Singulair

Lejupielādēt zāļu aprakstu

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Singulair 5 mg košļājamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra košļājamā tablete satur montelukasta nātrija sāls, kas atbilst 5 mg montelukasta (Montelukastum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: 1,5 mg aspartāma (E 951) tabletē.

Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā tabletē, būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Košļājamā tablete.

Rozā, ovāla, bikonveksa, diametrs 9,5 mm ar iegravētu SINGULAIR vienā pusē un MSD 275 otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Singulair indicēts astmas ārstēšanai kā papildterapija pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu persistējošu astmu, kuru nevar pienācīgi kontrolēt ar inhalējamiem kortikosteroīdiem, un pacientiem, kuriem „vajadzības gadījumā” izmantojamie īslaicīgas darbības β-agonisti nenodrošina atbilstošu astmas klīnisko kontroli.

Singulair var būt arī alternatīva terapijas izvēle mazu devu inhalējamiem kortikosteroīdiem pacientiem ar vieglu persistējošu astmu, kuriem nesenā slimības vēsturē nav bijušas tādas astmas lēkmes, kad nepieciešams lietot iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus, un kuri pierādījuši, ka nespēj lietot inhalējamajos kortikosteroīdus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Singulair arī indicēts astmas profilaksei, kad dominējošais elements ir fiziskas slodzes izraisītas bronhospazmas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Bērniem vecumā no 6 līdz 14 gadiem deva ir viena 5 mg košļājamā tablete vienu reizi dienā, kas jālieto vakarā. Pirms norīšanas tabletes jāsakošļā. Ja lietošanu saista ar ēdienreizēm, Singulair jālieto 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas. Šai vecuma grupai deva nav jāpielāgo.

Vispārējie ieteikumi

Singulair astmas rādītāju kontroles terapeitiskais efekts parādās vienas dienas laikā. Pacients jāinformē par nepieciešamību turpināt lietot Singulair arī tad, ja astma tiek kontrolēta, kā arī astmas paasinājumu laikā.

Deva nav jāpielāgo pacientiem ar nieru mazspēju vai viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Nav datu par lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Deva ir vienāda gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem.

Singulair kā alternatīva terapija mazu devu inhalējamiem kortikosteroīdiem vieglas, persistējošas astmas gadījumā

Montelukastu neiesaka monoterapijai pacientiem ar vidēji smagu persistējošu astmu. Montelukasta lietošanu alternatīvai terapijai papildus mazu devu inhalējamiem kortikosteroīdiem bērniem ar vieglu persistējošu astmu iesaka izvēlēties tikai tiem pacientiem, kuriem nesenā slimības vēsturē nav bijušas tādas astmas lēkmes, kad nepieciešams lietot iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus, un kuri pierādījuši, ka nespēj lietot inhalēmajos kortikosteroīdus (skatīt 4.1. apakšpunktu). Viegla persistējoša astma tiek definēta kā astmas simptomi vairāk kā vienu reizi nedēļā, bet mazāk kā vienu reizi dienā, nakts simptomi vairāk kā divas reizes mēnesī, bet mazāk kā vienu reizi nedēļā, normāla plaušu funkcija starp epizodēm. Ja pietiekama astmas kontrole turpmāk netiek sasniegta (parasti mēneša laikā), jāizvērtē vai nav nepieciešama papildus vai cita veida pretiekaisuma terapija, pamatojoties uz astmas terapijas daudzpakāpju sistēmu. Periodiski jānovērtē pacienta astmas kontrole.

Terapija ar Singulair saistībā ar citām astmas terapijām

Ja Singulair lieto papildus inhalējamo kortikosteroīdu terapijai, Singulair nedrīkst strauji aizvietot inhalējamos kortikosteroīdus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pieaugušajiem un 15 gadus veciem un vecākiem pusaudžiem ir pieejamas 10 mg apvalkotās tabletes.

Pediatriskā populācija

Nedodiet Singulair 5 mg košļājamās tabletes bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem. Singulair 5 mg košļājamo tablešu drošums un efektivitāte, lietojot bērniem jaunākiem par 6 gadiem, nav pierādīta.

Bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem ir pieejamas 4 mg košļājamās tabletes.

