Rosuvastatin Teva Pharma

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rosuvastatin Teva Pharma 10 mg apvalkotās tabletes

Rosuvastatin Teva Pharma 20 mg apvalkotās tabletes

Rosuvastatin Teva Pharma 40 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 10 mg, 20 mg vai 40 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra 10 mg apvalkotā tablete satur 95 mg laktozes.

Katra 20 mg apvalkotā tablete satur 190 mg laktozes.

Katra 40 mg apvalkotā tablete satur 171 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Rosuvastatin Teva Pharma 10 mg apvalkotās tabletes: apaļa, abpusēji izliekta rozā tablete 7 mm diametrā, ar dalījuma līniju vienā tabletes pusē.

Rosuvastatin Teva Pharma 20 mg apvalkotās tabletes: apaļa, abpusēji izliekta rozā tablete 9 mm diametrā, ar dalījuma līniju vienā tabletes pusē.

Rosuvastatin Teva Pharma 40 mg apvalkotās tabletes: ovāla, abpusēji izliekta rozā tablete 11,5 x 7 mm, ar dalījuma līniju vienā tabletes pusē.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem no 6 gadu vecuma vai vecākiem primāras hiperholesterinēmijas (IIa tipa, ieskaitot heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju) vai jauktas dislipidēmijas (IIb tipa) gadījumā kā papildlīdzeklis diētai, ja atbildes reakcija uz diētas ievērošanu un cita veida nemedikamentozo terapiju (piemēram, fiziskām aktivitātēm, ķermeņa masas samazināšanu) nav pietiekama.

Homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā papildus diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām ārstēšanas metodēm (piemēram, ZBL aferēzei), ja tās nav pietiekamas.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Nozīmīgāko kardiovaskulāro notikumu profilaksei pacientiem ar augstu pirmā kardiovaskulārā notikuma risku (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī papildus citu riska faktoru novēršanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Pirms ārstēšanas uzsākšanas pacientam jāievēro standarta diēta holesterīna pazemināšanai, kas jāturpina ārstēšanas laikā. Deva individuāli jāpielāgo atkarībā no ārstēšanas mērķa un pacienta atbildreakcijas, ņemot vērā spēkā esošās vadlīnijas.

Rosuvastatin Teva Pharma var lietot jebkurā diennakts laikā neatkarīgi no ēdienreizēm.

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Ieteicamā sākumdeva ir 5 mg vai 10 mg iekšķīgi reizi dienā gan pacientiem, kuri uzsāk statīnu terapiju, gan pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Sākumdevas izvēle ir atkarīga no katra pacienta holesterīna līmeņa un iespējamā kardiovaskulārā riska, kā arī blakusparādību riska (skatīt turpmāk). Ja nepieciešams, devu var palielināt līdz nākamajam devas līmenim pēc 4 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ņemot vērā pieaugušo ziņojumu skaitu par blakusparādībām 40 mg devai, salīdzinājumā ar mazākām devām (skatīt 4.8. apakšpunktu), devas titrēšana līdz maksimāli 40 mg jāizmanto vienīgi pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro risku (galvenokārt tiem, kuriem ir ģimenes hiperholesterinēmija), kuriem terapijas mērķi neizdodas sasniegt ar 20 mg un kuriem tiks nodrošināta turpmāka kontrole ierastā kārtībā (skatīt 4.4. apakšpunktu). 40 mg devas lietošanu ir ieteicams uzsākt speciālista uzraudzībā.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Kardiovaskulāro notikumu riska samazinājuma pētījumā tika izmantota deva 20 mg dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Lietošana bērniem jāuzrauga speciālistam.

Bērni un pusaudži no 6 līdz 17 gadu vecumam (Tannera skalas <II - V).

Bērniem un pusaudžiem ar heterozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmiju parasti sākuma deva ir 5 mg dienā.

6 - 9 gadus veciem bērniem ar heterozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir 5-10 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 10 mg lielāku devu lietošanas drošumu un efektivitāti.

10 - 17 gadus veciem bērniem ar heterozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir 5-20 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 20 mg lielāku devu lietošanas drošumu un efektivitāti.

Bērniem devas titrēšana jāveic saskaņā ar individuālo atbildes reakciju un panesamību, atbilstoši

ārstēšanas ieteikumiem pediatriskiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas

uzsākšanas ar rosuvastatīnu, bērniem un pusaudžiem jānozīmē standarta holesterīnu pazeminošā

diēta, kas jāturpina arī rosuvastatīna terapijas laikā.

Lietošanas pieredze ir ierobežota, jo ir neliels skaits 8 – 17 gadu vecu bērnu ar homozigotiskas

ģimenes hiperholesterinēmiju.

40 mg tabletes nav piemērotas lietošanai pediatriskiem pacientiem.

Bērni, kuri jaunāki par 6 gadiem

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem, nav pētīta. Tādēļ rosuvastatīnu nav ieteicams lietot bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem.

Lietošana gados vecākiem cilvēkiem

Pacientiem, kuri vecāki par 70 gadiem, ieteicamā sākumdeva ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Saistībā ar vecumu cita devas pielāgošana nav nepieciešama.

Devas pacientiem ar nieru mazspēju

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpielāgo. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <60 ml/min) ieteicamā sākumdeva ir 5 mg. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem 40 mg deva ir kontrindicēta. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem rosuvastatīns ir kontrindicēts visās devās (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Devas pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība nepaaugstinājās pacientiem ar vērtējumu līdz 7 punktiem pēc Child-Pugh klasifikācijas. Tomēr palielināta biopieejamība tika novērota pacientiem ar 8 un 9 punktiem pēc Child-Pugh skalas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šādiem pacientiem jāapsver nieru darbības novērtēšana (skatīt 4.4 apakšpunktu). Nav lietošanas pieredzes pacientiem ar Child-Pugh vērtējumu virs 9 punktiem. Rosuvastatīns ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Rase

Novērota palielināta sistēmiskā iedarbība Āzijas izcelsmes pacientiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ieteicamā sākumdeva Āzijas izcelsmes pacientiem ir 5 mg. 40 mg deva Āzijas izcelsmes pacientiem ir kontrindicēta.

Ģenētiskais polimorfisms

Zināmi specifiski ģenētiskā polimorfisma veidi, kas var palielināt rosuvastatīna iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja zināms, ka pacientiem ir šāds specifisks polimorfisma veids, ieteicams lietot mazāku rosuvastatīna dienas devu.

