Simvalimit

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Simvalimit 10 mg apvalkotās tabletes

Simvalimit 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena apvalkotā tablete satur 10 mg vai 20 mg simvastatīna (Simvastatinum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

Katra 10 mg tablete satur 55,95 mg laktozes monohidrāta.

Katra 20 mg tablete satur 111,90 mg laktozes monohidrāta un 0,00448 mg karmozīna (azorubīnu) (E 122).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

10 mg apvalkotās tabletes: apaļas abpusēji izliektas apvalkotas tabletes baltā krāsā, lauzuma vietā – redzams balts kodols.

20 mg apvalkotās tabletes: apaļas abpusēji izliektas apvalkotas tabletes gaiši rozā krāsā, lauzuma vietā – redzams balts kodols.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmija

Primāras hiperholesterinēmijas vai jauktas dislipidēmijas terapijai kā papildinājumu diētai, ja nav pietiekamas atbildes reakcijas uz diētu un citu nefarmakoloģisku ārstēšanu (piemēram, fizisko aktivitāti, svara samazināšanu).

Homozigotas pārmantotas hiperholesterinēmijas ārstēšanai par papildlīdzekli diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām ārstēšanas metodēm (piemēram, ZBL aferēzei) vai ja šāda ārstēšana nav piemērota.

Sirds un asinsvadu slimību profilakse

Kardiovaskulārās mirstības un saslimstības mazināšanai pacientiem ar manifestu aterosklerotisku kardiovaskulāru slimību vai cukura diabētu, ar normālu vai palielinātu holesterīna līmeni, kā papildinājumu citu riska faktoru korekcijai un citai kardioprotektīvai terapijai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Deva ir 5‑80 mg dienā, lietojot perorāli vienas devas veidā vakarā. Ja nepieciešams, devas pielāgošana jāveic ar vismaz 4 nedēļu starplaikiem, maksimāli līdz 80 mg dienā, lietojot vienas devas veidā vakarā. 80 mg devu ieteicams lietot tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāru komplikāciju risku, ja terapijas mērķi nav sasniegti ar mazākām devām un ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperholesterinēmija

Pacientam jāievēro standarta holesterīna līmeni pazeminoša diēta un jāturpina ievērot šo diētu ārstēšanas laikā ar simvastatīnu. Sākumdeva parasti ir 10‑20 mg dienā, lietojot vienā reizes devā vakarā. Pacientiem, kam nepieciešama nozīmīga ZBL-H pazemināšana (vairāk par 45 %), ārstēšanu var sākt ar 20‑40 mg dienā, lietojot vienā reizes devā vakarā. Devas pielāgošana, ja nepieciešams, jāveic kā norādīts iepriekš.

Homozigota pārmantota hiperholesterinēmija

Ņemot vērā kontrolēta klīniskā pētījuma rezultātus, ieteicamā deva ir 40 mg simvastatīna vakarā vai 80 mg dienā 3 dalītās devās pa 20 mg, 20 mg un 40 mg vakarā. Šiem pacientiem simvastatīns jālieto papildus citiem lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem (piemēram, ZBL aferēzei) vai ja šāda ārstēšana nav pieejama.

Sirds un asinsvadu slimību profilakse

Simvastatīna parastā deva ir 20‑40 mg dienā, lietojot vienā reizes devā vakarā pacientiem ar augstu koronārās sirds slimības (KSS ar hiperlipidēmiju vai bez tās) risku. Medikamentozo terapiju var sākt vienlaikus ar diētu un fizisko aktivitāti. Ja nepieciešams, devas pielāgošana jāveic iepriekš aprakstītajā veidā.

Vienlaicīga terapija

Simvastatīns ir efektīvs monoterapijā vai kombinācijā ar žultsskābju sekvestrantiem. Deva jālieto vairāk kā 2 stundas pirms vai vairāk kā 4 stundas pēc žultsskābju sekvestrantu lietošanas.

Lietojot simvastatīnu vienlaikus ar fibrātiem, izņemot gemfibrozilu (skatīt 4.3. apakšpunktu) vai fenofibrātu, zāļu maksimālā ieteicamā dienas deva ir 10 mg. Pacientiem, kas vienlaikus ar simvastatīnu lieto amiodaronu, verapamilu, diltiazēmu vai amlodipīnu maksimālā dienas deva ir 20 mg (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar vidēji smagas pakāpes nieru mazspēju nav nepieciešams pielāgot devu. Pacientiem ar smagu nieru mazspēju (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) par 10 mg dienā lielākas devas lietošana jāapsver rūpīgi un, ja šāda deva tiek uzskatīta par nepieciešamu, tā jālieto uzmanīgi.

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Lietošana bērniem un pusaudžiem (no 10-17 gadu vecumam)

Bērniem un pusaudžiem (zēniem, kuri sasnieguši II pakāpi pēc Tannera klasifikācijas, un meitenēm vismaz vienu gadu pēc menstruāciju sākšanās, no 10-17 gadu vecumam) ar heterozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju ieteicamā sākuma deva parasti ir 10 mg dienā, lietojot vakarā. Pirms terapijas uzsākšanas ar simvastatīnu bērniem un pusaudžiem jāievēro standarta holesterīna līmeni pazeminošā diēta; diēta jāturpina arī simvastatīna terapijas laikā.

Ieteicamais devu intervāls ir 10-40 mg/dienā; maksimālā ieteicamā deva ir 40 mg/dienā. Devas jāpielāgo individuāli, atbilstoši ieteicamajam terapijas mērķim, kā to rekomendē terapijas vadlīnijas bērniem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Pielāgošana jāveic ar 4 vai vairāk nedēļu intervālu.

Informācija par simvastatīna lietošanu bērniem pirms pubertātes ir ierobežota.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Akūta aknu slimība vai neskaidras izcelsmes ilgstoši paaugstināta seruma transamināžu aktivitāte.

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (zāles, kas palielina AUC aptuveni 5 reizes vai vairāk) (piemēram, itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, vorikonazola, HIV proteāzes inhibitoru (piem., nelfinavīra), boceprevīra, telaprevīra, eritromicīna, klaritromicīna, telitromicīna un nefazodona) lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga gemfibrozīla, ciklosporīna vai danazola lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Miopātija/Rabdomiolīze

Simvastatīns, tāpat kā citi HMG-CoA reduktāzes inhibitori, dažkārt izraisa miopātiju, kas izpaužas ar muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu, un kreatīnkināze (KK) vairāk nekā 10 reizes pārsniedz augšējo normas robežu (ANR). Miopātija dažkārt izpaužas rabdomiolīzes veidā ar akūtu nieru mazspēju sekundāri mioglobinūrijai vai bez tās, un ļoti reti novēroti letāli gadījumi. Miopātijas risks palielinās līdz ar augstu HMG-CoA reduktāzes inhibējošo aktivitāti plazmā.

Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc to terapijas ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM klīniski izpaužas kā pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas.

Tāpat kā citiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, miopātijas/rabdomiolīzes risks ir atkarīgs no devas. Klīnisko pētījumu datu bāzē, kur apkopoti dati par 41 413 ar simvastatīnu ārstētiem pacientiem, no kuriem 24747 (aptuveni 60 %) tika novēroti vidēji 4 gadus pēc pētījumu pabeigšanas, miopātiju attiecīgi novēroja 0,03 % (lietojot 20 mg devu), 0,08 % (lietojot 40 mg devu), un 0,61 % (lietojot 80 mg devu) pacientu. Šajos pētījumos pacienti tika rūpīgi novēroti un netika lietotas dažas zāles ar iespējamu mijiedarbību.

