, kurių organizme medikamento koncentracija buvo 67 kartus didesnė už žmogaus terapinio poveikio metu atsirandančią vaistinio preparato koncentraciją, nustatyta priešakinių dantų anomalijų. Remiantis 14 savaičių trukmės tyrimais su žiurkėmis, šio poveikio nesukelianti koncentracija buvo 58 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma. Šunims, kurių organizme susidariusi koncentracija buvo 23 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme, atsirado laikinų su gydymu susijusių simptomų. Kai kurie iš jų rodo toksinį poveikį nervų sistemai, pvz., kvėpavimas prasižiojus, seilėtekis, vėmimas baltomis putomis, ataksija, drebulys, aktyvumo sumažėjimas ir (arba) kuprota laikysena. Be to, histologiniu tyrimu nustatyta labai lengva ar lengva skeleto raumenų degeneracija, kai sisteminį poveikį sukelianti medikamento dozė buvo maždaug 23 kartus didesnė už žmogui vartojamą dozę. Poveikio nesukelianti vaistinio preparato koncentracija buvo 6 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme.
Ikiklinikinių tyrimų metu sitagliptino genotoksinio poveikio nepastebėta. Pelėms sitagliptinas kancerogeninio poveikio nesukėlė. Žiurkėms, vartojant 58 kartus didesnę dozę už žmonių vartojamą terapinę dozę, dažniau atsirado kepenų adenoma ar karcinoma. Kadangi įrodyta, jog žiurkėms toksinis poveikis kepenims koreliuoja su kepenų naviko atsiradimu, tikėtina, kad šis kepenų navikų padažnėjimas žiurkėms buvo antrinis dėl šios didelės dozės sukeliamo lėtinio toksinio poveikio kepenims. Nemanoma, kad pastebėti navikiniai pokyčiai galėtų būti svarbūs gydant žmogų, nes saugumo ribos yra didelės (poveikio nesukelianti koncentracija yra 19 kartų didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme).
Su gydymu susijusio poveikio žiurkių patelių ir patinėlių, sitagliptino vartojusių prieš poravimąsi ir poravimosi metu, vaisingumui nepastebėta.
Tyrimų su žiurkėmis metu nepageidaujamo poveikio vystymuisi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu nepastebėta.
Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų metu vaikingų žiurkių, kurių organizme vaistinio preparato koncentracija, kuriai atsiradus pasireiškia sisteminis poveikis, daugiau kaip 29 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme, vaisiui šiek tiek dažniau atsirado nuo vaistinio preparato priklausomų šonkaulių sklaidos trūkumų (ne visi šonkauliai, hipoplastiški ar banguoti šonkauliai). Toksinis poveikis vaikingoms triušių patelėms pasireiškė tada, kai jų organizme koncentracija, kuriai atsiradus pasireiškia sisteminis poveikis, buvo daugiau kaip 29 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Kadangi saugumo ribos yra plačios, todėl šie duomenys reikšmingos rizikos žmogaus dauginimosi funkcijai nerodo. Žindymo laikotarpiu į žiurkių pieną patenka daug sitagliptino (koncentracijos piene ir plazmoje santykis yra 4:1).
18

Metforminas Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių metformino tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis Mikrokristalinė celiuliozė (E460) Povidonas K29/32 (E1201) Natrio laurilsulfatas Natrio stearilfumaratas
Plėvelė Polivinilo alkoholis Makrogolis 3350 Talkas (E553b) Titano dioksidas (E171) Raudonasis geležies oksidas (E172) Juodasis geležies oksidas (E172)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
2 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Nepermatomos lizdinės plokštelės (PVC/PE/PVDC ir aliuminio). Pakuotėje yra 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 plėvele dengtos tabletės, dauginėje pakuotėje yra 196 (2 pakuotės po 98) ir 168 (2 pakuotės po 84) plėvele dengtos tabletės. Pakuotėje yra 50 plėvele dengtų tablečių perforuotoje dalomojoje lizdinėje plokštelėje.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti
Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
7. REGISTRUOTOJAS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai
19

8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI EU/1/08/457/001 EU/1/08/457/002 EU/1/08/457/003 EU/1/08/457/004 EU/1/08/457/005 EU/1/08/457/006 EU/1/08/457/007 EU/1/08/457/015 EU/1/08/457/017 EU/1/08/457/019 EU/1/08/457/020 9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA Registravimo data 2008 m. liepos 16 d. Paskutinio perregistravimo data 2013 m. kovo 13 d. 10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.
20

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS
Efficib 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės
2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS
Kiekvienoje tabletėje yra sitagliptino fosfato monohidrato, atitinkančio 50 mg sitagliptino, ir 1000 mg metformino hidrochlorido. Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.
3. FARMACINĖ FORMA
Plėvele dengta tabletė.
Tabletė yra kapsulės formos, raudona, dengta plėvele, vienoje jos pusėje įspaustas skaitmuo "577".
4. KLINIKINĖ INFORMACIJA
4.1 Terapinės indikacijos
II tipo cukriniu diabetu sergantiems suaugusiems pacientams
Papildomas gydymas kartu su dieta ir fiziniais pratimais gliukozės kontrolei gerinti II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems vien didžiausia toleruojama metformino dozė ar sitaglipino ir metformino derinys yra nepakankamai veiksmingi.
Papildomas gydymas kartu su sulfonilurėjos dariniu (kai gydoma trijų vaistų deriniu), dieta ir fiziniais pratimais II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems didžiausios toleruojamos metformino ir sulfonilurėjos darinių dozės yra nepakankamai veiksmingos.
Papildomas gydymas trijų vaistų deriniu su peroksisominių proliferatorių aktyvuojamų gama receptorių (PPARγ) agonistu (t.y. tiazolidinedionu) kartu su dieta ir fiziniais pratimais pacientams, kuriems didžiausios toleruojamos metformino ir PPARγ agonisto dozės yra nepakankamai veiksmingos.
Be to, Efficib vartotinas kartu su insulinu (t. y. gydant trijų vaistų deriniu), kaip priedas prie dietos ir fizinių pratimų, kad pagerėtų glikemijos kontrolė pacientams, kuriems pastoviomis insulino ir metformino dozėmis glikemija kontroliuojama nepakankamai.
4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas
Dozavimas Padidėjusį gliukozės kiekį kraujyje mažinančio vaistinio preparato Efficib dozė pacientui turi būti parinkta individualiai atsižvelgiant į taikomo gydymo režimą, veiksmingumą, toleravimą ir neviršijant didžiausios rekomenduojamos 100 mg per parą sitagliptino dozės.
Suaugusieji, kurių inkstų funkcija normali (GFG ≥ 90 ml/min.)
Pacientai, kuriems glikemija vien didžiausia toleruojama metformino doze kontroliuojama nepakankamai Pacientams, kuriems vien metforminu glikemija kontroliuojama nepakankamai, įprastinė pradinė dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) kartu su jau vartojama metformino doze.
21

Pacientai, kuriems gydymas sitagliptinu kartu su metforminu yra keičiamas Pacientams, kuriems gydymas sitagliptinu kartu su metforminu yra keičiamas, Efficib reikia pradėti vartoti doze, atitinkančia prieš tai vartotų sitagliptino ir metformino dozes.

Pacientai, kuriems glikemija kontroliuojama nepakankamai metforminu kartu su sulfonilurėjos dariniu, vartojant jų didžiausias toleruojamas dozes Dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) ir metformino dozę, panašią į jau vartojamą. Efficib derinant su sulfonilurėjos dariniu, gali reikėti sumažinti sulfonilurėjos darinio dozę, kad sumažėtų hipoglikemijos rizika (žr. 4.4 skyrių).

Pacientai, kuriems glikemija kontroliuojama nepakankamai metforminu kartu su PPARγ agonistu, vartojant jų didžiausias toleruojamas dozes Dozė turi užtikrinti 50 mg sitagliptino dozę, vartojamą du kartus per parą (paros dozė 100 mg) ir metformino dozę, panašią į jau vartojamą.

Pacientai, kuriuos gydant insulinu kartu su didžiausia toleruojama metformino doze glikemija kontroliuojama nepakankamai Dozė turi užtikrinti, kad būtų vartojama po 50 mg sitagliptino dozė du kartus per parą (paros dozė yra 100 mg) ir tokia pati kaip jau vartojama metformino dozė. Kad sumažėtų hipoglikemijos pavojus, Efficib vartojant kartu su insulinu, gali tekti mažinti insulino dozę (žr. 4.4 skyrių).

Kad būtų patogu metforminą dozuoti, Efficib tiekiamas skirtingos sudėties: 50 mg sitagliptino ir 850 mg arba 1000 mg metformino hidrochlorido.

Visi pacientai turi toliau laikytis jiems rekomenduotos dietos, tinkamai paskirstant per parą suvartojamų angliavandenių kiekį.

Ypatingos populiacijos Inkstų funkcijos sutrikimas Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis [GFG]  60 ml/min), dozės koreguoti nereikia. Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra metformino, ir po to mažiausiai kasmet reikia vertinti GFG. Pacientams, kuriems yra padidėjusi inkstų funkcijos sutrikimo tolesnio progresavimo rizika, ir senyviems žmonėms inkstų funkciją reikia vertinti dažniau, pvz., kas 3-6 mėnesius.

Pageidautina didžiausią metformino paros dozę dalyti į 2-3 paros dozes. Prieš svarstant galimybę pradėti gydymą metforminu pacientams, kurių GFG < 60 ml/min., reikia peržiūrėti veiksnius, kurie gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką (žr. 4.4 skyrių).

Jei nėra tinkamo Efficib stiprumo, vietoj fiksuotų dozių derinio reikia vartoti atskirus vieną veikliąją medžiagą turinčius komponentus.

GFG ml/min.

Metforminas

Sitagliptinas

60-89 45-59 30-44 < 30

Didžiausia paros dozė yra 3 000 mg.

Didžiausia paros dozė yra 100 mg.

Dėl silpnėjančios inkstų funkcijos galima

apsvarstyti galimybę mažinti dozę.

Didžiausia paros dozė yra 2 000 mg. Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė didžiausios dozės.

Didžiausia paros dozė yra 100 mg.

Didžiausia paros dozė yra 1 000 mg. Pradinė dozė yra ne daugiau kaip pusė didžiausios dozės.

Didžiausia paros dozė yra 50 mg.

Metformino vartoti negalima.

Didžiausia paros dozė yra 25 mg.

22

Kepenų funkcijos sutrikimas Efficib draudžiama vartoti pacientams, kurių kepenų funkcija yra sutrikusi (žr. 5.2 skyrių).
Senyvi žmonės Kadangi metforminas ir sitagliptinas išskiriami pro inkstus, senstant Efficib reikia vartoti atsargiai. Būtina inkstų funkcijos stebėsena, kuri padėtų užkirsti kelią su metformino vartojimu susijusiai pieno rūgšties acidozei, ypač senyviems žmonėms (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Vaikų populiacija Efficib saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams nuo gimimo iki 18 metų neištirti. Duomenų nėra.
Vartojimo metodas Efficib reikia vartoti du kartus per parą valgio metu, kad sumažėtų su metformino vartojimu susijusios nepageidaujamas virškinimo trakto reakcijos.
4.3 Kontraindikacijos
Efficib draudžiama skirti pacientams, kuriems yra:
- padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius);
- bet kokio tipo ūminė metabolinė acidozė (pvz., pieno rūgšties acidozė, diabetinė ketoacidozė); - diabetinė prieškominė būklė; - sunkus inkstų nepakankamumas (GFG < 30 ml/min.) (žr. 4.4 skyrių); - ūminės būklės, dėl kurių gali sutrikti inkstų funkcija, pavyzdžiui:
- dehidratacija, - sunki infekcinė liga, - šokas, - kontrastinių preparatų, kurių sudėtyje yra jodo, sušvirkštimas į kraujagyslę (žr.
4.4 skyrių); - ūminė arba lėtinė liga, kuri gali sukelti audinių hipoksiją, pavyzdžiui:
- širdies veiklos arba kvėpavimo nepakankamumas, - neseniai ištikęs miokardo infarktas, - šokas; - kepenų funkcijos sutrikimas; - ūminis apsinuodijimas alkoholiu, alkoholizmas; - žindymo laikotarpis.
4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės
Bendrieji įspėjimai I tipo cukrinio diabeto ir diabetinės ketoacidozės Efficib gydyti negalima.
Ūminis pankreatitas DPP-4 inhibitorių vartojimas yra susijęs su ūminio pankreatito išsivystymo rizika. Pacientams reikia pasakyti, kad nuolatinis ir stiprus pilvo skausmas yra būdingas ūminio pankreatito simptomas. Nutraukus sitagliptino vartojimą buvo stebimas pasveikimas nuo pankreatito (taikant palaikomąjį gydymą arba jo netaikant), tačiau yra gauta pranešimų ir apie labai retus nekrotinio ar hemoraginio pankreatito ir (arba) mirties atvejus. Jeigu yra įtariamas pankreatitas, Efficib ir kitų galimai įtartinų vaistinių preparatų vartojimą reikia nutraukti; jeigu pankreatitas yra patvirtinamas, gydymo Efficib atnaujinti negalima. Pankreatitu sirgusius pacientus gydyti reikia atsargiai.
23

Pieno rūgšties acidozė Pieno rūgšties acidozės, labai reta, bet sunki metabolinė komplikacija, dažniausiai pasireiškia esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, širdies ir plaučių ligai arba sepsiui. Esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, metforminas kaupiasi ir didina pieno rūgšties acidozės riziką.
Esant dehidratacijai (sunkiam vėmimui ar viduriavimui, karščiavimui ar sumažėjusiam skysčių vartojimui), reikia laikinai nutraukti metformino vartojimą ir rekomenduojama kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą.
Vaistinius preparatus, kurie gali sukelti ūminį inkstų funkcijos sutrikimą (pvz., antihipertenzinius vaistinius preparatus, diuretikus ir NVNU), metforminu gydomiems pacientams reikia skirti atsargiai. Kiti pieno rūgšties acidozės rizikos veiksniai yra piktnaudžiavimas alkoholiu, kepenų nepakankamumas, nepakankamai kontroliuojamas diabetas, ketonemija, ilgalaikis badavimas ir su hipoksija susijusios būklės, taip pat vaistinių preparatų, kurie gali sukelti pieno rūgšties acidozę, vartojimas kartu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).
Pacientus ir (arba) globėjus reikia informuoti apie pieno rūgšties acidozės riziką. Pieno rūgšties acidozei būdingas acidozinis dusulys, pilvo skausmas, raumenų mėšlungis, astenija ir hipotermija, po kurių ištinka koma. Įtarus simptomus, pacientas turi nutraukti metformino vartojimą ir nedelsdamas kreiptis pagalbos į medikus. Diagnostiniai laboratorinių tyrimų duomenys yra sumažėjęs kraujo pH (< 7,35), padidėjusi laktatų koncentracija plazmoje (> 5 mmol/l) ir padidėjęs anijoninis tarpas bei laktatų / piruvatų santykis.
Inkstų funkcija Prieš pradedant gydymą ir paskui reguliariai reikia vertinti GFG (žr. 4.2 skyrių). Efficib negalima vartoti pacientams, kurių GFG < 30 ml/min., jo vartojimą reikia laikinai nutraukti, esant būklėms, kurios sutrikdo inkstų funkciją (žr. 4.3 skyrių).
Hipoglikemija Pacientams, kurie vartoja Efficib kartu su sulfonilurėjos dariniu arba kartu su insulinu, yra hipoglikemijos pavojus. Todėl gali reikėti sumažinti sulfonilurėjos darinio arba insulino dozę.
Padidėjusio jautrumo reakcijos Vaistui patekus į rinką buvo nustatyta sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų sitagliptino vartojusiems pacientams. Šios reakcijos pasireiškė anafilaksija, angioneurozine edema ir eksfoliaciniais odos sutrikimais, įskaitant Stevens-Johnson sindromą. Šios reakcijos pasireiškė per pirmuosius 3 mėnesius nuo gydymo sitagliptinu pradžios, o keli atvejai – po pirmosios dozės. Įtariant padidėjusio jautrumo reakciją, reikia nutraukti Efficib vartojimą, įvertinti kitas galimas įvykio priežastis bei pradėti cukrinio diabeto gydymą kitais vaistiniais preparatais (žr. 4.8 skyrių).
Buliozinis (pūslinis) pemfigoidas Poregistracinio stebėjimo metu buvo gauta pranešimų apie pūslinio pemfigoido pasireiškimo atvejus pacientams, kurie vartojo DPP-4 inhibitorių, įskaitant sitagliptiną. Jeigu įtariama, kad pasireiškė pūslinis pemfigoidas, Efficib vartojimą reikia nutraukti.
Operacija Operacijos metu taikant bendrąją, spinalinę arba epidurinę nejautrą, metformino vartojimą reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po operacijos arba po maitinimo per burną atnaujinimo ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją.
Jodo turinčių kontrastinių medžiagų skyrimas Jodo turinčių kontrastinių medžiagų suleidus į kraujagysles, gali pasireikšti kontrastinių medžiagų sukeliama nefropatija, dėl to gali kauptis metforminas ir padidėti pieno rūgšties acidozės rizika. Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Efficib vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius).
24

