Ribavirin Teva Pharma B.V.

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra Ribavirin Teva Pharma B.V. tablete satur 200 mg ribavirīna (Ribavirinum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete. Viegli rozā vai rozā (vienā pusē marķēta ar „93” un otrā pusē ar „7232”).
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ribavirin Teva Pharma B.V. indicēts hroniska C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, bērniem no 3 gadu vecuma un pusaudžiem un to drīkst lietot tikai kombinētā terapijā ar alfa-2b interferonu. Ribavirin Teva Pharma B.V. nedrīkst lietot monoterapijas veidā.
Nav informācijas par Ribavirin Teva Pharma B.V. drošumu un efektivitāti, lietojot kopā ar citām interferona formām (t.i., izņemot alfa-2b interferonu).
Iepriekš neārstēti pacienti Pieaugušie pacienti: Ribavirin Teva Pharma B.V. kombinācijā ar alfa-2b interferonu indicēts iepriekš neārstētu pieaugušu pacientu ar visu tipu, izņemot 1.genotipu, hronisku C hepatītu ārstēšanai, kuriem nav aknu dekompensācijas pazīmes, ir paaugstināts alanīnaminotransferāžu (AlAT) līmenis, pozitīva C hepatīta vīrusa ribonukleīnskābe (HCV–RNS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskie pacienti 3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži: Ribavirin Teva Pharma B.V. indicēts kombinētā shēmā ar alfa-2b interferonu iepriekš neārstētu bērnu no 3 gadu vecuma un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks visu tipu, izņemot 1. genotipu, C hepatīts bez aknu dekompensācijas pazīmēm un ar pozitīvu HCV–RNS. Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuriem iepriekš veiktā terapija ir bijusi nesekmīga Pieaugušie pacienti: Ribavirin Teva Pharma B.V. kombinācijā ar alfa-2b interferonu indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kam ir hronisks C hepatīts un kam iepriekš bijusi sekmīga ārstēšana (ārstēšanas beigās normalizējies AlAT līmenis) ar alfa interferonu monoterapijas veidā, bet kuru stāvoklis atkārtoti pasliktinājies (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst sākt un kontrolēt ārsts, kam ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.
Devas
Ribavirin Teva Pharma B.V. jālieto kombinētā terapijā, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā. Papildu informāciju par zālēm, kuras tiek lietotas kopā ar Ribavirin Teva Pharma B.V., un ieteikumus par to devu, lietojot vienlaikus ar Ribavirin Teva Pharma B.V., skatīt atbilstošo zāļu aprakstā (ZA).
2

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletes jālieto iekšķīgi katru dienu divās reizes devās (no rīta un vakarā) ēšanas laikā.

Pieaugušie: Ribavirin Teva Pharma B.V. ieteicamā deva un lietošanas ilgums ir atkarīgs no pacienta ķermeņa masas un kombinētā terapijā lietotajām zālēm. Sīkāku informāciju skatīt kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu ZA. Tad, ja nav īpašu norādījumu par devu, jālieto šāda deva atkarībā no pacienta ķermeņa masas: < 75 kg = 1 000 mg un > 75 kg = 1 200 mg. Pediatriskā populācija: Dati par lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav pieejami.

Piezīme: pacientiem, kas sver <47 kg, vai kuri nespēj norīt tableti, ir pieejams un, ja piemērots, ir jāizmanto ribavirīna šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Ribavirīna deva bērniem un pusaudžiem tiek noteikta atkarībā no pacienta ķermeņa masas.

Piemēram, deva atkarībā no ķermeņa masas, lietojot kopā ar alfa-2b interferonu, norādīta 1. tabulā. Informāciju par zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ribavarīnu, skatīt atbilstošo zāļu ZA, jo dažas kombinētās terapijas shēmas neatbilst 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem par ribavarīna devu.

1. tabula

Kombinācijā ar alfa-2b interferonu Ribavirin Teva Pharma B.V. deva

pediatriskiem pacientiem atkarībā no ķermeņa masas

Pacienta ķermeņa masa (kg)

Ribavirīna dienas deva

200 mg tablešu skaits

47-49

600 mg

3 tabletesa

50-65

800 mg

4 tabletesb

> 65

Skatīt ieteikumu par devu pieaugušajiem

a: 1 no rīta, 2 vakarā

b: 2 no rīta, 2 vakarā

Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Devas pielāgošana pieaugušajiem Ribavirīna devas samazināšana ir atkarīga no sākotnējās ribavirīna devas, kas, savukārt, ir atkarīga no kombinācijā ar ribavirīnu lietotajām zālēm. Ja pacientam ir būtiska nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar ribavirīnu, ribavirīna deva jāpielāgo vai, ja nepieciešams, tā lietošana jāpārtrauc, līdz blakusparādība izzūd vai samazinās tās smaguma pakāpe.

2. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu un ribavirīna lietošanas pārtraukšanu atkarībā no hemoglobīna koncentrācijas, pacienta sirds slimības un netiešā bilirubīna koncentrācijas.

2. tabula. Rīcība nevēlamu blakusparādību gadījumā

Laboratoriskie raksturlielumi

Samazināt ribavirīna devu* tad,

ja:

Hemoglobīna līmenis

< 10 g/dl

pacientiem bez sirds slimības

Hemoglobīna līmenis

jebkuru terapijas 4 nedēļu laikā

pacientiem, kuriem anamnēzē

hemoglobīna līmenis ir

ir stabila sirds slimība

pazeminājies par  2 g/dl

(pastāvīga devas samazināšana)

Bilirubīns – netiešais

> 5 mg/dl

Pārtraukt ribavirīna lietošanu tad, ja:
< 8,5 g/dl
< 12 g/dl, neraugoties uz samazinātas devas lietošanu
4 nedēļas
> 4 mg/dl (pieaugušajiem)

* Pacientiem, kuri lieto 1 000 mg (< 75 kg) vai 1 200 mg (> 75 kg) devu, ribavirīna deva jāsamazina līdz 600 mg dienā (lietojot kā vienu 200 mg tableti no rīta un divas 200 mg tabletes vakarā). Ja

3

traucējumi izzūd, Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanu var atsākt ar 600 mg devu dienā un turpmāk, pēc ārstējošā ārsta ieskata, devu var palielināt līdz 800 mg dienā. Taču atsākt lielāku devu lietošanu nav ieteicams. Pacientiem, kuri lieto 800 mg (< 65 kg) – 1 000 mg (65-80 kg) – 1 200 mg (81-105 kg) vai 1 400 mg (> 105 kg) devu, Ribavirin Teva Pharma B.V. dienas deva pirmajā reizē jāsamazina par 200 mg (izņemot pacientus, kuri saņem 1 400 mg – dienas deva jāsamazina par 400 mg). Ja nepieciešams, otrajā reizē Ribavirin Teva Pharma B.V. dienas deva jāsamazina vēl par 200 mg. Pacientiem, kuriem Ribavirin Teva Pharma B.V. dienas deva samazināta līdz 600 mg, viena 200 mg tablete jālieto no rīta un divas 200 mg tabletes – vakarā.

Ja radusies būtiska nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar zālēm, kuras tiek lietotas kombinācijā ar ribavirīnu, sīkāku informāciju skatīt atbilstošo zāļu ZA, jo dažas kombinētās terapijas shēmas neatbilst 2. tabulā sniegtajiem norādījumiem par ribavirīna devas pielāgošanu un/vai lietošanas pārtraukšanu.

Devas pielāgošana pediatriskiem pacientiem Pielāgojot devu pediatriskiem pacientiem bez sirds slimības, jāievēro tādi paši norādījumi, kādi sniegti par pieaugušajiem bez sirds slimības atkarībā no hemoglobīna līmeņa (2. tabula).

Datu par pediatriskiem pacientiem ar sirds slimību nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3. tabulā sniegti norādījumi par zāļu lietošanas pārtraukšanu, pamatojoties uz netiešā bilirubīna koncentrāciju pacienta asinīs.

3. tabula. Rīcība nevēlamu blakusparādību gadījumā

Laboratoriskais

Pārtraukt ribavirīna lietošanu tad, ja:

raksturlielums

Bilirubīns – netiešais

> 5 mg/dl (> 4 nedēļas)

(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar alfa-2b interferonu)

vai

> 4 mg/dl (> 4 nedēļas)

(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar alfa-2b peginterferonu)

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Nozīmīgas ar pacienta vecumu saistītas ietekmes uz ribavirīna farmakokinētiku šķietami nav. Taču, tāpat kā gados jaunākiem pacientiem, pirms ribavirīna lietošanas sākšanas jāpārbauda nieru darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti (bērni vecumā no 3 gadiem un pusaudži) Ribavirīnu var lietot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ribavirīna zāļu forma jāizvēlas atkarībā no pacienta individuālajām īpašībām. Ribavirīna drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, šiem pacientiem nav pierādīta. Dati nav pieejami. Turpmākus norādījumus par devu kombinētās terapijas gadījumā skatīt kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu ZA.

Nieru darbības traucējumi Ribavirīna farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir izmainīta šķietamā kreatinīna klīrensa samazināšanas dēļ šiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ visiem pacientiem pirms terapijas ar ribavirīnu ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ir 30 - 50 ml/min) pārmaiņus jālieto 200 mg un 400 mg dienas deva. Pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem ar galastadijas nieru slimību (GSNS) vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ribavirīns jālieto 200 mg dienas devā. 4. tabulā sniegti norādījumi par

4

devas pielāgošanu pacientiem ar nieru disfunkciju. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem jāuzrauga rūpīgāk attiecībā uz anēmijas rašanos. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

4. tabula.

Devas pielāgošana pieaugušiem pacientiem nieru darbības traucējumu gadījumā

Kreatinīna klīrenss

Ribavirīna deva (dienā)

No 30 līdz 50 ml/min

Pārmaiņus 200 mg un 400 mg deva katru otro dienu

Mazāk par 30 ml/min

200 mg dienā

Hemodialīze (GSNS)

200 mg dienā

Aknu darbības traucējumi Noskaidrots, ka nav saistības starp ribavirīna farmakokinētiku un aknu darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Informāciju par lietošanu pacientiem ar dekompensētu cirozi skatīt kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu ZA.

Lietošanas veids Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletes jālieto iekšķīgi kopā ar pārtiku.

4.3. Kontrindikācijas

- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Grūtniecība (skatīt 4.4., 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā Ribavirin
Teva Pharma B.V. lietošanu drīkst sākt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas. - Barošanas ar krūti laikā. - Smaga sirds slimība anamnēzē, ietverot nestabilu un nekontrolētu sirds slimību pēdējos sešos mēnešos (skatīt 4.4. apakšpunktu). - Hemoglobinopātijas (piemēram, talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija).

Informāciju par kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu specifiskajām kontrindikācijām skatīt atbilstošo zāļu ZA.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ribavirīns jālieto kombinācijā ar citām zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).. Sīkāku informāciju par zemāk norādīto nevēlamo blakusparādību kontroli un aprūpi pirms terapijas sākšanas, kā arī citus brīdinājumus, kas saistīti ar alfa (peg)interferonu, skatīt alfa (peg)interferona zāļu ZA.

Ar ribavirīnu un alfa (peg)interferona kombinēto terapiju ir saistītas vairākas būtiskas nevēlamas blakusparādības. Tās ietver: - smagas psihiskās un centrālās nervu sistēmas blakusparādības (piemēram, depresiju,
pašnāvnieciskas domas, pašnāvības mēģinājumu un agresīvu uzvedību u.c.); - augšanas nomākumu bērniem un pusaudžiem, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks; - paaugstinātu vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmeni bērniem un pusaudžiem; - smagas acu slimības; - zobu un periodonta slimības.

Pediatriskā populācija Pieņemot lēmumu neatlikt kombinēto terapiju ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu līdz pusaudžu vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka šāda kombinētā terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums sākt terapiju katrā gadījumā jāpieņem individuāli.

Hemolīze Klīniskos pētījumos hemoglobīna līmeņa samazināšanos < 10 g/dl novēroja līdz 14 % pieaugušo pacientu un 7 % bērnu un pusaudžu ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b

5

interferonu ārstētu pacientu. Kaut gan ribavirīnam nepiemīt tieša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu, ar ribavirīna lietošanu saistītā anēmija var pasliktināt sirdsdarbību, pastiprināt koronārās sirds slimības simptomus vai izraisīt abu veidu traucējumus. Tādēļ pacientiem ar esošu sirds slimību ribavirīns jālieto uzmanīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sirds stāvoklis jānovērtē pirms ārstēšanas un klīniski jākontrolē terapijas laikā, ja stāvoklis pasliktinās, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sirds un asinsvadu sistēma Pieaugušie pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju anamnēzē, miokarda infarktu un/vai bijušiem vai esošiem sirds ritma traucējumiem rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar esošiem sirdsdarbības traucējumiem pirms ārstēšanas un tās laikā ieteicams veikt elektrokardiogrāfisku izmeklēšanu. Sirds ritma traucējumus (galvenokārt supraventrikulāras aritmijas) parasti var novērst ar konvencionālu terapiju, bet to dēļ var būt nepieciešama arī terapijas pārtraukšana. Nav datu par bērniem vai pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.
Teratogēnas iedarbības risks Pirms ribavirīna lietošanas sākšanas ārstam ir vispusīgi jāinformē gan vīrieši, gan sievietes par ribavirīna teratogēnās iedarbības risku, nepieciešamību pastāvīgi lietot efektīvu pretapaugļošanās metodi, iespēju, ka pretapaugļošanās metode būs neefektīva, un grūtniecības iespējamām sekām, ja tā iestājusies ribavirīna lietošanas laikā vai pēc tās beigām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Informāciju par laboratorisko kontroli grūtniecības laikā skatīt punktā “Laboratoriskās pārbaudes”.
Akūta paaugstināta jutība Ja attīstās akūtas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioneirotiska tūska, bronhu spazmas, anafilakse), Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.
Aknu darbība Pacienti, kuriem ārstēšanas laikā attīstās izteikti aknu darbības traucējumi, rūpīgi jānovēro. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu ZA.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ribavirīna farmakokinētika atšķiras, jo šiem pacientiem ir samazināts šķietamais klīrenss. Tādēļ pirms ribavirīna lietošanas sākšanas visiem pacientiem ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Tā kā pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ir būtiski palielināta ribavirīna koncentrācija plazmā, pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min ieteicams pielāgot ribavirīna devu. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu), Terapijas laikā rūpīgi jākontrolē hemoglobīna koncentrācija un, ja nepieciešams, jāveic korektīvas darbības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Iespējamā imunitātes nomākuma pastiprināšanās Literatūrā ir bijuši ziņojumi par pancitopēniju un kaulu smadzeņu nomākumu, kas parādās 3 līdz 7 nedēļu laikā pēc ribavirīna un peginterferona vienlaicīgas lietošanas ar azatioprīnu. Četru līdz sešu nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas atcelšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo zāļu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojās (skatīt 4.5. apakšpunktu).
HCV/HIV vienlaicīgā infekcija Mitohondriālā toksicitāte un pienskābā acidoze: Ar piesardzību jālieto HIV pozitīviem pacientiem ar HCV, kuri saņem nukleozīdu reverso transkriptāzes inhibitoru (NRTI) terapiju (it īpaši ddI un d4T) kopā ar alfa-2b interferonu un ribavarīnu. Ārstam vajadzētu uzmanīgi sekot mitohondriālās toksicitātes un pienskābās acidozes marķieriem pie ribavirīna uzņemšanas HIV-pozitīvai populācijai, kas lieto NRTI terapiju. Papildu informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā.
Aknu dekompensācija ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi:
6

Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju (kART) var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Pacientiem ar vienlaikus esošām infekcijām citi sākotnēji faktori, kas var būt saistīti ar lielāku aknu dekompensācijas risku, ir ārstēšana ar didanozīnu un palielināta bilirubīna koncentrācija serumā. Pacientus ar vienlaikus esošām infekcijām, kas saņem terapiju pret retrovīrusu (PRV) un hepatītu, stingri jānovēro, novērtējot Child-Pugh punktu skaitu ārstēšanas laikā. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar ribavirīna lietoto zāļu ZA. Pacientiem, kam stāvoklis progresē līdz aknu dekompensācijai, prethepatīta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāpārvērtē PRV terapija.

Hematoloģiskas novirzes ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem: vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti, kas saņem ārstēšanu ar alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu un kART, var būt palielināts hematoloģisku noviržu attīstīšanās risks (neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija), salīdzinot ar tikai ar HCV inficētiem pacientiem. Lai gan lielāko daļu šo pacientu var ārstēt, samazinot devu, šai pacientu grupā jāveic stingra hematoloģisko raksturlielumu uzraudzība (skatīt 4.2. apakšpunktu un tālāk “Laboratoriskās pārbaudes” un 4.8. apakšpunktu). Ar ribavirīnu un zidovudīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts anēmijas risks; tādēļ ribavirīna lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar mazu CD4 skaitu: pacientiem ar vienlaikus esošām HCV/HIV infekcijām pieejams maz datu par efektivitāti un drošumu (N = 25), ja pacientiem CD4 skaits ir mazāks par 200 šūnām/μl. Tādēļ, ārstējot pacientus ar mazu CD4 skaitu, jāievēro piesardzība.

Lūdzu izlasiet atbilstošu pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai kombinētai toksiskai ietekmei, lietojot vienlaikus ar ribavirīnu.

