Vildagliptin/Metformin Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg vildagliptīna (Vildagliptinum) un 850 mg metformīna hidrohlorīda (Metformini hydrochloridum) (atbilst 660 mg metformīna).

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Katra apvalkotā tablete satur 50 mg vildagliptīna (Vildagliptinum) un 1000 mg metformīna hidrohlorīda (Metformini hydrochloridum) (atbilst 780 mg metformīna).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/850 mg apvalkotās tabletes

Dzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, izmērs 8,5 mm x 21 mm, ar dalījuma līniju vienā pusē un iegravējumu “A 850” otrā pusē.

Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

Vildagliptin/Metformin Teva 50 mg/1000 mg apvalkotās tabletes

Brūni dzeltenas, ovālas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, izmērs 9,2 mm x 23 mm, ar dalījuma līniju vienā pusē un iegravējumu “A 051” otrā pusē.

Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Vildagliptin/Metformin Teva ir indicēts 2. tipa cukura diabēta ārstēšanai:

- Vildagliptin/Metformin Teva ir indicēts pieaugušo pacientu ārstēšanai, kuri nevar sasniegt pietiekamu glikēmijas kontroli tikai ar maksimāli panesamo iekšķīgi lietojamo metformīna devu vai kuri ir jau ārstēti ar vildagliptīna un metformīna kombināciju atsevišķu tablešu veidā.

- Vildagliptin/Metformin Teva ir indicēts papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem (t.i., trīskāršai kombinētai terapijai) pieaugušajiem pacientiem, kuriem glikēmijas kontrole netiek panākta, lietojot metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumus.

- Vildagliptin/Metformin Teva ir indicēts papildus diētai un fiziskajām aktivitātēm trīskāršai kombinētai terapijai kopā ar insulīnu, lai uzlabotu glikēmijas kontroli pieaugušajiem pacientiem, kuriem stabila insulīna deva un metformīns monoterapijā nenodrošina pietiekamu glikēmijas kontroli.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie ar normālu nieru darbību (GFĀ ≥ 90 ml/min)

Vildagliptin/Metformin Teva antihiperglikēmiskās terapijas deva jāpielāgo katram pacientam individuāli, pamatojoties uz jau lietoto zāļu dozēšanas režīmu, efektivitāti un panesamību, ka arī nepārsniedzot vildagliptīna maksimālo ieteicamo dienas devu 100 mg. Vildagliptin/Metformin Teva lietošanu vajadzētu uzsākt ar 50 mg/850 mg vai 50 mg/1000 mg tabletēm divas reizes dienā, lietojot vienu tableti no rīta un otru vakarā.

- Pacientiem, kuriem maksimālās panesamās metformīna devas lietošana monoterapijā

nenodrošina pietiekamu kontroli:

Vildagliptin/Metformin Teva sākumdevai vajadzētu nodrošināt 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg) plus jau lietotā metformīna deva.

- Pacientiem, kuriem tiek mainīta terapija no vildagliptīna un metformīna kā atsevišķu tablešu

vienlaicīgas lietošanas:

Vildagliptin/Metformin Teva lietošanu vajadzētu uzsākt ar vildagliptīna un metformīna devām, kuras atbilst jau lietotajām.

- Pacientiem, kuriem divkārša kombinētā terapijā ar metformīna un sulfonilurīnvielas

atvasinājumiem nenodrošina pietiekamu kontroli:

Vildagliptin/Metformin Teva devām vajadzētu nodrošināt 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg) un metformīna devu, kura ir līdzīga lietotajai. Ja Vildagliptin/Metformin Teva tiek lietots kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver mazāku devu lietošana.

- Pacientiem, kuriem divkārša kombinētā terapijā ar insulīnu un maksimālo panesamo metformīna devu nenodrošina pietiekamu kontroli:

Vildagliptin/Metformin Teva devai vajadzētu nodrošināt 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā (kopējā dienas deva 100 mg) un metformīna devu, kura ir līdzīga lietotajai.

Nav klīniskas pieredzes par vildagliptīna un metformīna drošumu un efektivitāti, lietojot tos iekšķīgi trīskāršā kombinētā terapijā ar tiazolidinedionu.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi)

Metformīns tiek izvadīts caur nierēm, un gados vecākiem cilvēkiem ir nosliece uz pavājinātu nieru

darbību, tāpēc šiem pacientiem, kuri lieto Vildagliptin/Metformin Teva, ir regulāri jākontrolē nieru darbība (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas ar metformīnu saturošām zālēm un vismaz reizi gadā

ārstēšanas periodā. Pacientiem ar paaugstinātu nieru darbības traucējumu progresēšanas risku un

gados vecākiem cilvēkiem nieru darbība jānovērtē biežāk, piemēram, reizi 3–6 mēnešos.

Kopējo maksimālo metformīna dienas devu vajadzētu sadalīt 2–3 reizes devās. Pacientiem ar GFĀ

< 60 ml/min pirms metformīna lietošanas sākšanas jāpārskata faktori, kas var palielināt laktacidozes

risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja nav pieejams atbilstoša stipruma Vildagliptin/Metformin Teva, jāizmanto atsevišķi monokomponenti, nevis fiksētas devas kombinācija.

GFĀ ml/min	Metformīns	Vildagliptīns
60-89	Maksimālā dienas deva ir 3000 mg Ja nieru darbība pavājinās, jāapsver devas samazināšana.	Deva nav jāpielāgo.
45-59	Maksimālā dienas deva ir 2000 mg Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no maksimālās devas.	Maksimālā kopējā dienas deva ir 50 mg.
30-44	Maksimālā dienas deva ir 1000 mg. Sākuma deva ir ne vairāk kā puse no maksimālās devas.
<30	Metformīns ir kontrindicēts.

Aknu darbības traucējumi

Vildagliptin/Metformin Teva nedrīkst lietot pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, tai skaitā tiem pacientiem, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas alanīnaminotransferāzes (AlAT) vai aspartātaminotransferāzes (AsAT) līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) (skatīt 4.3, 4.4 un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Vildagliptin/Metformin Teva nav ieteicams lietošanai bērniem un pusaudžiem (< 18 gadi). Vildagliptin/Metformin Teva drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem (< 18 gadi) nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Vildagliptin/Metformin Teva lietošana ēšanas laikā vai uzreiz pēc ēšanas var mazināt gastrointestinālos simptomus, kas saistīti ar metformīna lietošanu (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām

palīgvielām.

• Jebkurš no akūtas metaboliskās acidozes veidiem (piemēram, laktacidoze, diabētiskā

ketoacidoze).

• Diabētiskā pre-koma.

• Smaga nieru mazspēja (GFĀ < 30 ml/min) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

• Akūti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību, piemēram:

- dehidratācija,

- smaga infekcija,

- šoks,

- intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

- Akūta vai hroniska slimība, kas var izraisīt audu hipoksiju, piemēram:

- sirds vai elpošanas mazspēja,

- nesen pārciests miokarda infarkts,

- šoks.

- Aknu darbības traucējumi (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

- Akūta alkohola intoksikācija, alkoholisms.

- Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārēji

Vildagliptin/Metformin Teva nav insulīna aizstājējs pacientiem, kuriem ir vajadzīgs insulīns, un to nedrīkst lietot pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu.

Laktacidoze

Laktacidoze ir ļoti reta, bet smaga metaboliska komplikācija, kas visbiežāk rodas akūtas nieru

darbības pavājināšanās gadījumā, kardiorespiratoras slimības vai sepses gadījumā. Akūtas nieru darbības pavājināšanās gadījumā notiek metformīna uzkrāšanās, kas paaugstina laktacidozes risku.

