Saxotin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Saxotin 50 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 50 mg vildagliptīna (vildagliptinum).

Palīgviela(-as) ar zināmu iedarbību

Katra tablete satur 47,82 mg laktozes (bezūdens).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Balta vai gaiši dzeltena, apaļa (diametrs 8 mm), plakana tablete ar slīpām malām. Uz vienas puses ir iespiedums “NVR”, bet uz otras puses “FB”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Vildagliptīns indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai pieaugušajiem:

Monoterapijas veidā

- pacientiem, kuru stāvoklis netiek pietiekami kontrolēts tikai ar diētu un fizisku slodzi, un tiem, kuriem metformīns nav piemērots kontrindikāciju vai nepanesības dēļ.

Divkāršas perorālas terapijas veidā kombinācijā ar

- metformīnu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neraugoties uz maksimālo panesamo metformīna monoterapijas devu;

- sulfonilurīnvielas atvasinājumu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, neraugoties uz maksimālo panesamo sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu, un kuriem metformīns nav piemērots kontrindikāciju vai nepanesības dēļ;

- tiazolidīndionu pacientiem ar nepietiekamu glikēmijas kontroli, kuriem ir piemērota tiazolidīndiona lietošana.

Trīskāršas perorālas terapijas veidā kombinācijā ar

- sulfonilurīnvielas atvasinājumu un metformīnu, ja diēta un fiziskās aktivitātes kombinācijā ar divkāršu terapiju kopā ar šīm zālēm nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

Vildagliptīns ir indicēts arī lietošanai kombinācijā ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā), ja diēta un fiziskās aktivitātes kopā ar stabilu insulīna devu nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Lietojot monoterapijas veidā, kombinācijā ar metformīnu, kombinācijā ar tiazolidīndionu, kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu vai kombinācijā ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā), ieteicamā vildagliptīna dienas deva ir 100 mg, ko lieto kā vienu 50 mg devu no rīta un vienu 50 mg devu vakarā.

Lietojot divkāršā kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, ieteicams lietot 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā no rīta. Šai pacientu grupai 100 mg vildagliptīna dienā lietošana nebija efektīvāka par 50 mg vildagliptīna reizi dienā.

Ja tiek lietota kombinācija ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, hipoglikēmijas riska mazināšanai var apsvērt mazākas devas lietošanu.

Nav ieteicams lietot par 100 mg lielāku devu.

Ja ir izlaista Saxotin deva, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Nedrīkst lietot dubultu devu vienā un tajā pašā dienā.

Vildagliptīna drošums un efektivitāte, lietojot to trīskāršas perorālas kombinētas terapijas veidā ar metformīnu un tiazolidīndionu, nav pierādīta.

Papildu informācija par īpašām pacientu grupām

Gados vecāki pacienti (≥ 65 g.v.)

Gados vecākiem pacientiem deva nav jāpielāgo (skatīt arī 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≥ 50 ml/min) deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem vai pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (end-stage renal disease - ESRD), Saxotin ieteicamā deva ir 50 mg reizi dienā (skatīt arī 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Saxotin nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tai skaitā pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas sākšanas alanīna aminotransferāzes (ALAT) vai aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) (skatīt arī 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Saxotin nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem (<18 g.v.). Saxotin drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (<18 g.v.), līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt arī 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Saxotin var lietot ēdienreizes laikā vai starp ēdienreizēm (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Saxotin nav paredzēts insulīna aizvietošanai pacientiem, kuriem nepieciešams insulīns. Saxotin nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu vai diabētiskās ketoacidozes ārstēšanai.

Nieru darbības traucējumi

Pietiekamas pieredzes pacientiem ar ESRD, kuriem tiek veikta hemodialīze, nav. Tādēļ, ordinējot Saxotin šiem pacientiem, jāievēro piesardzība (skatīt arī 4.2., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Saxotin nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tai skaitā pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas sākšanas ALAT vai ASAT līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz ANR (skatīt arī 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu enzīmu līmeņa kontrole

Retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tai skaitā hepatītu). Šajos gadījumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija bez simptomiem un bez klīniskām komplikācijām; aknu funkcionālo testu rezultāti normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas. Pirms terapijas ar Saxotin sākšanas, lai noteiktu sākotnējo līmeni, ieteicams veikt aknu funkcionālos testus. Terapijas laikā ar Saxotin aknu funkcionālos testus ieteicams veikt ik pēc trim mēnešiem pirmajā gadā un periodiski pēc tam. Pacienti, kuriem paaugstinās aknu transamināžu līmenis, jāveic aknu darbības vērtējuma otra kontrole, lai apstiprinātu šo atradi, un pēc tam jānovēro, bieži veicot aknu funkcionālos testus, līdz patoloģija(-as) atgriežas normas robežās. Ja ASAT vai ALAT līmenis ANR 3 reizes vai vairāk pārsniedz ilgstoši, Saxotin terapiju ieteicams pārtraukt.

Pacientiem, kuriem attīstās dzelte vai citi simptomi, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, jāpārtrauc Saxotin lietošana.

Pēc terapijas ar Saxotin pārtraukšanas un aknu funkcionālo testu rezultātu normalizēšanās terapiju ar Saxotin atsākt nedrīkst.

Sirds mazspēja

Klīniskajā pētījumā ar vildagliptīnu pacientiem ar I-III funkcionālo klasi pēc Ņujorkas Sirds Asociācijas (New York Heart Association (NYHA)) klasifikācijas pierādīts, ka ārstēšana ar vildagliptīnu nav saistīta ar kreisā kambara funkciju pārmaiņām vai ar esošās sastrēguma sirds mazspējas (SSM) pasliktināšanos salīdzinājumā ar placebo. Klīniska pieredze par pacientiem ar III funkcionālo klasi pēc NYHA, kuri ārstēti ar vildagliptīnu, joprojām ir ierobežota, un rezultāti ir nepārliecinoši (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pieredzes par vildagliptīna lietošanu klīniskos pētījumos pacientiem ar IV funkcionālo klasi pēc NYHA nav, tādēļ vildagliptīnu šiem pacientiem lietot nav ieteicams.