Klinikinės būklės pasikeitimas pacientams, kuriems II tipo cukrinis diabetas anksčiau buvo kontroliuojamas Jeigu ligoniui, kuriam II tipo cukrinis diabetas vartojant Efficib anksčiau buvo kontroliuojamas gerai, atsirado laboratorinių tyrimų pokyčių ar klinikinių ligos simptomų (ypač, kai liga neaiški), reikia skubiai ištirti dėl ketoacidozės arba pieno rūgšties acidozės. Tyrimo metu būtina nustatyti elektrolitų ir ketonų kiekius serume, gliukozės kiekį kraujyje ir, jei reikia, kraujo pH, pieno rūgšties, piruvato ir metformino koncentracijas. Jei pasireiškia bet kurios formos acidozė, gydymą tuojau pat reikia nutraukti ir imtis kitų atitinkamų gydymo priemonių.
4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika
II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų, kartotinai vartojančių sitagliptino (50 mg du kartus per parą) ir kartu metformino (1000 mg du kartus per parą), organizme nei sitagliptino, nei metformino farmakokinetika reikšmingai nekito.
Farmakokinetinės vaistų sąveikos tyrimų su Efficib neatlikta, tačiau tokie tyrimai atlikti su veikliosiomis medžiagomis sitagliptinu ir metforminu atskirai.
Kartu vartoti nerekomenduojama
Alkoholis Intoksikacija alkoholiu yra susijusi su padidėjusia pieno rūgšties acidozės rizika, ypač badavimo, prastos mitybos ar kepenų funkcijos sutrikimo atvejais.
Jodo turinčios kontrastinės medžiagos Prieš vizualizacijos procedūrą arba jos metu Efficib vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po procedūros ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).
Deriniai, kuriuos vartojant reikia imtis atsargumo priemonių Kai kurie vaistiniai preparatai gali neigiamai veikti inkstų funkciją ir gali didinti pieno rūgšties acidozės riziką, pvz., NVNU, įskaitant selektyviuosius ciklooksigenazės (COX) II inhibitorius, AKF inhibitoriai, angiotenzino II receptorių blokatoriai ir diuretikai, ypač kilpiniai diuretikai. Pradedant vartoti arba vartojant tokius vaistinius preparatus kartu su metforminu, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją.
Kartu vartojami vaistai, kurie konkuruoja dėl tų pačių pernešimo inkstų kanalėliuose sistemų, dalyvaujančių metformino šalinimo inkstuose procesuose (pvz., organinių katijonų nešiklio-2 [angl. organic cationic transporter-2, OCT2] ar daugelio vaistų ir toksinų išstūmimo [angl. multidrug and toxin extrusion, MATE] inhibitoriai, tokie kaip ranolazinas, vandetanibas, dolutegraviras ir cimetidinas), gali didinti sisteminę metformino ekspoziciją bei didinti pieno rūgšties acidozės pasireiškimo riziką. Reikia apsvarstyti šių vaistinių preparatų vartojimo kartu naudą ir riziką. Šių vaistinių preparatų vartojant kartu reikia apsvarstyti atidžios glikemijos kontrolės stebėjimo, dozės parinkimo pagal rekomenduojamą dozavimą ir cukrinio diabeto gydymo pokyčių poreikį.
Gliukortikoidai (sisteminio ir lokalaus vartojimo), beta2 adrenoreceptorių agonistai ir diuretikai didina gliukozės kiekį kraujyje. Apie tai reikia informuoti pacientą bei dažniau, ypač pradedant vartoti tokius vaistinius preparatus, atlikti gliukozės kiekio kraujyje tyrimus. Jei būtina, gydymo kartu su kitu vaistiniu preparatu metu bei jį baigus reikia koreguoti antihiperglikeminio vaistinio preparato dozę.
AKF inhibitoriai gali sumažinti gliukozės kiekį kraujyje. Jei būtina, gydymo kartu su kitu vaistiniu preparatu metu bei jį baigus reikia koreguoti antihiperglikeminio vaistinio preparato dozę.
Kitų vaistinių preparatų poveikis sitagliptinui Žemiau pateikti gauti in vitro ir klinikiniai duomenys rodo, kad klinikai reikšmingos sitagliptino sąveikos su kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais rizika yra maža.
25

Tyrimai in vitro rodo, kad svarbiausias fermentas, vykdantis ribotą sitagliptino metabolizmą yra CYP3A4, bet dalyvauja ir CYP2C8. Pacientų, kurių inkstų funkcija normali, organizme metabolizmas, įskaitant vykdomą CYP3A4, sitagliptino klirensui turi mažą įtaką. Metabolizmas sitagliptino eliminacijai gali būti reikšmingesnis esant sunkiam inkstų sutrikimui arba sergant galutinės stadijos inkstų liga (GSIL). Dėl to įmanoma, kad stiprūs CYP3A4 inhibitoriai, pvz., ketokonazolas, itrakonazolas, ritonaviras, klaritromicinas, gali keisti sitagliptino farmakokinetiką pacientų, kuriems yra sunkus inkstų sutrikimas arba sergančių GSIL, organizme. Stiprių CYP3A4 inhibitorių poveikis esant sunkiam inkstų sutrikimui klinikinių tyrimų metu vertintas nebuvo.
Pernašos tyrimai in vitro parodė, kad sitagliptinas yra glikoproteino P ir organinių anijonų transporterio-3 (OAT3) substratas. In vitro sitagliptino pernašą, dalyvaujant OAT3, slopino probenecidas, tačiau manoma, kad klinikai reikšmingos sąveikos rizika yra maža. Vartojimas kartu su OAT3 inhibitoriais in vivo netirtas.
Ciklosporinas. Buvo atliktas tyrimas, kurio metu buvo vertinamas stipraus glikoproteino P inhibitoriaus ciklosporino poveikis sitagliptino farmakokinetikai. Išgėrus kartu vieną 100 mg sitagliptino dozę ir vieną 600 mg ciklosporino dozę, sitagliptino AUC ir Cmax padidėjo atitinkamai apie 29 % ir 68 %. Šie sitagliptino farmakokinetikos pokyčiai nebuvo laikomi klinikai reikšmingais. Sitagliptino klirensas inkstuose reikšmingai nekito, todėl reikšmingos sąveikos su kitais glikoproteino P inhibitoriais neturėtų pasireikšti.
Sitagliptino poveikis kitiems vaistiniams preparatams Digoksinas. Sitagliptinas šiek tiek paveikė digoksino koncentraciją plazmoje. 10 dienų kasdien vartojus po 0,25 mg digoksino kartu su 100 mg sitagliptino, digoksino AUC padidėjo vidutiniškai 11 %, Cmax – vidutiniškai 18 %. Digoksino dozės keisti nerekomenduojama. Vis dėlto sitagliptino ir digoksino deriniu gydomus pacientus, kuriems yra digoksino toksinio poveikio rizika, dėl šios sąveikos reikia stebėti.
Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad sitagliptinas CYP450 izofermentų neslopina ir nesužadina. Klinikinių tyrimų metu sitagliptinas reikšmingai metformino, gliburido, simvastatino, roziglitazono, varfarino ar geriamųjų kontraceptikų farmakokinetikos reikšmingai nekeitė ir tai rodo, kad in vivo jo polinkis į sąveiką su CYP3A4, CYP2C8 ar CYP2C9 substratais bei organinių katijonų pernaša yra mažas. Sitagliptinas in vivo gali truputį slopinti glikoproteiną P.
4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis
Nėštumas Reikiamų duomenų apie sitagliptino vartojimą nėštumo metu nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį didelių dozių poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių).
Nedaugelio tyrimų duomenys rodo, kad metformino vartojimas nėščioms moterims nėra susijęs su padidėjusia įgimtų sklaidos trūkumų rizika. Metformino tyrimai su gyvūnais kenksmingo poveikio nėštumo eigai, embriono ar vaisiaus vystymuisi, gimdymui ar postnataliniam vystymuisi neparodė (taip pat žr. 5.3 skyrių).
Nėštumo metu Efficib vartoti negalima. Jei moteris nori pastoti arba tampa nėščia, gydymą reikia nutraukti ir kiek galima greičiau pakeisti į insuliną.
Žindymas Šio vaistinio preparato veikliųjų medžiagų vartojimo kartu tyrimų su žindančiais gyvūnais neatlikta. Tyrimų metu, kai veikliosios medžiagos skirtos atskirai, tiek sitagliptinas, tiek metforminas išsiskyrė su žindančių žiurkių pienu. Nedidelis kiekis metformino išsiskiria su moters pienu. Nežinoma, ar sitagliptino išsiskiria su moters pienu. Dėl to žindančioms motinoms Efficib vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).
26

Vaisingumas Tyrimų su gyvūnais duomenys gydymo sitagliptinu poveikio patinėlių ar patelių vaisingumui nerodo. Duomenų apie žmones trūksta.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Efficib gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto vairuojant ar valdant mechanizmus reikia turėti omenyje, kad vartojantiems sitagliptino buvo pastebėtas galvos svaigimas ir mieguistumas.

Be to, pacientus reikia įspėti dėl hipoglikemijos pavojaus, kai Efficib vartojama kartu su sulfonilurėjos dariniais arba kartu su insulinu.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Saugumo duomenų santrauka Klinikinių gydymo Efficib tabletėmis tyrimų neatlikta. Vis dėlto Efficib biologinis ekvivalentiškumas įrodytas ištyrus kartu vartojamus sitagliptiną ir metforminą (žr. 5.2 skyrių). Buvo pastebėtos sunkios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant pankreatitą ir padidėjusio jautrumo reakcijas. Gydant deriniu su sulfanilšlapalu hipoglikemija buvo pastebėta 13,8 %, deriniu su insulinu – 10,9 %.

Sitagliptinas ir metforminas Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje Nepageidaujamos reakcijos yra išvardintos žemiau (1-ojoje lentelėje) MedDRA priimtais terminais pagal organų sistemų klases ir absoliutų dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

1 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų dažnis placebu kontroliuotų sitagliptino ir vieno metformino klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui esant rinkoje

Nepageidaujama reakcija

Nepageidaujamų reakcijų dažnis

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

trombocitopenija

Reti

Imuninės sistemos sutrikimai padidėjusio jautrumo reakcijos, tarp jų anafilaksija*,†

Dažnis nežinomas

Metabolizmo ir mitybos sutrikimai hipoglikemija†

Dažni

Nervų sistemos sutrikimai mieguistumas

Nedažni

Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai intersticinė plaučių liga*

Dažnis nežinomas

Virškinimo trakto sutrikimai viduriavimas pykinimas vidurių pūtimas vidurių užkietėjimas viršutinės pilvo dalies skausmas vėmimas
27

Nedažni Dažni Dažni
Nedažni
Nedažni Dažni

Nepageidaujama reakcija ūminis pankreatitas*,†,‡
mirtinas ar nemirtinas hemoraginis ar nekrotizuojantis pankreatitas*,†

Nepageidaujamų reakcijų dažnis Dažnis nežinomas
Dažnis nežinomas

Odos ir poodinio audinio sutrikimai niežulys* angioneurozinė edema*,† išbėrimas*,† dilgėlinė*,† vaskulitas odoje*,†
eksfoliacinės odos būklės, tarp jų Stevens-Johnson sindromas*,† buliozinis (pūslinis) pemfigoidas*

Nedažni Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas
Dažnis nežinomas
Dažnis nežinomas

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai artralgija* mialgija* galūnių skausmas* nugaros skausmas* artropatija*

Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai pažeista inkstų funkcija* ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas*
* Nepageidaujamos reakcijos buvo pastebėtos vaistą pateikus į rinką. † žr. 4.4 skyrių.
‡ žiūrėkite žemiau TECOS Širdies ir kraujagyslių saugumo tyrimas.

Dažnis nežinomas Dažnis nežinomas

Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kai kurios nepageidaujamos reakcijos sitagliptino ir metformino derinių su kitais vaistiniais preparatais nuo cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu buvo stebėtos dažniau, nei sitagliptino ir vieno metformino tyrimų metu. Tai buvo hipoglikemija (labai dažna vartojant su sulfonilkarbamido dariniu arba insulinu), vidurių užkietėjimas (dažnas vartojant kartu su sulfonilkarbamido dariniu), periferinė edema (dažna vartojant kartu su pioglitazonu), galvos skausmas ir burnos džiūvimas (nedažni vartojant kartu su insulinu).

Sitagliptinas Klinikinių monoterapijos tyrimų, kurių metu buvo lygintas gydymas vieną kartą per parą vartojama 100 mg sitagliptino doze su gydymu placebu, nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas, hipoglikemija, vidurių užkietėjimas ir galvos svaigimas.

Šiems pacientams nepageidaujami reiškiniai, nepaisant priežastinio ryšio su vaistiniu preparatu ir pasireiškę mažiausiai 5 % tiriamųjų, buvo infekcinė viršutinių kvėpavimo takų liga ir nazofaringitas. Be to, sitagliptinu gydytiems pacientams nedažnai buvo pastebėtas osteoartritas ir galūnių skausmas (sitagliptinu gydytiems pacientams pasireiškė  0,5 % dažniau, negu kontrolinėje grupėje).