Dehidratācijas (smagas caurejas vai vemšanas, drudža vai samazinātas šķidruma uzņemšanas)

gadījumā metformīna lietošana īslaicīgi jāpārtrauc un ieteicams sazināties ar veselības aprūpes

speciālistu.

Pacientiem, kuri lieto metformīnu, jāievēro piesardzība, sākot terapiju ar zālēm, kas var ietekmēt nieru

darbību (piemēram, antihipertensīviem līdzekļiem, diurētiskiem līdzekļiem un NPL). Citi

laktacidozes riska faktori ir pārmērīga alkohola lietošana, aknu mazspēja, nepietiekami kontrolēts

cukura diabēts, ketoze, ilgstoša badošanās, visi stāvokļi, kas saistīti ar hipoksiju, kā arī vienlaicīgi lietotas zāles, kas varētu izraisīt laktacidozi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Pacienti un/vai aprūpētāji jāinformē par laktacidozes risku. Laktacidozei raksturīga acidotiska

aizdusa, sāpes vēderā, muskuļu krampji, astēnija un hipotermija, kam seko koma. Ja ir aizdomas par

laktacidozes simptomiem, pacientam jāpārtrauc metformīna lietošana un nekavējoties jāmeklē

medicīniska palīdzība. Diagnosticējošos laboratorijas testos vēro pazeminātu pH līmeni asinīs

(< 7,35), paaugstinātu laktātu līmeni plazmā (> 5 mmol/l) un palielinātu anjonu starpību un

laktāta/piruvāta attiecību.

Jodu saturošas kontrastvielas ievadīšana

Intravaskulāra jodu saturošu kontrastvielu ievadīšana var izraisīt kontrastvielas inducētu nefropātiju,

kas veicina metformīna uzkrāšanos un paaugstinātu laktacidozes risku. Metformīna lietošana

jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to drīkst atsākt lietot ne ātrāk kā 48 stundas

pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt

4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbība

GFĀ jānovērtē pirms ārstēšanas sākšanas un regulāri ārstēšanas periodā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Metformīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar GFĀ < 30 ml/min, un tā ir īslaicīgi jāpārtrauc, ja

konstatēti stāvokļi, kas var ietekmēt nieru darbību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Pacientus ar aknu darbības traucējumiem, tai skaitā tos pacientus, kuriem pirms ārstēšanas uzsākšanas

AlAT vai AsAT līmenis vairāk kā 3 reizes pārsniedz ANR, nedrīkst ārstēt ar Vildagliptin/Metformin Teva (skatīt 4.2., 4.3. un 4.8. apakšpunktu).

Aknu enzīmu līmeņa kontrole

Saistībā ar vildagliptīna lietošanu, retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tai skaitā

hepatītu). Šajos ziņojumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija

asimptomātiski un bez klīniskām komplikācijām; aknu funkcionālo testu (AFT) rezultāti normalizējās

pēc terapijas pārtraukšanas. Pirms terapijas ar Vildagliptin/Metformin Teva uzsākšanas, jāveic AFT, lai noteiktu sākotnējo līmeni. Terapijas laikā ar Vildagliptin/Metformin Teva aknu funkcionālos testus ieteicams veikt ik pēc trim mēnešiem pirmajā gadā un periodiski pēc tam. Pacientiem, kuriem paaugstinās transamināžu līmenis, jāveic otrs aknu funkcionālais tests, lai apstiprinātu atradi, un pēc tam šiem pacientiem bieži jāveic AFT, līdz novirze(-s) izzūd. Ja AsAT vai AlAT palielinās līdz 3 reizēm virs ANR vai vairāk, ieteicams pārtraukt ārstēšanu ar Vildagliptin/Metformin Teva. Pacientiem, kuriem rodas dzelte vai citi simptomi, kas liecina par aknu darbības traucējumiem, jāpārtrauc Vildagliptin/Metformin Teva lietošana.

Pēc terapijas ar Vildagliptin/Metformin Teva pārtraukšanas un AFT rezultātu normalizēšanās, terapiju ar Vildagliptin/Metformin Teva atsākt nedrīkst.

Ādas bojājumi

Lietojot vildagliptīnu neklīniskajos toksikoloģijas pētījumos, ziņots par ādas bojājumiem, ieskaitot pūšļu un čūlu veidošanos uz pērtiķu ekstremitātēm (skatīt 5.3. apakšpunktu). Lai gan klīniskajos

pētījumos netika novērota biežāka ādas bojājumu rašanās, ir maz pieredzes par lietošanu pacientiem

ar diabētiskām ādas komplikācijām. Turklāt pēcreģistrācijas periodā tika saņemti ziņojumi par

bulloziem un eksfoliatīviem ādas bojājumiem. Tāpēc ieteicama regulāra diabēta slimnieku aprūpe,

ādas bojājumu, piemēram, pūšļu un čūlu, rašanās pārbaude.

Akūts pankreatīts

Vildagliptīna lietošana ir saistīta ar akūta pankreatīta rašanās risku. Pacienti jāinformē par akūta

pankreatīta raksturīgākajiem simptomiem.

Ja ir aizdomas par pankreatītu, jāpārtrauc vildagliptīna lietošana; ja diagnoze akūts pankreatīts ir

apstiprināta, nevajadzētu atsākt vildagliptīna lietošanu. Jāievēro piesardzība pacientiem ar akūtu

pankreatītu anamnēzē.

Hipoglikēmija

Ir zināms, ka sulfonilurīnvielas atvasinājumi var izraisīt hipoglikēmiju. Pacienti, kuri lieto

vildagliptīnu kombinācijā ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, var būt pakļauti hipoglikēmijas

riskam, tāpēc hipoglikēmijas riska mazināšanai jāapsver iespēja lietot mazāku sulfonilurīnvielas

atvasinājumu devu.

Ķirurģiskās operācijas

Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms operācijām ar vispārējo, spinālo vai epidurālo anestēziju.

Ārstēšanu var atsākt ne agrāk kā 48 stundas pēc operācijas vai perorālās barošanas atsākšanas, ja nieru

darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Nav veikti oficiāli mijiedarbības pētījumi ar vildagliptīnu/metformīnu. Tālāk norādīti pieejamie dati par mijiedarbību ar atsevišķām aktīvajām vielām.

Vildagliptīns

Vildagliptīnam ir maza iespēja izraisīt mijiedarbību ar vienlaicīgi lietotām zālēm. Vildagliptīns nav

citohroma P (CYP) 450 enzīma substrāts un neinhibē un neinducē CYP 450 enzīmus, tāpēc tas

nevarētu mijiedarboties ar aktīvajām vielām, kas ir šo enzīmu substrāti, inhibitori vai induktori.

Rezultāti no klīniskajiem pētījumiem, kuros iekšķīgi lietojamie pretdiabēta līdzekļi pioglitazons,

metformīns un gliburīds tika lietoti kombinācijā ar vildagliptīnu, neliecina par klīniski nozīmīgu

farmakokinētisku mijiedarbību mērķa populācijā.

Zāļu mijiedarbības pētījumos veseliem indivīdiem, lietojot digoksīnu (P-glikoproteīna substrāts)

un varfarīnu (CYP2C9 substrāts) kopā ar vildagliptīnu, nav atklāta klīniski nozīmīga farmakokinētiska

mijiedarbība.

Ar amlodipīnu, ramiprilu, valsartānu un simvastatīnu tika veikti zāļu mijiedarbības pētījumi ar

veseliem indivīdiem. Šajos pētījumos pēc lietošanas vienlaicīgi ar vildagliptīnu klīniski nozīmīga

farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota. Tomēr tas nav noskaidrots mērķa populācijā.