Ādas bojājumi

Neklīniskajos toksikoloģijas pētījumos pērtiķiem novēroti ādas bojājumi uz ekstremitātēm, tai skaitā pūšļu un čūlu veidošanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lai gan klīniskajos pētījumos nav novērots ādas bojājumu sastopamības pieaugums, pieredze par pacientiem ar diabēta izraisītām ādas komplikācijām ir neliela. Turklāt pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par bulloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem. Tādēļ, ievērojot diabēta pacientu aprūpes standartus, ieteicams veikt ādas bojājumu, tai skaitā pūšļu un čūlu, veidošanās uzraudzību.

Akūts pankreatīts

Vildagliptīna lietošana ir saistīta ar akūta pankreatīta rašanās risku. Pacienti jāinformē par akūta pankreatīta raksturīgāko simptomu.

Ja ir aizdomas par pankreatītu, jāpārtrauc vildagliptīna lietošana; ja akūta pankreatīta diagnoze ir apstiprināta, nedrīkst atsākt vildagliptīna lietošanu. Jāievēro piesardzība pacientiem ar akūtu pankreatītu anamnēzē.

Hipoglikēmija

Zināms, ka sulfonilurīnvielas atvasinājumi var izraisīt hipoglikēmiju. Pacienti, kuri lieto vildagliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu, var būt pakļauti hipoglikēmijas riskam, tāpēc hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver iespēja lietot mazāku sulfonilurīnvielas atvasinājuma devu.

Palīgvielas

Tabletes satur laktozi. Šīs zāles nedrīkst lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vildagliptīna mijiedarbības iespējamība ar citām vienlaicīgi lietotām zālēm ir maza. Tā kā vildagliptīns nav citohroma P (CYP) 450 enzīma substrāts un neinhibē vai neinducē CYP 450 enzīmus, tam nav paredzama mijiedarbība ar aktīvām vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, inhibitori vai inducētāji.

Kombinācija ar pioglitazonu, metformīnu un gliburīdu

Rezultāti no pētījumiem, kas veikti ar šiem perorālajiem pretdiabēta līdzekļiem, nepierādīja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību.

Digoksīns (Pgp substrāts), varfarīns (CYP2C9 substrāts)

Klīniskie pētījumi, kas veikti ar veselām personām, neliecināja par klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību. Tomēr tas nav pierādīts mērķa populācijā.

Kombinācija ar amlodipīnu, ramiprilu, valsartānu vai simvastatīnu

Zāļu mijiedarbības pētījumi veselām personām tika veikti ar amlodipīnu, ramiprilu, valsartānu un simvastatīnu. Šajos pētījumos pēc vildagliptīna vienlaicīgas lietošanas nenovēroja klīniski nozīmīgu farmakokinētisku mijiedarbību.

Kombinācija ar AKE inhibitoriem

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto AKE inhibitorus, var būt paaugstināts angioedēmas risks (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citu perorālo pretdiabēta līdzekļu lietošanas gadījumā, atsevišķas aktīvās vielas, tai skaitā tiazīdi, kortikosteroīdi, vairogdziedzera līdzekļi un simpatomimētiskie līdzekļi, var mazināt vildagliptīna hipoglikēmisko iedarbību.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pietiekamu datu par vildagliptīna lietošanu grūtniecēm nav. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti, lietojot lielas devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Tā kā datu par lietošanu cilvēkam nav, Saxotin grūtniecības laikā nedrīkst lietot.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai vildagliptīns izdalās cilvēka pienā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīts, ka vildagliptīns izdalās mātes pienā. Saxotin nedrīkst lietot, barojot bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumi par Saxotin ietekmi uz cilvēka fertilitāti nav veikti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti. Pacientiem, kuriem kā nevēlama blakusparādība attīstās reibonis, jāizvairās no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Dati par drošumu tika iegūti no kopumā 3784 pacientiem, kuri lietoja vildagliptīna dienas devu 50 mg (vienu reizi dienā) vai 100 mg (50 mg divas reizes dienā vai 100 mg vienu reizi dienā) vismaz 12 nedēļas ilgos kontrolētos pētījumos. No šiem pacientiem 2264 pacienti saņēma vildagliptīnu monoterapijā un 1520 pacienti saņēma vildagliptīnu kombinācijā ar citām zālēm. 2682 pacienti tika ārstēti ar 100 mg vildagliptīna dienā (vai nu 50 mg divas reizes dienā vai 100 mg vienu reizi dienā) un 1102 pacienti tika ārstēti ar 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā.

Lielākā daļa nevēlamo blakusparādību šajos pētījumos bija vieglas un pārejošas, un to dēļ terapija nebija jāpārtrauc. Nevēlamo blakusparādību saistība ar vecumu, tautību, lietošanas ilgumu vai dienas devu nav atklāta.

Retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tai skaitā hepatītu). Šajos gadījumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija asimptomātiski un bez klīniskām komplikācijām; aknu funkcionālo testu rezultāti normalizējās pēc terapijas pārtraukšanas. Datos no kontrolētiem monoterapijas un papildterapijas pētījumiem, kas ilga līdz pat 24 nedēļām, ALAT vai ASAT paaugstināšanās ≥3 x ANR (klasificē kā vismaz 2 secīgos mērījumos esošu vai terapijas beigu vizītē novērotu) sastopamība bija 0,2%, 0,3% un 0,2%, lietojot attiecīgi 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā, 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā un salīdzinošu terapiju. Šī transamināžu līmeņa paaugstināšanās parasti bija bez simptomiem, neprogresējoša un nebija saistīta ar holestāzi vai dzelti.

