Simvacor

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Simvacor 20 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg simvastatīna (Simvastatinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra 20 mg apvalkotā tablete satur 61,25 mg laktozes monohidrāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Oranža, ovāla, abpusēji izliekta apvalkota tablete ar dalījuma līniju abās pusēs un iespiedumu “20” uz vienas puses.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmija: primāras hiperholesterinēmijas vai jauktas dislipidēmijas terapijai kā papildinājumu diētai, ja nav pietiekamas atbildes reakcijas diētas un citu nefarmakoloģisko ārstēšanas pasākumu gadījumā (piemēram, fiziskas aktivitātes, ķermeņa masas samazināšana).

Homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanai kā papildlīdzekli diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām ārstēšanas metodēm (piemēram, ZBL aferēzei) vai ja šāda ārstēšana nav piemērota.

Sirds un asinsvadu slimību profilakse: kardiovaskulārās mirstības un saslimstības mazināšanai pacientiem ar manifestu aterosklerotisku kardiovaskulāru slimību vai cukura diabētu, ar normālu vai palielinātu holesterīna līmeni, kā papildinājumu citu riska faktoru korekcijai un citai kardioprotektīvai terapijai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Deva ir 5-80 mg simvastatīna dienā, lietojot perorāli kā vienu devu vakarā. Ja nepieciešams, devas pielāgošana jāveic ar vismaz 4 nedēļu starplaikiem, maksimāli līdz 80 mg/dienā, lietojot vienu reizi vakarā.

80 mg devu ieteicams lietot tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāru komplikāciju risku, ja terapijas mērķi nav sasniegti ar mazākām devām un ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku (skatīt 4.4. un 5.1 apakšpunktu).

Hiperholesterinēmija

Pacientam jāievēro standarta holesterīna līmeni pazeminoša diēta un jāturpina ievērot šī diēta ārstēšanas laikā ar simvastatīnu. Sākuma deva parasti ir 10-20 mg/dienā, lietojot vienā reizes devā vakarā. Pacientiem, kuriem nepieciešama nozīmīga ZBL-H pazemināšana (vairāk par 45%), ārstēšanu var sākt ar 20-40 mg/dienā, lietojot vienā reizes devā vakarā. Devas pielāgošana, ja nepieciešams, jāveic, kā norādīts iepriekš.

Homozigota ģimenes hiperholesterinēmija

Ņemot vērā kontrolēta klīniskā pētījuma rezultātus, ieteicamā simvastatīna sākuma deva ir 40 mg/dienā, ko lieto vakarā. Šiem pacientiem simvastatīns jālieto papildus citiem lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem (piemēram, ZBL aferēzei) vai ja šāda ārstēšana nav pieejama.

Pacientiem, kuri lomitapīdu lieto vienlaikus ar simvastatīnu, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 40 mg/dienā (skatīt 4.3., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Sirds un asinsvadu slimību profilakse

Pacientiem ar augstu koronārās sirds slimības risku (KSS ar vai bez hiperlipidēmijas) parastā simvastatīna deva ir no 20 līdz 40 mg/dienā, ko nozīmē kā vienu devu vakarā. Zāļu lietošanu var sākt vienlaikus ar diētu un fiziskiem vingrinājumiem. Ja nepieciešams, devas pielāgošana jāveic, kā norādīts iepriekš.

Vienlaicīga terapija

Simvastatīns ir efektīvs monoterapijā vai kombinācijā ar žultsskābju sekvestrantiem. Deva jāieņem >2 stundas pirms vai >4 stundas pēc žultsskābju sekvestrantu lietošanas.

Pacientiem, kuri simvastatīnu lieto vienlaikus ar fibrātiem, izņemot gemfibrozilu (skatīt

4.3. apakšpunktu) vai fenofibrātu, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 10 mg/dienā. Pacientiem, kuri simvastatīnu lieto vienlaikus ar amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu vai diltiazemu, vai zālēm, kas satur elbasvīru vai grazoprevīru, simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg/dienā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) devu, kas lielākas par 10 mg/dienā, lietošana rūpīgi jāapsver un, ja šāda deva tiek uzskatīta par nepieciešamu, tā jālieto, ievērojot piesardzību.

Gados vecāki pacienti

Devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Bērniem un pusaudžiem (zēniem, kuri sasnieguši II pakāpi pēc Tannera klasifikācijas, un meitenēm vismaz vienu gadu pēc menstruāciju sākšanās, no 10-17 gadu vecumam) ar heterozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju ieteicamā sākuma deva parasti ir 10 mg vienu reizi dienā, lietojot vakarā. Pirms terapijas uzsākšanas ar simvastatīnu bērniem un pusaudžiem jāievēro standarta holesterīna līmeni pazeminoša diēta; šī diēta jāturpina ievērot arī simvastatīna terapijas laikā.

Ieteicamais devu diapazons ir 10-40 mg/dienā; maksimālā ieteicamā deva ir 40 mg/dienā. Devas jāpielāgo individuāli, atbilstoši ieteicamajam terapijas mērķim, kā to rekomendē terapijas vadlīnijas bērniem (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu). Pielāgošana jāveic ar 4 vai vairāk nedēļu intervālu.

Informācija par simvastatīna lietošanu bērniem pirms pubertātes ir ierobežota.

Lietošanas veids

Simvacor ir paredzēts iekšķīgai lietošanai. Simvacor var lietot kā vienu devu vakarā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret simvastatīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Aktīva aknu slimība vai neskaidra ilgstoša transamināžu līmeņa paaugstināšanās serumā.

Grūtniecība un barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vienlaicīga spēcīgu CYP3A4 inhibitoru (vielu, kas aptuveni 5 reizes vai vairāk palielina AUC), piemēram, itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, vorikonazola, HIV proteāzes inhibitoru (piemēram, nelfinavīra), boceprevīra, telaprevīra, eritromicīna, klaritromicīna, telitromicīna, nefazodona un kobicistatu saturošu zāļu lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Vienlaicīga gemfibrozila, ciklosporīna vai danazola lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar homozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (HoFH - Homozygous familial hypercholesterolaemia) – vienlaicīga lomitapīda un simvastatīna devu, kas pārsniedz 40 mg, lietošana (skatīt 4.2., 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Miopātija/rabdomiolīze

Simvastatīns, tāpat kā citi HMG-CoA reduktāzes inhibitori, dažkārt izraisa miopātiju, kas izpaužas ar muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu, ko pavada kreatīnkināzes (KK) līmeņa paaugstināšanās vairāk nekā 10 reizes virs augšējās normas robežas (ANR). Miopātija dažkārt izpaužas rabdomiolīzes veidā ar akūtu nieru mazspēju sekundāri mioglobinūrijai vai bez tās, un ļoti reti novēroti letāli gadījumi. Miopātijas risku palielina augsta HMG-CoA reduktāzes inhibējošā aktivitāte plazmā (piemēram, palielināts simvastatīna vai simvastatīna skābes līmenis plazmā), kas daļēji var būt saistīts ar mijiedarbojošos zāļu ietekmi uz simvastatīna metabolismu vai transportsistēmu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Tāpat kā citiem HMG-CoA inhibitoriem, miopātijas/rabdomiolīzes risks ir atkarīgs no devas.

Klīnisko pētījumu datu bāzē, kur apkopoti dati par 41 413 ar simvastatīnu ārstētiem pacientiem, no kuriem 24 747 (aptuveni 60%) novērošanas laika mediāna bija vismaz 4 gadi, miopātijas sastopamība bija aptuveni 0,03%, 0,08% un 0,61%, lietojot attiecīgi 20, 40 un 80 mg/dienā. Šajos pētījumos pacienti tika rūpīgi novēroti un netika lietotas dažas zāles ar iespējamu mijiedarbību.