Deva pacientiem ar miopātijas predispozīciju

Ieteicamā sākumdeva pacientiem ar predisponējošiem faktoriem miopātijai ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem no šiem pacientiem 40 mg deva ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīgi lietotas zāles

Rosuvastatīns ir dažādu transportolbaltumvielu (piemēram, OATP1B1 un BCRP) substrāts. Miopātijas (arī rabdomiolīzes) risks ir lielāks, ja rosuvastatīnu lieto vienlaicīgi ar dažām zālēm, kas var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā mijiedarbības dēļ ar šīm transportolbaltumvielām (piemēram, ciklosporīnu un noteiktiem proteāzes inhibitoriem, arī ritonavīra un atazanavīra, lopinavīra un/vai tipranavīra kombinācijām; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvu zāļu lietošana un, ja nepieciešams, rosuvastatīna terapijas pārtraukšana uz laiku. Gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas rosuvastatīna un šo zāļu lietošanas, rūpīgi jānovērtē vienlaicīgas ārstēšanas sniegtais ieguvums un risks, kā arī rosuvastatīna devas korekcija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Rosuvastatīns ir kontrindicēts:

pacientiem ar paaugstinātu jutību pret rosuvastatīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

pacientiem, kuriem ir aktīva aknu slimība, ieskaitot neizskaidrojamu, persistējošu aknu transamināžu paaugstināšanos un jebkādu transamināžu paaugstināšanos serumā, ja rādītāji pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) vairāk nekā 3 reizes;

pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min);

pacientiem ar miopātiju;

pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto ciklosporīnu;

grūtniecības laikā un barojot bērnu ar krūti, kā arī sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras neizmanto piemērotu kontracepcijas metodi.

40 mg deva ir kontrindicēta pacientiem ar predisponējošiem faktoriem miopātijai/rabdomiolīzei. Šie faktori ir:

vidēji smagi nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <60 ml/min);

hipotireoze;

iedzimti muskulatūras bojājumi personīgajā vai ģimenes anamnēzē;

muskuļu toksicitātes gadījumi anamnēzē, lietojot kādu citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu;

pārmērīga alkohola lietošana;

gadījumi, kad var paaugstināties līmenis plazmā;

Āzijas izcelsmes pacienti;

vienlaicīga fibrātu lietošana

(skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz nierēm

Pacientiem, kuri saņem augstākās rosuvastatīna devas, īpaši – 40 mg, ir novērota pārsvarā tubulāras izcelsmes proteinūrija, nosakot ar teststrēmelēm, kas parasti bija pārejoša vai intermitējoša. Proteinūrija nebija saistīta ar akūtu vai progresējošu nieru saslimšanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lietojot praksē 40 mg devu, ir biežāki ziņojumi par nopietnām blakusparādībām nieru darbībā.

Pacientiem, kuri saņem 40 mg, veicot pārbaudi ierastā kārtībā, jāapsver vajadzība pēc nieru funkcijas kontroles.

Ietekme uz skeleta-muskuļu sistēmu

Pacientiem, kuri lieto rosuvastatīnu dažādās devās, bet īpaši virs 20 mg, ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija un reti rabdomiolīze. Ļoti reti par rabdomiolīzes gadījumiem ziņots, lietojot ezetimibu kombinācijā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem. Nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) un jāievēro piesardzība šādas kombinācijas lietošanā.

Tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, ziņojumi par rabdomiolīzes gadījumiem pēcreģistrācijas periodā ir biežāki ar rosuvastatīna 40 mg devu.

Kreatīnkināzes (KK) noteikšana

Kreatinīna kināzes (KK) līmeni nevajadzētu noteikt pēc aktīvas fiziskās slodzes vai, ja pastāv cits iemesls, kas veicina KK līmeņa paaugstināšanos, jo tas varētu traucēt pareizai rezultāta izvērtēšanai. Ja pirms terapijas uzsākšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (>5 reizes pārsniedz ANR), pārbaude jāatkārto 5-7 dienu laikā. Ja atkārtoti apstiprinās, ka KK līmenis >5 reizes pārsniedz ANR, terapiju nedrīkst uzsākt.

Pirms terapijas

Tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, īpaša piesardzība jāievēro nozīmējot rosuvastatīnu pacientiem ar iepriekš pastāvošiem miopātiju/rabdomiolīzi veicinošiem faktoriem. Šādi faktori ir:

nieru darbības traucējumi,

hipotireoze,

iedzimti muskulatūras bojājumi personīgajā vai ģimenes anamnēzē,

muskuļu toksicitātes gadījumi anamnēzē, lietojot kādu citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu,

pārmērīga alkohola lietošana,

vecums > 70 gadiem,

situācijas, kurās var paaugstināties līmenis plazmā (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu),

vienlaicīga fibrātu lietošana.

Šiem pacientiem jāizvērtē riska attiecība pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniskā stāvokļa regulāra pārbaude. Ja pirms terapijas nozīmēšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (> 5x ANR), terapiju nedrīkst uzsākt.

Terapijas laikā

Pacientus ir jālūdz nekavējoties ziņot par neizskaidrojamām sāpēm, vājumu vai krampjiem muskuļos, it īpaši, ja šos simptomus pavada savārgums vai drudzis. Šiem pacientiem jānosaka KK līmenis. Terapija ir jāpārtrauc, ja KK koncentrācija ir ievērojami paaugstināta (>5 x ANR) vai, ja muskuļu simptomi ir smagi un izraisa diskomfortu ikdienā (pat tad, ja KK līmenis ir <5 x ANR). Ja simptomi pāriet un KK koncentrācija atgriežas normā, tad var apsvērt iespēju atsākt terapiju ar rosuvastatīnu vai kādu citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, lietojot viszemāko ieteicamo devu un turpinot pacienta rūpīgu novērošanu. Asimptomātiskiem pacientiem KK līmeņa monitorēšana nav nepieciešama. Ārstēšanas laikā ar statīniem, ieskaitot rosuvastatīnu, un pēc tās ir bijuši ļoti reti ziņojumi par imūnmediētu nekrotizējošu miopātiju (IMNM). IMNM klīniski raksturīgs proksimālo muskuļu vājums un paaugstināts kreatīnkināzes līmenis serumā, kas saglabājas, neraugoties uz statīnu terapijas pārtraukšanu.

Klīniskajos pētījumos nelielam skaitam pacientu, lietojot rosuvastatīnu kopā ar kādu citu līdzekli, nekonstatēja pastiprinātu ietekmi uz skeleta muskuļiem. Tomēr pacientiem, kuri saņēma citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus kopā ar fibrīnskābes atvasinājumiem, tajā skaitā gemfibrozilu, ciklosporīnu, nikotīnskābi, azola pretsēnīšu līdzekļiem, proteāzes inhibitoriem un makrolīdu grupas antibiotikām, tika novērots palielināts miozīta un miopātijas biežums. Gemfibrozilu lietojot vienlaicīgi ar kādu no HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, paaugstinās miopātijas risks. Tādēļ nav ieteicama rosuvastatīna kombinācija ar gemfibrozilu. Lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar fibrātiem vai nikotīnskābi, rūpīgi jāizvērtē ieguvums no lipīdu līmeņa tālākas pazemināšanas pret iespējamo terapijas risku. 40 mg deva ir kontrindicēta ar vienlaicīgu fibrātu lietošanu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rosuvastatīnu nedrīkst lietot pacientiem ar akūtu, nopietnu slimību, kas liecina par miopātiju vai veicina sekundāras nieru mazspējas rašanos rabdomiolīzes dēļ (piemēram, sepse, hipotensija, liela operācija, trauma, smagi vielmaiņas, endokrīni un elektrolītu līdzsvara traucējumi vai nekontrolēti krampji).