Retos gadījumos no vildagliptīna lietotājiem saņemti ziņojumi par angioedēmu, un tās biežums ir līdzīgs kā kontroles grupā. Lielāks skaits ziņojumu tika saņemts, lietojot vildagliptīnu kombinācijā ar angiotensīna konvertējošā enzīma inhibitoru (AKE inhibitoru). Lielākajā daļā gadījumu blakusparādības bija vieglas un izzuda, turpinot ārstēšanu ar vildagliptīnu.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

Nevēlamās blakusparādības, ko novēroja pacientiem, kuri saņēma Saxotin dubultmaskētos pētījumos monoterapijā un papildterapijā, uzskaitītas turpmāk katrai indikācijai atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un absolūtajam rašanās biežumam. Rašanās biežums definēts kā ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Lietošana kombinācijā ar metformīnu

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Kontrolētos klīniskos pētījumos, lietojot kombinācijā vildagliptīnu pa 100 mg dienā un metformīnu, netika saņemti ziņojumi par izstāšanās gadījumiem nevēlamu blakusparādību dēļ ne vildagliptīna 100 mg dienā + metformīna grupā, ne placebo + metformīna grupā.

Klīniskajos pētījumos hipoglikēmija bija bieži pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu pa 100 mg dienā kombinācijā ar metformīnu (1%), un retāk pacientiem, kuri saņēma placebo + metformīnu (0,4%). Vildagliptīna grupās nenovēroja smagus hipoglikēmijas gadījumus.

Klīniskajos pētījumos, pievienojot 100 mg vildagliptīnu dienā metformīnam, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (+0,2 kg vildagliptīna grupā un -1,0 kg placebo grupā).

Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, nekonstatēja citas blakusparādības vai citu neparedzētu risku.

Lietošana kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības, ko dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot 50 mg Saxotin dienā kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumu (N=170)

Atsevišķu nevēlamu blakusparādību apraksts

Kontrolētos klīniskos pētījumos, lietojot kombinācijā vildagliptīnu pa 50 mg dienā + sulfonilurīnvielas atvasinājumu, kopējais izstāšanās gadījumu skaits nevēlamu blakusparādību dēļ vildagliptīna 50 mg dienā + sulfonilurīnvielas atvasinājuma grupā bija 0,6%, salīdzinot ar 0% placebo + sulfonilurīnvielas atvasinājuma grupā.

Klīniskajos pētījumos hipoglikēmijas sastopamība pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu pa 50 mg dienā kombinācijā ar glimepirīdu, bija 1,2%, salīdzinot ar 0,6% pacientiem, kuri saņēma placebo + glimepirīdu. Vildagliptīna grupās nenovēroja smagus hipoglikēmijas gadījumus.

Klīniskajos pētījumos, pievienojot vildagliptīnu 50 mg dienā glimepirīdam, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (-0,1 kg vildagliptīna grupā un -0,4 kg placebo grupā).

Lietošana kombinācijā ar tiazolidīndionu

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, ko dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot 100 mg vildagliptīna dienā kombinācijā ar tiazolidīndionu (N=158)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Kontrolētos klīniskos pētījumos, lietojot kombinācijā 100 mg vildagliptīna dienā + tiazolidīndionu, netika saņemti ziņojumi par izstāšanās gadījumiem nevēlamu blakusparādību dēļ ne vildagliptīna 100 mg dienā + tiazolidīndiona grupā, ne placebo + tiazolidīndiona grupā.

Klīniskajos pētījumos hipoglikēmija bija retāk pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu + pioglitazonu (0,6%), bet bieži pacientiem, kuri saņēma placebo + pioglitazonu (1,9%). Vildagliptīna grupā nenovēroja smagus hipoglikēmijas gadījumus.

Pioglitazona papildus lietošanas pētījumā kopējās ķermeņa masas pārmaiņas, lietojot placebo un 100 mg vildagliptīna dienā, bija attiecīgi 1,4 kg un 2,7 kg.

Pievienojot pioglitazona pamatterapijas maksimālajai devai (45 mg vienu reizi dienā) 100 mg vildagliptīna dienā, perifēriskas tūskas sastopamība bija 7,0%, salīdzinot ar 2,5% pēc tikai pioglitazona pamatterapijas lietošanas.

Monoterapija

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības, ko dubultmaskētos pētījumos novēroja pacientiem, lietojot 100 mg vildagliptīna dienā monoterapijas veidā (N=1855)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Turklāt kontrolētos monoterapijas pētījumos, kuros pacienti tika ārstēti ar vildagliptīnu, kopējā izstāšanās gadījumu sastopamība nevēlamu blakusparādību dēļ nebija lielāka starp pacientiem, kuri tika ārstēti ar vildagliptīna devām 100 mg dienā (0,3%), salīdzinot ar placebo (0,6%) vai salīdzinošu terapiju (0,5%).

Salīdzinošos kontrolētos monoterapijas pētījumos hipoglikēmija radās retāk, par ko ziņots 0,4% (7 no 1855) pacientu, kuri tika ārstēti ar vildagliptīnu 100 mg dienā, salīdzinot ar 0,2% (2 no 1082) pacientu grupās, kas tika ārstētas ar aktīvu salīdzināmu līdzekli vai placebo, bez nopietnām vai smagām blakusparādībām.

Klīniskajos pētījumos, lietojot monoterapijā vildagliptīnu 100 mg dienā, nenovēroja ķermeņa masas izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (attiecīgi -0,3 kg vildagliptīna grupā un -1,3 kg placebo grupā).

Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, lietojot vildagliptīnu monoterapijā, nekonstatēja citas blakusparādības vai citu neparedzētu risku.