28

Metforminas Metformino klinikinių tyrimų metu ir jam esant rinkoje apie virškinimo trakto simptomus buvo pranešta labai dažnai. Virškinimo trakto simptomai, tokie kaip pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir apetito praradimas, dažniausiai pasireiškia gydymo pradžioje ir išnyksta savaime, daugeliu atvejų. Su metforminu susijusios papildomos nepageidaujamos reakcijos yra metalo skonis (dažnas), pieno rūgšties acidozė, kepenų funkcijos sutrikimai, hepatitas, dilgėlinė, eritema ir niežulys (labai reti). Ilgalaikis gydymas metforminu yra susijęs su vitamino B12 absorbcijos sumažėjimu, kuris labai retai gali sukelti kliniškai reikšmingą vitamino B12 trūkumą (pvz., megaloblastinę anemiją). Dažnio kategorijos pagrįstos informacija, paskelbta metformino preparato charakteristikų santraukoje, skelbiamoje ES.
TECOS Širdies ir kraujagyslių saugumo tyrimas Į Širdies ir kraujagyslių baigčių vartojant sitagliptino vertinimo tyrimo (TECOS) (angl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS)) ketinimo gydyti populiaciją įtraukti 7332 pacientai buvo gydomi sitagliptino 100 mg per parą (arba 50 mg per parą, jeigu pradinis GFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2) doze, o 7339 pacientai vartojo placebo. Abu preparatai buvo paskirti papildomai prie įprastos priežiūros, vykdytos pagal regioninius HbA1c ir širdies ir kraujagyslių (ŠK) ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Bendrasis sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis sitagliptino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus.
Ketinimo gydyti populiacijoje tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą jau buvo gydomi insulinu ir (arba) sulfonilkarbamido preparatu, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 2,7 %, o placebą vartojusių - 2,5 %; tarp pacientų, kurie prieš pradedant tyrimą nevartojo insulino ir (arba) sulfonilkarbamido preparato, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 1,0 %, o placebą vartojusių - 0,7 %. Patvirtinto pankreatito reiškinių dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 0,3 %, o placebą vartojusių - 0,2 %.
Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema.
4.9 Perdozavimas
Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų su sveikais asmenimis metu buvo skiriamos ne didesnės kaip 800 mg vienkartinės sitagliptino dozės. Vieno tyrimo metu 800 mg sitagliptino dozė minimaliai pailgino QT intervalą, tačiau pailgėjimas nelaikomas klinikai reikšmingu. Didesnės kaip 800 mg dozės vartojimo patirties klinikinių tyrimų metu nėra. I fazės kelių dozių tyrimo metu, vartojant ne didesnes kaip 600 mg per parą iki 10 dienų laikotarpiu ir 400 mg per parą iki 28 dienų laikotarpiu sitagliptino dozes, su doze susijusių nepageidaujamų reakcijų nenustatyta.
Gausus metformino perdozavimas (ar kai yra papildomas pieno rūgšties acidozės pavojus) gali sukelti pieno rūgšties acidozę, kuriai pasireiškus būtina skubi medicininė pagalba, todėl ligonis turi būti gydomas ligoninėje. Pieno rūgštis ir metforminas veiksmingiausiai pašalinami hemodializės būdu.
Klinikinių tyrimų metu vienos 3 - 4 valandų trukmės hemodializės metu buvo pašalinta maždaug 13,5 % dozės. Jei klinikinės aplinkybės leidžia, hemodializę būtų galima prailginti. Ar sitagliptino galima pašalinti pilvaplėvės dialize, nežinoma.
Perdozavimo atveju reikia taikyti įprastines palaikomąsias priemones, pvz., neabsorbuoto vaistinio preparato šalinimą iš virškinimo trakto, klinikinės būklės stebėjimą (įskaitant elektrokardiogramos užrašymą) ir, jei reikia, palaikomąjį gydymą.
29

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS
5.1 Farmakodinaminės savybės
Farmakoterapinė grupė – vaistai cukriniam diabetui gydyti, geriamųjų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistų deriniai, ATC kodas – A10BD07.
Efficib yra dviejų gliukozės kiekį kraujyje mažinančių vaistinių preparatų, papildančių vienas kito veikimo būdą gerinant II tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų glikemijos kontrolę, derinys sitagliptino fosfatas (dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius) ir metformino hidrochloridas (biguanidų klasės atstovas).
Sitagliptinas Veikimo mechanizmas Sitagliptino fosfatas yra geriamasis, stiprus ir labai selektyvus fermento dipeptidilpeptidazės-4 (DPP-4) inhibitorius II tipo cukriniam diabetui gydyti. DPP-4 inhibitoriai yra klasė preparatų, pasižyminčių inkretino kiekį didinančiu poveikiu. Sitagliptinas, slopindamas fermentą DPP-4, didina dviejų žinomų aktyvių hormonų inkretinų – į glukagoną panašaus peptido-1 (GPP-1) ir nuo gliukozės priklausančio insulinotropinio polipeptido (GIP), kiekį. Inkretinai yra endogeninės sistemos, kuri dalyvauja fiziologiniame gliukozės homeostazės reguliavime, dalis. Kai gliukozės koncentracija kraujyje yra normali arba padidėjusi, GPP-1 ir GIP padidina insulino gamybą ir išskyrimą iš kasos beta ląstelių. Be to, GPP-1 sumažina gliukagono išsiskyrimą iš kasos alfa ląstelių, dėl to sumažėja gliukozės gamyba kepenyse. Kai gliukozės koncentracija kraujyje maža, insulino išsiskyrimas nestimuliuojamas ir neslopinama gliukagono neskrecija. Sitagliptinas yra stiprus ir labai selektyvus fermento DPP-4 inhibitorius. Terapinė medikamento koncentracija labai į šį fermentą panašių DPP-8 bei DPP-9 fermentų neslopina. Sitagliptinas chemine sandara ir farmakologiniu poveikiu skiriasi nuo GPP-1 analogų, insulino, sulfonilurėjos darinių, meglitinidų, biguanidų, peroksisomų proliferatoriaus aktyvuojamų gama receptorių (PPARγ) agonistų, gliukozidazės-alfa inhibitorių ir amilino analogų.
Dviejų dienų trukmės tyrimo, kuriame dalyvavo sveiki tiriamieji, metu, vartojant vien sitagliptiną padidėjo aktyvaus GPP-1 koncentracija, tuo tarpu, vartojant vien metforminą, vienodu dydžiu padidėjo aktyvaus ir bendrojo GPP-1 koncentracijos. Sitagliptino vartojant kartu su metforminu, nustatytas papildomas poveikis aktyvaus GPP-1 koncentracijai. Sitagliptinas, bet ne metforminas, padidino aktyvaus GIP koncentraciją.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas Apskritai sitagliptinas pagerino glikemijos kontrolę ir gydant vien sitagliptinu, ir jo deriniu.
Klinikinių tyrimų metu, gydant vien sitagliptinu, pagerėjo glikemijos kontrolė: reikšmingai sumažėjo HbA1c kiekis, gliukozės kiekis nevalgius ir po valgio. Gliukozės kiekio kraujo plazmoje nevalgius rodmenų sumažėjimas nustatytas 3-iąją savaitę (pirmoji laiko riba, kada gliukozės kiekis kraujyje nevalgius išmatuotas). Pacientams, gydytiems sitagliptinu, hipoglikemijos dažnis buvo panašus į placebo sukeliamą. Sitagliptino vartojusių pacientų kūno svoris nepadidėjo. Buvo stebimas reikšmingas pakaitinių beta ląstelių funkcijos žymenų, tarp jų ir HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulino ir insulino santykio bei beta ląstelių reaktyvumo, nustatyto pagal dažnus maisto toleravimo testus, rodmenų pagerėjimas.
Sitagliptino ir metformino derinio tyrimai 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo metu buvo vertintas sitagliptino (100 mg kartą per parą) veiksmingumas ir saugumas tuo atveju, kai juo buvo papildytas gydymas metforminu. Gydant sitagliptinu, palyginus su placebu, reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai. Sitagliptinu ar placebu gydytų pacientų kūno svorio, palyginti su pradiniu, pokyčiai buvo panašūs. Šio tyrimo metu sitagliptinu ar placebu gydytiems pacientams hipoglikemijos dažnis buvo panašus.
24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo faktorinio pradinio gydymo tyrimo metu pacientams, du kartus per parą vartojusiems 50 mg sitagliptino dozę kartu su metforminu (po 500 mg arba 1000 mg du kartus per parą), reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai, palyginti su tiriamaisiais, kuriems
30

buvo taikyta monoterapija bet kuriuo iš minėtų vaistinių preparatų. Sitagliptino ir metformino deriniu gydytų pacientų kūno svorio sumažėjimas buvo panašus, kaip vartojusių vien metformino arba placebo. Tiriamųjų, vartojusių tik sitagliptino kūno svoris nepakito. Visų grupių tiriamiesiems hipoglikemijos dažnis buvo panašus.

Sitagliptino, metformino ir sulfonilurėjos darinio derinio tyrimas 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu buvo vertintas sitagliptino (100 mg kartą per parą) veiksmingumas ir saugumas tuo atveju, kai juo buvo papildytas gydymas vien glimepiridu arba glimepirido ir metformino deriniu. Gydymą glimepirido ir metformino deriniu papildžius sitagliptinu, reikšmingai pagerėjo glikemijos parametrai. Sitagliptinu, palyginti su placebu, gydytiems pacientams saikingai padidėjo kūno svoris (+1,1 kg).

Sitagliptino, metformino ir PPAR agonisto derinio tyrimas 26 savaičių trukmės placebu kontroliuotas klinikinis tyrimas buvo sudarytas siekiant įvertinti vieną kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės saugumą ir veiksmingumą, papildant juo gydymą pioglitazono ir metformino deriniu. Gydymo pioglitazono ir metformino deriniu papildymas sitagliptinu reikšmingai pagerino glikemijos parametrus. Sitagliptiną ir placebą vartojusių pacientų kūno masės pokytis nuo buvusios prieš pradedant tyrimą buvo panašus. Hipoglikemijos dažnis sitagliptiną ir placebą vartojusiems pacientams taip pat buvo panašus.

Sitagliptino, metformino ir insulino derinio tyrimas 24 savaičių trukmės placebu kontroliuojamas klinikinis tyrimas buvo sudarytas siekiant įvertinti vieną kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės saugumą ir veiksmingumą, papildant juo gydymą insulinu (vartojamu pastovia doze mažiausiai 10 savaičių) su metforminu arba be jo (mažiausiai 1500 mg). Pacientams, vartojusiems mišraus insulino, vidutinė paros dozė buvo 70,9 vieneto per parą. Pacientams, vartojusiems ne mišraus insulino (vidutinės veikimo trukmės arba ilgo veikimo), vidutinė paros dozė buvo 44,3 vieneto per parą. Duomenys apie 73 % pacientų, kurie taip pat vartojo ir metforminą, pateikti 2 lentelėje. Gydymo papildymas sitagliptinu lėmė reikšmingą glikemijos rodmenų pagerėjimą. Nė vienoje grupėje reikšmingų kūno masės pokyčių, lyginant su buvusia prieš pradedant tyrimą, nebuvo.

2 lentelė. HbA1c kiekio pokyčiai sitagliptino ir metformino placebu kontroliuojamų sudėtinio gydymo tyrimų metu*

Tyrimas
Sitagliptinas 100 mg kartą per parą, papildant juo gydymą metforminu (N = 453) Sitagliptinas 100 mg kartą per parą, papildant juo gydymą glimepirido ir metformino deriniu (N = 115) Sitagliptinas 100 mg kartą per parą, papildant juo gydymą pioglitazono ir metformino deriniu¶ (N = 152)

Vidutinis pradinis HbA1c kiekis
(%)

Vidutinis HbA1c kiekio (%) pokytis,
palyginti su pradiniu

8,0

-0,7†

8,3

-0,6†

8,8

-1,2†

Placebu koreguotas vidutinis HbA1c kiekio (%) pokytis (95 % PI)
-0,7†,‡ (-0,8; -0,5)
-0,9†,‡ (-1,1; -0,7)
-0,7†,‡ (-1,0;-0,5)

31

Tyrimas

Vidutinis pradinis HbA1c kiekis
(%)

Vidutinis HbA1c kiekio (%) pokytis,
palyginti su pradiniu

Placebu koreguotas vidutinis HbA1c kiekio (%) pokytis (95 % PI)

100 mg per parą

sitagliptino dozė, pridėta

prie tebesitęsiančio

8,7

-0,7§

gydymo insulinu ir

metforminu 

-0,5§,‡ (-0,7; -0,4)

(N = 223)

Pradinis gydymas (du

kartus per parą) :

sitagliptinas 50 mg ir

8,8

-1,4†

metforminas 500 mg

-1,6†,‡ (-1,8; -1,3)

(N = 183)

Pradinis gydymas (du

kartus per parą) :

sitagliptinas 50 mg ir

8,8

-1,9†

metforminas 1000 mg

-2,1†,‡ (-2,3; -1,8)

(N = 178)

* Visi gydyti pacientai (intention-to-treat analizė). † Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal ankstesnį antihiperglikeminį gydymą ir bazinę reikšmę. ‡ p< 0,001 palyginti su placebu arba placebu ir sudėtiniu gydymu.  HbA1c (%) 24-ąją savaitę. ¶ HbA1c (%) 26-ąją savaitę. § Mažiausiųjų kvadratų vidurkiai koreguoti pagal gydymą insulinu pirmojo vizito metu (mišrus insulinas, lyginant su

nemišriu (vidutinės veikimo trukmės arba ilgo veikimo insulinas) ir bazinę reikšmę.

52 savaičių trukmės tyrimo metu buvo lygintas papildomos kartą per parą vartojamos 100 mg sitagliptino dozės arba glipizido (sulfonilurėjos) veiksmingumas ir saugumas pacientams, kuriems gydymo vien metforminu metu gliukozės kiekis kraujyje buvo kontroliuojamas nepakankamai, nustatyta, kad sitagliptinas panašiai kaip glipizidas sumažino HbA1c kiekį (-0,7 % vidutinis pokytis 52ąją savaitę, kuomet prieš pradedant tyrimą HbA1c buvo maždaug 7,5 % abiejose grupėse). Vidutinė glipizido paros dozė, kurią vartojo lyginamosios grupės tiriamieji, buvo 10 mg ir apytikriai 40 % pacientų visu tyrimo laikotarpiu reikėjo ≤ 5 mg paros dozės. Tačiau dėl nepakankamo veiksmingumo gydymą sitagliptinu nutraukė daugiau pacientų, negu gydymą glipizidu. Sitagliptino vartojusių pacientų kūno masė, palyginti su bazine, tyrimo metu reikšmingai sumažėjo ( -1,5 kg), glipizido vartojusių pacientų - reikšmingai padidėjo (+1,1 kg). Šio tyrimo metu insulino gamybos ir išskyrimo veiksmingumo žymuo, t.y. proinsulino ir insulino santykis, gydant sitagliptinu pagerėjo, o gydant glipizidu pablogėjo. Sitagliptino vartojusiems pacientams hipoglikemijos dažnis (4,9 %) buvo reikšmingai mažesnis negu vartojusiems glipizido (32 %).