Laboratoriskās pārbaudes Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas jāveic parastā asins analīze, asins bioķīmiskā analīze (pilna un diferencēta asinsaina, trombocītu skaits, elektrolīti, seruma kreatinīns, aknu funkcionālie testi, urīnskābe) un grūtniecības tests. Pieļaujamās sākotnējās vērtības pirms ribavirīna terapijas ordinēšanas:

Hemoglobīns

Pieaugušie: ≥ 12 g/dl (sievietēm); ≥ 13 g/dl (vīriešiem) Bērni un pusaudži: ≥ 11 g/dl (sievietēm); ≥ 12 g/dl (vīriešiem)

Laboratoriskās pārbaudes jāveic 2. un 4. ārstēšanas nedēļā un periodiski pēc tam, cik bieži klīniski nepieciešams. Terapijas laikā periodiski jānosaka HCV-RNS līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ar ribavirīnu hemolīzes dēļ var paaugstināties urīnskābes līmenis. Tādēļ rūpīgi jānovēro, vai predisponētiem pacientiem neattīstās podagra.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

In vitro pētījumu rezultāti, lietojot gan cilvēka, gan žurkas aknu mikrosomu preparātus, pierādīja, ka ribavirīna metabolisms nav atkarīgs no citohroma P450 enzīmiem. Ribavirīns neinhibē citohroma P450 enzīmus. Toksicitātes pētījumi neliecina, ka ribavirīns inducētu aknu enzīmus. Tādēļ pastāv tikai neliela iespēja attīstīties mijiedarbībai saistībā ar P450 enzīmu.

Ribavirīns, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas ar azatioprīnu ārstētiem pacientiem bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No pegilēto alfa interferonu un ribavirīna lietošanas vienlaikus ar azatioprīnu ir jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas ribavirīna un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku,

7

vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nav veikti pētījumi par ribavirīna mijiedarbību ar citām zālēm, izņemot alfa-2b peginterferonu, alfa-2b interferonu un antacīdus.
Atkārtotu devu farmakokinētikas pētījumā nekonstatēja farmakokinētisku mijiedarbību starp ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu.
Antacīdi Lietojot vienlaikus magniju, alumīniju un simetikonu saturošu antacīdu līdzekli, mazinājās ribavirīna 600 mg bioloģiskā pieejamība; AUCtf samazinājās par 14 %. Iespējams, bioloģiskās pieejamības mazināšanās šai pētījumā bija saistīta ar aizkavētu ribavirīna pārvietošanos vai mainītu pH. Šī mijiedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.
Nukleozīdu analogi Lietojot nukleozīdu analogus vienus pašus vai kombinācijā ar citiem nukleozīdiem var rasties pienskābā acidoze. Farmakoloģiskos pētījumos in vitro ribavirīns palielina purīna nukleozīdu fosforilizētos metabolītus. Šī darbība var radīt potenciālu pienskābās acidozes risku, kuru izraisa purīna nukleozīdu analogi (piemēram, didanozīns vai abakavīrs). Ribavirīna un didanozīna vienlaicīga lietošana netiek rekomendēta. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriālo toksicitāti, īpaši pienskābo acidozi un pankreatītu, pat ar nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja zidovudīns ietilpst HIV ārstēšanai izmantotajā shēmā, ziņots par anēmijas pastiprināšanos ribavirīna lietošanas dēļ, lai gan precīzs mehānisms vēl jānoskaidro. Palielināta anēmijas riska dēļ ribavirīna un zidovudīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja zidovudīns jau tiek lietots, jāapsver tā aizstāšana ar citu līdzekli kombinētas pretretrovīrusu terapijas (PRT) ietvaros. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem, kam anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.
Pēc ribavirīna terapijas pārtraukšanas tā garā eliminācijas pusperioda dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu) mijiedarbības iespējamība var saglabāties vēl divus mēnešus (piecus ribavirīna eliminācijas pusperiodus).
Nav pierādījumu par ribavirīna mijiedarbību ar nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem vai proteāžu inhibitoriem.
Literatūrā ir ziņots par strīdīgām atradnēm par vienlaicīgu abakavīra un ribavirīna lietošanu. Daži dati liecina par zemāku atbildes reakciju uz pegilēta interferona/ribavirīna terapiju HIV/HCV vienlaicīgi inficētiem pacientiem, kas lieto ART saturošo abakavīru. Lietojot vienlaicīgi abus medikamentus jāievēro piesardzība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Lietošana sievietēm Ribavirīnu nedrīkst lietot grūtniecēm (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktus). Sievietēm ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ribavirinu pacientēm drīkst ordinēt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas sākuma. Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā un četrus mēnešus pēc tās pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Šai laikā katru mēnesi jāveic grūtniecības tests (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā vai četru mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, paciente jābrīdina par izteiktu ribavirīna teratogēnas iedarbības risku uz augli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vīrieši un viņu partneres Ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās sievietei, kuras partneris lieto Ribavirin Teva Pharma B.V. (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktus). Ribavirīns uzkrājas šūnā un ļoti lēni izdalās no
8

organisma. Nav zināms, vai spermā esošam ribavirīnam ir potenciāla teratogēnā un genotoksiskā ietekme uz cilvēka embriju/augli. Lai gan dati par aptuveni 300 prospektīvi novērotām grūtniecībām, kad vecāki lietojuši ribavirīnu, neliecina par palielinātu anomāliju risku, salīdzinot ar vispārējo populāciju, ne arī par specifiskām anomāliju pazīmēm, gan pacientiem vīriešiem, gan viņu reproduktīvā vecuma partnerēm jāiesaka izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus ārstēšanas laikā ar ribavirīnu un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Šai laikā regulāri reizi mēnesī jāveic grūtniecības tests. Vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, jāinformē par prezervatīva lietošanas nepieciešamību, lai mazinātu ribavirīna nokļūšanu partneres organismā.
Grūtniecība Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Preklīniskos pētījumos pierādīta ribavirīna teratogēnā un genotoksiskā iedarbība (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Nav zināms, vai ribavirīns izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā iespējamo blakusparādību rašanos zīdaiņiem, barošana ar krūti jāpārtrauc pirms ārstēšanas sākšanas.
Fertilitāte Preklīniskie dati: - Auglība: dzīvnieku pētījumos ribavirīns izraisīja atgriezenisku ietekmi uz spermatoģenēzi
(skatīt 5.3. apakšpunktu). - Teratogenitāte: ievērojama ribavirīna teratogēna un/vai embriocīdiska iedarbība konstatēta
visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, lietojot divdesmito daļu no cilvēkam ieteiktās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). - Genotoksicitāte: ribavirīns darbojas genotoksiski (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ribavirin Teva Pharma B.V. neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr šo spēju var ietekmēt citas zāles, ko lieto kombinācijā ar ribavirīnu. Tādēļ pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā attīstās nogurums, miegainība vai apjukums, jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošuma īpašībām Īpašs drošuma jautājums ribavirīna lietošanas laikā ir hemolītiskā anēmija, kas rodas ārstēšanas pirmajās nedēļās. Ar ribavirīna lietošanu saistītā hemolītiskā anēmija var pavājināt sirds funkcijas un/vai pastiprināt pacientam jau esošu sirds slimību. Dažiem pacientiem ir novērota arī ar hemolīzi saistīta urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās.
Informācija par šajā apakšpunktā uzskaitītajām nevēlamajām blakusparādībām ir iegūta galvenokārt klīniskos pētījumos un/vai nevēlamo blakusparādību spontānos ziņojumos par ribavirīna lietošanu kombinācijā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu.
Papildu informāciju par nevēlamām blakusparādībām, kādas ziņotas kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu gadījumā, skatīt atbilstošo zāļu ZA.
Pieaugušie ribavirīna drošumu vērtē, izmantojot četros klīniskos pētījumos (iepriekš ar interferonu neārstētiem pacientiem) iegūtos datus. Divos pētījumos vērtēja ribavirīna kombinācijā ar alfa-2b interferonu, divos pētījumos vērtēja ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu.
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa-2b interferonu un ribavirīnu recidīva dēļ pēc interferona terapijas vai kuri tiek ārstēti īsāku laiku, ir labāks zāļu lietošanas drošums nekā aprakstīts tālāk.
Pieaugušiem novēroto nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā
9

5. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības pamato pieredze, kas klīnisko pētījumu laikā ir iegūta par 1 gadu ārstētiem, iepriekšēju terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem, kā arī lietošana pēcreģistrācijas perioda laikā. 5. tabulā ir minētas arī dažas nevēlamās blakusparādības, kuras parasti ir izskaidrojamas ar interferona terapiju, bet var būt aprakstītas arī C hepatīta terapijas kontekstā (kombinācijā ar ribavirīnu). Nevēlamās blakusparādības, kuras varētu būt izskaidrojamas ar interferona monoterapiju, skatīt arī alfa-2b peginterferona un alfa-2b interferona zāļu aprakstos. Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula

Ribavirīna un pegilētā alfa-2b interferona vai alfa-2b interferona kombinācijas lietošanas

izraisītās klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas perioda laikā aprakstītās nevēlamās

blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži:

Vīrusinfekcija, faringīts

Bieži:

Bakteriāla infekcija (tostarp sepse), sēnīšu infekcija, gripa,

elpceļu infekcija, bronhīts, herpes simplex, sinusīts,

vidusauss iekaisums, rinīts, urīnceļu infekcija

Retāk:

Dziļo elpceļu infekcija

Reti:

Pneimonija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti

audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Neprecizēti audzēji

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži:

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

Hemolītiskā anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija,

limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

Aplastiskā anēmija*

Nav zināmi:

Pilnīga sarkano šūnu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniska

purpura, trombotiska trombocitopēniska purpura

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Paaugstināta jutība pret zālēm

Reti:

Sarkoidoze*, reimatoīdais artrīts (no jauna radies vai

paasinājums)

Nav zināmi:

Vogt-Koyanagi-Harada sindroms, sistēmiskā sarkanā

vilkēde, vaskulīts, akūtas paaugstinātas jutības reakcijas,

tostarp arī nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas,

anafilakse

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži:

Hipotireoze, hipertireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, hiperurikēmija, hipokalciēmija,

dehidratācija, palielināta ēstgriba

Retāk:

Cukura diabēts, hipertrigliceridēmija*

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži:

Depresija, trauksme, emocionāla nelīdzsvarotība, bezmiegs

Bieži:

Domas par pašnāvību, psihoze, agresīva uzvedība,

apjukums, uzbudinājums, dusmas, garastāvokļa pārmaiņas,

uzvedības pārmaiņas, nervozitāte, miega traucējumi,

samazināta dzimumtieksme, apātija, patoloģiski sapņi,

patoloģiska raudāšana

10

Retāk:

Pašnāvības mēģinājumi, panikas lēkme, halucinācijas

Reti:

Bipolāri traucējumi

Ļoti reti:

Pašnāvība*

Nav zināmi:

Slepkavnieciskas domas*, mānija*, psihiskā stāvokļa

izmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis, sausa mute, koncentrēšanās

traucējumi

Bieži:

Amnēzija, atmiņas traucējumi, sinkope, migrēna, ataksija,

parestēzija, disfonija, garšas sajūtas zudums, hipoestēzija,

hiperestēzija, hipertonija, miegainība, uzmanības traucējumi,

trīce, garšas sajūtas traucējumi

Retāk:

Neiropātija, perifēra neiropātija

Reti:

Krampji (konvulsijas)*

Ļoti reti:

Cerebrovakulāra asiņošana*, cerebrovaskulāra išēmija*,

encefalopātija*, polineiropātija*

Nav zināmi:

Sejas paralīze, mononeiropātijas

Acu bojājumi

Bieži:

Redzes traucējumi, neskaidra redze, konjunktivīts, acu

kairinājums, sāpes acīs, redzes patoloģijas, asaru dziedzeru

darbības traucējumi, sausas acis

Reti:

Tīklenes asiņošana*, retinopātijas (tostarp arī makulas

tūska)*, tīklenes artērijas aizsprostojums*, tīklenes vēnas

aizsprostojums*, redzes nerva iekaisums*, redzes nerva

papillas tūska*, redzes asuma vai redzes lauka zudums*,

tīklenes eksudāti*

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

Vertigo, dzirdes traucējumi/zudums, troksnis ausīs, sāpes

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Sirdsklauves, tahikardija

Retāk:

Miokarda infarkts

Reti:

Kardiomiopātija*, aritmija*

Ļoti reti:

Sirds išēmija*

Nav zināmi:

Perikarda izsvīdums*, perikardīts*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Hipotensija, hipertensija, pietvīkums

Reti:

Vaskulīts

Ļoti reti:

Perifērā išēmija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

Elpas trūkums, klepus

Bieži:

Deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, sastrēgums

elpceļos, sastrēgums deguna blakusdobumos, aizlikts

deguns, izdalījumi no deguna, pastiprināta augšējo elpceļu

sekrēcija, faringolaringeālas sāpes, sauss klepus

Ļoti reti: Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži: Bieži:
Retāk:

Plaušu infiltrācija*, pneimonīts*, intersticiāls pneimonīts*
Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā Čūlains stomatīts, stomatīts, čūlu veidošanās mutes dobumā, kolīts, sāpes vēdera labās puses augšējā kvadrantā, dispepsija, gastroezofageāls atvilnis*, glosīts, heilīts, vēdera uzpūšanās, smaganu asiņošana, smaganu iekaisums, šķidra vēdera izeja, zobu bojājumi, aizcietējums, gāzu uzkrāšanās Pankreatīts, sāpes mutes dobumā

11

Reti:

Išēmisks kolīts

Ļoti reti:

Čūlainais kolīts

Nav zināmi:

Periodontoze, zobu bojājumi, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Hepatomegālija, dzelte, hiperbilirubinēmija*

Ļoti reti:

Hepatotoksicitāte (tostarp arī nāves gadījumi)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Alopēcija, nieze, sausa āda, izsitumi

Bieži:

Psoriāze, psoriāzes saasinājumi, ekzēma, fotosensibilizācijas

reakcijas, makulopapulāri izsitumi, eritematozi izsitumi,

svīšana naktī, hiperhidroze, dermatīts, pinnes, furunkuli,

apsārtums, nātrene, ādas patoloģijas, hematomas,

pastiprināta svīšana, matu struktūras patoloģijas, nagu

bojājumi*

Reti:

Ādas sarkoidoze

Ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms*, toksiskā epidermas

nekrolīze*, multiformā eritēma*

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

Locītavu sāpes, muskuļu sāpes, skeleta muskuļu sāpes

Bieži:

Artrīts, muguras sāpes, muskuļu spazmas, sāpes

ekstremitātēs

Retāk:

Sāpes kaulos, muskuļu vājums

Reti:

Rabdomiolīze*, miozīts*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Urinācijas biežuma palielināšanās, poliūrija, izmaiņas urīnā

Reti:

Nieru mazspēja, nieru darbības traucējumi*

Ļoti reti:

Nefrotiskais sindroms*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālā cikla

traucējumi, dismenoreja, sāpes krūšu dziedzeros, olnīcu

darbības traucējumi, vagināli traucējumi.

Vīriešiem: impotence, prostatīts, erektilā disfunkcija

Seksuāla disfunkcija (nekonkretizējot)*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga saslimšana,

astēnija, aizkaitināmība

Bieži:

Sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūtīs, perifēra tūska,

slikta pašsajūta, patoloģiskas sajūtas, slāpes

Retāk:

Sejas tūska

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Bieži:

Trokšņi sirdī

* Tā kā ribavirīnu vienmēr ordinē kopā ar alfa interferonu un uzskaitītās zāļu blakusparādības ietver arī blakusparādību

uzskaitījumu pēc zāļu nonākšanas pārdošanā, nevar noteikt blakusparādību precīzu biežumu, iepriekš uzskaitītais biežums ir

novērots klīniskajos pētījumos, lietojot ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b interferonu (pegilētu vai nepegilētu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos par > 4 g/dl novēroja 30% ar ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu ārstētu pacientu un 37% ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu ārstētu pacientu. Hemoglobīna līmenis samazinājās zem 10 g/dl līdz 14% pieaugušo pacientu un 7% bērnu un pusaudžu ar ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu (tikai pieaugušajiem) vai alfa-2b interferonu ārstētu pacientu.

Anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija vairumā gadījumu bija vieglas pakāpes (1. vai 2. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). Smagāku neitropēniju dažos gadījumos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar

12

Ribavirin Teva Pharma B.V. kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu (3. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 39 no 186 pacientiem [21 %]; 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 13 no 186 pacientiem [7 %]); par 3. pakāpes leikopēniju pēc PVO klasifikācijas ziņots arī 7 % pacientu no šīs ārstēšanas grupas.
Klīniskos pētījumos dažiem ar Ribavirin Teva Pharma B.V. un alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu ārstētiem pacientiem novēroja urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanos hemolīzes dēļ, bet raksturlielumu vērtība atjaunojās sākotnējā līmenī četras nedēļas pēc terapijas pabeigšanas. Tikai dažiem pacientiem ar paaugstinātu urīnskābes līmeni, kam veica kombinētu ārstēšanu, attīstījās klīniskas podagras pazīmes. Nevienā gadījumā nebija nepieciešams pielāgot ārstēšanu vai pārtraukt piedalīšanos klīniskā pētījumā.
Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti Vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, pētījumos tika ziņots par citām blakusparādībām (par kurām nebija ziņots pacientiem ar vienu infekciju), kuru biežums bija > 5%: mutes dobuma kandidoze (14%), iegūta lipodistrofija (13%), CD4 limfocītu daudzuma samazināšanās (8%), ēstgribas samazināšanās (8%), gamma glutamiltransferāzes līmeņa palielināšanās (9%), muguras sāpes (5%), amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6%), pienskābes līmeņa paaugstināšanās asinīs (5%), citolītisks hepatīts (6%), lipāzes līmeņa paaugstināšanās (6%) un sāpes ekstremitātēs (6%).
Mitohondriāla toksicitāte Ziņots par mitohondriālu toksicitāti un pienskābo acidozi HIV pozitīviem pacientiem, kas saņēma NRTI shēmu un ar to saistītu ribavirīnu vienlaikus esošas HCV infekcijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Laboratoriski raksturlielumi vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem Lai gan hematoloģiska toksicitāte ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju biežāk radās vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, lielāko daļu varēja kontrolēt ar devas maiņu un reti bija nepieciešama priekšlaicīga ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par hematoloģiskām novirzēm biežāk tika ziņots pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b interferonu. 1. pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) tika novērota absolūtā neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās zem 500 šūnām/mm3 4 % (8/194) pacientu un - trombocītu skaita samazināšanās zem 50 000/mm3 4 % (8/194) pacientu, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Tika ziņots par anēmiju (hemoglobīns < 9,4 g/dl) 12 % (23/194) pacientu, kas tika ārstēti ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu.
CD4 limfocītu skaita samazināšanās Ārstēšana ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu bija saistīta ar absolūtu CD4+ šūnu skaita samazināšanos pirmo 4 nedēļu laikā bez procentuāla CD4+ šūnu skaita samazināšanās. CD4+ šūnu skaita samazināšanās bija atgriezeniska pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Ribavirīnu lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, netika novērota negatīva ietekme uz HIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas laikā. Pieejams maz datu par drošumu (N = 25) vienlaikus ar divām infekcijām inficētiem pacientiem ar CD4+ šūnu skaitu < 200/μl (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lūdzu izlasīt atbilstošu pretretrovīrusu zāļu aprakstu, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai kombinētai toksiskai ietekmei, Ribavirin Teva Pharma B.V. lietojot kombinācijā ar citām zālēm.
Pediatriskā populācija: Kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu Klīniskā pētījumā, kurā 107 bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) tika ārstēti ar alfa-2b peginterferona un ribavirīna kombinēto terapiju, devas pielāgošana bija nepieciešama 25% pacientu, visbiežāk anēmijas, neitropēnijas un novājēšanas dēļ. Kopumā blakusparādības bērniem un pusaudžiem bija līdzīgas pieaugušajiem novērotajām blakusparādībām, lai arī pastāv pediatriskiem pacientiem specifiska blakusparādība - augšanas nomākums. Līdz 48 nedēļas ilgā kombinētā terapijā ar pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kura dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapijas laikā novājēšana un
13

augšanas nomākums tika novērots ļoti bieži (ārstēšanas beigās vidējais mazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ķermeņa masas un auguma procentilēm bija attiecīgi par 15 un 8 procentilēm), un augšanas ātrums tika aizkavēts (70% pacientu <3. procentīli).
24 nedēļu ilgā pēcterapijas novērošanas perioda beigās vidējā ķermeņa masas un auguma procentīles samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vēl aizvien bija attiecīgi par 3 un 7 procentīlēm, un 20% bērnu aizvien bija nomākta augšana (augšanas ātrums <3. procentīli). Deviņdesmit četri no 107 bērniem tika iekļauti 5 gadu ilgtermiņa novērošanas pētījumā. Bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas, ietekme uz augšanu bija mazāka nekā tiem, kas ārstēti 48 nedēļas. No pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām 24 vai 48 nedēļas ārstētiem bērniem vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazinājās par attiecīgi 1,3 un 9,0 procentīlēm. Divdesmit četri procenti bērnu (11/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 40 % bērnu (19/48), kas ārstēti 48 nedēļas, vecumam atbilstošā auguma garuma procentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, sākot no pirmsārstēšanas brīža līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējām procentīlēm. Vienpadsmit procentiem bērnu (5/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 13 % bērnu (6/48), kas ārstēti 48 nedēļas, novēroja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējo > 30 vecumam atbilstošo auguma garuma procentīli, līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām. Attiecībā uz ķermeņa masu – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošās ķermeņa masas procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,3 un 5,5 procentīlēm. Attiecībā un ĶMI – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošā ĶMI procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,8 un 7,5 procentīlēm. Pēc ilgāka laika novērošanas pirmajā gadā sevišķi izteikts vidējās auguma procentīles samazinājums bija pirmspubertātes vecuma bērniem. Auguma garuma, ķermeņa masas un ĶMI Z punktu skaita samazināšanās, kas novērota ārstēšanas fāzē, salīdzinot ar normatīvo populāciju, ar 48 nedēļu terapiju ārstētiem bērniem ilgtermiņa novērošanas perioda beigās pilnībā neizzuda (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Šī pētījuma ārstēšanas fāzē izplatītākās blakusparādības visiem pētījuma dalībniekiem bija drudzis (80%), galvassāpes (62%), neitropēnija (33%), nespēks (30%), anoreksija (29%) un apsārtums injekcijas vietā (29%). Tikai 1 pētījuma dalībnieks pārtrauca terapiju blakusparādības (trombocitopēnijas) dēļ. Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Par smagām blakusparādībām ziņots 7% (8/107) visu pētījuma dalībnieku, un tās bija sāpes injekcijas vietā (1%), sāpes ekstremitātē (1%), galvassāpes (1%), neitropēnija (1%) un drudzis (4%). Svarīgas terapijas izraisītas blakusparādības, kas radās šajā pacientu grupā, bija nervozitāte (8%), agresija (3%), dusmas (2%), depresija/nomākts garastāvoklis (4%) un hipotireoze (3%), un 5 pētījuma dalībnieki saņēma levotiroksīnu hipotireozes/paaugstināta TSH līmeņa ārstēšanai.
Kombinētā terapija ar alfa-2b interferonu Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem no 3 līdz 16 gadus veciem, kas tika ārstēti ar alfa-2b interferona un ribavirīna kombinēto terapiju, 6% pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās pieaugušajiem novērotajām, lai gan bija arī bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība augšanas nomākums, jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma procentīles (vidējās procentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas procentīles samazināšanās (vidējās procentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma procentīle bija 44., kas bija zem mediānas normas populācijā un mazāk nekā viņu vidējais sākotnējais auguma garums (48. procentīle). Divdesmit (21%) no 97 bērniem auguma garuma procentīle samazinājās par >15 procentilēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma procentīle samazinājās par >30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Galīgais pieaugušā auguma garums bija zināms 14 no šiem bērniem, kas parādīja, ka 12 joprojām 10 – 12 gadus pēc ārstēšanas beigām bija > 15 procentīļu auguma garuma deficīts. Līdz 48 nedēļas ilgās kombinētās alfa-2b interferona un ribavirīna terapijas laikā tika novērota aizkavēta augšana, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts galīgais pieaugušā auguma garums. Īpaši vidējās auguma procentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
14

Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4% pret. 1%). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam, bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30% pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.

Pediatriskā populācijā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā Informācija par 6. tabulā norādītām blakusparādībām iegūta divos daudzcentru klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži tika ārstēti ar ribavirīnu un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju. Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

6. tabula

Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskos pētījumos, kuros bērni un

pusaudži ārstēti ar ribavirīnu un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona

kombināciju

Orgānu sistēma

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži:

Vīrusu infekcija, faringīts

Bieži:

Sēnīšu infekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija,

nazofaringīts, streptokoku izraisīts faringīts, vidusauss

iekaisums, sinusīts, zobu abscess, gripa, mutes dobuma herpes

infekcija, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts,

gastroenterīts

Retāk:

Pneimonija, askaridoze, enterobioze, herpes zoster, celulīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Neprecizēts audzējs

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

Trombocitopēnija, limfadenopātija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Hipotireoze

Bieži:

Hipertireoze, maskulinizācija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija, pastiprināta ēstgriba, samazināta ēstgriba

Bieži:

Hipertrigliceridēmija, hiperurikēmija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži:

Depresija, bezmiegs, emocionāla nelīdzsvarotība

Bieži:

Domas par pašnāvību, agresija, apjukums, emocionāla

nestabilitāte, uzvedības traucējumi, uzbudinājums,

mēnessērdzība, trauksme, garastāvokļa pārmaiņas, nemiers,

nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija

Retāk:

Patoloģiska uzvedība, nomākts garastāvoklis, emocionāli

traucējumi, bailes, murgi

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis

Bieži:

Hiperkinēze, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija,

hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība,

uzmanības traucējumi, slikts miegs

Retāk:

Neiralģija, letarģija, psihomotorā hiperaktivitāte

Acu bojājumi

Bieži:

Konjunktivīts, sāpes acīs, redzes traucējumi, asaru dziedzeru

15

darbības traucējumi

Retāk:

Asinsizplūdums konjunktīvā, acs nieze, keratīts, redzes

miglošanās, fotofobija

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Tahikardija, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Bālums, pietvīkums

Retāk:

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Elpas trūkums, paātrināta elpošana, asiņošana no deguna,

klepus, aizlikts deguns, deguna gļotādas kairinājums,

izdalījumi no deguna, šķavas, faringolaringeālas sāpes

Retāk:

Sēkšana, diskomforta sajūta degunā

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, vemšana, caureja, slikta

dūša

Bieži:

Čūlas mutes dobumā, čūlains stomatīts, stomatīts, aftozs

stomatīts, dispepsija, heiloze, glosīts, gastroezofageāls atvilnis,

taisnās zarnas darbības traucējumi, kuņģa–zarnu trakta

traucējumi, aizcietējums, šķidra vēdera izeja, zobu sāpes, zobu

bojājumi, diskomforta sajūta vēderā, sāpes mutes dobumā

Retāk:

Gingivīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Aknu darbības traucējumi

Retāk:

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Alopēcija, izsitumi

Bieži:

Nieze, fotosensitivitātes reakcijas, makulopapulāri izsitumi,

ekzēma, hiperhidroze, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājumi,

ādas krāsas pārmaiņas, nieze, sausa āda, apsārtums, hematoma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

Locītavu sāpes, muskuļu sāpes, skeleta-muskuļu sāpes

Bieži:

Sāpes ekstremitātē, muguras sāpes, muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Enurēze, urinācijas traucējumi, urīna nesaturēšana, proteinūrija

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Bieži:

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālā cikla

traucējumi, vagināli traucējumi,

Vīriešiem: sāpes sēkliniekos

Retāk:

Sievietēm: dismenoreja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nespēks, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga slimība, astēnija,

vārgums, aizkaitināmība

Bieži:

Sāpes krūtīs, tūska, sāpes, salšanas sajūta

Retāk:

Diskomforta sajūta krūtīs, sejas sāpes

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Augšanas aizture (vecumam neatbilstoši mazs augums un/vai

ķermeņa masa)

Bieži:

Paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmenis asinīs,

paaugstināts tiroglobulīna līmenis

Retāk:

Pozitīvs rezultāts antitiroīdo antivielu testā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

16

Bieži: Retāk:

Ādas plaisāšana Kontūzija:

Vairums laboratorisko rādītāju pārmaiņu ribavirīna/alfa-2b peginterferona klīniskajā pētījumā bija vieglas vai mērenas. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, leikocītu, trombocītu, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas mazināšana vai pastāvīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai arī dažiem pacientiem, kuri klīniskā pētījuma laikā tika ārstēti ar ribavirīna un alfa-2b peginterferona kombināciju, tika novērotas laboratorisko rādītāju pārmaiņas, tie atgriezās sākotnējā līmenī dažu nedēļu laikā pēc terapijas beigām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos, lietojot ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu, ziņots par pārdozēšanas gadījumu maksimāli ar 10 g kopējo ribavirīna devu (50 x 200 mg tabletes) un 39 MSV alfa-2b interferona (13 injekcijas zemādā pa 3 MSV katra), ko vienā dienā pacients lietojis pašnāvības nolūkā. Pacientu divas dienas novēroja intensīvās terapijas palātā. Šai laikā nenovēroja pārdozēšanas izraisītas blakusparādības.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdi un nukleotīdi (izņemot reversās transkriptāzes inhibitorus), ATĶ kods: J05A B04.
Darbības mehānisms Ribavirīns ir sintētisks nukleozīdu analogs, kam in vitro pierādīta iedarbība pret dažiem RNS un DNS vīrusiem. Mehānisms, ar kādu ribavirīns kombinācijā ar citām zālēm darbojas pret HCV, nav zināms. Ribavirīna perorālu zāļu formu lietošana monoterapijas veidā hroniska C hepatīta ārstēšanai pētīta vairākos klīniskos pētījumos. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka ribavirīna monoterapija nav efektīvs līdzeklis hepatīta vīrusa (HCV–RNS) izvadīšanai vai aknu histoloģijas uzlabošanai pēc 6 līdz 12 ārstēšanas mēnešiem un 6 novērošanas mēnešiem.
Klīniskā efektivitāte un drošums Ribavirīna lietošana kombinācijā ar alfa-2b interferonu tika pētīta daudzos klīniskos pētījumos. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV–RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 30 SV/ml), aknu biopsijas dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei un nebija citu hroniska hepatīta iemeslu, un pacientiem bija patoloģiski izmainīts AlAT līmenis serumā.
Iepriekš neārstēti pacienti Trīs pētījumos vērtēja interferona lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, divos pētījumos lietoja ribavirīnu un alfa-2b interferonu (C95–132 un I95–143) un vienā – ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu (C/I98–580). Visos gadījumos ārstēšanu turpināja vienu gadu un novērošanas periods bija seši mēneši. Alfa-2b interferonam pievienojot ribavirīnu, noturīgā atbildreakcija novērošanas perioda beigās ievērojami uzlabojās (41 % pret 16 %, p < 0,001).
C95–132 un I95–143 klīniskos pētījumos pierādīts, ka kombinēta ārstēšana ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu ir daudz efektīvāka nekā alfa-2b interferona monoterapija (noturīgā atbildreakcija ir
17

divreiz izteiktāka). Kombinēta ārstēšana mazina arī recidīvu rašanās biežumu. Tas attiecināms uz visiem HCV genotipiem.

C/I98–580 klīniskā pētījuma 1 530 iepriekš neārstētus pacientus vienu gadu ārstēja pēc vienas no tālāk minētām shēmām: • Ribavirīns (800 mg/dienā) + alfa-2b peginterfeons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā), (n = 511). • Ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa-2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā vienu
mēnesi, pēc tam 0,5 mikrogrami/kg/nedēļā 11 mēnešus), (n = 514). • Ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa-2b interferons (3 MSV trīsreiz nedēļā ), (n = 505).

Šajā pētījumā ribavirīna un alfa-2b peginterferona (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) kombinācija bija ievērojami efektīvāka nekā ribavirīna un alfa-2b interferona kombinācija, īpaši ar 1. genotipa vīrusiem inficētiem pacientiem. Noturīgo atbildreakciju vērtēja, ņemot vērā atbildreakcijas pakāpi sešus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiskie faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Tomēr šai pētījumā pierādīja, ka atbildreakcijas pakāpe atkarīga arī no kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu lietotās ribavirīna devas. Pacientiem, kas saņēma ribavirīnu > 10,6 mg/kg (800 mg tipiskam pacientam ar ķermeņa masu 75 kg), neatkarīgi no genotipa vai vīrusu slodzes atbildreakcijas pakāpe bija ievērojami augstāka nekā pacientiem, kas saņēma ribavirīnu ≤ 10,6 mg/kg (7. tabula), turklāt atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas saņēma ribavirīnu > 13,2 mg/kg, bija vēl augstāka.

7. tabula

Noturīgas atbildreakcijas pakāpe, lietojot ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu (atkarībā no ribavirīna devas [mg/kg], vīrusu genotipa un vīrusu slodzes)

HCV genotips

Ribavirīna

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

deva (mg/kg)

Visi genotipi

Visi ≤ 10,6 > 10,6

54 % 50 % 61 %

47 % 41 % 48 %

47 % 27 % 47 %

1. genotips

Visi ≤ 10,6 > 10,6

42 % 38 % 48 %

34 % 25 % 34 %

33 % 20 % 34 %

1. genotips ≤ 600 000 SV/ml

Visi ≤ 10,6 > 10,6

73 % 74 % 71 %

51 % 25 % 52 %

45 % 33 % 45 %

1. genotips > 600 000 SV/ml

Visi ≤ 10,6 > 10,6

30 % 27 % 37 %

27 % 25 % 27 %

29 % 17 % 29 %

2./3. genotips

Visi ≤ 10,6 > 10,6

82 % 79 % 88 %

80 % 73 % 80 %

79 % 50 % 80 %

P1,5/R P0,5/R I/R

Ribavirīns (800 mg) + alfa-2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg) Ribavirīns (1 000/1 200 mg) + alfa-2b peginterferons (1,5 līdz 0,5 mikrogrami/kg) Ribavirīns (1 000/1 200 mg) + interferons alfa-2b (3 MSV)

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti Veikti divi pētījumi ar pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HCV. Atbildes reakcija pret ārstēšanu abos pētījumos norādīta 8. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā bija iesaistīti 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 mg dienā) un alfa-2b peginterferonu (1,5 μg/kg nedēļā) vai ribavirīnu (800 mg dienā) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN) 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā bija iesaistīti 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 – 1 200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa-2b peginterferonu (100 vai

18

150 μg nedēļā atkarībā no ķermeņa masas) vai ribavirīnu (800 – 1 200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN). Ārstēšanas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu, izņemot pacientus, kas bija inficēti ar 2. vai 3. genotipu un vīrusu slodzi < 800 000 SV/ml (Amplicor), kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu.

8. tabula

Ilgstoša virusoloģiskā atbildes reakcija atbilstoši genotipam pēc ribavirīna lietošanas

kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

1. pētījums1

2. pētījums2

Visi
1., 4. genotips

Ribavirīns (800 mg/ dienā) + alfa2b peginterferons (1,5 µg /kg/ nedēļā)
27 % (56/205)
17 % (21/125)

Ribavirīns (800 mg/dienā) + alfa-2b interferons (3 MSV TRN)
20 % (41/205) 6 % (8/129)

p lielumsa
0,047 0,006

Ribavirīns (8001200 mg/ dienā) d + alfa-2b peginterferons (100 vai 150c µg/nedēļā)
44 % (23/52) 38 % (12/32)

Ribavirīns (8001200 mg/ dienā) d + alfa-2b interferons (3 MSV TRN)
21 % (9/43)
7 % (2/27)

p lielumsb
0,017 0,007

2., 3.

