Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Simvastatin Accord 10 mg apvalkotās tabletes

Simvastatin Accord 20 mg apvalkotās tabletes

Simvastatin Accord 40 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg simvastatīna (simvastatinum).

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg simvastatīna (simvastatinum).

Katra apvalkotā tablete satur 40 mg simvastatīna (simvastatinum).

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību:

Katra Simvastatin Accord 10 mg apvalkotā tablete satur 70 mg laktozes monohidrāta.

Katra Simvastatin Accord 20 mg apvalkotā tablete satur 140 mg laktozes monohidrāta.

Katra Simvastatin Accord 40 mg apvalkotā tablete satur 280 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Simvastatin Accord 10 mg apvalkotās tabletes

Gaiši rozā, apaļas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, ar uzrakstu "CS" vienā pusē un gludas otrā pusē.

Simvastatin Accord 20 mg apvalkotās tabletes

Gaiši rozā, apaļas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, ar uzrakstu "CT" vienā pusē un gludas otrā pusē.

Simvastatin Accord 40 mg apvalkotās tabletes

Rozā, apaļas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, ar uzrakstu "CU" vienā pusē un gludas otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmija

Primārās hiperholesterinēmijas vai jauktās dislipidēmijas ārstēšanai kā papildinājums diētai, ja nav adekvātas atbildes reakcijas diētas un citu nefarmakoloģisko pasākumu gadījumā (piem., fiziski vingrinājumi, svara samazināšana).

Homozigoti pārmantotās hiperholesterinēmijas (homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) ārstēšanai kā papildinājums diētai un citiem lipīdus samazinošiem ārstēšanas veidiem (piemēram, ZBL-aferēze), vai gadījumos, ja šādi ārstēšanas veidi nav piemēroti.

Sirds un asinsvadu slimību profilakse

Mirstības un saslimstības samazināšana no sirds un asinsvadu slimībām pacientiem ar izteiktu aterosklerotisko sirds un asinsvadu slimību vai cukura diabētu, ar normālu vai paaugstinātu holesterīna līmeni, kā papildinājums citu riska faktoru korekcijai un cita veida kardioprotektīvai terapijai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Simvastatīna deva ir robežās no 5 mg līdz 80 mg/dienā lietojot perorāli kā vienu devu vakarā. Ja nepieciešama devas pielāgošana, tā jāveic ar vismaz 4 nedēļu starplaiku, līdz sasniegta maksimālā deva 80 mg/dienā, ko lieto vienu reizi vakarā. 80 mg devu iesaka tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu sirds asinsvadu komplikāciju risku, kas nav sasnieguši ārstēšanas mērķi ar mazākām devām, un paredzamais ieguvums pārsniedz iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperholesterinēmija

Pacientam ir jānozīmē standarta holesterīnu samazinoša diēta, un šī diēta jāturpina visu ārstēšanas laiku ar Simvastatin Accord. Parastā standarta deva ir 10-20 mg/dienā, ko paraksta kā vienu devu vakarā. Pacientiem, kuriem nepieciešama nozīmīga ZBL-H līmeņa samazināšana (vairāk nekā 45%), sākuma deva ir 20-40 mg/dienā, ko paraksta kā vienu devu vakarā. Ja nepieciešama devas pielāgošana, tā ir jāveic kā aprakstīts iepriekš.

Homozigoti pārmantotā hiperholesterinēmija

Pamatojoties uz kontrolēta klīniskā pētījuma rezultātiem, ieteicamā sākuma deva ir 40 mg/dienā vakarā. Simvastatin Accord šiem pacientiem jālieto kā papildinājumu citiem lipīdus samazinošiem ārstēšanas veidiem (piemēram, ZBL-aferēze), vai gadījumā, ja šādi ārstēšanas veidi nav pieejami.

Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar lomitapīdu lieto simvastatīnu, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 40 mg/dienā (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Sirds un asinsvadu slimību profilakse

Pacientiem ar augstu sirds asinsvadu saslimšanu risku (koronārā sirds slimība ar vai bez hiperlipidēmijas) parastā Simvastatin Accord deva ir no 20 līdz 40 mg/dienā, ko nozīmē kā vienu devu vakarā. Zāļu lietošana jāsāk vienlaikus ar diētu un fiziskiem vingrinājumiem. Ja nepieciešams, devas pielāgošana jāveic iepriekš minētajā veidā.

Vienlaicīga terapija

Simvastatin Accord ir efektīvs viens pats vai savienojumā ar žultsskābju sekvestrantiem. Deva ir jālieto > 2 stundas pirms vai > 4 stundas pēc žultsskābju sekvestrantu lietošanas.

Pacientiem, kuri simvastatīnu lieto vienlaikus ar fibrātiem, izņemot gemfibrozilu (skatīt 4.3. apakšpunktu) vai fenofibrātu, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg/dienā. Pacientiem, kuri vienlaicīgi ar simvastatīnu lieto amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu, diltiazemu vai zālēm, kas satur elbasvīru vai grazoprevīru, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg/dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktus).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), rūpīgi jāapsver devas, kas pārsniedz 10 mg/dienā un, ja tiek uzskatīts par nepieciešamu, tās jālieto piesardzīgi.

Gados vecāki cilvēki

Devu pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Bērniem un pusaudžiem (zēniem, kas atbilst Tanner skalas II posmam un vairāk un meitenēm vismaz vienu gadu pēc pirmā menstruāciju cikla, 10-17 gadu vecumā) ar heterozigoti pārmantotu hiperholesterinēmiju ieteicamā parastā sākuma deva ir 10 mg vienu reizi dienā vakarā. Pirms simvastatīna terapijas uzsākšanas bērniem un pusaudžiem jāievēro standarta holesterīna līmeni pazeminoša diēta; šī diēta jāturpina ārstēšanas ar simvastatīnu laikā.

Ieteicamais devu intervāls ir 10-40 mg/dienā; maksimālā ieteicamā deva ir 40 mg/dienā. Devas jāpiemēro individuāli saskaņā ar terapijas ieteikto mērķi, kā to iesaka pediatriskās ārstēšanas rekomendācijas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Pielāgošana jāveic ar 4 nedēļu vai lielāku intervālu.

Lietošanas veids

Simvastatīns ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Simvastatīnu var lietot kā vienreizēju devu vakaros.

Pieredze simvastatīna lietošanā bērniem pirmspubertātes vecumā ir ierobežota.

4.3. Kontrindikācijas

1. Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

2. Aktīva aknu saslimšana vai neizskaidrots pastāvīgi paaugstināts seruma transamināžu līmenis.

3. Grūtniecība un zīdīšanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4. Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošana (līdzekļi, kas palielina AUC aptuveni 5 vai vairāk reizes) (piemēram, itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols, HIV proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs), boceprevīrs, telaprevīrs, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, nefazodons un zāles, kas satur kobicistatu) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

5. Vienlaicīga lietošana ar gemfibrozilu, ciklosporīnu vai danazolu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

6. Pacientiem ar HoFH, vienlaicīga lomitapīda lietošana ar >40 mg simvastatīna devām (skatīt 4.2, 4.4 un 4.5. apakšpunktu)

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Miopātija/rabdomiolīze

Simvastatīns, līdzīgi kā citi HMG-CoA reduktāzes inhibitori, dažkārt izraisa miopātiju, kas izpaužas kā muskuļu sāpes, jutīgums vai vājums ar kreatīnkināzes (KK) paaugstināšanos desmit reizes virs normas augšējās robežas (ANR). Miopātija dažkārt izpaužas kā rabdomiolīze ar vai bez akūtas nieru mazspējas, kas seko mioglobinūrijai, un ļoti reti novēroti fatāli gadījumi. Miopātijas risku palielina augsta HMG-CoA reduktāzes inhibējošā aktivitāte plazmā (t.i., paaugstināts simvastatīna un simvastatīna skābes līmenis plazmā), kas daļēji var būt saistīts ar zāļu mijiedarbību, kas traucē simvastatīna metabolismam un/vai transportēšanas ceļiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tāpat kā citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas gadījumā, miopātijas/rabdomiolīzes risks ir saistīts ar devu. Klīnisko pētījumu datu bāzē, kurā 41 413 pacienti tika ārstēti ar simvastatīnu, no kuriem 24 747 (aptuveni 60%) tika iekļauti vidēji vismaz 4 gadus ilgā kontroles pētījumā, miopātijas sastopamība bija aptuveni 0,03%, 0,08% un 0,61%, lietojot attiecīgi 20, 40 un 80 mg dienas devas. Šajos pētījumos pacienti tika rūpīgi uzraudzīti un dažas savstarpēji mijiedarbojošas zāles izslēgtas.