Ietekme uz aknām

Tāpat kā citi HMG-CoA reduktāzes inhibitori, arī rosuvastatīns uzmanīgi jālieto pacientiem, kuri pastiprināti lieto alkoholu, un/vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība.

Ir ieteicams pirms rosuvastatīna terapijas uzsākšanas un pirmos 3 terapijas mēnešus kontrolēt aknu funkcionālos testus. Rosuvastatīna lietošana ir jāpārtrauc vai deva jāsamazina, ja seruma transamināžu rādītāji pārsniedz normu vairāk nekā 3 reizes.

Pēcreģistrācijas periodā, ziņojumi par nopietnu ietekmi uz aknām (galvenokārt par paaugstinātu aknu transamināžu līmeni) ir biežāki 40 mg devai.

Pacientiem ar sekundāru hiperholesterinēmiju, ko izraisījusi hipotireoze vai nefrotiskais sindroms, pirms rosuvastatīna terapijas uzsākšanas jāārstē pamatslimība.

Rase

Farmakokinētikas pētījumi parāda, ka Āzijas izcelsmes pacienti pakļauti lielākai iedarbībai salīdzinot ar balto rasi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Proteāzes inhibitori

Indivīdiem, kuri saņēma rosuvastatīnu vienlaicīgi ar dažādiem proteāzes inhibitoriem kombinācijā ar ritonavīru, novērota palielināta rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība. Jāapsver gan lipīdu līmeņa pazemināšanas sniegtais guvums, lietojot rosuvastatīnu pacientiem ar HIV, kuri saņem proteāzes inhibitorus, gan rosuvastatīna koncentrācijas palielināšanās iespējamība plazmā, uzsākot lietot rosuvastatīnu un palielinot tā devas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Vienlaicīga dažādu proteāzes inhibitoru lietošana nav ieteicama, ja vien rosuvastatīna deva netiek pielāgota (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Fuzidīnskābe

Rosuvastatin Teva Pharma 10 mg, 20 mg un 40 mg apvalkotās tabletes nedrīkst lietot vienlaicīgi ar sistēmiski lietotu fuzidīnskābi, kā arī 7 dienas pēc fuzidīnskābes lietošanas pārtraukšanas. Pacientiem, kuriem sistēmiska fuzidīnskābes lietošana ir būtiska, statīnu terapija jāpārtrauc uz laiku, kamēr tiek lietota fuzidīnskābe. Saņemti ziņojumi par rabdomiolīzi (ieskaitot dažus nāves gadījumus) pacientiem, kuri saņēma fuzidīnskābi kombinācijā ar statīniem (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientam jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisku palīdzību, ja rodas jebkādi muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi.

Statīnu terapiju var atsākt 7 dienas pēc pēdējās fuzidīnskābes devas.

Izņēmuma gadījumos, kad nepieciešama ilgstoša sistēmiska ārstēšana ar fuzidīnskābi, piemēram, smagu infekciju gadījumā, nepieciešamību vienlaicīgi lietot rosuvastatīnu un fuzidīnskābi jāizvērtē katram individuālam gadījumam un tikai ciešā medicīniskā uzraudzībā.

Laktozes nepanesamība

Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nevajadzētu lietot šīs zāles.

Intersticiāla plaušu slimība

Ir ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem dažu statīnu lietošanas laikā, īpaši ja terapija ir ilgstoša (skatīt 4.8. apakšpunktu). Simptomi var būt aizdusa, neproduktīvs klepus un vispārēja veselības stāvokļa pasliktināšanās (nogurums, ķermeņa masas zudums un drudzis). Ja rodas aizdomas, ka pacientam attīstās intersticiāla plaušu slimība, statīnu terapija jāpārtrauc.

Cukura diabēts

Ir pierādījumi, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem, ar augstu diabēta attīstības risku, var izraisīt tādu hiperglikēmijas līmeni, ka jāpiemēro oficiāla diabēta terapija. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls, lai pārtrauktu ārstēšanu ar statīniem. Riskam pakļautajiem pacientiem (glikozes līmenis tukšā dūšā ir 5,6 – 6,9 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija) jāveic gan klīniskā, gan bioķīmiskā uzraudzība atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.

JUPITER pētījumā kopējais cukura diabēta sastopamības biežums bija 2,8 % rosuvastatīna grupā un 2,3 % placebo grupā, galvenokārt pacientiem ar glikozes līmeni tukšā dūšā 5,6 – 6,9 mmol/l.

Pediatriskā populācija

Lineārās augšanas (auguma garuma), ķermeņa masas, ĶMI (ķermeņa masas indeksa) un sekundāro dzimumbrieduma pazīmju pēc Tannera iedalījuma pediatriskiem pacientiem no 6 līdz 17  gadu vecumam, kuri lietoja rosuvastatīnu, novērtējums aprobežojas ar divu gadu periodu. Pēc terapijas diviem gadiem netika konstatēta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI un dzimumnobriešanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

52 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma rosuvastatīnu, KK līmeņa paaugstināšanos >10 x ANR un muskuļu simptomus pēc slodzes vai pastiprinātas fiziskās aktivitātes novēroja biežāk salīdzinājumā ar novērojumiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīgi lietotu zāļu ietekme uz rosuvastatīnu

Transportolbaltumvielu inhibitori

Rosuvastatīns ir noteiktu transportolbaltumvielu, tajā skaitā aknās esošās uzņemšanas transportvielas OATP1B1 un izplūdes transportvielas BCRP, substrāts. Vienlaicīga rosuvastatīna lietošana ar zālēm, kas ir šo transportolbaltumvielu inhibitori, var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā un miopātijas risku (skatīt 4.2., 4.4. apakšpunktu un 4.5. apakšpunktā 1. tabulu).

Ciklosporīns

Lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar ciklosporīnu, rosuvastatīna AUC bija vidēji 7 reizes augstāks, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot tādu pašu devu (skatīt 1. tabulu). Rosuvastatīns ir kontrindicēts pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ciklosporīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Vienlaicīga terapija neietekmēja ciklosporīna koncentrāciju plazmā.

Proteāzes inhibitori

Lai gan nav zināms precīzs mijiedarbības mehānisms, vienlaicīga proteāzes inhibitoru lietošana var izteikti pastiprināt rosuvastatīna iedarbību (skatīt 1. tabulu). Piemēram, farmakokinētiskā pētījumā vienlaicīga 10 mg rosuvastatīna un divu proteāzes inhibitoru (300 mg atazanavīra/100 mg ritonavīra) kombinēta līdzekļa lietošana veseliem brīvprātīgiem bija saistīta ar aptuveni trīs reizes palielinātu rosuvastatīna AUC līdzsvara stāvoklī un septiņas reizes palielinātu rosuvastatīna C_max. Vienlaicīgu rosuvastatīna un dažu proteāzes inhibitoru kombināciju lietošanu var apsvērt pēc rūpīgas rosuvastatīna devas pielāgošanas, ņemot vērā paredzamo rosuvastatīna iedarbības pastiprināšanos (skatīt 4.2., 4.4. apakšpunktu un 4.5. apakšpunktā 1. tabulu).