Kombinācija ar AKE-inhibitoriem

Pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto AKE-inhibitorus, ir iespējams paaugstināts angioedēmas risks (skatīt

4.8. apakšpunktu).

Tāpat kā citām iekšķīgi lietojamām pretdiabēta zālēm, vildagliptīna hipoglikemizējošo darbību var

mazināt noteiktas aktīvās vielas, to vidū tiazīdi, kortikosteroīdi, vairogdziedzera līdzekļi un

simpatomimētiskie līdzekļi.

Metformīns

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Alkohols

Alkohola intoksikācija ir saistīta ar paaugstinātu laktacidozes risku, jo īpaši badošanās, nepietiekama

uztura vai aknu darbības traucējumu gadījumos.

Jodu saturošas kontrastvielas

Metformīna lietošana jāpārtrauc pirms radioloģiskā izmeklējuma vai tā laikā, un to drīkst atsākt

lietot ne ātrāk kā 48 stundas pēc izmeklējuma, un tikai pēc tam, kad nieru darbība ir atkārtoti pārbaudīta un atzīta par stabilu (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Katjonu aktīvās vielas

Katjonu aktīvās vielas, kas tiek izvadītas nieru kanāliņu sekrēcijā (piemēram, cimetidīns), var

mijiedarboties ar metformīnu, konkurējot par kopējām nieru kanāliņu transporta sistēmām, tādēļ var

palēnināties metformīna eliminācija, kas var palielināt laktacidozes risku. Pētījums ar veseliem

brīvprātīgajiem parādīja, ka cimetidīns, lietots pa 400 mg divas reizes dienā, palielināja metformīna

sistēmisko iedarbību (AUC) par 50%. Tāpēc, ja vienlaicīgi tiek lietotas nieru kanāliņu sekrēcijā

izvadītas katjonu zāles, jāapsver stingra glikēmijas kontrole, devas pielāgošana ieteikto devu ietvaros

un diabēta ārstēšanas koriģēšana (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Zāļu kombinācijas, kuru lietošanas gadījumā nepieciešams ievērot piesardzību

Dažas zāles var nelabvēlīgi ietekmēt nieru darbību un paaugstināt laktacidozes risku, piemēram,

NPL, ieskaitot selektīvos ciklooksigenāzes (COX) II inhibitorus, AKE inhibitori, angiotenzīna II

receptoru antagonisti un diurētiskie līdzekļi, it sevišķi cilpas diurētiskie līdzekļi. Sākot terapiju vai

lietojot šīs zāles kombinācijā ar metformīnu, nepieciešams rūpīgi kontrolēt nieru darbību.

Glikokortikoīdiem, bēta-2 agonistiem un diurētiskajiem līdzekļiem pašiem piemīt iekšēja hiperglikēmiska aktivitāte. Pacients par to ir jāinformē un jāveic biežāka glikozes līmeņa kontrole asinīs, īpaši ārstēšanas sākumā. Ja nepieciešams, Vildagliptin/Metformin Teva deva vienlaicīgās terapijas laikā un pēc tās pārtraukšanas var būt jāpielāgo.

Angiotenzīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitori var pazemināt glikozes līmeni asinīs. Ja

nepieciešams, terapijas laikā ar citām zālēm un pēc tās pārtraukšanas jāpielāgo antihiperglikemizējošo

zāļu deva.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Nav pietiekamu datu par vildagliptīna/metformīna fiksēto devu kombinācijas lietošanu grūtniecības laikā. Ar vildagliptīnu veiktie pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti lielās devās. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda metformīna reproduktīvo toksicitāti. Ar vildagliptīnu un metformīnu veiktie pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par teratogenitātes pazīmēm, bet ir toksiska ietekme uz augli mātītei toksiskās devās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms. Vildagliptin/Metformin Teva grūtniecības laikā nevajadzētu lietot.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina par metformīna un vildagliptīna izdalīšanos pienā. Nav zināms, vai

vildagliptīns izdalās mātes pienā, bet metformīns izdalās mātes pienā cilvēkam nelielā daudzumā.

Dēļ iespējamā ar metformīnu saistītā jaundzimušā hipoglikēmijas riska un informācijas trūkuma par

vildagliptīna lietošanu cilvēkiem, Vildagliptin/Metformin Teva nav ieteicams bērna barošanas ar krūti periodā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Nav veikti pētījumi par vildagliptīna/metformīna fiksēto devu kombinācijas ietekmi uz cilvēka fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacientiem, kuriem kā nevēlama blakusparādība var rasties reibonis, jāizvairās no transportlīdzekļu

vadīšanas un mehānismu apkalpošanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ar vildagliptīna/metformīna fiksēto devu kombināciju nav veikti terapeitiski klīniskie pētījumi. Tomēr ir pierādīta kombinētā līdzekļa bioekvivalence ar vienlaicīgi lietotu vildagliptīnu un metformīnu (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šeit sniegtie dati attiecas uz vienlaicīgu vildagliptīna un metformīna lietošanu, kad vildagliptīns tika pievienots metformīna terapijai. Nav bijuši pētījumi, kad metformīns tiktu pievienots vildagliptīnam.

Drošuma profila kopsavilkums

Vairums blakusparādību bija vieglas un pārejošas, ārstēšana nebija jāpārtrauc. Netika atklāta nekāda

sakarība starp blakusparādībām un vecumu, etnisko piederību, lietošanas ilgumu vai dienas devu.

Saistībā ar vildagliptīna lietošanu, retos gadījumos ziņots par aknu darbības traucējumiem (tai skaitā

hepatītu). Šajos ziņojumos pacientiem novērotie aknu darbības traucējumi galvenokārt bija

asimptomātiski un bez klīniskām komplikācijām; aknu funkcionālo testu rezultāti normalizējās pēc

terapijas pārtraukšanas. Dati no kontrolētiem monoterapijas un papildterapijas pētījumiem, kas ilga

līdz pat 24 nedēļām, AlAT vai AsAT paaugstināšanās ≥ 3 reizes virs NAR (ko klasificē kā vismaz

2 secīgos mērījumos esošu vai terapijas beigu vizītē novērotu) biežums bija 0,2%, 0,3% un 0,2%,

lietojot attiecīgi 50 mg vildagliptīna vienu reizi dienā, 50 mg vildagliptīna divas reizes dienā un visas

salīdzinājuma zāles. Šī transamināžu paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska, neprogresējoša un

nebija saistīta ar holestāzi vai dzelti.

Lietojot vildagliptīnu, ziņots par retiem angioedēmas gadījumiem – tikpat bieži kā salīdzinošajā

terapijā. Par lielāko daļu gadījumu tika ziņots, kad vildagliptīns tika lietots kombinācijā ar AKE

inhibitoru. Vairums gadījumu bija viegli izteikti, un traucējums izzuda, turpinot ārstēšanu ar

vildagliptīnu.

Nevēlamās blakusparādības tabulas veidā

Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri dubultmaskētos pētījumos saņēma vildagliptīnu

monoterapijā un papildterapijā, apkopotas, pamatojoties uz orgānu sistēmu klasifikāciju un pēc absolūtā sastopamības biežuma. Blakusparādības, kas norādītas 5. tabulā, pamatojas uz Eiropas Savienībā apstiprinātā metformīna zāļu aprakstā pieejamo informāciju. Sastopamības biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to smaguma pakāpes samazinājuma secībā.