Klīniskajā pētījumā (novērošanas perioda mediāna 6,7 gadi), kur simvastatīnu 80 mg/dienā lietoja pacienti ar miokarda infarktu anamnēzē, miopātijas biežums bija aptuveni 1,0%, salīdzinot ar 0,02% gadījumu pacientiem, kuri lietoja 20 mg/dienā. Aptuveni pusi no miopātijas gadījumiem novēroja pirmā ārstēšanas gada laikā. Miopātijas gadījumu skaits katra sekojošā gada laikā bija aptuveni 0,1% (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri lieto 80 mg simvastatīna devu, miopātijas risks ir lielāks, salīdzinot ar citu statīnu terapiju, ar līdzīgu ZBLH līmeni pazeminošu iedarbību. Tādēļ 80 mg simvastatīna devu drīkst lietot tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu ar sirds-asinsvadu sistēmu saistītu komplikāciju risku, kuri pēc mazāku devu lietošanas nav sasnieguši terapeitiskos mērķus, un kuriem paredzamais ieguvums atsver iespējamo risku. 80 mg simvastatīna devas lietojošiem pacientiem, kuriem vienlaikus jālieto mijiedarboties spējīgas zāles, jāizmanto mazākas simvastatīna devas vai alternatīva statīnu lietošanas shēma ar mazāku zāļu savstarpējās mijiedarbības potenciālu (skatīt turpmāk, “Zāļu mijiedarbības izraisītas miopātijas riska mazināšanas pasākumi” un 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Klīniskā pētījumā, kura laikā pacienti ar augstu sirds-asinsvadu sistēmas slimību risku tika ārstēti ar simvastatīnu 40 mg/dienā (novērošanas ilguma mediāna bija 3,9 gadi), miopātijas sastopamība neķīniešu izcelsmes pacientiem (n=7367) bija 0,05% salīdzinājumā ar 0,24% ķīniešu izcelsmes pacientiem (n=5468). Lai gan vienīgā šajā pētījumā vērtētā Āzijas izcelsmes populācija bija ķīnieši, ordinējot simvastatīnu Āzijas izcelsmes pacientiem, jāievēro piesardzība un jālieto vismazākā deva.

Transportproteīnu funkcijas pasliktināšanās

Aknu OATP transportproteīnu funkcijas pasliktināšanās dēļ var pastiprināties simvastatīna skābes sistēmiskā iedarbība un palielināties miopātijas un rabdomiolīzes risks. Funkcijas pasliktināšanās ir iespējama mijiedarboties spējīgu zāļu (piemēram, ciklosporīna) izraisītas inhibīcijas dēļ, kā arī pacientiem ar SLCO1B1 c.521T>C genotipu.

Pacientiem ar SLCO1B1 gēna (c.521T>C) alēli, kas kodē mazāk aktīvo OATP1B1 proteīnu, pastiprinās simvastatīna skābes sistēmiskā iedarbība un ir lielāks miopātijas risks. Ja netiek veiktas ģenētiskas pārbaudes, kopējais lielu simvastatīna devu (80 mg) izraisītas miopātijas risks ir 1%. Ņemot vērā pētījumā SEARCH iegūtos rezultātus, pacientiem ar homozigotiskām C alēlēm (sauktas arī par CC), kuri tiek ārstēti ar 80 mg lielām devām, viena gada laikā miopātijas risks ir 15%, bet pacientiem ar heterozigotām C alēlēm (sauktas arī par CT) šis risks ir 1,5%. Pacientiem ar visbiežāk sastopamo genotipu (TT) attiecīgais risks ir 0,3% (skatīt 5.2. apakšpunktu). Kad tas ir iespējams, atsevišķiem pacientiem ieguvuma un riska attiecības vērtēšanas ietvaros pirms 80 mg devu ordinēšanas ieteicams apsvērt nepieciešamību pārbaudīt genotipu attiecībā uz C alēles klātbūtni, un ir jāizvairās lietot lielas devas pacientiem ar CC genotipu. Tomēr šī gēna trūkums, nosakot genotipu, neizslēdz miopātijas iespējamību.

Kreatīnkināzes mērījums

Kreatīnkināzi (KK) nedrīkst mērīt pēc intensīvas slodzes vai cita alternatīva KK palielināšanos izraisoša faktora ietekmes, jo tas apgrūtina vērtības interpretāciju. Ja sākotnēji KK līmenis ir nozīmīgi palielināts (>5 x ANR), līmenis jānosaka atkārtoti pēc 5‑7 dienām, lai apstiprinātu rezultātus.

Pirms ārstēšanas

Visi pacienti, kuri sāk terapiju ar simvastatīnu vai kuriem tiek palielināta simvastatīna deva, jāinformē par miopātijas risku un viņiem jāpasaka, ka nekavējoties jāziņo par jebkurām neizskaidrojamām muskuļu sāpēm, jutīgumu vai vājumu.

Piesardzība jāievēro pacientiem ar rabdomiolīzi predisponējošiem faktoriem. Lai noteiktu kontroles sākotnējo līmeni, KK līmenis pirms ārstēšanas jāmēra šādās situācijās:

gados vecākiem cilvēki (≥65 g.v.),

sievietes,

nieru darbības traucējumi,

nekontrolēta hipotireoze,

iedzimti muskuļu bojājumi personīgā vai ģimenes anamnēzē,

anamnēzē toksiska ietekme uz muskuļiem, lietojot statīnu vai fibrātu,

pārmērīga alkohola lietošana.

Šādās situācijās ārstēšanas risks jāapsver attiecībā pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniska novērošana. Ja pacientam iepriekš, lietojot fibrātu vai statīnu, bijuši muskuļu bojājumi, ārstēšana ar citu šīs grupas līdzekli jāsāk uzmanīgi. Ja sākotnēji KK līmenis ir nozīmīgi paaugstināts (>5 x ANR), ārstēšanu nedrīkst sākt.

Ārstēšanas laikā

Ja laikā, kad pacients saņem ārstēšanu ar statīnu, rodas muskuļu sāpes, vājums vai krampji, jānosaka KK līmenis. Ja bez lielas slodzes konstatēts, ka šis līmenis ir nozīmīgi paaugstināts (>5 x ANR), ārstēšana ir jāpārtrauc. Ja muskuļu simptomi ir smagi un rada diskomfortu ikdienā, pat ja KK līmenis ir <5 x ANR, var apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu. Ja kāda iemesla dēļ ir aizdomas par miopātiju, ārstēšana ir jāpārtrauc.

Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc to terapijas ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM klīniski izpaužas kā pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ja simptomi izzūd un KK līmenis normalizējas, var apsvērt statīna lietošanas atsākšanu vai alternatīva statīna lietošanu mazākajā devā, un veicot stingru uzraudzību.

Lielāks miopātiju rādītājs tika novērots pacientiem, kuriem deva tika titrēta līdz 80 mg (skatīt 5.1. apakšpunktu). Tiek ieteikts periodiski veikt KK mērījumus, jo tas var palīdzēt identificēt neklīniskus miopātijas gadījumus. Tomēr nevar apgalvot, ka šie pasākumi pasargās no miopātijas.

Terapija ar simvastatīnu uz laiku jāpārtrauc dažas dienas pirms lielas plānveida operācijas un, ja ir nozīmīga medicīniska vai ķirurģiska slimība.

Zāļu mijiedarbības izraisītas miopātijas riska mazināšanas pasākumi (skatīt arī 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus lietoti spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram, itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, HIV proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs), boceprevīrs, telaprevīrs un nefazodons, kobicistatu saturošas zāles, kā arī gemfibrozils, ciklosporīns un danazols, ievērojami palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku. Šo zāļu lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Miopātijas un rabdomiolīzes risku paaugstina arī ar noteikta lieluma simvastatīna devām vienlaikus lietots amiodarons, amlodipīns, verapamils vai diltiazems (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks, paaugstinās statīnu un fuzidīnskābes vienlaicīgas lietošanas gadījumā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Miopātijas, ieskaitot rabdomiolīzi, risks var būt paaugstināts, ja pacienti ar HoFH vienlaikus lieto lomitapīdu un simvastatīnu.

Tādēļ CYP3A4 inhibīcijas dēļ simvastatīna lietošana vienlaikus ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfinavīru), boceprevīru, telaprevīru, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu un nefazodonu, kā arī kobicistatu saturošām zālēm, ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Ja nav iespējams izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanas (tādu, kuri aptuveni 5 reizes vai vairāk palielina AUC), šādas terapijas laikā simvastatīna lietošana uz laiku jāpārtrauc (un jāapsver cita statīna lietošana).