Klīniskajā pētījumā (vidējais novērošanas periods 6,7 gadi), kur simvastatīnu 80 mg dienā lietoja pacienti ar miokarda infarktu anamnēzē, miopātijas biežums bija aptuveni 1,0 %, salīdzinot ar 0,02 % gadījumu pacientiem, kuri lietoja 20 mg dienā. Aptuveni pusi no miopātijās gadījumiem novēroja pirmā ārstēšanas gada laikā. Miopātijas gadījumu skaits katra sekojošā gada laikā bija aptuveni 0,1 %. (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto 80 mg simvastatīna devas, miopātijas risks ir lielāks nekā izmantojot terapiju uz statīnu bāzes, kurai ir līdzīga ZBLH līmeni pazeminoša efektivitāte. Tādēļ 80 mg simvastatīna devas drīkst lietot tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un lielu ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītu komplikāciju risku, kuri pēc mazāku devu lietošanas nav sasnieguši terapeitiskos mērķus un kuriem paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku. 80 mg simvastatīna devas lietojošiem pacientiem, kam vienlaikus jālieto mijiedarboties spējīgas zāles, jāizmanto mazākas simvastatīna devas vai alternatīva statīnu shēma ar mazāku mijiedarbības potenciālu (skatīt turpmāk, “Zāļu mijiedarbības izraisītas miopātijas riska mazināšanas pasākumi” un 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Klīniskā pētījumā, kura laikā pacienti ar lielu sirds-asinsvadu sistēmas slimību risku tika ārstēti ar 40 mg simvastatīna dienas devām (vidējais novērošanas ilgums bija 3,9 gadi), miopātijas sastopamība neķīniešu izcelsmes pacientiem (n = 7367) bija 0,05 % salīdzinājumā ar 0,24 % ķīniešu izcelsmes pacientiem (n = 5468). Lai gan vienīgā šajā pētījumā vērtētā Āzijas izcelsmes populācija bija ķīnieši, ordinējot simvastatīnu Āzijas izcelsmes pacientiem, jāievēro piesardzība un obligāti jālieto vismazākā deva.

Samazināta transporta olbaltumvielu funkcija

Samazināta aknu organiskā anjonu transporta polipeptīdu (OATP) transporta olbaltumvielu funkcija var palielināt simvastatīna sistēmisko iedarbību un miopātijas un rabdomiolīzes risku. Samazinātu funkciju var izraisīt mijiedarbojošos medikamentu (piem., ciklosporīns) inhibīcija; tāvar attīstīties arī pacientiem, kuri ir SLCO1B1 c.521T>C genotipa nesēji.

Pacientiem, kuri nes SLCO1B1 gēna alēles (c.521T>C) ar iekodētu mazāk aktīvu OATP1B1 olbaltumvielu, ir paaugstināta simvastatīna sistēmiskā iedarbība un lielāks miopātijas risks. Kopumā, neveicot ģenētisko testēšanu, miopātijas risks, kas ir saistīts ar lielu (80 mg) simvastatīna devu, ir apmēram 1%. Saskaņā ar Holesterīna un homocisteīna papildu samazinājuma efektivitātes pētījuma (SEARCH - Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) izmēģinājuma rezultātiem, izmantojot 80 mg terapiju C alēles homozigotas nesējiem (t. s. CC), miopātijas risks gada laikā ir 15%, bet C alēles heterozigotas nesējiem (CT) tas ir 1,5%. Attiecīgi pacientiem ar visizplatītāko genotipu (TT) šis risks ir 0,3% (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja iespējams, ieguvumu un risku izvērtējuma ietvaros jāapsver genotipēšana, lai noteiktu C alēles klātbūtni, pirms pacientiem tiek izrakstīts 80 mg simvastatīna, un jāizvairās no lielu devu izrakstīšanas pacientiem, kuri ir CC genotipa nesēji. Kaut arī genotipēšana neatklāj šī gēna klātbūtni, miopātijas risks tomēr netiek izslēgts.

Kreatīnkināzes mērījums

Kreatīnkināzi (KK) nedrīkst mērīt pēc intensīvas slodzes vai cita alternatīva KK palielināšanos izraisoša faktora ietekmes, jo tas apgrūtina vērtības interpretāciju. Ja sākotnēji KK līmenis ir nozīmīgi palielināts (> 5 x ANR), līmenis jānosaka atkārtoti pēc 5‑7 dienām, lai apstiprinātu rezultātus.

Pirms ārstēšanas

Visi pacienti, kuri sāk terapiju ar simvastatīnu vai kuriem tiek palielināta simvastatīna deva, jāinformē par miopātijas risku un viņiem jāpasaka, ka nekavējoties jāziņo par jebkurām neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu.

Piesardzība jāievēro pacientiem ar rabdomiolīzi predisponējošiem faktoriem. Lai noteiktu kontroles sākotnējo līmeni, KK jāmēra pirms ārstēšanas šādās situācijās:

gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65g.v.),

sievietēm,

nieru darbības traucējumi,

nekontrolēta hipotireoze,

iedzimti muskuļu bojājumi personīgā vai ģimenes anamnēzē,

anamnēzē toksiska ietekme uz muskuļiem, lietojot statīnu vai fibrātu,

pārmērīga alkohola lietošana.

Šādās situācijās ārstēšanas risks jāapsver attiecībā pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniska novērošana. Ja pacientam iepriekš, lietojot fibrātu vai statīnu, bijuši muskuļu traucējumi, ārstēšana ar citu grupas līdzekli jāsāk uzmanīgi. Ja sākotnēji KK līmenis ir nozīmīgi paaugstināts (> 5 x ANR), ārstēšanu nedrīkst sākt.

Ārstēšanas laikā

Ja laikā, kad pacients saņem ārstēšanu ar statīnu, rodas muskuļu sāpes, vājums vai krampji, jānosaka KK līmenis. Ja bez lielas slodzes konstatēts, ka šis līmenis ir nozīmīgi paaugstināts (> 5 x ANR), ārstēšana ir jāpārtrauc. Ja muskuļu simptomi ir smagi un rada diskomfortu katru dienu, pat ja KK līmenis ir < 5 x ANR, var apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu. Ja kāda iemesla dēļ ir aizdomas par miopātiju, ārstēšana ir jāpārtrauc.

Ja simptomi izzūd un KK līmenis normalizējas, var apsvērt statīna lietošanas atsākšanu vai alternatīva statīna lietošanu mazākajā devā un veicot stingru uzraudzību.

Lielāks miopātiju sastopamības biežums tika novērots pacientiem, kuriem deva tika titrēta līdz 80 mg. Tiek ieteikts periodiski veikt KK mērījumus, jo tas var palīdzēt identificēt neklīniskus miopātijas gadījumus. Tomēr nevar apgalvot, ka šie pasākumi pasargās no miopātijas.

Terapija ar simvastatīnu uz laiku jāpārtrauc dažas dienas pirms lielas plānveida operācijas un ja ir nozīmīga medicīniska vai ķirurģiska slimība.