Bērniem vecumā no 6 mēnešiem līdz 5 gadiem ir pieejamas 4 mg granulas.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Pirms norīšanas tabletes jāsakošļā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē, ka perorāli lietojamo montelukastu nekad nedrīkst izmantot akūtu astmas lēkmju ārstēšanai, un vienmēr jābūt pieejamiem piemērotiem neatliekamās palīdzības līdzekļiem. Lēkmes gadījumā jālieto īslaicīgas darbības β-agonisti. Ja pacientam nepieciešams vairāk īslaicīgas darbības β-agonistu inhalāciju kā parasti, cik ātri vien iespējams viņam jākonsultējas ar ārstu.

Montelukasts nedrīkst strauji aizvietot inhalējamos vai iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus.

Nav datu, kas pierādītu, ka var samazināt iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus, ja vienlaikus lieto

montelukastu.

Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja pretastmas zāles, ieskaitot montelukastu, varētu novērot sistēmisko eozinofīliju, dažreiz ar vaskulīta klīniskajiem simptomiem, kam raksturīgs Churg-Strauss sindroms, stāvoklis, ko parasti ārstē ar sistēmiski lietojamiem kortikosteroīdiem. Šie gadījumi dažreiz bija saistīti ar iekšķīgi lietojamo kortikosteroīdu terapijas samazināšanu vai atcelšanu. Lai gan cēloņsakarība ar leikotriēnu receptoru antagonistiem nav noteikta, ārstam jāuzmanās, ja pacientam parādās eozinofīlija, vaskulīta izsitumi, paasinās plaušu simptomi, sirds funkcijas komplikācijas un/vai neiropātija. Pacienti, kuriem attīstās šie simptomi, vēlreiz jāizmeklē un jānovērtē izmantotā terapija.

Aspirīna jutīgiem astmas pacientiem arī montelukasta terapijas laikā jāizvairās no aspirīna vai citu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanas.

Singulair satur aspartāmu, fenilalanīna avotu. Pacientiem ar fenilketonūriju jāņem vērā, ka katra 5 mg košļājamās tabletes deva satur 0,842 mg fenilalanīna.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Montelukastu var ordinēt kopā ar citām zālēm, kuras parasti izmanto astmas profilaksei un pastāvīgajai ārstēšanai. Pētot zāļu mijiedarbību, montelukasta devai, ko iesaka klīniskai lietošanai, netika konstatēta klīniski nozīmīga ietekme uz sekojošu zāļu farmakokinētiku: teofilīna, prednizona, prednizolona, perorālo kontracepcijas līdzekļu (etinilestradiols/noretindrons 35/1), terfenadīna, digoksīna un varfarīna.

Laukums zem līknes (AUC), kas atspoguļo attiecību starp montelukasta plazmas koncentrāciju un laiku koncentrācijas sasniegšanai, samazinājās par 40%, kad montelukastu lietoja kopā ar fenobarbitālu. Montelukasts tiek metabolizēts ar CYP3A4, 2C8 un 2C9 starpniecību, līdz ar to jāievēro piesardzība, īpaši bērniem, lietojot kopā ar CYP3A4, 2C8 un 2C9 induktoriem, tādiem kā fenitoīnu, fenobarbitālu un rifampicīnu.

In vitro pētījumos tika konstatēts, ka montelukasts inhibē CYP 2C8. Tomēr dati no klīniskajiem zāļu mijiedarbības pētījumiem ar montelukastu un roziglitazonu (aktīvās vielas paraugs, kas pārstāv zāles, kas galvenokārt metabolizējas ar CYP 2C8) pierādīja, ka montelukasts neinhibē CYP 2C8 in vivo. Tādējādi nav sagaidāms, ka montelukasts nozīmīgi ietekmēs zāļu, kas metabolizējas ar šo enzīmu (piemēram, paklitaksels, rosiglitazons un repaglinīds), metabolismu.

In vitro pētījumos tika konstatēts, ka montelukasts ir CYP 2C8 substrāts un mazākā mērā 2C9 un 3A4 substrāts. Klīniskos zāļu mijiedarbības pētījumos, lietojot montelukastu un gemfibrozilu (CYP 2C8 un 2C9 inhibitoru), gemfibrozils pastiprināja montelukasta sistēmisko iedarbību 4,4 reizes. Lietojot vienlaikus ar gemfibrozilu vai citiem spēcīgiem CYP 2C8 inhibitoriem, montelaukasta devas pielāgošana ikdienā nav nepieciešama, taču ārstam jābūt informētam par palielinātu blakusparādību risku.