Turklāt jāievēro piesardzība, simvastatīnu lietojot kombinācijā ar dažiem mazāk spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem – flukonazolu, verapamilu un diltiazemu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Jāizvairās no greipfrūtu sulas un simvastatīna vienlaikus lietošanas.

Simvastatīna lietošana vienlaikus ar gemfibrozilu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Palielināta miopātijas un rabdomiolīzes riska dēļ pacientiem, kuri simvastatīnu lieto vienlaikus ar citiem fibrātiem (izņemot fenofibrātu), simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 10 mg (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Fenofibrāts vienlaikus ar simvastatīnu jānozīmē uzmanīgi, jo tie abi var izraisīt miopātiju, lietojot monoterapijā.

Simvastatīnu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar fuzidīnskābi sistēmiskai lietošanai vai 7 dienas pēc fuzidīnskābes terapijas pārtraukšanas. Pacientiem, attiecībā uz kuriem sistēmiska fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par neaizstājamu, uz visu fuzidīnskābes lietošanas laiku jāpārtrauc statīnu lietošana. Šādu kombināciju saņēmušiem pacientiem ir novērota rabdomiolīze, kas dažos gadījumos ir bijusi letāla (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem jāiesaka nekavējoties vērsties pēc medicīniskas palīdzības, ja viņiem ir jebkuri muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi.

Statīnu lietošanu var atsākt septiņas dienas pēc pēdējās fuzidīnskābes devas lietošanas.

Izņēmuma gadījumos, kad nepieciešama ilgstoša sistēmiska fuzidīnskābes lietošana, piemēram, ārstējot smagas infekcijas, nepieciešamība vienlaikus lietot simvastatīnu un fuzidīnskābi jāapsver katrā konkrētā gadījumā, turklāt kombinācijas lietošana ir atļauta tikai stingrā ārsta uzraudzībā.

Jāizvairās vienlaikus lietot simvastatīna dienas devas, kas lielākas par 20 mg, un amiodaronu, amlodipīnu, verapamilu vai diltiazemu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem ar HoFH jāizvairās no vienlaicīgas lomitapīda un simvastatīna dienas devu, kas pārsniedz 40 mg, lietošanas (skatīt 4.2., 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacientiem, kuri vienlaikus ar simvastatīnu lieto zāles ar mērenu inhibējošu ietekmi uz CYP3A4, īpaši tad, ja simvastatīna devas ir lielākas, var būt lielāks miopātijas risks. Lietojot simvastatīnu vienlaikus ar vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (zālēm, kas aptuveni 2-5 reizes palielina AUC), var būt jāpielāgo simvastatīna deva. Lietojot dažus vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, piemēram, diltiazemu, simvastatīna ieteicamā maksimālā deva ir 20 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Simvastatīns ir krūts vēža rezistences proteīna (Breast Cancer Resistant Protein – BCRP) izplūdes transportproteīnu substrāts. Zāļu, kas ir BCRP inhibitori (piemēram, elbasvīrs vai grazoprevīrs), vienlaicīga lietošana var paaugstināt simvastatīna koncentrāciju plazmā un miopātijas rašanās risku, tāpēc ir jāapsver simvastatīna devas pielāgošana atkarībā no parakstītās devas. Elbasvīra un grazoprevīra vienlaicīga lietošana ar simvastatīnu nav pētīta, tomēr simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem zāles, kas satur elbasvīru vai grazoprevīru (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Retos gadījumos miopātiju/rabdomiolīzi varēja saistīt ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoru un lipīdu

līmeni pazeminošu niacīna (nikotīnskābes) devu (≥1 g/dienā) vienlaikus lietošanu, jo katrs no tiem,

lietots atsevišķi, var izraisīt miopātiju.

Klīniskā pētījumā (novērošanas ilguma mediāna bija 3,9 gadi) ar pacientiem, kuriem bija augsts sirds-asinsvadu slimību risks un labi kontrolēts ZBLH līmenis, lietojot simvastatīna devu 40 mg/dienā kopā ar 10 mg ezetimiba devām vai bez tām, pēc terapijas shēmas papildināšanas ar lipīdu līmeni ietekmējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥1 g/dienā) ar sirds-asinsvadu iznākumiem saistīts papildu ieguvums netika novērots. Tādēļ ārstiem, kas apsver kombinētu terapiju ar simvastatīnu un lipīdu līmeni ietekmējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥1 g/dienā) vai niacīnu saturošām zālēm, rūpīgi jāsalīdzina iespējamais ieguvums un risks, turklāt pacienti rūpīgi jākontrolē attiecībā uz jebkurām muskuļu sāpju, jutīguma vai vājuma pazīmēm un simptomiem, īpaši terapijas pirmajos mēnešos un pēc jebkuru zāļu devas palielināšanas.

Turklāt šajā pētījumā ķīniešu izcelsmes pacientiem, kuri lietoja 40 mg simvastatīna devas vai 10/40 mg ezetimiba/simvastatīna devas, miopātijas sastopamība bija aptuveni 0,24% salīdzinājumā ar 1,24% ķīniešu izcelsmes pacientiem, kuri lietoja 40 mg simvastatīna devas vai 10/40 mg ezetimiba/simvastatīna devas kombinācijā ar 2000/40 mg ilgstošas darbības nikotīnskābes/laropipranta devām. Lai gan vienīgā šajā pētījumā vērtētā aziātu izcelsmes populācija bija ķīnieši, Āzijas izcelsmes pacientiem simvastatīna lietošana vienlaikus ar lipīdu līmeni ietekmējošām niacīna (nikotīnskābes) devām (≥ 1 g/dienā) nav ieteicama, jo ķīniešu izcelsmes pacientiem miopātijas sastopamība ir lielāka nekā neķīniešu izcelsmes pacientiem.

Acipimoksa ķīmiskā struktūra ir līdzīga niacīna ķīmiskajai struktūrai. Lai gan acipimoksa lietošana nav pētīta, toksiskā ietekme uz muskuļu audiem var būt līdzīga tai, kas novērota pēc niacīna lietošanas.

Ietekme uz aknām

Klīniskajos pētījumos dažiem pieaugušiem pacientiem, kuri saņēma simvastatīnu, novēroja ilgstošu seruma transamināžu līmeņa paaugstināšanos (pat >3 x ANR). Ja šiem pacientiem pārtrauca vai izbeidza simvastatīna lietošanu, transamināžu līmenis parasti lēnām pazeminājās līdz līmenim, kāds noteikts pirms ārstēšanas.

Ieteicams veikt aknu funkcijas pārbaudi pirms ārstēšanas sākšanas un pēc tam, kad klīniski indicēts. Pacientiem, kuriem devu titrē līdz 80 mg, jāveic papildu pārbaude pirms titrēšanas, 3 mēnešus pēc titrēšanas līdz 80 mg devai un periodiski pēc tam (piemēram, reizi pusgadā) pirmo ārstēšanas gadu. Īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem, kuriem palielinās transamināžu līmenis serumā un šiem pacientiem mērījumi jāatkārto nekavējoties un pēc tam jāveic biežāk. Ja transamināžu līmenim vērojama tendence progresēt, īpaši, ja tas paaugstinās līdz 3 x ANR un saglabājas, simvastatīna lietošana ir jāpārtrauc.

Ņemot vērā, ka no muskuļu audiem var izdalīties AlAT, tās līmeņa paaugstināšanās kopā ar KK paaugstināšanos var norādīt uz miopātiju (skatīt iepriekš, “Miopātija/rabdomiolīze”).

Pēcreģistrācijas periodā retos gadījumos ir ziņots par letālu un neletālu aknu mazspēju statīnus (arī simvastatīnu) lietojušiem pacientiem. Ja simvastatīna lietošanas laikā rodas smags aknu bojājums kopā ar klīniskiem simptomiem un/vai hiperbilirubinēmiju vai dzelti, terapija nekavējoties jāpārtrauc. Ja nav atklāts cits iemesls, atsākt simvastatīna lietošanu nav atļauts.