Pasākumi zāļu mijiedarbības izraisītas miopātijas riska mazināšanai (skatīt 4.5 apakšpunktu)

Miopātijas un rabdomiolīzes risks nozīmīgi palielinās, lietojot simvastatīnu vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piem., nelfinavīru), boceprevīru, telaprevīru, nefazodonu), kā arī gemfibrozilu, ciklosporīnu un danazolu. Šo zāļu lietošana ir kontraindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās arī, lietojot vienlaikus amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu vai diltiazēmu ar lielākām simvastatīna devām (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Miopātijas, ieskaitot rabdomiolīzes risks var palielināties vienlaicīgi lietojot fuzidīnskābi ar statīniem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tādējādi attiecībā uz CYP3A4 inhibitoriem simvastatīna lietošana vienlaikus ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem (piem., nelfinavīru), boceprevīru, telaprevīru, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu un nefazodonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Ja nav iespējams izvairīties no ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (zāles, kas palielina AUC aptuveni 5 reizes vai vairāk), terapijas kursa laikā ārstēšana ar simvastatīnu ir jāpārtrauc (jāizmanto alternatīvi statīni). Turklāt jāievēro piesardzība, kombinējot simvastatīnu ar atsevišķiem vājākiem CYP3A4 inhibitoriem: flukonazolu, verapamilu, diltiazemu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Jāizvairās no greipfrūtu sulas un simvastatīna vienlaikus lietošanas.

Vienlaicīga simvastatīna lietošana ar gemfibrozilu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Miopātijas un rabdomiolīzes paaugstināta riska dēļ simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg dienā pacientiem, kas lieto fibrātus (izņemot fenofibrātu) (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Fenofibrāts vienlaikus ar simvastatīnu jānozīmē uzmanīgi, jo tie abi var izraisīt miopātiju, lietojot monoterapijā.

Simvastatīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar fuzidīnskābi. Ir bijuši ziņojumi par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus letālus gadījumus) pacientiem, kas saņem šo kombināciju (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem nepieciešama sistēmiska fuzidīnskābes lietošana, statīnu terapija jāpārtrauc tās lietošanas laikā. Pacientam jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja rodas tādi simptomi kā muskuļu vājums, sāpes vai jutīgums. Statīnu terapiju var atkārtoti ieviest pēc septiņām dienām pēc pēdējās fuzidīnskābes devas lietošanas. Izņēmuma gadījumos, ja ir nepieciešama ilgstoša sistēmiska fuzidīnskābes lietošana, piemēram, smagu infekciju ārstēšanas gadījumā, atsevišķi jāapsver vienlaicīgas simvastatīna un fuzidīnskābes lietošanas nepieciešamība katrā gadījumā un stingrā ārsta uzraudzībā.

Jāizvairās no simvastatīna lietošanas lielākā devā par 20 mg dienā kombinācijā ar amiodaronu, verapamilu, diltiazēmu vai amlodipīnu. Pacientiem ar HoFH jāizvairās no simvastatīna lietošanas (dienas deva nedrīkst pārsniegt 40 mg) kombinācijā ar lomitapīdu (skatīt 4.2. 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kas vienlaikus ar simvastatīnu lieto zāles ar mērenu ietekmi uz CYP3A4, īpaši tad, ja simvastatīna devas ir lielākas, var būt lielāks miopātijas risks. Lietojot simvastatīnu vienlaikus ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (zālēm, kas aptuveni 2–5 reizes palielina AUC), var būt jāpielāgo simvastatīna deva. Lietojot dažus vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, piemēram, diltiazemu, simvastatīna ieteicamā maksimālā deva ir 20 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Retos gadījumos miopātiju/rabdomiolīzi varēja saistīt ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru un lipīdu līmeni pazeminošu niacīna (nikotīnskābes) devu (≥ 1 g/dienā) vienlaikus lietošanu, jo katrs no tiem, lietots atsevišķi, var izraisīt miopātiju.

Klīniskā pētījumā (vidējais novērošanas ilgums bija 3,9 gadi) ar pacientiem, kam bija liels sirds-asinsvadu slimību risks un labi kontrolēts ZBLH līmenis, lietojot 40 mg simvastatīna dienas devu kopā ar 10 mg ezetimiba devām vai bez tām, pēc terapijas shēmas papildināšanas ar lipīdu līmeni ietekmējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥ 1 g dienā) ar sirds-asinsvadu iznākumiem saistīts papildu ieguvums netika novērots. Tādēļ ārstiem, kas apsver kombinētu terapiju ar simvastatīnu un lipīdu līmeni ietekmējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥ 1 g dienā) vai niacīnu saturošām zālēm, rūpīgi jāsalīdzina iespējamais ieguvums un risks, turklāt pacienti rūpīgi jākontrolē attiecībā uz jebkurām muskuļu sāpju, jutīguma vai vājuma pazīmēm un simptomiem, īpaši terapijas pirmajos mēnešos un pēc jebkuru zāļu devas palielināšanas.

Turklāt šajā pētījumā ķīniešu izcelsmes pacientiem, kas lietoja 40 mg simvastatīna devas vai 10/40 mg ezetimiba/simvastatīna devas, miopātijas sastopamība bija aptuveni 0,24% salīdzinājumā ar 1,24% ķīniešu izcelsmes pacientiem, kas lietoja 40 mg simvastatīna devas vai 10/40 mg ezetimiba/simvastatīna devas kombinācijā ar 2000/40 mg ilgstošas darbības nikotīnskābes/laropipranta devām. Lai gan vienīgā šajā pētījumā vērtētā aziātu izcelsmes populācija bija ķīnieši, Āzijas izcelsmes pacientiem simvastatīna lietošana vienlaikus ar lipīdu līmeni ietekmējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥ 1 g dienā) nav ieteicama, jo ķīniešu izcelsmes pacientiem miopātijas sastopamība ir lielāka nekā neķīniešu izcelsmes pacientiem.

Acipimoksa ķīmiskā struktūra ir līdzīga niacīna ķīmiskajai struktūrai. Lai gan acipimoksa lietošana nav pētīta, toksiskā ietekme uz muskuļu audiem var būt līdzīga tai, kas novērota pēc niacīna lietošanas.

Ietekme uz aknām

Klīniskajos pētījumos dažiem pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma simvastatīnu, novēroja ilgstošu seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos (pat > 3 x ANR). Ja šiem pacientiem pārtrauca vai izbeidza simvastatīna lietošanu, transamināžu līmenis parasti lēnām pazeminājās līdz līmenim, kāds noteikts pirms ārstēšanas.

Ieteicams veikt aknu funkcijas pārbaudi pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam, kad klīniski indicēts. Pacientiem, kam devu titrē līdz 80 mg, jāveic papildus pārbaude pirms titrēšanas, 3 mēnešus pēc titrēšanas līdz 80 mg devai un periodiski pēc tam (piemēram, reizi pusgadā) pirmo ārstēšanas gadu. Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem, kam palielinās transamināžu līmenis serumā un šiem pacientiem mērījumi jāatkārto nekavējoties un pēc tam jāveic biežāk. Ja transamināžu līmenim vērojama tendence progresēt, īpaši, ja tas paaugstinās līdz 3 x ANR un saglabājas, simvastatīna lietošana ir jāpārtrauc. Jāņem vērā, ka ALAT var rasties no muskulatūras, tāpēc ALAT līmeņa pieaugums kopā ar KK var norādīt uz miopātiju (skatīt iepriekš „Miopātija/rabdomiolīze”).

Ir bijuši reti pēcreģistrācijas ziņojumi par aknu mazspēju ar letālu iznākumu un bez tā pacientiem, kuri lieto statīnus, ieskaitot simvastatīnu. Ja nopietni aknu bojājumi ar klīniskiem simptomiem un/vai hiperbilirubinēmiju vai dzelti rodas ārstēšanas ar Simvalimit laikā, terapija nekavējoties jāpārtrauc. Ja cits slimību cēlonis nav noskaidrots, Simvalimit lietošanu nedrīkst atjaunot.

Zāles uzmanīgi jālieto pacientiem, kuri lieto alkoholu ievērojamā daudzumā.