Pamatojoties uz in vitro iegūtajiem datiem, klīniski nozīmīgas zāļu mijiedarbības ar citiem zināmiem CYP 2C8 inhibitoriem (piemēram, trimetoprimu) nav sagaidāma. Montelukasta lietošana kopā ar itrakonazolu, stipru CYP 3A4 inhibitoru, neizraisīja ievērojamu montelukasta sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos.

4.6. Grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecināja par kaitīgu ietekmi uz grūtniecību vai embrija/augļa attīstību.

Pieejamie dati no grūtniecības reģistriem neliecina par SINGULAIR un malformāciju (t.i. locekļu defektu) cēloņsakarību, par ko retos gadījumos ziņots mārketinga perioda laikā visā pasaulē.

Singulair grūtniecības periodā var lietot tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām liecināja, ka montelukasts izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms vai montelukasts izdalās mātes pienā cilvēkam.

Mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, Singulair var lietot tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav gaidāms, ka montelukasts ietekmētu pacientu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr retos gadījumos ir ziņots par miegainību vai reiboni.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Montelukasts ir izvērtēts sekojošos klīniskajos pētījumos:

10 mg apvalkotās tabletes aptuveni 4000 pieaugušiem un pusaudžiem sākot no 15 gadu vecuma

un

5 mg košļājamās tabletes aptuveni 1750 bērniem vecumā no 6 līdz 14 gadiem.

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri lietoja montelukastu, bieži (≥1/100 līdz <1/10) tika ziņots par zemāk uzskaitītajām nevēlamām blakusparādībām, un ziņots biežāk kā pacientiem, kuri saņēma placebo:

Orgānu sistēmu klase

Pieaugušie un pusaudži sākot no 15 gadu vecuma

(divi 12-nedēļu pētījumi;

n=795)

Bērni vecumā no 6 līdz 14 gadiem

(viens 8-nedēļu pētījums; n=201)

(divi 56-nedēļu pētījumi; n=615)

Nervu sistēmas

traucējumi

galvassāpes

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

sāpes vēderā

Ilgstošas terapijas klīniskajos pētījumos, kas ierobežotam skaitam pieaugušo pacientu ilga līdz pat

2 gadiem un pacientiem no 6 līdz 14 gadu vecumam ilga līdz pat 6 mēnešiem, drošuma profils nemainījās.

Pēcreģistrācijas periods

Pēcreģistrācijas periodā ziņotās blakusparādības tabulā zemāk norādītas atbilstoši orgānu sistēmu

klasifikācijai un blakusparādības terminoloģijai. Biežuma kategorija noteikta pamatojoties uz atbilstošiem klīniskajiem pētījumiem.

Orgānu sistēmu klase

Blakusparādība

Biežums*

Infekcijas un infestācijas

augšējo elpceļu infekcija^†

Ļoti bieži

Asins un limfatiskās sistēmas traucējumi

pastiprināta nosliece uz asiņošanu

Reti

trombocitopēnija

Ļoti reti

Imūnās sistēmas traucējumi

paaugstinātas jutības reakcijas, tai skaitā anafilakse

Retāk

aknu eozinofīlā infiltrācija

Ļoti reti

Psihiskie traucējumi

murgaini sapņi, tai skaitā nakts murgi, bezmiegs, mēnessērdzība, trauksme, uzbudināmība, tai skaitā agresīva uzvedība vai naidīgums, depresija, palielināta psihomotorā aktivitāte (tai skaitā aizkaitināmība, nemierīgums, tremors^§)

Retāk

uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi, tiki

Reti

halucinācijas, dezorientācija, tieksme uz pašnāvību un pašnāvības mēģinājumi, obsesīvi kompulsīvo traucējumu simptomi

Ļoti reti

Nervu sistēmas traucējumi

reibonis, miegainība, parestēzija/hipoastēzija, krampji

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

sirdsklauves

Reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

deguna asiņošana

Retāk

Churg-Strauss sindroms (CSS) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

pulmonālā eosinofīlija

Ļoti reti

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

caureja^‡, slikta dūša^‡, vemšana^‡

Bieži

sausa mute, dispepsija

Retāk

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

paaugstināts transamināžu līmenis serumā (AlAT, AsAT)

Bieži

hepatīts (tai skaitā holestātiski, hepatocelulāri un jaukta tipa aknu bojājumi)

Ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

izsitumi^‡

Bieži

zilumu veidošanās, nātrene, nieze

Retāk

angioedēma

Reti

mezglainā eritēma, erythema multiforme

Ļoti reti

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

artralģija, mialģija, tai skaitā muskuļu krampji

Retāk

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

enurēze bērniem

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

drudzis^‡

Bieži

astēnija/nogurums, savārgums, tūska

Retāk

*Biežums: katrai blakusparādībai noteikts atbilstoši klīnisko pētījumu datubāzē ziņotajam biežumam: ļoti bieži

(≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000).