Gemfibrozils un citas lipīdus pazeminošas zāles

Rosuvastatīnu lietojot vienlaicīgi ar gemfibrozilu, 2 reizes palielinājās rosuvastatīna C_max un AUC (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Balstoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiski nozīmīga mijiedarbība ar fenofibrātu, tomēr var veidoties farmakodinamiska mijiedarbība. Gemfibrozils, fenofibrāts, citi fibrāti un lipīdus pazeminošās niacīna (nikotīnskābes) devas (> vai vienāda ar 1g dienā) paaugstina miopātijas risku, ja tiek lietoti kopā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, iespējams tāpēc, ka tie var izraisīt miopātiju arī vieni paši. 40 mg devas lietošana vienlaicīgi ar fibrātiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Arī šiem pacientiem ieteicamā sākumdeva ir 5 mg.

Ezetimibs

Rosuvastatīna AUC palielinājās 1,2 reizes, pacientiem ar hiperholesterinēmiju vienlaicīgi lietojot 10 mg rosuvastatīna un 10 mg ezetimiba (skatīt 1. tabulu). Tomēr nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību starp rosuvastatīnu un ezetimibu, izraisot blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antacīdi

Lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar alumīnija un magnija hidroksīdu saturošu antacīda suspensiju, rosuvastatīna koncentrācija plazmā samazinājās aptuveni par 50 %. Šī iedarbība mazinājās, lietojot antacīdu 2 stundas pēc rosuvastatīna. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav pētīta.

Eritromicīns

Lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar eritromicīnu, rosuvastatīna AUC_(0–t) samazinājās par 20 % un C_max par 30 %. Šī mijiedarbība var būt saistīta ar eritromicīna pastiprinātu ietekmi uz zarnu motilitāti.

Citohroma P450 enzīmi

In vitro un in vivo pētījumi liecina, ka rosuvastatīns nav ne citohroma P450 izoenzīmu inhibitors, ne induktors. Turklāt rosuvastatīns ir vājš šo izoenzīmu substrāts. Tādēļ nav sagaidāma zāļu mijiedarbība ar citohroma P450 mediēta metabolisma dēļ. Nav novērota klīniski nozīmīga rosuvastatīna mijiedarbība ar flukonazolu (CYP2C9 un CYP3A4 inhibitoru) vai ketokonazolu (CYP2A6 un CYP3A4 inhibitoru).

Mijiedarbība, kuras dēļ jāpielāgo rosuvastatīna deva (skatīt arī 1. tabulu)

Ja rosuvastatīns jālieto vienlaicīgi ar citām zālēm, par kurām zināms, ka tās pastiprina rosuvastatīna iedarbību, jāpielāgo rosuvastatīna deva. Ja paredzamais iedarbības (AUC) palielinājums ir aptuveni 2 reizes lielāks vai vairāk, ārstēšana jāuzsāk ar 5 mg rosuvastatīna vienu reizi dienā. Maksimālā rosuvastatīna dienas deva jāpielāgo tā, lai paredzamā rosuvastatīna iedarbība nepārsniegtu to, kas tiek iegūta ar 40 mg rosuvastatīna dienas devu, nelietojot to vienlaicīgi ar mijiedarbību izraisošām zālēm, piemēram, 20 mg rosuvastatīna deva ar gemfibrozilu (palielināšanās 1,9 reizes) un 10 mg rosuvastatīna deva ar ritonavīra/atazanavīra kombināciju (palielināšanās 3,1 reize).

1. tabula. Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz rosuvastatīna iedarbību (AUC; ietekmes apmēra samazināšanās secībā) no publicētajiem klīniskajiem pētījumiem

Mijiedarbībā iesaistīto zāļu dozēšanas shēma

Rosuvastatīna dozēšanas shēma

Rosuvastatīna AUC* izmaiņas

Ciklosporīns 75 mg divas reizes dienā līdz 200 mg divas reizes dienā, 6 mēnešus

10 mg vienu reizi dienā, 10 dienas

↑ 7,1 reizi

Regorafenibs 160 mg vienu reizi dienā, 14 dienas

5 mg, viena deva

↑ 3,8 reizes

Atazanavīrs 300 mg/ ritonavīrs 100 mg vienu reizi dienā, 8 dienas

10 mg, viena deva

↑ 3,1 reizi

Simeprevīrs 150 mg vienu reizi dienā, 7 dienas

10 mg, viena deva

↑ 2,8 reizes

Velpatasvīrs 100 mg vienu reizi dienā

10 mg, viena deva

↑ 2,7 reizes

Ombitasvīrs 25 mg/paritaprevīrs 150 mg/

Ritonavīrs 100 mg vienu reizi dienā/

dasabuvīrs 400 mg divas reizes dienā, 14 dienas

5 mg, viena deva

↑ 2,6 reizes

Grazoprevīrs 200 mg/elbasvīrs 50 mg

vienu reizi dienā, 11 dienas

10 mg, viena deva

↑ 2,3 reizes

Glekaprevīrs 400 mg/pibrentasvīrs 120 mg vienu reizi dienā, 7 dienas

5 mg vienu reizi dienā, 7 dienas

↑ 2,2 reizes

Lopinavīrs 400 mg/ ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 17 dienas

20 mg vienu reizi dienā, 7 dienas

↑ 2,1 reizi

Klopidogrels 300 mg piesātinošā deva, pēc tam 75 mg 24 stundās

20 mg, viena deva

↑ 2 reizes

Gemfibrozils 600 mg divas reizes dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↑ 1,9 reizes

Eltrombopags 75 mg vienu reizi dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↑ 1,6 reizes

Darunavīrs 600 mg/ ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 7 dienas

10 mg vienu reizi dienā, 7 dienas

↑ 1,5 reizes

Tipranavīrs 500 mg/ ritonavīrs 200 mg divas reizes dienā, 11 dienas

10 mg, viena deva

↑ 1,4 reizes

Dronedarons 400 mg divas reizes dienā

Nav pieejama

↑ 1,4 reizes

Itrakonazols 200 mg vienu reizi dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↑ 1,4 reizes**

Ezetimibs 10 mg vienu reizi dienā, 14 dienas

10 mg vienu reizi dienā, 14 dienas

↑ 1,2 reizes**

Fosamprenavīrs 700 mg/ ritonavīrs 100 mg divas reizes dienā, 8 dienas

10 mg, viena deva

↔︎

Aleglitazars 0,3 mg, 7 dienas

40 mg, 7 dienas

↔︎

Silimarīns 140 mg trīs reizes dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↔︎

Fenofibrāts 67 mg trīs reizes dienā, 7 dienas

10 mg, 7 dienas

↔︎

Rifampīns 450 mg vienu reizi dienā, 7 dienas

20 mg, viena deva

↔︎

Ketokonazols 200 mg divas reizes dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↔︎

Flukonazols 200 mg vienu reizi dienā, 11 dienas

80 mg, viena deva

↔︎

Eritromicīns 500 mg četras reizes dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↓ 20 %

Baikalīns 50 mg trīs reizes dienā, 14 dienas

20 mg, viena deva

↓ 47 %

* Informācija, kas sniegta kā izmaiņa reizēs, parādīta kā vienkārša attiecība starp vienlaicīgu lietošanu un rosuvastatīna monoterapiju. Informācija, kas sniegta kā izmaiņa procentos, parādīta kā procentuāla attiecība pret rosuvastatīna monoterapiju.