24 savaičių trukmės placebu kontroliuotas klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo 660 pacientų, buvo skirtas įvertinti insuliną organizme tausojantį sitagliptino (100 mg vieną kartą per parą) veiksmingumą ir saugumą, paskyrus jį terapijos insulinu sustiprinimo laikotarpiu prie gydymo insulinu glarginu kartu su metforminu (mažiausiai 1500 mg) arba be jo. Prieš pradedant tyrimą vidutinis pacientų, gydomų metforminu, HbA1c buvo 8,70 %, vidutinė insulino dozė – 37 TV per parą. Pacientai buvo išmokyti nusistatyti sau insulino glargino dozę remiantis gliukozės koncentracija nevalgius kraujyje iš įdurto piršto. 24-ąją savaitę metforminu gydytiems pacientams kasdieninės insulino dozės padidėjimas buvo 19 TV per parą, o placebu gydytiems pacientams – 24 TV per parą. HbA1c sumažėjimas sitagliptino, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams buvo 1,35 %, palyginus su 0,90 % placebo, metformino ir insulino deriniu gydytų pacientų, o skirtumas tarp jų yra -0,45 % (95 % PI: 0,62; 0,29). Hipoglikemijos dažnis sitagliptino, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams buvo 24,9 %, o placebo, metformino ir insulino deriniu gydytiems pacientams - 37,8 %. Šį skirtumą iš esmės lėmė placebo grupės pacientų, patyrusių tris ar daugiau hipoglikemijos epizodų, didesnė procentinė dalis (9,1 %, palyginus su 19,8 %). Sunkios hipoglikemijos dažnis nesiskyrė.

32

Metforminas Veikimo mechanizmas Metforminas yra gliukozės kiekį kraujyje mažinančiu poveikiu pasižymintis biguanidų grupės vaistinis preparatas. Jis mažina tiek pradinį, tiek po valgio padidėjusį gliukozės kiekį. Jis nestimuliuoja insulino sekrecijos, todėl nesukelia hipoglikemijos.
Metforminas gali veikti trimis būdais: - mažinti gliukozės susidarymą kepenyse, slopindamas gliukoneogenezę ir glikogenolizę; - nedaug didindamas raumenų jautrumą insulinui, gerinti gliukozės įsisavinimą ir suvartojimą
audiniuose; - lėtinti gliukozės rezorbciją virškinimo trakte.
Metforminas aktyvina glikogenosintetazę, todėl skatina glikogeno sintezę ląstelėse. Metforminas didina specifinių tipų gliukozės transporto mechanizmų (GLUT-1 ir GLUT-4) ląstelės membranoje pajėgumą.
Klinikinis veiksmingumas ir saugumas Nepriklausomai nuo poveikio glikemijai, metforminas pasižymi palankiu poveikiu žmogaus organizmo lipidų apykaitai. Tai įrodyta kontroliuojamųjų vidutinės trukmės ir ilgalaikių klinikinių tyrimų metu, vartojant gydomąsias metformino dozes: metforminas mažina bendrojo cholesterolio, mažo tankio lipoproteinų cholesterolio ir trigliceridų kiekį kraujyje.
Prospektyvinio atsitiktinės imties būdu atrinktų asmenų UKPDS (Jungtinės Karalystės prospektyvinio diabeto tyrimo, angl. UK Prospective Diabetes Study) tyrimo metu nustatyta ilgalaikė intensyvaus gliukozės kontroliavimo kraujyje nauda sergantiesiems II tipo diabetu. Antsvorį turinčių pacientų, kuriems vien dieta buvo neveiksminga, gydymo metforminu rezultatų analizė įrodė, kad: - metformino vartojusių pacientų grupėje reikšmingai sumažėjo absoliuti bet kokių su cukriniu
diabetu susijusių komplikacijų pasireiškimo rizika (29,8 atvejo/1 000 pacientų per metus), palyginus su vien dieta gydytų pacientų grupe (43,3 atvejo/1 000 pacientų per metus, p = 0,0023) ir palyginus sulfonilurėjos dariniais ir insulinu gydytų pacientų grupėmis (40,1 atvejo/1 000 pacientų per metus, p = 0,0034); - reikšmingai sumažėjo su diabetu susijusio mirtingumo absoliuti rizika: 7,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 12,7 atvejo/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,017); - reikšmingai sumažėjo bendrojo mirtingumo absoliuti rizika: 13,5 atvejo/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 20,6 atvejo/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,011) ir 18,9 atvejo/1 000 pacientų per metus sulfonilurėjos dariniais ir insulinu gydytų pacientų grupėmis (p = 0,021); - reikšmingai sumažėjo miokardo infarkto absoliuti rizika: 11 atvejų/1 000 pacientų per metus metformino vartojusių pacientų grupėje, lyginant su 18 atvejų/1 000 pacientų per metus vien dieta gydytų pacientų grupėje (p = 0,01).
Atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo TECOS ketinimo gydyti populiacijos dydis buvo 14671 pacientas, kurių HbA1c buvo nuo ≥ 6,5 iki 8,0 %, jie sirgo ŠK liga ir buvo gydomi sitagliptinu (7332) 100 mg per parą (arba 50 mg per parą, jeigu pradinis GFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min/1,73 m2) doze arba placebu (7339), kai abu preparatai buvo paskirti papildomai prie įprastos priežiūros, vykdytos pagal regioninius HbA1c ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Pacientai, kurių aGFG buvo < 30 ml/min/1,73 m2, į šį tyrimą nebuvo įtraukiami. Tiriamojoje populiacijoje buvo įtraukti 2004 75 metų ir vyresni pacientai bei 3324 pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi (aGFG < 60 ml/min/1,73 m2).
Šio tyrimo metu bendrasis apytikriai apskaičiuotas vidutinis (SN) HbA1c skirtumas tarp sitagliptino ir placebo grupių buvo 0,29 % (0,01), 95 % PI (-0,32; -0,27); p < 0,001. Pagrindinė širdies ir kraujagyslių vertinamoji baigtis buvo sudėtinė, sudaryta iš kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto, nemirtino insulto ar hospitalizacijos dėl nestabilios krūtinės anginos pirmojo pasireiškimo. Papildomos širdies ir kraujagyslių vertinamosios baigtys buvo
33

kardiovaskulinės mirties, nemirtino miokardo infarkto ar nemirtino insulto pirmasis pasireiškimas; pagrindinės vertinamosios baigties atskirų komponentų pirmasis pasireiškimas; mirtingumas dėl bet kokios priežasties; hospitalizacija dėl stazinio širdies nepakankamumo.

2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams po stebėsenos laikotarpio, kurio trukmės mediana buvo 3 metai, sitagliptinas, pridėtas prie įprastos priežiūros, sunkių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių arba hospitalizacijos dėl širdies nepakankamumo rizikos nepadidino, palyginus su įprasta priežiūra be sitagliptino (3 lentelė).

3 lentelė. Sudėtinių širdies ir kraujagyslių vertinamųjų baigčių ir svarbiausiųjų papildomų vertinamųjų baigčių dažniai

Ketinimo gydyti populiacijos analizė Pacientų skaičius Pagrindinė sudėtinė vertinamoji
baigtis

Sitagliptinas 100 mg

Dažnis

N (%)

per 100 paciento

metų*

7332

Placebas

Dažnis

N (%)

per 100 paciento

metų*

Rizikos santykis (95 % PI)

p-vertė†

7339

(kardiovaskulinė mirtis,

0,98 (0,89 – 1,08) < 0,001

839 (11,4)

4,1

851 (11,6)

4,2

nemirtinas miokardo infarktas,

nemirtinas insultas ar hospitalizacija dėl nestabilios krūtinės anginos)

Papildoma sudėtinė vertinamoji

baigtis

(kardiovaskulinė mirtis,

745 (10,2)

3,6

746 (10,2)

3,6

0,99 (0,89 – 1,10)

< 0,001

nemirtinas miokardo infarktas ar nemirtinas insultas)

Papildomos vertinamosios baigtys

Kardiovaskulinė mirtis

380 (5,2)

1,7

366 (5,0)

1,7

1,03 (0,89 – 1,19) 0,711

Visi miokardo infarktai (mirtini ir

300 (4,1)

1,4

316 (4,3)

1,5

0,95 (0,81 – 1.11) 0,487

nemirtini)

Visi insultai (mirtini ir nemirtini) 178 (2,4)

0,8

183 (2,5)

0,9

0,97 (0,79 – 1,19) 0,760

Hospitalizacija dėl nestabilios

116 (1,6)

0,5

129 (1,8)

0,6

0,90 (0,70 – 1,16) 0,419

krūtinės anginos

Mirtis dėl bet kokios priežasties 547 (7,5)

2,5

537 (7,3)

2,5

1,01 (0,90 – 1,14) 0,875

Hospitalizacija dėl širdies nepakankamumo‡

228 (3,1)

1,1

229 (3,1)

1,1

1,00 (0,83 – 1,20) 0,983

* Dažnis per 100 paciento metų apskaičiuotas taip: 100 × (iš viso pacientų, patyrusių 1 ar daugiau reiškinių tinkamų
stebėsenos laikotarpiu per visą paciento metų stebėsenos laikotarpį). † Remiantis Cox modeliu, suskirstant pagal regioną. Sudėtinių vertinamųjų baigčių p-vertės atitinka „neprastesnio“ tyrimo,
kuriuo siekiama įrodyti, kad rizikos santykis yra mažesnis nei 1,3. Visų kitų vertinamųjų baigčių p-vertės atitinka rizikos

santykio skirtumų testą. ‡ Hospitalizavimo dėl širdies nepakankamumo analizė buvo pakoreguota pagal prieš pradedant tyrimą buvusį širdies

nepakankamumą.

Vaikų populiacija Europos vaistų agentūra nereikalauja įsipareigoti pateikti rezultatų tyrimų, atliktų su Efficib visuose II tipo cukriniu diabetu sergančių vaikų pogrupiuose (žr. 4.2 skyriuje informaciją apie vartojimą vaikams).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Efficib Biologinio ekvivalentiškumo tyrimas su sveikais savanoriais parodė, kad Efficib (sitagliptinas ir metformino hidrochloridas) sudėtinės tabletės yra biologiškai ekvivalentiškos atskirų sitagliptino fosfato ir metformino hidrochlorido tablečių vartojimui kartu.

34

Toliau nurodytos kiekvienos Efficib veikliosios medžiagos farmakokinetinės savybės atskirai.
Sitagliptinas Absorbcija Sveikų tiriamųjų, išgėrusių vieną 100 mg dozę, organizme sitagliptinas buvo greitai absorbuotas, didžiausia koncentracija plazmoje (Tmax mediana) atsirado po 1 – 4 valandų, vidutinė sitagliptino AUC buvo 8,52 M•val, Cmax – 950 nM. Absoliutus sitagliptino biologinis prieinamumas yra maždaug 87 %. Kadangi labai riebus maistas kartu vartojamo sitagliptino farmakokinetikai įtakos neturėjo, todėl sitagliptino galima vartoti valgio metu arba nevalgius.
Sitagliptino AUC didėjo proporcingai dozei. Cmax ir C24val proporcingumas dozei nebuvo nustatytas (Cmax didėjo daugiau negu proporcingai dozei, C24val – mažiau negu proporcingai dozei).
Pasiskirstymas Sušvirkštus į veną vieną 100 mg sitagliptino dozę, sveikų žmonių organizme vidutinis pasiskirstymo tūris nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, yra maždaug 198 litrai. Sitagliptino kiekis, kuris laikinai prisijungia prie plazmos baltymų yra mažas (38 %).
Biotransformacija Sitagliptino metabolizuojama mažai, daugiausia jis pašalinamas su šlapimu nepakitęs. Maždaug 79 % sitagliptino išsiskiria su šlapimu nepakitusio vaistinio preparato pavidalu.
Išgėrus žymėto [14C] sitagliptino dozę, maždaug 16 % radioaktyviosios medžiagos buvo pašalinta su sitagliptino metabolitais. Buvo aptikti šešių metabolitų pėdsakai ir nesitikima, kad jie prisideda prie sitagliptino DPP-4 slopinamojo aktyvumo plazmoje. Tyrimai in vitro parodė, kad svarbiausias fermentas, atsakingas už ribotą sitagliptino metabolizmą yra CYP3A4, dalyvaujant ir CYP2C8.
Tyrimų in vitro duomenys rodo, kad sitagliptinas CYP izofermentų CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 bei 2B6 neslopina, o CYP3A4 ir CYP1A2 nesužadina.
Eliminacija Iš sveikų asmenų, išgėrusių 100 mg žymėto [14C] sitagliptino dozę, organizmo maždaug 100 % radioaktyviosios medžiagos išsiskyrė su išmatomis (13 %) bei šlapimu (87 %) per savaitę. Išgėrus 100 mg sitagliptino dozę, jo tariamasis pusinės eliminacijos laikas (t1/2) buvo 12,4 valandos. Vartojant kartotines dozes, sitagliptino organizme kaupiasi labai nedaug. Medikamento klirensas inkstuose buvo maždaug 350 ml/min.
Sitagliptinas šalinamas daugiausiai pro inkstus aktyviosios kanalėlių sekrecijos būdu. Sitagliptinas yra žmogaus organinių anijonų nešiklio-3 (angl. hOAT-3), kuris galbūt dalyvauja ir sitagliptino išsiskyrime pro inkstus, substratas. Klinikinė hOAT-3 dalyvavimo sitagliptino pernašoje reikšmė nenustatyta. Be to, sitagliptinas yra ir glikoproteino P, irgi galinčio dalyvauti sitagliptino šalinime pro inkstus, substratas. Vis dėlto glikoproteino P inhibitorius ciklosporinas sitagliptino inkstų klirenso nemažina. Sitagliptinas nėra nešiklių OCT2, OAT1 ar PEPT1/2 substratas. In vitro gydymui reikšminga sitagliptino koncentracija OAT3 (IC50 = 160 M) ar glikoproteino P (iki 250 M) vykdomos pernašos neslopino. Klinikinių tyrimų metu sitagliptinas šiek tiek veikė digoksino koncentraciją plazmoje, taigi, galėtų truputį slopinti glikoproteiną P.
Farmakokinetika specialių grupių pacientų organizme Sveikų žmonių ar pacientų, sergančių II tipo cukriniu diabetu, organizme sitagliptino farmakokinetika paprastai buvo panaši.
Sutrikusi inkstų funkcija Buvo atliktas vienos dozės atvirasis klinikinis tyrimas, kurio metu vertinta sumažintos sitagliptino dozės (50 mg) farmakokinetika pacientų, sergančių įvairaus sunkumo lėtiniu inkstų funkcijos sutrikimu, organizme, palyginti su farmakokinetika sveikų kontrolinės grupės tiriamųjų organizme. Tyrime dalyvavo pacientai, kuriems buvo nustatytas lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, o taip pat pacientai, kuriems buvo GSIL ir kuriems buvo atliekamos
35