Kombinācija ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri saņēma 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumu (N=157)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu nevēlamu blakusparādību dēļ vildagliptīna + metformīna + glimepirīda terapijas grupā salīdzinājumā ar 0,6% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas grupā.

Hipoglikēmijas gadījumi tika novēroti bieži abās terapijas grupās (5,1% vildagliptīna + metformīna + glimepirīda terapijas grupā salīdzinājumā ar 1,9% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas grupā). Tika ziņots par vienu smagas hipoglikēmijas gadījumu vildagliptīna grupā.

Ietekme uz vidējo ķermeņa masu pētījuma beigās bija neitrāla (+0,6 kg vildagliptīna grupā un –0,1 kg placebo grupā).

Kombinācija ar insulīnu

6. tabula. Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri dubultmaskētos pētījumos dienā saņēma 100 mg vildagliptīna kombinācijā ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā) (N=371)

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Kontrolētos klīniskos pētījumos, lietojot vildagliptīnu pa 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar insulīnu, ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, lietošanas pārtraukšanas gadījumu skaits nevēlamu blakusparādību dēļ bija 0,3% vildagliptīna terapijas grupā, un netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu placebo grupā.

Hipoglikēmijas sastopamība bija līdzīga abās terapijas grupās (14,0% vildagliptīna grupā salīdzinājumā ar 16,4% placebo grupā). Ziņots, ka smagas hipoglikēmijas izpausmes bija diviem pacientiem vildagliptīna grupā un 6 pacientiem placebo grupā.

Pētījuma beigās ietekme uz vidējo ķermeņa masu bija neitrāla (+0,6 kg salīdzinājumā ar sākuma vērtībām vildagliptīna grupā, un nekādu ķermeņa masas rādītāju izmaiņu placebo grupā).

Pēcreģistrācijas pieredze

7. tabula. Pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Informācija par vildagliptīna pārdozēšanu ir ierobežota.

Simptomi

Informācija par iespējamiem pārdozēšanas simptomiem tika iegūta no pētījuma par devas palielināšanas panesamību veselām personām, kuras saņēma Saxotin 10 dienas. Lietojot 400 mg, tika reģistrēti 3 gadījumi par sāpēm muskuļos, un atsevišķi vieglas un pārejošas parestēzijas, drudža, tūskas un pārejošas lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumi. Lietojot 600 mg, vienai personai attīstījās plaukstu un pēdu tūska un kreatīna fosfokināzes (KFK), aspartāta aminotransferāzes (ASAT), C reaktīvā olbaltuma (CRO) un mioglobīna līmeņa paaugstināšanās. Trīs citām personām attīstījās pēdu tūska ar parestēziju divos gadījumos. Visi simptomi un laboratoriskās novirzes izzuda bez papildus terapijas pēc pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas.

Ārstēšana

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt uzturošu terapiju. Vildagliptīnu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Tomēr galveno hidrolīzes metabolītu (LAY 151) var izvadīt ar hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, dipeptidilpeptidāzes 4 (DPP-4) inhibitori, ATĶ kods: A10BH02

Vildagliptīns, kurš pieder saliņu darbības uzlabotāju grupai, ir spēcīgs un selektīvs DPP-4 inhibitors.

Darbības mehānisms

Vildagliptīns izraisa strauju un pilnīgu DPP-4 darbības inhibīciju, kas paaugstina iekšējās sekrēcijas hormonu GLP-1 (glikagonam līdzīgā peptīda 1) un GIP (no glikozes atkarīgā insulīntropiskā polipeptīda) endogēno līmeni tukšā dūšā un pēc ēšanas.

Farmakodinamiskā iedarbība

Paaugstinot šo iekšējās sekrēcijas hormonu endogēno līmeni, vildagliptīns uzlabo bēta šūnu jutību pret glikozi, izraisot uzlabotu no glikozes atkarīgu insulīna sekrēciju. Ārstējot 2. tipa diabēta slimniekus ar 50-100 mg vildagliptīna dienā, ievērojami uzlabojās bēta šūnu marķieru funkcijas, tai skaitā Homeostāzes Modeļa Novērtējums- β (Homeostasis Model Assessment-β, HOMA-β), proinsulīna un insulīna attiecība, un bēta šūnu atbildes reakcijas rezultāti atkārtotu ēdienreižu tolerances testā. Personām bez cukura diabēta (ar normālu glikozes līmeni asinīs) vildagliptīns nestimulē insulīna sekrēciju vai nepazemina glikozes līmeni.

Paaugstinot endogēno GLP-1 līmeni, vildagliptīns arī uzlabo alfa šūnu jutību pret glikozi, izraisot glikozes līmenim atbilstošāku glikagona sekrēciju.

Insulīna/glikagona attiecības uzlabošanās hiperglikēmijas laikā sakarā ar iekšējās sekrēcijas hormonu līmeņa paaugstināšanos izraisa glikozes produkcijas aknās samazināšanos tukšā dūšā un pēc ēšanas, līdz ar to pazeminot glikozes līmeni asinīs.

Zināmo paaugstināta GLP-1 līmeņa ietekmi uz aizkavētu kuņģa iztukšošanos pēc vildagliptīna terapijas nenovēro.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dubultmaskētos ar placebo vai aktīvām zālēm kontrolētos klīniskos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, piedalījās vairāk nekā 15 000 pacientu ar 2. tipa cukura diabētu. Šajos pētījumos vildagliptīns tika lietots vairāk nekā 9000 pacientu dienas devā 50 mg vienu reizi dienā, 50 mg divas reizes dienā vai 100 mg vienu reizi dienā. Vairāk nekā 5000 vīriešu un vairāk nekā 4000 sieviešu saņēma vildagliptīnu 50 mg vienu reizi dienā vai 100 mg dienā. No pacientiem, kuri saņēma 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā vai 100 mg dienā, vairāk nekā 1900 bija ≥ 65 g.v. Šajos pētījumos vildagliptīns tika lietots monoterapijā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri iepriekš nebija saņēmuši medikamentozu ārstēšanu, vai kombinācijā pacientiem, kuru stāvoklis netika pietiekami labi kontrolēts ar citām pretdiabēta zālēm.