†Par šo blakusparādību ļoti bieži ziņots pacientiem, kuri lietoja montelukastu, kā arī ļoti bieži ziņots pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma placebo.

‡ Par šīm blakusparādībā bieži ziņots pacientiem, kuri lietoja montelukastu, kā arī bieži ziņots pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma placebo.

§ Biežuma kategorija: reti

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&amp;sa=613&amp;top=3" \h www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav specifiskas informācijas par Singulair pārdozēšanas ārstēšanu. Ilgstošos astmas pētījumos pieaugušiem pacientiem Singulair ir bijis nozīmēts 22 nedēļas ilgi devās līdz 200 mg/dienā un īsos pētījumos apmēram vienu nedēļu ilgi devās līdz 900 mg/dienā, šāda zāļu dozēšana nav izraisījusi klīniski nozīmīgas blakusparādības.

Pēcreģistrācijas pieredzes laikā un klīnisko pētījumu ietvaros ir ziņots par akūtu pārdozēšanu, lietojot montelukastu. Tie ir ziņojumi par pieaugušajiem un bērniem, kuri lietojuši lielākas devas par 1000 mg (aptuveni 61 mg/kg 42 mēnešus vecam bērnam). Novērotās klīniskās un laboratorās atrades bija līdzīgas pieaugušajiem un bērniem novērotajam drošuma profilam. Lielākā daļa pārdozēšanas gadījumu neizraisīja nelabvēlīgas blakusparādības.

Pārdozēšanas simptomi

Biežāk novērotās blakusparādības atbilda montelukasta drošuma profilam un tās bija sāpes vēderā, miegainība, slāpes, galvassāpes, vemšana un pastiprināta psihomotorā aktivitāte.

Pārdozēšanas ārstēšana

Montelukasta pārdozēšanai nav specifiskas ārstēšanas. Nav zināms, vai montelukastu iespējams izvadīt, izmantojot peritoneālo vai hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: leikotriēnu receptoru antagonisti.

ATĶ kods: R03D C03

Darbības mehānisms

Cisteinilleikotriēni (LTC4, LTD4, LTE4) ir spēcīgi iekaisuma eikosanoīdi, kurus izdala dažādas šūnas, tajā skaitā arī tuklās šūnas un eozinofīlie leikocīti. Šie svarīgie proastmatiskie mediatori saistās pie cisteinilleikotriēnu (CysLT) receptoriem, kas sastopami cilvēka elpceļos un izraisa elpceļu reakcijas, tai skaitā bronhokonstrikciju, gļotu sekrēciju, pastiprinātu asinsvadu caurlaidību un eozinofīlo leikocītu papildus pieplūdumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Montelukasts ir stiprs, perorāli lietots, aktīvs līdzeklis, kas ar augstu afinitāti un selektivitāti saistās pie CysLT1 receptoriem. Klīniskajos pētījumos montelukasts pat tik mazas devās kā 5 mg inhibēja inhalēta LTD4 izraisītu bronhokonstrikciju. Bronhodilatācija tika novērota 2 stundu laikā pēc lietošanas iekšķīgi. β-agonistu izraisītā bronhodilatācija papildina montelukasta izraisīto bronhodilatāciju. Ārstēšana ar montelukastu inhibēja gan agrīnās, gan vēlīnās fāzes antigēna izraisītu bronhokonstrikciju. Pieaugušajiem un bērniem montelukasts, salīdzinājumā ar placebo, samazināja eozinofīlo leikocītu daudzumu perifērajās asinīs. Atsevišķā pētījumā ārstēšana ar montelukastu nozīmīgi samazināja eozinofīlos leikocītus elpceļos (noteikts krēpās). Pieaugušajiem un bērniem no 2 līdz 14 gadu vecumam montelukasts, salīdzinājumā ar placebo, samazinot eozinofīlo leikocītu skaitu asinīs, uzlaboja astmas klīnisko kontroli.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem montelukasts, lietots pa 10 mg vienu reizi dienā, pierādīja nozīmīgu rīta FEV1 (forsētās izelpas tilpuma) (10,4%, v.s. 2,7% sākumā), izelpas maksimumplūsmas (PEFR) pirms pusdienām (24,5 l/ml, v.s. 3,3 l/ml sākumā) uzlabošanos un nozīmīgi samazināja kopējo β-agonistu lietošanu (-26,1%, v.s. -4,6 sākumā). Pacientu ziņotais astmas dienas un nakts simptomu novērtējums par to uzlabošanos bija izteikti labāks, salīdzinot ar placebo.