Klīniskajā pētījumā, kurā pacienti, kuriem anamnēzē ir miokarda infarkts, tika ārstēti ar simvastatīnu 80 mg/dienā (vidējais kontroles ilgums 6,7 gadi), miopātijas biežums bija apmēram 1,0% salīdzinājumā ar 0,02% pacientiem, kuri lietoja 20 mg/dienā. Aptuveni puse no šiem miopātijas gadījumiem radās pirmajā ārstēšanas gadā. Miopātijas biežums katrā nākamajā terapijas gadā bija aptuveni 0,1%. (Skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Lielāks miopātijas risks, salīdzinot ar citām statīnus saturošām terapijām ar līdzīgu ZBL-H līmeni pazeminošu efektivitāti, ir pacientiem, kuri lieto 80 mg simvastatīna devu. Tādēļ 80 mg simvastatīna devu drīkst lietot tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro komplikāciju risku, kuriem lietojot mazākas devas nav sasniegti vēlamie ārstēšanas rezultāti, un ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku. Pacientiem, kuri lieto simvastatīna 80 mg devu un kuriem nepieciešama papildu terapija, jālieto mazāka simvastatīna deva vai alternatīva statīnu saturoša terapija ar mazāku zāļu savstarpējās mijiedarbības potenciālu (skatīt zemāk Pasākumi, lai samazinātu zāļu mijiedarbības izraisītu miopātijas risku un 4.2.; 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Klīniskajā pētījumā, kurā pacienti ar augstu sirds un asinsvadu slimību risku tika ārstēti ar simvastatīnu 40 mg/dienā (vidējais kontroles ilgums 3,9 gadi), novērotais miopātijas biežums pacientiem, kuri nebija ķīniešu izcelsmes (n = 7367), bija apmēram 0,05% salīdzinājumā ar 0,24% ķīniešu izcelsmes pacientiem (n = 5468). Lai gan vienīgie aziātu izcelsmes pacienti, kuri tika novērtēti šajā klīniskajā pētījumā, bija ķīnieši, parakstot simvastatīnu aziātu izcelsmes pacientiem, jāievēro piesardzība un jālieto mazākā nepieciešamā deva.

Transportproteīnu funkcijas pasliktināšanās

Aknu OATP transportproteīnu funkcijas pasliktināšanās dēļ var pastiprināties simvastatīna skābes sistēmiskā iedarbība un palielināties miopātijas un rabdomiolīzes risks. Funkcijas pasliktināšanās ir iespējama mijiedarboties spējīgu zāļu (piemēram, ciklosporīna) izraisītas inhibīcijas dēļ, kā arī pacientiem ar SLCO1B1 c.521T>C genotipu.

Pacientiem ar SLCO1B1 gēna (c.521T>C) alēli, kas kodē mazāk aktīvo OATP1B1 proteīnu, pastiprinās simvastatīna skābes sistēmiskā iedarbība un ir lielāks miopātijas risks. Ja netiek veiktas ģenētiskas pārbaudes, kopējais lielu simvastatīna devu (80 mg) izraisītas miopātijas risks ir 1%. Ņemot vērā pētījumā SEARCH iegūtos rezultātus, pacientiem ar homozigotiskām C alēlēm (sauktas arī par CC), kuri tiek ārstēti ar 80 mg lielām devām, viena gada laikā miopātijas risks ir 15%, bet pacientiem ar heterozigotām C alēlēm (sauktas arī par CT) šis risks ir 1,5%. Pacientiem ar visbiežāk sastopamo genotipu (TT) attiecīgais risks ir 0,3% (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kad tas ir iespējams, atsevišķiem pacientiem ieguvuma un riska attiecības vērtēšanas ietvaros pirms 80 mg devu ordinēšanas ieteicams apsvērt nepieciešamību pārbaudīt genotipu attiecībā uz C alēles klātbūtni, un ir jāizvairās lietot lielas devas pacientiem ar CC genotipu. Tomēr šī gēna trūkums, nosakot genotipu, neizslēdz miopātijas iespējamību.

Kreatīnkināzes mērījums

Kreatīnkināzi (KK) nedrīkst noteikt pēc enerģiskiem fiziskiem vingrinājumiem vai jebkādiem iespējamiem alternatīviem KK līmeni paaugstinošiem faktoriem, jo tas sarežģī vērtību interpretāciju. Ja KK līmenis sākotnēji ir ievērojami paaugstināts (> 5 x ANR), tas ir jānosaka atkārtoti pēc 5 līdz 7 dienām, lai apstiprinātu rezultātus.

Pirms ārstēšanas

Visi pacienti, kuri uzsāk ārstēšanu ar simvastatīnu, vai kuru simvastatīna deva tiek palielināta, jāinformē par miopātijas risku un jālūdz nekavējoties informēt par neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu.

Piesardzība ir jāievēro pacientiem ar iepriekš izteiktiem rabdomiolīzes faktoriem. Lai noteiktu sākotnējo atsauces rādītāju, KK līmenis pirms ārstēšanas jānosaka šādos gadījumos:

7. gados vecāki pacienti (≥ 65 gadu vecumā);

8. sieviešu dzimums;

9. nieru darbības traucējumi;

10. nekontrolēta hipotireoze;

11. iedzimtas muskuļu slimības individuālajā vai ģimenes anamnēzē;

12. statīnu vai fibrātu izraisīta muskuļu toksicitāte anamnēzē;

13. alkoholisms.

Šādos gadījumos jāapsver terapijas riska un iespējamā ieguvuma attiecība un ieteicama klīniskā novērošana. Ja pacientam ir iepriekš bijuši muskuļu bojājumi, lietojot fibrātus vai statīnu, ārstēšana ar citiem tās pašas grupas līdzekļiem jāuzsāk ievērojot piesardzību. Ja KK līmenis sākumā ir ievērojami paaugstināts (> 5 x ANR), ārstēšanu nedrīkst uzsākt.

Ārstēšanas laikā

Ja muskuļu sāpes, vājums vai krampji rodas laikā, kamēr pacienti tiek ārstēti ar statīnu, ir jānosaka to KK līmenis. Ja šādu izteikti paaugstinātu līmeni (> 5 x ANR) konstatē bez smagas fiziskas slodzes, ārstēšana ir jāpārtrauc. Ja muskuļu simptomi ir izteikti un izraisa diskomfortu ikdienā, pat, ja KK līmenis ir < 5 x ANR, tad ir jāapsver terapijas pārtraukšana. Ja ir aizdomas par miopātiju jebkāda cita iemesla dēļ, tad ārstēšana ir jāpārtrauc.

Ja simptomi izzūd un KK atgriežas normas robežās, var apsvērt atkārtotu statīna lietošanu vai cita statīna lietošanu mazākā devā nodrošinot rūpīgu uzraudzību.

Atsevišķu statīnu terapijas laikā vai pēc tās ir bijuši ļoti reti ziņojumi par imūnmediētu nekrotizējošu miopātiju (IMNM). IMNM klīniski raksturīgs ir pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Lielāku miopātijas biežumu novēroja pacientiem, titrējot devu līdz 80 mg (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ieteicami periodiski KK mērījumi, jo tie var noderēt miopātijas subklīnisku gadījumu noteikšanai. Tomēr nav garantijas, ka šāda uzraudzība novērsīs miopātiju.