Kopumā vildagliptīns uzlaboja glikēmijas kontroli, to lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar metformīnu, sulfonilurīnvielas atvasinājumu un tiazolidīndionu, ko noteica ar klīniski nozīmīgu HbA1c samazināšanos no sākotnējā līmeņa līdz pētījuma beigām (skatīt 8. tabulu).

Klīniskajos pētījumos vildagliptīna izraisīta HbA1c samazināšanās bija nozīmīgāka pacientiem ar augstāku sākumstāvokļa HbA1c.

52 nedēļas ilgā dubultmaskētā kontrolētā pētījumā vildagliptīns (50 mg divas reizes dienā) samazināja sākumstāvokļa HbA1c par -1%, salīdzinot ar -1,6%, lietojot metformīnu (titrējot līdz 2 g dienā), līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta. Pacientiem, kuri ārstēti ar vildagliptīnu, tika ziņots par nozīmīgi mazāku kuņģa-zarnu trakta nevēlamo blakusparādību sastopamību, salīdzinot ar personām, kuras ārstētas ar metformīnu.

24 nedēļas ilgā dubultmaskētā kontrolētā pētījumā tika salīdzināts vildagliptīns (50 mg divas reizes dienā) ar rosiglitazonu (8 mg vienu reizi dienā). Pacientiem ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī 8,7% vidējais samazinājums bija par –1,20%, lietojot vildagliptīnu, un par –1,48%, lietojot rosiglitazonu. Pacientiem, kuri saņēma rosiglitazonu, attīstījās vidēja ķermeņa masas palielināšanās (+1,6 kg), bet tiem, kuri saņēma vildagliptīnu, ķermeņa masa nepalielinājās (-0,3 kg). Perifēriskās tūskas sastopamība vildagliptīna grupā bija mazāka nekā rosiglitazona grupā (attiecīgi 2,1%, salīdzinot ar 4,1%).

Klīniskajā pētījumā, kas ilga 2 gadus, salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar gliklazīdu (līdz 320 mg dienā). Pēc divu gadu ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,5%, lietojot vildagliptīnu, un -0,6%, lietojot gliklazīdu, salīdzinot ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī 8,6%. Līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta. Vildagliptīna lietošana bija saistīta ar retākiem hipoglikēmijas gadījumiem (0,7%), salīdzinot ar gliklazīda lietošanu (1,7%).

24 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta, lietojot metformīnu (vidējā dienas deva: 2020 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar pioglitazonu (30 mg vienu reizi dienā). Pacientiem ar HbA1c sākumstāvoklī 8,4% vidējais samazinājums bija -0,9%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -1,0%, pioglitazonu pievienojot metformīnam. Pacientiem, kuriem pioglitazonu pievienoja metformīnam, ķermeņa masa palielinājās vidēji par +1,9 kg, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ķermeņa masa palielinājās vidēji par +0,3 kg, ja metformīnam pievienoja vildagliptīnu.

Klīniskajā pētījumā, kas ilga 2 gadus, pacientiem, kurus ārstēja ar metformīnu (vidējā dienas deva: 1894 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar glimepirīdu (līdz 6 mg dienā – vidējā deva 2 gadu laikā: 4,6 mg). Salīdzinot ar vidējo sākumstāvokļa HbA1c 7,3%, pēc viena gada ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,4%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -0,5%, glimepirīdu pievienojot metformīnam. Ķermeņa masas izmaiņas bija -0,2 kg vildagliptīna grupā, salīdzinot ar +1,6 kg glimepirīda grupā. Hipoglikēmijas sastopamība vildagliptīna grupā bija ievērojami mazāka (1,7%), salīdzinot ar glimepirīda grupu (16,2%). Sasniedzot pētījuma mērķa kritēriju (2 gadi), abās terapijas grupās HbA1c vērtības atbilda sākotnējam līmenim un saglabājās ķermeņa masas izmaiņu un hipoglikēmijas gadījumu biežuma rādītāju atšķirības.

52 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta, lietojot metformīnu (metformīna deva pētījuma sākumā 1928 mg dienā), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar gliklazīdu (vidējā dienas deva: 229,5 mg). Pēc 1 gada ārstēšanas vidējais HbA1c samazinājums bija -0,81%, lietojot metformīnu kopā ar vildagliptīnu (vidējā HbA1c sākumstāvokļa vērtība 8,4%), un -0,85%, lietojot metformīnu kopā ar gliklazīdu (vidējā HbA1c sākumstāvokļa vērtība 8,5%); līdzvērtīga efektivitāte tika statistiski apstiprināta (95% TI -0,11 – 0,20). Ķermeņa masas izmaiņas bija +0,1 kg vildagliptīna grupā, salīdzinot ar +1,4 kg gliklazīda grupā.

24 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši medikamentozu ārstēšanu, vērtēja vildagliptīna un metformīna fiksētas devas kombinācijas lietošanas efektivitāti sākotnējā ārstēšanā (devu pakāpeniski titrējot līdz 50 mg/500 mg divas reizes dienā vai 50 mg/1000 mg divas reizes dienā). Vildagliptīns/metformīns 50 mg/1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,82%, vildagliptīns/metformīns 50 mg/500 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,61%, metformīns 1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,36% un vildagliptīns 50 mg divas reizes dienā samazināja HbA1c par -1,09%, salīdzinot ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī 8,6%. Pacientiem ar HbA1c sākumstāvoklī ≥10,0% novēroja vēl lielāku samazinājumu.