Palielinājums apzīmēts ar ↑, ja izmaiņu nav, ar ↔︎, samazinājums ar ↓.

^** Ar dažādām rosuvastatīna devām veikti vairāki mijiedarbības pētījumi, tabulā parādīti nozīmīgākie rezultāti.

Rosuvastatīna ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm

K vitamīna antagonisti

Tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, arī rosuvastatīna lietošana uzsākšana vai devas palielināšana pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto vitamīna K antagonistus (piemēram, varfarīnu vai citu kumarīna antikoagulantu) var izraisīt INR (International Normalised Ratio) paaugstināšanos. Rosuvastatīna lietošanas pārtraukšana vai devas samazināšana var izraisīt INR pazemināšanos. Šādos gadījumos ir ieteicams kontrolēt INR.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi/hormonaizstājterapija (HAT)

Lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar perorāliem kontracepcijas līdzekļiem, etinilestradiola un norgestrela AUC paaugstinājās attiecīgi par 26 % un 34 %. Šīs izmaiņas plazmā jāņem vērā, izvēloties perorālo kontracepcijas līdzekļu devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par vienlaicīgu rosuvastatīna un HAT lietošanu, tādēļ nevar izslēgt līdzīgu iedarbību, kaut gan šī kombinācija tika plaši lietota sievietēm klīniskajos pētījumos un tai bija laba panesamība.

Citas zāles

Digoksīns

Pamatojoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība ar digoksīnu.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbības apjoms pediatriskajā populācijā nav zināms.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Rosuvastatīna lietošana ir kontrindicēta grūtniecēm un sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti.

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāizmanto atbilstoša kontracepcijas metode.

Tā kā augļa attīstībai holesterīns un tā produktu biosintēze ir būtiska, HMG-CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas potenciālais risks ir lielāks nekā ieguvums no terapijas grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādījumi par reproduktīvo toksicitāti ir ierobežoti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pacientei iestājas grūtniecība šo zāļu lietošanas laikā, terapija ir jāpārtrauc nekavējoties.

Žurkām rosuvastatīns izdalās pienā. Nav datu par ekskrēciju pienā cilvēkiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu rosuvastatīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr, pamatojoties uz farmakodinamiskām īpašībām, maz ticams, ka rosuvastatīns varētu ietekmēt šo spēju. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot iekārtas, jāņem vērā, ka terapijas laikā var būt reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Rosuvastatīna izraisītās blakusparādības parasti ir vieglas un pārejošas. Kontrolētos klīniskajos pētījumos mazāk nekā 4 % ar rosuvastatīnu ārstēto pacientu izstājās no klīniskiem pētījumiem blakusparādību dēļ.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā uzrādīts rosuvastatīna nevēlamo blakusparādību profils, pamatojoties uz klīnisko pētījumu datiem un plašo pēcreģistrācijas pieredzi. Tālāk norādītās blakusparādības sakārtotas pēc sastopamības biežuma un orgānu sistēmu klases (OSK).

Blakusparādību biežums klasificēts, izmantojot šādu iedalījumu: bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

2.tabula. Nevēlamās blakusparādības, pamatojoties uz klīnisko pētījumu un pēcreģistrācijas pieredzes datiem

Orgānu sistēmas klase

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā angioedēma

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Cukura diabēts¹

Psihiskie traucējumi

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes,

reibonis

Polineiropātija,

atmiņas zudums

Perifēra neiropātija,

miega traucējumi (tajā skaitā bezmiegs un nakts murgi)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus,

elpas trūkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējums,

slikta dūša,

sāpes vēderā

Pankreatīts

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts aknu transamināžu līmenis

Dzelte,

hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze,

izsitumi,

nātrene

Stīvensa-Džonsona sindroms

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija

Miopātija (tajā skaitā miozīts),

rabdomiolīze

Artralģija

Imūnmediēta nekrotizējoša miopātija,

cīpslu bojājumi, dažkārt plīsumi

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Tūska

¹Biežums būs atkarīgs no riska faktoru esamības vai to neesamības (glikozes līmenis tukšā dūšā ≥ 5,6 mmol/l, ĶMI >30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, anamnēzē hipertensija).

Tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, blakusparādību biežums ir atkarīgs no devas.

Ietekme uz nierēm

Pacientiem, kuri ārstēti ar rosuvastatīnu, ir novērota proteīnūrija, nosakot ar teststrēmeli, galvenokārt tubulāras izcelsmes. Mazāk nekā 1% pacientu terapijas laikā atrasts proteīna daudzums urīnā sākot no olbaltuma zīmēm līdz ++ vai vairāk, terapijā saņemot 10 un 20 mg un apmēram 3% pacientu terapijā saņemot 40 mg. Nelielas pārmaiņas no olbaltuma zīmēm līdz + ir novērotas lietojot 20 mg devu. Vairumā gadījumu proteīnūrija samazinās vai izzūd spontāni, turpinot terapiju. Dati, kas iegūti klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā, nenorāda uz cēlonisku saistību starp proteīnūriju un akūtu vai progresējošu nieru slimību.

Ar rosuvastatīnu ārstētiem pacientiem ir novērota hematūrija; klīnisko pētījumu dati rāda, ka šādi gadījumi ir reti.

Ietekme uz skeleta muskuļiem

Pacientiem ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija (ieskaitot miozītu) un reti – rabdomiolīze ar un bez akūtas nieru mazspējas, ārstējot ar visām rosuvastatīna devām, bet biežāk devām virs 20 mg.

Rosuvastatīnu lietojošiem pacientiem ir novērota no devas atkarīga KK līmeņa paaugstināšanās, vairumā gadījumu pārmaiņas bija vieglas, asimptomātiskas un pārejošas. Ja KK koncentrācija paaugstinās > 5 x ANR, terapija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz aknām

Tāpat kā lietojot citus HMG-CoA reduktāzes inhibitorus, nelielam pacientu skaitam, kuri saņēma rosuvastatīnu, novēroja transamināžu paaugstināšanos; vairums gadījumu bija viegli, asimptomātiski un pārejoši.