Terapija ar simvastatīnu ir uz laiku jāpārtrauc dažas dienas pirms lielām plānveida operācijām un nozīmīgu medicīnisku vai ķirurģisku stāvokļu gadījumā.

Pasākumi, lai samazinātu zāļu mijiedarbības izraisīto miopātijas risku (skatīt arī 4.5. apakšpunktu)

Miopātijas vai rabdomiolīzes risks ievērojami palielinās, lietojot simvastatīnu vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfinavīru), boceprevīru, telaprevīru, nefazodonu, zāles, kas satur kobicistatu) kā arī ar gemfibrozilu, ciklosporīnu un danazolu. Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās arī vienlaicīgi lietojot amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu vai diltiazemu un noteiktas simvastatīna devas (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks var palielināties, vienlaicīgi lietojot fuzidīnskābi un statīnus (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem ar HoFH šis risks var paaugstināties, vienlaicīgi ar simvastatīnu lietojot lomitapīdu.

Tādējādi, attiecībā uz CYP3A4 inhibitoriem, simvastatīna lietošana vienlaicīgi ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfinavīru), boceprevīru, telaprevīru, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu un zālēm, kas satur kobicistatu, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Ja no ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (līdzekļi, kas AUC palielina aptuveni 5 vai vairāk reizes) nav iespējams izvairīties, simvastatīna terapija ārstēšanās laikā ir jāpārtrauc (un jāapsver alternatīvu statīnu lietošana). Turklāt ir jāievēro piesardzība, kombinējot simvastatīnu ar citiem mazāk iedarbīgiem CYP3A4 inhibitoriem: flukonazolu, verapamilu, diltiazemu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no vienlaicīgas greipfrūtu sulas un simvastatīna lietošanas.

Simvastatīna lietošana ar gemfibrozilu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Paaugstinātā miopātijas un rabdomiolīzes riska dēļ pacientiem, kuri lieto simvastatīnu un citus fibrātus, izņemot fenofibrātu, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg/dienā (skatīt 4.2 un 4.5 apakšpunktus). Jāievēro piesardzība, nozīmējot fenofibrātu kopā ar simvastatīnu, jo jebkura no šīm vielām var izraisīt miopātiju, ja tā tiek lietota viena pati.

Simvastatīnu nedrīkst lietot kopā ar sistēmiskiem fuzidīnskābes preparātiem vai 7 dienu laikā pēc fuzidīnskābes terapijas pārtraukšanas. Pacientiem, kuriem sistēmiskas fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku ir jāpārtrauc statīnu terapija. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tai skaitā dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kuri saņem fuzidīnskābes un statīnu kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientam ir jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņam rodas jebkādi muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi. Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc fuzidīnskābes pēdējās devas lietošanas. Izņēmuma gadījumos, kad ir nepieciešama ilgstoša sistēmiskās fuzidīnskābes terapija, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, simvastatīna un fuzidīnskābes vienlaicīgas lietošanas nepieciešamība ir jāizskata katrā gadījumā atsevišķi un tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tostarp dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kuri saņem šādu kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no simvastatīna lietošanas lielākā devā par 20 mg dienā kombinācijā ar amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu vai diltiazemu Pacientiem ar HoFH ir jāizvairās no simvastatīna lietošanas lielākā devā nekā 40 mg dienā kombinācijā ar lomitapīdu (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri kopā ar simvastatīnu lieto zāles ar zināmu mērenu inhibīcijas efektu uz CYP3A4, īpaši kopā ar lielākām simvastatīna devām, varētu būt augstāks miopātijas risks. Vienlaicīgi nozīmējot simvastatīnu un mērenu CYP3A4 inhibitoru (līdzekļi, kas AUC palielina aptuveni 2-5 reizes), var būt nepieciešama simvastatīna devas pielāgošana. Noteiktiem mēreniem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, diltiazemam, ieteicamā maksimālā simvastatīna deva ir 20 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Simvastatīns ir krūts vēža rezistences proteīna (breast cancer resistance protein, BCRP) transportsistēmas substrāts. Vienlaicīga zāļu, kas ir BCRP inhibitori (piem., elbasvīra un grazoprevīra), lietošana var palielināt simvastatīna koncentrāciju plazmā un paaugstināt miopātijas risku; tāpēc jāapsver simvastatīna devas pielāgošana atkarībā no izrakstītās devas. Elbasvīra un grazoprevīra vienlaicīga lietošana ar simvastatīnu nav pētīta; tomēr simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas satur elbasvīru un grazoprevīru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Reti miopātijas/rabdomiolīzes gadījumi ir bijuši saistīti ar vienlaicīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru un lipīdus modificējošu niacīna (nikotīnskābes) devu (≥ 1 g/dienā) lietošanu, jo katrs no tiem, ja to lieto vienu pašu, var izraisīt miopātiju.

Klīniskā pētījumā (novērošanas ilguma mediāna bija 3,9 gadi) ar pacientiem, kuriem bija augsts sirds-asinsvadu slimību risks un labi kontrolēts ZBLH līmenis, lietojot simvastatīna devu 40 mg/dienā kopā ar 10 mg ezetimiba devām vai bez tām, pēc terapijas shēmas papildināšanas ar lipīdu līmeni ietekmējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥1 g/dienā) ar sirds-asinsvadu iznākumiem saistīts papildu ieguvums netika novērots. Tādēļ ārstiem, kuri apsver kombinētās simvastatīna terapijas lietošanu ar lipīdus modificējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥ 1 g/dienā) vai zālēm, kas satur niacīnu, rūpīgi jāizvērtē iespējamie ieguvumi un riski un pacientiem, īpaši pirmajos terapijas mēnešos un pie jebkuru šo zāļu devas palielināšanas, rūpīgi jākontrolē jebkādas muskuļu sāpju, jutīguma vai vājuma pazīmes.

Turklāt šajā pētījumā ķīniešu izcelsmes pacientiem, kuri lietoja 40 mg simvastatīna vai 10/40 mg ezetimiba/simvastatīna, miopatiju novēroja apmēram 0,24% salīdzinājumā ar 1,24% ķīniešu izcelsmes pacientiem, kuri lietoja 40 mg simvastatīna vai 10/40 mg ezetimiba/simvastatīna kombinācijā ar ilgstošas darbības 2000 mg/40 mg nikotīnskābes/laropipranta. Lai gan vienīgie aziātu populācijas pacienti, kuri tika novērtēti šajā klīniskajā pētījumā, bija ķīnieši, jo miopātijas sastopamība ķīniešu izcelsmes pacientiem ir biežāk sastopama nekā pacientiem, kuri nav ķīniešu izcelsmes, simvastatīna vienlaicīga lietošana ar lipīdus modificējošām niacīna (nikotīnskābes) (≥1 g/dienā) devām aziātu izcelsmes pacientiem nav ieteicama.

Acipimokss ir strukturāli līdzīgs niacīnam. Lai gan acipimokss netika pētīts, ar muskuļiem saistītā toksiskā iedarbība var būt līdzīga niacīnam.

Ietekme uz aknām

Klīniskajos pētījumos dažiem pieaugušajiem pacientiem, kuri lietoja simvastatīnu, parādījās pastāvīgi paaugstināts transamināžu līmenis serumā (līdz > 3 x ANR). Kad šie pacienti pārtrauca vai pabeidza simvastatīna lietošanu, transamināžu līmenis parasti pazeminājās līdz pirmsārstēšanas līmenim.