1. tabula. Blakusparādības, par kurām dubultmaskētos pētījumos ziņots pacientiem, kuri

saņēma 100 mg vildagliptīna dienā kā papildterapiju metformīnam, salīdzinājumā ar placebo plus metformīnu (N=208)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži Hipoglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Trīce

Bieži Galvassāpes

Bieži Reibonis

Retāk Nogurums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži Slikta dūša

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Kontrolētos klīniskajos pētījumos ar kombināciju vildagliptīns 100 mg dienā + metformīns netika

ziņots par lietošanas pārtraukšanu blakusparādību dēļ ne vildagliptīns 100 mg dienā + metformīns,

ne placebo + metformīns terapijas grupās.

Klīniskajos pētījumos hipoglikēmiju novēroja bieži pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu

kombinācijā ar metformīnu (1%), un retāk pacientiem, kuri saņēma placebo + metformīnu (0,4%).

Vildagliptīna grupās par smagiem hipoglikēmijas gadījumiem netika ziņots.

Klīniskajos pētījumos, pievienojot vildagliptīnu 100 mg dienā metformīnam, nenovēroja ķermeņa

masas izmaiņas salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (+0,2 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -1,0 kg

placebo grupā).

Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, nekonstatēja

citas blakusparādības vai citus neparedzētus riskus.

Kombinācija ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem

2. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri saņēma 50 mg vildagliptīna

divas reizes dienā kombinācijā ar metformīnu un sulfonilurīnvielas atvasinājumiem

(N=157)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži Hipoglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Reibonis, trīce

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži Hiperhidroze

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži Astēnija

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Netika ziņots par lietošanas pārtraukšanu blakusparādību dēļ vildagliptīna + metformīna + glimepirīda

terapijas grupā salīdzinājumā ar 0,6% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas grupā.

Hipoglikēmijas gadījumi tika novēroti bieži abās terapijas grupās (5,1% vildagliptīna + metformīna +

glimepirīda terapijas grupā salīdzinājumā ar 1,9% placebo + metformīna + glimepirīda terapijas

grupā). Tika ziņots par vienu smagas hipoglikēmijas gadījumu vildagliptīna grupā.

Ietekme uz vidējo ķermeņa masu pētījuma beigās bija neitrāla (+0,6 kg vildagliptīna grupā un –0,1 kg

placebo grupā).

Kombinācija ar insulīnu

3. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri dubultmaskētos pētījumos

dienā saņēma 100 mg vildagliptīna kombinācijā ar insulīnu (ar metformīnu vai bez tā)

(N=371)

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži Pazemināts glikozes līmenis asinīs

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Galvassāpes, drebuļi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži Slikta dūša, gastroezofageālā refluksa slimība

Retāk Caureja, vēdera uzpūšanās

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Kontrolētos klīniskajos pētījumos, lietojot vildagliptīnu 50 mg divas reizes dienā kombinācijā ar

insulīnu, ar vienlaicīgu metformīna lietošanu vai bez tā, lietošanas pārtraukšanas gadījumu skaits

blakusparādību dēļ bija 0,3% vildagliptīna terapijas grupā, un netika ziņots par lietošanas

pārtraukšanu placebo terapijas grupā.

Hipoglikēmijas gadījumu biežums bija līdzīgs abās terapijas grupās (14,0% vildagliptīna grupā

salīdzinājumā ar 16,4% placebo grupā). Par smagas hipoglikēmijas izpausmēm tika ziņots diviem

pacientiem vildagliptīna grupā un 6 pacientiem placebo grupā.

Pētījuma beigās ietekme uz vidējo ķermeņa masu bija neitrāla (+0,6 kg salīdzinājumā ar sākuma

vērtībām vildagliptīna grupā, un nekādu izmaiņu ķermeņa masas rādītājos placebo grupā).

Papildu informācija par fiksētu devu kombinēto zāļu atsevišķajām aktīvajām vielām

Vildagliptīns

4. tabula. Blakusparādības, par kurām ziņots pacientiem, kuri saņēma 100 mg vildagliptīna

dienā monoterapijas veidā dubultmaskētos pētījumos (N=1 855)

Infekcijas un infestācijas

Ļoti reti Augšējo elpošanas ceļu infekcija

Ļoti reti Nazofaringīts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk Hipoglikēmija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Reibonis

Retāk Galvassāpes

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Retāk Perifēriska tūska

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk Aizcietējums

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk Artralģija

Atsevišķu blakusparādību raksturojums

Kopējais izstāšanās gadījumu skaits no kontrolētas monoterapijas pētījumiem blakusparādību dēļ

pacientiem, kuri tika ārstēti ar vildagliptīnu pa 100 mg dienā (0,3%), nebija lielāks kā placebo (0,6%)

vai salīdzinājuma zāļu lietošanas gadījumā (0,5%).

Salīdzinošos kontrolētos monoterapijas pētījumos par hipoglikēmiju tika ziņots retāk - 0,4% (7 no

1 855) pacientu, kas tika ārstēti ar 100 mg vildagliptīna dienā, salīdzinot ar 0,2% (2 no 1 082)

pacientu grupās, kas tika ārstētas ar aktīvu salīdzinošu preparātu vai placebo, un netika ziņots par

nopietniem vai smagiem gadījumiem.

Klīniskajos pētījumos, lietojot monoterapijā vildagliptīnu 100 mg dienā, nenovēroja ķermeņa masas

izmaiņas salīdzinot ar sākotnējiem rādītājiem (-0,3 kg vildagliptīna grupā un attiecīgi -1,3 kg placebo

grupā).

Klīniskajos pētījumos, kas ilga vismaz 2 gadus, lietojot vildagliptīnu monoterapijā, nekonstatēja citas

blakusparādības vai citus neparedzētus riskus.

Metformīns

5. tabula. Metformīna blakusparādības

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti reti B12 vitamīna uzsūkšanās samazināšanās un laktacidoze*

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži Metāliska garša

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži Slikta dūša, vemšana, caureja, sāpes vēderā un ēstgribas zudums

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti Aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes vai hepatīts**

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti reti Ādas reakcijas, piemēram, eritēma, nieze un nātrene

* B12 vitamīna uzsūkšanās samazināšanās ar līmeņa pazemināšanos serumā ilgstoši ar metformīnu

ārstētiem pacientiem novērota ļoti reti. Ja pacientam tiek atklāta megaloblastiska anēmija, ieteicams

apsvērt šādu etioloģiju.

**Ziņots par atsevišķiem aknu funkcionālo testu rezultātu noviržu gadījumiem vai hepatītu, kas

izzuda pēc metformīna lietošanas pārtraukšanas.

Ar kuņģa-zarnu traktu saistītās nevēlamās blakusparādības visbiežāk attīstās uzsākot ārstēšanu un

lielākajā daļā gadījumu izzuda ārstēšanas laikā. Lai novērstu šo blakusparādību rašanos, metformīnu

ieteicams lietot 2 dienas devās kopā ar maltīti vai uzreiz pēc ēdienreizes. Arī lēna devas palielināšana

var uzlabot kuņģa-zarnu trakta panesamību.

Pēcreģistrācijas pieredze

6. tabula. Pēcreģistrācijas periodā novērotās nevēlamās blakusparādības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nav zināmi Pankreatīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Nav zināmi Hepatīts (atgriezenisks, pārtraucot zāļu lietošanu),

izmaiņas aknu funkcionālajos testos (atgriezeniskas, pārtraucot zāļu lietošanu)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināmi Muskuļu sāpes

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nav zināmi Nātrene,

eksfoliatīvi un bullozi ādas bojājumi, tai skaitā bullozs pemfigoīds

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejami dati par vildagliptīna/metformīna hidrohlorīda fiksētās kombinācijas pārdozēšanu.