44 % (35/80)

genotips

43 % (33/76)

0,88 53 % (10/19)

47 % (7/15) 0,730

MSV = miljons starptautiskās vienības; TRN = trīs reizes nedēļā.
a: p lielums balstās uz Cochran-Mantel Haenszel Chi square testu. b: p lielums balstās uz chi-square testu.
c: pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg, kas saņēma 100 μg alfa-2b peginterferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu ≥ 75 kg, kas saņēma 150 μg alfa-2b peginterferona nedēļā.
d: Ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 – 75 kg un 1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg. 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloģiska atbildes reakcija Aknu biopsija 1. pētījumā tika ņemta pirms un pēc ārstēšanas 210 no 412 pacientiem (51 %). Gan Metavir punkti, gan Ishak pakāpe samazinājās pacientiem, kas tika ārstēti ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Šī samazināšanās bija nozīmīga pacientiem ar atbildes reakciju (-0,3 Metavir un -1,2 Ishak) un stabila (-0,1 Metavir un -0,2 Ishak) pacientiem bez atbildes reakcijas. Attiecībā uz aktivitāti apmēram 1/3 pacientu ar ilgstošu atbildes reakciju bija uzlabošanās un nevienam nebija pasliktināšanās. Šajā pētījumā nenovēroja uzlabošanos, vērtējot fibrozi. Pacientiem, kas bija inficēti ar HCV 3. genotipu, uzlabojās stāvoklis steatozes gadījumā.

Pacientu, kam bijis recidīvs, atkārtota ārstēšana ar ribavirīnu un alfa-2b interferona kombinētu terapiju Divos pētījumos vērtēja ribavirīna un alfa-2b interferona kombinētas ārstēšanas nozīmi pacientiem ar slimības recidīvu (C95-144 un I95-145): 345 hroniska hepatīta pacientus, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu bija attīstījies slimības recidīvs, ārstēja sešus mēnešus ar sekojošu sešu mēnešu novērošanas periodu. Kombinēta ārstēšana ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildes reakciju, kas bija 10 reizes izteiktāka nekā lietojot tikai alfa-2b interferonu (49 % pret 5 %, p < 0,0001). Šis labvēlīgais rezultāts saglabājās neatkarīgi no parastiem atbildes reakciju ietekmējošiem faktoriem pret alfa-2b interferonu, piemēram, vīrusu daudzuma, HCV genotipa un procesa histoloģiskās stadijas.

Noturīgas terapijas efektivitātes dati – pieaugušajiem pacientiem Divos lielos ilgstošos novērošanas pētījumos tika iesaistīti 1 071 pacients un 567 pacienti pēc ārstēšanas iepriekšējos pētījumos attiecīgi ar nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā) un pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirin vai bez tā). Pētījumu mērķis bija novērtēt ilgstošas viroloģiskas atbildreakcijas (IVA) ilgumu un ilgstošas vīrusu negativitātes ietekmi

19

uz klīniskiem iznākumiem. Vismaz 5 gadus ilga novērošana pēc ārstēšanas tika veikta attiecīgi 462 un 327 pacientiem. Pētījumos recidīvu novēroja attiecīgi 12 no 492 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju un tikai 3 no 366 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju.

Kaplāna-Meijera aprēķins ilgstošai atbildreakcijai 5 gadu laikā ir 97 % (95 % TI: 95-99 %) pacientiem, kas saņem nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā), un 99 % (95 % TI: 98-100 %) pacientiem, kas saņem pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā). Ilgstoša virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar alfa-2b interferonu (pegilētu vai nepegilētu, ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu pie aknu infekciju slimībām, un klīnisku hroniska HCV ārstēšanu. Taču, tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte un drošums Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PCR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 15 mg/kg ribavirīna dienā plus 3 MSV/m2 alfa-2b interferona trīs reizes nedēļā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57% vīriešu dzimuma, 80% baltās rases, 78% ar 1. genotipa vīrusu inficēti, 64% ≤ 12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu vai vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru klīniskos pētījumos noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas rašanās bērniem un pusaudžiem bija līdzīga tai, ko novēroja pieaugušiem. Tā kā šajos divos daudzcentru klīniskajos pētījumos netika iegūta informācija par bērniem ar smagu slimības progresiju un par iespējamām blakusparādībām, šai pacientu grupai rūpīgi jāapsver ribavirīna un alfa2b interferona kombinētas terapijas ieguvums/risks (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktus).

Pētījumu rezultāti ir apkopoti 9. tabulā.

9. tabula

Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži
Ribavirīns 15 mg/kg/dienā +
3 MSV/m2 alfa-2b interferons 3 reizes nedēļā

Kopējā atbildreakcijaa (n=118)

54 (46 %)*

1. genotips (n=92)

33 (36 %)*

2./3./4. genotips (n=26)

21 (81 %)*

*Pacientu skaits (%) a To raksturo HCV RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PCR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.
Ilgtermiņa efektivitātes dati Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 94 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas daudzcentru pētījumā. No tiem sešdesmit trīs bija pacienti ar noturīgu atbildes reakciju. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 24 vai 48 nedēļu ārstēšanas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu bija noturīga atbildes reakcija. 5. gada beigās 85 % (80/94) visu iekļauto pētāmo personu un 86 % (54/63) pacientu ar noturīgu atbildes reakciju pabeidza pētījumu. Nevienai bērnu vecuma pētāmajai personai ar IVR 5 gadu novērošanas laikā nebija recidīva.

20

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas divos iepriekš minētajos daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75% (42/56) bija noturīga atbildes reakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga virusoloģiskā atbildreakcija. Kaplan-Meier noturīgas pastāvīgas atbildreakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98% [95% TI: 95%, 100%]. Vēl 98% (51/52) ar normālu AlAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu AlAT līmeni pēdējā vizītē.
IVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b un ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Pēc vienreizējas devas iekšķīgas lietošanas ribavirīns uzsūcas ātri (vidēji Tmax = 1,5 stundas). Pēc tam vērojama ātra izplatīšanās organismā un noturīgas eliminācijas fāze (vienreizējas devas uzsūkšanās, izplatīšanās un eliminācijas pusperiods ir attiecīgi 0,05, 3,73 un 79 stundas). Uzsūcas zāļu lielākā daļa un tikai 10 % no radioloģiski iezīmētās devas izdalās ar izkārnījumiem. Tomēr absolūta bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 45 – 65 %, ko nosaka pirmā loka metabolisms. Lietojot ribavirīna vienreizējas devas 200 – 1 200 mg, pastāv lineāra sakarība starp devu un AUCtf. Sadales tilpums ir aptuveni 5 000 l. Ribavirīns nesaistās ar plazmas olbaltumiem.
Izkliede Ribavirīna transports ārpus plazmas vislabāk izpētīts eritrocītos, un konstatēts, ka tas notiek galvenokārt ar es tipa ekvilibrējošo nukleozīdu transportētāju starpniecību. Šā transportētāja tips atrasts praktiski uz visu šūnu virsmām, kas varētu būt par iemeslu ribavirīna lielajam sadales tilpumam. Attiecība starp ribavirīna koncentrāciju asinīs un plazmā ir aptuveni 60 : 1. Ribavirīna lielais daudzums asinīs skaidrojams ar ribavirīna nukleotīdu sekvestrāciju eritrocītos.
Biotransformācija Ribavirīnam ir divi metabolisma ceļi: 1) atgriezeniskās fosforilēšanas ceļš; 2) sadalīšanās ceļš, kas ietver deribozilēšanu un amīdu hidrolīzi, rodoties triazola karboksilskābes metabolītam. Gan ribavirīns, gan tā triazola karboksiamīds un triazola karboksilskābes metabolīti arī izdalās caur nierēm.
Ribavirīnam ir izteikta farmakokinētikas mainība cilvēka organismā, kā arī atšķirības starp dažādiem indivīdiem pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas (katram pacientam individuālā mainība ir aptuveni 30 % gan AUC, gan Cmax vērtībām), ko, iespējams, nosaka plašais pirmā loka metabolisms un pārsadale asinīs un citos audos.
Eliminācija Lietojot atkārtoti, ribavirīns uzkrājas plazmā sešas reizes vairāk, salīdzinot ar vienreizējas devas AUC12h. Lietojot perorāli 600 mg divreiz dienā, līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pēc aptuveni četrām nedēļām ar vidējo līdzsvara koncentrāciju plazmā aptuveni 2 200 ng/ml. Terapijas pārtraukšanas brīdī eliminācijas pusperiods bija aptuveni 298 stundas, kas, iespējams, atspoguļo lēno elimināciju no ārpus plazmas struktūrām.
Iekļūšana sēklas šķidrumā Pētīta ribavirīna iekļūšana sēklas šķidrumā. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divas reizes lielāka nekā serumā. Taču ribavirīna sistēmiskā iedarbība sieviešu kārtas partnerei pēc dzimumakta ar ārstētu pacientu ir noskaidrota, un tā ir ļoti neliela, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.
21

Uztura ietekme Ribavirīna vienreizējas perorālas devas bioloģiskā pieejamība palielinājās, lietojot vienlaikus ar treknu ēdienu (AUCtf un Cmax palielinājās par 70 %). Bioloģiskās pieejamības palielināšanās šai pētījumā, iespējams, saistīta ar aizkavētu ribavirīna transportu vai mainītu pH. Šo vienreizējas devas klīniskā pētījuma rezultātu klīniskā nozīmība nav zināma. Pivotālā klīniskās efektivitātes pētījumā pacientiem ribavirīnu ieteica lietot vienlaikus ar uzturu, lai sasniegtu maksimālo ribavirīna koncentrāciju plazmā.

Nieru darbība Pamatojoties uz publicētiem datiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika bija izmainīta (palielināts AUCtf un Cmax), salīdzinot ar kontrolgrupu (kreatinīna klīrenss > 90 ml/min). Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 10 līdz 30 ml/min vidējais AUCtf bija trīs reizes lielāks nekā kontroles grupā. Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 30 līdz 50 ml/min AUCtf bija divas reizes lielāks nekā kontroles grupā. Acīmredzot tas saistīts ar samazināto šķietamo klīrensu šiem pacientiem. Veicot hemodialīzi, ribavirīna koncentrācija būtiski nemainās.

Aknu darbība Ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika pacientiem ar viegli, vidēji izteiktiem vai izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) ir līdzīga kā veseliem kontrolgrupas pacientiem.

Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadus veci) Specifiski farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Tomēr populācijā veiktos farmakokinētikas pētījumos pacienta vecums nebija galvenais ribavirīna farmakokinētiku ietekmējošais faktors; noteicošais faktors ir nieru darbība.

Populācijas farmakokinētikas analīze veikta, izmantojot pēc nejaušības principa savāktus datus par zāļu koncentrāciju serumā no četriem kontrolētiem klīniskiem pētījumiem. Izstrādātais klīrensa modelis rāda, ka galvenie ietekmējošie faktori ir ķermeņa masa, dzimums, vecums un kreatinīna līmenis serumā. Vīriešiem klīrenss bija par aptuveni 20 % augstāks nekā sievietēm. Klīrenss palielinājās kā ķermeņa masas funkcija, un mazinājās pacientiem pēc 40 gadu vecuma. Šo faktoru ietekmei uz ribavirīna klīrensu ir ierobežota klīniska nozīme, jo šai modelī netika ņemta vērā būtiska reziduālā mainība.

Pediatriskā populācija Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu Ribavirīna un alfa-2b interferona atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 10. tabulā. Ribavirīna un alfa-2b interferona (normalizētas devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

10. tabula Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi alfa-2b interferonam un ribavirīnam, lietojot tos pediatriskiem pacientiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns 15 mg/kg/dienā 2 dalītās devās

Alfa-2b interferons 3 MSV/m2 3 reizes nedēļā

(n = 17)

(n = 54)

Tmax (stundas) Cmax (ng/ml)
AUC*

1,9 (83) 3,275 (25) 29,774 (26)

Šķietamais klīrenss l/h/kg

0,27 (27)

* Ribavirīns AUC12 (ng.h/ml); alfa-2b interferona AUC0-24 (SV.h/ml)

5,9 (36) 51 (48) 622 (48) Nav noteikts

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ribavirīns

22

Ribavirīns ir embriotoksisks un/vai teratogēns visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti pētījumi, lietojot par cilvēkam ieteikto devu mazākas devas. Novēroja galvaskausa, aukslēju, acu, žokļu, ekstremitāšu, skeleta un kuņģa un zarnu trakta anomālijas. Teratogēnās iedarbības sastopamība un izteiktības pakāpe palielinājās, palielinot devu. Augļu un pēcnācēju izdzīvošanas rādītāji bija pazemināti.
Juvenīlas toksicitātes pētījumā ar žurkām, lietojot 10, 25 un 50 mg/kg ribavirīna mazuļiem no 7. līdz 63. dienai pēc dzimšanas, novēroja no devas atkarīgu augšanas samazināšanos kopumā, kas vēlāk izpaudās kā nedaudz samazināta ķermeņa masa, garums no galvas virsmas līdz sēžas kaulam un kaulu garums. Atveseļošanās perioda beigās tibiālā un femorālā kaula garuma pārmaiņas bija minimālas, lai gan kopumā statistiski nozīmīgas, tēviņiem lietojot visas devas, salīdzinot ar kontrolgrupu, un mātītēm, lietojot divas lielākās devas, salīdzinot ar kontrolgrupu. Histopatoloģiska ietekme uz kauliem netika novērota. Ribavirīna ietekme uz neiroloģisko un uzvedības vai reproduktīvo attīstību netika novērota. Koncentrācija plazmā, ko sasniedza žurku mazuļiem, bija mazāka par koncentrāciju plazmā, kas radās cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas.
Eritrocīti ir galvenās ribavirīna toksicitātes mērķšūnas pētījumos ar dzīvniekiem. Anēmija parādās neilgi pēc terapijas sākšanas un ātri pazūd pēc tās pārtraukšanas. Lai noteiktu ribavirīna izraisītas sēklinieku un spermas pārmaiņas, tika veikti 3 un 6 mēnešus ilgi pētījumi, kuru laikā patoloģiskas pārmaiņas spermā attīstījās, lietojot ribavirīnu 15 mg/kg un lielākā devā. Šīs devas dzīvniekiem izraisa vājāku sistēmisku iedarbību nekā terapeitiskās devas cilvēkam. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas toksiskā ietekme uz sēkliniekiem pilnībā izzuda pēc viena vai diviem spermatoģenēzes cikliem (skatīt 4.6. apakšpunktu).
Genotoksicitātes pētījumos pierādīts, ka ribavirīnam piemīt neliela genotoksiska ietekme. Ribavirīns bija aktīvs Balb/3T3 transformācijas testā in vitro. Genotoksiskā iedarbība novērota limfomas testos pelēm, kā arī kodoliņu testos pelēm, lietojot ribavirīnu 20 – 200 mg/kg. Dominantās letalitātes pētījums žurkām bija negatīvs. Tas liecina, ka mutācijas, kas attīstās žurkām, netiek pārmantotas ar vīrišķām gametām.
Parastie kancerogenitātes pētījumi ar grauzējiem lietojot zemas pieļaujamās devas salīdzinājumā ar cilvēka devām pie terapeitiskiem nosacījumiem (0,1 faktors žurkām un 1 pelēm) neatklāja ribavirīna tumorogenitāti. Papildus 26 nedēļu kancerogenitātes pētījumos ar heterozigotiem p53(+/-) peļu tipiem, ribavirīns neizraisīja audzējus pie maksimāli pieļaujamās devas 300 mg/kg (plazmas ekspozīcijas faktors bija apmēram 2,5 salīdzinājumā ar cilvēka ekspozīciju). Šie pētījumi liecina, ka ribavirīna kancerogenitātes potenciāls cilvēkam ir praktiski neiespējams.
Ribavirīns kombinācijā ar interferonu Lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu, ribavirīns neizraisīja reakcijas, kas nebūtu novērotas, lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi. Nozīmīgākā ārstēšanas izraisītā reakcija bija pārejoša viegla vai mēreni izteikta anēmija, kuras smaguma pakāpe bija lielāka nekā lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kalcija hidrogēnfosfāts, bezūdens Kroskarmelozes nātrija sāls Povidons Magnija stearāts
Tabletes apvalks Polivinilspirts – daļēji hidrolizēts Makrogols/ Polietilēnglikols 3350
23

Titāna dioksīds (E171) Talks Sarkanais dzelzs oksīds Dzeltenais dzelzs oksīds Melnais dzelzs oksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletes ir iepakotas alumīnija blisteros, kuru sastāvā ir polivinilhlorīds (PVH)/polietilēns (PE)/polivinilacetāts (PVAc).
Iepakojumā pa 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 un 168 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/09/527/001 - 14 tabletes EU/1/09/527/002 - 28 tabletes EU/1/09/527/003 - 42 tabletes EU/1/09/527/004 - 56 tabletes EU/1/09/527/005 - 84 tabletes EU/1/09/527/006 - 112 tabletes EU/1/09/527/007 - 140 tabletes EU/1/09/527/008 - 168 tabletes

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009.gada 01. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014.gada 16.janvāris

24

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
25

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katra Ribavirin Teva Pharma B.V. tablete satur 400 mg ribavirīna (Ribavirinum). Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete. Viegli rozā vai rozā (vienā pusē marķēta ar „R” un otrā pusē ar „400”).
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Ribavirin Teva Pharma B.V. indicēts hroniska C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanai pieaugušajiem, bērniem no 3 gadu vecuma un pusaudžiem un to drīkst lietot tikai kombinētā terapijā ar alfa-2b interferonu. Ribavirin Teva Pharma B.V. nedrīkst lietot monoterapijas veidā.
Nav informācijas par Ribavirin Teva Pharma B.V. drošumu un efektivitāti, lietojot kopā ar citām interferona formām (t.i., izņemot alfa-2b interferonu).
Iepriekš neārstēti pacienti Pieaugušie pacienti: Ribavirin Teva Pharma B.V. kombinācijā ar alfa-2b interferonu indicēts iepriekš neārstētu pieaugušu pacientu ar visu tipu, izņemot 1.genotipu, hronisku C hepatītu ārstēšanai, kuriem nav aknu dekompensācijas pazīmes, ir paaugstināts alanīnaminotransferāžu (AlAT) līmenis, pozitīva C hepatīta vīrusa ribonukleīnskābe (HCV–RNS) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pediatriskie pacienti 3 gadus veci un vecāki bērni un pusaudži: Ribavirin Teva Pharma B.V. indicēts kombinētā shēmā ar alfa-2b interferonu iepriekš neārstētu bērnu no 3 gadu vecuma un pusaudžu ārstēšanai, kuriem ir hronisks visu tipu, izņemot 1. genotipu, C hepatīts bez aknu dekompensācijas pazīmēm un ar pozitīvu HCV–RNS. Lemjot neatlikt ārstēšanu līdz pieaugušā vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka kombinētā terapija izraisīja augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums par ārstēšanu jāpieņem individuāli (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti, kuriem iepriekš veiktā terapija ir bijusi nesekmīga Pieaugušie pacienti: Ribavirin Teva Pharma B.V. kombinācijā ar alfa-2b interferonu indicēts pieaugušu pacientu ārstēšanai, kam ir hronisks C hepatīts un kam iepriekš bijusi sekmīga ārstēšana (ārstēšanas beigās normalizējies AlAT līmenis) ar alfa interferonu monoterapijas veidā, bet kuru stāvoklis atkārtoti pasliktinājies (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu drīkst sākt un kontrolēt ārsts, kam ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.
Devas
Ribavirin Teva Pharma B.V. jālieto kombinētā terapijā, kā aprakstīts 4.1. apakšpunktā. Papildu informāciju par zālēm, kuras tiek lietotas kopā ar Ribavirin Teva Pharma B.V., un ieteikumus par to devu, lietojot vienlaikus ar Ribavirin Teva Pharma B.V., skatīt atbilstošo zāļu aprakstā (ZA).
26

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletes jālieto iekšķīgi katru dienu divās reizes devās (no rīta un vakarā) ēšanas laikā.