Tāpat kā lietojot citus lipīdu līmeni pazeminošus līdzekļus, pēc ārstēšanas ar simvastatīnu ziņots par mērenu (< 3 x ANR) seruma transamināžu līmeņa palielināšanos. Šīs pārmaiņas radās drīz pēc ārstēšanas sākšanas ar simvastatīnu, bieži bija īslaicīgas, neizraisīja simptomus, un ārstēšanas pārtraukšana nebija nepieciešama.

Cukura diabēts

Ir daži pierādījumi tam, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar paaugstinātu cukura diabēta attīstības risku var izraisīt tādu hiperglikēmijas līmeni, ka jāveic standarta diabēta ārstēšana. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšanās, statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls pārtraukt ārstēšanu ar statīniem. Riskam pakļautiem pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā ir 5,6–6,9 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām jākontrolē gan klīniski, gan bioķīmiski.

Intersticiāla plaušu slimība

Saistībā ar dažu statīnu lietošanu, tostarp arī simvastatīna, īpaši, ja statīnu terapija bijusi ilgstoša, ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tai raksturīgie simptomi ietver apgrūtinātu elpošanu, neproduktīvu klepu un vispārējā stāvokļa pasliktināšanos (nogurums, svara zudums un drudzis). Ja ir aizdomas par intersticiālu plaušu slimību, ārstēšana ar statīniem jāpārtrauc.

Lietošana bērniem un pusaudžiem (no 10‑17 gadu vecumam)

Simvastatīna drošums un efektivitāte pacientiem no 10 līdz 17 gadu vecumam ar heterozigotu pārmantotu hiperholisterinēmiju tika vērtēta kontrolētā klīniskā pētījumā pusaugu zēniem, kuri sasnieguši II vai augstāku pakāpi pēc Tannera klasifikācijas, un meitenēm, kurām jau vismaz vienu gadu ir menstruācijas. Pacientiem, kurus ārstēja ar simvastatīnu, novērotais blakusparādību profils visumā bija līdzīgs ar placebo ārstētiem pacientiem. Šai populācijai nav pētītas par 40 mg lielākas devas. Šajā ierobežotajā kontrolētajā pētījumā netika konstatēta ietekme uz pusaugu zēnu vai meiteņu augšanu vai seksuālo attīstību, vai ietekme uz menstruālā cikla garumu meitenēm (skatīt 4.2., 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Pusaudzēm, kuras lieto simvastatīnu, jāiesaka atbilstoša kontracepcijas metode (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu). Pacientiem, jaunākiem par 18 gadiem, drošums un efektivitāte nav pētīta vairāk nekā 48 nedēļu ilgu ārstēšanas periodu, un ietekme uz fizisko, garīgo un seksuālo attīstību ilgtermiņā nav zināma. Simvastatīns nav pētīts pacientiem, kuri jaunāki par 10 gadiem, kā arī ne bērniem pirms pubertātes, ne meitenēm pirms menstruāciju sākšanās.

Palīgvielas

Šīs zāles satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Mijiedarbība ar lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem, kas var izraisīt miopātiju, lietojot monoterapijā

Miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks palielinās, lietojot vienlaikus fibrātus. Turklāt vērojama farmakokinētiska mijiedarbība ar gemfibrozilu, kas izraisa simvastatīna līmeņa palielināšanos plazmā (skatīt Farmakokinētiskā mijiedarbība un 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Lietojot simvastatīnu un fenofibrātu vienlaikus, nav pierādījumu, ka miopātijas risks pārsniegtu abu līdzekļu risku summu. Citiem fibrātiem atbilstoši farmakovigilances un farmakokinētiskie dati nav pieejami. Retos gadījumos miopātijas/rabdomialīzes attīstība bijusi saistīta ar vienlaicīgu simvastatīna lietošanu kopā ar lipīdu līmeni pazeminošām niacīna devām (≥ 1 g/dienā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Zemāk tabulā apkopoti ieteikumi izrakstīšanai kopā ar zālēm, ar kurām novērota mijiedarbība (papildinformācija – tekstā; skatīt arī 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Zāļu mijiedarbība, kas saistīta ar palielinātu miopātijas/rabdomiolīzes risku

Zāles, ar ko novēro mijiedarbību

Ordinēšanas noteikumi

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori:

Itrakonazols

Ketokonazols

Posakonazols

Vorikonazols

Eritromicīns

Klaritromicīns

Telitromicīns

HIV proteāzes inhibitori (piem., nelfinavīrs)

Telaprevīrs

Boceprevīrs

Nefazodons

Ciklosporīns

Danazols

Gemfibrozils

Kontrindicēts vienlaicīgai lietošanai ar simvastatīnu

Citi fibrāti (izņemot fenofibrātu)

Nepārsniegt 10 mg simvastatīna dienā

Fuzidīnskābe

Nav ieteicams ar simvastatīnu

Niacīns (nikotīnskābe) (≥1 g/dienā)

Nav ieteicams ar simvastatīnu aziātiem

Amiodarons

Verapamils

Diltiazēms

Amlodipīns

Nepārsniegt 20 mg simvastatīna dienā

Greipfrūtu sula

Simvastatīna lietošanas laikā izvairieties no greipfrūtu sulas lietošanas

Citu zāļu ietekme uz simvastatīnu

Mijiedarbība ar CYP3A4

Simvastatīns ir citohroma P450 3A4 substrāts. Spēcīgi citohroma P450 3A4 inhibitori palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku, palielinot HMG-CoA reduktāzes inhibējošās aktivitātes koncentrāciju plazmā simvastatīna terapijas laikā. Šādi inhibitori ir itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, HIV proteāzes inhibitori (piem., nelfinavīrs), boceprivīrs, telaprevīrs un nefazodons un zāles, kas satur kobicistatu. Lietojot vienlaicīgi ar itrakonazolu, vairāk nekā 10 reizes palielinājās simvastatīna skābes (aktīvs bēta-hidroksiskābes metabolīts) ietekme. Telitromicīns izraisīja 11-kārtīgu simvastatīna skābes ietekmes palielināšanos.

Tādēļ kombinācija ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem (piem., nelfinavīru), boceprevīru, telaprevīru, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu un nefazodonu ir kontrindicēta, kā arī ar gemfibrozilu, ciklosporīnu un danazolu ir kontrindicētas (skatīt 4.3. apakšpunktu). Ja nav iespējams izvairīties no ārstēšanas ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (tādu, kuri aptuveni piecas reizes vai vairāk palielina AUC), ārstēšana ar simvastatīnu terapijas kursa laikā ir jāpārtrauc un jāizskata alternatīvu statīnu lietošana. Jāievēro piesardzība, kombinējot simvastatīnu ar atsevišķiem citiem vājākiem CYP3A4 inhibitoriem: flukonazolu, verapamilu, diltiazemu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols

Ir bijuši ziņojumi par retiem rabdomiolīzes gadījumiem, kas saistīti ar vienlaicīgu simvastatīna un flukonazola lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīns

Miopātijas/rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaikus lietojot ciklosporīnu ar simvastatīnu, tādēļ simvastatīna lietošana ar ciklosporīnu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Lai gan mehānisms nav pilnīgi skaidrs, ciklosporīns palielina simvastatīna skābes AUC daļēji CYP3A4 un/vai OATP1B1 inhibīcijas dēļ.

Danazols

Miopātijas/rabdomiolīzes risks ir palielināts, lietojot vienlaicīgi danazolu ar simvastatīnu, tādēļ simvastatīna lietošana ar danazolu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Gemfibrozils

Gemfibrozils palielina simvastatīna skābes AUC 1,9 reizes, iespējams glikuronidācijas ceļa un/vai OATP1B1 inhibīcijas dēļ (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar gemfibrozilu ir kontrindicēta.