Pētījumi pieaugušajiem pierādīja montelukasta spēju papildināt inhalējamo kortikosteroīdu klīnisko iedarbību (attiecīgi FEV1 izmaiņas %, salīdzinot ar sākumu, inhalējamais beklometazons plus montelukasts v.s. beklometazons: 5,43% v.s. 1,04%; β-agonistu lietošana: -8,70% v.s. 2,64%). Salīdzinot ar inhalējamo beklametazonu (200 μg divas reizes dienā ar krājtelpu), montelukasts uzrādīja daudz straujāku sākotnējo atbildes reakciju, lai gan 12 nedēļu ilga pētījuma laikā beklometazons nodrošināja augstāku vidējo terapeitisko efektu (attiecīgi FEV1 izmaiņas %, salīdzinot ar sākumu, montelukasts v.s. beklometazons: 7,49% v.s. 13,3%; β-agonistu lietošana: - 28,28% v.s. 43,89%).

Tomēr liela daļa ar montelukastu ārstēto pacientu sasniedza klīniskos rezultātus, kas bija salīdzināmi ar beklometazona efektu (piemēram, 50% ar beklometazonu ārstēto pacientu sasniedza FEV1 rādītāju uzlabošanos par 11% vai vairāk, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, kamēr aptuveni 42% ar montelukastu ārstēto pacientu sasniedza to pašu atbildes reakcijas līmeni).

8 nedēļas ilgā pētījumā bērniem vecumā no 6 līdz 14 gadiem, montelukasts 5 mg vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar placebo, nozīmīgi uzlaboja elpošanas funkciju (FEV1 8,71% v.s. 4,16% sākumā; pirms pusdienu PEFR 27,9 l/ml v.s. 17,8 l/ml sākumā) un samazināja β-agonistu lietošanu "vajadzības gadījumā" (-11,7% v.s. +8,2% sākumā).

12 mēnešu ilgā pētījumā, kur salīdzināja montelukasta un inhalējamā flutikazona efektivitāti astmas kontrolē bērniem vecumā no 6 līdz 14 gadiem ar vieglu persistējošu astmu, montelukasts nebija sliktāks par flutikonazonu, procentuāli palielinot no astmas brīvo dienu (RFD) skaitu, kas bija pētījuma gala mērķis. Vidēji visu 12 mēnešu ārstēšanas periodā astmas RFD procentuāli pieauga no 61,6 līdz 84,0 montelukasta grupā un no 60,9 līdz 86,7 flukonazona grupā. Starp grupām LS (least squares) atšķirību vidējais procentuālais astmas RFD pieaugums bija statistiski nozīmīgs (-2,8 ar 95% CI no -4,7; -0,9), bet iekļāvās iepriekš definētajās robežās, lai nebūtu klīniski sliktāks. Gan montelukasts, gan flutikazons uzlaboja sekundāri mainīgo lielumu astmas kontroli, ko vērtēja visu 12 mēnešu ārstēšanas laikā:

FEV1 palielinājās no 1,83 l līdz 2,09 l montelukasta grupā un no 1,85 l līdz 2,14 l flutikazona grupā. Strap grupām LS atšķirību vidējais FEV1 pieaugums bija -0,02 l ar 95% CI no -0,06'0,02. Iepriekš noteiktais FEV1 vidējais pieaugums %, salīdzinot ar sākumu, bija 0,6% montelukasta grupā un 2,7% flutikazona grupā. Vidējo LS atšķirību izmaiņas %, salīdzinot ar sākumu, iepriekš noteiktajam FEV1 bija nozīmīgas: -2,2% ar 95% CI no -3,6; -0,7.

