Rosuvastatin Krka

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Rosuvastatin Krka 5 mg apvalkotās tabletes

Rosuvastatin Krka 10 mg apvalkotās tabletes

Rosuvastatin Krka 15 mg apvalkotās tabletes

Rosuvastatin Krka 20 mg apvalkotās tabletes

Rosuvastatin Krka 30 mg apvalkotās tabletes

Rosuvastatin Krka 40 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 5 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 10 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 30 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 40 mg rosuvastatīna (Rosuvastatinum) kalcija sāls veidā.

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra 5 mg apvalkotā tablete satur 41,9 mg laktozes.

Katra 10 mg apvalkotā tablete satur 41,9 mg laktozes.

Katra 15 mg apvalkotā tablete satur 62,9 mg laktozes.

Katra 20 mg apvalkotā tablete satur 83,8 mg laktozes.

Katra 30 mg apvalkotā tablete satur 125,7 mg laktozes.

Katra 40 mg apvalkotā tablete satur 167,6 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

5 mg: baltas, apaļas (7 mm diametrā), nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām un iegravētu skaitli 5 uz vienas puses.

10 mg: baltas, apaļas (7,5 mm diametrā), nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām un iegravētu skaitli 10 uz vienas puses.

15 mg: baltas, apaļas (9 mm diametrā), nedaudz abpusēji izliektas apvalkotās tabletes ar slīpām malām un iegravētu skaitli 15 uz vienas puses.

20 mg: baltas, apaļas (10 mm diametrā), apvalkotās tabletes ar slīpām malām.

30 mg: baltas, izliektas, kapsulas formas apvalkotās tabletes ar dalījuma līniju abās pusēs (izmēri: 15 mm x 8 mm). Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes sadalīšanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

40 mg: baltas, izliektas, kapsulas formas apvalkotās tabletes (izmēri: 16 mm x 8,5 mm).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Pieaugušie, pusaudži un bērni no 6 gadu vecuma ar primāru hiperholesterinēmiju (IIa tips, ieskaitot heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju) vai jauktu dislipidēmiju (IIb tips) kā papildlīdzeklis diētai, ja atbildes reakcija uz diētas ievērošanu un cita veida nemedikamentozo terapiju (piemēram, fiziska aktivitāte, ķermeņa masas samazināšana) nav pietiekama.

Pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem, sākot no 6 gadiem vai vecākiem homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšana papildus diētai un citām lipīdu līmeni pazeminošām ārstēšanas metodēm (piemēram, ZBL aferēzei), ja tās nav pietiekamas.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Nozīmīgu kardiovaskulāro notikumu profilaksei pacientiem ar palielinātu pirmā kardiovaskulārā notikuma risku (skatīt 5.1. apakšpunktu), kā arī papildus citu riska faktoru novēršanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pirms terapijas uzsākšanas pacientam ir jānozīmē standarta holesterīnu pazeminoša diēta, kura ir jāturpina arī ārstēšanas laikā. Deva jānosaka individuāli atbilstoši terapijas mērķim un pacienta atbildes reakcijai, izmantojot pieņemtās vadlīnijas.

Rosuvastatin Krka var lietot jebkurā diennakts laikā, ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Visas Rosuvastatin Krka devas var nebūt pieejamas.

Hiperholesterinēmijas ārstēšana

Ieteicamā sākuma deva ir 5 vai 10 mg iekšķīgi reizi dienā gan pacientiem, kuri uzsāk statīnu terapiju, gan pacientiem, kuri iepriekš saņēmuši citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru. Izvēloties sākuma devu, jāņem vērā katra pacienta holesterīna līmenis un kardiovaskulārais risks nākotnē, kā arī iespējamais blakusparādību risks (skatīt turpmāk). Ja nepieciešams, devu var palielināt līdz nākamajam devas līmenim pēc 4 nedēļām (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Ņemot vērā pieaugušo ziņojumu skaitu par blakusparādībām 40 mg devai salīdzinājumā ar mazākām devām (skatīt 4.8. apakšpunktu), pēdējā devas titrēšana līdz 30 mg vai maksimāli 40 mg jāizmanto vienīgi pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro risku (īpaši heterozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas gadījumā), kuriem terapijas mērķi neizdodas sasniegt ar 20 mg devu un kuriem tiks nodrošināta turpmāka kontrole ierastā kārtībā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

30 mg un 40 mg devas lietošanu ir ieteicams uzsākt speciālista uzraudzībā.

Kardiovaskulāro notikumu profilakse

Kardiovaskulāro notikumu riska samazināšanas pētījumā izmantoja 20 mg devu dienā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietošana gados vecākiem pacientiem

Pacientiem >70 gadiem ieteicamā sākumdeva ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav nepieciešama cita devas pielāgošana attiecībā uz vecumu.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem nieru darbības traucējumiem deva nav jāpiemēro. Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <60 ml/min) ieteicamā sākuma deva ir 5 mg. Pacientiem ar mēreniem nieru darbības traucējumiem 30 mg un 40 mg devas ir kontrindicētas. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem visas Rosuvastatin Krka devas ir kontrindicētas (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Deva pacientiem ar aknu darbības traucējumiem

Rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība nepaaugstinājās pacientiem ar vērtējumu zem 7 punktiem pēc Child-Pugh klasifikācijas. Tomēr palielināta biopieejamība tika novērota pacientiem ar 8 un 9 punktiem pēc Child-Pugh skalas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šādiem pacientiem jāapsver nepieciešamība pēc nieru darbības novērtēšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Nav lietošanas pieredzes pacientiem ar Child-Pugh vērtējumu virs 9 punktiem. Rosuvastatin Krka ir kontrindicēts pacientiem ar aktīvu aknu slimību (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Bērniem šīs zāles drīkst ordinēt tikai speciālisti.

Bērni un pusaudži no 6 līdz 17 gadu vecumam (Tannera skala <II – V)

Heterozigotiska ģimenes hiperholesterinēmija

Bērniem un pusaudžiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parastā sākumdeva ir 5 mg dienā.

6 - 9 gadus veciem bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir 5–10 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 10 mg lielāku devu lietošanas drošumu un efektivitāti.

10 - 17 gadus veciem bērniem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju parastā deva ir 5-20 mg reizi dienā iekšķīgi. Šai vecuma grupai nav pētījumu par 20 mg lielāku devu lietošanas drošumu un efektivitāti.

Bērniem devas titrēšana jāveic saskaņā ar individuālo atbildes reakciju un panesamību, atbilstoši ārstēšanas ieteikumiem pediatriskiem pacientiem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar rosuvastatīnu, bērniem un pusaudžiem jānozīmē standarta holesterīnu pazeminošā diēta, kas jāturpina arī rosuvastatīna terapijas laikā.

Homozigotiska ģimenes hiperholesterinēmija

6 – 17 gadus veciem bērniem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju ieteicamā deva ir 20 mg vienu reizi dienā.

Ieteicamā sākuma deva ir 5 līdz 10 mg vienu reizi dienā atkarībā no vecuma, ķermeņa masas un iepriekšējas statīnu lietošanas. Devas titrēšana līdz maksimālajai devai 20 mg vienu reizi dienā jāveic atbilstoši pediatrisko pacientu individuālajai atbildes reakcijai un panesamībai saskaņā ar pediatrisko pacientu ārstēšanas rekomendācijām (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms rosuvastatīna terapijas uzsākšanas bērniem un pusaudžiem jāievēro standarta holesterīnu pazeminošā diēta, kas jāturpina rosuvastatīna lietošanas laikā.

Šajā populācija citu, izņemot 20 mg, devu lietošanas pieredze ir neliela.

30 un 40 mg tabletes nav piemērotas lietošanai pediatriskajiem pacientiem.

Par 6 gadiem jaunāki bērni

Drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem, nav pētīta.Tādēļ Rosuvastatin Krka ieteicams lietošanai bērniem, kas jaunāki par 6 gadiem.