Vildagliptīns

Ir maz informācijas par vildagliptīna pārdozēšanu.

Simptomi

Informācija par iespējamiem vildagliptīna pārdozēšanas simptomiem iegūta no pieaugošu devu

panesības pētījuma veseliem indivīdiem, kuri lietoja vildagliptīnu 10 dienas. 400 mg devas

lietošanas laikā bija trīs muskuļu sāpju gadījumi un atsevišķi vieglas un pārejošas parestēzijas, drudža,

tūskas un pārejošas lipāzes līmeņa paaugstināšanās gadījumi. 600 mg devas lietošanas laikā vienam

indivīdam atklāja pēdu un roku tūsku un paaugstinātu kreatīna fosfokināzes (KFK), AsAT, C-reaktīvā

proteīna (CRP) un mioglobīna līmeni. Trīs citiem indivīdiem radās pēdu tūska ar parestēziju divos

gadījumos. Visi simptomi un laboratorijas rezultātu novirzes pēc pētījuma zāļu lietošanas pārtraukšanas izzuda bez ārstēšanas.

Metformīns

Stipra metformīna pārdozēšana (vai vienlaicīgi esošs laktacidozes risks) var izraisīt laktacidozi, kas

ir neatliekami stacionārā ārstējams medicīnisks stāvoklis.

Ārstēšana

Efektīvākais metformīna izvadīšanas paņēmiens ir hemodialīze. Taču vildagliptīnu nevar izvadīt

hemodialīzē, lai gan nozīmīgāko hidrolīzes metabolītu (LAY 151) var. Ieteicama uzturoša ārstēšana.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: zāles cukura diabēta ārstēšanai, asins glikozes līmeni pazeminošo perorālo zāļu kombinācijas, ATĶ kods: A10BD08

Darbības mehānisms

Vildagliptin/Metformin Teva apvieno divus antihiperglikēmiskus līdzekļus ar papildinošu darbības mehānismu, kas uzlabo glikēmijas kontroli pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu – vildagliptīnu no saliņu darbības uzlabotāju grupas un metformīna hidrohlorīdu no biguanīdu grupas.

Vildagliptīns, kurš pieder saliņu darbības uzlabotāju grupai, ir spēcīgs un selektīvs dipeptidilpeptidāzes-4 (DPP-4) inhibitors. Metformīns galvenokārt darbojas, samazinot endogēno glikozes veidošanu aknās.

Farmakodinamiskā iedarbība

Vildagliptīns

Vildagliptīns galvenokārt darbojas, inhibējot dipeptidil-peptidāzi-4 (DPP-4) – enzīmu, kas nosaka

inkrēta hormonu GLP-1 (glikagonam līdzīgā peptīda-1) un GIP (glikozes atkarīgā insulīntropiskā

polipeptīda) šķelšanu.

Vildagliptīna lietošana izraisa strauju un pilnīgu DPP-4 aktivitātes inhibīciju, kas savukārt izraisa

paaugstinātu inkrēta hormonu GLP-1 un GIP endogēno līmeni tukšā dūšā un pēc ēšanas.

Paaugstinot šo inkrēta hormonu endogēno līmeni, vildagliptīns palielina bēta šūnu jutību pret

glikozi, kas izraisa pastiprinātu no glikozes atkarīgo insulīna sekrēciju. Ārstēšana ar vildagliptīnu pa

50-100 mg dienā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu nozīmīgi uzlaboja bēta šūnu funkcijas

marķierus, to vidū HOMA-β (Homeostasis Model Assessment –β), proinsulīna un insulīna attiecību un

bēta šūnu atbildreakcijas rādītājus bieži par paraugu izmantotā maltītes panesības testā. Indivīdiem

bez cukura diabēta (ar normālu glikēmiju) vildagliptīns nestimulē insulīna sekrēciju un nepazemina

glikozes līmeni.

Paaugstinot endogēnā GLP-1 līmeni, vildagliptīns arī palielina alfa šūnu jutību pret glikozi, kas izraisa

glikozei atbilstošāku glikagona sekrēciju.

Pastiprinātā insulīna/glikagona attiecības palielināšanās hiperglikēmijas laikā paaugstinātā inkrēta

hormona līmeņa dēļ izraisa glikozes izstrādes mazināšanos aknās tukšā dūšā un pēc ēšanas, kas

savukārt pazemina glikēmiju.

Zināmā paaugstinātā GLP-1 līmeņa ietekme uz kuņģa iztukšošanās palēnināšanu ārstēšanas laikā ar

vildagliptīnu nav novērota.

Metformīns

Metformīns ir biguanīds ar antihiperglikēmisku iedarbību, kas pazemina gan bazālo, gan glikozes

līmeni plazmā pēc ēšanas. Tas nestimulē insulīna sekrēciju, tāpēc neizraisa hipoglikēmiju vai

nepalielina ķermeņa masu.

Metformīns var ietekmēt glikozes līmeņa pazemināšanos, izmantojot trīs mehānismus:

- mazinot glikozes veidošanos aknās, inhibējot glikoneoģenēzi un glikogenolīzi;

- muskuļos, vidēji spēcīgi pastiprinot jutību pret insulīnu, uzlabojot perifēro glikozes iekļūšanu šūnās un izmantošanu;

- kavējot glikozes uzsūkšanos zarnās.

Metformīns stimulē intracelulāro glikogēna sintēzi, iedarbojoties uz glikogēna sintāzi un palielinot

specifisku membrānas glikozes transportvielu (GLUT-1 un GLUT-4) tipu transportēšanas kapacitāti.

Neatkarīgi no ietekmes uz glikēmiju metformīnam ir labvēlīga ietekme uz lipīdu metabolismu

cilvēkiem. Tas terapeitiskās devās pierādīts kontrolētos vidēji ilgos vai ilgstošos klīniskajos pētījumos:

metformīns pazemina kopējā holesterīna, ZBL holesterīna un triglicerīdu līmeni serumā.

Prospektīvais, nejaušinātais UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) pētījums parādījis ilgtermiņa

intensīvas glikozes līmeņa kontroles labvēlīgo ietekmi 2. tipa cukura diabēta gadījumā. Rezultātu

analīze pacientiem ar lieko ķermeņa masu, kuri ārstēti ar metformīnu pēc neveiksmīgas vienas pašas

diētas ievērošanas, parādīja:

- nozīmīgu jebkādu ar cukura diabētu saistītu komplikāciju absolūtā riska mazināšanos metformīna grupā (29,8 gadījumi/1 000 pacientgados) salīdzinājumā tikai ar diētu

(43,3 gadījumi/1 000 pacientgados), p=0,0023 un salīdzinājumā ar apvienoto sulfonilurīnvielas

atvasinājumu un insulīna monoterapijas grupu (40,1 gadījumi/1 000 pacientgados), p=0,0034;

- nozīmīgu absolūtā ar cukura diabētu saistītās mirstības riska samazināšanos: metformīnam

7,5 gadījumi/1 000 pacientgados, tikai diētai 12,7 gadījumi/1 000 pacientgados, p=0,017;

- nozīmīgu absolūtā kopējās mirstības riska samazināšanos: metformīnam 13,5 gadījumi/1 000 pacientgados salīdzinājumā tikai ar diētu 20,6 gadījumi/1 000 pacientgados (p=0,011) un salīdzinājumā ar apvienoto sulfonilurīnvielas atvasinājumu un insulīna monoterapijas grupu 18,9 gadījumi/1 000 pacientgados (p=0,021);

- nozīmīgu absolūtā miokarda infarkta riska samazināšanos: metformīnam 11 gadījumi/1 000 pacientgados, tikai diētai 18 gadījumi/1 000 pacientgados (p=0,01).