Lietojot dažus statīnus, ir saņemti ziņojumi par šādām blakusparādībām,:

seksuāla disfunkcija,

izņēmuma gadījumā intersticiāla plaušu slimība, īpaši ilgstošas terapijas laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņojumi par rabdomiolīzi, smagiem nieru un aknu darbības traucējumiem (galvenokārt aknu transamināžu paaugstināšanās) ir biežāki 40 mg devai.

Pediatriskā populācija

52 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem, kreatīnkināzes līmeņa paaugstināšanos >10 x ANR un muskuļu simptomus pēc slodzes vai pastiprinātas fiziskās aktivitātes novēroja biežāk nekā pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Citādi rosuvastatīna drošuma profils bērniem un pusaudžiem ir līdzīgs salīdzinājumā ar pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā specifiskas ārstēšanas nav. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē simptomātiski un nepieciešamības gadījumā jāveic uzturoši pasākumi. Ir jānosaka un jākontrolē aknu funkcionālie testi un kreatīnkināzes līmenis. Hemodialīze nav efektīva.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: HMG-CoA reduktāzes inhibitors

ATĶ kods: C10A A07

Darbības mehānisms

Rosuvastatīns ir selektīvs, spēcīgs un konkurējošs HMG-CoA reduktāzes (enzīms, kas ierobežo 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzīma A pārvēršanas ātrumu par mevalonātu, holesterīna prekursoru) inhibitors. Rosuvastatīna primārās darbības vieta ir aknas, kas ir mērķa orgāns holesterīna pazemināšanai.

Rosuvastatīna lipīdu spektru modificējošā darbība notiek divos veidos: tas palielina ZBL šūnas virsmas receptoru skaitu aknās, veicinot ZBL saistīšanu un katabolismu, un nomāc ĻZBL sintēzi aknās, tādējādi mazinot kopējo ĻZBL un ZBL daļiņu skaitu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Rosuvastatīns mazina paaugstinātu ZBL-holesterīna, kopējā holesterīna un triglicerīdu līmeni un paaugstina ABL-holesterīna līmeni, kā arī pazemina ApoB, neABL-H, ĻZBL-H, ĻZBL-TG un palielina ApoA-I līmeni (skatīt 3.tabulu).

Rosuvastatīns arī pazemina ZBL-H/ABL-H, kopējā holesterīna/ABL-H un neABL-H/ABL-H, un ApoB/ApoA-I attiecību.

3. tabula. Atbildes reakcija pret devu pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju (IIa un IIb tips) (pielāgota vidējā procentuālā novirze no sākotnējā līmeņa)

DevaNZBL-HKopējais-HABL-HTGneABL-HApoBApoA-IPlacebo13-7-53-3-7-30517-45-3313-35-44-3841017-52-3614-10-48-4242017-55-408-23-51-4654018-63-4610-28-60-540

Terapeitisko efektu novēro 1 nedēļu pēc terapijas sākšanas un 90 % no maksimālās atbildes reakcijas parasti tiek sasniegti 2 nedēļu laikā.

Maksimālā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 4 nedēļu laikā un saglabājas pēc tam.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rosuvastatīns ir efektīvs pieaugušajiem ar hiperholesterinēmiju, ar vai bez trigliceridēmijas, neatkarīgi no rases, dzimuma vai vecuma, kā arī īpašām populācijas grupām, kā diabēta pacientiem, vai ģimenes hiperholesterinēmijas pacientiem.

Kopējie trešās fāzes pētījumu dati liecina par rosuvastatīna efektivitāti vairumam pacientu ar IIa un IIb hiperholesterinēmiju (ar vidējo sākotnējo ZBL-H līmeni apmēram 4,8 mmol/l), atbilstoši Eiropas Aterosklerozes asociācijas vadlīnijām (European Atherosclerosis Society – EAS, 1998). Ap 80 % pacientu, kuri tika ārstēti ar 10 mg rosuvastatīna, sasniedza EAS mērķa rādītājus ZBL-H līmenim (<3 mmol/l).

Lielā pētījumā ar pacientiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju, 435 cilvēkiem tika nozīmēta deva 20 – 80 mg rosuvastatīna, forsētas devas palielināšanas veidā. Visām rosuvastatīna devām konstatēja labvēlīgu ietekmi uz lipīdu raksturlielumiem un ārstēšanas mērķrezultātiem. Pēc devas palielināšanas līdz 40 mg (12 ārstēšanas nedēļām) ZBL-H līmenis pazeminājās par 53 %. 33 % pacientu sasniedza EAS mērķa rādītājus ZBL-H līmenim (< 3 mmol/l).

Forsētas devas palielināšanas atklātā pētījumā vērtēja 42 homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas pacientu atbildes reakciju pret 20 – 40 mg rosuvastatīna. Kopējā populācijā ZBL-H pazeminājās vidēji par 22 %.

Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu pacientu skaitu, ir pierādīta rosuvastatīna papildus efektivitāte triglicerīdu samazināšanai, lietojot to kombinācijā ar fenofibrātu, un ABL-H līmeņa paaugstināšanai, lietojot to kombinācijā ar niacīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā (METEOR) 984 pacienti vecumā no 45 līdz 70 gadiem ar zemu koronārās sirds slimības risku (definēts kā Framingema risks < 10 % desmit gadu laikā) un ar vidējo ZBL-H līmeni 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), bet ar subklīnisku aterosklerozi, kas diagnosticēta, nosakot CIMT (Carotid Intima Media Thickness – miega artērijas vidējā slāņa biezums), tika randomizēti ārstēšanai vai nu ar 40 mg rosuvastatīna, vai ar placebo 2 gadus. Maksimālā CIMT visās 12 miega artērijas vietās pārmaiņu ātruma atšķirība ar rosuvastatīnu ārstētiem pacientiem un ar placebo ārstētiem pacientiem bija -0,0145 mm gadā (95 % TI -0,0196, ‑0,0093; p<0,0001). Pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa rosuvastatīna grupā bija -0,0014 mm/gadā (-0,12 % gadā (nenozīmīgi)) salīdzinot ar progresēšanu +0,0131 mm gadā (1,12 % gadā (p<0,0001)) placebo grupā. Nav pierādīta savstarpēja saistība starp CIMT un kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanos. METEOR pētījumā iesaistītie pacienti bija ar zemu kardiovaskulāras saslimšanas risku un nepārstāvēja mērķpopulāciju, kas lieto 40 mg rosuvastatīna. 40 mg deva jāordinē tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju, kuriem ir augsts kardiovaskulāro slimību risks (skatīt 4.2. apakšpunktu).

JUPITER (Justification for the Use of Statines in Primary Prevention: Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) pētījumā rosuvastatīna ietekmi uz galveno aterosklerotisko kardiovaskulāro slimību rašanos vērtēja 17 802 vīriešiem (≥50 gadus veci) un sievietēm (≥60 gadus vecas).