Rase

Novērota palielināta sistēmiskā iedarbība Āzijas izcelsmes pacientiem (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Ieteicamā sākumdeva Āzijas izcelsmes pacientiem ir 5 mg. 30 mg un 40 mg devas Āzijas izcelsmes pacientiem ir kontrindicētas (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Ģenētiskais polimorfisms

Ir zināms īpaša veida ģenētiskais polimorfisms, kas var izraisīt paaugstinātu rosuvastīna iedarbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem piemīt šāda veida polimorfisms, ir ieteicama mazāka rosuvastatīna dienas deva.

Deva pacientiem ar miopātijas predispozīciju

Ieteicamā sākumdeva pacientiem ar predisponējošiem faktoriem miopātijai ir 5 mg (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Dažiem no šiem pacientiem 40 mg un 30 mg devas ir kontrindicētas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaikus lietotas zāles

Rosuvastatīns ir dažādu transportolbaltumvielu (piemēram, OATP1B1 un BCRP) substrāts. Miopātijas (arī rabdomiolīzes) risks ir lielāks, ja rosuvastatīnu lieto vienlaikus ar dažām zālēm, kas var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā mijiedarbības dēļ ar šīm transportolbaltumvielām (piemēram, ciklosporīns un noteikti proteāzes inhibitori, arī ritonavīra un atazanavīra, lopinavīra un/vai tipranavīra kombinācijas; skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Kad vien iespējams, jāapsver alternatīvu zāļu lietošana un, ja nepieciešams, rosuvastatīna terapijas pārtraukšana uz laiku. Gadījumos, kad nav iespējams izvairīties no vienlaicīgas šo zāļu lietošanas kopā ar rosuvastatīnu, rūpīgi jānovērtē vienlaikus lietoto zāļu sniegtais guvums un risks, kā arī rosuvastatīna devas korekcija (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Rosuvastatin Krka ir kontrindicēts:

pacientiem ar paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

pacientiem, kuriem ir aktīva aknu slimība, ieskaitot neizskaidrojamu, persistējošu aknu transamināžu paaugstināšanos un jebkādu transamināžu paaugstināšanos, ja rādītāji pārsniedz augšējo normas robežu (ANR) vairāk kā 3 reizes;

pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min);

pacientiem ar miopātiju;

pacientiem, kuri paralēli lieto ciklosporīnu;

grūtniecības un krūts barošanas laikā, kā arī sievietēm reproduktīvā vecumā, kuras nelieto piemērotu kontracepciju.

40 mg un 30 mg devas ir kontrindicētas pacientiem ar predisponējošiem faktoriem miopātijai/rabdomiolīzei. Šie faktori ir:

mēreni nieru darbības traucējumi (kreatinīna klīrenss <60 ml/min);

hipotireoze;

iedzimti muskulatūras bojājumi personīgajā vai ģimenes anamnēzē;

muskuļu toksicitātes gadījumi anamnēzē, lietojot kādu citu HMG-CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu;

pārmērīga alkohola lietošana;

gadījumi, kad var paaugstināties rosuvastatīna līmenis plazmā;

Āzijas izcelsmes pacienti;

vienlaicīga fibrātu lietošana.

(Skatīt 4.4., 4.5. un 5.2. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ietekme uz nierēm

Pacientiem, kuri ārstēti ar lielākām rosuvastatīna devām (īpaši 40 mg lielām devām), novērota ar teststrēmeļu palīdzību konstatēta galvenokārt tubulāras izcelsmes proteīnūrija, tomēr vairumā gadījumu tā bija pārejoša vai periodiska. Proteīnūrija parasti ir pārejoša un nav saistīta ar akūtu vai progresējošu nieru slimību (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā lietojot 40 mg devu, ir biežāki ziņojumi par nopietnām blakusparādībām nieru darbībā. Pacientiem, kuri saņem 40 mg vai 30 mg, veicot pārbaudi ierastā kārtībā, jāapsver nieru darbības novērtēšanas vajadzība.

Ietekme uz kaulu un muskuļu sistēmu

Pacientiem, kuri lieto Rosuvastatin Krka visu devu diapazonā, bet īpaši >20 mg, ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija un reti rabdomiolīze. Ļoti reti ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem, lietojot ezetimību kombinācijā ar HMG–CoA reduktāzes inhibitoru. Nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu) un jāievēro piesardzība šādas kombinācijas lietošanā.

Tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, ziņojumi par rabdomiolīzes gadījumiem pēcreģistrācijas periodā ir biežāki ar rosuvastatīna 40 mg devu.

Kreatīnkināzes noteikšana

Kreatīnkināzes (KK) līmeni nevajadzētu noteikt pēc aktīvas fiziskās slodzes vai, ja pastāv cits iemesls, kas veicina KK līmeņa paaugstināšanos, jo tas varētu traucēt pareizai rezultāta izvērtēšanai. Ja pirms terapijas uzsākšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (>5 x ANR), pārbaude jāatkārto 5 - 7 dienu laikā. Ja atkārtoti apstiprinās, ka KK līmenis ir >5 x ANR, terapiju nedrīkst uzsākt.

Pirms terapijas

Lietojot Rosuvastatin Krka tāpat kā citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, īpaša piesardzība jāievēro, nozīmējot pacientiem ar iepriekš pastāvošiem rabdomiolīzi veicinošiem faktoriem. Šādi faktori ir:

nieru darbības traucējumi,

hipotireoze,

pacientiem, kuriem ģimenes anamnēzē ir pārmantotas muskuļu slimības,

pacientiem, kuriem anamnēzē ir muskuļu toksicitātes pazīmes, lietojot kādu citu HMG–CoA reduktāzes inhibitoru vai fibrātu,

pārmērīga alkohola lietošana,

vecums >70 gadiem,

gadījumi, kad var paaugstināties plazmas līmenis (skatīt 4.2., 4.5. un 5.2. apakšpunktu),

vienlaicīga fibrātu lietošana.

Šiem pacientiem jāizvērtē riska attiecība pret iespējamo ieguvumu un ieteicama klīniskā stāvokļa regulāra pārbaude. Ja pirms terapijas nozīmēšanas KK līmenis ir ievērojami paaugstināts (>5x ANR), terapiju nedrīkst uzsākt.

Terapijas laikā

Pacientus ir jālūdz nekavējoties ziņot par neizskaidrojamām sāpēm, vājumu vai krampjiem muskuļos, it īpaši, ja šos simptomus pavada savārgums vai drudzis. Šiem pacientiem jānosaka KK līmenis. Terapija ir jāpārtrauc, ja KK koncentrācija ir ievērojami paaugstināta (>5x ANR) vai, ja muskuļu simptomi ir smagi un ikdienā izraisa nepatīkamas sajūtas (pat tad, ja KK līmenis ir <5x ANR). Ja simptomi pāriet un KK koncentrācija kļūst normāla, tad var atsākt terapiju ar Rosuvastatin Krka vai kādu citu HMG– CoA reduktāzes inhibitoru, lietojot viszemāko ieteicamo devu un turpinot pacienta rūpīgu novērošanu. Asimptomātiskiem pacientiem KK līmeņa monitorēšana nav nepieciešama. Ir bijuši reti imūnmediētas nekrotizējošās miopātijas (IMNM) ziņojumi statīnu, ieskaitot rosuvastatīnu, lietošanas laikā vai pēc tās. IMNM ir klīniski raksturīgs muskuļu vājums un paaugstināta kreatīnkināze, kas nemazinās neraugoties uz statīnu terapijas pārtraukšanu.

Klīniskajos pētījumos nelielam skaitam pacientu, lietojot rosuvastatīnu kopā ar kādu citu līdzekli, nekonstatēja pastiprinātu ietekmi uz skeleta muskuļiem. Tomēr pacientiem, kuri saņēma citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus kopā ar fibrīnskābes atvasinājumiem (piemēram, gemfibrozilu), ciklosporīnu, nikotīnskābi, azola pretsēnīšu līdzekļiem, proteāzes inhibitoriem un makrolīdu grupas antibiotikām, tika novērots palielināts miozīta un miopātijas biežums.