Klīniskā efektivitāte un drošums

Vildagliptīna pievienošana pacientiem, kuriem glikēmijas kontrole bija neapmierinoša, neskatoties uz

ārstēšanu ar metformīna monoterapiju, pēc 6 ārstēšanas mēnešiem izraisīja papildus statistiski

nozīmīgu vidējo HbA_1c pazemināšanos salīdzinājumā ar placebo (atšķirība starp grupām bija –0,7% -

-1,1% attiecīgi 50 mg un 100 mg vildagliptīna lietošanas gadījumā). Pacientu daļa, kuri sasniedza

HbA_1c pazemināšanos ≥ 0,7%, salīdzinot ar sākumstāvokli, bija statistiski nozīmīgi lielāka abās

vildagliptīna plus metformīna grupās (attiecīgi 46% un 60%), salīdzinot ar metformīna plus placebo

grupu (20%).

24 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta lietojot

metformīnu (vidējā dienas deva: 2020 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar

pioglitazonu (30 mg vienreiz dienā). Pacientiem ar HbA_1c sākumstāvoklī 8,4% vidējais samazinājums

bija -0,9%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -1,0%, pioglitazonu pievienojot metformīnam.

Pacientiem, kuriem pioglitazonu pievienoja metformīnam, ķermeņa masa palielinājās vidēji par

+1,9 kg, salīdzinot ar pacientiem, kuriem ķermeņa masa palielinājās vidēji par +0,3 kg, ja

metformīnam pievienoja vildagliptīnu.

Klīniskajā pētījumā, kas ilga 2 gadus, pacientiem, kurus ārstēja ar metformīnu (vidējā dienas deva:

1894 mg), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas reizes dienā) ar glimepirīdu (līdz 6 mg/dienā – vidējā

deva 2 gadu laikā: 4,6 mg). Salīdzinot ar vidējo sākumstāvokļa HbA_1c 7,3%, pēc viena gada ārstēšanas

vidējais HbA_1c samazinājums bija -0,4%, vildagliptīnu pievienojot metformīnam, un -0,5%

glimepirīdu pievienojot metformīnam. Ķermeņa masas izmaiņas bija -0,2 kg vildagliptīna grupā,

salīdzinot ar +1,6 kg glimepirīda grupā. Hipoglikēmijas gadījumu skaits vildagliptīna grupā bija

ievērojami zemāks (1,7%), salīdzinot ar glimepirīda grupu (16,2%). Sasniedzot pētījuma

mērķuzstādījumu (2 gadi), abās terapijas grupās HbA_1c vērtības atbilda sākotnējam līmenim un

saglabājās atšķirības ķermeņa masas izmaiņu un hipoglikēmijas gadījumu biežuma rādītājos.

52 nedēļas ilgā klīniskā pētījumā pacientiem, kuriem slimības kontrole netika panākta lietojot

metformīnu (sākumstāvokļa metformīna deva 1928 mg/dienā), salīdzināja vildagliptīnu (50 mg divas

reizes dienā) ar gliklazīdu (vidējā dienas deva: 229,5 mg). Pēc 1 gada ārstēšanas vidējais HbA_1c

samazinājums bija -0,81%, lietojot metformīnu kopā ar vildagliptīnu (vidējā HbA_1c sākumstāvokļa

vērtība 8,4%), un -0,85%, lietojot metformīnu kopā ar gliklazīdu (vidējā HbA_1c sākumstāvokļa vērtība

8,5%); līdzvērtīga efektivitāte netika statistiski apstiprināta (95% TI -0,11 – 0,20). Ķermeņa masas

izmaiņas bija +0,1 kg vildagliptīna grupā salīdzinot ar +1,4 kg gliklazīda grupā.

24 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši medikamentozu ārstēšanu, izvērtēja vildagliptīna un metformīna fiksētas devas kombinācijas lietošanas efektivitāti sākotnējā ārstēšanā (devu pakāpeniski titrējot līdz 50 mg/500 mg divas reizes dienā vai 50 mg/1000 mg divas reizes dienā). Vildagliptīns/metformīns 50 mg/1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA_1c par -1,82%, vildagliptīns/metformīns 50 mg/500 mg divas reizes dienā samazināja HbA_1c par -1,61%,

metformīns 1000 mg divas reizes dienā samazināja HbA_1c par -1,36% un vildagliptīns 50 mg divas

reizes dienā samazināja HbA_1c par -1,09%, salīdzinot ar vidējo HbA_1c sākumstāvoklī 8,6%. Pacientiem ar HbA_1c sākumstāvoklī ≥ 10,0% novēroja vēl lielāku samazinājumu.

Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 318 pacientiem,

lai izvērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar metformīnu (≥ 1500 mg dienā) un glimepirīdu (≥ 4 mg dienā). Vildagliptīns kombinācijā ar

metformīnu un glimepirīdu būtiski samazināja HbA_1c, salīdzinot ar placebo. Pēc placebo koriģētais

vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA_1c vērtības 8,8% bija -0,76%.

Tika veikts 24 nedēļas ilgs, randomizēts, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums 449 pacientiem,

lai izvērtētu vildagliptīna (50 mg divas reizes dienā) efektivitāti un drošumu kombinācijā ar stabilu

bazālā vai jauktā insulīna devu (vidējā dienas deva 41 vienības) un vienlaicīgu metformīna lietošanu

(N=276) vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas (N=173). Vildagliptīns kombinācijā ar insulīnu

būtiski samazināja HbA_1c, salīdzinot ar placebo. Kopējā pētījuma populācijā pēc placebo koriģētais vidējais samazinājums no sākotnējās vidējās HbA_1c vērtības 8,8% bija -0,72%. Apakšgrupās, kurās

pacienti tika ārstēti ar insulīnu ar vai bez vienlaicīgas metformīna lietošanas, pēc placebo koriģētais

vidējais HbA_1c samazinājums bija attiecīgi -0,63% un -0,84%. Kopējā pētījuma populācijā

hipoglikēmijas gadījumu biežums bija attiecīgi 8,4% un 7,2% vildagliptīna un placebo grupās.

Pacientiem, kuri saņēma vildagliptīnu, nenovēroja ķermeņa masas pieaugumu (+0,2 kg), kaut gan

tiem, kuri saņēma placebo, novēroja ķermeņa masas samazinājumu (-0,7 kg).

Citā 24 nedēļas ilgā pētījumā pacientiem ar stipri progresējošu 2. tipa cukura diabētu un ar

nepietiekamu (glikēmijas) kontroli, lietojot insulīnu (īsas vai garākas darbības, vidējā insulīna deva

80 SV/dienā), vidējā HbA_1c samazinājuma statistiskā ticamība pēc vildagliptīna (50 mg divas reizes

dienā) pievienošanas insulīnam bija lielāka, nekā pacientiem, kas saņēma placebo plus insulīnu (0,5%

salīdzinājumā ar 0,2%). Hipoglikēmijas gadījumu biežums bija mazāks vildagliptīna grupā nekā

placebo grupā (22,9% salīdzinājumā ar 29,6%).