Zāles uzmanīgi jālieto pacientiem, kuri lieto alkoholu ievērojamā daudzumā.

Tāpat kā lietojot citus lipīdu līmeni pazeminošus līdzekļus, pēc ārstēšanas ar simvastatīnu ziņots par mērenu (<3 x ANR) seruma transamināžu līmeņa palielināšanos. Šīs pārmaiņas radās drīz pēc ārstēšanas sākšanas ar simvastatīnu, bieži bija īslaicīgas, neizraisīja simptomus, un ārstēšanas pārtraukšana nebija nepieciešama.

Cukura diabēts

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar augstu cukura diabēta attīstības risku var izraisīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kam jāpiemēro oficiāla diabēta ārstēšana. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls pārtraukt ārstēšanu ar statīniem. Riskam pakļautiem pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā ir 5,6 - 6,9 mmol/l, ĶMI >30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jāveic klīniskā un bioķīmiskā uzraudzība saskaņā ar nacionālajām vadlīnijām.

Intersticiāla plaušu slimība

Saistībā ar dažu statīnu, tostarp arī simvastatīna, lietošanu, īpaši, ja statīnu terapija bijusi ilgstoša, ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tai raksturīgie simptomi ietver apgrūtinātu elpošanu, neproduktīvu klepu un vispārējā stāvokļa pasliktināšanos (nogurums, svara zudums un drudzis). Ja ir aizdomas par intersticiālu plaušu slimību, ārstēšana ar statīniem jāpārtrauc.

Pediatriskā populācija

Simvastatīna drošums un efektivitāte pacientiem no 10 līdz 17 gadu vecumam ar heterozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju tika vērtēta kontrolētā klīniskā pētījumā pusaugu zēniem, kuri sasnieguši II vai augstāku pakāpi pēc Tannera klasifikācijas, un meitenēm, kurām jau vismaz vienu gadu ir menstruācijas. Pacientiem, kurus ārstēja ar simvastatīnu, novērotais blakusparādību profils visumā bija līdzīgs ar placebo ārstētiem pacientiem novērotajam. Šai populācijai nav pētītas par 40 mg lielākas devas. Šajā ierobežotajā kontrolētajā pētījumā netika konstatēta ietekme uz pusaugu zēnu vai meiteņu augšanu vai seksuālo attīstību, vai ietekme uz menstruālā cikla garumu meitenēm. (Skatīt 4.2., 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Pusaudzēm, kuras lieto simvastatīnu, jāiesaka atbilstoša kontracepcijas metode (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu). <18 gadus veciem pacientiem drošums un efektivitāte nav pētīta >48 nedēļu ilgā ārstēšanas periodā, un ietekme uz fizisko, intelektuālo un seksuālo attīstību ilgtermiņā nav zināma. Simvastatīns nav pētīts pacientiem, kuri jaunāki par 10 gadiem, ne arī bērniem pirms pubertātes vai meitenēm pirms menstruāciju sākšanās.

Laktoze

Simvacor satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vairāki mehānismi var veicināt potenciālu mijiedarbību ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem. Zāles vai augu produkti, kas inhibē noteiktus enzīmus (piemēram, CYP3A4) un/vai transportvielas (piemēram, OATP-1B1) var izraisīt simvastatīna un simvastatīna skābes paaugstināšanos plazmā un palielināt miopātijas un rabdomiolīzes risku.

Iepazīstieties ar visu vienlaicīgi lietojamo medikamentu zāļu aprakstiem, lai iegūtu papildu informāciju par to iespējamo mijiedarbību ar simvastatīnu un/vai potenciālo enzīmu vai transportētājsistēmu iespējamajām izmaiņām un iespējamiem devu un shēmu pielāgojumiem.

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Mijiedarbība ar lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem, kas var izraisīt miopātiju, lietojot monoterapijā

Miopātijas, tostarp rabdomiolīzes risks palielinās, lietojot vienlaikus fibrātus. Turklāt vērojama farmakokinētiska mijiedarbība ar gemfibrozilu, kas izraisa simvastatīna līmeņa palielināšanos plazmā (skatīt tālāk “Farmakokinētiskā mijiedarbība” un 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Lietojot simvastatīnu un fenofibrātu vienlaikus, nav pierādījumu, ka miopātijas risks pārsniegtu abu līdzekļu risku summu. Citiem fibrātiem atbilstoši farmakovigilances un farmakokinētiskie dati nav pieejami. Retos gadījumos miopātijas/rabdomialīzes rašanās bijusi saistīta ar vienlaicīgu simvastatīna lietošanu kopā ar lipīdu līmeni pazeminošām niacīna devām (≥1 g/dienā) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Zemāk tabulā apkopoti ieteikumi izrakstīšanai kopā ar zālēm, ar kurām novērota mijiedarbība (papildinformācija sniegta tekstā; skatīt arī 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Ar paaugstinātu miopātijas/rabdomiolīzes risku saistīta zāļu mijiedarbība

Mijiedarboties spējīgās zāles

Ieteikumi parakstīšanai

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori, piemēram

Itrakonazols

Ketokonazols

Posakonazols

Vorikonazols

Eritromicīns

Klaritromicīns

Telitromicīns

HIV proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs)

Boceprevīrs

Telaprevīrs

Nefazodons

Kobicistats

Ciklosporīns

Danazols

Gemfibrozils

Lietošana vienlaikus ar simvastatīnu ir kontrindicēta

Citi fibrāti (izņemot fenofibrātu)

Simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 10 mg

Fuzidīnskābe

Lietošana vienlaikus ar simvastatīnu nav ieteicama

Niacīns (nikotīnskābe) (≥1 g/dienā)

Āzijas izcelsmes pacientiem lietošana vienlaikus ar simvastatīnu nav ieteicama

Amiodarons

Amlodipīns

Verapamils

Diltiazems

Elbasvīrs

Grazoprevīrs

Simvastatīna dienas deva nedrīkst pārsniegt 20 mg

Lomitapīds

Nepārsniegt 40 mg simvastatīna dienas devu pacientiem ar HoFH

Greipfrūtu sula

Simvastatīna lietošanas laikā jāizvairās lietot greipfrūtu sulu

Citu zāļu ietekme uz simvastatīnu

Mijiedarbība ar CYP3A4 inhibitoriem

Simvastatīns ir citohroma P450 3A4 substrāts. Spēcīgi citohroma P450 3A4 inhibitori palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku, palielinot HMG-CoA reduktāzes inhibējošās aktivitātes koncentrāciju plazmā simvastatīna terapijas laikā. Šādi inhibitori ir itrakonazols, ketokonazols, posakonazols, vorikonazols, eritromicīns, klaritromicīns, telitromicīns, HIV proteāzes inhibitori (piemēram, nelfinavīrs), boceprevīrs, telaprevīrs, nefazodons un kobicistatu saturošas zāles.

Lietojot vienlaicīgi ar itrakonazolu, vairāk nekā 10 reizes palielinājās simvastatīna skābes (aktīvs bēta-hidroksiskābes metabolīts) ietekme. Telitromicīns izraisīja 11-kārtīgu simvastatīna skābes ietekmes palielināšanos.

Kombinācijas ar itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, nelfinavīru), boceprevīru, telaprevīru, eritromicīnu, klaritromicīnu, telitromicīnu, nefazodonu un kobicistatu saturošām zālēm, kā arī gemfibrozilu, ciklosporīnu un danazolu ir kontrindicētas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Ja nav iespējams izvairīties no spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošanas (tādu, kuri aptuveni 5 reizes vai vairāk palielina AUC), šādas terapijas laikā simvastatīna lietošana uz laiku jāpārtrauc (un jāapsver cita statīna lietošana).