Gemfibrozilu lietojot vienlaikus ar kādu no HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem, paaugstinās miopātijas risks. Tādēļ nav ieteicama Rosuvastatin Krka kombinācija ar gemfibrozilu. Rosuvastatin Krka lietojot vienlaicīgi ar fibrātiem vai nikotīnskābi, rūpīgi jāizvērtē ieguvums no lipīdu līmeņa tālākas pazemināšanas pret iespējamo terapijas risku. 30 mg un 40 mg devas ir kontrindicētas ar vienlaicīgu fibrātu lietošanu (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rosuvastatīnu nedrīkst lietot vienlaikus ar sistēmiskas iedarbības fuzidīnskābes zāļu formām vai 7 dienu laikā pēc fuzidīnskābes terapijas pārtraukšanas. Pacientiem, kam sistēmiskas fuzidīnskābes lietošana tiek uzskatīta par nepieciešamu, fuzidīnskābes terapijas laikā ir jāpārtrauc statīnu lietošana. Par pacientiem, kas saņem fuzidīnskābi un statīnus kombinācijā, bijuši ziņojumi par rabdomiolīzi (arī dažiem letāliem gadījumiem) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientam ir jāiesaka nekavējoties meklēt medicīnisko palīdzību, ja viņam rodas jebkādi muskuļu vājuma, sāpju vai jutīguma simptomi.

Statīnu terapiju var atsākt septiņas dienas pēc fuzidīnskābes pēdējās devas lietošanas.

Izņēmuma gadījumos, kad ir nepieciešama ilgstoša sistēmiskās fuzidīnskābes terapija, piemēram, smagu infekciju ārstēšanai, Rosuvastatin Krka un fuzidīnskābes vienlaicīgas lietošanas nepieciešamība ir jāizskata katrā gadījumā atsevišķi un tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā.

Rosuvastatin Krka nedrīkst lietot nevienam pacientam ar akūtu, nopietnu stāvokli, kas liecina par miopātiju vai veicina sekundāras nieru mazspējas rašanos rabdomiolīzes dēļ (piemēram, sepse, hipotensija, liela operācija, trauma, smagi vielmaiņas, endokrīni un elektrolītu līdzsvara traucējumi vai nekontrolēti krampji).

Ietekme uz aknām

Tāpat kā citi HMG–CoA reduktāzes inhibitori, arī Rosuvastatin Krka uzmanīgi jālieto pacientiem, kuri pārmērīgi lieto alkoholu un/vai kuriem anamnēzē ir aknu slimība.

Ir ieteicams pirms terapijas uzsākšanas un pirmos 3 terapijas mēnešus kontrolēt aknu funkcionālos testus. Rosuvastatin Krka ir jāpārtrauc vai deva jāsamazina, ja seruma transamināžu rādītāji pārsniedz normu vairāk kā 3 reizes. Pēcreģistrācijas periodā ziņojumi par nopietnu ietekmi uz aknām (galvenokārt par palielinātu aknu transamināžu līmeni) bija biežāki lietojot 40 mg devu.

Pacientiem ar sekundāru hiperholesterinēmiju, ko izraisījusi hipotireoze vai nefrotiskais sindroms, pirms Rosuvastatin Krka terapijas uzsākšanas jāārstē pamatslimība.

Rase

Farmakokinētikas pētījumi parāda palielinātu ekspozīciju Āzijas izcelsmes pacientiem, salīdzinot ar balto rasi (skatīt 4.2., 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Proteāzes inhibitori

Pētāmām personām, kuras saņēma rosuvastatīnu vienlaikus ar dažādiem proteāzes inhibitoriem kombinācijā ar ritonavīru, novērota palielināta rosuvastatīna sistēmiskā iedarbība. Jāņem vērā gan lipīdu līmeņa pazemināšanas sniegtais guvums, lietojot rosuvastatīnu pacientiem ar HIV, kuri saņem proteāzes inhibitorus, gan rosuvastatīna koncentrācijas palielināšanās iespējamība plazmā, sākot lietot rosuvastatīnu un palielinot tā devas pacientiem, kuri tiek ārstēti ar proteāzes inhibitoriem. Vienlaicīga noteiktu proteāzes inhibitoru lietošana nav ieteicama, ja vien rosuvastatīna deva netiek pielāgota. (Skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).

Intersticiāla plaušu slimība

Saistībā ar dažu statīnu lietošanu, īpaši, ja statīnu terapija bijusi ilgstoša, ziņots par atsevišķiem intersticiālas plaušu slimības gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tai raksturīgie simptomi ietver apgrūtinātu elpošanu, neproduktīvu klepu un vispārējā stāvokļa pasliktināšanos (nogurums, ķermeņa masas samazināšanās un drudzis). Ja ir aizdomas par intersticiālu plaušu slimību, ārstēšana ar statīniem jāpārtrauc.

Cukura diabēts (diabetes mellitus)

Daži pierādījumi liecina, ka statīnu grupas zāles paaugstina glikozes līmeni asinīs un dažiem pacientiem ar paaugstinātu diabēta attīstības risku, var izraisīt tādu hiperglikēmijas līmeni, kad jāpiemēro oficiāla diabēta ārstēšana. Tomēr šo risku atsver vaskulārā riska samazināšanās statīnu lietošanas gadījumā, tādēļ tas nav iemesls statīnu lietošanas pārtraukšanai. Riska grupas pacientiem, (glikozes līmenis tukšā dūšā 5,6 – 6,9 mmol/l, ĶMI > 30 kg/m², paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija), nepieciešana klīniska, gan bioķīmiska novērošana atbilstoši nacionālajām vadlīnijām.

JUPITER pētījumā ziņotā kopējā cukura diabēta sastopamība bija 2,8 % rosuvastatīna grupā un 2,3 % placebo grupā – pārsvarā pacientiem, kuriem glikozes līmenis tukšā dūšā bija 5,6 – 6,9 mmol/l.

Pediatriskā populācija

Lineārās augšanas (auguma garuma), ķermeņa masas, ĶMI (ķermeņa masas indeksa) un dzimumbrieduma pazīmju pēc Tannera iedalījuma pediatriskiem pacientiem no 6 līdz 17 gadu vecumam, kas lietoja rosuvastatīnu, novērtējums aprobežojas ar divu gadu periodu. Pēc terapijas diviem gadiem netika konstatēta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI un dzimumnobriešanu (skatīt 5.1. apakšpunktu).

52 nedēļu ilgā klīniskajā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem, kas saņēma rosuvastatīnu, KK līmeņa paaugstināšanos >10 x ANR un muskuļu simptomus pēc slodzes vai pastiprinātas fiziskās aktivitātes novēroja biežāk salīdzinājumā ar novērojumiem, kas iegūti klīniskajos pētījumos ar pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Rosuvastatin Krka apvalkotās tabletes satur laktozi. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz rosuvastatīnu

Transportolbaltumvielu inhibitori: rosuvastatīns ir noteiktu transportolbaltumvielu, arī aknās esošās uzņemšanas transportvielas OATP1B1 un izplūdes transportvielas BCRP substrāts. Vienlaicīga Rosuvastatin Krka un zāļu, kas ir šo transportolbaltumvielu inhibitori, lietošana var palielināt rosuvastatīna koncentrāciju plazmā un miopātijas risku (skatīt 1. tabulu un 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīns: lietojot Rosuvastatin Krka vienlaicīgi ar ciklosporīnu, rosuvastatīna līmenis plazmā bija vidēji 7 reizes augstāks, salīdzinot ar veseliem brīvprātīgajiem, lietojot tādu pašu devu (skatīt 4.3. apakšpunktu). Rosuvastatin Krka ir kontrindicēts pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem ciklosporīnu (skatīt 4.3. apakšpunktu).Vienlaicīga terapija neietekmēja ciklosporīna koncentrāciju plazmā.