Sirds-asinsvadu risks

Veikta neatkarīgu un prospektīvu neatkarīgi izvērtētu sirds-asinsvadu notikumu meta analīze par 37

III un IV fāzes, līdz 2 gadu ilgiem monoterapijas un kombinētas terapijas klīniskiem pētījumiem

(vidējais vildagliptīna iedarbības ilgums 50 nedēļas, salīdzinājuma zālēm – 49 nedēļas), kas pierādīja,

ka ārstēšana ar vildagliptīnu nav saistīta ar paaugstinātu sirds-asinsvadu risku, salīdzinot ar salīdzinājuma zālēm. Neatkarīgi izvērtētu būtisku nevēlamu sirds-asinsvadu notikumu (MACE –

major adverse cardiovascular events), ieskaitot akūtu miokarda infarktu, insultu vai kardiovaskulāru

nāvi, bija līdzīgs vildagliptīnam salīdzinājumā ar kombinētu terapiju ar aktīvu vielu un placebo

saturošām salīdzinājuma zālēm [Mantel–Haenszel riska attiecība (M-H RA) 0,82 (95% TI 0,61-1,11)].

MACE radās 83 no 9 599 (0,86%) ar vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 85 no 7 102 (1,20%) ar

salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem. Katra atsevišķa MACE komponenta izvērtējums neuzrādīja

palielinātu risku (līdzīga M-H RA). Par apstiprinātiem sirds mazspējas (SM) notikumiem, ko definēja

kā SM, kuras gadījumā nepieciešama stacionēšana, vai no jauna radusies SM, ziņoja 41 (0,43%) ar

vildagliptīnu ārstētiem pacientiem un 32 (0,45%) ar salīdzinājuma zālēm ārstētiem pacientiem, kuriem

M-H RA bija 1,08 (95% TI 0,68-1,70).

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus vildagliptīnam

kombinācijā ar metformīnu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās pacientiem ar 2. tipa cukura

diabētu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Vildagliptīna/metformīna hidrohlorīda fiksētā kombinācija

Uzsūkšanās

Pierādīta bioekvivalence starp vildagliptīna/metformīna hidrohlorīda fiksēto devu kombinācijas trīs devām (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg un 50 mg/1000 mg) un nefiksēto vildagliptīna un metformīna hidrohlorīda tablešu kombināciju atbilstošās devās.

Uzturs neietekmē vildagliptīna uzsūkšanās apjomu un ātrumu no vildagliptīna/metformīna hidrohlorīda fiksēto devu kombinācijas. Metformīna uzsūkšanās apjoms un ātrums no vildagliptīna/metformīna hidrohlorīda fiksēto devu kombinācijas 50 mg/1000 mg bija samazināts, lietojot kopā ar uzturu, par ko liecina

C_max samazināšanās par 26%, AUC samazināšanās par 7% un aizkavētais Tmax (2,0–4,0 h).

Tālāk sniegtie apgalvojumi raksturo atsevišķu Vildagliptin/Metformin Teva aktīvo vielu farmakokinētiskās īpašības.

Vildagliptīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas tukšā dūšā vildagliptīns ātri uzsūcas, maksimālo koncentrāciju plazmā

sasniedzot pēc 1,7 stundām. Uzturs nedaudz aizkavē laiku līdz maksimālās koncentrācijas

sasniegšanai plazmā līdz 2,5 stundām, bet nemaina kopējo iedarbību (AUC). Vildagliptīna lietošana

kopā ar uzturu izraisīja C_max pazemināšanos (19%), salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Tomēr

pārmaiņu izteiktība nav klīniski nozīmīga, tāpēc vildagliptīnu var lietot gan kopā ar uzturu, gan

atsevišķi. Absolūtā biopieejamība ir 85%.

Izkliede

Vildagliptīns maz saistās ar plazmas olbaltumiem (9,3%) un vienmērīgi izkliedējas starp plazmu un

eritrocītiem. Vildagliptīna vidējais izkliedes tilpums līdzsvara stāvoklī pēc intravenozas ievadīšanas

(Vss) ir 71 litrs, kas liecina par ekstravaskulāru izkliedi.

Biotransformācija

Metabolisms ir nozīmīgākais vildagliptīna eliminācijas ceļš cilvēkam, veidojot 69% no devas.

Svarīgākais metabolīts (LAY 151) ir farmakoloģiski neaktīvs, tas ir cianīda daļas hidrolīzes produkts,

kas veido 57% no devas, otrs ir amīda hidrolīzes produkts (4% no devas). Pamatojoties uz in vivo

pētījumu žurkām bez DPP-4, DPP-4 ir daļēji iesaistīts vildagliptīna hidrolīzē. Vildagliptīnu

CYP 450 enzīmi nemetabolizē kvantitatīvi nosakāmā daudzumā, un, attiecīgi uzskata, ka vildagliptīna

metabolisko klīrensu neietekmē lietošana vienlaikus ar CYP 450 inhibitoriem un/vai induktoriem. In

vitro pētījumos pierādīts, ka vildagliptīns neinhibē/neinducē CYP 450 enzīmus. Tāpēc nav domājams,

ka vildagliptīns ietekmēs vienlaikus lietoto CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6,

CYP 2E1 vai CYP 3A4/5 metabolizēto zāļu metabolisko klīrensu.

Eliminācija

Pēc iekšķīgas [¹⁴C] vildagliptīna lietošanas aptuveni 85% devas tiek izvadīti urīnā un 15% devas tiek

izvadīti izkārnījumos. Neizmainīta vildagliptīna izvadīšana caur nierēm ir 23% devas pēc iekšķīgas

lietošanas. Pēc intravenozas ievadīšanas veseliem indivīdiem vildagliptīna kopējais plazmas un nieru

klīrenss ir attiecīgi 41 un 13 l/h. Vidējais eliminācijas pusperiods pēc intravenozas ievadīšanas ir

aptuveni 2 stundas. Eliminācija pusperiods pēc iekšķīgas lietošanas ir aptuveni 3 stundas.

Linearitāte/nelinearitāte

Vildagliptīna C_max un laukums zem plazmas koncentrācijas un laika līknes (AUC) terapeitisko devu

robežās palielinās aptuveni atbilstoši devai.

Raksturojums pacientiem

Dzimums: starp vīriešu un sieviešu dzimuma veseliem indivīdiem plašās vecuma robežās un ar dažādu

ķermeņa masas indeksu (ĶMI) nav novērotas klīniski nozīmīgas vildagliptīna farmakokinētikas

atšķirības. Vildagliptīna izraisīto DPP-4 inhibīciju dzimums neietekmē.

Vecums: veseliem, gados vecākiem indivīdiem (≥ 70 gadi) kopējā vildagliptīna (100 mg vienu reizi

dienā) iedarbība palielinājās par 32% ar 18% maksimālās koncentrācijas palielināšanos plazmā

salīdzinājumā ar veseliem, gados jaunākiem indivīdiem (18–40 gadi). Šīs pārmaiņas neuzskata par

klīniski nozīmīgām, tomēr vildagliptīna izraisīto DPP-4 inhibīciju vecums neietekmē.

Aknu darbības traucējumi: pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības

traucējumiem (Child-Pugh A-C) netika konstatētas klīniski nozīmīgas izmaiņas vildagliptīna

iedarbībā (maksimums ~30%).

Nieru darbības traucējumi: indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības

traucējumiem vildagliptīna kopējā iedarbība bija palielināta (C_max 8–66%; AUC 32–134%) un

kopējais organisma klīrenss bija samazināts salīdzinājumā ar indivīdiem ar normālu nieru darbību.

Etniskā piederība: ierobežots datu apjoms liecina, ka rasei nav nekādas nozīmīgas ietekmes uz

vildagliptīna farmakokinētiku.