hemodializės procedūros. Be to, inkstų funkcijos sutrikimo įtaka sitagliptino farmakokinetikai II tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (įskaitant GSIL), buvo įvertinta populiacijų farmakokinetikos analizės metodu.
Lyginant su sveikais kontrolinės grupės tiriamaisiais, pacientams, kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (GFG nuo ≥ 60 ml/min. iki < 90 ml/min.) arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG nuo ≥ 45 ml/min. iki < 60 ml/min.), sitagliptino AUC plazmoje rodiklis buvo padidėjęs atitinkamai maždaug 1,2 karto ir 1,6 karto. Kadangi toks padidėjimo mastas nėra kliniškai reikšmingas, šiems pacientams dozės keisti nereikia.
Pacientų, kuriems buvo vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG nuo ≥ 30 ml/min. iki < 45 ml/min.), organizme sitagliptino AUC plazmoje rodiklis buvo padidėjęs maždaug 2 kartus, o pacientų, kuriems buvo sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 30 ml/min.) ar kurie dėl GSIL buvo gydomi hemodialize, – maždaug 4 kartus. Hemodialize sitagliptino buvo pašalinta nedaug (13,5 % per 3-4 valandų hemodializę, kuri buvo pradėta, praėjus 4 valandoms po dozės pavartojimo).
Sutrikusi kepenų funkcija Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh skalės rodmuo ≤ 9), sitagliptino dozės keisti nereikia. Pacientų, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh skalės rodmuo > 9), klinikinės gydymo patirties nėra. Vis dėlto nėra tikėtina, kad sunkus kepenų funkcijos sutrikimas galėtų paveikti sitagliptino farmakokinetiką, nes daugiausiai vaistinio preparato pašalinama pro inkstus.
Senyvi žmonės Dėl amžiaus vaistinio preparato dozės keisti nereikia. Remiantis populiacijų farmakokinetikos duomenų, gautų I ir II fazės tyrimų metu, analize, amžius sitagliptino farmakokinetikai klinikai reikšmingo poveikio nedarė. Pagyvenusių (65 - 80 metų) žmonių kraujo plazmoje sitagliptino koncentracija buvo maždaug 19 % didesnė nei jaunesnių asmenų.
Vaikų populiacija Su vaikais klinikinių sitagliptino tyrimų neatlikta.
Kitų grupių pacientai Dėl lyties, rasės ar kūno masės indekso (KMI) dozės keisti nereikia. Remiantis bendra I fazės farmakokinetikos tyrimų duomenų ir populiacijos farmakokinetikos duomenų, gautų I ir II fazės tyrimų metu, analize, minėti veiksniai klinikai reikšmingo poveikio sitagliptino farmakokinetikai neturėjo.
Metforminas Absorbcija Išgėrus metformino dozę, Tmax atsiranda po 2,5 valandos. Sveikų tiriamųjų organizme absoliutus 500 mg sitagliptino tabletės biologinis prieinamumas yra maždaug 50 – 60 %. Su išmatomis išsiskiria 20-30 % neabsorbuoto išgerto metformino.
Išgerto metformino absorbcija yra įsotinamojo pobūdžio ir nevisiška. Manoma, kad metformino absorbcijos farmakokinetika yra nelinijinio pobūdžio. Jei vartojama dozė ir dozavimo intervalas yra įprastiniai, pusiausvyrinė metformino koncentracija kraujo plazmoje susidaro per 24 – 48 valandas ir paprastai būna mažesnė nei 1 μg/ml. Kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų metu, net vartojant didžiausią dozę, didžiausia metformino koncentracija kraujo plazmoje (Cmax) neviršijo 5 mikrogramų/ml.
Maistas mažina ir šiek tiek lėtina metformino absorbciją. Nustatyta, kad išgėrus 850 mg metformino dozę, didžiausia jo koncentracija kraujo plazmoje būna 40 % mažesnė, 25 % sumažėja AUC ir 35 min vėliau susidaro didžiausia koncentracija plazmoje. Ar šie pokyčiai yra reikšmingi klinikai, nežinoma.
36

Pasiskirstymas Metforminas prie plazmos baltymų beveik nesijungia. Jis prasiskverbia į eritrocitus. Didžiausia koncentracija kraujyje būna mažesnė už didžiausią koncentraciją plazmoje. Jos susidaro beveik tuo pačiu metu. Vidutinis tariamasis pasiskirstymo tūris (Vd) yra 63 - 276 litrai.
Biotransformacija Metforminas šalinamas su šlapimu nepakitęs. Žmogaus organizme metformino metabolitų nenustatyta.
Eliminacija Metformino inkstų klirensas > 400 ml/min, tai rodo, kad metforminas išskiriamas glomerulų filtracijos ir kanalėlių sekrecijos būdu. Išgerto vaisto tariamasis galutinės pusinės eliminacijos laikas yra apie 6,5 val. Sutrikus inkstų funkcijai, inkstų klirensas mažėja proporcingai kreatinino klirensui, todėl pailgėja pusinės eliminacijos periodas ir didėja metformino koncentracija kraujo plazmoje.
5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys
Efficib tyrimų su gyvūnais neatlikta.
16 savaičių trukmės tyrimų metu, kai šunys buvo gydomi arba vien metforminu arba metformino ir sitagliptino deriniu, jo vartojusiems gyvūnams papildomo toksinio poveikio nenustatyta. Šių tyrimų metu nustatyta, kad, poveikio nesukelianti sitagliptino koncentracija (angl. no observed effect level, NOEL), šunų organizme buvo maždaug 6 kartus didesnė už atsirandančią žmogaus organizme, o metformino – maždaug 2,5 karto didesnė už atsirandančią žmogaus organizme.
Toliau nurodyti duomenys nustatyti atliekant tyrimus su sitagliptinu ir metforminu atskirai.
Sitagliptinas Toksinis poveikis graužikų inkstams ir kepenims pasireiškė tada, kai vartota sisteminio poveikio vaistinio preparato dozė buvo 58 kartus didesnė už atitinkamą žmonių dozę. Poveikio nesukelianti vaistinio preparato koncentracija graužikų organizme buvo 19 kartų didesnė už atitinkamą žmogaus organizmo rodmenį. Žiurkėms, kurių organizme medikamento koncentracija buvo 67 kartus didesnė už žmogaus terapinio poveikio metu atsirandančią vaistinio preparato koncentraciją, nustatyta priešakinių dantų anomalijų. Remiantis 14 savaičių trukmės tyrimais su žiurkėmis, šio poveikio nesukelianti koncentracija buvo 58 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Šių duomenų reikšmė žmogui nežinoma. Šunims, kurių organizme susidariusi koncentracija buvo 23 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme, atsirado laikinų su gydymu susijusių simptomų. Kai kurie iš jų rodo toksinį poveikį nervų sistemai, pvz., kvėpavimas prasižiojus, seilėtekis, vėmimas baltomis putomis, ataksija, drebulys, aktyvumo sumažėjimas ir (arba) kuprota laikysena. Be to, histologiniu tyrimu nustatyta labai lengva ar lengva skeleto raumenų degeneracija, kai sisteminį poveikį sukelianti medikamento dozė buvo maždaug 23 kartus didesnė už žmogui vartojamą dozę. Poveikio nesukelianti vaistinio preparato koncentracija buvo 6 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme.
Ikiklinikinių tyrimų metu sitagliptino genotoksinio poveikio nepastebėta. Pelėms sitagliptinas kancerogeninio poveikio nesukėlė. Žiurkėms, vartojant 58 kartus didesnę dozę už žmonių vartojamą terapinę dozę, dažniau atsirado kepenų adenoma ar karcinoma. Kadangi įrodyta, jog žiurkėms toksinis poveikis kepenims koreliuoja su kepenų naviko atsiradimu, tikėtina, kad šis kepenų navikų padažnėjimas žiurkėms buvo antrinis dėl šios didelės dozės sukeliamo lėtinio toksinio poveikio kepenims. Nemanoma, kad pastebėti navikiniai pokyčiai galėtų būti svarbūs gydant žmogų, nes saugumo ribos yra didelės (poveikio nesukelianti koncentracija yra 19 kartų didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme).
Su gydymu susijusio poveikio žiurkių patelių ir patinėlių, sitagliptino vartojusių prieš poravimąsi ir poravimosi metu, vaisingumui nepastebėta.
37

Tyrimų su žiurkėmis metu nepageidaujamo poveikio vystymuisi prenataliniu ir postnataliniu laikotarpiu nepastebėta.
Toksinio poveikio reprodukcijai tyrimų metu vaikingų žiurkių, kurių organizme vaistinio preparato koncentracija, kuriai atsiradus pasireiškia sisteminis poveikis, daugiau kaip 29 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme, vaisiui šiek tiek dažniau atsirado nuo vaistinio preparato priklausomų šonkaulių sklaidos trūkumų (ne visi šonkauliai, hipoplastiški ar banguoti šonkauliai). Toksinis poveikis vaikingoms triušių patelėms pasireiškė tada, kai jų organizme koncentracija, kuriai atsiradus pasireiškia sisteminis poveikis, buvo daugiau kaip 29 kartus didesnė už koncentraciją, atsirandančią terapinę dozę vartojančio žmogaus organizme. Kadangi saugumo ribos yra plačios, todėl šie duomenys reikšmingos rizikos žmogaus dauginimosi funkcijai nerodo. Žindymo laikotarpiu į žiurkių pieną patenka daug sitagliptino (koncentracijos piene ir plazmoje santykis yra 4:1).
Metforminas Įprastų farmakologinio saugumo, kartotinių dozių toksiškumo, genotoksiškumo, galimo kancerogeniškumo ir toksinio poveikio reprodukcijai ikiklinikinių metformino tyrimų duomenys specifinio pavojaus žmogui nerodo.
6. FARMACINĖ INFORMACIJA
6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas
Tabletės šerdis Mikrokristalinė celiuliozė (E460) Povidonas K29/32 (E1201) Natrio laurilsulfatas Natrio stearilfumaratas
Plėvelė Polivinilo alkoholis Makrogolis 3350 Talkas (E553b) Titano dioksidas (E171) Raudonasis geležies oksidas (E172) Juodasis geležies oksidas (E172)
6.2 Nesuderinamumas
Duomenys nebūtini.
6.3 Tinkamumo laikas
2 metai.
6.4 Specialios laikymo sąlygos
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
6.5 Talpyklės pobūdis ir jos turinys
Nepermatomos lizdinės plokštelės (PVC/PE/PVDC ir aliuminio). Pakuotėje yra 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 plėvele dengtos tabletės, dauginėje pakuotėje yra 196 (2 pakuotės po 98) ir 168 (2 pakuotės po 84) plėvele dengtos tabletės. Pakuotėje yra 50 plėvele dengtų tablečių perforuotoje dalomojoje lizdinėje plokštelėje.
38

Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės. 6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti Nesuvartotą vaistinį preparatą ar atliekas reikia tvarkyti laikantis vietinių reikalavimų.
7. REGISTRUOTOJAS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai
8. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIAI EU/1/08/457/008 EU/1/08/457/009 EU/1/08/457/010 EU/1/08/457/011 EU/1/08/457/012 EU/1/08/457/013 EU/1/08/457/014 EU/1/08/457/016 EU/1/08/457/018 EU/1/08/457/021 EU/1/08/457/022
9. REGISTRAVIMO / PERREGISTRAVIMO DATA Registravimo data 2008 m. liepos 16 d. Paskutinio perregistravimo data 2013 m. kovo 13 d.
10. TEKSTO PERŽIŪROS DATA Išsami informacija apie šį vaistinį preparatą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.
39

II PRIEDAS A. GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ
IŠLEIDIMĄ B. TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI C. KITOS SĄLYGOS IR REIKALAVIMAI REGISTRUOTOJUI D. SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI SAUGIAM IR VEIKSMINGAM
VAISTINIO PREPARATO VARTOJIMUI UŽTIKRINTI
40

A. GAMINTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai) Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai Merck Sharp & Dohme Ltd. Shotton Lane, Cramlington Northumberland NE23 3JU Jungtinė Karalystė Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.
B. TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI Receptinis vaistinis preparatas.
C. KITOS SĄLYGOS IR REIKALAVIMAI REGISTRUOTOJUI  Periodiškai atnaujinami saugumo protokolai Šio vaistinio preparato periodiškai atnaujinamo saugumo protokolo pateikimo reikalavimai išdėstyti Direktyvos 2001/83/EB 107c straipsnio 7 dalyje numatytame Sąjungos referencinių datų sąraše (EURD sąraše), kuris skelbiamas Europos vaistų tinklalapyje.
D. SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI, SKIRTI SAUGIAM IR VEIKSMINGAM VAISTINIO PREPARATO VARTOJIMUI UŽTIKRINTI
 Rizikos valdymo planas (RVP) Registruotojas atlieka reikalaujamą farmakologinio budrumo veiklą ir veiksmus, kurie išsamiai aprašyti registracijos bylos 1.8.2 modulyje pateiktame RVP ir suderintose tolesnėse jo versijose. Atnaujintas rizikos valdymo planas turi būti pateiktas:  pareikalavus Europos vaistų agentūrai;  kai keičiama rizikos valdymo sistema, ypač gavus naujos informacijos, kuri gali lemti didelį
naudos ir rizikos santykio pokytį arba pasiekus svarbų (farmakologinio budrumo ar rizikos mažinimo) etapą.
41

III PRIEDAS ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS
42

A. ŽENKLINIMAS
43

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS IŠORINĖ KARTONO DĖŽUTĖ
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Efficib 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės sitagliptinas ir metformino hidrochloridas
2. VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI) Kiekvienoje tabletėje yra sitagliptino fosfato monohidrato kiekis, atitinkantis 50 mg sitagliptino, ir 850 mg metformino hidrochlorido.
3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS
4. FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE 14 plėvele dengtų tablečių 28 plėvele dengtos tabletės 56 plėvele dengtos tabletės 60 plėvele dengtų tablečių 112 plėvele dengtų tablečių 168 plėvele dengtos tabletės 180 plėvele dengtų tablečių 196 plėvele dengtos tabletės 50 x 1 plėvele dengtų tablečių Dauginė pakuotė, kurioje yra 196 (2 pakuotės po 98) plėvele dengtos tabletės Dauginė pakuotė, kurioje yra 168 (2 pakuotės po 84) plėvele dengtos tabletės
5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI) Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį. Vartoti per burną.
6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE
Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
7. KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)
8. TINKAMUMO LAIKAS EXP
44

9. SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
10. SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)
11. REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai
12. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI) EU/1/08/457/001 14 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/002 28 plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/003 56 plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/019 60 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/004 112 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/005 168 plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/020 180 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/006 196 plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/007 50 x 1 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/015 196 (2 x 98) plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/017 168 (2 x 84) plėvele dengtos tabletės
13. SERIJOS NUMERIS Lot
14. PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA
15. VARTOJIMO INSTRUKCIJA
16. INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU Efficib 50 mg 850 mg
17. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – 2D BRŪKŠNINIS KODAS 2D brūkšninis kodas su nurodytu unikaliu identifikatoriumi.
45

18. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – ŽMONĖMS SUPRANTAMI DUOMENYS PC: SN: NN:
46

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS TARPINĖ KARTONO DĖŽUTĖ dauginei pakuotei (2 pakuotėms) – be mėlynojo langelio 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Efficib 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės sitagliptinas ir metformino hidrochloridas
2. VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI) Kiekvienoje tabletėje yra sitagliptino fosfato monohidrato kiekis, atitinkantis 50 mg sitagliptino, ir 850 mg metformino hidrochlorido.
3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS
4. FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE 98 plėvele dengtos tabletės. Dauginės pakuotės dalis, kurios atskirai vienos išduoti negalima. 84 plėvele dengtos tabletės. Dauginės pakuotės dalis, kurios atskirai vienos išduoti negalima. 5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI) Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį. Vartoti per burną.
6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE
Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
7. KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)
8. TINKAMUMO LAIKAS EXP
9. SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
47

10. SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)
11. REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai 12. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI) EU/1/08/457/015 EU/1/08/457/017 13. SERIJOS NUMERIS Lot 14. PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA 15. VARTOJIMO INSTRUKCIJA 16. INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU 17. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – 2D BRŪKŠNINIS KODAS Duomenys nebūtini. 18. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – ŽMONĖMS SUPRANTAMI DUOMENYS Duomenys nebūtini.
48

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ LIZDINĖ PLOKŠTELĖ 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Efficib 50 mg/850 mg tabletės sitagliptinas ir metformino hidrochloridas 2. REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS MSD 3. TINKAMUMO LAIKAS EXP 4. SERIJOS NUMERIS Lot 5. KITA
49

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS IŠORINĖ KARTONO DĖŽUTĖ
1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Efficib 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės sitagliptinas ir metformino hidrochloridas
2. VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI) Kiekvienoje tabletėje yra sitagliptino fosfato monohidrato kiekis, atitinkantis 50 mg sitagliptino, ir 1000 mg metformino hidrochlorido.
3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS
4. FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE 14 plėvele dengtų tablečių 28 plėvele dengtos tabletės 56 plėvele dengtos tabletės 60 plėvele dengtų tablečių 112 plėvele dengtų tablečių 168 plėvele dengtos tabletės 180 plėvele dengtų tablečių 196 plėvele dengtos tabletės 50 x 1 plėvele dengtų tablečių Dauginė pakuotė, kurioje yra 196 (2 pakuotės po 98) plėvele dengtos tabletės Dauginė pakuotė, kurioje yra 168 (2 pakuotės po 84) plėvele dengtos tabletės
5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI) Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį. Vartoti per burną.
6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE
Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
7. KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)
8. TINKAMUMO LAIKAS EXP
50

9. SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
10. SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)
11. REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai
12. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-AI) EU/1/08/457/008 14 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/009 28 plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/010 56 plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/021 60 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/011 112 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/012 168 plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/022 180 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/013 196 plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/014 50 x 1 plėvele dengtų tablečių EU/1/08/457/016 196 (2 x 98) plėvele dengtos tabletės EU/1/08/457/018 168 (2 x 84) plėvele dengtos tabletės
13. SERIJOS NUMERIS Lot
14. PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA
15. VARTOJIMO INSTRUKCIJA
16. INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU Efficib 50 mg 1000 mg
17. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – 2D BRŪKŠNINIS KODAS 2D brūkšninis kodas su nurodytu unikaliu identifikatoriumi.
51

18. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – ŽMONĖMS SUPRANTAMI DUOMENYS PC: SN: NN:
52

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS TARPINĖ KARTONO DĖŽUTĖ dauginei pakuotei (2 pakuotės) – be mėlynojo langelio 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Efficib 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės sitagliptinas ir metformino hidrochloridas
2. VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI) Kiekvienoje tabletėje yra sitagliptino fosfato monohidrato kiekis, atitinkantis 50 mg sitagliptino, ir 1000 mg metformino hidrochlorido.
3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS
4. FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE 98 plėvele dengtos tabletės. Dauginės pakuotės dalis, kurios atskirai vienos išduoti negalima. 84 plėvele dengtos tabletės. Dauginės pakuotės dalis, kurios atskirai vienos išduoti negalima.
5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI) Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį. Vartoti per burną.
6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASTEBIMOJE IR NEPASIEKIAMOJE VIETOJE
Laikyti vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
7. KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)
8. TINKAMUMO LAIKAS EXP
9. SPECIALIOS LAIKYMO SĄLYGOS Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
10. SPECIALIOS ATSARGUMO PRIEMONĖS DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (JEI REIKIA)
53

11. REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS IR ADRESAS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai 12. REGISTRACIJOS PAŽYMĖJIMO NUMERIS (-IAI) EU/1/08/457/016 EU/1/08/455/018 13. SERIJOS NUMERIS Lot 14. PARDAVIMO (IŠDAVIMO) TVARKA 15. VARTOJIMO INSTRUKCIJA 16. INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU 17. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – 2D BRŪKŠNINIS KODAS Duomenys nebūtini. 18. UNIKALUS IDENTIFIKATORIUS – ŽMONĖMS SUPRANTAMI DUOMENYS Duomenys nebūtini.
54

MINIMALI INFORMACIJA ANT LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ LIZDINĖ PLOKŠTELĖ 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS Efficib 50 mg/1000 mg tabletės sitagliptinas ir metformino hidrochloridas 2. REGISTRUOTOJO PAVADINIMAS MSD 3. TINKAMUMO LAIKAS EXP 4. SERIJOS NUMERIS Lot 5. KITA
55

B. PAKUOTĖS LAPELIS
56

Pakuotės lapelis: informacija pacientui
Efficib 50 mg/850 mg plėvele dengtos tabletės sitagliptinas ir metformino hidrochloridas
Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija. - Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti. - Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. - Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems
pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų). - Jeigu pasireiškia šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į
gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Žr. 4 skyrių.
Apie ką rašoma šiame lapelyje?
1. Kas yra Efficib ir kam jis vartojamas 2. Kas žinotina prieš vartojant Efficib 3. Kaip vartoti Efficib 4. Galimas šalutinis poveikis 5. Kaip laikyti Efficib 6. Pakuotės turinys ir kita informacija
1. Kas yra Efficib ir kam jis vartojamas
Efficib sudėtyje yra du skirtingi vaistai, vadinami sitagliptinu ir metforminu.  Sitagliptinas priklauso vaistų, vadinamų DPP-4 inhibitoriais (dipeptidilpeptidazės-4
inhibitoriais), klasei.  Metforminas priklauso vaistų, vadinamų biguanidais, klasei.
Veikdami kartu, jie kontroliuoja cukraus kiekį kraujyje suaugusiems ligoniams, sergantiems diabeto forma, vadinama II tipo cukriniu diabetu. Šis vaistas padeda padidinti insulino kiekį gaminamą po valgio ir sumažina paties organizmo gaminamo cukraus kiekį.
Kartu su dieta ir fiziniais pratimais šis vaistas padeda sumažinti cukraus kiekį Jūsų kraujyje. Šis vaistas gali būti vartojamas vienas arba kartu su tam tikru kitu vaistu nuo cukrinio diabeto (insulinu, sulfonilurėjos dariniais ar glitazonais).
Kas yra II tipo cukrinis diabetas? II tipo cukrinis diabetas yra būklė, kai Jūsų organizmas gamina nepakankamai insulino, o tas insulinas, kurį Jūsų organizmas pagamina, neveikia taip gerai, kaip turėtų veikti. Be to, Jūsų organizmas gamina per daug cukraus. Kai taip atsitinka, kraujyje jo (t.y. gliukozės) padaugėja. Tai gali lemti sunkius sveikatos sutrikimus, tarp jų širdies ligas, inkstų ligas, aklumą ar galūnių amputaciją (nupjovimą).
2. Kas žinotina prieš vartojant Efficib
Efficib vartoti negalima - jeigu yra alergija sitagliptinui arba metforminui, arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai
(jos išvardytos 6 skyriuje); - jeigu yra labai susilpnėjusi inkstų funkcija; - jeigu sergate nekontroliuojamu diabetu ir yra, pvz., sunki hiperglikemija (didelis gliukozės
kiekis kraujyje), pasireiškia pykinimas, vėmimas, viduriavimas, greitas svorio kritimas, pieno rūgšties acidozė (žr. „Pieno rūgšties acidozės rizika“ toliau) arba ketoacidozė. Ketoacidozė yra būklė, kai kraujyje kaupiasi medžiagos, vadinamos „ketoniniais kūnais“, ji gali sukelti diabetinę
57

prekomą. Simptomai gali būti pilvo skausmas, greitas ir gilus kvėpavimas, mieguistumas arba neįprastas vaisių kvapas iš burnos; - jeigu yra sunki infekcija arba skysčio trūkumas organizme; - jeigu numatoma atlikti rentgenologinį tyrimą, kurio metu Jums bus sušvirkšta dažo. Jums reikės nutraukti Efficib vartojimą rentgenologinio tyrimo metu ir 2 ar daugiau dienų po jo, kiek nurodys gydytojas, remdamasis Jūsų inkstų funkcija; - jeigu neseniai patyrėte širdies priepuolį arba turėjote sunkių kraujotakos sutrikimų, tokių kaip šokas arba apsunkintas kvėpavimas; - jeigu kepenų funkcija sutrikusi; - jeigu nesaikingai vartojate alkoholio (arba kiekvieną dieną arba tik retkarčiais); - jeigu maitinate krūtimi.
Jeigu bet kuris iš išvardytų punktų Jums tinka, Efficib nevartokite ir pasitarkite su gydytoju apie kitus Jūsų diabeto gydymo būdus. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją, prieš pradėdami vartoti Efficib.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės Buvo pastebėta, kad kai kurie Efficib vartoję pacientai susirgo kasos uždegimu (pankreatitu) (žr. 4 skyrių).
Jeigu Jums netikėtai ant odos susidaro pūslių, tai gali būti pūsliniu pemfigoidu vadinamos būklės požymis. Gydytojas gali Jums nurodyti nutraukti Efficib vartojimą.
Pieno rūgšties acidozės rizika Efficib gali sukelti labai retą, bet labai sunkų šalutinį poveikį, vadinamą pieno rūgšties acidoze, ypač jei Jūsų inkstai neveikia tinkamai. Pieno rūgšties acidozės pasireiškimo rizika padidėja ir esant nekontroliuojamam diabetui, sunkioms infekcijoms, ilgalaikiam badavimui arba piktnaudžiavimui alkoholiu, dehidratacijai (žr. kitą informaciją toliau), kepenų funkcijos sutrikimams ir bet kurioms sveikatos būklėms, kai sumažėja organizmo dalies aprūpinimas deguonimi (pvz., ūminei sunkiai širdies ligai). Jeigu Jums tinka bent vienas iš pirmiau nurodytų punktų, kreipkitės į gydytoją dėl tolesnių nurodymų.
Trumpam nustokite vartoti Efficib, jeigu Jums yra būklė, kuri gali būti susijusi su dehidratacija (reikšmingu organizmo skysčių netekimu), pvz., sunkus vėmimas, viduriavimas, karščiavimas, karščio poveikis arba mažesnis nei įprastai skysčių suvartojimas. Kreipkitės į gydytoją dėl tolesnių nurodymų.
Nustokite vartoti Efficib ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją arba artimiausią ligoninę, jeigu Jums pasireiškė pieno rūgšties acidozės simptomų, nes ši būklė gali sukelti komą. Pieno rūgšties acidozės simptomai gali būti:  vėmimas  pilvo skausmas  raumenų mėšlungis  bendras prastos savijautos pojūtis su dideliu nuovargiu  pasunkėjęs kvėpavimas  sumažėjusi kūno temperatūra ir retas širdies plakimas
Pieno rūgšties acidozė yra rimtas sutrikimas, kuris turi būti gydomas ligoninėje.
Prieš pradėdami vartoti Efficib, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku: - jeigu sergate ar sirgote kasos liga (pavyzdžiui, pankreatitu); - jeigu Jums yra arba buvo tulžies akmenys, priklausomybė nuo alkoholio ar labai daug
trigliceridų (tam tikros rūšies riebalų) kraujyje. Šie susirgimai gali padidinti tikimybę susirgti pankreatitu (žr. 4 skyrių); - jeigu sergate I tipo cukriniu diabetu. Kartais jis vadinamas nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu; - jeigu yra arba buvo padidėjusio jautrumo reakcija sitagliptinui, metforminui arba Efficib (žr. 4 skyrių);
58

- jeigu vartojate sulfonilurėjos darinio arba insulino, vaistų cukriniui diabetui gydyti, kartu su Efficib, dėl ko gali per daug sumažėti cukraus kiekis kraujyje (pasireikšti hipoglikemija); gydytojas gali sumažinti vartojamo sulfonilurėjos darinio arba insulino dozę.
Jeigu Jums reikia atlikti didelę operaciją, turite nustoti vartoti Efficib procedūros metu ir kurį laiką po procedūros. Gydytojas nuspręs, kada turite nustoti ir kada vėl pradėti vartoti Efficib.
Jeigu nesate tikri, ar kuris iš išvardytų punktų tinka Jums, pasitarkite su gydytoju ar vaistininku prieš pradėdami vartoti Efficib.
Jeigu esate senyvo amžiaus ir (arba) Jūsų inkstų funkcija yra susilpnėjusi, gydymo Efficib metu gydytojas tikrins Jūsų inkstų funkciją mažiausiai kartą per metus arba dažniau.
Vaikams ir paaugliams Jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams šio vaisto vartoti negalima. Ar jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams šį vaistą vartoti būtų saugu ir veiksminga, nėra žinoma.
Kiti vaistai ir Efficib Jeigu Jums reikia į kraują suleisti kontrastinės medžiagos, kurios sudėtyje yra jodo, pvz., atliekant rentgeno arba skenavimo tyrimą, prieš leidžiant arba leidimo metu turite nustoti vartoti Efficib. Gydytojas nuspręs, kada turite nustoti ir kada vėl pradėti vartoti Efficib.
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Jums gali reikėti dažniau tirti gliukozės kiekį kraujyje ir inkstų funkciją arba gydytojui gali reikėti koreguoti Efficib dozavimą. Ypač svarbu paminėti:
 uždegiminėms ligoms, tokioms kaip bronchų astma ar artritas, gydyti vartojamus (geriamuosius, įkvepiamuosius ar leidžiamuosius) vaistus (kortikosteroidai);
 vaistus, kurie skatina šlapimo gamybą (diuretikai);  vaistus, vartojamus skausmui ir uždegimui gydyti (NVNU ir COX-2 inhibitoriai, pvz.,
ibuprofenas ir celekoksibas);  tam tikrus vaistus padidėjusiam kraujospūdžiui gydyti (AKF inhibitoriai ir angiotenzino II
receptorių blokatoriai);  specifinius vaistus bronchų astmos gydymui (beta simpatomimetikai);  vaistus, kurių sudėtyje yra alkoholio;  kai kuriuos skrandžio ligoms gydyti vartojamus vaistus, tokius kaip cimetidinas;  ranolaziną, krūtinės anginai gydyti vartojamą vaistą;  dolutegravirą, ŽIV infekcijai gydyti vartojamą vaistą;  vandetanibą, tam tikram skydliaukės vėžiui (meduliniam skydliaukės vėžiui) gydyti vartojamą
vaistą;  digoksiną (nereguliariam širdies plakimui ir kitiems širdies veiklos sutrikimams gydyti). Kol
vartosite Efficib, gali reikėti tikrinti digoksino koncentraciją Jūsų kraujyje.
Efficib vartojimas su alkoholiu Vartodami Efficib venkite piktnaudžiauti alkoholiu, nes tai gali padidinti pieno rūgšties acidozės riziką (žr. skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“).
Nėštumas ir žindymo laikotarpis Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku. Nėštumo ar žindymo metu šio vaisto vartoti negalima. Žr. 2 skyrių „Efficib vartoti negalima“
Vairavimas ir mechanizmų valdymas
59