Proteāzes inhibitori: kaut gan nav zināms precīzs mijiedarbības mehānisms, vienlaicīga proteāzes inhibitoru lietošana var ļoti pastiprināt rosuvasatīna iedarbību (skatīt 1. tabulu). Piemēram. farmakokinētiskā pētījumā vienlaicīga 10 mg rosuvastatīna un divu proteāzes inhibitoru (300 mg atazanavīra/100 mg ritonavīra) kombinēta līdzekļa lietošana veseliem brīvprātīgiem bija saistīta ar apmēram trīs reizes palielinātu rosuvastatīna AUC. Vienlaicīgu rosuvastatīna un dažu proteāzes inhibitoru kombināciju lietošanu var ordinēt pēc rūpīgas rosuvastatīna devas korekcijas apsvēršanas, ņemot vērā paredzamo rosuvastatīna kopējās iedarbības palielināšanos (skatīt 1. tabulu un 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Gemfibrozils un citi lipīdus pazeminoši medikamenti: lietojot rosuvastatīnu vienlaicīgi ar gemfibrozilu, 2 reizes palielinājās rosuvastatīna Cmax un AUC (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Balstoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma farmakokinētiski nozīmīga mijiedarbība ar fenofibrātu, tomēr var veidoties farmakodinamiska mijiedarbība. Gemfibrozils, fenofibrāts, citi fibrāti un lipīdus pazeminošās niacīna (nikotīnskābes) devas (> vai vienāda ar 1g/dienā) palielina miopātijas risku, ja tiek lietoti kopā ar HMG-CoA reduktāzes inhibitoriem, iespējams tāpēc, ka tie var izraisīt miopātiju arī vieni paši. 30 mg un 40 mg deva ir kontrindicēta ar vienlaicīgu fibrātu lietošanu (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Arī šiem pacientiem ieteicamā sākuma deva ir 5 mg.

Ezetimibs: rosuvastatīna AUC palielinājās 1,2 reizes, kad pacientiem ar hiperholesterinēmiju lietoja 10 mg rosuvastatīna un 10 mg ezetimiba (skatīt 1. tabulu). Nevar izslēgt farmakodinamisku mijiedarbību starp Rosuvastatin Krka un ezetimibu, kas izraisa blakusparādības (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Antacīds: lietojot rosuvastatīnu vienlaikus ar alumīnija un magnija hidroksīdu saturošu antacīda suspensiju, rosuvastatīna koncentrācija plazmā mazinājās aptuveni par 50%. Šis efekts mazinājās, lietojot antacīdu 2 h pēc Rosuvastatin Krka. Šīs mijiedarbības klīniskā nozīme nav pētīta.

Eritromicīns: lietojot rosuvastatīnu vienlaikus ar eritromicīnu, AUC samazinājās par 20% un rosuvastatīna Cmax par 30 %. Šī mijiedarbība ir saistīta ar eritromicīna pastiprinošo ietekmi uz zarnu motilitāti.

Citohroma P450 enzīmi: in vitro un in vivo pētījumi liecina, ka rosuvastatīns nav ne citohroma P450 izoenzīmu inhibitors, ne induktors. Turklāt rosuvastatīns ir vājš šo izoenzīmu substrāts. Tāpēc nav paredzama zāļu mijiedarbība saistībā ar citohroma P450 mediēto metabolismu. Nav novērota klīniski nozīmīga rosuvastatīna mijiedarbība ar flukonazolu (CYP2C9 un CYP3A4 inhibitoru) vai ketokonazolu (CYP2A6 un CYP3A4 inhibitoru).

Mijiedarbības, kuru dēļ jāpielāgo rosuvastatīna deva (skatīt arī 1. tabulu): kad rosuvastatīnu jālieto vienlaikus ar citām zālēm, kas, kā zināms, palielina rosuvastatīna kopējo iedarbību, rosuvastatīna deva ir jāpielāgo. Sāciet ar rosuvastatīna 5 mg devas lietošanu vienreiz dienā, ja paredzamais kopējās iedarbības (AUC) palielinājums ir aptuveni divas vai vairāk reizes. Maksimālā rosuvastatīna dienas deva jāpielāgo tā, lai paredzamā rosuvastatīna kopējā iedarbība nepārsniegtu to, kas tiek iegūta ar 40 mg rosuvastatīna dienas devu, nelietojot to vienlaikus ar mijiedarbību izraisošām zālēm, piemēram, 20 mg rosuvastatīna deva ar gemfibrozilu (palielināšanās 1,9 reizes) un 10 mg rosuvastatīna deva ar ritonavīra/atazanavīra kombināciju (palielināšanās 3,1 reizes).

1. tabula. Vienlaicīgi lietoto zāļu ietekme uz rosuvastatīna kopējo iedarbību (AUC; ietekmes apmēra samazināšanās secībā) no publicētajiem klīniskajiem pētījumiem

Mijiedarbojošos zāļu dozēšanas shēma

Rosuvastatīna dozēšanas shēma

Rosuvastatīna AUC* izmaiņas

Ciklosporīns 75 mg divreiz dienā – 200 mg divreiz dienā, 6 mēneši

10 mg vienreiz dienā, 10 dienas

↑ 7,1 reizi

Atazanavīrs 300 mg/ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā, 8 dienas

10 mg, viena deva

↑ 3,1 reizi

Simeprevīrs 150 mg vienreiz dienā, 7 dienas

10 mg, viena deva

↑ 2,8 reizes

Lopinavīrs 400 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 17 dienas

20 mg vienreiz dienā, 7 dienas

↑ 2,1 reizi

Klopidogrels 300 mg pirmoreiz, kam seko 75 mg pēc 24 stundām

20 mg, viena deva

↑ 2 reizes

Gemfibrozils 600 mg divreiz dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↑ 1,9 reizes

Eltrombopags 75 mg vienreiz dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↑ 1,6 reizes

Darunavīrs 600 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 7 dienas

10 mg vienreiz dienā, 7 dienas

↑ 1,5 reizes

Tipranavīrs 500 mg/ritonavīrs 200 mg divreiz dienā, 11 dienas

10 mg, viena deva

↑ 1,4 reizes

Dronedarons 400 mg divreiz dienā

Nav pieejama

↑ 1,4 reizes

Itrakonazols 200 mg vienreiz dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↑ 1,4 reizes **

Ezetimibs 10 mg vienreiz dienā, 14 dienas

10 mg, vienreiz dienā, 14 dienas

↑ 1,2 reizes **

Fosamprenavīrs 700 mg/ritonavīrs 100 mg divreiz dienā, 8 dienas

10 mg, viena deva

↔︎

Aleglitazars 0,3 mg, 7 dienas

40 mg, 7 dienas

↔︎

Silimarīns 140 mg trīsreiz dienā, 5 dienas

10 mg, viena deva

↔︎

Fenofibrāts 67 mg trīsreiz dienā, 7 dienas

10 mg, 7 dienas

↔︎

Rifampīns 450 mg vienreiz dienā, 7 dienas

20 mg, viena deva

↔︎

Ketokonazols 200 mg divreiz dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↔︎

Flukonazols 200 mg vienreiz dienā, 11 dienas

80 mg, viena deva

↔︎

Eritromicīns 500 mg četrreiz dienā, 7 dienas

80 mg, viena deva

↓ 28 %

Baikalīns 50 mg trīsreiz dienā, 14 dienas

20 mg, viena deva

↓ 47 %

Regorafenibs 160 mg, vienreiz dienā, 14 dienas

5 mg vienreizēja deva

↑ 3,8 reizes

Velpatasvīrs 100 mg vienreiz dienā

10 mg, vienreizēja deva

↑ 2,7 reizes

Ombitasvīrs 25 mg/paritaprevīrs 150 mg/ Ritonavīrs 100 mg vienreiz dienā/ dasabuvīrs 400 mg divreiz dienā, 14dienas

5 mg, vienreizēja deva

↑ 2,6 reizes

Grazoprevīrs 200 mg/elbasvīrs 50 mg vienreiz dienā, 11 dienas

10 mg, vienreizēja deva

↑ 2,3 reizes

Glekaprevīrs 400 mg/pibrentasvīrs 120 mg vienreiz dienā, 7 dienas

5 mg vienreiz dienā, 7dienas

↑ 2,2 reizes

*Dati sniegti kā pārmaiņa x reizes, kas parādīta kā vienkārša attiecība starp vienlaicīgu lietošanu un rosuvastatīna monoterapiju. Dati sniegti kā % pārmaiņa, kas parādīta kā % atšķirība, salīdzinot tikai ar rosuvastatīna lietošanu.