Fuzidīnskābe

Lietojot sistēmiski fuzidīnskābi un statīnus vienlaikus var palielināties miopātijas, ieskaitot rabdomiolīzi, risks.

Vienlaicīga šīs kombinācijas lietošana var izraisīt abu vielu palielinātu koncentrāciju plazmā. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tas ir farmakodinamisks vai farmakokinētisks, vai abi), pagaidām nav zināms. Ziņots par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus letālus gadījumus) pacientiem, kuri saņēma šo kombināciju. Ja ārstēšana ar fuzidīnskābi ir nepieciešama, simvastatīna terapija jāpārtrauc visu fuzidīnskābes lietošanas laiku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Amiodarons

Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās, vienlaikus lietojot amiodaronu ar simvastatīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskā pētījumā par miopātiju ziņots 6 % pacientu, kuri saņem 80 mg simvastatīna un amiodaronu. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem amiodaronu, simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā.

Kalcija kanālu blokatori

Verapamils

Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās vienlaicīgi lietojot 40 mg vai 80 mg simvastatīna un verapamilu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā, lietojot vienlaikus ar verapamilu, 2,3 reizes palielinājās simvastatīna skābes ietekme, iespējams, daļēji CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem verapamilu, simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā.

Diltiazems

Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās vienlaicīgi lietojot 80 mg simvastatīna un diltiazemu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījumā vienlaikus diltiazema lietošana izraisīja simvastatīna skābes ietekmes palielināšanos 2,7 reizes, iespējams CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Tādēļ simvastatīna dienas deva pacientiem, kuri vienlaikus saņem diltiazemu, nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā.

Amlodipīns

Pacientiem, kuri lieto amlodipīnu un vienlaicīgi tiek ārstēti ar simvastatīnu, ir paaugstināts miopātijas risks. Farmakokinētikas pētījumos vienlaikus amlodipīna lietošana 1,6 reizes palielināja simvastatīna skābes iedarbību. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto amlodipīnu, simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā.

Mēreni CYP3A4 inhibitori

Pacientiem, kuri lieto citas zāles ar mērenu CYP3A4 nomācošo darbību vienlaikus ar simvastatīnu, īpaši simvastatīnu lielākās devās, var būt paaugstināts miopātijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Transportproteīna OATP1B1 inhibitori

Simvastatīna skābe ir transportproteīna OATP1B1 substrāts. Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas ir transportproteīna OATP1B1 inhibitori var izraisīt simvastatīna skābes koncentrācijas palielināšanos plazmā un palielinātu miopātijas risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Niacīns (nikotīnskābe)

Retos gadījumos miopātijas/rabdomiolīzes gadījumi tika saistīti ar vienlaikus simvastatīna un niacīna (nikotīnskābes) lipīdu līmeni pazeminošās devās (≥ 1 g/dienā) lietošanu. Farmakokinētikas pētījumos nikotīnskābes ilgstošās darbības zāļu formas 2 g reizes devas vienlaikus lietošana ar 20 mg simvastatīna izraisīja simvastatīna un simvastatīna skābes AUC un simvastatīna skābes plazmas koncentrācijas C_max nelielu paaugstināšanos.

Greipfrūtu sula

Greipfrūtu sula nomāc citohromu P450 3A4. Lietojot vienlaikus lielu daudzumu (vairāk nekā 1 litru dienā) greipfrūtu sulas un simvastatīnu, simvastatīna skābes ietekme palielinājās 7 reizes. Lietojot 240 ml greipfrūtu sulas no rīta un simvastatīnu vakarā, arī novēroja ietekmes palielināšanos 1,9 reizes. Tādēļ jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas ārstēšanas laikā ar simvastatīnu.

Kolhicīns

Ir ziņots par miopātijas un rabdomiolīzes gadījumiem vienlaicīgi lietojot kolhicīnu un simvastatīnu pacientiem ar nieru mazspēju. Ir ieteicama rūpīga klīniskā kontrole pacientiem, kuri lieto šo kombināciju.

Rifampicīns

Tā kā rifampicīns ir spēcīgs P4503A4 induktors, pacientiem, kas saņem ilgstošu rifampicīna terapiju (piemēram, tuberkulozes ārstēšanai) vienlaicīgi ar simvastatīnu, var samazināties simvastatīna efektivitāte. Farmakokinētiskā pētījuma laikā ar veseliem brīvprātīgajiem simvastatīnskābes AUC samazinājās par 93 %, vienlaicīgi lietojot rifampicīnu.

Simvastatīna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Simvastatīnam nepiemīt nomācoša ietekme uz citohromu P450 3A4. Tādēļ nav paredzams, ka simvastatīns ietekmēs citohroma P450 3A4 metabolizētu vielu koncentrāciju plazmā.

Perorālie antikoagulanti

Divos klīniskajos pētījumos (viens veseliem brīvprātīgiem un otrs pacientiem ar hiperholesterinēmiju) 20‑40 mg simvastatīna dienā mēreni pastiprināja kumarīna tipa antikoagulantu ietekmi: protrombīna laiks, izsakot Starptautiskās normalizētās attiecības (INR) veidā, palielinājās no 1,7 sākotnēji līdz 1,8 un no 2,6 līdz 3,4 attiecīgi brīvprātīgo un slimnieku grupā. Ļoti retos gadījumos ziņots par palielinātu INR. Pacientiem, kuri lieto kumarīna tipa antikoagulantus, protrombīna laiks jānosaka pirms simvastatīna lietošanas sākšanas un pietiekami bieži terapijas sākumā, lai pārliecinātos, ka nenotiek nozīmīgas protrombīna laikā pārmaiņas. Kad dokumentēts stabils protrombīna laiks, to var kontrolēt ar starplaikiem, kas parasti tiek ieteikti pacientiem, kuri lieto kumarīna antikoagulantus. Ja tiek mainīta simvastatīna deva vai tā lietošana pārtraukta, jāatkārto tā pati procedūra. Simvastatīna terapija nav saistīta ar asiņošanu vai protrombīna laika pārmaiņām pacientiem, kuri nelieto antikoagulantus.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Simvastatīna lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3 apakšpunktu).

Drošums grūtniecēm nav noteikts. Kontrolēti klīniskie pētījumi ar simvastatīnu grūtniecēm nav veikti. Saņemti reti ziņojumi par iedzimtām anomālijām pēc intrauterīnas HMG-CoA reduktāzes inhibitoru ietekmes. Tomēr, analizējot aptuveni 200 prospektīvi novērotas grūtniecības, kad pirmā trimestra laikā tika lietots simvastatīns vai cits ļoti līdzīgs HMG‑CoA reduktāzes inhibitors, iedzimto anomāliju sastopamība bija līdzīga tai, kāda novērota vispārējā populācijā. Šis grūtniecību skaits bija statistiski pietiekams, lai izslēgtu 2,5 reizes vai lielāku iedzimto anomāliju biežuma palielināšanos, salīdzinot ar parasto sastopamību.