Pieaugušie: Ribavirin Teva Pharma B.V. ieteicamā deva un lietošanas ilgums ir atkarīgs no pacienta ķermeņa masas un kombinētā terapijā lietotajām zālēm. Sīkāku informāciju skatīt kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu ZA. Tad, ja nav īpašu norādījumu par devu, jālieto šāda deva atkarībā no pacienta ķermeņa masas: < 75 kg = 1 000 mg un > 75 kg = 1 200 mg. Pediatriskā populācija: Dati par lietošanu bērniem līdz 3 gadu vecumam nav pieejami.

Piezīme: pacientiem, kas sver <47 kg, vai kuri nespēj norīt tableti, ir pieejams un, ja piemērots, ir jāizmanto ribavirīna šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Ribavirīna deva bērniem un pusaudžiem tiek noteikta atkarībā no pacienta ķermeņa masas.

Piemēram, deva atkarībā no ķermeņa masas, lietojot kopā ar alfa-2b interferonu, norādīta 1. tabulā.

Informāciju par zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar ribavarīnu, skatīt atbilstošo zāļu ZA, jo dažas

kombinētās terapijas shēmas neatbilst 1. tabulā sniegtajiem norādījumiem par ribavarīna devu.

1. tabula

Kombinācijā ar alfa-2b interferonu Ribavirin Teva Pharma B.V. deva

pediatriskiem pacientiem atkarībā no ķermeņa masas

Pacienta ķermeņa masa (kg)

Ribavirīna dienas deva

200 mg tablešu skaits

47-49

600 mg

3 tabletesa

50-65

800 mg

4 tabletesb

> 65

Skatīt ieteikumu par devu pieaugušajiem

a: 1 no rīta, 2 vakarā

b: 2 no rīta, 2 vakarā

Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg tabletes *N.B.: 800 mg dienas devām 2 x 200 mg tabletes var aizvietot ar 1 x 400 mg tableti.

Devas pielāgošana blakusparādību gadījumā

Devas pielāgošana pieaugušajiem Ribavirīna devas samazināšana ir atkarīga no sākotnējās ribavirīna devas, kas, savukārt, ir atkarīga no kombinācijā ar ribavirīnu lietotajām zālēm. Ja pacientam ir būtiska nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar ribavirīnu, ribavirīna deva jāpielāgo vai, ja nepieciešams, tā lietošana jāpārtrauc, līdz blakusparādība izzūd vai samazinās tās smaguma pakāpe.

2. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu un ribavirīna lietošanas pārtraukšanu atkarībā no hemoglobīna koncentrācijas, pacienta sirds slimības un netiešā bilirubīna koncentrācijas.

2. tabula. Rīcība nevēlamu blakusparādību gadījumā

Laboratoriskie raksturlielumi

Samazināt ribavirīna devu* tad,

ja:

Hemoglobīna līmenis

< 10 g/dl

pacientiem bez sirds slimības

Hemoglobīna līmenis

jebkuru terapijas 4 nedēļu laikā

pacientiem, kuriem anamnēzē

hemoglobīna līmenis ir

ir stabila sirds slimība

pazeminājies par  2 g/dl

(pastāvīga devas samazināšana)

Bilirubīns – netiešais

> 5 mg/dl

Pārtraukt ribavirīna lietošanu tad, ja:
< 8,5 g/dl
< 12 g/dl, neraugoties uz samazinātas devas lietošanu
4 nedēļas
> 4 mg/dl (pieaugušajiem)

27

* Pacientiem, kuri lieto 1 000 mg (< 75 kg) vai 1 200 mg (> 75 kg) devu, ribavirīna deva jāsamazina līdz 600 mg dienā (lietojot kā vienu 200 mg tableti no rīta un divas 200 mg tabletes vakarā). Ja traucējumi izzūd, Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanu var atsākt ar 600 mg devu dienā un turpmāk, pēc ārstējošā ārsta ieskata, devu var palielināt līdz 800 mg dienā. Taču atsākt lielāku devu lietošanu nav ieteicams. Pacientiem, kuri lieto 800 mg (< 65 kg) – 1 000 mg (65-80 kg) – 1 200 mg (81-105 kg) vai 1 400 mg (> 105 kg) devu, Ribavirin Teva Pharma B.V. dienas deva pirmajā reizē jāsamazina par 200 mg (izņemot pacientus, kuri saņem 1 400 mg – dienas deva jāsamazina par 400 mg). Ja nepieciešams, otrajā reizē Ribavirin Teva Pharma B.V. dienas deva jāsamazina vēl par 200 mg. Pacientiem, kuriem Ribavirin Teva Pharma B.V. dienas deva samazināta līdz 600 mg, viena 200 mg tablete jālieto no rīta un divas 200 mg tabletes – vakarā.

Ja radusies būtiska nevēlama blakusparādība, kas iespējami saistīta ar zālēm, kuras tiek lietotas kombinācijā ar ribavirīnu, sīkāku informāciju skatīt atbilstošo zāļu ZA, jo dažas kombinētās terapijas shēmas neatbilst 2. tabulā sniegtajiem norādījumiem par ribavirīna devas pielāgošanu un/vai lietošanas pārtraukšanu.

Devas pielāgošana pediatriskiem pacientiem Pielāgojot devu pediatriskiem pacientiem bez sirds slimības, jāievēro tādi paši norādījumi, kādi sniegti par pieaugušajiem bez sirds slimības atkarībā no hemoglobīna līmeņa (2. tabula).

Datu par pediatriskiem pacientiem ar sirds slimību nav (skatīt 4.4. apakšpunktu).

3. tabulā sniegti norādījumi par zāļu lietošanas pārtraukšanu, pamatojoties uz netiešā bilirubīna koncentrāciju pacienta asinīs.

3. tabula. Rīcība nevēlamu blakusparādību gadījumā

Laboratoriskais

Pārtraukt ribavirīna lietošanu tad, ja:

raksturlielums

Bilirubīns – netiešais

> 5 mg/dl (> 4 nedēļas)

(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar alfa-2b interferonu)

vai

> 4 mg/dl (> 4 nedēļas)

(bērniem un pusaudžiem, kurus ārstē ar alfa-2b peginterferonu)

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki cilvēki (≥ 65 gadi) Nozīmīgas ar pacienta vecumu saistītas ietekmes uz ribavirīna farmakokinētiku šķietami nav. Taču, tāpat kā gados jaunākiem pacientiem, pirms ribavirīna lietošanas sākšanas jāpārbauda nieru darbība (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskie pacienti (bērni vecumā no 3 gadiem un pusaudži) Ribavirīnu var lietot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ribavirīna zāļu forma jāizvēlas atkarībā no pacienta individuālajām īpašībām. Ribavirīna drošums un efektivitāte, lietojot kopā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem, šiem pacientiem nav pierādīta. Dati nav pieejami. Turpmākus norādījumus par devu kombinētās terapijas gadījumā skatīt kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu ZA.

Nieru darbības traucējumi Ribavirīna farmakokinētika pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir izmainīta šķietamā kreatinīna klīrensa samazināšanas dēļ šiem pacientiem (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ visiem pacientiem pirms terapijas ar ribavirīnu ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Pieaugušiem pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ( kreatinīna klīrenss ir 30 - 50 ml/min) pārmaiņus jālieto 200 mg un 400 mg dienas deva. Pieaugušiem pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem
28

(kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) un pacientiem ar galastadijas nieru slimību (GSNS) vai pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, ribavirīns jālieto 200 mg dienas devā. 4. tabulā sniegti norādījumi par devas pielāgošanu pacientiem ar nieru disfunkciju. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem jāuzrauga rūpīgāk attiecībā uz anēmijas rašanos. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

4. tabula.

Devas pielāgošana pieaugušiem pacientiem nieru darbības traucējumu gadījumā

Kreatinīna klīrenss

Ribavirīna deva (dienā)

No 30 līdz 50 ml/min

Pārmaiņus 200 mg un 400 mg deva katru otro dienu

Mazāk par 30 ml/min

200 mg dienā

Hemodialīze (GSNS)

200 mg dienā

Aknu darbības traucējumi Noskaidrots, ka nav saistības starp ribavirīna farmakokinētiku un aknu darbību (skatīt 5.2. apakšpunktu). Informāciju par lietošanu pacientiem ar dekompensētu cirozi skatīt kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu ZA.

Lietošanas veids Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletes jālieto iekšķīgi kopā ar pārtiku.

4.3. Kontrindikācijas

- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. - Grūtniecība (skatīt 4.4., 4.6. un 5.3. apakšpunktu). Sievietēm reproduktīvā vecumā Ribavirin
Teva Pharma B.V. lietošanu drīkst sākt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas. - Barošanas ar krūti laikā. - Smaga sirds slimība anamnēzē, ietverot nestabilu un nekontrolētu sirds slimību pēdējos sešos mēnešos (skatīt 4.4. apakšpunktu). - Hemoglobinopātijas (piemēram, talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija).

Informāciju par kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu specifiskajām kontrindikācijām skatīt atbilstošo zāļu ZA.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Ribavirīns jālieto kombinācijā ar citām zālēm (skatīt 5.1. apakšpunktu).. Sīkāku informāciju par zemāk norādīto nevēlamo blakusparādību kontroli un aprūpi pirms terapijas sākšanas, kā arī citus brīdinājumus, kas saistīti ar alfa (peg)interferonu, skatīt alfa (peg)interferona zāļu ZA.

Ar ribavirīnu un alfa (peg)interferona kombinēto terapiju ir saistītas vairākas būtiskas nevēlamas blakusparādības. Tās ietver: - smagas psihiskās un centrālās nervu sistēmas blakusparādības (piemēram, depresiju,
pašnāvnieciskas domas, pašnāvības mēģinājumu un agresīvu uzvedību u.c.); - augšanas nomākumu bērniem un pusaudžiem, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks; - paaugstinātu vairogdziedzeri stimulējošā hormona (TSH) līmeni bērniem un pusaudžiem; - smagas acu slimības; - zobu un periodonta slimības.

Pediatriskā populācija Pieņemot lēmumu neatlikt kombinēto terapiju ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu līdz pusaudžu vecumam, ir svarīgi ņemt vērā, ka šāda kombinētā terapija ir izraisījusi augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks. Lēmums sākt terapiju katrā gadījumā jāpieņem individuāli.

Hemolīze

29

Klīniskos pētījumos hemoglobīna līmeņa samazināšanos < 10 g/dl novēroja līdz 14 % pieaugušo pacientu un 7 % bērnu un pusaudžu ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu ārstētu pacientu. Kaut gan ribavirīnam nepiemīt tieša iedarbība uz sirds un asinsvadu sistēmu, ar ribavirīna lietošanu saistītā anēmija var pasliktināt sirdsdarbību, pastiprināt koronārās sirds slimības simptomus vai izraisīt abu veidu traucējumus. Tādēļ pacientiem ar esošu sirds slimību ribavirīns jālieto uzmanīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu). Sirds stāvoklis jānovērtē pirms ārstēšanas un klīniski jākontrolē terapijas laikā, ja stāvoklis pasliktinās, ārstēšana jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Sirds un asinsvadu sistēma Pieaugušie pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju anamnēzē, miokarda infarktu un/vai bijušiem vai esošiem sirds ritma traucējumiem rūpīgi jānovēro. Pacientiem ar esošiem sirdsdarbības traucējumiem pirms ārstēšanas un tās laikā ieteicams veikt elektrokardiogrāfisku izmeklēšanu. Sirds ritma traucējumus (galvenokārt supraventrikulāras aritmijas) parasti var novērst ar konvencionālu terapiju, bet to dēļ var būt nepieciešama arī terapijas pārtraukšana. Nav datu par bērniem vai pusaudžiem, kam anamnēzē ir sirds slimība.
Teratogēnas iedarbības risks Pirms ribavirīna lietošanas sākšanas ārstam ir vispusīgi jāinformē gan vīrieši, gan sievietes par ribavirīna teratogēnās iedarbības risku, nepieciešamību pastāvīgi lietot efektīvu pretapaugļošanās metodi, iespēju, ka pretapaugļošanās metode būs neefektīva, un grūtniecības iespējamām sekām, ja tā iestājusies ribavirīna lietošanas laikā vai pēc tās beigām (skatīt 4.6. apakšpunktu). Informāciju par laboratorisko kontroli grūtniecības laikā skatīt punktā “Laboratoriskās pārbaudes”.
Akūta paaugstināta jutība Ja attīstās akūtas paaugstinātas jutības reakcijas (piemēram, nātrene, angioneirotiska tūska, bronhu spazmas, anafilakse), Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāsāk atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.
Aknu darbība Pacienti, kuriem ārstēšanas laikā attīstās izteikti aknu darbības traucējumi, rūpīgi jānovēro. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu ZA.
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ribavirīna farmakokinētika atšķiras, jo šiem pacientiem ir samazināts šķietamais klīrenss. Tādēļ pirms ribavirīna lietošanas sākšanas visiem pacientiem ieteicams pārbaudīt nieru darbību. Tā kā pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem ir būtiski palielināta ribavirīna koncentrācija plazmā, pieaugušiem pacientiem ar kreatinīna klīrensu < 50 ml/min ieteicams pielāgot ribavirīna devu. Dati par devas pielāgošanu pediatriskiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu), Terapijas laikā rūpīgi jākontrolē hemoglobīna koncentrācija un, ja nepieciešams, jāveic korektīvas darbības (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Iespējamā imunitātes nomākuma pastiprināšanās Literatūrā ir bijuši ziņojumi par pancitopēniju un kaulu smadzeņu nomākumu, kas parādās 3 līdz 7 nedēļu laikā pēc ribavirīna un peginterferona vienlaicīgas lietošanas ar azatioprīnu. Četru līdz sešu nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas atcelšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo zāļu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojās (skatīt 4.5. apakšpunktu).
30

HCV/HIV vienlaicīgā infekcija Mitohondriālā toksicitāte un pienskābā acidoze: Ar piesardzību jālieto HIV pozitīviem pacientiem ar HCV, kuri saņem nukleozīdu reverso transkriptāzes inhibitoru (NRTI) terapiju (it īpaši ddI un d4T) kopā ar alfa-2b interferonu un ribavarīnu. Ārstam vajadzētu uzmanīgi sekot mitohondriālās toksicitātes un pienskābās acidozes marķieriem pie ribavirīna uzņemšanas HIV-pozitīvai populācijai, kas lieto NRTI terapiju. Papildu informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā.

Aknu dekompensācija ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi:

Vienlaicīgi inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, saņemot kombinētu pretretrovīrusu terapiju (kART) var pieaugt aknu dekompensācijas risks līdz pat letālam iznākumam. Pacientiem ar vienlaikus esošām infekcijām citi sākotnēji faktori, kas var būt saistīti ar lielāku aknu dekompensācijas risku, ir ārstēšana ar didanozīnu un palielināta bilirubīna koncentrācija serumā. Pacientus ar vienlaikus esošām infekcijām, kas saņem terapiju pret retrovīrusu (PRV) un hepatītu, stingri jānovēro, novērtējot Child-Pugh punktu skaitu ārstēšanas laikā. Ieteikumus par zāļu lietošanas pārtraukšanu vai devas pielāgošanu skatīt kombinācijā ar ribavirīna lietoto zāļu ZA. Pacientiem, kam stāvoklis progresē līdz aknu dekompensācijai, prethepatīta terapija nekavējoties jāpārtrauc un jāpārvērtē PRV terapija.

Hematoloģiskas novirzes ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem: vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti, kas saņem ārstēšanu ar alfa-2b peginterferonu/ribavirīnu un kART, var būt palielināts hematoloģisku noviržu attīstīšanās risks (neitropēnija, trombocitopēnija un anēmija), salīdzinot ar tikai ar HCV inficētiem pacientiem. Lai gan lielāko daļu šo pacientu var ārstēt, samazinot devu, šai pacientu grupā jāveic stingra hematoloģisko raksturlielumu uzraudzība (skatīt 4.2. apakšpunktu un tālāk “Laboratoriskās pārbaudes” un 4.8. apakšpunktu). Ar ribavirīnu un zidovudīnu ārstētiem pacientiem ir palielināts anēmijas risks; tādēļ ribavirīna lietošana vienlaikus ar zidovudīnu nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Pacienti ar mazu CD4 skaitu: pacientiem ar vienlaikus esošām HCV/HIV infekcijām pieejams maz datu par efektivitāti un drošumu (N = 25), ja pacientiem CD4 skaits ir mazāks par 200 šūnām/μl. Tādēļ, ārstējot pacientus ar mazu CD4 skaitu, jāievēro piesardzība.