Palielināšanās apzīmēta ar “↑”, nekādu pārmaiņu kā “↔︎”, samazināšanās kā “↓”.

**Ar dažādām rosuvastatīna devām veikti vairāki mijiedarbības pētījumi, tabulā parādīti nozīmīgākie rezultāti

Rosuvastatīna ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm

Vitamīna K antagonisti: Tāpat kā lietojot citus HMG–CoA reduktāzes inhibitorus, arī Rosuvastatin Krka lietošana vai devas palielināšana vienlaikus ar vitamīna K antagonistiem (piemēram, varfarīnu vai citu kumarīna atvasinājumu) var izraisīt INR (International Normalised Ratio) paaugstināšanos. Rosuvastatin Krka pārtraukšana vai devas samazināšana var izraisīt INR pazemināšanos. Šādos gadījumos ir vēlama INR monitorēšana.

Perorālie kontracepcijas līdzekļi/ hormonaizstājterapija (HAT): Lietojot rosuvastatīnu vienlaikus ar pretapaugļošanās līdzekļiem, paaugstinās etinilestradiola un norgestrela AUC līmenis attiecīgi par 26% un 34%. Šīs izmaiņas plazmā jāņem vērā, izvēloties perorālo kontracepcijas līdzekļu devas. Nav pieejami farmakokinētikas dati par vienlaicīgu rosuvastatīna un HAT lietošanu, tādēļ nevar izslēgt līdzīgu efektu, kaut gan šī kombinācija tika plaši lietota sievietēm klīniskos pētījumos un tai bija laba panesamība.

Citas zāles

Digoksīns: pamatojoties uz speciālu mijiedarbības pētījumu datiem, nav sagaidāma klīniski nozīmīga mijiedarbība ar digoksīnu.

Fuzidīnskābe: vienlaicīga sistēmiskās fuzidīnskābes un statīnu lietošana var palielināt miopātijas un tostarp rabdomiolīzes risku. Šīs mijiedarbības mehānisms (vai tas ir farmakodinamisks vai farmakokinētisks, vai abi) pagaidām nav zināms. Ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem (ieskaitot dažus nāves gadījumus) pacientiem, kuri saņem šo vielu kombināciju. Ja sistēmiskas iedarbības fuzidīnskābes terapija ir nepieciešama, fuzidīnskābes terapijas laikā ir jāpārtrauc rosuvastatīna terapija. Skatīt arī 4.4. apakšpunktu.

Pediatriskā populācija

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem. Mijiedarbību apjoms pediatriskajā populācijā nav zināms.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Rosuvastatin Krka lietošana ir kontrindicēta grūtniecības un barošanas ar krūti laikā.

Grūtniecība

Reproduktīvā vecuma sievietēm jālieto atbilstoši pretapaugļošanās līdzekļi.

Tā kā augļa attīstībai holesterīns un tā produktu biosintēze ir būtiska, HMG–CoA reduktāzes inhibitoru lietošanas potenciālais risks pārsniedz terapijas ieguvumu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem pierādījumi par reproduktīvo toksicitāti ir ierobežoti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ja pacientei iestājas grūtniecība šī medikamenta lietošanas laikā, terapija ir jāpārtrauc nekavējoties.

Barošana ar krūti

Žurkām rosuvastatīns izdalās ar pienu. Nav datu par medikamenta ekskrēciju pienā cilvēkiem (skatīt 4.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi par rosuvastatīna ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot iekārtas. Tomēr pamatojoties uz farmakodinamiskām īpašībām, maz iespējams, ka rosuvastatīns varētu ietekmēt šo spēju. Vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot iekārtas, jāņem vērā, ka terapijas laikā var būt reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Rosuvastatīna izraisītas blakusparādības parasti ir vieglas un pārejošas.

Mazāk nekā 4% kontrolētos klīniskos pētījumos ar rosuvastatīnu ārstēto pacientu izstājās no

klīniskiem pētījumiem blakusparādību dēļ.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Tabulā ir apkopotas rosuvastatīna blakusparādības, kas ziņotas klīniskajos pētījumos un plašā pēcreģistrācijas pieredzē. Blakusparādības ir sakārtotas pēc sastopamības biežuma un orgānu sistēmas grupas (System Organ Class; SOC).

Blakusparādību biežums tiek klasificēts sekojoši: bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nav iespējams noteikt pēc pieejamiem datiem).

2. tabula. Nevēlamo blakusparādību biežums pamatojoties uz klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pieredzi

Orgānu sistēmu

klasifikācija

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti Reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Hipersensitivitātes reakcijas, ieskaitot angioedēmu

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Cukura diabēts¹

Psihiskie traucējumi

Depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis

Polineiropātijas, atmiņas zudums

Perifērā neiropātija, miega traucējumi (tostarp bezmiegs un nakts murgi)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus,

aizdusa

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Aizcietējumi, slikta dūša, sāpes vēderā

Pankreatīts

Caureja

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu transamināžu paaugstināšanās

Dzelte, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Nieze, izsitumi, nātrene

Stīvensa-Džonsona sindroms

Skeleta-muskuļu, saistaudu sistēmas un kaulu bojājumi

Mialģija

Miopātija (ieskaitot miozītu), rabdomiolīze, sarkanai vilkēdei līdzīgs sindroms, muskuļu plīsums

Artralģija

Imūnmediēta nekrotizējoša miopātija,

cīpslu bojājumi,

kas dažreiz komplicējas ar cīpslu plīsumu

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Hematūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Ginekomastija

Vispārēji traucējumi

un reakcijas

ievadīšanas vietā

Astēnija

Tūska

¹biežums atkarīgs no riska faktoru esamības vai trūkuma (glikozes līmenis tukšā

dūšā ≥5,6 mmol/L, ĶMI >30 kg/m2, paaugstināts triglicerīdu līmenis, hipertensija anamnēzē).

Tāpat kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus, blakusparādību biežums ir atkarīgs no devas.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ietekme uz nierēm: pacientiem, ārstētiem ar rosuvastatīnu, ir novērota proteīnūrija, nosakot ar teststrēmeli, galvenokārt tubulāras izcelsmes. Olbaltumvielas daudzums urīnā ir atrasts, sākot no olbaltuma zīmēm līdz ++ vai vairāk, terapijā saņemot 10 un 20 mg <1% gadījumos un apmēram 3% gadījumu terapijā saņemot 40 mg. Nelielas pārmaiņas no olbaltuma zīmēm līdz “+” ir novērotas, lietojot 20 mg devu. Vairumā gadījumu proteīnūrija samazinās vai izzūd spontāni ilgstošas terapijas laikā. Dati, kas iegūti klīniskajos pētījumos un lietošanā praksē, nenorāda uz cēlonisku saistību starp proteīnūriju un akūtu vai progresējošu nieru slimību.

Pacientiem, kas ārstēti ar rosuvastatīnu, ir novērota hematūrija; klīnisko pētījumu dati rāda, ka to sastopamība ir zema.