Metformīns

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas metformīna devas lietošanas maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) tiek sasniegta

aptuveni pēc 2,5 h. Absolūtā 500 mg metformīna tabletes biopieejamība veseliem indivīdiem ir

aptuveni 50–60%. Pēc iekšķīgas devas lietošanas izkārnījumos izdalās 20–30% neabsorbētās

frakcijas.

Pēc iekšķīgas lietošanas metformīna uzsūkšanās ir piesātināma un nepilnīga. Uzskata, ka metformīna

uzsūkšanās farmakokinētika ir nelineāra. Parastajās metformīna devās un lietošanas shēmās līdzsvara

stāvokļa koncentrācija plazmā tiek sasniegta 24–48 h laikā un parasti ir mazāka nekā 1 μg/ml.

Kontrolētos klīniskos pētījumos maksimālais metformīna līmenis plazmā (C_max) nepārsniedza 4 μg/ml,

pat lietojot maksimālās devas.

Uzturs nedaudz aizkavē un samazina metformīna uzsūkšanās apjomu. Pēc 850 mg devas lietošanas

maksimālā koncentrācija plazmā bija par 40% zemāka, AUC samazinājās par 25% un laiks līdz

maksimālās koncentrācijas sasniegšanai plazmā paildzinājās par 35 minūtēm. Šīs samazināšanās

klīniskā nozīme nav zināma.

Izkliede

Saistīšanās ar plazmas olbaltumiem ir nenozīmīga. Metformīns iekļūst eritrocītos. Vidējais izkliedes

tilpums (Vd) variē no 63 līdz 276 litriem.

Biotransformācija

Metformīns tiek izvadīts neizmainītā veidā ar urīnu. Cilvēka organismā nav atklāti nekādi metabolīti.

Eliminācija

Metformīns tiek izdalīts renālas ekskrēcijas veidā. Metformīna nieru klīrenss ir > 400 ml/min, kas

liecina, ka metformīns tiek izvadīts glomerulārajā filtrācijā un kanāliņu sekrēcijā. Pēc iekšķīgas devas

lietošanas šķietamais terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 6,5 h. Ja ir traucēta nieru

darbība, nieru klīrenss samazinās proporcionāli kreatinīnam, tādējādi pagarinās eliminācijas

pusperiods, kas izraisa metformīna līmeņa paaugstināšanos plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Līdz 13 nedēļām ilgi pētījumi ar dzīvniekiem veikti ar kombinētām vildagliptīna/metformīna hidrohlorīda sastāvdaļām. Netika atklāta nekāda jauna ar kombināciju saistīta toksicitāte. Tālāk sniegtie dati ir atrades no atsevišķi veiktiem pētījumiem ar vildagliptīnu vai metformīnu.

Vildagliptīns

Suņiem tika novērota intrakardiālo impulsu vadīšanas aizkavēšanās, bezefekta deva bija 15 mg/kg

(7 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību, pamatojoties uz C_max).

Žurkām un pelēm tika novērota putu alveolāro makrofāgu uzkrāšanās plaušās. Bezefekta deva žurkām

bija 25 mg/kg (5 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību, pamatojoties uz AUC) un

pelēm 750 mg/kg (142 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību).

Suņiem tika novēroti gastrointestināli simptomi, galvenokārt mīksti izkārnījumi, gļotaini izkārnījumi,

caureja un, lietojot lielākas devas, arī asinis izkārnījumos. Bezefekta līmenis netika noskaidrots.

Vildagliptīns standarta in vitro un in vivo genotoksicitātes testos nebija mutagēns.

Auglības un agrīnās embrionālās attīstības pētījums žurkām neatklāja nekādus traucētas auglības,

reproduktīvās uzvedības vai agrīnās embrionālās attīstības pazīmes vildagliptīna ietekmes dēļ.

Embriofetālā toksicitāte tika novērtēta žurkām un trušiem. Žurkām tika novērota palielināta viļņainu

ribu sastopamība apvienojumā ar samazinātiem mātes ķermeņa masas raksturlielumiem, bezefekta

deva bija 75 mg/kg (10 reižu pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību). Trušiem samazināta

augļu ķermeņa masa un skeleta pārmaiņas, kas liecina par attīstības aizkavēšanos, tika konstatētas tikai tad, ja

bija smaga toksicitāte mātei, bezefekta deva bija 50 mg/kg (9 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto

kopējo iedarbību). Žurkām tika veikts pre- un postnatālās attīstības pētījums. Novirzes tika novērotas

tikai saistībā ar toksisku ietekmi mātei ≥ 150 mg/kg un ietvēra pārejošu ķermeņa masas

samazināšanos un samazinātu motorisko aktivitāti F1 paaudzei.

Divu gadu kancerogenitātes pētījums tika veikts žurkām, lietojot līdz 900 mg/kg devas iekšķīgi

(aptuveni 200 reižu pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību maksimāli ieteiktajās devās).

Netika novērota nekāda uz vildagliptīnu attiecināma audzēju sastopamības palielināšanās. Cits divu

gadu kancerogenitātes pētījums tiks veikts pelēm, lietojot iekšķīgi līdz 1000 mg/kg devas. Tika

novērota palielināta piena dziedzeru adenokarcinomu un hemangiosarkomu sastopamība, bezefekta

deva bija attiecīgi 500 mg/kg (59 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību) un

100 mg/kg (16 reizes pārsniedz cilvēkam konstatēto kopējo iedarbību). Uzskata, ka palielinātā šo

audzēju sastopamība pelēm neliecina par nozīmīgu risku cilvēkam, ņemot vērā genotoksicitātes

trūkumu vildagliptīnam un tā galvenajam metabolītam, audzēju rašanos tikai vienai sugai, un lielo

sistēmiskās iedarbības koeficientu, kad tika novēroti audzēji.

13 nedēļu toksikoloģijas pētījumā Macaca sugas pērtiķiem ≥ 5 mg/kg dienas devas lietošanas

gadījumā tika konstatēti ādas bojājumi. Tie vienmēr attīstījās uz ekstremitātēm (plaukstām, pēdām,

ausīm un astes). 5 mg/kg dienas devas (aptuveni atbilst AUC kopējai iedarbībai cilvēkam, lietojot

100 mg devu) lietošanas gadījumā tika novērotas tikai bullas. Tās izzuda neskatoties uz ārstēšanas

turpināšanu un nebija saistītas ar histopatoloģiskām novirzēm. Ādas atslāņošanās, ādas lobīšanās,

kreveles un jēlumi uz astes ar atbilstošām histopatoloģiskām pārmaiņām tika konstatēti, lietojot

≥ 20 mg/kg dienā (aptuveni 3 reizes pārsniedz AUC kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot 100 mg

devu). Nekrotiski astes bojājumi tika novēroti, lietojot ≥ 80 mg/kg dienā. Ar 160 mg/kg dienā

ārstētiem pērtiķiem ādas bojājumi 4 nedēļu atveseļošanās periodā neizzuda.

Metformīns

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par metformīna farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu

toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina

par īpašu risku cilvēkam.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Hidroksipropilceluloze

Mikrokristāliskā celuloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze 2910, 6 cps

Titāna dioksīds (E171)

Kopovidons

Polidekstroze

Makrogols 3350

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Vidējas virknes triglicerīdi

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH-Al blisteri.

Blisteri: iepakojumā 10, 60, 100 vai 180 apvalkotās tabletes.

Perforēti dozējamu vienību blisteri: iepakojumā 30 x 1 vai 60 x 1 apvalkotā tablete.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019