Lūdzu izlasiet atbilstošu pretretrovīrusu zāļu ZA, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai kombinētai toksiskai ietekmei, lietojot vienlaikus ar ribavirīnu.

Laboratoriskās pārbaudes Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas jāveic parastā asins analīze, asins bioķīmiskā analīze (pilna un diferencēta asinsaina, trombocītu skaits, elektrolīti, seruma kreatinīns, aknu funkcionālie testi, urīnskābe) un grūtniecības tests. Pieļaujamās sākotnējās vērtības pirms ribavirīna terapijas ordinēšanas:

Hemoglobīns

Pieaugušie: ≥ 12 g/dl (sievietēm); ≥ 13 g/dl (vīriešiem) Bērni un pusaudži: ≥ 11 g/dl (sievietēm); ≥ 12 g/dl (vīriešiem)

Laboratoriskās pārbaudes jāveic 2. un 4. ārstēšanas nedēļā un periodiski pēc tam, cik bieži klīniski nepieciešams. Terapijas laikā periodiski jānosaka HCV-RNS līmenis (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā ar ribavirīnu hemolīzes dēļ var paaugstināties urīnskābes līmenis. Tādēļ rūpīgi jānovēro, vai predisponētiem pacientiem neattīstās podagra.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti tikai pieaugušajiem.

31

In vitro pētījumu rezultāti, lietojot gan cilvēka, gan žurkas aknu mikrosomu preparātus, pierādīja, ka ribavirīna metabolisms nav atkarīgs no citohroma P450 enzīmiem. Ribavirīns neinhibē citohroma P450 enzīmus. Toksicitātes pētījumi neliecina, ka ribavirīns inducētu aknu enzīmus. Tādēļ pastāv tikai neliela iespēja attīstīties mijiedarbībai saistībā ar P450 enzīmu.
Ribavirīns, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas ar azatioprīnu ārstētiem pacientiem bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No pegilēto alfa interferonu un ribavirīna lietošanas vienlaikus ar azatioprīnu ir jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas ribavirīna un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Nav veikti pētījumi par ribavirīna mijiedarbību ar citām zālēm, izņemot alfa-2b peginterferonu, alfa-2b interferonu un antacīdus.
Atkārtotu devu farmakokinētikas pētījumā nekonstatēja farmakokinētisku mijiedarbību starp ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu.
Antacīdi Lietojot vienlaikus magniju, alumīniju un simetikonu saturošu antacīdu līdzekli, mazinājās ribavirīna 600 mg bioloģiskā pieejamība; AUCtf samazinājās par 14 %. Iespējams, bioloģiskās pieejamības mazināšanās šai pētījumā bija saistīta ar aizkavētu ribavirīna pārvietošanos vai mainītu pH. Šī mijiedarbība netiek uzskatīta par klīniski nozīmīgu.
Nukleozīdu analogi Lietojot nukleozīdu analogus vienus pašus vai kombinācijā ar citiem nukleozīdiem var rasties pienskābā acidoze. Farmakoloģiskos pētījumos in vitro ribavirīns palielina purīna nukleozīdu fosforilizētos metabolītus. Šī darbība var radīt potenciālu pienskābās acidozes risku, kuru izraisa purīna nukleozīdu analogi (piemēram, didanozīns vai abakavīrs). Ribavirīna un didanozīna vienlaicīga lietošana netiek rekomendēta. Ir bijuši ziņojumi par mitohondriālo toksicitāti, īpaši pienskābo acidozi un pankreatītu, pat ar nāves gadījumiem (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja zidovudīns ietilpst HIV ārstēšanai izmantotajā shēmā, ziņots par anēmijas pastiprināšanos ribavirīna lietošanas dēļ, lai gan precīzs mehānisms vēl jānoskaidro. Palielināta anēmijas riska dēļ ribavirīna un zidovudīna vienlaikus lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja zidovudīns jau tiek lietots, jāapsver tā aizstāšana ar citu līdzekli kombinētas pretretrovīrusu terapijas (PRT) ietvaros. Tas būtu īpaši svarīgi pacientiem, kam anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.
Pēc ribavirīna terapijas pārtraukšanas tā garā eliminācijas pusperioda dēļ (skatīt 5.2. apakšpunktu) mijiedarbības iespējamība var saglabāties vēl divus mēnešus (piecus ribavirīna eliminācijas pusperiodus).
Nav pierādījumu par ribavirīna mijiedarbību ar nenukleozīdu tipa reversās transkriptāzes inhibitoriem vai proteāžu inhibitoriem.
Literatūrā ir ziņots par strīdīgām atradnēm par vienlaicīgu abakavīra un ribavirīna lietošanu. Daži dati liecina par zemāku atbildes reakciju uz pegilēta interferona/ribavirīna terapiju HIV/HCV vienlaicīgi inficētiem pacientiem, kas lieto ART saturošo abakavīru. Lietojot vienlaicīgi abus medikamentus jāievēro piesardzība.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Lietošana sievietēm
32

Ribavirīnu nedrīkst lietot grūtniecēm (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktus). Sievietēm ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ribavirinu pacientēm drīkst ordinēt tikai pēc negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas sākuma. Reproduktīvā vecuma sievietēm ārstēšanas laikā un četrus mēnešus pēc tās pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode. Šai laikā katru mēnesi jāveic grūtniecības tests (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja tomēr grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā vai četru mēnešu laikā pēc terapijas pārtraukšanas, paciente jābrīdina par izteiktu ribavirīna teratogēnas iedarbības risku uz augli (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Vīrieši un viņu partneres Ļoti rūpīgi jāizvairās no grūtniecības iestāšanās sievietei, kuras partneris lieto Ribavirin Teva Pharma B.V. (skatīt 4.3., 4.4. un 5.3. apakšpunktus). Ribavirīns uzkrājas šūnā un ļoti lēni izdalās no organisma. Nav zināms, vai spermā esošam ribavirīnam ir potenciāla teratogēnā un genotoksiskā ietekme uz cilvēka embriju/augli. Lai gan dati par aptuveni 300 prospektīvi novērotām grūtniecībām, kad vecāki lietojuši ribavirīnu, neliecina par palielinātu anomāliju risku, salīdzinot ar vispārējo populāciju, ne arī par specifiskām anomāliju pazīmēm, gan pacientiem vīriešiem, gan viņu reproduktīvā vecuma partnerēm jāiesaka izmantot efektīvus pretapaugļošanās līdzekļus ārstēšanas laikā ar ribavirīnu un 7 mēnešus pēc ārstēšanas. Šai laikā regulāri reizi mēnesī jāveic grūtniecības tests. Vīrieši, kuru partneres ir grūtnieces, jāinformē par prezervatīva lietošanas nepieciešamību, lai mazinātu ribavirīna nokļūšanu partneres organismā.
Grūtniecība Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošana grūtniecības laikā ir kontrindicēta. Preklīniskos pētījumos pierādīta ribavirīna teratogēnā un genotoksiskā iedarbība (skatīt 4.4. un 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Nav zināms, vai ribavirīns izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā iespējamo blakusparādību rašanos zīdaiņiem, barošana ar krūti jāpārtrauc pirms ārstēšanas sākšanas.
Fertilitāte Preklīniskie dati: - Auglība: dzīvnieku pētījumos ribavirīns izraisīja atgriezenisku ietekmi uz spermatoģenēzi
(skatīt 5.3. apakšpunktu). - Teratogenitāte: ievērojama ribavirīna teratogēna un/vai embriocīdiska iedarbība konstatēta
visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, lietojot divdesmito daļu no cilvēkam ieteiktās devas (skatīt 5.3. apakšpunktu). - Genotoksicitāte: ribavirīns darbojas genotoksiski (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Ribavirin Teva Pharma B.V. neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, tomēr šo spēju var ietekmēt citas zāles, ko lieto kombinācijā ar ribavirīnu. Tādēļ pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā attīstās nogurums, miegainība vai apjukums, jāiesaka izvairīties no transportlīdzekļu vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Kopsavilkums par drošuma īpašībām Īpašs drošuma jautājums ribavirīna lietošanas laikā ir hemolītiskā anēmija, kas rodas ārstēšanas pirmajās nedēļās. Ar ribavirīna lietošanu saistītā hemolītiskā anēmija var pavājināt sirds funkcijas un/vai pastiprināt pacientam jau esošu sirds slimību. Dažiem pacientiem ir novērota arī ar hemolīzi saistīta urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanās.
Informācija par šajā apakšpunktā uzskaitītajām nevēlamajām blakusparādībām ir iegūta galvenokārt klīniskos pētījumos un/vai nevēlamo blakusparādību spontānos ziņojumos par ribavirīna lietošanu kombinācijā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu.
33

Papildu informāciju par nevēlamām blakusparādībām, kādas ziņotas kombinācijā ar ribavirīnu lietoto zāļu gadījumā, skatīt atbilstošo zāļu ZA.

Pieaugušie ribavirīna drošumu vērtē, izmantojot četros klīniskos pētījumos (iepriekš ar interferonu neārstētiem pacientiem) iegūtos datus. Divos pētījumos vērtēja ribavirīna kombinācijā ar alfa-2b interferonu, divos pētījumos vērtēja ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu.

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar alfa-2b interferonu un ribavirīnu recidīva dēļ pēc interferona terapijas vai kuri tiek ārstēti īsāku laiku, ir labāks zāļu lietošanas drošums nekā aprakstīts tālāk.

Pieaugušiem novēroto nevēlamo blakusparādību uzskaitījums tabulā 5. tabulā minētās nevēlamās blakusparādības pamato pieredze, kas klīnisko pētījumu laikā ir iegūta par 1 gadu ārstētiem, iepriekšēju terapiju nesaņēmušiem pieaugušiem pacientiem, kā arī lietošana pēcreģistrācijas perioda laikā. 5. tabulā ir minētas arī dažas nevēlamās blakusparādības, kuras parasti ir izskaidrojamas ar interferona terapiju, bet var būt aprakstītas arī C hepatīta terapijas kontekstā (kombinācijā ar ribavirīnu). Nevēlamās blakusparādības, kuras varētu būt izskaidrojamas ar interferona monoterapiju, skatīt arī alfa-2b peginterferona un alfa-2b interferona zāļu aprakstos. Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000); nav zināmi. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

5. tabula

Ribavirīna un pegilētā alfa-2b interferona vai alfa-2b interferona kombinācijas lietošanas

izraisītās klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas perioda laikā aprakstītās nevēlamās

blakusparādības

Orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži:

Vīrusinfekcija, faringīts

Bieži:

Bakteriāla infekcija (tostarp sepse), sēnīšu infekcija, gripa,

elpceļu infekcija, bronhīts, herpes simplex, sinusīts,

vidusauss iekaisums, rinīts, urīnceļu infekcija

Retāk:

Dziļo elpceļu infekcija

Reti:

Pneimonija*

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti

audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Neprecizēti audzēji

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Ļoti bieži:

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

Hemolītiskā anēmija, leikopēnija, trombocitopēnija,

limfadenopātija, limfopēnija

Ļoti reti:

Aplastiskā anēmija*

Nav zināmi:

Pilnīga sarkano šūnu aplāzija, idiopātiska trombocitopēniska

purpura, trombotiska trombocitopēniska purpura

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk:

Paaugstināta jutība pret zālēm

Reti:

Sarkoidoze*, reimatoīdais artrīts (no jauna radies vai

paasinājums)

Nav zināmi:

Vogt-Koyanagi-Harada sindroms, sistēmiskā sarkanā

vilkēde, vaskulīts, akūtas paaugstinātas jutības reakcijas,

tostarp arī nātrene, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas,

anafilakse

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Bieži:

Hipotireoze, hipertireoze

34

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija

Bieži:

Hiperglikēmija, hiperurikēmija, hipokalciēmija,

dehidratācija, palielināta ēstgriba

Retāk:

Cukura diabēts, hipertrigliceridēmija*

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži:

Depresija, trauksme, emocionāla nelīdzsvarotība, bezmiegs

Bieži:

Domas par pašnāvību, psihoze, agresīva uzvedība,

apjukums, uzbudinājums, dusmas, garastāvokļa pārmaiņas,

uzvedības pārmaiņas, nervozitāte, miega traucējumi,

samazināta dzimumtieksme, apātija, patoloģiski sapņi,

patoloģiska raudāšana

Retāk:

Pašnāvības mēģinājumi, panikas lēkme, halucinācijas

Reti:

Bipolāri traucējumi

Ļoti reti:

Pašnāvība*

Nav zināmi:

Slepkavnieciskas domas*, mānija*, psihiskā stāvokļa

izmaiņas

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis, sausa mute, koncentrēšanās

traucējumi

Bieži:

Amnēzija, atmiņas traucējumi, sinkope, migrēna, ataksija,

parestēzija, disfonija, garšas sajūtas zudums, hipoestēzija,

hiperestēzija, hipertonija, miegainība, uzmanības traucējumi,

trīce, garšas sajūtas traucējumi

Retāk:

Neiropātija, perifēra neiropātija

Reti:

Krampji (konvulsijas)*

Ļoti reti:

Cerebrovakulāra asiņošana*, cerebrovaskulāra išēmija*,

encefalopātija*, polineiropātija*

Nav zināmi:

Sejas paralīze, mononeiropātijas

Acu bojājumi

Bieži:

Redzes traucējumi, neskaidra redze, konjunktivīts, acu

kairinājums, sāpes acīs, redzes patoloģijas, asaru dziedzeru

darbības traucējumi, sausas acis

Reti:

Tīklenes asiņošana*, retinopātijas (tostarp arī makulas

tūska)*, tīklenes artērijas aizsprostojums*, tīklenes vēnas

aizsprostojums*, redzes nerva iekaisums*, redzes nerva

papillas tūska*, redzes asuma vai redzes lauka zudums*,

tīklenes eksudāti*

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

Vertigo, dzirdes traucējumi/zudums, troksnis ausīs, sāpes

ausīs

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Sirdsklauves, tahikardija

Retāk:

Miokarda infarkts

Reti:

Kardiomiopātija*, aritmija*

Ļoti reti:

Sirds išēmija*

Nav zināmi:

Perikarda izsvīdums*, perikardīts*

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Hipotensija, hipertensija, pietvīkums

Reti:

Vaskulīts

Ļoti reti:

Perifērā išēmija*

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Ļoti bieži:

Elpas trūkums, klepus

35

Bieži:

Deguna asiņošana, elpošanas traucējumi, sastrēgums elpceļos, sastrēgums deguna blakusdobumos, aizlikts deguns, izdalījumi no deguna, pastiprināta augšējo elpceļu sekrēcija, faringolaringeālas sāpes, sauss klepus

Ļoti reti:

Plaušu infiltrācija*, pneimonīts*, intersticiāls pneimonīts*

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā

Bieži:

Čūlains stomatīts, stomatīts, čūlu veidošanās mutes dobumā,

kolīts, sāpes vēdera labās puses augšējā kvadrantā,

dispepsija, gastroezofageāls atvilnis*, glosīts, heilīts, vēdera

uzpūšanās, smaganu asiņošana, smaganu iekaisums, šķidra

vēdera izeja, zobu bojājumi, aizcietējums, gāzu uzkrāšanās

Retāk:

Pankreatīts, sāpes mutes dobumā

Reti:

Išēmisks kolīts

Ļoti reti:

Čūlainais kolīts

Nav zināmi:

Periodontoze, zobu bojājumi, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Hepatomegālija, dzelte, hiperbilirubinēmija*

Ļoti reti:

Hepatotoksicitāte (tostarp arī nāves gadījumi)*

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Alopēcija, nieze, sausa āda, izsitumi

Bieži:

Psoriāze, psoriāzes saasinājumi, ekzēma, fotosensibilizācijas

reakcijas, makulopapulāri izsitumi, eritematozi izsitumi,

svīšana naktī, hiperhidroze, dermatīts, pinnes, furunkuli,

apsārtums, nātrene, ādas patoloģijas, hematomas,

pastiprināta svīšana, matu struktūras patoloģijas, nagu

bojājumi*

Reti:

Ādas sarkoidoze

Ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms*, toksiskā epidermas

nekrolīze*, multiformā eritēma*

Skeleta-muskuļu un

saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

Locītavu sāpes, muskuļu sāpes, skeleta muskuļu sāpes

Bieži:

Artrīts, muguras sāpes, muskuļu spazmas, sāpes

ekstremitātēs

Retāk:

Sāpes kaulos, muskuļu vājums

Reti:

Rabdomiolīze*, miozīts*

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Urinācijas biežuma palielināšanās, poliūrija, izmaiņas urīnā

Reti:

Nieru mazspēja*, nieru darbības traucējumi*

Ļoti reti:

Nefrotiskais sindroms*

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži:

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālā cikla

traucējumi, dismenoreja, sāpes krūšu dziedzeros, olnīcu

darbības traucējumi, vagināli traucējumi.