Dienu, kad tika lietoti β-agonisti, skaits procentos samazinājās no 38,0 līdz 15,4 montelukasta grupā un no 38,5 līdz 12,8 flutikazona grupā. Starp grupām LS atšķirību vidējais procentuālais dienu skaits, kad tika lietoti β-agonisti, bija nozīmīgs: 2,7 ar 95% CI no 0,9; 4,5.

Pacientu ar astmas lēkmēm (astmas lēkme tika definēta kā astmas paasinājuma periods, kad nepieciešama ārstēšana ar iekšķīgi lietojamiem kortikosteroīdiem un ārkārtas vizīte pie ārsta vai neatliekamās palīdzības nepieciešamība, vai hospitalizācija) skaits procentos bija 32,2 montelukasta grupā un 25,6 flutikazona grupā; vidējais nozīmīguma rādītājs (95% CI): ekvivalents 1,38 (1,04; 1,84).

Pacientu, kuri pētījuma laikā lietoja sistēmiskos (galvenokārt, iekšķīgi lietojamos) kortikosteroīdus, skaits procentos bija 17,8% montelukasta grupā un 10,5% flutikazona grupā. Starp grupām vidējās LS atšķirības bija nozīmīgas: 7,3% ar 95% CI no 2,9; 11,7.

12 nedēļu ilgā pētījumā pieaugušajiem tika pierādīta nozīmīga fiziskas slodzes izraisītu bronhospazmu (EIB) samazināšanās (maksimālā FEV1 samazināšanās 22,33% montelukastam v.s. 32,40% ar placebo; laiks līdz atveseļojās ar 5% starpību no sākuma FEV1 44,22 min v.s. 60,64 min). Šis efekts saglabājās visa 12 nedēļu pētījuma laikā. EIB samazināšanās tika pierādīta arī īsā pētījumā bērniem vecumā no 6 līdz 14 gadiem (maksimālā FEV1 samazināšanās 18,27% v.s. 26,11%; laiks līdz atveseļojās ar 5% starpību no sākuma FEV1 17,76 min v.s. 27,98 min). Šo efektu abos pētījumos novēroja lietošanas režīma vienu reizi dienā beigās.

Aspirīna jutīgiem astmas pacientiem, kuri vienlaikus lietoja inhalējamos un/vai iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus, ārstēšana ar montelukastu, salīdzinot ar placebo, nozīmīgi uzlaboja astmas kontroli (FEV1 8,55% v.s. -1,74% izmaiņas, salīdzinot ar sākumu, un kopējo β-agonistu lietošanas samazināšanās -27,78% v.s. 2,09% izmaiņas, salīdzinot ar sākumu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc lietošanas iekšķīgi montelukasts strauji uzsūcas. 10 mg apvalkotajai tabletei vidējā maksimālā plazmas koncentrācija (Cmax) pieaugušajiem tiek sasniegta 3 stundu laikā (Tmax) pēc lietošanas tukšā dūšā. Vidējā perorālā biopieejamība ir 64%. Parasts uzturs perorālo biopieejamību un Cmax neietekmē. Klīniskajos pētījumos, kur 10 mg apvalkotās tabletes tika lietotas neatkarīgi no ēdienreizēm, tika pierādīts tā drošums un efektivitāte.

5 mg košļājamai tabletei Cmax pieaugušajiem tiek sasniegts 2 stundu laikā pēc lietošanas tukšā dūšā. Vidējā perorālā biopieejamība ir 73% un tā samazinās līdz 63% pēc standarta ēdienreizes.

Izkliede

Vairāk kā 99% montelukasta saistās ar plazmas olbaltumiem. Montelukasta stabila piesātinājuma izplatības tilpums ir aptuveni 8-11 litri. Pētījumi ar žurkām ar radioaktīvi iezīmētu montelukastu norādīja uz minimālu transportu caur hematoencefālo barjeru. Turklāt 24 stundas pēc devas ievadīšanas radioaktīvā materiāla koncentrācija visos pārējos audos bija minimāla.

Biotransformācija

Montelukasts tiek intensīvi metabolizēts. Pētījumos ar terapeitiskām devām montelukasta metabolītu līdzsvara jeb pastāvīgā koncentrācija plazmā pieaugušajiem un bērniem nav nosakāma.