Lai gan nav pierādījumu, ka iedzimtu anomāliju sastopamība simvastatīnu vai citu ļoti līdzīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietojošu pacienšu pēcnācējiem atšķirtos no sastopamības, kas novērota vispārējā populācijā, mātes ārstēšana ar simvastatīnu var samazināt mevalonāta, kas ir holesterīna biosintēzes prekursors, līmeni augļa organismā. Ateroskleroze ir hronisks process, parasti lipīdu līmeni pazeminošu līdzekļu lietošanas pārtraukšana grūtniecības laikā nedaudz ietekmē ilgtermiņa risku, kas saistīts ar primāru hiperholesterinēmiju. Tādēļ simvastatīnu nedrīkst lietot grūtniecēm, sievietēm, kuras vēlas, lai viņām iestātos grūtniecība vai kurām ir aizdomas par grūtniecību. Ārstēšana ar Simvalimit apvalkotām tabletēm jāpārtrauc uz grūtniecības laiku vai kamēr tiek noteikts, ka sievietei nav grūtniecība (skatīt 4.3 un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai simvastatīns vai tā metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā cilvēkam un tā kā iespējamas nopietnas blakusparādības, sievietes, kas lieto simvastatīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav klīnisko pētījumu datu par Simvalimit ietekmi uz cilvēka fertilitāti. Simvalimit neietekmēja auglību žurku tēviņiem un mātītēm (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Simvastatīns neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus vai ietekmē to nedaudz. Tomēr, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka pēcreģistrācijas laikā reti ziņots par reiboni.

Nevēlamās blakusparādības

Tālāk minēto blakusparādību, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas lietošanas laikā, biežums ir noteikts, ņemot vērā to sastopamības novērtējumu lielos, ilgstošos, placebo kontrolētos klīniskos pētījumos tostarp HPS un 4S, attiecīgi ar 20 536 un 4444 pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). HPS tika reģistrētas nopietnas blakusparādības, kā arī mialģija, seruma transamināžu un KK līmeņa palielināšanās. 4S pētījumā tika reģistrētas visas tālāk minētās blakusparādības. Ja sastopamības biežums, lietojot simvastatīnu, bija mazāks vai līdzīgs kā placebo šajos pētījumos, un bija līdzīgi pamatoti cēloniski saistīti spontāni ziņojumi, šīs blakusparādības ir klasificētas kā „retas”.

HPS (Heart Protection Study) pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kurā iesaistīti 20 536 ar 40 mg simvastatīna dienā (n = 10 269) vai ar placebo (n = 10 267) ārstēti pacienti, drošuma profils bija līdzīgs ar 40 mg simvastatīna un ar placebo ārstētiem pacientiem vidēji 5 pētījuma gadus. Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija līdzīgs (4,8% ar 40 mg simvastatīna ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 5,1 % ar placebo ārstētiem pacientiem). Ar 40 mg simvastatīna ārstētiem pacientiem miopātijas sastopamība bija < 0,1 %. Palielinātu transamināžu līmeni (> 3 x ANR, kas apstiprināts ar atkārtotu testu) novēroja 0,21 % (n = 21) ar 40 mg simvastatīna ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 0,09 % (n = 9) ar placebo ārstētiem pacientiem.

Blakusparādības ir sakārtotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmu klasifikācijas datubāzei un sastopamības biežuma iedalījumam: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (> 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: anēmija.

Psihiskie traucējumi

Ļoti reti: bezmiegs.

Nav zināmi: depresija.

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: galvassāpes, parestēzija, reibonis, perifēra neiropātija.

Ļoti reti: atmiņas traucējumi.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi: intersticiāla plaušu slimība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: aizcietējums, sāpes vēderā, meteorisms, dispepsija, caureja, slikta dūša, vemšana, pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: dzelte, hepatīts.

Ļoti reti: aknu mazspēja ar letālu iznākumu un bez tā.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: izsitumi uz ādas, nieze, alopēcija.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti: miopātija* (tostarp miozīts), rabdomiolīze (kopā ar akūtu nieru mazspēju vai bez tās) (skatīt 4.4. apakšpunktu), mialģija, muskuļu krampji.

* Klīniskā pētījumā ar 80 mg simvastatīna dienas devām ārstētiem pacientiem miopātija radās biežāk nekā ar 20 mg dienas devām ārstētiem pacientiem (attiecīgi 1,0 % pret 2,0 % pacientu; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Nav zināmi: tendinopātija, dažkārt ar plīsuma komplikāciju, imūnmediēta nekrotizējoša miopātija**(IMNM);

**Ļoti reti ziņots par imūnmediēta nekrotizējoša miopātija (IMNM), autoimūnu miopātiju saistītu ar statīnu lietošanu. IMNM raksturo: proksimālo muskuļu vājums, paaugstināta seruma kreatīnkināze, kas saglabājas neraugoties uz statīnu lietošanas pārtraukšanu; muskuļu biopsija parāda nekrotizējošu miopātiju bez nozīmīga iekaisuma; uzlabojums vērojams lietojot imūnsupresorus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi: erektilā disfunkcija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reti: astēnija.

Reti ziņots par hipersensitivitātes sindromu, kas ietvēra dažus no šiem simptomiem: angioedēma, sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, reimatiskā polimialģija, dermatomiozīts, vaskulīts, trombocitopēnija, eozinofīlija, palielināts EGĀ, artrīts un artralģija, nātrene, fotosensitivitāte, drudzis, pietvīkums, elpas trūkums un nespēks.

Izmeklējumi

Reti: seruma transamināžu (alanīna aminotransferāzes, aspartāta aminotransferāzes, γ‑glutamiltranspeptidāzes) līmeņa palielināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu Ietekme uz aknām), palielināts sārmainās fosfatāzes līmenis, palielināts KK līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ir bijuši reti pēcreģistrācijas ziņojumi par kognitīviem traucējumiem (piemēram, atmiņas zudums, aizmāršība, amnēzija, atmiņas traucējumi, apjukums), kas saistīti ar statīnu, ieskaitot simvastatīnu, lietošanu. Šie gadījumi parasti nav nopietni, ir atgriezeniski pēc statīnu lietošanas pārtraukšanas, ar mainīgu laiku, līdz parādās simptomi (no 1 dienas līdz vairākiem gadiem), un līdz simptomu novēršanai (vidēji 3 nedēļas).

Saistībā ar dažu statīnu lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām:

- miega traucējumi, tostarp murgi;

- seksuāla disfunkcija;

- cukura diabēts: sastopamība būs atkarīga no riska faktoriem (tie ir, piemēram, glikozes koncentrācija asinīs tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis vai hipertensija anamnēzē).

Bērni un pusaudži (no 10 līdz 17 gadu vecumam)

48 nedēļu pētījumā, kur tika iesaistīti bērni un pusaudži (zēni, kuri sasnieguši II vai augstāku pakāpi pēc Tannera klasifikācijas, un meitenes vismaz vienu gadu pēc menstruāciju sākšanās) no 10 līdz 17 gadu vecumam ar heterozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju (n=175), drošuma un panesamības profils ar simvastatīnu ārstēto pacientu grupā bija līdzīgs kā placebo grupā. Ilgtermiņā ietekme uz fizisko, garīgo un seksuālo attīstību nav zināma.

Pieejamie dati pēc viena gada ārstēšanas nav pietiekami (skatīt 4.2., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV‑1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Līdz šim ziņots par dažiem pārdozēšanas gadījumiem; maksimālā lietotā deva – 3,6 g. Visi pacienti atveseļojās bez sekām. Pārdozēšanas gadījumā specifiska terapija nav nepieciešama. Šādā gadījumā jāveic simptomātiski un uzturoši pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: HMG‑CoA reduktāzes inhibitori, ATĶ kods: C10AA01

Pēc perorālas ieņemšanas simvastatīns, kas ir neaktīvs laktons, aknās tiek hidrolizēts par atbilstošu aktīvu bēta hidroksiskābes formu, kam piemīt spēcīga HMG-CoA reduktāzi (3 hidroksi – 3 metilglutaril CoA reduktāze) nomācoša ietekme. Šis enzīms katalizē HMG‑CoA pārvēršanos par mevalonātu – agrīnu un ātrumu ierobežojošu holesterīna biosintēzes posmu.