Vīriešiem: impotence, prostatīts, erektilā disfunkcija

Seksuāla disfunkcija (nekonkretizējot)*

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nogurums, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga saslimšana,

astēnija, aizkaitināmība

Bieži:

Sāpes krūšu kurvī, diskomforta sajūta krūtīs, perifēra tūska,

slikta pašsajūta, patoloģiskas sajūtas, slāpes

Retāk:

Sejas tūska

Izmeklējumi

36

Ļoti bieži:

Ķermeņa masas samazināšanās

Bieži:

Trokšņi sirdī

* Tā kā ribavirīnu vienmēr ordinē kopā ar alfa interferonu un uzskaitītās zāļu blakusparādības ietver arī blakusparādību

uzskaitījumu pēc zāļu nonākšanas pārdošanā, nevar noteikt blakusparādību precīzu biežumu, iepriekš uzskaitītais biežums ir

novērots klīniskajos pētījumos, lietojot ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b interferonu (pegilētu vai nepegilētu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts Hemoglobīna koncentrācijas samazināšanos par > 4 g/dl novēroja 30% ar ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu ārstētu pacientu un 37% ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu ārstētu pacientu. Hemoglobīna līmenis samazinājās zem 10 g/dl līdz 14% pieaugušo pacientu un 7% bērnu un pusaudžu ar ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu (tikai pieaugušajiem) vai alfa-2b interferonu ārstētu pacientu.

Anēmija, neitropēnija un trombocitopēnija vairumā gadījumu bija vieglas pakāpes (1. vai 2. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). Smagāku neitropēniju dažos gadījumos novēroja pacientiem, kurus ārstēja ar Ribavirin Teva Pharma B.V. kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu (3. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 39 no 186 pacientiem [21 %]; 4. pakāpe pēc PVO klasifikācijas 13 no 186 pacientiem [7 %]); par 3. pakāpes leikopēniju pēc PVO klasifikācijas ziņots arī 7 % pacientu no šīs ārstēšanas grupas.

Klīniskos pētījumos dažiem ar Ribavirin Teva Pharma B.V. un alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu ārstētiem pacientiem novēroja urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanos hemolīzes dēļ, bet raksturlielumu vērtība atjaunojās sākotnējā līmenī četras nedēļas pēc terapijas pabeigšanas. Tikai dažiem pacientiem ar paaugstinātu urīnskābes līmeni, kam veica kombinētu ārstēšanu, attīstījās klīniskas podagras pazīmes. Nevienā gadījumā nebija nepieciešams pielāgot ārstēšanu vai pārtraukt piedalīšanos klīniskā pētījumā.

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti Vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, pētījumos tika ziņots par citām blakusparādībām (par kurām nebija ziņots pacientiem ar vienu infekciju), kuru biežums bija > 5%: mutes dobuma kandidoze (14%), iegūta lipodistrofija (13%), CD4 limfocītu daudzuma samazināšanās (8%), ēstgribas samazināšanās (8%), gamma glutamiltransferāzes līmeņa palielināšanās (9%), muguras sāpes (5%), amilāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs (6%), pienskābes līmeņa paaugstināšanās asinīs (5%), citolītisks hepatīts (6%), lipāzes līmeņa paaugstināšanās (6%) un sāpes ekstremitātēs (6%).

Mitohondriāla toksicitāte Ziņots par mitohondriālu toksicitāti un pienskābo acidozi HIV pozitīviem pacientiem, kas saņēma NRTI shēmu un ar to saistītu ribavirīnu vienlaikus esošas HCV infekcijas gadījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Laboratoriski raksturlielumi vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem Lai gan hematoloģiska toksicitāte ar neitropēniju, trombocitopēniju un anēmiju biežāk radās vienlaikus ar HCV/HIV inficētiem pacientiem, lielāko daļu varēja kontrolēt ar devas maiņu un reti bija nepieciešama priekšlaicīga ārstēšanas pārtraukšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Par hematoloģiskām novirzēm biežāk tika ziņots pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b interferonu. 1. pētījumā (skatīt 5.1. apakšpunktu) tika novērota absolūtā neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās zem 500 šūnām/mm3 4 % (8/194) pacientu un - trombocītu skaita samazināšanās zem 50 000/mm3 4 % (8/194) pacientu, kas saņēma ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Tika ziņots par anēmiju (hemoglobīns < 9,4 g/dl) 12 % (23/194) pacientu, kas tika ārstēti ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu.

CD4 limfocītu skaita samazināšanās Ārstēšana ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu bija saistīta ar absolūtu CD4+ šūnu skaita samazināšanos pirmo 4 nedēļu laikā bez procentuāla CD4+ šūnu skaita samazināšanās. CD4+ šūnu skaita samazināšanās bija atgriezeniska pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Ribavirīnu lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu, netika novērota negatīva ietekme uz HIV

37

virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas laikā. Pieejams maz datu par drošumu (N = 25) vienlaikus ar divām infekcijām inficētiem pacientiem ar CD4+ šūnu skaitu < 200/μl (skatīt 4.4. apakšpunktu). Lūdzu izlasīt atbilstošu pretretrovīrusu zāļu aprakstu, ja tās tiek lietotas vienlaikus ar HCV terapiju, lai pārzinātu un ārstētu toksisku ietekmi, kas raksturīga katram līdzeklim un iespējamai kombinētai toksiskai ietekmei, Ribavirin Teva Pharma B.V. lietojot kombinācijā ar citām zālēm.
Pediatriskā populācija: Kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu Klīniskā pētījumā, kurā 107 bērni un pusaudži (no 3 līdz 17 gadu vecumam) tika ārstēti ar alfa-2b peginterferona un ribavirīna kombinēto terapiju, devas pielāgošana bija nepieciešama 25% pacientu, visbiežāk anēmijas, neitropēnijas un novājēšanas dēļ. Kopumā blakusparādības bērniem un pusaudžiem bija līdzīgas pieaugušajiem novērotajām blakusparādībām, lai arī pastāv pediatriskiem pacientiem specifiska blakusparādība - augšanas nomākums. Līdz 48 nedēļas ilgā kombinētā terapijā ar pegilētu alfa-2b interferonu un ribavirīnu tika novērots augšanas nomākums, kura dēļ dažiem pacientiem bija samazināts auguma garums (skatīt 4.4. apakšpunktu). Terapijas laikā novājēšana un augšanas nomākums tika novērots ļoti bieži (ārstēšanas beigās vidējais mazinājums, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli, ķermeņa masas un auguma procentilēm bija attiecīgi par 15 un 8 procentilēm), un augšanas ātrums tika aizkavēts (70% pacientu <3. procentīli).
24 nedēļu ilgā pēcterapijas novērošanas perioda beigās vidējā ķermeņa masas un auguma procentīles samazināšanās, salīdzinot ar pētījuma sākumu, vēl aizvien bija attiecīgi par 3 un 7 procentīlēm, un 20% bērnu aizvien bija nomākta augšana (augšanas ātrums <3. procentīli). Deviņdesmit četri no 107 bērniem tika iekļauti 5 gadu ilgtermiņa novērošanas pētījumā. Bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas, ietekme uz augšanu bija mazāka nekā tiem, kas ārstēti 48 nedēļas. No pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām 24 vai 48 nedēļas ārstētiem bērniem vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazinājās par attiecīgi 1,3 un 9,0 procentīlēm. Divdesmit četri procenti bērnu (11/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 40 % bērnu (19/48), kas ārstēti 48 nedēļas, vecumam atbilstošā auguma garuma procentīle samazinājās par > 15 procentīlēm, sākot no pirmsārstēšanas brīža līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējām procentīlēm. Vienpadsmit procentiem bērnu (5/46), kas ārstēti 24 nedēļas, un 13 % bērnu (6/48), kas ārstēti 48 nedēļas, novēroja vecumam atbilstošā auguma garuma procentīles samazināšanos, salīdzinot ar pirmsārstēšanas sākotnējo > 30 vecumam atbilstošo auguma garuma procentīli, līdz 5 gadu ilgtermiņa novērošanas beigām. Attiecībā uz ķermeņa masu – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošās ķermeņa masas procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,3 un 5,5 procentīlēm. Attiecībā un ĶMI – no pirmsārstēšanas brīža līdz ilgtermiņa novērošanas beigām vecumam atbilstošā ĶMI procentīles bērniem, kas ārstēti 24 nedēļas vai 48 nedēļas, samazinājās par attiecīgi 1,8 un 7,5 procentīlēm. Pēc ilgāka laika novērošanas pirmajā gadā sevišķi izteikts vidējās auguma procentīles samazinājums bija pirmspubertātes vecuma bērniem. Auguma garuma, ķermeņa masas un ĶMI Z punktu skaita samazināšanās, kas novērota ārstēšanas fāzē, salīdzinot ar normatīvo populāciju, ar 48 nedēļu terapiju ārstētiem bērniem ilgtermiņa novērošanas perioda beigās pilnībā neizzuda (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Šī pētījuma ārstēšanas fāzē izplatītākās blakusparādības visiem pētījuma dalībniekiem bija drudzis (80%), galvassāpes (62%), neitropēnija (33%), nespēks (30%), anoreksija (29%) un apsārtums injekcijas vietā (29%). Tikai 1 pētījuma dalībnieks pārtrauca terapiju blakusparādības (trombocitopēnijas) dēļ. Vairums pētījumā ziņoto blakusparādību bija vieglas vai vidēji smagas. Par smagām blakusparādībām ziņots 7% (8/107) visu pētījuma dalībnieku, un tās bija sāpes injekcijas vietā (1%), sāpes ekstremitātē (1%), galvassāpes (1%), neitropēnija (1%) un drudzis (4%). Svarīgas terapijas izraisītas blakusparādības, kas radās šajā pacientu grupā, bija nervozitāte (8%), agresija (3%), dusmas (2%), depresija/nomākts garastāvoklis (4%) un hipotireoze (3%), un 5 pētījuma dalībnieki saņēma levotiroksīnu hipotireozes/paaugstināta TSH līmeņa ārstēšanai.
Kombinētā terapija ar alfa-2b interferonu Klīniskajos pētījumos ar 118 bērniem un pusaudžiem no 3 līdz 16 gadus veciem, kas tika ārstēti ar alfa-2b interferona un ribavirīna kombinēto terapiju, 6% pārtrauca ārstēšanu blakusparādību dēļ. Kopumā blakusparādību raksturojums nelielajā bērnu un pusaudžu grupā, kas tika pētīta, līdzinājās
38

pieaugušajiem novērotajām, lai gan bija arī bērnu grupai specifiska nevēlama blakusparādība augšanas nomākums, jo ārstēšanas laikā tika novērota auguma garuma procentīles (vidējās procentīles samazināšanās par 9 procentīlēm) un ķermeņa masas procentīles samazināšanās (vidējās procentīles samazināšanās par 13 procentīlēm). 5 gadu novērošanas periodā pēc ārstēšanas bērnu vidējā auguma garuma procentīle bija 44., kas bija zem mediānas normas populācijā un mazāk nekā viņu vidējais sākotnējais auguma garums (48. procentīle). Divdesmit (21%) no 97 bērniem auguma garuma procentīle samazinājās par >15 procentilēm, no tiem 10 no 20 bērniem auguma garuma procentīle samazinājās par >30 procentīlēm, sākot no ārstēšanas sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas beigām (līdz 5 gadiem). Galīgais pieaugušā auguma garums bija zināms 14 no šiem bērniem, kas parādīja, ka 12 joprojām 10 – 12 gadus pēc ārstēšanas beigām bija > 15 procentīļu auguma garuma deficīts. Līdz 48 nedēļas ilgās kombinētās alfa-2b interferona un ribavirīna terapijas laikā tika novērota aizkavēta augšana, kuras dēļ dažiem pacientiem bija samazināts galīgais pieaugušā auguma garums. Īpaši vidējās auguma procentīles samazināšanās no sākuma līdz ilgtermiņa novērošanas perioda beigām izteikta bija pirmspubertātes vecuma bērniem (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bez tam ārstēšanas laikā un 6 mēnešus ilgā novērošanas periodā pēc ārstēšanās biežāk kā pieaugušiem pacientiem tika ziņots par domām par pašnāvību un pašnāvības mēģinājumiem (attiecīgi 2,4% pret. 1%). Tāpat kā pieaugušiem pacientiem, bērniem un pusaudžiem radās arī citas psihiskas blakusparādības (piemēram, depresija, emocionāla nestabilitāte un miegainība) (skatīt 4.4. apakšpunktu). Papildus tam, bērniem un pusaudžiem biežāk novēroja reakcijas injekcijas vietā, drudzi, anoreksiju, vemšanu un emocionālu nestabilitāti, salīdzinot ar pieaugušiem pacientiem. 30% pacientu vajadzēja mainīt devu, visbiežāk anēmijas un neitropēnijas dēļ.

Pediatriskā populācijā novēroto nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā Informācija par 6. tabulā norādītām blakusparādībām iegūta divos daudzcentru klīniskos pētījumos, kuros bērni un pusaudži tika ārstēti ar ribavirīnu un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona kombināciju. Klasificējot pēc orgānu sistēmām, nevēlamās blakusparādības ir norādītas pēc to biežuma, ko apzīmē šādi: ļoti bieži (> 1/10); bieži (> 1/100 līdz < 1/10) un retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

6. tabula

Ļoti bieži, bieži un retāk ziņotās blakusparādības klīniskos pētījumos, kuros bērni un

pusaudži ārstēti ar ribavirīnu un alfa-2b interferona vai alfa-2b peginterferona

kombināciju

Orgānu sistēma

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži:

Vīrusu infekcija, faringīts

Bieži:

Sēnīšu infekcija, bakteriāla infekcija, plaušu infekcija,

nazofaringīts, streptokoku izraisīts faringīts, vidusauss

iekaisums, sinusīts, zobu abscess, gripa, mutes dobuma herpes

infekcija, herpes simplex, urīnceļu infekcija, vaginīts,

gastroenterīts

Retāk:

Pneimonija, askaridoze, enterobioze, herpes zoster, celulīts

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Bieži:

Neprecizēts audzējs

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Anēmija, neitropēnija

Bieži:

Trombocitopēnija, limfadenopātija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Hipotireoze

Bieži:

Hipertireoze, maskulinizācija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži:

Anoreksija, pastiprināta ēstgriba, samazināta ēstgriba

Bieži:

Hipertrigliceridēmija, hiperurikēmija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži:

Depresija, bezmiegs, emocionāla nelīdzsvarotība

39

Bieži:

Domas par pašnāvību, agresija, apjukums, emocionāla

nestabilitāte, uzvedības traucējumi, uzbudinājums,

mēnessērdzība, trauksme, garastāvokļa pārmaiņas, nemiers,

nervozitāte, miega traucējumi, patoloģiski sapņi, apātija

Retāk:

Patoloģiska uzvedība, nomākts garastāvoklis, emocionāli

traucējumi, bailes, murgi

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

Galvassāpes, reibonis

Bieži:

Hiperkinēze, trīce, disfonija, parestēzija, hipoestēzija,

hiperestēzija, koncentrēšanās traucējumi, miegainība,

uzmanības traucējumi, slikts miegs

Retāk:

Neiralģija, letarģija, psihomotorā hiperaktivitāte

Acu bojājumi

Bieži:

Konjunktivīts, sāpes acīs, redzes traucējumi, asaru dziedzeru

darbības traucējumi

Retāk:

Asinsizplūdums konjunktīvā, acs nieze, keratīts, redzes

miglošanās, fotofobija

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

Tahikardija, sirdsklauves

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži:

Bālums, pietvīkums

Retāk:

Hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

Elpas trūkums, paātrināta elpošana, asiņošana no deguna,

klepus, aizlikts deguns, deguna gļotādas kairinājums,

izdalījumi no deguna, šķavas, faringolaringeālas sāpes

Retāk:

Sēkšana, diskomforta sajūta degunā

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

Sāpes vēderā, sāpes vēdera augšdaļā, vemšana, caureja, slikta

dūša

Bieži:

Čūlas mutes dobumā, čūlains stomatīts, stomatīts, aftozs

stomatīts, dispepsija, heiloze, glosīts, gastroezofageāls atvilnis,

taisnās zarnas darbības traucējumi, kuņģa–zarnu trakta

traucējumi, aizcietējums, šķidra vēdera izeja, zobu sāpes, zobu

bojājumi, diskomforta sajūta vēderā, sāpes mutes dobumā

Retāk:

Gingivīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Aknu darbības traucējumi

Retāk:

Hepatomegālija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži:

Alopēcija, izsitumi

Bieži:

Nieze, fotosensitivitātes reakcijas, makulopapulāri izsitumi,

ekzēma, hiperhidroze, pinnes, ādas bojājums, nagu bojājumi,

ādas krāsas pārmaiņas, nieze, sausa āda, apsārtums, hematoma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti bieži:

Locītavu sāpes, muskuļu sāpes, skeleta-muskuļu sāpes

Bieži:

Sāpes ekstremitātē, muguras sāpes, muskuļu raustīšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

Enurēze, urinācijas traucējumi, urīna nesaturēšana, proteinūrija

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Bieži:

Sievietēm: amenoreja, menorāģija, menstruālā cikla

traucējumi, vagināli traucējumi,

40

Vīriešiem: sāpes sēkliniekos

Retāk:

Sievietēm: dismenoreja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži:

Nespēks, drebuļi, drudzis, gripai līdzīga slimība, astēnija,

vārgums, aizkaitināmība

Bieži:

Sāpes krūtīs, tūska, sāpes, salšanas sajūta

Retāk:

Diskomforta sajūta krūtīs, sejas sāpes

Izmeklējumi

Ļoti bieži:

Augšanas aizture (vecumam neatbilstoši mazs augums un/vai

ķermeņa masa)

Bieži:

Paaugstināts tiroīdstimulējošā hormona (TSH) līmenis asinīs,

paaugstināts tiroglobulīna līmenis

Retāk:

Pozitīvs rezultāts antitiroīdo antivielu testā

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži:

Ādas plaisāšana

Retāk:

Kontūzija:

Vairums laboratorisko rādītāju pārmaiņu ribavirīna/alfa-2b peginterferona klīniskajā pētījumā bija vieglas vai mērenas. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās, leikocītu, trombocītu, neitrofilo leikocītu skaita samazināšanās un bilirubīna līmeņa paaugstināšanās gadījumā var būt nepieciešama devas mazināšana vai pastāvīga terapijas pārtraukšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lai arī dažiem pacientiem, kuri klīniskā pētījuma laikā tika ārstēti ar ribavirīna un alfa-2b peginterferona kombināciju, tika novērotas laboratorisko rādītāju pārmaiņas, tie atgriezās sākotnējā līmenī dažu nedēļu laikā pēc terapijas beigām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos, lietojot ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu, ziņots par pārdozēšanas gadījumu maksimāli ar 10 g kopējo ribavirīna devu (50 x 200 mg tabletes) un 39 MSV alfa-2b interferona (13 injekcijas zemādā pa 3 MSV katra), ko vienā dienā pacients lietojis pašnāvības nolūkā. Pacientu divas dienas novēroja intensīvās terapijas palātā. Šai laikā nenovēroja pārdozēšanas izraisītas blakusparādības.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, nukleozīdi un nukleotīdi (izņemot reversās transkriptāzes inhibitorus), ATĶ kods: J05A B04.
Darbības mehānisms Ribavirīns ir sintētisks nukleozīdu analogs, kam in vitro pierādīta iedarbība pret dažiem RNS un DNS vīrusiem. Mehānisms, ar kādu ribavirīns kombinācijā ar citām zālēm darbojas pret HCV, nav zināms. Ribavirīna perorālu zāļu formu lietošana monoterapijas veidā hroniska C hepatīta ārstēšanai pētīta vairākos klīniskos pētījumos. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka ribavirīna monoterapija nav efektīvs līdzeklis hepatīta vīrusa (HCV–RNS) izvadīšanai vai aknu histoloģijas uzlabošanai pēc 6 līdz 12 ārstēšanas mēnešiem un 6 novērošanas mēnešiem.