Ietekme uz skeleta muskuļiem: pacientiem ir novērota ietekme uz skeleta muskuļiem, piemēram, mialģija, miopātija (ieskaitot miozītu) un reti – rabdomiolīze ar un bez akūtas nieru mazspējas, ārstējot ar visām rosuvastatīna devām, bet īpaši devām >20 mg.

Rosuvastatīnu lietojošiem pacientiem ir novērota no devas atkarīga aknu transamināžu un KK līmeņa palielināšanās, vairumā gadījumu pārmaiņas bija vieglas, asimptomātiskas un pārejošas. Ja KK koncentrācija paaugstinās >5x ANR, terapija jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ietekme uz aknām: tāpat kā lietojot citus HMG CoA reduktāzes inhibitorus, nelielam pacientu skaitam, kuri saņēma rosuvastatīnu, novēroja transamināžu paaugstināšanos; vairums gadījumu bija viegli, asimptomātiski un pārejoši.

Saistībā ar dažu statīnu lietošanu ziņots par šādām blakusparādībām:

seksuāla disfunkcija,

atsevišķi intersticiālas plaušu slimības gadījumi, īpaši, ja statīnu terapija bijusi ilgstoša (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņojumi par rabdomiolīzi, nopietniem nieru un aknu traucējumiem (galvenokārt aknu transamināžu paaugstināšanās) ir biežāki 40 mg devai.

Pediatriskā populācija: 52 nedēļas ilgā klīniskajā pētījumā bērniem un pusaudžiem biežāk nekā pieaugušajiem novēroja kreatīnkināzes līmeņa pieaugumu (> 10x, NAR) un muskuļu simptomātiku pēc fiziskās slodzes vai palielinātas fiziskās aktivitātes (skatīt 4.4. apakšpunktu). No citiem aspektiem rosuvastatīna drošības profils bērniem un pusaudžiem bija līdzīgs kā pieaugušajiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšanas gadījumā specifiskas ārstēšanas nav. Pārdozēšanas gadījumā pacients jāārstē simptomātiski un nepieciešamības gadījumā jāveic uzturoša ārstēšana. Ir jānosaka un jāmonitorē aknu funkcionālie testi un kreatīnfosfokināzes līmenis. Hemodialīze nav efektīva.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: lipīdus modificējošie līdzekļi, HMG–CoA reduktāzes inhibitors, ATĶ kods: C10AA07.

Darbības mehānisms

Rosuvastatīns ir selektīvs, spēcīgs un konkurējošs HMG–CoA reduktāzes (enzīms, kas ierobežo 3–hidroksi–3–metilglutaril koenzīma A pārvēršanas ātrumu par mevalonātu, holesterīna priekšsavienojumu) inhibitors. Rosuvastatīna primārās darbības vieta ir aknas, kas ir mērķa orgāns holesterīna pazemināšanai.

Rosuvastatīna lipīdu spektru modificējošā darbība notiek divos veidos: tas palielina ZBL šūnas virsmas receptoru skaitu aknās, veicinot ZBL saistīšanu un katabolismu, un nomāc ĻZBL sintēzi aknās, tādējādi mazinot kopējo ĻZBL un ZBL daļiņu skaitu.

Farmakodinamiskie efekti

Rosuvastatīns mazina paaugstinātu ZBL–holesterīna, kopējā holesterīna un triglicerīdu līmeni un paaugstina ABL–holesterīna līmeni, kā arī pazemina ApoB, neABL–H, ĻZBL– H, ĻZBL–TG un palielina ApoA–I līmeni. Rosuvastatīns pazemina arī ZBL-H/kopējo-H, kopējo- H/ABL-H un neABL/ABL-H un ApoB/ApoA-I attiecību.

3. tabula. Atbildes reakcija pret devu pacientiem ar primāru hiperholesterinēmiju (IIa

un IIb tips) (pielāgota vidējā procentuālā novirze no sākotnējā līmeņa)

DevaNZBL-HKopējais-HABL-HTGneABL-HApoBApoA-IPlacebo13-7-53-3-7-30517-45-3313-3-44-3841017-52-3614-10-48-4242017-55-408-23-51-4654018-63-4610-28-60-540

Atbildes reakciju uz rosuvastatīnu novēro 1 nedēļu pēc terapijas sākšanas un 90% no maksimālās atbildes reakcijas parasti tiek sasniegti 2 nedēļu laikā. Maksimālā atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 4 nedēļu laikā un saglabājas pēc tam.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Rosuvastatīns ir efektīvs pieaugušo pacientu populācijai ar hiperholesterinēmiju, ar vai bez trigliceridēmijas, neatkarīgi no rases, dzimuma vai vecuma, kā arī īpašām populācijas grupām, kā diabēta pacientiem, vai ģimenes hiperholesterinēmijas pacientiem.

Kopējie trešās fāzes pētījumu dati liecina par rosuvastatīna efektivitāti vairumam pacientu ar IIa un IIb hiperholesterinēmiju (ar vidējo bāzes ZBL-H līmeni - apmēram 4,8 mmol/l), atbilstoši Eiropas Aterosklerozes Asociācijas vadlīnijām (EAS, 1998). Ap 80% pacientu, kuri tika ārstēti ar 10 mg, sasniedza EAS mērķa rādītājus ZBL-H līmenim (<3 mmol/l).

Lielā pētījumā ar pacientiem, kam ir heterozigota ģimenes hiperholesterinēmija, 435 cilvēkiem tika nozīmēta deva 20 - 80 mg rosuvastatīna, forsētas devas palielināšanas veidā. Visām devām konstatēja labvēlīgu ietekmi uz lipīdu raksturlielumiem un ārstēšanas mērķrezultātiem. Pēc devas palielināšanas līdz 40 mg (12 ārstēšanas nedēļām) ZBL-H līmenis pazeminājās par 53%. 33% no pacientiem sasniedza EAS mērķa rādītājus ZBL-C līmenim (<3 mmol/l).

Forsētas devas palielināšanas atklātā pētījumā vērtēja 42 homozigotas ģimenes hiperholesterinēmijas pacientu (to vidū 8 pediatrisko pacientu) atbildes reakciju pret 20 – 40 mg rosuvastatīnu. Kopējā populācijā ZBL–H pazeminājās vidēji par 22%.

Klīniskajos pētījumos ar ierobežotu pacientu skaitu ir pierādīta rosuvastatīna papildus efektivitāte triglicerīdu samazināšanai, lietojot to kombinācijā ar fenofibrātu, un ABL-H līmeņa paaugstināšanai, lietojot to kombinācijā ar niacīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Daudzcentru, dubultaklā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā (METEOR) 984 pacienti vecumā no 45 līdz 70 gadiem ar zemu koronārās sirds slimības risku (definēts kā Framingema risks < 10% desmit gadu laikā) un ar vidējo ZBL-H līmeni 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), bet ar subklīnisku aterosklerozi, kas diagnosticēta, nosakot CIMT (Carotid Intima Media Thickness – miega artērijas vidējā slāņa biezums), tika randomizēti ārstēšanai vai nu ar 40 mg rosuvastatīna, vai ar placebo 2 gadus. Maksimālā CIMT visās 12 miega artērijas vietās pārmaiņu ātruma atšķirība ar rosuvastatīnu ārstētiem pacientiem un ar placebo ārstētiem pacientiem bija –0,0145 mm gadā (95% TI –0,0196, -0,0093; p<0,0001). Pārmaiņas no sākotnējā stāvokļa rosuvastatīna grupā bija –0,0014 mm/gadā (- 0,12%/gadā (nenozīmīgi)) salīdzinot ar progresēšanu +0,0131 mm/gadā (1,12%/gadā (p<0,0001)) placebo grupā. Nav pierādīta savstarpēja saistība starp CIMT un kardiovaskulāro parādību samazināšanos. METEOR pētījumā iesaistītie pacienti bija ar zemu kardiovaskulāras saslimšanas risku un nepārstāvēja mērķpopulāciju, kas lieto rosuvastatīnu 40 mg. 40 mg deva jāordinē tikai pacientiem ar smagu hiperholesterinēmiju un augstu kardiovaskulāro slimību risku (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Lai pamatotu statīnu izmantošanu primārai profilaksei: iejaukšanās pētījums, kurā vērtē rosuvastatīnu (JUPITER) pētījumā rosuvastatīna ietekmi uz būtisku aterosklerotiskas kardiovaskulāras slimības notikumu rašanos vērtēja 17 802 vīriešiem (≥50 gadus veciem) un sievietēm (≥60 gadus vecām).