Pētījuma dalībnieki tika randomizēti, lai saņemtu placebo (n=8901) vai rosuvastatīnu 20 mg reizi dienā (n=8901), un viņi tika novēroti vidēji 2 gadus.

Rosuvastatīna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, ZBL-holesterīna līmenis pazeminājās par 45 % (p<0,001).

Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar sākotnējo Framingema risku > 20 % (1558 pacienti) novēroja ievērojamu kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta samazināšanos (p=0,028) rosuvastatīna terapijas rezultātā, salīdzinot ar placebo. Notikumu skaita absolūtā riska samazināšanās uz 1000 pacientgadiem bija 8,8. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,193). Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar sākotnējo SCORE risku 5 % (ekstrapolēts uz iekļautajiem pacientiem virs 65 gadiem) novēro ievērojamu kombinētā mērķa kritērija – kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta samazināšanos (p=0,0003) rosuvastatīna terapijas rezultātā, salīdzinot ar placebo. Notikumu skaita absolūtā riska samazināšanās uz 1000 pacientgadiem bija 5,1. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,076).

JUPITER pētījuma laikā blakusparādību dēļ ārstēšanos pārtrauca 6,6 % pacientu rosuvastatīna grupā un 6,2 % placebo grupā. Visbiežāk novērotās blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšana, bija mialģija (0,3 % rosuvastatīna grupā, 0,2 % placebo grupā), sāpes vēderā (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,02 % placebo grupā) un izsitumi (0,02 % rosuvastatīna grupā, 0,03 % placebo grupā). Visbiežāk sastopamās blakusparādības, par kurām ziņots biežāk vai tikpat bieži kā placebo lietošanas gadījumā, bija urīnceļu infekcijas (8,7% rosuvastatīna grupā, 8,6 % placebo grupā), nazofaringīts (7,6 % rosuvastatīna grupā, 7,2 % placebo grupā), muguras sāpes (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,9% placebo grupā) un mialģija (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,6 % placebo grupā).

Pediatriskā populācija

Dubultmaskētā, randomizētā, daudzcentru, placebo kontrolētā, 12 nedēļu pētījumā (n=176; 97 zēni un 79 meitenes), kam sekoja 40 nedēļu (n=173; 96 zēni un 77 meitenes), atklāta rosuvastatīna devas titrēšanas fāze, pacienti 10 – 17 gadu vecumā (II‑V) stadija pēc Tannera iedalījuma, meitenes vismaz 1 gadu pēc mēnešreižu sākšanās) ar heterozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmiju saņēma rosuvastatīnu pa 5, 10 vai 20 mg vai placebo katru dienu 12 nedēļas un tad visi saņēma rosuvastatīnu katru dienu 40 nedēļas. Pētījuma sākumā aptuveni 30% pacientu bija 10 – 13 gadus veci un attiecīgi aptuveni 17%, 18%, 40% un 25% bija II, III, IV un V stadija pēc Tannera iedalījuma.

Rosuvastatīna grupā, lietojot 5, 10 un 20 mg, ZBL-H līmenis pazeminājās attiecīgi par 38,3%, 44,6% un 50% salīdzinot ar 0,7% placebo grupā.

40. nedēļas beigās atklātajā titrēšanā līdz mērķa sasniegšanai, lietojot devu līdz 20 mg reizi dienā, 70 no 173 pacientiem (40,5%) bija sasnieguši ZBL-H mērķi, zemāku par 2,8 mmol/l.

Pēc pētījuma 52 ārstēšanas nedēļām netika noteikta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI un dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šis pētījums (n=176) nav piemērots, lai salīdzinātu retu blakusparādību gadījumu biežumu.

Rosuvastatīns pētīts arī 2 gadus ilgā, atklātā pētījumā ar devas titrēšanu līdz mērķa sasniegšanai, kurā piedalījās 198 bērni vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar heterozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmiju (88 zēni un 110 meitenes, Tannera skalā <II – V pakāpe). Sākumdeva visiem pacientiem bija 5 mg rosuvastatīna reizi dienā. 6 - 9 gadus veciem pacientiem (n=64) devu varēja titrēt līdz maksimālai devai 10 mg reizi dienā, bet 10 - 17 gadus veciem pacientiem (n=134) – līdz maksimālai devai 20 mg reizi dienā.

Pēc 24 mēnešu ilgas ārstēšanas ar rosuvastatīnu vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 236 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 133 mg/dl). Katrā vecuma grupā vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 234 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 124 mg/dl), -45% (sākumā: 234 mg/dl, 124 mg/dl) un -35% (sākumā: 241 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 153 mg/dl) attiecīgi 6 līdz 10, 10 līdz 14 un 14 līdz 18 gadu vecuma grupās.

5 mg, 10 mg un 20 mg rosuvastatīna arī radīja statistiski nozīmīgas vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, šādiem sekundāriem lipīdu un lipoproteīnu raksturlielumiem: ABL-H, KH, ne-ABLH, ZBL-H/ABL-H, KH/ABL-H, TG/ABL-H, ne ABL H/ABL-H, ApoB, ApoB/ApoA-1. Visas šīs pārmaiņas liecināja par lipīdu profila uzlabošanos un saglabājās 2 gadu laikā.

Pēc 24 mēnešus ilgas ārstēšanas nekonstatēja ietekmi uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI vai dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par rosuvastatīnu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanai, primāras kombinētas (jauktas) dislipidēmijas ārstēšanai un kardiovaskulāru notikumu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta apmēram 5 stundas pēc devas iekšķīgas lietošanas. Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 20 %.

Izkliede

Rosuvastatīns tiek ekstensīvi metabolizēts aknās, kas ir primārā holesterīna sintēzes un ZBL-H klīrensa vieta. Rosuvastatīna izkliedes tilpums ir apmēram 134 l. Aptuveni 90 % rosuvastatīna saistās ar plazmas olbaltumiem, galvenokārt ar albumīnu.

Biotransformācija

Rosuvastatīna metabolisms ir ierobežots (aptuveni 10 %). In vitro metabolisma pētījumā, izmantojot cilvēka hepatocītus, konstatēja, ka rosuvastatīns ir vājš substrāts citohroma P450 metabolismam. Galvenais iesaistītais izoenzīms bija CYP2CP, bet 2C19, 3A4 un 2D6 iesaistīti mazākā apmērā. Galvenie metabolīti ir N-dezmetil un laktona metabolīti. N-dezmetilsavienojums ir apmēram par 50 % mazāk aktīvs nekā rosuvastatīns, turpretī laktona savienojums tiek uzskatīts par klīniski neaktīvu.

Rosuvastatīns veido vairāk nekā 90 % no cirkulējošā HMG-CoA reduktāzes inhibitora aktivitātes.