Tika veikts 24 nedēļu, daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts klīniskais pētījums, kurā 515 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un vidēji smagiem (N=294) vai smagiem (N=221) nieru darbības traucējumiem vērtēja ārstēšanas ar 50 mg vildagliptīna efektivitāti, salīdzinot ar placebo. Sākumstāvoklī attiecīgi 68,8% un 80,5% pacientu ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem tika ārstēti ar insulīnu (vidējā dienas deva attiecīgi 56 un 51,6 vienības). Vildagliptīns, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem nozīmīgi samazināja HbA1c (atšķirība -0,53%), salīdzinot ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī 7,9%. Vildagliptīns, salīdzinot ar placebo, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem nozīmīgi samazināja HbA1c (atšķirība -0,56%), salīdzinot ar vidējo HbA1c sākumstāvoklī 7,7%.

Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts klīniskais pētījums 318 pacientiem, lai vērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar metformīnu (≥1500 mg dienā) un glimepirīdu (≥4 mg dienā). Vildagliptīns kombinācijā ar metformīnu un glimepirīdu būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo. Pēc placebo koriģētais vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA1c vērtības 8,8% bija -0,76%.

Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 449 pacientiem, lai vērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar stabilu bazālā vai jauktā insulīna devu (vidējā dienas deva 41 vienība) un vienlaicīgu metformīna lietošanu (N=276) vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas (N=173). Vildagliptīns kombinācijā ar insulīnu būtiski samazināja HbA1c, salīdzinot ar placebo. Kopējā pētījuma populācijā pēc placebo koriģētais vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA1c vērtības 8,8% bija -0,72%. Apakšgrupās, kurās pacienti tika ārstēti ar insulīnu ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, pēc placebo koriģētais vidējais HbA1c samazinājums bija attiecīgi -0,63% un -0,84%. Kopējā pētījuma populācijā hipoglikēmijas sastopamība bija attiecīgi 8,4% un 7,2% vildagliptīna un placebo grupās. Pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu, nenovēroja ķermeņa masas pieaugumu (+0,2 kg), kaut gan tiem, kuri saņēma placebo, novēroja ķermeņa masas samazinājumu (-0,7 kg).

Citā 24 nedēļas ilgā pētījumā pacientiem ar stipri progresējošu 2. tipa cukura diabētu un ar nepietiekamu (glikēmijas) kontroli, lietojot insulīnu (īsas vai ilgākas darbības, vidējā insulīna deva 80 SV dienā), vidējais HbA1c samazinājums pēc vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) pievienošanas insulīnam bija statistiski ticami lielāks nekā pacientiem, kuri saņēma placebo un insulīnu (0,5% salīdzinājumā ar 0,2%). Hipoglikēmijas sastopamība vildagliptīna grupā bija mazāka nekā placebo grupā (22,9% salīdzinājumā ar 29,6%).

52 nedēļu ilgs daudzcentru, randomizēts, dubultmaskēts pētījums veikts pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un sastrēguma sirds mazspēju (I-III funkcionālā klase pēc NYHA), lai novērtētu divas reizes dienā lietotu 50 mg vildagliptīna (N=128) iedarbību uz kreisā kambara izsviedes frakciju (KKIF) salīdzinājumā ar placebo (N=126). Ārstēšana ar vildagliptīnu nebija saistīta ar kreisā kambara funkciju izmaiņām vai ar esošās SSM pasliktināšanos. Neatkarīgi izvērtētie kardiovaskulārie notikumi kopumā bija līdzvērtīgi. Pacientiem ar III klases sirds mazspēju pēc NYHA klasifikācijas, kuri ārstēti ar vildagliptīnu, novērots vairāk sirds notikumu salīdzinājumā ar placebo. Tomēr kardiovaskulārs risks sākumstāvoklī bija nevienlīdzīgs un par labu placebo, un notikumu bija maz, lai izdarītu viennozīmīgu secinājumu. Vildagliptīns 16. nedēļā nozīmīgi samazināja HbA1c salīdzinājumā ar placebo (atšķirība 0,6%) no vidēja sākumstāvokļa līmeņa 7,8%. Pacientu apakšgrupā ar III klasi pēc NYHA klasifikācijas HbA1c samazinājums salīdzinājumā ar placebo bija mazāks (atšķirība 0,3%), bet šo secinājumu nevar stingri pamatot, jo ir ierobežots pacientu skaits (n=44). Hipoglikēmijas sastopamība vispārējā populācija bija attiecīgi 4,7% un 5,6% vildagliptīna un placebo grupā.

Kardiovaskulārs risks

Veikta neatkarīgu un prospektīvu neatkarīgi izvērtētu sirds-asinsvadu notikumu meta analīze par 37 III un IV fāzes, līdz 2 gadu ilgiem monoterapijas un kombinētas terapijas klīniskiem pētījumiem (vidējais vildagliptīna iedarbības ilgums 50 nedēļas, salīdzinājuma zālēm – 49 nedēļas), kas pierādīja, ka ārstēšana ar vildagliptīnu nav saistīta ar paaugstinātu sirds-asinsvadu risku, salīdzinot ar salīdzinājuma zālēm. Neatkarīgi izvērtētu būtisku nevēlamu sirds-asinsvadu notikumu (MACE – major adverse cardiovascular events), ieskaitot akūtu miokarda infarktu, insultu vai kardiovaskulāru nāvi, bija līdzīgs vildagliptīnam salīdzinājumā ar kombinētu terapiju ar aktīvu vielu un placebo saturošām salīdzinājuma zālēm [Mantel–Haenszel riska attiecība (M-H RR) 0,82 (95% TI 0,61-1,11)]. MACE radās 83 no 9 599 (0,86%) ar vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 85 no 7 102 (1,2%) ar salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem. Katra atsevišķa MACE komponenta izvērtējums neuzrādīja palielinātu risku (līdzīga M-H RR). Par apstiprinātiem sirds mazspējas (SM) notikumiem, ko definēja kā SM, kuras gadījumā nepieciešama stacionēšana, vai no jauna radusies SM, ziņoja 41 (0,43%) ar vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 32 (0,45%) ar salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem, kuriem M-H RR bija 1,08 (95% TI 0,68-1,70).