Pirms ārstēšanas sākuma un pēc tam, ja tas ir klīniski nepieciešams, ieteicams veikt aknu funkciju pārbaudes. Pacientiem, kuriem titrēta 80 mg deva, pirmajā ārstēšanās gadā jāveic papildus pārbaude pirms titrēšanas, 3 mēnešus pēc 80 mg devas titrēšanas un periodiski pēc tam (piemēram, divreiz gadā). Īpaša uzmanība ir jāpievērš pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis serumā, un šādiem pacientiem mērījumi jāatkārto nekavējoties un pēc tam jāveic biežāk. Ja transamināžu līmenim ir tendence paaugstināties, īpaši, ja tas paaugstinās līdz 3 x ANR un ir tik augsts pastāvīgi, simvastatīna lietošana ir jāpārtrauc. Jāievēro, ka AlAT var izdalīties no muskuļiem, tādēļ AlAT un KK paaugstināšanās var liecināt par miopātiju (skatīt iepriekš Miopātija/rabdomiolīze).

Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši reti ziņojumi par letālu un neletālu aknu mazspēju pacientiem, kuri lieto statīnus, tajā skaitā simvastatīnu. Ja simvastatīna terapijas laikā rodas nopietni aknu bojājumi ar klīniskajiem simptomiem un/vai hiperbilirubinēmija vai dzelte, terapija nekavējoties jāpārtrauc. Ja netiek atrasta alternatīva etioloģija, simvastatīna lietošanu neatsākt.

Zāles ir jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri pārmērīgi lieto alkoholu.

Līdzīgi kā citām lipīdus samazinošām vielām, pēc simvastatīna terapijas ir ziņots par mērenu (< 3 x ANR) transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Šīs izmaiņas parādījās drīz pēc simvastatīna terapijas uzsākšanas, bieži bija īslaicīgas, nebija saistītas ne ar kādiem simptomiem, tāpēc ārstēšanas pārtraukšana nebija nepieciešama.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīni kā klase paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar augstu diabēta nākotnē risku var radīt hiperglikēmijas līmeni, kam atbilstoša formāla diabēta aprūpe. Tomēr šo risku atsver statīnu samazinātais asinsvadu risks, tāpēc tas nedrīkst būt par iemeslu pārtraukt statīnu terapiju. Riska grupas pacienti (glikoze tukšā dūšā 5,6-6,9 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) būtu jākontrolē gan klīniski, gan bioķīmiski atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.

Intersticiāla plaušu slimība

Ir ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, lietojot dažus statīnus, tajā skaitā simvastatīnu, īpaši ilgtermiņa terapijā (skatīt 4.8. apakšpunktu). Izpausmes var būt aizdusa, neproduktīvs klepus un vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanās (nespēks, svara zudums un drudzis). Ja ir aizdomas, ka pacientam attīstās intersticiāla plaušu slimība, statīnu terapija ir jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Simvastatīna drošumsun efektivitāte pacientiem 10-17 gadu vecumā ar heterozigoti pārmantotu hiperholesterinēmiju tika vērtēta kontrolētā klīniskā pētījumā pusaudžu zēniem, kas atbilda Tanner skalas II posmam un vairāk un meitenēm vismaz vienu gadu pēc pirmā menstruālā cikla. Pacientiem, kurus ārstēja ar simvastatīnu, nevēlamo blakusparādību profils kopumā bija līdzīgs kā pacientiem, kurus ārstēja ar placebo. Devas, kas lielākas par 40 mg, šai populācijai nav pētītas. Šajā ierobežotajā kontrolētajā pētījumā nebija nosakāmas ietekmes uz pusaudžu zēnu un meiteņu augšanu vai seksuālo nobriešanu vai kādas ietekmes uz meiteņu menstruālā cikla ilgumu. (Skatīt 4.2., 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Pusaudžu vecuma meitenēm jākonsultējas par piemērotu kontracepcijas metodi simvastatīna terapijas laikā (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu). Pacientiem < 18 gadu vecumā efektivitāte un drošums nav pētīts > 48 nedēļas ilgā ārstēšanas laikā, un nav zināma ilgtermiņa ietekme uz fizisko, intelektuālo un seksuālo nobriešanu. Simvastatīna lietošana nav pētīta pacientiem, kuri jaunāki par 10 gadiem, ne arī pirmspubertātes vecuma bērniem un meitenēm pirms menstruāciju sākuma.

Palīgviela

Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.

5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vairāki mehānismi var veicināt iespējamo mijiedarbību ar HMG Co-A reduktāzes inhibitoriem. Zāles vai augu izcelsmes produkti, kas inhibē noteiktus enzīmus (piemēram, CYP3A4) un / vai transportētāju (piemēram, OATP1B) ceļus, var palielināt simvastatīna un simvastatīna skābes koncentrāciju plazmā un tas var paaugstināt miopātijas/rabdomiolīzes risku.

Iepazīstieties ar visu vienlaikus lietoto zāļu aprakstiem, lai iegūtu papildu informāciju par to iespējamo mijiedarbību ar simvastatīnu un/vai enzīmu vai transportētāju izmaiņu iespējamību un iespējamām devām un shēmām.

Mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušajiem.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Mijiedarbība ar lipīdu līmeni pazeminošām zālēm, kas, lietojot atsevišķi, var izraisīt miopātiju

Miopātijas risks, ieskaitot rabdomiolīzi, palielinās lietojot kopā ar fibrātiem. Bez tam pastāv farmakokinētiskā mijiedarbība ar gemfibrozilu, kas izraisa simvastatīna līmeņa paaugstināšanos (skatīt zemāk Farmakokinētiskā mijiedarbība un 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Nav pierādījumu par to, ka, lietojot vienlaikus simvastatīnu un fenofibrātus, miopātijas risks pārsniedz katras vielas individuālo risku summu. Par citiem fibrātiem nav pieejami atbilstoši farmakovigilances un farmakokinētiskie dati.

Reti miopātijas/rabdomiolīzes gadījumi ir bijuši saistīti ar simvastatīna vienlaicīgu lietošanu kopā ar lipīdu modificējošām niacīna devām (≥ 1 g/dienā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Ieteikumi zāļu, ar kurām novēro mijiedarbību, parakstīšanai apkopoti zemāk redzamajā tabulā (papildus informācija ir sniegta tekstā, skatīt arī 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Citu zāļu ietekme uz simvastatīnu

Mijiedarbība ar CYP3A4 inhibitoriem

Simvastatīns ir citohroma P450 3A4 substrāts. Spēcīgi citohroma inhibitori P450 3A4 palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku, palielinot HMG-CoA reduktāzes inhibitora aktivitāti plazmā simvastatīna terapijas laikā. Šādi inhibitori ir itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, HIV-proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs) boceprevīrs, telaprevīrs, nefazodons un zāles, kas satur kobicistatu. Lietošana vienlaicīgi ar itrakonazolu izraisa vairāk nekā 10-kārtīgu simvastatīna skābes aktivitātes palielināšanos (aktīvais bēta hidroksiskābes metabolīts). Telitromicīns izraisa 11-kārtīgu simvastatīna skābes aktivitātes palielināšanos.

Ir kontrindicēta vienlaicīga itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, vorikonazola, HIV-proteāzes inhibitoru (piemēram, nelfinavīra), boceprevīra, telaprevīra, eritromicīna, klaritromicīna, telitromicīna, nefazodona un zāļu, kas satur kobicistatu, kā arī gemfibrozila, ciklosporīna un danazola lietošana (skatīt 4.3. apakšpunktu. Ja no ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (līdzekļi, kas palielina AUC aptuveni 5 vai vairāk reizes) nav iespējams izvairīties, tad ārstēšanas laikā uz laiku jāpārtrauc simvastatīna lietošana (un jāapsver alternatīva statīna lietošana). Jāievēro piesardzība, lietojot simvastatīnu kombinācijā ar dažiem mazāk spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem: flukonazolu, verapamilu vai diltiazemu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols

Ziņots par retiem rabdomiolīzes gadījumiem, kas saistīti ar vienlaicīgu simvastatīna un flukonazola lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīns

Miopātijas/rabdomiolīzes risks palielinās, ja ciklosporīnu lieto vienlaicīgi ar simvastatīnu; tādēļ lietošana kopā ar ciklosporīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Lai gan mehānisms nav pilnībā noskaidrots, konstatēta ciklosporīna spēja palielināt HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Simvastatīna skābes AUC palielināšanās, iespējams, ir daļēji saistīta ar CYP3A4 un/vai OATP1B1 inhibīciju.