Pētījuma dalībnieki tika randomizēti saņemt placebo (n=8901) vai rosuvastatīnu 20 mg reizi dienā (n=8901) sekojoši divus gadus.

Rosuvastatīna grupā ZBL-H līmenis pazeminājās par 45% (p<0,001), salīdzinot ar placebo grupu.

Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar Framingema risku >20% (1558 pacienti) novēro ievērojamu kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta kopējā beigu vērtējamā raksturlieluma samazināšanos rosuvastatīna terapijas rezultātā salīdzinot ar placebo (p=0,028). Absolūtā riska samazināšanās pret notikumu skaitu 1000 pacientiem gadā bija 8,8. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,193). Post-hoc analīzē augsta riska apakšgrupas pacientiem ar pamata SCORE risku ≥5% (ekstrapolēti iekļaujamie pacienti virs 65 gadiem) novēro ievērojamu kardiovaskulārās nāves, insulta un miokarda infarkta kopējā beigu vērtējamā raksturlieluma samazināšanos rosuvastatīna terapijas rezultātā salīdzinot ar placebo (p=0,0003). Absolūtā riska samazināšanās pret notikumu skaitu 1000 pacientiem gadā bija 5,1. Kopējā mirstība šajā augsta riska grupā bija nemainīga (p=0,076).

JUPITER pētījuma laikā blakusparādību dēļ ārstēšanos pārtrauca 6,6% pacientu rosuvastatīna grupā un 6,2% placebo grupā. Biežāk novērotās blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta ārstēšana, bija mialģija (0,3% rosuvastatīna grupā, 0,2% placebo grupā), sāpes vēderā (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,02% placebo grupā) un izsitumi (0,03% rosuvastatīna grupā, 0,03% placebo grupā). Visbiežāk sastopamās blakusparādības, par kurām ziņots biežāk vai tikpat bieži kā placebo lietošanas gadījumā, bija urīnceļu infekcijas (8,7% rosuvastatīna grupā, 8,6% placebo grupā), nazofaringīts (7,6% rosuvastatīna grupā, 7,2% placebo grupā), muguras sāpes (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,9% placebo grupā) un miaļģija (7,6% rosuvastatīna grupā, 6,6% placebo grupā).

Pediatriskā populācija

Dubultmaskētā, randomizētā, daudzcentru, placebo kontrolētā 12 nedēļu pētījumā (n=176, 97 vīriešu un 79 sieviešu dzimuma pacienti), kam sekoja 40 nedēļas ilga nemaskēta rosuvastatīna devas titrēšanas fāze (n=173, 96 vīriešu un 77 sieviešu dzimuma pacienti), 10–17 gadus veci pacienti (II–V fāze pēc Tannera klasifikācijas, sieviešu dzimuma pacientēm pirmā menstruācija ne mazāk kā pirms 1 gada) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju 12 nedēļas saņēma 5, 10 vai 20 mg rosuvastatīna vai placebo, un pēc tam visi pacienti 40 nedēļas katru dienu saņēma rosuvastatīnu. Iesaistoties pētījumā, aptuveni 30 % pacientu bija 10–13 gadus veci, un aptuveni 17 %, 18 %, 40 % un 25 % pacientu atbilda attiecīgi II, III, IV un V fāzei pēc Tannera klasifikācijas.

Lietojot rosuvastatīnu 5, 10 un 20 mg devā, ZBL-H līmenis pazeminājās attiecīgi par 38,3 %; 44,6 % un 50,0 %, savukārt, lietojot placebo, tas pazeminājās par 0,7 %.

Noslēdzoties 40. nedēļas ilgajam nemaskētās zāļu lietošanas periodam, kad deva tika titrēta līdz mērķa sasniegšanai, bet ne vairāk kā līdz 20 mg vienu reizi dienā, 70 pacientiem no 173 (40,5 %) bija sasniegta ZBL-H mērķa vērtība, proti, mazāk nekā 2,8 mmol/l.

Pēc pētījuma 52 ārstēšanas nedēļām netika noteikta nekāda ietekme uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI un dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šis pētījums (n=176) nebija paredzēts zāļu reto nevēlamo blakusparādību salīdzināšanai.

Rosuvastatīns pētīts arī 2 gadus ilgā, atklātā pētījumā ar devas titrēšanu līdz mērķa sasniegšanai, kurā piedalījās 198 bērni vecumā no 6 līdz 17 gadiem ar heterozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju (88 zēni un 110 meitenes, Tannera skalā <II – V pakāpe). Sākumdeva visiem pacientiem bija 5 mg rosuvastatīna reizi dienā. 6 - 9 gadus veciem pacientiem (n=64) devu varēja titrēt līdz maksimālai devai 10 mg reizi dienā, bet 10 - 17 gadus veciem pacientiem (n=134) – līdz maksimālai devai 20 mg reizi dienā.

Pēc 24 mēnešu ilgas ārstēšanas ar rosuvastatīnu vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 236 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 133 mg/dl). Katrā vecuma grupā vidējā procentuālā vērtību samazināšanās pēc mazāko kvadrātu metodes, salīdzinot ar sākumstāvokli, ZBL-H bija -43% (sākumā: 234 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 124 mg/dl), -45% (sākumā: 234 mg/dl, 124 mg/dl) un -35% (sākumā: 241 mg/dl, pēc 24 mēnešiem: 153 mg/dl) attiecīgi 6 līdz 10, 10 līdz 14 un 14 līdz 18 gadu vecuma grupās.

5 mg, 10 mg un 20 mg rosuvastatīna arī radīja statistiski nozīmīgas vidējās pārmaiņas, salīdzinot ar sākumstāvokli, šādiem sekundāriem lipīdu un lipoproteīnu raksturlielumiem: ABL-H, KH, ne-ABL-H, ZBL-H/ABL-H, KH/ABL-H, TG/ABL-H, ne ABL H/ABL-H, ApoB, ApoB/ApoA-1. Visas šīs pārmaiņas liecināja par lipīdu profila uzlabošanos un saglabājās 2 gadu laikā.

Pēc 24 mēnešus ilgas ārstēšanas nekonstatēja ietekmi uz augšanu, ķermeņa masu, ĶMI vai dzimumnobriešanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Rosuvastatīns pētīts randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru, krusteniskā pētījumā, lietojot 20 mg reizi dienā salīdzinājumā ar placebo 14 bērniem un pusaudžiem (no 6 līdz 17 gadu vecumam) ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju. Pētījumā bija aktīva 4 nedēļu diētas ievadfāze, kad pacientus ārstēja ar 10 mg rosuvastatīna, krusteniskā fāze, kurā bija 6 nedēļu ārstēšanas periods ar 20 mg rosuvastatīna, pirms vai pēc kura bija 6 nedēļu placebo ārstēšanas periods, un 12 nedēļu balstterapijas fāze, kad visi pacienti tika ārstēti ar 20 mg rosuvastatīna. Pacienti, kas sāka pētījumu, lietojot ezetimibu vai aferēzes terapiju, to turpināja visu pētījumu.

Pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna novēroja statistiski nozīmīgu (p=0,005) ZBL-H līmeņa samazināšanos (22,3%; 84,5 mg/dl jeb 2,2 mmol/l), salīdzinot ar placebo. Novēroja statistiski nozīmīgu kopējā holesterīna (20,1%, p=0,003), ne ABL-H (22,9%, p=0,003) un ApoB (17,1%, p=0,024) samazināšanos. Pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna novēroja arī TG, ZBL-H/ABL-H, kopējā H/ABL-H, ne ABL-H/ABL-H und ApoB/ApoA-1 līmeņa samazināšanos, salīdzinot ar placebo. ABL-H līmeņa samazinājums pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna, kas sekoja 6 ārstēšanas nedēļām ar placebo, saglabājās 12 nedēļu nepārtrauktās terapijas laikā.

7 bērniem un pusaudžu vecuma pacientiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju (no 8 līdz 17 gadu vecumam) no forsētās titrēšanas atklātā pētījuma (skatīt iepriekš) procentuālais ZBL-H (21,0%), kopējā H (18,6%) un ne ABL-H (20,2%) līmeņa pazeminājums, salīdzinot ar sākumstāvokli, pēc 6 ārstēšanas nedēļām ar 20 mg rosuvastatīna atbilda tam, kas bija novērots iepriekšminētajā pētījumā bērniem un pusaudžiem ar homozigotisku ģimenes hiperholesterinēmiju.

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus par rosuvastatīnu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās homozigotiskas ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanai, primāras kombinētas (jauktas) dislipidēmijas ārstēšanai un kardiovaskulāru traucējumu profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Maksimālais līmenis plazmā tiek sasniegts apmēram 5 h pēc devas iekšķīgas lietošanas. Absolūtā bioloģiskā pieejamība ir 20%.

Izkliede

Rosuvastatīns tiek ekstensīvi metabolizēts aknās, kas ir primārā holesterīna sintēzes un ZBL–H klīrensa vieta. Rosuvastatīna izkliedes tilpums ir apmēram 134 l. Aptuveni 90% rosuvastatīna saistās ar plazmas olbaltumiem, galvenokārt ar albumīnu.

Biotransformācija

Rosuvastatīna metabolisms ir ierobežots (aptuveni 10%) In vitro metabolisma pētījumā, izmantojot cilvēka hepatocītus, konstatēja, ka rosuvastatīns ir vājš substrāts citohroma P450 metabolismam. Galvenais iesaistītais izoenzīms bija CYP2CP, 2C19, 3A4 un 2D6 iesaistīti mazākā apmērā. Galvenie metabolīti ir N-dezmetil un laktona metabolīti. N– dezmetilsavienojums ir apmēram par 50% mazāk aktīvs kā rosuvastatīns, turpretī laktona savienojums tiek uzskatīts kā klīniski neaktīvs. Rosuvastatīns veido vairāk nekā 90% no cirkulējošā HMG CoA reduktāzes inhibitora aktivitātes.

Eliminācija

Aptuveni 90% rosuvastatīna (sastāv no absorbētās un neabsorbētās aktīvās vielas) izdalās nemainītā veidā ar izkārnījumiem un atlikusī daļa – ar urīnu. Apmēram 5% izdalās ar urīnu neizmainītā veidā. Plazmas eliminācijas pusperiods ir apmēram 20 stundas. Eliminācijas pusperiods nepagarinās, lietojot augstākas devas. Ģeometriskais vidējais plazmas klīrenss ir apmēram 50 litri/stundā (variāciju koeficients 21,7%). Tāpat kā citiem HMG–CoA reduktāzes inhibitoriem, rosuvastatīna metabolismā aknās piedalās membrānas transportētājs OATP-C, kam ir svarīga nozīme rosuvastatīna eliminācijā aknās.

Linearitāte/nelinearitāte

Rosuvastatīna sistēmiskā ekspozīcija palielinās proporcionāli devai. Nav izmaiņas farmakokinētiskos parametros pēc vairākām atkārtotām dienas devām.

Īpašas pacientu grupas

Vecums un dzimums

Pieaugušajiem vecumam un dzimumam nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz rosuvastatīna farmakokinētiku. Rosuvastatīna iedarbība bērniem un pusaudžiem ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju, šķiet, ir līdzīga kā pieaugušiem brīvprātīgajiem (skatīt “Pediatriskā populācija” tālāk).

Rase

Farmakokinētikas pētījumi rāda aptuveni 2-kāršu vidējā AUC un Cmax palielinājumu Āzijas izcelsmes pacientiem (japāņi, ķīnieši, filipīnieši, vjetnamieši un korejieši), salīdzinot ar balto rasi. Āzijas-indiešu izcelsmes pacientiem vidējā AUC un Cmax palielināts aptuveni 1,3 reizes. Populācijas farmakokinētikas analīze neatklāja klīniski nozīmīgas atšķirības farmakokinētikā baltās rases un tumšādaino grupās.

Nieru darbības traucējumi

Pētījumā ar cilvēkiem, kuriem bija dažādas pakāpes nieru darbības traucējumi, viegla vai vidēji smaga nieru slimība neietekmēja rosuvastatīna koncentrāciju plazmā. Taču pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) salīdzinājumā ar veseliem brīvprātīgiem koncentrācija plazmā palielinājās 3 reizes un N-dezmetil metabolīta koncentrācija palielinājās 9 reizes. Rosuvastatīna līdzsvara koncentrācija plazmā pacientiem ar hemodialīzi bija apmēram par 50% lielāka kā veseliem brīvprātīgiem.

Aknu darbības traucējumi

Pētījumā ar pacientiem, kuriem bija dažādas pakāpes aknu darbības traucējumi, nekonstatēja pastiprinātu rosuvastatīna iedarbību. Tomēr 2 cilvēkiem ar aknu slimības vērtējumu 8 un 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas sistēmiskā iedarbība palielinājās vismaz 2 reizes, salīdzinot ar pacientiem, kuriem vērtējums pēc Child–Pugh klasifikācijas bija zemāks. Nav pieredzes pacientiem ar vērtējumu virs 9 pēc Child–Pugh klasifikācijas.

Pediatriskā populācija

Divos farmakokinētikas pētījumos ar rosuvastatīnu (lietojot tabletes) 10 - 17 vai 6 - 17 gadus veciem pediatriskiem pacientiem (pavisam 214) ar heterozigotu ģimenes hiperholesterinēmiju pierādīts, ka iedarbība pediatriskiem pacientiem ir līdzīga vai vājāka nekā kā pieaugušiem pacientiem. Rosuvastatīna iedarbība 2 gadu periodā bija paredzama atkarībā no devas un lietošanas laika.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam. Īpaši testi par ietekmi uz hERG nav novērtēti. Nevēlamas reakcijas, kuras nav novērotas klīniskajos pētījumos, taču ir novērotas dzīvniekiem pie klīniskajam iedarbības līmenim līdzīga iedarbības līmeņa, bija šādas: atkārtotu devu toksicitātes pētījumos histopatoloģiskas izmaiņas aknās, kuru cēlonis varētu būt rosuvastatīna farmakoloģiskā darbība, novērotas pelēm, žurkām un — mazākā mērā saistībā ar ietekmi uz žultspūsli — suņiem, bet ne pērtiķiem. Turklāt pērtiķiem un suņiem, lietojot lielākas devas, novērota testikulāra toksicitāte. Reproduktīvā toksicitāte bija vērojama žurkām, kurām, lietojot mātei toksiskas devas, kad sistēmiskās iedarbības līmenis vairākkārt pārsniedza terapeitisko iedarbības līmeni, bija samazināts metienu lielums, pēcnācēju ķermeņa masa un pēcnācēju dzīvildze.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktoze

Mikrokristāliskā celuloze

Krospovidons

Magnija stearāts

Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds

Tabletes apvalks:

Laktozes monohidrāts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 6000

Bāziskais butilmetakrilāta kopolimērs

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteriepakojumi (OPA/Al/PVH-Al): 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 un 100 apvalkotās tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

11-0269

11-0270

11-0271

11-0272

11-0273

11-0274

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011. gada 28. jūlijs

Pārreģistrācijas datums: 2016. gada 26. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019

SASKAŅOTS ZVA 01-08-2019

PAGE