8. tabula. Galvenie vildagliptīna efektivitātes rezultāti ar placebo kontrolētos monoterapijas pētījumos un papildinošas kombinētas terapijas pētījumos (primāras efektivitātes ITT populācija)

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus vildagliptīnam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā vildagliptīns strauji uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā sasniedzot pēc 1,7 stundām. Ēdiens nedaudz paildzina laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā līdz 2,5 stundām, bet nemaina kopējo iedarbību (AUC). Vildagliptīna lietošana ar uzturu pazemināja C_max (19%). Tomēr šīs pārmaiņas nav klīniski nozīmīgas, tādēļ Saxotin var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizes. Absolūtā biopieejamība ir 85%.

Izkliede

Vildagliptīna saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir neliela (9,3%), un vildagliptīns vienādi izplatās plazmā un eritrocītos. Vildagliptīna vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā pēc intravenozas lietošanas (Vss) ir 71 litrs, kas liecina par ekstravaskulāru izkliedi.

Biotransformācija

Metabolisms ir vildagliptīna galvenais eliminācijas mehānisms cilvēkiem, kas attiecināms uz 69% devas. Galvenais metabolīts (LAY 151) ir farmakoloģiski neaktīvs un ir ciāna daļas hidrolīzes produkts, kas attiecināms uz 57% devas, kam seko glikuronīds (BQS867) un amīda hidrolīzes produkti (4% devas). Dati no in vitro pētījumiem cilvēka nieru mikrosomās liecina, ka nieres varētu būt viens no galvenajiem orgāniem, kur notiek vildagliptīna hidrolīze līdz tā nozīmīgākajam neaktīvajam metabolītam LAY151. DPP-4 daļēji piedalās vildagliptīna hidrolīzē, kas pamatojas uz pētījumu in vivo, izmantojot žurkas ar DPP-4 deficītu. CYP 450 enzīmi nemetabolizē vildagliptīnu skaitliski nosakāmā apjomā. Sakarā ar to nav sagaidāms, ka vildagliptīna metabolisko klīrensu ietekmēs vienlaikus lietotās zāles, kas ir CYP 450 inhibitori un/vai inducētāji. In vitro pētījumos pierādīts, ka vildagliptīns neinhibē/neinducē CYP 450 enzīmus. Tādēļ nav sagaidāms, ka vildagliptīns ietekmētu vienlaikus lietoto zāļu, ko metabolizē CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vai CYP 3A4/5, metabolisko klīrensu.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas [14C] vildagliptīna lietošanas aptuveni 85% devas izdalījās ar urīnu un 15% devas tika noteikta izkārnījumos. 23% no iekšķīgi lietotas devas izdalījās neizmainīta vildagliptīna veidā ar renālu ekskrēciju. Pēc intravenozas lietošanas veselām personām vildagliptīna kopējais plazmas un renālais klīrenss bija attiecīgi 41 un 13 l/h. Vidējais eliminācijas pusperiods pēc intravenozas lietošanas ir aptuveni 2 stundas. Eliminācijas pusperiods pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 3 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Vildagliptīna C_max un laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC) palielinājās aptuveni devai proporcionālā veidā terapeitiskās devas robežās.

Raksturojums specifiskās pacientu grupās

Dzimums

Veseliem vīriešiem un sievietēm netika novērotas klīniski nozīmīgas vildagliptīna farmakokinētikas atšķirības plašās vecuma un ķermeņa masas indeksa (ĶMI) robežās. Dzimums neietekmē DPP-4 inhibīciju, ko rada vildagliptīns.

Gados vecāki cilvēki

Veseliem, gados vecākiem cilvēkiem (≥70 g.v.) vildagliptīna (100 mg vienu reizi dienā) kopējā iedarbība palielinājās par 32%, un maksimālā koncentrācija plazmā paaugstinājās par 18%, salīdzinot ar gados jaunām veselām personām (18-40 gadu). Tomēr šīs izmaiņas netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Vecums neietekmē DPP-4 inhibīciju, ko rada vildagliptīns.

Aknu darbības traucējumi

Aknu darbības traucējumu ietekme uz vildagliptīna farmakokinētiku tika pētīta pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem pēc Child-Pugh skalas (robežās no 6 (viegli darbības traucējumi) līdz 12 (smagi darbības traucējumi)), salīdzinot ar veselām personām. Vildagliptīna kopējā iedarbība pēc vienreizējas devas lietošanas pacientiem ar viegliem un vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija samazināta (attiecīgi 20% un 8%), bet vildagliptīna kopējā iedarbība pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem palielinājās par 22%. Maksimālā vildagliptīna kopējās iedarbības pārmaiņa (palielināšanās vai samazināšanās) ir ~30%, kas netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu. Netika novērota korelācija starp aknu slimības smaguma pakāpi un vildagliptīna koncentrācijas pārmaiņām.

Nieru darbības traucējumi

Tika veikts vairāku devu atklāts klīniskais pētījums, kurā pacientiem ar dažādas pakāpes hroniskiem nieru darbības traucējumiem, ko definēja pēc kreatinīna klīrensa (viegli: 50 līdz <80 ml/min, vidēji smagi: 30 līdz <50 ml/min un smagi: <30 ml/min) vērtēja mazākās vildagliptīna terapeitiskās devas (50 mg vienu reizi dienā) farmakokinētiskās īpašības, salīdzinot ar veselām kontroles personām.