Danazols

Miopātijas un rabdomiolīzes risks ir paaugstināts, vienlaicīgi lietojot danazolu ar simvastatīnu; tādēļ lietošana kopā ar danazolu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Gemfibrozils

Gemfibrozils 1,9 reizes palielina simvastatīna skābes AUC, iespējams sakarā ar glikuronidācijas ceļa un/vai OATP1B1 inhibēšanu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga nozīmēšana kopā ar gemfibrozilu ir kontrindicēta.

Fuzidīnskābe

Vienlaicīga sistēmiskās fuzidīnskābes un statīnu lietošana var palielināt miopātijas un tostarp rabdomiolīzes risku. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tas ir farmakodinamisks vai farmakokinētisks, vai abi) pagaidām nav zināms. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tostarp dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kuri saņem šo vielu kombināciju.

Šīs kombinācijas vienlaicīga lietošana var paaugstināt abu zāļu koncentrāciju plazmā. Ja fuzidīnskābes terapija ir nepieciešama, uz visu fuzidīnskābes terapijas laiku ir jāpārtrauc simvastatīna terapija. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Amiodarons

Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot amiodaronu ar simvastatīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskajā pētījumā par miopātiju ziņots 6% pacientu, kuri lietoja 80 mg simvastatīna un amiodaronu. Tādēļ simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto amiodaronu.

Kalcija kanālu blokatori

• Verapamils
  Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot verapamilu ar 40 mg vai 80 mg simvastatīna devām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētiskajā pētījumā vienlaicīga lietošana ar verapamilu izraisīja 2,3-kārtīgu simvastatīna skābes iedarbības palielināšanos, iespējams, daļēji saistībā ar CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto verapamilu.

• Diltiazems
  Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot diltiazemu ar 80 mg simvastatīna devām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga diltiazema lietošana izraisīja 2,7-kārtīgu simvastatīna skābes iedarbības palielināšanos, iespējams saistībā ar CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto diltiazemu.

• Amlodipīns
  Pacientiem, kuri vienlaicīgi tiek ārstēti ar amlodipīnu un simvastatīnu, ir palielināts miopātijas risks. Farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga amlodipīna lietošana izraisīja 1,6 reizes palielinātu simvastatīna skābes iedarbību. Tāpēc simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto amlodipīnu.

• Lomitapīds

Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaicīgi lietojot lomitapīdu ar simvastatīnu (skatīt 4.3 . un 4.4. apakšpunktu). Tādēļ pacientiem ar HoFH, kuri vienlaicīgi lieto lomitapīdu, simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā.

Mēreni CYP3A4 inhibitori

Pacientiem, kuri kopā ar simvastatīnu lieto zāles ar zināmu mērenu inhibējošu efektu uz CYP3A4, īpaši kopā ar lielākām simvastatīna devām, varētu būt augstāks miopātijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Transporta proteīnu OATP1B1 inhibitori

Simvastatīnskābe ir transporta proteīna OATP1B1 substrāts. Vienlaicīgi lietojot zāles, kas ir OATP1B1 transporta proteīna inhibitori, var palielināties simvastatīnskābes koncentrācija plazmā un paaugstināties miopātijas risks (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Krūts vēža rezistences proteīns (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)

Vienlaicīgi lietojot zāles, kas ir BCRP inhibitori, tai skaitā zāles, kas satur elbasvīru vai grazoprevīru, var palielināties simvastatīnskābes koncentrācija plazmā un paaugstināties miopātijas risks (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Niacīns (nikotīnskābe)

Reti miopātijas/rabdomiolīzes gadījumi ir bijuši saistīti ar simvastatīna vienlaicīgu lietošanu kopā ar lipīdus modificējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥1 g/dienā). Farmakokinētikas pētījumā vienlaicīga vienreizējas 2 g ilgstošās darbības devas nikotīnskābes lietošana ar 20 mg simvastatīna izraisīja nelielu simvastatīna un simvastatīna skābes AUC pieaugumu un simvastatīna skābes C_max palielināšanos plazmā.

Greipfrūta sula

Greipfrūta sula nomāc citohromu P450 3A4. Vienlaikus lietojot lielu daudzumu (vairāk nekā 1 litrs dienā) greipfrūtu sulas un simvastatīnu, 7 reizes palielinās simvastatīna skābes iedarbība. 240 ml greipfrūta sulas lietošana no rīta un simvastatīna lietošana vakarā arī izraisīja 1,9-kārtīgu iedarbības palielināšanos. Tādēļ ārstēšanas laikā ar simvastatīnu ir jāizvairās no greipfrūta sulas lietošanas.

Kolhicīns

Ir bijuši ziņojumi par miopātiju un rabdomiolīzi vienlaicīgi lietojot kolhicīnu ar simvastatīnu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Ieteicama rūpīga klīniska uzraudzība pacientiem, kuri lieto šo kombināciju.

Rifampicīns

Tā kā rifampicīns ir spēcīgs CYP3A4 induktors, pacientiem, kuriem ilgstoši tiek veikta terapija ar rifampicīnu (piemēram, tuberkulozes ārstēšana) var būt novērojama simvastatīna iedarbības samazināšanās. Farmakokinētikas pētījumā veseliem brīvprātīgajiem, vienlaicīgi lietojot rifampicīnu, laukums zem koncentrācijas līknes plazmā (AUC) simvastatīna skābei samazinājās par 93%.

Simvastatīna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Simvastatīnam nav inhibējošas ietekmes uz citohromu P450 3A4. Tāpēc, lietojot simvastatīnu, nav paredzama ietekme uz vielām, kas metabolizējas ar citohroma P450 3A4 piedalīšanos, koncentrāciju plazmā.

Perorālie antikoagulanti

Divos klīniskajos pētījumos, no kuriem vienā piedalījās veseli brīvprātīgie, bet otrā hiperholesterolēmijas pacienti, 20-40 mg simvastatīna dienā mēreni pastiprināja kumarīna antikoagulantu ietekmi: pētījumos, kuros piedalījās brīvprātīgie, pacientu protrombīna laiks, izteikts kā starptautiskais standartizētais koeficients (INR), no sākotnējā rādītāja palielinājās attiecīgi no 1,7 līdz 1,8 un no 2,6 līdz 3,4. Ļoti retos gadījumos ir ziņots par paaugstinātu INR. Pacientiem, kuri lieto kumarīna antikoagulantus, protrombīna laiks ir jānosaka pirms simvastatīna lietošanas uzsākšanas un pietiekami bieži agrīnās terapijas laikā, lai pārliecinātos, ka protrombīna laiks būtiski nemainās. Kolīdz konstatēts stabils protrombīna laiks, protrombīna laiku turpmāk var kontrolēt intervālos, kādus parasti iesaka pacientiem, kuri lieto kumarīna antikoagulantus. Mainot simvastatīna devu vai pārtraucot to lietot, jāatkārto tā pati procedūra. Pacientiem, kuri nelietoja antikoagulantus, simvastatīna terapija nav saistīta ar asiņošanu vai izmaiņām protrombīna laikā.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Simvastatin Accord grūtniecības laikā ir kontrindicēts (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Drošums grūtniecēm nav noteikts. Kontrolēti klīniskie pētījumi par simvastatīna lietošanu grūtniecēm nav veikti. Ir saņemti daži ziņojumi par iedzimtām anomālijām pēc intrauterīnas HMG-CoA reduktāzes inhibitoru iedarbības. Tomēr, analizējot aptuveni 200 grūtniecības, kuru pirmajā trimestrī auglis tika pakļauts simvastatīna vai cita ļoti līdzīga HMG-CoA reduktāzes inhibitora ietekmei, iedzimto anomāliju biežums bija salīdzināms ar to, kas ir novērojams populācijā kopumā. Šāds grūtniecību skaits bija statistiski pietiekams, lai izslēgtu 2,5-kārtīgu vai lielāku iedzimto anomāliju skaita palielināšanos nekā populācijā kopumā.