Šis vaistas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto sitagliptino vartojantiems pacientams buvo pastebėtas galvos svaigimas ir mieguistumas, kurie gali paveikti gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.
Šį vaistą vartojant kartu su vaistais, vadinamais sulfonilurėjos dariniais, arba kartu su insulinu gali pasireikšti hipoglikemija, kuri gali pakenkti gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus arba dirbti, kai nėra saugios atramos kojoms.
3. Kaip vartoti Efficib
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
 Vieną tabletę išgerkite:  du kartus per parą;  valgio metu, kad sumažėtų skrandžio sutrikimo pavojus.
 Gydytojui gali tekti dozę padidinti, kad būtų galima kontroliuoti cukraus kiekį kraujyje.
 Jeigu Jūsų inkstų funkcija yra susilpnėjusi, gydytojas gali skirti mažesnę dozę.
Gydymo šiuo vaistu metu turite ir toliau laikytis dietos, kurią Jums rekomendavo gydytojas, ir pasirūpinti, kad suvartojamų angliavandenių kiekis per parą būtų tolygiai paskirstytas.
Šis vaistas vienas pernelyg daug cukraus kiekį kraujyje sumažinti (sukelti hipoglikemijos) neturėtų. Šį vaistą vartojant kartu su sulfonilurėjos dariniu arba kartu su insulinu, cukraus kiekis kraujyje gali sumažėti per daug, todėl gydytojas gali sumažinti vartojamo sulfonilurėjos darinio arba insulino dozę.
Ką daryti pavartojus per didelę Efficib dozę? Jei išgėrėte didesnę šio vaisto dozę, nei gydytojo skirta, nedelsdami susisiekite su savo gydytoju. Pasireiškus pieno rūgšties acidozės simptomams, tokiems kaip šaltkrėtis ar bloga savijauta, sunkus pykinimas ar vėmimas, skrandžio skausmas, nepaaiškinamas kūno masės kritimas, mėšlungis ar greitas kvėpavimas, nedelsdami vykite į ligoninę (žr. skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“).
Pamiršus pavartoti Efficib Jei pamiršote išgerti vaisto dozę, gerkite ją tuoj pat, kai tik prisiminsite. Jei neprisiminėte iki tol, kol bus atėjęs kitos dozės vartojimo laikas, pamirštą dozę praleiskite, o kitas dozes gerkite įprastiniu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės, norint kompensuoti praleistą dozę.
Nustojus vartoti Efficib Vartokite Efficib tiek laiko, kiek skyrė Jūsų gydytojas, nes tai padės toliau reguliuoti cukraus kiekį kraujyje. Nenustokite vartoję šio vaisto prieš tai nepasitarę su savo gydytoju. Nustojus vartoti Efficib, Jūsų kraujyje cukraus gali vėl padaugėti.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Pastebėję bet kurį iš žemiau išvardytų sunkių šalutinių poveikių, Efficib NEBEVARTOKITE bei nedelsdami kreipkitės į savo gydytoją:  stiprus nepraeinantis pilvo skausmas (skrandžio srityje), kuris gali plisti į nugarą, lydimas
pykinimo ar vėmimo arba be to, nes tai galėtų būti kasos uždegimo (pankreatito) požymiai.
60

Efficib gali sukelti labai retą (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 vartotojų), tačiau labai sunkų šalutinį poveikį, vadinamą pieno rūgšties acidoze (žr. skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“). Tokiu atveju turite nustoti vartoti Efficib ir nedelsdami kreiptis į gydytoją arba artimiausią ligoninę, nes pieno rūgšties acidozės gali sukelti komą.
Jeigu Jums pasireiškė sunki alerginė reakcija (dažnis nežinomas), įskaitant išbėrimą, dilgėlinę, pūsleles ant odos arba odos lupimąsi bei veido, lūpų, liežuvio ar gerklės patinimą, galintį pasunkinti kvėpavimą ar rijimą, tuomet šio vaisto nebevartokite ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją. Gydytojas gali Jums paskirti vaistų alerginei reakcijai gydyti ir kitų vaistų nuo cukrinio diabeto.
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems metforminą vartojusiems ligoniams, pradėjus vartoti sitagliptino Dažnas (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 10 žmonių): mažas cukraus kiekis kraujyje, pykinimas, vidurių pūtimas, vėmimas. Nedažnas (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 100 žmonių): skrandžio skausmas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, mieguistumas.
Kai kuriems pacientams, sitagliptino pradėjusiems vartoti kartu su metforminu, atsirado viduriavimas, pykinimas, vidurių pūtimas, vidurių užkietėjimas, skrandžio skausmas ar vėmimas (dažni sutrikimai).
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, Efficib vartojusiems kartu su sulfonilurėjos dariniu, tokiu kaip glimepiridas Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių): mažas cukraus kiekis kraujyje. Dažnas: vidurių užkietėjimas.
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, šį vaistą vartojusiems kartu su pioglitazonu Dažnas: rankų arba kojų patinimas.
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, šį vaistą vartojusiems kartu su insulinu Labai dažnas: mažas cukraus kiekis kraujyje. Nedažnas: burnos džiūvimas, galvos skausmas.
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, klinikinių tyrimų metu vartojusiems tik sitagliptiną (vieną iš Efficib vaistinių medžiagų), arba po vaisto registracijos vartojusiems Efficib ar sitagliptiną vieną ar kartu su kitais vaistais nuo diabeto: Dažnas: mažas cukraus kiekis kraujyje, galvos skausmas, viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, užsikimšusi arba varvanti nosis ir kartu gerklės skausmas, osteoartritas, rankos ar kojos skausmas. Nedažnas: galvos svaigimas, vidurių užkietėjimas, niežulys. Retas: sumažėjęs trombocitų skaičius. Dažnis nežinomas: inkstų funkcijos sutrikimai (kartais prireikė dializės), vėmimas, sąnarių skausmas, raumenų skausmas, nugaros skausmas, intersticinė plaučių liga, pūslinis pemfigoidas (tam tikro tipo pūslių susidarymas ant odos).
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, vartojusiems vien metformino Labai dažnas: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, skrandžio skausmas ir apetito sumažėjimas. Šie simptomai gali atsirasti pradėjus vartoti metformino ir vėliau paprastai išnyksta. Dažnas: metalo skonis burnoje. Labai retas: sumažėjęs vitamino B12 kiekis, hepatitas (kepenų sutrikimas), dilgėlinė, odos paraudimas (bėrimas) arba niežulys.
Pranešimas apie šalutinį poveikį Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojai. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
61

5. Kaip laikyti Efficib
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant lizdinės plokštelės ir dėžutės po “EXP” nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Efficib sudėtis
- Veikliosios medžiagos yra sitagliptinas ir metforminas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje (tabletėje) yra sitagliptino fosfato monohidrato kiekis, atitinkantis 50 mg sitagliptino, ir 850 mg metformino hidrochlorido.
- Pagalbinės medžiagos. Tabletės šerdyje yra mikrokristalinės celiuliozės (E460), povidono K 29/32 (E1201), natrio laurilsulfato ir natrio stearilfumarato. Be to, tabletės plėvelėje yra polivinilo alkoholio, makrogolio 3350, talko (E553b), titano dioksido (E171), raudonojo geležies oksido (E172) ir juodojo geležies oksido (E172).
Efficib išvaizda ir kiekis pakuotėje
Kapsulės formos, rausva, plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustas skaitmuo "515".
Nepermatomos lizdinės plokštelės (PVC/PE/PVDC ir aliuminio). Pakuotėje yra 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 plėvele dengtos tabletės, dauginėje pakuotėje yra 196 (2 pakuotės po 98) ir 168 (2 pakuotės po 84) plėvele dengtos tabletės. Pakuotėje yra 50 plėvele dengtų tablečių perforuotoje dalomojoje lizdinėje plokštelėje.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Registruotojas Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai
Gamintojas Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai
Merck Sharp & Dohme Ltd. Shotton Lane, Cramlington Northumberland NE23 3JU Jungtinė Karalystė
Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą.
62

België/Belgique/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32 (0)27766211 dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30-210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Almirall, S.A. Tel: +34 93 291 30 00 info.spain@almirall.com
France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

Lietuva UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel. +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32 (0)27766211 dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Tecnifar - Indústria Técnica Farmacêutica, S.A. Tel: +351 210 330 700 farmalerta@tecnifar.pt
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com

63

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia Addenda Pharma S.r.l. tel.: +39 06 91393303 addendapharma@legalmail.it

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas {MMMM-{mėnesio} mėn.}.
Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

64

Pakuotės lapelis: informacija pacientui
Efficib 50 mg/1000 mg plėvele dengtos tabletės sitagliptinas ir metformino hidrochloridas
Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą, nes jame pateikiama Jums svarbi informacija. - Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti. - Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. - Šis vaistas skirtas tik Jums, todėl kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems
pakenkti (net tiems, kurių ligos požymiai yra tokie patys kaip Jūsų). - Jeigu pasireiškia šalutinis poveikis (net jeigu jis šiame lapelyje nenurodytas), kreipkitės į
gydytoją, vaistininką arba slaugytoją. Žr. 4 skyrių.
Apie ką rašoma šiame lapelyje?
1. Kas yra Efficib ir kam jis vartojamas 2. Kas žinotina prieš vartojant Efficib 3. Kaip vartoti Efficib 4. Galimas šalutinis poveikis 5. Kaip laikyti Efficib 6. Pakuotės turinys ir kita informacija
1. Kas yra Efficib ir kam jis vartojamas
Efficib sudėtyje yra du skirtingi vaistai, vadinami sitagliptinu ir metforminu.  Sitagliptinas priklauso vaistų, vadinamų DPP-4 inhibitoriais (dipeptidilpeptidazės-4
inhibitoriais), klasei.  Metforminas priklauso vaistų, vadinamų biguanidais, klasei.
Veikdami kartu, jie kontroliuoja cukraus kiekį kraujyje suaugusiems ligoniams, sergantiems diabeto forma, vadinama II tipo cukriniu diabetu. Šis vaistas padeda padidinti insulino kiekį gaminamą po valgio ir sumažina paties organizmo gaminamo cukraus kiekį.
Kartu su dieta ir fiziniais pratimais šis vaistas padeda sumažinti cukraus kiekį Jūsų kraujyje. Šis vaistas gali būti vartojamas vienas arba kartu su tam tikru kitu vaistu nuo cukrinio diabeto (insulinu, sulfonilurėjos dariniais ar glitazonais).
Kas yra II tipo cukrinis diabetas?
II tipo cukrinis diabetas yra būklė, kai Jūsų organizmas gamina nepakankamai insulino, o tas insulinas, kurį Jūsų organizmas pagamina, neveikia taip gerai, kaip turėtų veikti. Be to, Jūsų organizmas gamina per daug cukraus. Kai taip atsitinka, kraujyje jo (t.y. gliukozės) padaugėja. Tai gali lemti sunkius sveikatos sutrikimus, tarp jų širdies ligas, inkstų ligas, aklumą ar galūnių amputaciją (nupjovimą).
2. Kas žinotina prieš vartojant Efficib
Efficib vartoti negalima - jeigu yra alergija sitagliptinui arba metforminui, arba bet kuriai pagalbinei šio vaisto medžiagai
(jos išvardytos 6 skyriuje); - jeigu yra labai susilpnėjusi inkstų funkcija; - jeigu sergate nekontroliuojamu diabetu ir yra, pvz., sunki hiperglikemija (didelis gliukozės
kiekis kraujyje), pasireiškia pykinimas, vėmimas, viduriavimas, greitas svorio kritimas, pieno rūgšties acidozė (žr. „Pieno rūgšties acidozės rizika“ toliau) arba ketoacidozė. Ketoacidozė yra būklė, kai kraujyje kaupiasi medžiagos, vadinamos „ketoniniais kūnais“, ji gali sukelti diabetinę
65

prekomą. Simptomai gali būti pilvo skausmas, greitas ir gilus kvėpavimas, mieguistumas arba neįprastas vaisių kvapas iš burnos; - jeigu yra sunki infekcija arba skysčio trūkumas organizme; - jeigu numatoma atlikti rentgenologinį tyrimą, kurio metu Jums bus sušvirkšta dažo. Jums reikės nutraukti Efficib vartojimą rentgenologinio tyrimo metu ir 2 ar daugiau dienų po jo, kiek nurodys gydytojas, remdamasis Jūsų inkstų funkcija; - jeigu neseniai patyrėte širdies priepuolį arba turėjote sunkių kraujotakos sutrikimų, tokių kaip šokas arba apsunkintas kvėpavimas; - jeigu kepenų funkcija sutrikusi; - jeigu nesaikingai vartojate alkoholio (arba kiekvieną dieną arba tik retkarčiais); - jeigu maitinate krūtimi.
Jeigu bet kuris iš išvardytų punktų Jums tinka, Efficib nevartokite ir pasitarkite su gydytoju apie kitus Jūsų diabeto gydymo būdus. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją, vaistininką arba slaugytoją, prieš pradėdami vartoti Efficib.
Įspėjimai ir atsargumo priemonės Buvo pastebėta, kad kai kurie Efficib vartoję pacientai susirgo kasos uždegimu (pankreatitu) (žr. 4 skyrių).
Jeigu Jums netikėtai ant odos susidaro pūslių, tai gali būti pūsliniu pemfigoidu vadinamos būklės požymis. Gydytojas gali Jums nurodyti nutraukti Efficib vartojimą.
Pieno rūgšties acidozės rizika Efficib gali sukelti labai retą, bet labai sunkų šalutinį poveikį, vadinamą pieno rūgšties acidoze, ypač jei Jūsų inkstai neveikia tinkamai. Pieno rūgšties acidozės pasireiškimo rizika padidėja ir esant nekontroliuojamam diabetui, sunkioms infekcijoms, ilgalaikiam badavimui arba piktnaudžiavimui alkoholiu, dehidratacijai (žr. kitą informaciją toliau), kepenų funkcijos sutrikimams ir bet kurioms sveikatos būklėms, kai sumažėja organizmo dalies aprūpinimas deguonimi (pvz., ūminei sunkiai širdies ligai). Jeigu Jums tinka bent vienas iš pirmiau nurodytų punktų, kreipkitės į gydytoją dėl tolesnių nurodymų.
Trumpam nustokite vartoti Efficib, jeigu Jums yra būklė, kuri gali būti susijusi su dehidratacija (reikšmingu organizmo skysčių netekimu), pvz., sunkus vėmimas, viduriavimas, karščiavimas, karščio poveikis arba mažesnis nei įprastai skysčių suvartojimas. Kreipkitės į gydytoją dėl tolesnių nurodymų.
Nustokite vartoti Efficib ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją arba artimiausią ligoninę, jeigu Jums pasireiškė pieno rūgšties acidozės simptomų, nes ši būklė gali sukelti komą. Pieno rūgšties acidozės simptomai gali būti:  vėmimas  pilvo skausmas  raumenų mėšlungis  bendras prastos savijautos pojūtis su dideliu nuovargiu  pasunkėjęs kvėpavimas  sumažėjusi kūno temperatūra ir retas širdies plakimas
Pieno rūgšties acidozė yra rimtas sutrikimas, kuris turi būti gydomas ligoninėje.
Prieš pradėdami vartoti Efficib, pasitarkite su gydytoju arba vaistininku: - jeigu sergate ar sirgote kasos liga (pavyzdžiui, pankreatitu); - jeigu Jums yra arba buvo tulžies akmenys, priklausomybė nuo alkoholio ar labai daug
trigliceridų (tam tikros rūšies riebalų) kraujyje. Šie susirgimai gali padidinti tikimybę susirgti pankreatitu (žr. 4 skyrių); - jeigu sergate I tipo cukriniu diabetu. Kartais jis vadinamas nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu; - jeigu yra arba buvo padidėjusio jautrumo reakcija sitagliptinui, metforminui arba Efficib (žr. 4 skyrių);
66