Jāievēro piesardzība, simvastatīnu lietojot kombinācijā ar dažiem mazāk spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem – flukonazolu, verapamilu vai diltiazemu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Flukonazols

Ir bijuši ziņojumi par retiem rabdomiolīzes gadījumiem, kas saistīti ar vienlaicīgu simvastatīna un flukonazola lietošanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīns

Vienlaikus lietojot ciklosporīnu un simvastatīnu, palielinās miopātijas/rabdomiolīzes risks, tādēļ vienlaicīga ciklosporīna un simvastatīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Lai gan mehānisms nav pilnīgi skaidrs, ciklosporīns palielina simvastatīna skābes AUC daļēji CYP3A4 inhibīcijas dēļ. Simvastatīna skābes AUC palielināšanās, iespējams, ir daļēji saistīta ar CYP3A4 un/vai OATP1B1 inhibīciju.

Danazols

Vienlaikus lietojot danazolu un simvastatīnu, palielinās miopātijas un rabdomiolīzes risks, tādēļ vienlaicīga danazola un simvastatīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Gemfibrozils

Gemfibrozils 1,9 reizes palielina simvastatīna AUC, iespējams, tādēļ, ka tiek inhibēta glikuronizācija un/vai OATP1B1 (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Lietošana vienlaikus ar gemfibrozilu ir kontrindicēta.

Fuzidīnskābe

Pēc vienlaicīgas sistēmiskas fuzidīnskābes un statīnu lietošanas var palielināties miopātijas (arī rabdomiolīzes) risks. Šīs mijiedarbības mehānisms (t. i., vai tā ir farmakodinamiska, farmakokinētiska vai kombinēta) vēl nav zināms. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (tostarp dažiem nāves gadījumiem) pacientiem, kuri saņem šo kombināciju. Šīs kombinācijas vienlaicīga lietošana var paaugstināt abu līdzekļu koncentrāciju plazmā. Ja ir nepieciešama sistēmiska ārstēšana ar fuzidīnskābi, uz visu fuzidīnskābes lietošanas laiku jāpārtrauc simvastatīna lietošana (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Amiodarons

Amiodarona lietošana vienlaikus ar simvastatīnu palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīniskā pētījumā par miopātiju ziņots 6% pacientu, kuri vienlaikus bija saņēmuši 80 mg simvastatīna un amiodaronu. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar amiodaronu, simvastatīna dienas deva nedrīkst būt lielāka par 20 mg.

Kalcija kanālu blokatori

Verapamils

Verapamila lietošana vienlaikus ar 40 vai 80 mg simvastatīna palielina miopātijas un rabdomiolīzes risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījuma laikā vienlaikus lietots verapamils 2,3 reizes pastiprināja simvastatīnskābes iedarbību. Iespējams, ka tas daļēji bija saistīts ar CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar verapamilu, simvastatīna dienas deva nedrīkst būt lielāka par 20 mg.

Diltiazems

Miopātijas un rabdomiolīzes risks palielinās vienlaicīgi lietojot 80 mg simvastatīna un diltiazemu (skatīt 4.4 apakšpunktu). Farmakokinētikas pētījuma laikā vienlaikus lietots diltiazems 2,7 reizes pastiprināja simvastatīna skābes iedarbību. Iespējams, ka tas bija saistīts ar CYP3A4 inhibīciju. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar diltiazemu, simvastatīna dienas deva nedrīkst būt lielāka par 20 mg.

Amlodipīns

Pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar amlodipīnu un simvastatīnu, ir lielāks miopātijas risks. Farmakokinētikas pētījumā vienlaikus lietots amlodipīns 1,6 reizes pastiprināja simvastatīna skābes iedarbību. Tādēļ pacientiem, kuri vienlaikus tiek ārstēti ar amlodipīnu, simvastatīna dienas deva nedrīkst būt lielāka par 20 mg.

Lomitapīds

Vienlaicīga lomitapīda un simvastatīna lietošana paaugstina miopātijas un rabdomiolīzes risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Tāpēc pacientiem ar HoFH simvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 40 mg dienā, ja to lieto vienlaicīgi ar lomitapīdu.

Vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori

Pacientiem, kuri vienlaikus ar simvastatīnu lieto zāles ar mērenu ietekmi uz CYP3A4, īpaši tad, ja simvastatīna devas ir lielākas, var būt palielināts miopātijas risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Transportproteīna OATP1B1 inhibitori

Simvastatīna skābe ir transportproteīna OATP1B1 substrāts. Vienlaicīga zāļu, kas ir transportproteīna OATP1B1 inhibitori, lietošana var radīt simvastatīna skābes līmeņa plazmā paaugstināšanos un paaugstināt miopātijas rašanās risku (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Krūts vēža rezistences proteīna (BCRP) inhibitori

Zāļu, kas ir BCRP inhibitori, ieskaitot elbasvīru vai grazoprevīru saturošas zāles, vienlaicīga lietošana var paaugstināt simvastatīna koncentrāciju plazmā un miopātijas rašanās risku (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Niacīns (nikotīnskābe)

Retos gadījumos miopātijas/rabdomiolīzes gadījumi tika saistīti ar vienlaikus simvastatīna un niacīna (nikotīnskābes) lipīdu līmeni pazeminošās devās (≥1 g/dienā) lietošanu. Farmakokinētikas pētījumos nikotīnskābes ilgstošās darbības zāļu formas 2 g reizes devas vienlaikus lietošana ar 20 mg simvastatīna izraisīja simvastatīna un simvastatīna skābes AUC un simvastatīna skābes plazmas koncentrācijas C_max nelielu paaugstināšanos.

Greipfrūtu sula

Greipfrūtu sula nomāc citohromu P450 3A4. Lietojot vienlaikus lielu daudzumu (vairāk nekā 1 litru dienā) greipfrūtu sulas un simvastatīnu, simvastatīna skābes ietekme palielinājās 7 reizes. Lietojot 240 ml greipfrūtu sulas no rīta un simvastatīnu vakarā, arī novēroja iedarbības palielināšanos 1,9 reizes. Tādēļ jāizvairās no greipfrūtu sulas lietošanas ārstēšanas laikā ar simvastatīnu.

Kolhicīns

Ir ziņots par miopātijas un rabdomiolīzes gadījumiem vienlaicīgi lietojot kolhicīnu un simvastatīnu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Ir ieteicama rūpīga klīniskā kontrole pacientiem, kuri lieto šo kombināciju.

Rifampicīns

Tā kā rifampicīns ir CYP3A4 induktors, pacientiem, kuri saņem ilgstošu rifampicīna terapiju (piemēram, tuberkulozes ārstēšanai) vienlaicīgi ar simvastatīnu, iespējams simvastatīna efektivitātes zudums.

Farmakokinētiskā pētījuma laikā ar veseliem brīvprātīgajiem, simvastatīna skābes AUC samazinājās par 93%, vienlaicīgi lietojot rifampicīnu.

Simvastatīna ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

Simvastatīnam nepiemīt nomācoša ietekme uz citohromu P450 3A4. Tādēļ nav paredzams, ka simvastatīns ietekmēs citohroma P450 3A4 metabolizētu vielu koncentrāciju plazmā.

Perorālie antikoagulanti

Divos klīniskajos pētījumos (viens veseliem brīvprātīgiem un otrs pacientiem ar hiperholesterinēmiju) simvastatīns 20-40 mg/dienā mēreni pastiprināja kumarīna tipa antikoagulantu ietekmi: protrombīna laiks, izsakot Starptautiskās normalizētās attiecības (INR) veidā, palielinājās no 1,7 sākotnēji līdz 1,8 un no 2,6 līdz 3,4 attiecīgi brīvprātīgo un slimnieku grupā. Ļoti retos gadījumos ziņots par palielinātu INR. Pacientiem, kuri lieto kumarīna tipa antikoagulantus, protrombīna laiks jānosaka pirms simvastatīna lietošanas sākšanas un pietiekami bieži terapijas sākumā, lai pārliecinātos, ka nenotiek nozīmīgas protrombīna laikā pārmaiņas. Kad dokumentēts stabils protrombīna laiks, to var kontrolēt ar starplaikiem, kas parasti tiek ieteikti pacientiem, kuri lieto kumarīna antikoagulantus. Ja tiek mainīta simvastatīna deva vai tā lietošana pārtraukta, jāatkārto tā pati procedūra. Simvastatīna terapija nav saistīta ar asiņošanu vai protrombīna laika pārmaiņām pacientiem, kuri nelieto antikoagulantus.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Simvastatīna lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Drošums grūtniecēm nav noteikts. Kontrolēti klīniskie pētījumi ar simvastatīnu grūtniecēm nav veikti. Saņemti reti ziņojumi par iedzimtām anomālijām pēc intrauterīnas HMG-CoA reduktāzes inhibitoru ietekmes. Tomēr, analizējot aptuveni 200 prospektīvi novērotas grūtniecības, kad pirmā trimestra laikā tika lietots simvastatīns vai cits ļoti līdzīgs HMG-CoA reduktāzes inhibitors, iedzimto anomāliju sastopamība bija līdzīga tai, kāda novērota vispārējā populācijā. Šis grūtniecību skaits bija statistiski pietiekams, lai izslēgtu 2,5 reizes vai lielāku iedzimto anomāliju biežuma palielināšanos, salīdzinot ar parasto sastopamību.