Eliminācija

Aptuveni 90 % rosuvastatīna devas izdalās nemainītā veidā ar izkārnījumiem (sastāv no absorbētās un neabsorbētās aktīvās vielas) un atlikusī daļa – ar urīnu. Apmēram 5 % izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 19 stundas. Eliminācijas pusperiods nepagarinās pie augstākām devām. Ģeometriski vidējais plazmas klīrenss ir apmēram 50 litri stundā (variāciju koeficients 21,7 %). Tāpat kā citiem HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, rosuvastatīna metabolismā aknās piedalās membrānas transportētājs OATP-C, kam ir svarīga nozīme rosuvastatīna eliminācijā aknās.

Linearitāte

Rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība palielinās proporcionāli devai. Pēc vairākām atkārtotām dienas devām nav izmaiņu farmakokinētiskos parametros.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Vecums vai dzimums klīniski nozīmīgi neietekmēja rosuvastatīna farmakokinētiku pieaugušajiem.

Rosuvastatīna iedarbība bērniem un pusaudžiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju bija līdzīga vai mazāka nekā pieaugušiem pacientiem ar dislipidēmiju (skatīt tālāk „Pediatriskā populācija”).

Rase

Farmakokinētikas pētījumi rāda aptuveni divkāršu vidējā AUC un C_max palielinājumu Āzijas izcelsmes pacientiem (japāņi, ķīnieši, filipīnieši, vjetnamieši, korejieši), salīdzinot ar balto rasi. Āzijas-indiešu izcelsmes pacientiem vidējā AUC un C_max palielināts aptuveni 1,3 reizes. Populācijas farmakokinētikas analīze neatklāja klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā baltās rases un tumšādaino grupās.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā ar cilvēkiem, kuriem bija dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi, viegla vai vidēji smaga nieru slimība neietekmēja rosuvastatīna vai N-dezmetilmetabolīta koncentrāciju plazmā. Taču pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min), salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgajiem, koncentrācija plazmā palielinājās 3 reizes un N-dezmetilmetabolīta koncentrācija palielinājās 9 reizes. Rosuvastatīna līdzsvara koncentrācija plazmā pacientiem ar hemodialīzi bija apmēram par 50 % lielāka kā veseliem brīvprātīgajiem.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā ar pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi ar vērtējumu pēc Child-Pugh 7 vai zemāk, nekonstatēja pastiprinātu rosuvastatīna iedarbību. Tomēr diviem cilvēkiem ar vērtējumu 8 un 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas sistēmiskā iedarbība palielinājās vismaz 2 reizes, salīdzinot ar pacientiem, kuriem vērtējums pēc Child–Pugh klasifikācijas bija zemāks. Nav pieredzes pacientiem ar vērtējumu virs 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas.

Ģenētiskais polimorfisms

HMG-CoA reduktāzes inhibitoru, tajā skaitā rosuvastatīna, izkliedē ir iesaistītas OATP1B1 un BCRP transportolbaltumvielas. Pacientiem ar SLCO1B1 (OATP1B1) un/vai ABCG2 (BCRP) ģenētisko polimorfismu ir palielinātas rosuvastatīna iedarbības risks. Individuāls SLCO1B1 c.521CC un ABCG2 c.421AA polimorfisms ir saistīts ar attiecīgi aptuveni 1,7 reizes vai 2,4 reizes lielāku rosuvastatīna iedarbību (AUC), salīdzinot ar SLCO1B1 c.521TT vai ABCG2 c.421CC genotipiem. Šīs specifiskais genotips nav noteikts klīniskajā praksē, tomēr pacientiem, kuri zina, ka viņiem ir šī tipa polimorfisms, ieteicams lietot mazāku rosuvastatīna dienas devu.

Pediatriskā populācija

Pediatriskā populācija: divos farmakokinētikas pētījumos ar rosuvastatīnu (lietojot tabletes) 10 ‑17 vai 6‑17 gadus veciem pediatriskiem pacientiem (pavisam 214) ar heterozigotiskas ģimenes

hiperholesterinēmiju pierādīts, ka iedarbība pediatriskiem pacientiem ir līdzīga vai vājāka nekā

pieaugušiem pacientiem. Rosuvastatīna iedarbība 2 gadu periodā bija paredzama atkarībā no devas

un lietošanas laika.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Nav izvērtēti specifiski pētījumi par ietekmi uz hERG. Pētījumos ar dzīvniekiem, pie tādas iedarbības, kas līdzīga klīniskajai iedarbībai, novērotas blakusparādības, kas nav novērotas klīniskajos pētījumos: atkārtotu devu toksicitātes pētījumos – pelēm, žurkām un mazākā mērā (ar ietekmi uz žultspūsli) suņiem, tika novērotas histopatoloģiskas izmaiņas aknās, kas visdrīzāk saistītas ar rosuvastatīna farmakoloģisko iedarbību, bet šādas izmaiņas netika novērotas pērtiķiem. Turklāt, lietojot lielākas devas, pērtiķiem un suņiem tika novērota toksiska ietekme uz sēkliniekiem. Reproduktīvā toksicitāte bija acīmredzama žurkām, kurām novēroja mazāku metienu, mazāku mazuļu svaru, kā arī samazinātu mazuļu dzīvildzi, lietojot mātītei toksiskas devas, kuru sistēmiskā iedarbība vairākas reizes pārsniedza terapeitiskās iedarbības līmeni.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Krospovidons (B tipa)

Hidroksipropilceluloze

Nātrija hidrogēnkarbonāts

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze 6 Cp

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Blisteriepakojumi

Rosuvastatin Teva Pharma 10, 20, 40 mg apvalkotās tabletes

3 gadi

ABPE pudelītes

Rosuvastatin Teva Pharma 10, 20 mg apvalkotās tabletes

3 gadi

Rosuvastatin Teva Pharma 40 mg apvalkotās tabletes

18 mēneši

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Blisteri

Uzglabāt temperatūrā līdz 30°C.

ABPE pudelītes

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH-Alumīnija blisteri:

7, 14, 15, 20, 28, 28 (kalendārais iepakojums), 30, 30 x 1, 42, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 100 x 1 apvalkotās tabletes.

PVH-PVdH/Alumīnija blisteri:

7, 14, 15, 20, 28, 28 (kalendārais iepakojums), 30, 30 x 1, 42, 50, 50 x 1, 56, 60, 84, 90, 90 x 1, 98, 100, 100 x 1 apvalkotās tabletes.

ABPE pudelīte ar uzskrūvējamu polipropilēna vāciņu, kurā iestrādāts desikants:

30, 100, 250 apvalkotās tabletes.

ABPE pudelīte ar uzskrūvējamu polipropilēna vāciņu/bērniem grūti atveramu, uzskrūvējamu polipropilēna vāciņu un atsevišķu silikagela desikanta iepakojumu:

30, 100, 250 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

10 mg: 16-0149

20 mg: 16-0150

40 mg: 16-0151

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016. gada 11. augusts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2018. gada 20. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

10/2018

SASKAŅOTS ZVA 24-01-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1