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem vildagliptīna AUC attiecīgi palielinājās vidēji 1,4, 1,7 un 2 reizes, salīdzinot ar veselām personām.

Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem metabolītu LAY151 un BQS867 AUC attiecīgi palielinājās vidēji 1,5, 3 un 7 reizes. Ierobežoti dati par pacientiem ar nieru slimību beigu stadijā (ESRD) liecina, ka vildagliptīna iedarbība ir līdzīga kā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem. LAY151 koncentrācija bija vidēji 2-3 reizes augstāka nekā pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Vildagliptīns ierobežotā apjomā tiek izvadīts ar hemodialīzi (3% 3-4 stundu hemodialīzes sesijas laikā, sesiju sākot 4 stundas pēc devas lietošanas).

Etniskā grupa

Ierobežots daudzums datu liecina, ka rasei nav būtiskas ietekmes uz vildagliptīna farmakokinētiku.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Suņiem, lietojot 15 mg/kg devu, kas neizraisa ietekmi (7 reizes pārsniedzot kopējo iedarbību cilvēkam, pamatojoties uz C_max), tika novērota intrakardiālo impulsu vadīšanas kavēšanās.

Žurkām un pelēm novēroja putveida alveolāro makrofāgu uzkrāšanos plaušās. Žurkām deva, kas neizraisa ietekmi, bija 25 mg/kg (5 reizes pārsniedzot kopējo iedarbību cilvēkam, pamatojoties uz AUC) un pelēm 750 mg/kg (142 reizes pārsniedzot kopējo iedarbību cilvēkam).

Suņiem tika novēroti kuņģa-zarnu trakta simptomi, īpaši mīksti izkārnījumi, gļotaini izkārnījumi, caureja, un lietojot lielākas devas – asinis izkārnījumos. Līmenis bez ietekmes netika apstiprināts.

Vildagliptīns konvencionālos in vitro un in vivo genotoksicitātes testos nebija mutagēns.

Auglības un agrīnas embrionālas attīstības pētījumā ar žurkām netika atklāti vildagliptīna izraisīti auglības traucējumi, reproduktīvās spējas vai agrīnas embrionālas attīstības traucējumi. Žurkām un trušiem vērtēja embriofetālo toksicitāti. Žurkām novēroja palielinātu nelīdzenu ribu sastopamību saistībā ar samazinātas mātītes ķermeņa masas raksturlielumiem, lietojot devu, kas neizraisa ietekmi, 75 mg/kg (10 reizes pārsniedzot kopējo iedarbību cilvēkam). Trušiem samazināta augļa ķermeņa masa un skeleta izmaiņas, kas liecināja par kavētu attīstību, novēroja tikai mātītes smagas toksicitātes gadījumā, lietojot devu, kas neizraisa ietekmi, 50 mg/kg (9 reizes pārsniedzot kopējo iedarbību cilvēkam). Žurkām tika veikts pre- un postnatālas attīstības pētījums. Atrades tika novērotas tikai saistībā ar toksicitāti mātītei, lietojot ≥150 mg/kg, un ietvēra atgriezenisku ķermeņa masas un kustību aktivitātes samazināšanos F1 paaudzē.

Ar žurkām tika veikts divus gadus ilgs kancerogenitātes pētījums, lietojot iekšķīgi līdz 900 mg/kg devas (aptuveni 200 reizes pārsniedzot koncentrāciju cilvēkam pēc maksimālās ieteicamās devas lietošanas). Netika novērota audzēju sastopamības palielināšanās saistībā ar vildagliptīnu. Cits divus gadus ilgs kancerogenitātes pētījums tika veikts ar pelēm, lietojot līdz 1000 mg/kg iekšķīgas devas. Palielināta krūts dziedzeru adenokarcinomu un hemangiosarkomu sastopamība tika novērota, lietojot devas bez ietekmes, attiecīgi 500 mg/kg (59 reizes pārsniedzot kopējo iedarbību cilvēkam) un 100 mg/kg (16 reizes pārsniedzot kopējo iedarbību cilvēkam). Tiek uzskatīts, ka šo audzēju palielinātā sastopamība pelēm neliecina par nozīmīgu risku cilvēkiem, pamatojoties uz vildagliptīnam un tā galvenajam metabolītam nepiemītošo genotoksicitāti, audzēju rašanos tikai vienai sugai un augsto sistēmiskās iedarbības līmeni, pie kuras novēroja audzējus.

13 nedēļu ilgā toksikoloģiskā pētījumā ar makaka sugas pērtiķiem, lietojot ≥5 mg/kg devas dienā, tika novēroti ādas bojājumi. Tie radās uz ekstremitātēm (plaukstām, pēdām, ausīm un astes). Lietojot 5 mg/kg devu dienā (kas aptuveni atbilst cilvēka AUC pēc 100 mg devas), radās tikai pūšļi. Tie bija pārejoši, neraugoties uz ilgstošo terapiju, un neizraisīja histopatoloģiskas novirzes. Ādas atslāņošanās, lobīšanās, niezoši izsitumi un jēlumi uz astes ar atbilstošām histopatoloģiskām pārmaiņām tika novēroti, lietojot ≥20 mg/kg dienā (aptuveni 3 reizes pārsniedzot cilvēka AUC, lietojot 100 mg devu). Nekrotiski astes bojājumi tika novēroti, lietojot ≥ 80 mg/kg dienā. Pērtiķiem, ko ārstēja ar 160 mg/kg dienā, 4 nedēļu atlabšanas perioda laikā bija neatgriezeniski ādas bojājumi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Bezūdens laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Magnija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Alumīnija/alumīnija (PA/Al/PVH//Al) blisteris

Pieejams iepakojumos, kas satur 7, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 112, 180 vai 336 tabletes, un vairāku kastīšu iepakojumos, kas satur 336 (3 iepakojumi pa 112) tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2017