- jeigu vartojate sulfonilurėjos darinio arba insulino, vaistų cukriniui diabetui gydyti, kartu su Efficib, dėl ko gali per daug sumažėti cukraus kiekis kraujyje (pasireikšti hipoglikemija); gydytojas gali sumažinti vartojamo sulfonilurėjos darinio arba insulino dozę.
Jeigu Jums reikia atlikti didelę operaciją, turite nustoti vartoti Efficib procedūros metu ir kurį laiką po procedūros. Gydytojas nuspręs, kada turite nustoti ir kada vėl pradėti vartoti Efficib.
Jeigu nesate tikri, ar kuris iš išvardytų punktų tinka Jums, pasitarkite su gydytoju ar vaistininku prieš pradėdami vartoti Efficib.
Jeigu esate senyvo amžiaus ir (arba) Jūsų inkstų funkcija yra susilpnėjusi, gydymo Efficib metu gydytojas tikrins Jūsų inkstų funkciją mažiausiai kartą per metus arba dažniau.
Vaikams ir paaugliams Jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams šio vaisto vartoti negalima. Ar jaunesniems kaip 18 metų vaikams ir paaugliams šį vaistą vartoti būtų saugu ir veiksminga, nėra žinoma.
Kiti vaistai ir Efficib Jeigu Jums reikia į kraują suleisti kontrastinės medžiagos, kurios sudėtyje yra jodo, pvz., atliekant rentgeno arba skenavimo tyrimą, prieš leidžiant arba leidimo metu turite nustoti vartoti Efficib. Gydytojas nuspręs, kada turite nustoti ir kada vėl pradėti vartoti Efficib.
Jeigu vartojate ar neseniai vartojote kitų vaistų arba dėl to nesate tikri, apie tai pasakykite gydytojui arba vaistininkui. Jums gali reikėti dažniau tirti gliukozės kiekį kraujyje ir inkstų funkciją arba gydytojui gali reikėti koreguoti Efficib dozavimą. Ypač svarbu paminėti:
 uždegiminėms ligoms, tokioms kaip bronchų astma ar artritas, gydyti vartojamus (geriamuosius, įkvepiamuosius ar leidžiamuosius) vaistus (kortikosteroidai);
 vaistus, kurie skatina šlapimo gamybą (diuretikai);  vaistus, vartojamus skausmui ir uždegimui gydyti (NVNU ir COX-2 inhibitoriai, pvz.,
ibuprofenas ir celekoksibas);  tam tikrus vaistus padidėjusiam kraujospūdžiui gydyti (AKF inhibitoriai ir angiotenzino II
receptorių blokatoriai);  specifinius vaistus bronchų astmos gydymui (beta simpatomimetikai);  vaistus, kurių sudėtyje yra alkoholio;  kai kuriuos skrandžio ligoms gydyti vartojamus vaistus, tokius kaip cimetidinas;  ranolaziną, krūtinės anginai gydyti vartojamą vaistą;  dolutegravirą, ŽIV infekcijai gydyti vartojamą vaistą;  vandetanibą, tam tikram skydliaukės vėžiui (meduliniam skydliaukės vėžiui) gydyti vartojamą
vaistą;  digoksiną (nereguliariam širdies plakimui ir kitiems širdies veiklos sutrikimams gydyti). Kol
vartosite Efficib, gali reikėti tikrinti digoksino koncentraciją Jūsų kraujyje.
Efficib vartojimas su alkoholiu Vartodami Efficib venkite piktnaudžiauti alkoholiu, nes tai gali padidinti pieno rūgšties acidozės riziką (žr. skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“).
Nėštumas ir žindymo laikotarpis Jeigu esate nėščia, žindote kūdikį, manote, kad galbūt esate nėščia arba planuojate pastoti, tai prieš vartodama šį vaistą pasitarkite su gydytoju arba vaistininku. Nėštumo ar žindymo metu šio vaisto vartoti negalima. Žr. 2 skyrių „Efficib vartoti negalima“.
Vairavimas ir mechanizmų valdymas Šis vaistas gebėjimo vairuoti ir valdyti mechanizmus neveikia arba veikia nereikšmingai. Vis dėlto sitagliptino vartojantiems pacientams buvo pastebėtas galvos svaigimas ir mieguistumas, kurie gali paveikti gebėjimą vairuoti ar valdyti mechanizmus.
67

Šį vaistą vartojant kartu su vaistais, vadinamais sulfonilurėjos dariniais, arba kartu su insulinu gali pasireikšti hipoglikemija, kuri gali pakenkti gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus arba dirbti, kai nėra saugios atramos kojoms.
3. Kaip vartoti Efficib
Visada vartokite šį vaistą tiksliai kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
 Vieną tabletę išgerkite:  du kartus per parą;  valgio metu, kad sumažėtų skrandžio sutrikimo pavojus.
 Gydytojui gali tekti dozę padidinti, kad būtų galima kontroliuoti cukraus kiekį kraujyje.
 Jeigu Jūsų inkstų funkcija yra susilpnėjusi, gydytojas gali skirti mažesnę dozę.
Gydymo šiuo vaistu metu turite ir toliau laikytis dietos, kurią Jums rekomendavo gydytojas, ir pasirūpinti, kad suvartojamų angliavandenių kiekis per parą būtų tolygiai paskirstytas.
Šis vaistas vienas pernelyg daug cukraus kiekį kraujyje sumažinti (sukelti hipoglikemijos) neturėtų. Šį vaistą vartojant kartu su sulfonilurėjos dariniu arba kartu su insulinu, cukraus kiekis kraujyje gali sumažėti per daug, todėl gydytojas gali sumažinti vartojamo sulfonilurėjos darinio arba insulino dozę.
Ką daryti pavartojus per didelę Efficib dozę? Jei išgėrėte didesnę šio vaisto dozę, nei gydytojo skirta, nedelsdami susisiekite su savo gydytoju. Pasireiškus pieno rūgšties acidozės simptomams, tokiems kaip šaltkrėtis ar bloga savijauta, sunkus pykinimas ar vėmimas, skrandžio skausmas, nepaaiškinamas kūno masės kritimas, mėšlungis ar greitas kvėpavimas, nedelsdami vykite į ligoninę (žr. skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“).
Pamiršus pavartoti Efficib Jei pamiršote išgerti vaisto dozę, gerkite ją tuoj pat, kai tik prisiminsite. Jei neprisiminėte iki tol, kol bus atėjęs kitos dozės vartojimo laikas, pamirštą dozę praleiskite, o kitas dozes gerkite įprastiniu laiku. Negalima vartoti dvigubos dozės, norint kompensuoti praleistą dozę.
Nustojus vartoti Efficib Vartokite Efficib tiek laiko, kiek skyrė Jūsų gydytojas, nes tai padės toliau reguliuoti cukraus kiekį kraujyje. Nenustokite vartoję šio vaisto prieš tai nepasitarę su savo gydytoju. Nustojus vartoti Efficib, Jūsų kraujyje cukraus gali vėl padaugėti.
Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.
4. Galimas šalutinis poveikis
Šis vaistas, kaip ir visi kiti, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms.
Pastebėję bet kurį iš žemiau išvardytų sunkių šalutinių poveikių, Efficib NEBEVARTOKITE bei nedelsdami kreipkitės į savo gydytoją:  stiprus nepraeinantis pilvo skausmas (skrandžio srityje), kuris gali plisti į nugarą, lydimas
pykinimo ar vėmimo arba be to, nes tai galėtų būti kasos uždegimo (pankreatito) požymiai.
Efficib gali sukelti labai retą (gali pasireikšti ne daugiau kaip 1 iš 10 000 vartotojų), tačiau labai sunkų šalutinį poveikį, vadinamą pieno rūgšties acidoze (žr. skyrių „Įspėjimai ir atsargumo priemonės“).
68

Tokiu atveju turite nustoti vartoti Efficib ir nedelsdami kreiptis į gydytoją arba artimiausią ligoninę, nes pieno rūgšties acidozės gali sukelti komą.
Jeigu Jums pasireiškė sunki alerginė reakcija (dažnis nežinomas), įskaitant išbėrimą, dilgėlinę, pūsleles ant odos arba odos lupimąsi bei veido, lūpų, liežuvio ar gerklės patinimą, galintį pasunkinti kvėpavimą ar rijimą, tuomet šio vaisto nebevartokite ir nedelsdami kreipkitės į gydytoją. Gydytojas gali Jums paskirti vaistų alerginei reakcijai gydyti ir kitų vaistų nuo cukrinio diabeto.
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems metforminą vartojusiems ligoniams, pradėjus vartoti sitagliptino Dažnas (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 10 žmonių): mažas cukraus kiekis kraujyje, pykinimas, vidurių pūtimas, vėmimas. Nedažnas (gali pasireikšti mažiau kaip 1 iš 100 žmonių): skrandžio skausmas, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, mieguistumas.
Kai kuriems pacientams, sitagliptino pradėjusiems vartoti kartu su metforminu, atsirado viduriavimas, pykinimas, vidurių pūtimas, vidurių užkietėjimas, skrandžio skausmas ar vėmimas (dažni sutrikimai).
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, Efficib vartojusiems kartu su sulfonilurėjos dariniu, tokiu kaip glimepiridas Labai dažnas (gali pasireikšti daugiau kaip 1 iš 10 žmonių): mažas cukraus kiekis kraujyje. Dažnas: vidurių užkietėjimas.
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, šį vaistą vartojusiems kartu su pioglitazonu Dažnas: rankų arba kojų patinimas.
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, šį vaistą vartojusiems kartu su insulinu Labai dažnas: mažas cukraus kiekis kraujyje. Nedažnas: burnos džiūvimas, galvos skausmas.
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, klinikinių tyrimų metu vartojusiems tik sitagliptiną (vieną iš Efficib vaistinių medžiagų), arba po vaisto registracijos vartojusiems Efficib ar sitagliptiną vieną ar kartu su kitais vaistais nuo diabeto: Dažnas: mažas cukraus kiekis kraujyje, galvos skausmas, viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, užsikimšusi arba varvanti nosis ir kartu gerklės skausmas, osteoartritas, rankos ar kojos skausmas. Nedažnas: galvos svaigimas, vidurių užkietėjimas, niežulys. Retas: sumažėjęs trombocitų skaičius. Dažnis nežinomas: inkstų funkcijos sutrikimai (kartais prireikė dializės), vėmimas, sąnarių skausmas, raumenų skausmas, nugaros skausmas, intersticinė plaučių liga, pūslinis pemfigoidas (tam tikro tipo pūslių susidarymas ant odos).
Šalutinis poveikis, pasireiškęs kai kuriems ligoniams, vartojusiems vien metformino Labai dažnas: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, skrandžio skausmas ir apetito sumažėjimas. Šie simptomai gali atsirasti pradėjus vartoti metformino ir vėliau paprastai išnyksta. Dažnas: metalo skonis burnoje. Labai retas: sumažėjęs vitamino B12 kiekis, hepatitas (kepenų sutrikimas), dilgėlinė, odos paraudimas (bėrimas) arba niežulys.
Pranešimas apie šalutinį poveikį Jeigu pasireiškė šalutinis poveikis, įskaitant šiame lapelyje nenurodytą, pasakykite gydytojui, vaistininkui arba slaugytojai. Apie šalutinį poveikį taip pat galite pranešti tiesiogiai naudodamiesi V priede nurodyta nacionaline pranešimo sistema. Pranešdami apie šalutinį poveikį galite mums padėti gauti daugiau informacijos apie šio vaisto saugumą.
69

5. Kaip laikyti Efficib
Šį vaistą laikykite vaikams nepastebimoje ir nepasiekiamoje vietoje.
Ant lizdinės plokštelės ir dėžutės po “EXP” nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, šio vaisto vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės nurodyto mėnesio dienos.
Laikyti ne aukštesnėje kaip 30 °C temperatūroje.
Vaistų negalima išmesti į kanalizaciją arba su buitinėmis atliekomis. Kaip išmesti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.
6. Pakuotės turinys ir kita informacija
Efficib sudėtis
- Veikliosios medžiagos yra sitagliptinas ir metforminas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje (tabletėje) yra sitagliptino fosfato monohidrato kiekis, atitinkantis 50 mg sitagliptino, ir 1000 mg metformino hidrochlorido.
- Pagalbinės medžiagos. Tabletės šerdyje yra mikrokristalinės celiuliozės (E460), povidono K 29/32 (E1201), natrio laurilsulfato ir natrio stearilfumarato. Be to, tabletės plėvelėje yra polivinilo alkoholio, makrogolio 3350, talko (E553b), titano dioksido (E171), raudonojo geležies oksido (E172) ir juodojo geležies oksido (E172).
Efficib išvaizda ir kiekis pakuotėje
Kapsulės formos, raudona, plėvele dengta tabletė, kurios vienoje pusėje įspaustas skaitmuo "577"
Nepermatomos lizdinės plokštelės (PVC/PE/PVDC ir aliuminio). Pakuotėje yra 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 plėvele dengtos tabletės, dauginėje pakuotėje yra 196 (2 pakuotės po 98) ir 168 (2 pakuotės po 84) plėvele dengtos tabletės. Pakuotėje yra 50 plėvele dengtų tablečių perforuotoje dalomojoje lizdinėje plokštelėje.
Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.
Registruotojas Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai
Gamintojas Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nyderlandai
Merck Sharp & Dohme Ltd. Shotton Lane, Cramlington Northumberland NE23 3JU Jungtinė Karalystė
Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį registruotojo atstovą.
70

België/Belgique/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32 (0)27766211 dpoc_belux@merck.com
България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com
Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com
Danmark MSD Danmark ApS Tlf: +45 4482 4000 dkmail@merck.com
Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de
Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 6144 200 msdeesti@merck.com
Eλλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε Τηλ: + 30-210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com
España Almirall, S.A. Tel: +34 93 291 30 00 info.spain@almirall.com
France MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40
Hrvatska Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

Lietuva UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel. +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32 (0)27766211 dpoc_belux@merck.com
Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com
Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel.: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com
Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com
Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
Portugal Tecnifar - Indústria Técnica Farmacêutica, S.A. Tel: +351 210 330 700 farmalerta@tecnifar.pt
România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: + 4021 529 29 00 msdromania@merck.com

71

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: + 386 1 5204201 msd_slovenia@merck.com

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com

Ιtalia Addenda Pharma S.r.l. tel.: +39 06 91393303 addendapharma@legalmail.it

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0) 9 804650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 80000 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0)77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 67364 224 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą peržiūrėtas {MMMM-{mėnesio} mėn.}.
Išsami informacija apie šį vaistą pateikiama Europos vaistų agentūros tinklalapyje http://www.ema.europa.eu.

72