Lai gan nav pierādījumu, ka iedzimtu anomāliju sastopamība simvastatīnu vai citu ļoti līdzīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietojošu pacienšu pēcnācējiem atšķirtos no sastopamības, kas novērota vispārējā populācijā, mātes ārstēšana ar simvastatīnu var samazināt mevalonāta, kas ir holesterīna biosintēzes prekursors, līmeni augļa organismā. Ateroskleroze ir hronisks process, parasti lipīdu līmeni pazeminošu līdzekļu lietošanas pārtraukšana grūtniecības laikā nedaudz ietekmē ilgtermiņa risku, kas saistīts ar primāru hiperholesterinēmiju. Tādēļ simvastatīnu nedrīkst lietot grūtniecēm, sievietēm, kuras vēlas, lai viņām iestātos grūtniecība vai kurām ir aizdomas par grūtniecību. Ārstēšana ar simvastatīnu jāpārtrauc uz grūtniecības laiku vai, kamēr tiek noteikts, ka sievietei nav grūtniecība (skatīt 4.3. un 5.3. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai simvastatīns vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās cilvēka pienā un tā kā iespējamas smagas blakusparādības, sievietes, kas lieto simvastatīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Klīniski dati par simvastatīna lietošanas ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav pieejami (skatīt 5.3. apakšpunktu). Simvastatīns neietekmēja žurku tēviņu un mātīšu fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Simvastatīns neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Tomēr, vadot transportlīdzekli vai apkalpojot mehānismus, jāņem vērā, ka pēcreģistrācijas laikā reti ziņots par reiboni.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Tālāk minēto blakusparādību, par kurām ziņots klīniskajos pētījumos un/vai pēcreģistrācijas periodā, biežums ir noteikts, ņemot vērā to sastopamības novērtējumu lielos, ilgstošos, placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, tostarp HPS un 4S, attiecīgi ar 20 536 un 4 444 pacientiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). HPS tika reģistrētas tikai smagas blakusparādības, kā arī mialģija, seruma transamināžu un KK līmeņa palielināšanās. 4S pētījumā tika reģistrētas visas tālāk minētās blakusparādības. Ja sastopamības biežums, lietojot simvastatīnu, bija mazāks vai līdzīgs kā placebo šajos pētījumos, un bija līdzīgi pamatoti cēloniski saistīti spontāni ziņojumi, šīs blakusparādības ir klasificētas kā “retas”.

HPS (Heart Protection Study) pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu), kurā iesaistīti 20 536 ar simvastatīnu 40 mg/dienā (n=10 269) vai ar placebo (n=10 267) ārstēti pacienti, drošuma profils bija līdzīgs ar 40 mg simvastatīna un ar placebo ārstētiem pacientiem vidēji 5 pētījuma gadus. Terapijas pārtraukšanas biežums blakusparādību dēļ bija līdzīgs (4,8% ar 40 mg simvastatīna ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 5,1% ar placebo ārstētiem pacientiem). Ar 40 mg simvastatīna ārstētiem pacientiem miopātijas sastopamība bija <0,1%. Palielinātu transamināžu līmeni (>3 x ANR, kas apstiprināts ar atkārtotu testu) novēroja 0,21% (n=21) ar 40 mg simvastatīna ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 0,09% (n=9) ar placebo ārstētiem pacientiem.

Nevēlamo blakusparādību biežuma iedalījumam ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000); nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Reti: anēmija.

Psihiskie traucējumi

Ļoti reti: bezmiegs.

Nav zināmi: depresija.

Nervu sistēmas traucējumi

Reti: galvassāpes, parestēzija, reibonis, perifēra neiropātija.

Ļoti reti: atmiņas traucējumi.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi: intersticiāla plaušu slimība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Reti: aizcietējums, sāpes vēderā, meteorisms, dispepsija, caureja, slikta dūša, vemšana, pankreatīts.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Reti: hepatīts/dzelte.

Ļoti reti: letāla un ne-letāla aknu mazspēja.

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti: anafilakse

Ādas un zemādas audu bojājumi

Reti: izsitumi, nieze, alopēcija.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Reti: miopātija* (arī miozīts), rabdomiolīze kopā ar akūtu nieru mazspēju vai bez tās (skatīt 4.4. apakšpunktu), muskuļu sāpes un muskuļu krampji.

* Klīniskā pētījumā ar 80 mg/dienā simvastatīna devām ārstētiem pacientiem miopātija radās biežāk nekā ar 20 mg/dienā devām ārstētiem pacientiem (attiecīgi 1,0% pret 0,02% pacientu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Nav zināmi: tendinopātija, dažkārt ar tādām komplikācijām kā plīsumi, imūnmediēta nekrotizējoša miopātija (IMNM - immune mediated necrotising myopathy)**.

** Ļoti reti dažu statīnu terapijas laikā vai pēc to terapijas ziņots par imūnmediētas nekrotizējošas miopātijas (IMNM) gadījumiem. IMNM klīniski izpaužas kā pastāvīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas arī pēc statīnu terapijas pārtraukšanas; muskuļu biopsijā atrodamas nekrotizējošas miopātijas pazīmes bez būtiskām iekaisuma pazīmēm; uzlabošanos panāk, lietojot imūnsupresīvus līdzekļus (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi: erektīlā disfunkcija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Reti: astēnija.

Reti ziņots par neapšaubāmu hipersensitivitātes sindromu, kas ietvēra dažus no šiem simptomiem: angioedēma, sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, reimatiskā polimialģija, dermatomiozīts, vaskulīts, trombocitopēnija, eozinofilija, palielināts EGĀ, artrīts un artralģija, nātrene, fotosensitivitāte, drudzis, pietvīkums, elpas trūkums un nespēks.

Izmeklējumi

Reti: Seruma transamināžu (alanīnaminotransferāzes, aspartātaminotransferāzes, γ‑glutamiltranspeptidāzes) līmeņa palielināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu “Ietekme uz aknām”), palielināts sārmainās fosfatāzes līmenis, palielināts KK līmenis serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pēc statīnu (arī simvastatīna) lietošanas ir novērota HbA_1c un glikozes līmeņa paaugstināšanās serumā tukšā dūšā.

Pēcreģistrācijas periodā saistībā ar statīnu, tajā skaitā simvastatīna, lietošanu retos gadījumos ir ziņots par kognitīviem traucējumiem (piemēram, atmiņas zudumu, aizmāršību, amnēziju, atmiņas traucējumiem un apjukumu). Aprakstītās parādības parasti nebija smagas, un pēc statīnu lietošanas pārtraukšanas tās bija atgriezeniskas, turklāt atšķīrās laiks, kad simptomi parādījās (pēc 1 dienas vai vairākiem gadiem) un izzuda (mediāni pēc 3 nedēļām).

Saistībā ar dažu statīnu lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām:

miega traucējumi, tostarp bezmiegs un nakts murgi,

seksuāla disfunkcija,

cukura diabēts: sastopamība būs atkarīga no riska faktoriem (tie ir, piemēram, glikozes koncentrācija asinīs tukšā dūšā ≥5,6 mmol/l, ĶMI >30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis vai hipertensija anamnēzē).