Lai gan nav pierādījumi, ka iedzimto anomāliju biežums to pacienšu bērniem, kuras lietoja simvastatīnu vai citu ļoti līdzīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, atšķiras no vispārējā populācijā novērotā, mātes ārstēšana ar simvastatīnu var samazināt augļa mevalonāta, kas ir holesterīna biosintēzes prekursors, līmeni.

Ateroskleroze ir hronisks process, un lipīdu līmeni pazeminošu zāļu lietošanas pārtraukšana grūtniecības laikā maz ietekmē ar primāro hiperholesterinēmiju saistīto ilgtermiņa risku. Šo iemeslu dēļ simvastatīnu nedrīkst lietot grūtnieces, sievietes, kuras plāno grūtniecību, vai kurām ir aizdomas par grūtniecību. Ārstēšana ar simvastatīnu grūtniecības laikā jāatliek vai arī, kamēr tiek noskaidrots, vai sievietei nav iestājusies grūtniecība (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai simvastatīns un tā metabolīti izdalās mātes pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā un pastāv nopietnu nevēlamu blakusparādību iespējamība, mātes, kuras lieto simvastatīnu nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Dati par simvastatīna ietekmi uz cilvēku fertilitāti nav pieejami. Simvastatīns neietekmēja žurku tēviņu vai mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Simvastatin Accord neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus vai arī ietekme ir niecīga. Tomēr vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka pēcreģistrācijas laikā dažkārt ir ziņots par reiboņa gadījumiem.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Tālāk minēto blakusparādību, par kurām ziņots klīnisko pētījumu un/vai pēcreģistrācijas laikā, biežums tiek sadalīts kategorijās pamatojoties uz to biežuma novērtējumu lielos, ilgtermiņa, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, ieskaitot SAP (Sirds Aizsardzības Pētījums) un 4S (Skandināvijas Simvastatīna Izdzīvošanas Pētījums) ar attiecīgi 20 536 un 4 444 pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). HPS pētījuma laikā tika ziņots tikai par smagām blakusparādībām, kā arī muskuļu sāpēm, transamināžu un CK līmeņa paaugstināšanos. 4S tika atzīmēti visi turpinājumā minētie blakus efekti. Ja biežuma rādītāji simvastatīnam bija mazāki vai līdzīgi ar placebo šajos pētījumos, un bija līdzīgi saprātīgi saistīti spontānu ziņojumu notikumu, šīs blakusparādības tika kategorizētas kā “retas”.

HPS (skatīt 5.1. apakšpunktu), iesaistot 20 536 pacientus, kuri lietoja 40 mg/dienā simvastatīnu (n=10 269) vai placebo (n=10 267), drošuma apraksti bija salīdzināmi starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar simvastatīnu 40 mg un pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo vidēji 5 pētījuma gadus. Pārtraukšanas rādītāji saistībā ar blakusparādībām bija salīdzināmi (4,8% pacientiem, kuri tika ārstēti ar simvastatīnu 40 mg salīdzinājumā ar 5,1% pacientiem, kuri tika ārstēti ar placebo). Miopātijas biežums bija < 0,1 % pacientiem, kuri tika ārstēti ar simvastatīnu 40 mg. Paaugstināts transamināžu līmenis (> 3 x ULN apstiprināja atkārtotas pārbaudes) parādījās 0,21% (n=21) pacientu, kurus ārstēja ar simvastatīnu 40 mg salīdzinājumā ar 0,09% (n=9) pacientiem, kurus ārstēja ar placebo.

Nevēlamo blakusparādību biežums klasificēts šādi:

ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: anēmija.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: anafilakse

Psihiskie traucējumi

Ļoti reti: bezmiegs.

Nav zināmi: depresija.

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: galvassāpes, parestēzija, reiboņi, perifēriskā neiropātija.

Ļoti reti: atmiņas traucējumi.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi: intersticiāla plaušu slimība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: aizcietējums, sāpes vēderā, gāzu uzkrāšanās, dispepsija, caureja, slikta dūša, vemšana, pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: hepatīts/dzelte.

Ļoti reti: letāla un neletāla aknu mazspēja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: izsitumi, nieze, alopēcija.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti: miopātija* (tostarp miozīts), rabdomiolīze ar vai bez akūtas nieru mazspējas (skatīt 4.4. apakšpunktu), mialģija, muskuļu krampji.

* Klīniskā pētījumā miopātiju bieži novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar Simvastatin Accord 80 mg/dienā, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar 20 mg/dienā (attiecīgi 1,0% un 0,02%) (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Nav zināmi: tendinopātija, dažkārt komplicēti ar plīsumu; imūnmediēta nekrotizējoša miopātija (immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

** Atsevišķu statīnu terapijas laikā vai pēc tās ir bijuši ļoti reti ziņojumi par imūnmediētu nekrotizējošu miopātiju (IMNM), autoimūnu miopātiju. IMNM klīniski raksturīgs ir: pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanās serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas; muskuļu biopsija, kas atklāj nekrotizējošu miopātiju bez ievērojama iekaisuma pazīmēm; uzlabojums ar imūnsupresīviem līdzekļiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi: erektīlā disfunkcija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reti: astēnija.

Reti ziņots par paaugstinātas jutības sindromu, kas ietver dažas no šādām iezīmēm: angioedēmu, vilkēdes sindromu, reimatisku polimialģiju, dermatomiozītu, vaskulītu, trombocitopēniju, eozinofiliju, palielinātu EGĀ, artrītu un artralģiju, nātreni, fotosensitivitāti, drudzi, piesarkumu, aizdusu un savārgumu.

Izmeklējumi

Reti: seruma transamināžu (alanīna-aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, gamma‑glutamil transpeptidāzes) paaugstināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu Ietekme uz aknām), palielināts sārmainās fosfatāzes daudzums, paaugstināts seruma kreatīnkināzes līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Tika ziņots par saistību starp statīniem, tostarp simvastatīnu, un HbA1c un seruma glikozes līmeņa paaugstināšanos tukšā dušā.

Pēcreģistrācijas periodā ir bijuši reti ziņojumi par kognitīviem traucējumiem (piemēram, atmiņas zudumu, aizmāršību, amnēziju, atmiņas traucējumiem, apjukumu), kas saistīti ar statīnu, tajā skaitā simvastatīna lietošanu. Gadījumi, par kuriem ir ziņots, parasti nav nopietni un ir atgriezeniski pēc statīna lietošanas pārtraukšanas, kā arī raksturojas ar mainīgu simptomu rašanās laiku (no vienas dienas līdz gadam) un simptomu izzušanu (vidēji 3 nedēļu laikā).

Par dažiem statīniem papildus ziņots par šādām nevēlamām blakusparādībām:

• miega traucējumi, tajā skaitā, nakts murgi;-

• dzimumfunkcijas traucējumi;

• cukura diabēts: biežums atkarīgs no riska faktoru esamības (glikoze tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).

Pediatriskā populācija

48 nedēļu pētījumā ar bērniem un pusaudžiem (zēniem, kas atbilst Tanner skalas II posmam un vairāk un meitenēm vismaz vienu gadu pēc menstruālo ciklu sākuma) 10-17 gadu vecumā ar heterozigoti pārmantotu hiperholesterinēmiju (n=175) drošuma un panesamības profils grupā, kas tika ārstēta ar simvastatīnu, visumā bija līdzīgs grupai, kas tika ārstēta ar placebo. Ilgtermiņa ietekme uz fizisko, intelektuālo un seksuālo nobriešanu nav zināma. Pašreiz nav pieejami pietiekami dati par stāvokli pēc vienu gadu ilgas ārstēšanas. (Skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pašlaik ir novēroti daži pārdozēšanas gadījumi; maksimālā lietotā deva bija 3,6 g. Visi pacienti atveseļojās bez sekām. Nepastāv specifiska ārstēšana pārdozēšanas laikā. Šajā gadījumā ir jāveic simptomātiskie un atbalstošie pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: HMG-CoA reduktāzes inhibitors

ATĶ kods: C10A A01

Darbības mehānisms

Pēc perorālas lietošanas simvastatīns, kas ir neaktīvs laktons tiek hidrolizēts aknās līdz attiecīgajai aktīvajai bēta hidroksiskābes formai, kam ir spēcīga iedarbība HMG-CoA reduktāzes nomākšanā (3-hidroksi – 3 metil-glutaril-CoA-reduktāze). Šis enzīms katalīzē HMG-CoA pārveidošanu par mevalonātu, agrīnu un normu samazinošu soli holesterīna bioloģiskajā sintēzē.