Pierādīts, ka simvastatīns samazina gan normālu, gan paaugstinātu ZBL-H koncentrāciju. ZBL veidojas no ļoti zema blīvuma olbaltuma (ĻZBL) un to katabolizē galvenokārt augstas afinitātes ZBL receptors. Simvastatīna ZBL pazemināšanas mehānisms var ietvert gan ĻZBL holesterīna (ĻZBL-H) koncentrācijas samazināšanu, gan ZBL receptora indukciju, kā rezultātā samazinās ZBL-H veidošanās un pastiprinās tā katabolisms. Ārstēšanas laikā ar simvastatīnu nozīmīgi samazinās arī apolipoproteīna B līmenis. Turklāt simvastatīns mēreni palielina ABL-H līmeni un samazina plazmas TG līmeni. Šo pārmaiņu rezultātā samazinās kopējā un ABL-H un ZBL-H un ABL-H attiecība.

Augsts koronārās sirds slimības (KSS) risks vai esoša koronārā sirds slimība

Sirds aizsardzības pētījumā (HPS- Heart Protection Study - ) simvastatīna terapijas ietekmi novērtēja 20 536 pacientiem (40 – 80 g.v.) ar hiperlipidēmiju vai bez tās un ar koronāro sirds slimību, citu okluzīvu artēriju slimību vai cukura diabētu. Šajā pētījumā 10 269 pacientus ārstēja ar 40 mg simvastatīna dienā un 10 267 pacientus – ar placebo vidēji 5 gadus. Sākotnēji 6793 pacientiem (33%) ZBL-H līmenis bija < 116 mg/dl; 5063 pacientiem (25%) līmenis bija 116 – 135 mg/dl; un 8680 pacientiem (42%) līmenis pārsniedza 135 mg/dl.

Terapija ar 40 mg simvastatīna dienā salīdzinājumā ar placebo nozīmīgi samazināja visu iemeslu mirstības risku (1328 [12,9%] ar simvastatīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 1507 [14,7%] pacientiem, kas lieto placebo; p = 0,0003) sakarā ar koronārās nāves biežuma samazināšanos par 18% (587 [5,7%] pret 707 [6,9%]; p = 0,0005; absolūtā riska samazinājums 1,2%). Nevaskulāras nāves biežuma samazināšanās nesasniedza statistiski nozīmīgu līmeni. Simvastatīns samazināja arī nozīmīgu koronāru notikumu risku (salikts rezultāts, kas ietvēra neletālu MI vai KSS nāvi) par 27% (p < 0,0001). Simvastatīns samazināja koronārās revaskularizācijas procedūru (tostarp koronārās artērijas šuntēšanas vai perkutānas transluminālas koronāras angioplastijas) nepieciešamību un perifēru un citu nekoronāru revaskularizācijas procedūru biežumu attiecīgi par 30% (p < 0,0001) un 16% (p = 0,006). Simvastatīns samazināja insulta risku par 25% (p < 0,0001), kas attiecināms uz išēmiskā insulta samazinājumu par 30% (p < 0,0001). Turklāt pacientu apakšgrupā ar cukura diabētu simvastatīns samazināja makrovaskulāru komplikāciju, tostarp perifēru revaskularizācijas procedūru (operācijas vai angioplastijas) nepieciešamību, apakšējo ekstremitāšu amputācijas vai kājas čūlas par 21% (p = 0,0293). Notikumu biežuma proporcionālā samazināšanās bija līdzīga katrā pētīto pacientu apakšgrupā, tostarp pacientiem bez koronārās slimības, bet kuriem bija cerebrovaskulāra vai perifēro artēriju slimība, vīriešiem un sievietēm, līdz 70 gadu veciem iekļaušanas brīdī pētījumā un vecākiem, ar hipertensiju vai bez tās un īpaši tiem, kuriem iekļaušanas brīdī ZBL holesterīna līmenis bija < 3,0 mmol/l.

4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) pētījumā simvastatīna terapijas ietekmi uz kopējo mirstību novērtēja 4444 pacientiem ar KSS un sākotnējo holesterīna līmeni 212 - 309 mg/dl (5,5 - 8,0 mmol/l). Šajā daudzcentru, randomizētajā, dubultmaskētajā, placebo kontrolētajā pētījumā pacientus ar stenokardiju vai pārciestu miokarda infarktu (MI) ārstēja ar diētu, veica standarta aprūpi un lietoja 20 - 40 mg simvastatīna dienā (n = 2221) vai placebo (n = 2223) vidēji 5,4 gadus. Simvastatīns samazināja nāves risku par 30% (absolūtais riska samazinājums 3,3%). KSS nāves risks samazinājās par 42% (absolūtā riska samazinājums 3,5%). Simvastatīns samazināja arī nozīmīgu kardiovaskulāru notikumu (KSS nāves un slimnīcā apstiprināta un bezsimptomu neletāla MI) iespēju par 34%. Turklāt simvastatīns nozīmīgi samazināja letālu un neletālu cerebrovaskulāru notikumu (insulta un īslaicīgu išēmijas lēkmju) biežumu par 28%. Nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību starp grupām nekardiovaskulāras mirstības ziņā.

Pētījumā “Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine” (pētījums par efektivitāti, lai vēl vairāk pazeminātu holesterīna un homocisteīna līmeni) jeb “SEARCH” tika vērtēta terapijas efektivitāte 12 064 pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, lietojot 80 mg devas un salīdzinot ar 20 mg devu lietošanu (vidējais novērošanas ilgums bija 6,7 gadi) saistībā ar nozīmīgām asinsvadu sistēmas notikumiem (NASP; definētām kā letāla KSS, neletāls MI, koronāras revaskularizācijas procedūra, neletāls vai letāls insults vai perifēra revaskularizācijas procedūra). Abās grupās netika novērota nozīmīgas NASP sastopamības atšķirības, salīdzinot 20 mg simvastatīna devu lietošanu (n = 1553, 25,7%) ar 80 mg simvastatīna devu lietošanu (n = 1447, 24,5%). RA 0,94, 95% TI 0,88–1,01). Pētījuma laikā abās grupās novērotā ZBLH līmeņa absolūtā atšķirība visā pētījumā bija 0,35 ± 0,01 mmol/l. Abās terapijas grupās novērotās drošuma īpašības bija līdzīgas, izņemot miopātijas sastopamību, kas 80 mg simvastatīna devas saņēmušo pacientu grupā bija aptuveni 1,0% pret 0,02% 20 mg saņēmušo pacientu grupā. Aptuveni puse no šiem miopātijas gadījumiem ir novēroti ārstēšanas pirmajā gadā. Katrā nākamajā ārstēšanas gadā miopātijas sastopamība bija aptuveni 0,1%.

Primāra hiperholesterinēmija un kombinēta hiperlipidēmija

Pētījumos, kuros salīdzināja 10, 20, 40 un 80 mg simvastatīna dienas devas efektivitāti un drošumu pacientiem ar hiperholesterinēmiju, vidējais ZBL-H samazinājums bija attiecīgi 30, 38, 41 un 47 %. Pētījumos pacientiem ar kombinētu (jauktu) hiperlipidēmiju, lietojot 40 mg un 80 mg simvastatīna dienā, vidējais triglicerīdu līmeņa samazinājums bija attiecīgi 28 % un 33 % (placebo: 2 %) un vidējais ABL-H pieaugums bija attiecīgi 13 % un 16 %(placebo: 3 %).