Pediatriskā populācija

48 nedēļu pētījumā, kur tika iesaistīti bērni un pusaudži (zēni, kuri sasnieguši II vai augstāku pakāpi pēc Tannera klasifikācijas, un meitenes vismaz vienu gadu pēc menstruāciju sākšanās) no 10-17 gadu vecumam ar heterozigotu pārmantotu hiperholesterinēmiju (n=175), drošuma un panesamības profils ar simvastatīnu ārstēto pacientu grupā kopumā bija līdzīgs kā placebo grupā. Ilgtermiņā ietekme uz fizisko, intelektuālo un seksuālo attīstību nav zināma. Pieejamie dati pēc viena gada ārstēšanas nav pietiekami (skatīt 4.2.,  4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Līdz šim ziņots par dažiem pārdozēšanas gadījumiem; maksimālā lietotā deva bija 3,6 g. Visi pacienti atveseļojās bez sekām. Specifiskas ārstēšanas pārdozēšanas gadījumā nav. Šādā gadījumā jāveic simptomātiski un uzturoši pasākumi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: HMG-CoA reduktāzes inhibitori, ATĶ kods: C10AA01.

Pēc perorālas ieņemšanas simvastatīns, kas ir neaktīvs laktons, aknās tiek hidrolizēts par atbilstošu aktīvu bēta hidroksiskābes formu, kam piemīt spēcīga HMG-CoA reduktāzi (3 hidroksi-3 metilglutaril CoA reduktāze) nomācoša ietekme. Šis enzīms katalizē HMG-CoA pārvēršanos par mevalonātu – agrīnu un ātrumu ierobežojošu holesterīna biosintēzes posmu.

Pierādīts, ka simvastatīns samazina gan normālu, gan paaugstinātu ZBL-H koncentrāciju. ZBL veidojas no ļoti zema blīvuma olbaltuma (ĻZBL) un to katabolizē galvenokārt augstas afinitātes ZBL receptors. Simvastatīna ZBL pazemināšanas mehānisms var ietvert gan ĻZBL holesterīna (ĻZBL-H) koncentrācijas samazināšanu, gan ZBL receptora indukciju, kā rezultātā samazinās ZBL-H veidošanās un pastiprinās tā katabolisms. Ārstēšanas laikā ar simvastatīnu nozīmīgi samazinās arī apolipoproteīna B līmenis. Turklāt simvastatīns mēreni palielina ABL-H līmeni un samazina plazmas TG līmeni. Šo pārmaiņu rezultātā samazinās kopējā un ABL-H un ZBL-H un ABL-H attiecība.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Augsts koronārās sirds slimības (KSS) risks vai esoša koronārā sirds slimība

Sirds aizsardzības pētījumā (HPS- Heart Protection Study) simvastatīna terapijas ietekmi novērtēja 20 536 pacientiem (40-80 g.v.) ar hiperlipidēmiju vai bez tās un ar koronāro sirds slimību, citu okluzīvu artēriju slimību vai cukura diabētu. Šajā pētījumā 10 269 pacientus ārstēja ar 40 mg simvastatīna dienā un 10 267 pacientus – ar placebo vidēji 5 gadus. Sākotnēji 6793 pacientiem (33%) ZBL-H līmenis bija <116 mg/dl; 5063 pacientiem (25%) līmenis bija 116-135 mg/dl; un 8680 pacientiem (42%) līmenis pārsniedza 135 mg/dl.

Ārstēšana ar simvastatīnu 40 mg/dienā salīdzinājumā ar placebo, nozīmīgi samazināja visu iemeslu mirstības risku (1328 [12,9%] ar simvastatīnu ārstētiem pacientiem, salīdzinot ar 1507 [14,7%] pacientiem, kuri lieto placebo; p=0,0003) sakarā ar koronārās nāves biežuma samazināšanos par 18% (587 [5,7%] pret 707 [6,9%]; p=0,0005; absolūtā riska samazinājums 1,2%). Nevaskulāras nāves biežuma samazināšanās nesasniedza statistiski nozīmīgu līmeni. Simvastatīns samazināja arī nozīmīgu koronāru notikumu risku (salikts rezultāts, kas ietvēra neletālu MI vai KSS nāvi) par 27% (p<0,0001). Simvastatīns samazināja koronārās revaskularizācijas procedūru (tostarp koronārās artērijas šuntēšanas vai perkutānas transluminālas koronāras angioplastijas) nepieciešamību un perifēru un citu nekoronāru revaskularizācijas procedūru biežumu attiecīgi par 30% (p<0,0001) un 16% (p=0,006). Simvastatīns samazināja insulta risku par 25% (p<0,0001), kas attiecināms uz išēmiskā insulta samazinājumu par 30% (p<0,0001). Turklāt pacientu apakšgrupā ar cukura diabētu simvastatīns samazināja makrovaskulāru komplikāciju, tostarp perifēru revaskularizācijas procedūru (operācijas vai angioplastijas) nepieciešamību, apakšējo ekstremitāšu amputācijas vai kājas čūlas par 21% (p=0,0293). Notikumu biežuma proporcionālā samazināšanās bija līdzīga katrā pētīto pacientu apakšgrupā, tostarp pacientiem bez koronārās slimības, bet kuriem bija cerebrovaskulāra vai perifēro artēriju slimība, vīriešiem un sievietēm, līdz 70 gadu veciem iekļaušanas brīdī pētījumā un vecākiem, ar hipertensiju vai bez tās un īpaši tiem, kuriem iekļaušanas brīdī ZBL holesterīna līmenis bija <3,0 mmol/l.

4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) pētījumā simvastatīna terapijas ietekmi uz kopējo mirstību novērtēja 4 444 pacientiem ar KSS un sākotnējo holesterīna līmeni 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Šajā daudzcentru, randomizētajā, dubultmaskētajā, placebo kontrolētajā pētījumā pacientus ar stenokardiju vai pārciestu miokarda infarktu (MI) ārstēja ar diētu, veica standarta aprūpi un lietoja 20-40 mg simvastatīna dienā (n=2221) vai placebo (n=2223) vidēji 5,4 gadus. Simvastatīns samazināja nāves risku par 30% (absolūtais riska samazinājums 3,3%). KSS nāves risks samazinājās par 42% (absolūtā riska samazinājums 3,5%). Simvastatīns samazināja arī nozīmīgu kardiovaskulāru notikumu (KSS nāves un slimnīcā apstiprināta un bezsimptomu neletāla MI) iespēju par 34%. Turklāt simvastatīns nozīmīgi samazināja letālu un neletālu cerebrovaskulāru notikumu (insulta un īslaicīgu išēmijas lēkmju) biežumu par 28%. Nenovēroja statistiski nozīmīgu atšķirību starp grupām nekardiovaskulāras mirstības ziņā.

Pētījumā “Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine” (pētījums par efektivitāti, lai vēl vairāk pazeminātu holesterīna un homocisteīna līmeni) jeb “SEARCH” tika vērtēta terapijas efektivitāte 12 064 pacientiem ar miokarda infarktu anamnēzē, lietojot 80 mg devas un salīdzinot ar 20 mg devu lietošanu (vidējais novērošanas ilgums bija 6,7 gadi) saistībā ar nozīmīgām asinsvadu sistēmas notikumiem (NASP; definētām kā letāla KSS, neletāls MI, koronāras revaskularizācijas procedūra, neletāls vai letāls insults vai perifēra revaskularizācijas procedūra). Abās grupās netika novērota nozīmīgas NASP sastopamības atšķirības, salīdzinot 20 mg simvastatīna devu lietošanu (n=1553, 25,7%) ar 80 mg simvastatīna devu lietošanu (n=1447, 24,5%). RA 0,94, 95% TI 0,88–1,01). Pētījuma laikā abās grupās novērotā ZBLH līmeņa absolūtā atšķirība visā pētījumā bija 0,35±0,01 mmol/l. Abās terapijas grupās novērotās drošuma īpašības bija līdzīgas, izņemot miopātijas sastopamību, kas 80 mg simvastatīna devas saņēmušo pacientu grupā bija aptuveni 1,0% pret 0,02% 20 mg saņēmušo pacientu grupā. Aptuveni puse no šiem miopātijas gadījumiem ir novēroti ārstēšanas pirmajā gadā. Katrā nākamajā ārstēšanas gadā miopātijas sastopamība bija aptuveni 0,1%.