Ir pierādīts, ka simvastatīns samazina gan normālo, gan paaugstināto ZBL holesterīna koncentrāciju. No ĻZBL veidojas zema blīvuma lipoproteīni (ZBL), kas tiek katabolizēti galvenokārt ar receptoru starpniecību, kuriem piemīt augsta afinitāte pret ZBL (ZBL receptori). Simvastatīnam piemītošais ZBL samazinošās iedarbības mehānisms var ietvert gan ĻZBL holesterīna (ĻZBL-H) koncentrācijas samazināšanos un ZBL receptora ievadīšanu, izraisot samazinātu ražošanu un palielinot ZBL holesterīna katabolismu. Apolipoproteīns B arī ārstēšanas laikā ar simvastatīnu būtiski samazinās. Papildus simvastatīns vidēji palielina ABL-H un samazina plazmas TG. Šo izmaiņu rezultātā samazinās kopējais ABL-H un ZBL līdz ABL-H daudzums.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Augsts koronārās sirds slimības risks vai pastāvoša koronārā sirds slimība

Sirds aizsardzības pētījumā Sirds Aizsardzība Pētījums (SAP) terapijas ietekme ar simvastatīnu tika novērtēta 20 536 pacientiem (vecumā no 40-80 gadiem), ar vai bez hiperlipidēmijas un koronārajām sirds slimībām, citām nosprostojošās arteriālām slimībām vai diabētiskas cukurslimības. Šajā pētījumā 10 269 pacienti tika ārstēti ar simvastatīnu 40 mg/dienā un 10 267 pacienti tika ārstēti ar placebo ar vidējo ilgumu 5 gadus. Bāzes līnijā 6793 pacientiem (33%) bija ZBL-H līmeņi zem 116 mg/dL; 5063 pacientiem (25%) bija līmeņi zem 116 mg/dL un 135 mg/dL; un 8680 pacientiem (42%) bija līmeņi, kas ir augstāki par 135 mg/dL.

Ārstēšana ar simvastatīnu 40 mg/dienā salīdzinājumā ar placebo ievērojami samazināja visu mirstības cēloņu riskus (1328 [12,9%] ar simvastatīnu ārstētiem pacientiem pret 1507 [14,7%] pacientiem, kam tika dots placebo; p=0,0003), saistībā ar 18% samazinājumu koronāro slimību izraisītos nāves gadījumos (587 [5,7%] pret 707 [6,9%]; p=0,0005; absolūts riska samazinājums 1,2%). Ar asinsvadiem nesaistīto nāves gadījumu skaits nesasniedza statistisku nozīmību. Simvastatīns arī samazināja galveno koronāro notikumu risku (ar nefatālu miokarda infarktu vai fatālu sirds koronāro slimību) par 27% (p<0,0001). Simvastatīns samazināja vajadzību iziet koronārās revaskularizācijas procedūras (ieskaitot koronāro artēriju šuntēšanu vai perkutāno transluminālo koronāro angioplastiju) un perifērās un citas nekoronārās revaskularizācijas procedūras attiecīgi par 30% (p<0,0001) un 16% (p=0,006). Simvastatīns samazināja insulta risku par 25% (p<0,0001), attiecināms uz 30% samazinājumu išēmiskajam insultam (p<0,0001). Papildus diabēta pacientu apakšgrupā, simvastatīns samazināja atklāto makrovaskulāro komplikāciju risku, ieskaitot perifēras revaskularizācijas procedūras (operācijai vai angioplastijai), apakšējo ekstremitāšu amputācijas vai kāju čūlas par 21% (p=0,0293). Proporcionālais samazinājums notikumu koeficientā bija līdzīgs katrā pārbaudīto pacientu apakšgrupā, ieskaitot pacientus bez koronārās slimības, bet kuriem bija cerebrovaskulārā vai perifēro artēriju slimība, vīriešus un sievietes, vecumā zem vai virs 70 gadiem pētījuma uzsākšanas laikā, hipertensijas esamību vai neesamību un sevišķi tos, kuru ZBL holesterīna līmenis bija zem 3,0 mmol/l iekļaušanas laikā.

Skandināvijas Simvastatīna izdzīvošanas pētījumā (4S -Scandinavian Simvastatin Survival Study) terapijas ietekme ar simvastatīnu uz kopējiem nāves gadījumiem tika novērtēta no 4444 pacientiem ar koronāro sirds slimību un bāzes līnijas kopējo holesterīnu 212-309 mg/dL (5,5-8,0 mmol/L). Šajā daudzcentru, randomizētā, dubultmaskētā, placebo-kontrolētajā pētījumā pacienti ar stenokardiju vai iepriekšējiem miokarda infarkts (MI) tika ārstēti ar diētu, standarta aprūpi un simvastatīnu 20-40 mg/dienā (n=2221) vai placebo (n=2223) vidējā laika periodā 5,4 gadi. Simvastatīns samazināja nāves notikumu risku par 30% (absolūtais risku samazinājums 3,3%). Nāves notikumu risks no koronārās sirds slimības samazinājās par 42% (absolūtais risku samazinājums 3,5%). Simvastatīns arī samazināja būtiskāko koronāro gadījumu risku (nāve no koronārās sirds slimības plus pārbaudīts slimnīcā un klusais nefatālais MI) par 34%. Papildus simvastatīns ievērojami samazināja fatālo un nefatālo cerebrovaskulāro notikumu risku (insulta un īslaicīgas išēmiskās lēkmes) par 28%. Ar asinsvadu slimībām nesaistītu nāves gadījumu skaits starp grupām nebija statistiski nozīmīgs.

Holesterīna un homocisteīna papildu samazinājuma efektivitātes pētījums (SEARCH) izvērtēja terapijas ar 80 mg simvastatīna ietekmi salīdzinājumā ar 20 mg (vidējais kontroles laiks 6,7 gadi) attiecībā uz galvenajiem vaskulārajiem notikumiem (MVE - major vascular events, definēti kā letāla koronārā sirds slimība (CHD – coronary heart disease), kas nav letāls miokarda infarkts (MI), koronārā revaskularizācijas procedūra, ne-letāls vai letāls insults vai perifēriska revaskularizācijas procedūra) 12064 pacientiem, kam anamnēzē bija miokarda infarkts. Nebija nozīmīgas atšķirības MVE sastopamības biežumu starp abām grupām; 20 mg simvastatīna (n=1553; 25,7%), salīdzinot ar 80 mg simvastatīna (n=1477; 24,5%); RR 0,94, 95% TI: 0,88-1,01. Absolūtā ZBL-H starpība starp divām grupām pētījuma gaitā bija 0,35 ± 0,01 mmol/l. Drošuma profils abām terapijas grupām bija līdzīgs, izņemot to, ka miopātijas sastopamības biežums bija apmēram 1,0% pacientiem, kuri lietoja 80 mg simvastatīna, salīdzinot ar 0,02% pacientiem, kuri lietoja 20 mg simvastatīna. Apmēram puse no šiem miopātijas gadījumiem radās pirmajā ārstēšanas gadā. Miopātijas sastopamības biežums katrā nākamajā terapijas gadā bija apmēram 0,1%.