In vitro pētījumi, kuros tika izmantotas cilvēka aknu mikrosomas, liecināja, ka montelukasta metabolismā ir iesaistīti P450 3A4, 2A6 un 2C9 citohromi. Tālākie in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām apliecināja, ka terapeitiskās montelukasta koncentrācijas plazmā citohromus P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 un 2D6 neinhibē. Metabolītu ieguldījums montelukasta terapeitiskajā efektā ir minimāls.

Eliminācija

Montelukasta plazmas klīrenss veseliem pieaugušajiem ir vidēji 45 ml/min. Pēc radioaktīvi iezīmēta montelukasta devas lietošanas iekšķīgi, 5 dienu laikā fekālijās tika konstatēti

86% radioaktīvā materiāla, un <0,2% - urīnā. Ņemot vērā zināmo montelukasta perorālo biopieejamību, rezultāti norāda uz to, ka montelukasts un tā metabolīti izdalās galvenokārt ar žulti.

Īpašas pacientu grupas.

Gados vecākiem pacientiem vai pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju deva nav jāpielāgo. Nav veikti pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tā kā montelukasts un tā metabolīti izdalās caur žulti, netiek prognozēts, ka būtu nepieciešama devu pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Nav datu par montelukasta farmakokinētiku pacientiem ar smagu aknu mazspēju (Child-Pugh skala >9).

Lietojot lielas montelukasta devas (20 un 60 reizes pārsniedzot ieteicamās devas pieaugušajiem), tika novērota teofilīna plazmas koncentrācijas samazināšanās. Šo efektu nenovēroja, ja lietoja ieteikto 10 mg devu dienā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem tika novērotas pārejošas nelielas bioķīmiskas AlAT, glikozes, fosfora un triglicerīdu izmaiņas serumā. Toksicitātes pazīmes dzīvniekiem bija pastiprināta siekalu izdalīšanās, kuņģa-zarnu trakta simptomi, nekontrolējama izkārnījumu izdalīšanās un jonu līdzsvara traucējumi. Tos novēroja, lietojot devas, kas >17 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību. Pērtiķiem nevēlamās blakusparādības novēroja, lietojot devas 150mg/kg/dienā (>232 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību). Pētījumos ar dzīvniekiem montelukasts neietekmēja fertilitāti vai reproduktīvo funkciju, lietojot devas, kas vairāk kā 24 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību. Žurku mātīšu fertilitātes pētījumos tika novērota neliela mazuļu ķermeņa masas samazināšanās, lietojot 200 mg/kg/dienā (>69 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību). Pētījumos ar trušiem biežāk tika novērota nepilnīga osifikācija, salīdzinot ar kontroles grupas dzīvniekiem, ja sistēmiskā iedarbība >24 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību. Žurkām patoloģijas netika novērotas. Montelukasts šķērso placentāro barjeru un izdalās dzīvnieku mātīšu pienā.

Netika novēroti nāves gadījumi, ja pelēm un žurkām perorāli ievadīja montelukasta nātrija reizes devas līdz pat 5000 mg/kg (attiecīgi 15000 mg/m2 pelēm un 30000 mg/m2 žurkām), kas ir maksimālā pārbaudītā deva. Šī deva 25000 reizes pārsniedz cilvēkiem rekomendēto dienas devu (pieņemot, ka pacienta ķermeņa masa ir 50 kg).

Tika noteikts, ka pelēm montelukasts nav fototoksisks UVA, UVB vai redzamajā gaismas spektrā, izmantojot devas līdz 500 mg/kg/dienā (aptuveni >200 reizes pārsniedz sistēmisko iedarbību).

Montelukasts nebija mutagēns in vitro un in vivo testos, ne arī tumorogēns grauzēju sugām.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E 421)

Mikrokristāliskā celuloze

Hiproloze (E 463)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Ķiršu aromatizators

Aspartāms (E 951)

Magnija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Poliamīda/PVH/alumīnija blisteru iepakojumi:

Blisteru iepakojumā pa 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 140 un 200 tabletēm. Blisteri (ar reizes devu kontūrligzdā), iepakojumā pa 49x1, 50x1 un 56x1 tabletēm.

Visi iepakojumu lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SIA "Merck Sharp & Dohme Latvija"

Skanstes iela 50A, Rīga, LV-1013, Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(I)

98-0355

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1998. gada 16. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 24. oktobris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019. gada 12.jūnijs

SASKAŅOTS ZVA 11-07-2019