Klīniskie pētījumi bērniem un pusaudžiem (vecumā no 10 līdz 17 gadiem)

Dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā ar 175 pacientiem (99 zēni vismaz II stadijā pēc Tannera skalas un 76 meitenes, kam mēnešreizes bija sākušās vismaz pirms viena gada) 10–17 gadu vecumā (vidējais vecums bija 14,1 gads) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (heFH) tika randomizēti simvastatīna vai placebo lietošanai 24 nedēļas (pamatpētījuma laikā). Lai pacienti būtu iekļaujami pētījumā, viņu sākotnējam ZBLH līmenim bija jābūt 160–400 mg/dl, un vienam no vecākiem ZBLH līmenim bija jābūt > 189 mg/dl. Simvastatīna deva (vienu reizi dienā vakarā) bija 10 mg pirmajās astoņās nedēļās, 20 mg nākamajās astoņās nedēļās un 40 mg vēlāk. 24 nedēļas ilgā pagarinājuma laikā turpmākai ārstēšanai tika izraudzīti 144 pacienti, kas saņēma 40 mg simvastatīna devas vai placebo.

Simvastatīns ievērojami pazemināja ZBLH, triglicerīdu (TG) un Apo B līmeni plazmā. 48 nedēļas ilgā pagarinājuma laikā iegūtie rezultāti bija līdzīgi pamatpētījumā iegūtajiem rezultātiem. Pēc 24 nedēļu ārstēšanas 40 mg simvastatīna devu grupā vidējā sasniegtā ZBLH vērtība bija 124,9 mg/dl (64,0–289,0 mg/dl) salīdzinājumā ar 207,8 mg/dl (128,0–334,0 mg/dl) placebo grupā.

Pēc 24 nedēļas ilgas ārstēšanas ar simvastatīnu (10 mg devu ik pēc astoņām nedēļām palielinot līdz 20 un 40 mg) tas vidējo ZBLH līmeni pazemināja par 36,8% (placebo grupā sākotnējais līmenis palielinājās par 1,1%), Apo B līmeni pazemināja par 32,4% (placebo grupā par 0,5%) un vidējo TG līmeni pazemināja par 7,9% (placebo grupā par 3,2%), kā arī vidējo ABLH līmeni paaugstināja par 8,3% (placebo grupā par 3,6%). Simvastatīna sniegtais ieguvums saistībā ar sirds-asinsvadu notikumiem bērniem ar heFH nav zināms.

Par 40 mg lielāku dienas devu lietošanas drošums un efektivitāte bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju nav pētīta. Bērnībā veiktas simvastatīna terapijas ilgtermiņa efektivitāte, lai samazinātu pieaugušo mirstību un saslimstību, nav noteikta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Simvastatīns ir neaktīvs laktons, kas in vivo viegli hidrolizējas par atbilstošu bēta hidroksiskābi – spēcīgu HMG‑CoA reduktāzes inhibitoru. Hidrolīze notiek galvenokārt aknās; hidrolīzes ātrums cilvēka plazmā ir ļoti lēns.

Farmakokinētiskās īpašības pētītas pieaugušajiem. Farmakokinētikas dati bērniem un pusaudžiem nav pieejami.

Uzsūkšanās

Cilvēka organismā simvastatīns uzsūcas labi un tiek pakļauts plašai pirmā loka ekstrakcijai aknās. Ekstrakcija aknās ir atkarīga no aknu asins plūsmas. Aknas ir aktīvās formas primārā darbības vieta. Konstatēts, ka bēta hidroksiskābes pieejamība sistēmiskā asinsritē pēc perorālas simvastatīna lietošanas ir mazāka nekā 5 % no devas. Aktīvo inhibitoru maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 1‑2 stundas pēc simvastatīna lietošanas. Lietošana vienlaikus ar uzturu neietekmē uzsūkšanos.

Vienreizējās un atkārtotu simvastatīna devu farmakokinētika liecināja, ka pēc vairāku devu lietošanas zāļu uzkrāšanās nenotiek.

Izkliede

Simvastatīna un tā aktīvā metabolīta saistīšanās ar olbaltumiem ir > 95 %.

Eliminācija

Simvastatīns ir CYP3A4 substrāts (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Galvenie simvastatīna metabolīti cilvēka plazmā ir bēta hidroksiskābe un četri papildus aktīvie metabolīti. Pēc perorālas radioaktīvā simvastatīna lietošanas cilvēkam 13 % radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu un 60 % ar izkārnījumiem 96 stundu laikā. Izkārnījumos konstatētais daudzums atspoguļo uzsūkto zāļu daudzumu, kas izdalīts ar žulti, kā arī neuzsūkušās zāles. Pēc bēta hidroksiskābes metabolīta intravenozas injekcijas tā eliminācijas pusperiods bija vidēji 1,9 stundas. Ar urīnu inhibitoru veidā izdalījās vidēji tikai 0,3 % no intravenozi ievadītās devas.

Transportviela OATP1B1 aktīvi saista simvastatīna skābi hepatocītos.

Īpašas pacientu grupas

SLCO1B1 gēna c.521T > C alēles nēsātājiem OATP1B1 aktivitāte ir mazāka. Galvenā aktīvā metabolīta, simvastatīna skābes, vidējā iedarbība (AUC) ir 120 % heterozigotas C alēles (CT) nēsātājiem un 221 % homozigotiem (CC) nēsātājiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir visbiežāk sastopamais genotips (TT). C alēles sastopamība Eiropas iedzīvotāju vidū ir 18 %. Pacientiem ar SLCO1B1 polimorfismu ir palielinātas simvastatīna iedarbības risks, kas var izraisīt rabdomiolīzes riska palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ņemot vērā tradicionālo farmakodinamikas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes un kanceroģenēzes pētījumu ar dzīvniekiem rezultātus, nepastāv cits risks pacientam, ko varētu radīt farmakoloģiskais mehānisms. Lietojot maksimālās panesamās devas žurkām un trušiem, simvastatīns neizraisīja augļa anomālijas un neietekmēja auglību, vairošanās funkciju un jaundzimušā attīstību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Mikrokristāliskā celuloze

Metilceluloze

Magnija stearāts

Butilhidroksianisols

Askorbīnskābe

Citronskābes monohidrāts

Tabletes apvalks

Krāsvielas:

Opadry II White33G 28707:

Hidroksipropilmetilceluloze (E 464)

Titāna dioksīds (E 171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3000

Glicerīna triacetāts

Opadry II Pink 85F 24678:

Polivinilspirts, daļēji hidrolizēts

Titāna dioksīds (E 171)

Makrogols 3000

Talks

Karmoizīns (azorubīns) (E 122)

Melnais dzelzs oksīds (E 172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Karnaubas vasks

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā. Sargāt no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Simvalimit 10 mg apvalkotās tabletes

Pa 10 tabletēm PVH/Al blisterī.

Pa 3 blisteriem (30 tabletēm) kartona kastītē.

Simvalimit 20 mg apvalkotās tabletes

Pa 10 tabletēm PVH/Al blisterī.

Pa 3 blisteriem (30 tabletēm) kartona kastītē.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AS GRINDEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Latvija

Tālr.: 67083205

Fakss: 67083505

E-pasts: grindeks@grindeks.lv

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Simvalimit 10 mg apvalkotās tabletes: 02-0262

Simvalimit 20 mg apvalkotās tabletes: 02-0263

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Simvalimit 10 mg apvalkotās tabletes

Reģistrācijas datums: 2002. gada 04. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 25. jūlijs

Simvalimit 20 mg apvalkotās tabletes

Reģistrācijas datums: 2002. gada 04. oktobris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 25. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2015

PAGE 1

SASKAŅOTS ZVA 02-07-2015

SASKAŅOTS ZVA 02-07-2015