Primārā hiperholesterinēmija un kombinētā hiperlipidēmija

Pacientiem ar hiperholesterinēmiju, veicot salīdzinošos efektivitātes un drošuma pētījumus ar simvastatīnu 10, 20, 40 un 80 mg dienā, vidējais ZBL-H samazinājums bija attiecīgi 30, 38, 41 un 47%. Pētījumos pacientiem ar kombinēto (jaukto) hiperlipidēmiju, ordinējot 40 mg un 80 mg simvastatīna, vidējais triglicerīdu samazinājums bija attiecīgi 28 un 33% (placebo: 2%) un vidējais ABL-H palielinājums attiecīgi 13 un 16% (placebo: 3%).

Pediatriskā populācija

Dubultaklā placebo kontrolētā pētījumā 175 pacienti (99 zēni, kas atbilst Tanner skalas II posmam un vairāk, un 76 meitenes vismaz vienu gadu pēc menstruālā cikla sākuma) 10-17 gadu vecumā (vidējais vecums 14,1 gadi) ar heterozigoti pārmantotu hiperholesterinēmiju tika randomizēti 24 nedēļu ilgai simvastatīna vai placebo lietošanai (pamatpētījums). Iekļaušanai pētījumā bija nepieciešams sākotnējais ZBL-H līmenis starp 160 un 400 mg/dl un vismaz viens no vecākiem ar ZBL-H līmeni >189 mg/dl. Simvastatīna deva (vienu reizi dienā vakarā) bija 10 mg pirmās 8 nedēļas, 20 mg otras 8 nedēļas, un 40 mg pēc tam. 24 nedēļu pagarinājuma laikā tika izvēlēti 144 pacienti, kas turpināja terapiju, lietojot 40 mg simvastatīna vai placebo.

Simvastatīns būtiski samazinājās ZBL-H, TG un Apo B līmeni plazmā. Rezultāti pagarinājumam līdz 48 nedēļām bija salīdzināmi ar tiem, kādi bija pamatpētījumā. Pēc 24 ārstēšanas nedēļām vidējā sasniegtā ZBL-H vērtība bija 124,9 mg/dl (robežās no 64,0 -289,0 mg/dl) 40 mg simvastatīna grupā, salīdzinot ar 207,8 mg/dl (robežās no 128,0-334,0 mg/dl) placebo grupā.

Pēc 24 nedēļu ilgas ārstēšanas ar simvastatīnu (ar devas palielināšanu no 10, 20 līdz 40 mg dienā ar 8 nedēļu intervāliem), simvastatīns samazināja vidējo ZBL-H par 36,8% (placebo: 1,1% pieaugums, salīdzinot ar sākotnējo līmeni), Apo B 32,4% (placebo: 0,5%), un vidējo TG līmeni par 7,9% (placebo: 3,2%) un palielināja vidējo ABL-H līmeni par 8,3% (placebo: 3,6%). Ilgtermiņa ieguvumi no simvastatīna lietošanas attiecībā uz kardiovaskulāriem notikumiem bērniem ar heterozigoti pārmantotu hiperholesterinēmiju nav zināmi. Drošuma un efektivitāte devām, kas lielākas par 40 mg dienā, bērniem ar heterozigoti pārmantotu hiperholesterinēmiju nav pētīta. Simvastatīna terapijas ilgtermiņa efektivitāte bērnībā, lai samazinātu saslimstību un mirstību pieaugušo vecumā nav noteikta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Simvastatīns ir neaktīvs laktons, kas in vivo viegli hidrolizējas par attiecīgo bēta hidroksiskābi, spēcīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Hidrolīze notiek galvenokārt aknās; hidrolīzes ātrums cilvēka plazmā ir ļoti lēns. Farmakokinētiskās īpašības ir novērtētas pieaugušajiem. Farmakokinētiskie dati par bērniem un pusaudžiem nav pieejami.

Uzsūkšanās

Cilvēkiem simvastatīns labi absorbējas un tiek pakļauts plašam pirmā aknu loka metabolismam. Metabolisms aknās ir atkarīgs no asins plūsmas aknās. Aknas ir primārā aktīvās formas iedarbības vieta. Bēta-hidroksiskābes pieejamība sistēmiskajā cirkulācija ir atkarīga no simvastatīna perorālās devas un ir mazāk par 5% no devas. Aktīvo inhibitoru maksimālā plazmas koncentrācija tiek sasniegta apmēram pēc 1-2 stundām pēc simvastatīna lietošanas. Vienlaicīga pārtikas produktu lietošana simvastatīna absorbciju neietekmē.

Reizes devu un vairākkārtēju simvastatīna devu farmakokinētika liecināja, ka pēc vairākkārtējām devām zāles neakumulējas.

Izkliede

Simvastatīna un tā aktīvā metabolīta saistība ar plazmas olbaltumvielām ir > 95%.

Eliminācija

Simvastatīns ir CYP3A4 substrāts (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Galvenais metabolīts cilvēka plazmā ir bēta hidroksiskābe un četri papildus aktīvie metabolīti. Sekojot radioaktīvai simvastatīna perorālai devai cilvēkā, 13% no radioaktivitātes izdalījās ar urīnu un 60% ar fēcēm 96 stundu laikā. Fēcēs atklātais apjoms parāda uzsūkto zāļu ekvivalentus, kas ir izdalīti, kā arī neuzsūktās zāles. Sekojot intravenozai injekcijai ar bēta hidroksiskābes metabolītu, tā pusperiods sastādīja 1,9 stundas. Vidēji tikai 0,3% no intravenozās devas tika izdalīti urīnā kā inhibitori.

Simvastatīnskābe tiek aktīvi uzņemts hepatocītos ar OATP1B1 transportiera palīdzību.

Simvastatīns ir BCRP transportsistēmas substrāts.

Īpašas populācijas

SLCO1B1 polimorfisms

SLCO1B1 gēna c.521T>C alēles nēsātājiem ir zemāka OATP1B1 aktivitāte. Galvenā aktīvā metabolīta, simvastatīna skābes, vidējā iedarbība (AUC) ir 120% C alēles heterozigotu nēsātājiem (CT), un 221% homozigotu (CC) nēsātājiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir visbiežāk sastopamais genotips (TT). C alēle satopama 18% Eiropas iedzīvotāju. SLCO1B1 polimorfisma pacientiem pastāv paaugstināts simvastatīnskābes iedarbības risks, kas var izraisīt paaugstinātu rabdomiolīzes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti un kancerogenitāti neliecina par cita veida īpašu risku pacientam kā varētu sagaidīt, novērtējot farmakoloģiskās darbības mehānismu. Lietojot maksimāli pieļaujamās devas žurkām un trušiem, simvastatīns neizraisīja augļa kroplības, neietekmēja fertilitāti, reproduktīvo funkciju vai jaundzimušo attīstību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Butilēts hidroksianizols (E320)

Askorbīnskābe (E300)

Citronskābes monohidrāts (E330)

Mikrokristāliska celuloze (E460a)

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts (E470B)

Apvalks

Hipromeloze (E464)

Hidroksipropilceluloze (E463)

Titāna dioksīds (E171)

Talks (E553b).

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) – 10 un 20 mg

Sarkanais dzelzs oksīds (E172) –10, 20 un 40 mg

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Blistera iepakojums: 3 gadi.

Pudeles: 2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Tabletes ir iepakotas PVH/PE/PVdH/alumīnija vai PVH/PVdH/Alumīnija blisteros pa 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 un 100 tabletēm.

Simvastatin Accord 10, 20 un 40 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas arī ABPE pudeļu iepakojumos, kas satur 250, 500 un 1000 tabletes (tikai lietošanai slimnīcā vai atsevišķu devu nozīmēšanai).

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJA APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Simvastatin Accord 10 mg apvalkotās tabletes: 08-0367

Simvastatin Accord 20 mg apvalkotās tabletes: 08-0368

Simvastatin Accord 40 mg apvalkotās tabletes: 08-0369

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 22. decembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2012. gada 24. septembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018