Primāra hiperholesterinēmija un kombinēta hiperlipidēmija

Pētījumos, kuros salīdzināja 10, 20, 40 un 80 mg simvastatīna dienas devas efektivitāti un drošumu pacientiem ar hiperholesterinēmiju, vidējais ZBL-H samazinājums bija attiecīgi 30, 38, 41 un 47%. Pētījumos pacientiem ar kombinētu (jauktu) hiperlipidēmiju, lietojot 40 mg un 80 mg simvastatīna dienā, vidējais triglicerīdu līmeņa samazinājums bija attiecīgi 28% un 33% (placebo: 2%) un vidējais ABL-H pieaugums bija attiecīgi 13% un 16% (placebo: 3%).

Pediatriskā populācija

Dubultmaskētā, ar placebo kontrolētā pētījumā ar 175 pacientiem (99 zēni vismaz II stadijā pēc Tannera skalas un 76 meitenes, kam mēnešreizes bija sākušās vismaz pirms viena gada) 10–17 gadu vecumā (vidējais vecums bija 14,1 gads) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju (heFH) tika randomizēti simvastatīna vai placebo lietošanai 24 nedēļas (pamatpētījuma laikā). Lai pacienti būtu iekļaujami pētījumā, viņu sākotnējam ZBLH līmenim bija jābūt 160–400 mg/dl, un vienam no vecākiem ZBLH līmenim bija jābūt >189 mg/dl. Simvastatīna deva (vienu reizi dienā vakarā) bija 10 mg pirmajās astoņās nedēļās, 20 mg nākamajās astoņās nedēļās un 40 mg vēlāk. 24 nedēļas ilgā pagarinājuma laikā turpmākai ārstēšanai tika izraudzīti 144 pacienti, kuri saņēma 40 mg simvastatīna devas vai placebo.

Simvastatīns ievērojami pazemināja ZBLH, triglicerīdu (TG) un Apo B līmeni plazmā. 48 nedēļas ilgā pagarinājuma laikā iegūtie rezultāti bija līdzīgi pamatpētījumā iegūtajiem rezultātiem. Pēc 24 nedēļu ārstēšanas 40 mg simvastatīna devu grupā vidējā sasniegtā ZBLH vērtība bija 124,9 mg/dl (64,0-289,0 mg/dl) salīdzinājumā ar 207,8 mg/dl (128,0-334,0 mg/dl) placebo grupā.

Pēc 24 nedēļas ilgas ārstēšanas ar simvastatīnu (10 mg devu ik pēc astoņām nedēļām palielinot līdz 20 un 40 mg) tas vidējo ZBLH līmeni pazemināja par 36,8% (placebo grupā sākotnējais līmenis palielinājās par 1,1%), Apo B līmeni pazemināja par 32,4% (placebo grupā par 0,5%) un vidējo TG līmeni pazemināja par 7,9% (placebo grupā par 3,2%), kā arī vidējo ABLH līmeni paaugstināja par 8,3% (placebo grupā par 3,6%). Simvastatīna sniegtais ieguvums saistībā ar sirds-asinsvadu notikumiem bērniem ar heFH nav zināms.

Par 40 mg lielāku dienas devu lietošanas drošums un efektivitāte bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju nav pētīta. Bērnībā veiktas simvastatīna terapijas ilgtermiņa efektivitāte, lai samazinātu pieaugušo mirstību un saslimstību, nav noteikta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Simvastatīns ir neaktīvs laktons, kas in vivo viegli hidrolizējas par atbilstošu bēta hidroksiskābi – spēcīgu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Hidrolīze notiek galvenokārt aknās; hidrolīzes ātrums cilvēka plazmā ir ļoti lēns.

Farmakokinētiskās īpašības ir vērtētas pieaugušajiem. Dati par farmakokinētiku bērnu un pusaudžu organismā nav pieejami.

Uzsūkšanās

Cilvēka organismā simvastatīns uzsūcas labi un tiek pakļauts plašai pirmā loka ekstrakcijai aknās. Ekstrakcija aknās ir atkarīga no aknu asins plūsmas. Aknas ir aktīvās formas primārā darbības vieta. Konstatēts, ka bēta hidroksiskābes pieejamība sistēmiskā asinsritē pēc perorālas simvastatīna lietošanas ir mazāka nekā 5% no devas. Aktīvo inhibitoru maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni 1-2 stundas pēc simvastatīna lietošanas. Lietošana vienlaikus ar uzturu neietekmē uzsūkšanos.

Vienreizējas un atkārtotu simvastatīna devu farmakokinētika liecināja, ka pēc vairāku devu lietošanas zāļu uzkrāšanās nenotiek.

Izkliede

Simvastatīna un tā aktīvā metabolīta saistīšanās ar olbaltumiem ir >95%.

Eliminācija

Transportproteīns OATP1B1 simvastatīnu aktīvi nogādā aknu šūnās.

Simvastatīns ir BCRP izplūdes transportproteīna substrāts.

Simvastatīns ir CYP3A4 substrāts (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu). Galvenie simvastatīna metabolīti cilvēka plazmā ir bēta hidroksiskābe un četri papildus aktīvie metabolīti. Pēc perorālas radioaktīvā simvastatīna lietošanas cilvēkam 13% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu un 60% ar izkārnījumiem 96 stundu laikā. Izkārnījumos konstatētais daudzums atspoguļo uzsūkto zāļu daudzumu, kas izdalīts ar žulti, kā arī neuzsūkušās zāles. Pēc bēta hidroksiskābes metabolīta intravenozas injekcijas tā pusperiods bija vidēji 1,9 stundas. Ar urīnu inhibitoru veidā izdalījās vidēji tikai 0,3% no i.v. ievadītās devas.

Īpašas pacientu grupas

SLCO1B1 polimorfisms

SLCO1B1 gēna c.521T>C alēles nēsātājiem OATP1B1 aktivitāte ir mazāka. Galvenā aktīvā metabolīta, simvastatīna skābes, vidējā iedarbība (AUC) ir 120 % heterozigotas C alēles (CT) nēsātājiem un 221% homozigotiem (CC) nēsātājiem, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir visbiežāk sastopamais genotips (TT). C alēles sastopamība Eiropas iedzīvotāju vidū ir 18%. Pacientiem ar SLCO1B1 polimorfismu ir palielinātas simvastatīna iedarbības risks, kas var izraisīt rabdomiolīzes riska palielināšanos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ņemot vērā tradicionālo farmakodinamikas, atkārtotu devu toksicitātes, genotoksicitātes un kanceroģenēzes pētījumu ar dzīvniekiem rezultātus, nepastāv cits risks pacientam, ko varētu radīt farmakoloģiskais mehānisms. Lietojot maksimālās panesamās devas žurkām un trušiem, simvastatīns neizraisīja augļa anomālijas un neietekmēja auglību, vairošanās funkciju un jaundzimušā attīstību.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Preželatinizēta ciete (kukurūzas)

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliska celuloze

Butilhidroksianizols (E320)

Citronskābes monohidrāts (E330)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteris

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Trauciņš

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteri (Al/PVH)

Iepakojumu lielums: 10, 28, 30, 40, 50, 50 x 1 un 100 apvalkotās tabletes.

Polietilēna trauciņi ar uzskrūvējamu vāciņu

Iepakojumu lielums: 10, 28, 30, 40, 50, 100 un 250 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

HEXAL AG

Industriestrasse 25

D-83607 Holzkirchen

Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

02-0416

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2003.gada 15.janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008.gada 15.februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

05/2018

SASKAŅOTS ZVA 09-08-2018

PAGE

PAGE \* MERGEFORMAT 1