41

Klīniskā efektivitāte un drošums Ribavirīna lietošana kombinācijā ar alfa-2b interferonu tika pētīta daudzos klīniskos pētījumos. Šiem pētījumiem atlasītiem pacientiem bija hronisks C hepatīts, kas apstiprināts ar pozitīvu HCV–RNS polimerāzes ķēdes reakcijas (PĶR) rezultātu (> 30 SV/ml), aknu biopsijas dati atbilda hroniska hepatīta histoloģiskai diagnozei un nebija citu hroniska hepatīta iemeslu, un pacientiem bija patoloģiski izmainīts AlAT līmenis serumā.

Iepriekš neārstēti pacienti Trīs pētījumos vērtēja interferona lietošanu iepriekš neārstētiem pacientiem, divos pētījumos lietoja ribavirīnu un alfa-2b interferonu (C95–132 un I95–143) un vienā – ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu (C/I98–580). Visos gadījumos ārstēšanu turpināja vienu gadu un novērošanas periods bija seši mēneši. Alfa-2b interferonam pievienojot ribavirīnu, noturīgā atbildreakcija novērošanas perioda beigās ievērojami uzlabojās (41 % pret 16 %, p < 0,001).

C95–132 un I95–143 klīniskos pētījumos pierādīts, ka kombinēta ārstēšana ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu ir daudz efektīvāka nekā alfa-2b interferona monoterapija (noturīgā atbildreakcija ir divreiz izteiktāka). Kombinēta ārstēšana mazina arī recidīvu rašanās biežumu. Tas attiecināms uz visiem HCV genotipiem.

C/I98–580 klīniskā pētījuma 1 530 iepriekš neārstētus pacientus vienu gadu ārstēja pēc vienas no tālāk minētām shēmām: • Ribavirīns (800 mg/dienā) + alfa-2b peginterfeons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā), (n = 511). • Ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa-2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā vienu
mēnesi, pēc tam 0,5 mikrogrami/kg/nedēļā 11 mēnešus), (n = 514). • Ribavirīns (1 000/1 200 mg/dienā) + alfa-2b interferons (3 MSV trīsreiz nedēļā ), (n = 505).

Šajā pētījumā ribavirīna un alfa-2b peginterferona (1,5 mikrogrami/kg/nedēļā) kombinācija bija ievērojami efektīvāka nekā ribavirīna un alfa-2b interferona kombinācija, īpaši ar 1. genotipa vīrusiem inficētiem pacientiem. Noturīgo atbildreakciju vērtēja, ņemot vērā atbildreakcijas pakāpi sešus mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

HCV genotips un sākotnējā vīrusu slodze ir prognostiskie faktori, kas ietekmē atbildreakcijas pakāpi. Tomēr šai pētījumā pierādīja, ka atbildreakcijas pakāpe atkarīga arī no kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu lietotās ribavirīna devas. Pacientiem, kas saņēma ribavirīnu > 10,6 mg/kg (800 mg tipiskam pacientam ar ķermeņa masu 75 kg), neatkarīgi no genotipa vai vīrusu slodzes atbildreakcijas pakāpe bija ievērojami augstāka nekā pacientiem, kas saņēma ribavirīnu ≤ 10,6 mg/kg (7. tabula), turklāt atbildreakcijas pakāpe pacientiem, kas saņēma ribavirīnu > 13,2 mg/kg, bija vēl augstāka.

7. tabula

Noturīgas atbildreakcijas pakāpe, lietojot ribavirīnu un alfa-2b peginterferonu (atkarībā no ribavirīna devas [mg/kg], vīrusu genotipa un vīrusu slodzes)

HCV genotips

Ribavirīna

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

deva (mg/kg)

Visi genotipi

Visi ≤ 10,6 > 10,6

54 % 50 % 61 %

47 % 41 % 48 %

47 % 27 % 47 %

1. genotips

Visi ≤ 10,6 > 10,6

42 % 38 % 48 %

34 % 25 % 34 %

33 % 20 % 34 %

1. genotips ≤ 600 000 SV/ml

Visi ≤ 10,6 > 10,6

73 % 74 % 71 %

51 % 25 % 52 %

45 % 33 % 45 %

1. genotips > 600 000 SV/ml

Visi ≤ 10,6 > 10,6

30 % 27 % 37 %

27 % 25 % 27 %

29 % 17 % 29 %

42

2./3. genotips
P1,5/R P0,5/R I/R

Visi ≤ 10,6 > 10,6

82 % 79 % 88 %

80 % 73 % 80 %

Ribavirīns (800 mg) + alfa-2b peginterferons (1,5 mikrogrami/kg) Ribavirīns (1 000/1 200 mg) + alfa-2b peginterferons (1,5 līdz 0,5 mikrogrami/kg) Ribavirīns (1 000/1 200 mg) + interferons alfa-2b (3 MSV)

79 % 50 % 80 %

Vienlaikus ar HCV/HIV inficēti pacienti Veikti divi pētījumi ar pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HIV un HCV. Atbildes reakcija pret ārstēšanu abos pētījumos norādīta 8. tabulā. 1. pētījums (RIBAVIC; P01017) bija randomizēts, daudzcentru pētījums, kurā bija iesaistīti 412 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 mg dienā) un alfa-2b peginterferonu (1,5 μg/kg nedēļā) vai ribavirīnu (800 mg dienā) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN) 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu. 2. pētījums (P02080) bija randomizēts, viena centra pētījums, kurā bija iesaistīti 95 iepriekš neārstēti pieauguši pacienti ar hronisku C hepatītu un vienlaikus inficēti ar HIV. Pacienti tika randomizēti, lai saņemtu vai nu ribavirīnu (800 – 1 200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa-2b peginterferonu (100 vai 150 μg nedēļā atkarībā no ķermeņa masas) vai ribavirīnu (800 – 1 200 mg dienā atkarībā no ķermeņa masas) un alfa-2b interferonu (3 MSV TRN). Ārstēšanas ilgums bija 48 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu, izņemot pacientus, kas bija inficēti ar 2. vai 3. genotipu un vīrusu slodzi < 800 000 SV/ml (Amplicor), kas tika ārstēti 24 nedēļas ar 6 mēnešu ilgu turpmākas novērošanas periodu.

8. tabula

Ilgstoša virusoloģiskā atbildes reakcija atbilstoši genotipam pēc ribavirīna lietošanas

kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu ar HCV/HIV vienlaikus inficētiem pacientiem

1. pētījums1

2. pētījums2

Visi
1., 4. genotips

Ribavirīns (800 mg/ dienā) + alfa2b peginterferons (1,5 µg /kg/ nedēļā)
27 % (56/205)
17 % (21/125)

Ribavirīns (800 mg/dienā) + alfa-2b interferons (3 MSV TRN)
20 % (41/205) 6 % (8/129)

p lielumsa
0,047 0,006

Ribavirīns (8001200 mg/ dienā) d + alfa-2b peginterferons (100 vai 150c µg/nedēļā)
44 % (23/52) 38 % (12/32)

Ribavirīns (8001200 mg/ dienā) d + alfa-2b interferons (3 MSV TRN)
21 % (9/43)
7 % (2/27)

p lielumsb
0,017 0,007

2., 3.

44 % (35/80)

genotips

43 % (33/76)

0,88 53 % (10/19)

47 % (7/15) 0,730

MSV = miljons starptautiskās vienības; TRN = trīs reizes nedēļā. a: p lielums balstās uz Cochran-Mantel Haenszel Chi square testu.
b: p lielums balstās uz chi-square testu. c: pacienti ar ķermeņa masu < 75 kg, kas saņēma 100 μg alfa-2b peginterferona nedēļā, un pacienti ar ķermeņa masu ≥ 75 kg,
kas saņēma 150 μg alfa-2b peginterferona nedēļā. d: Ribavirīna deva bija 800 mg pacientiem ar ķermeņa masu < 60 kg, 1000 mg pacientiem ar ķermeņa masu 60 – 75 kg un
1200 mg pacientiem ar ķermeņa masu > 75 kg. 1 Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloģiska atbildes reakcija Aknu biopsija 1. pētījumā tika ņemta pirms un pēc ārstēšanas 210 no 412 pacientiem (51 %). Gan Metavir punkti, gan Ishak pakāpe samazinājās pacientiem, kas tika ārstēti ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu. Šī samazināšanās bija nozīmīga pacientiem ar atbildes reakciju (-0,3 Metavir un -1,2 Ishak) un stabila (-0,1 Metavir un -0,2 Ishak) pacientiem bez atbildes reakcijas. Attiecībā uz aktivitāti apmēram 1/3 pacientu ar ilgstošu atbildes reakciju bija uzlabošanās un nevienam nebija pasliktināšanās. Šajā pētījumā nenovēroja uzlabošanos, vērtējot fibrozi. Pacientiem, kas bija inficēti ar HCV 3. genotipu, uzlabojās stāvoklis steatozes gadījumā.

43

Pacientu, kam bijis recidīvs, atkārtota ārstēšana ar ribavirīnu un alfa-2b interferona kombinētu terapiju Divos pētījumos vērtēja ribavirīna un alfa-2b interferona kombinētas ārstēšanas nozīmi pacientiem ar slimības recidīvu (C95-144 un I95-145): 345 hroniska hepatīta pacientus, kam pēc iepriekšējas ārstēšanas ar interferonu bija attīstījies slimības recidīvs, ārstēja sešus mēnešus ar sekojošu sešu mēnešu novērošanas periodu. Kombinēta ārstēšana ar ribavirīnu un alfa-2b interferonu nodrošināja noturīgu virusoloģisku atbildes reakciju, kas bija 10 reizes izteiktāka nekā lietojot tikai alfa-2b interferonu (49 % pret 5 %, p < 0,0001). Šis labvēlīgais rezultāts saglabājās neatkarīgi no parastiem atbildes reakciju ietekmējošiem faktoriem pret alfa-2b interferonu, piemēram, vīrusu daudzuma, HCV genotipa un procesa histoloģiskās stadijas.
Noturīgas terapijas efektivitātes dati – pieaugušajiem pacientiem Divos lielos ilgstošos novērošanas pētījumos tika iesaistīti 1 071 pacients un 567 pacienti pēc ārstēšanas iepriekšējos pētījumos attiecīgi ar nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā) un pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirin vai bez tā). Pētījumu mērķis bija novērtēt ilgstošas viroloģiskas atbildreakcijas (IVA) ilgumu un ilgstošas vīrusu negativitātes ietekmi uz klīniskiem iznākumiem. Vismaz 5 gadus ilga novērošana pēc ārstēšanas tika veikta attiecīgi 462 un 327 pacientiem. Pētījumos recidīvu novēroja attiecīgi 12 no 492 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju un tikai 3 no 366 pacientiem ar ilgstošu atbildreakciju.
Kaplāna-Meijera aprēķins ilgstošai atbildreakcijai 5 gadu laikā ir 97 % (95 % TI: 95-99 %) pacientiem, kas saņem nepegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā), un 99 % (95 % TI: 98-100 %) pacientiem, kas saņem pegilētu alfa-2b interferonu (kombinācijā ar ribavirīnu vai bez tā). Ilgstoša virusoloģiskā atbildreakcija (IVA) pēc hroniska HCV ārstēšanas ar alfa-2b interferonu (pegilētu vai nepegilētu, ar vai bez ribavirīna) uzrāda vīrusa līmeņa samazinājumu pie aknu infekciju slimībām, un klīnisku hroniska HCV ārstēšanu. Taču, tas nenovērš aknu bojājumus pacientiem ar cirozi (t.sk. arī hepatokarcinomu).
Pediatriskā populācija
Klīniskā efektivitāte un drošums Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu Bērni un pusaudži vecumā no 3 līdz 16 gadiem ar kompensētu hronisku C hepatītu un nosakāmu HCV RNS līmeni (ko izmeklēja centrālā laboratorijā, izmantojot pētījumam paredzētu RT-PCR raudzi) tika iekļauti divos daudzcentru pētījumos un saņēma 15 mg/kg ribavirīna dienā plus 3 MSV/m2 alfa-2b interferona trīs reizes nedēļā 1 gadu ilgi, kam sekoja 6 mēnešus ilgs pēcterapijas novērošanas periods. Kopumā pētījumā tika iekļauti 118 pacienti: 57% vīriešu dzimuma, 80% baltās rases, 78% ar 1. genotipa vīrusu inficēti, 64% ≤ 12 gadus veci. Pētījumā bija iesaistīti galvenokārt bērni ar vieglu vai vidēji smagu C hepatītu. Divos daudzcentru klīniskos pētījumos noturīgas virusoloģiskās atbildreakcijas rašanās bērniem un pusaudžiem bija līdzīga tai, ko novēroja pieaugušiem. Tā kā šajos divos daudzcentru klīniskajos pētījumos netika iegūta informācija par bērniem ar smagu slimības progresiju un par iespējamām blakusparādībām, šai pacientu grupai rūpīgi jāapsver ribavirīna un alfa2b interferona kombinētas terapijas ieguvums/risks (skatīt 4.1., 4.4. un 4.8. apakšpunktus).
Pētījumu rezultāti ir apkopoti 9. tabulā.

9. tabula

Noturīga virusoloģiskā atbildreakcija: iepriekš neārstēti bērni un pusaudži
Ribavirīns 15 mg/kg/dienā +
3 MSV/m2 alfa-2b interferons 3 reizes nedēļā

Kopējā atbildreakcijaa (n=118)

54 (46 %)*

1. genotips (n=92)

33 (36 %)*

44

2./3./4. genotips (n=26)

21 (81 %)*

*Pacientu skaits (%) a To raksturo HCV RNS koncentrācija, kas ir mazāka par nosakāmo robežu, izmantojot pētījumam paredzēto RT-PCR raudzi terapijas beigās un novērošanas perioda laikā.

Ilgtermiņa efektivitātes dati Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 94 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas daudzcentru pētījumā. No tiem sešdesmit trīs bija pacienti ar noturīgu atbildes reakciju. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 24 vai 48 nedēļu ārstēšanas ar alfa-2b peginterferonu un ribavirīnu bija noturīga atbildes reakcija. 5. gada beigās 85 % (80/94) visu iekļauto pētāmo personu un 86 % (54/63) pacientu ar noturīgu atbildes reakciju pabeidza pētījumu. Nevienai bērnu vecuma pētāmajai personai ar IVR 5 gadu novērošanas laikā nebija recidīva.

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu Piecu gadu ilgtermiņa novērojuma pētījumā piedalījās 97 bērnu vecuma pacienti ar hronisku C hepatītu pēc ārstēšanas divos iepriekš minētajos daudzcentru pētījumos. Septiņdesmit procentu (68/97) visu iekļauto personu pabeidza šo pētījumu, 75% (42/56) bija noturīga atbildes reakcija. Pētījuma mērķis bija katru gadu novērtēt ilgstošās virusoloģiskās atbildreakcijas (IVR) ilgumu, kā arī pastāvīgas vīrusu negativitātes iespaidu uz klīnisko iznākumu pacientiem, kuriem 24 nedēļas pēc 48 nedēļu ārstēšanas ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu bija noturīga atbildreakcija. Visiem, izņemot vienu bērnu vecuma pacientu, ilgtermiņa novērošanas laikā pēc ārstēšanas pabeigšanas ar interferonu alfa-2b plus ribavirīnu saglabājās noturīga virusoloģiskā atbildreakcija. Kaplan-Meier noturīgas pastāvīgas atbildreakcijas novērtējums bērnu vecuma pacientiem, kas ārstēti ar interferonu alfa-2b un ribavirīnu, 5 gadu laikā ir 98% [95% TI: 95%, 100%]. Vēl 98% (51/52) ar normālu AlAT līmeni 24. novērošanas nedēļā saglabāja normālu AlAT līmeni pēdējā vizītē.

IVR pēc hroniska HCV ārstēšanas ar nepegilētu interferonu alfa-2b un ribavirīnu izraisa ilgstošu vīrusa klīrensu un tādējādi – aknu infekcijas izzušanu un klīnisku hroniska HCV “izārstēšanu”. Tomēr tas nenovērš aknu bojājumu rašanos pacientiem ar cirozi (arī aknu karcinomu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās Pēc vienreizējas devas iekšķīgas lietošanas ribavirīns uzsūcas ātri (vidēji Tmax = 1,5 stundas). Pēc tam vērojama ātra izplatīšanās organismā un noturīgas eliminācijas fāze (vienreizējas devas uzsūkšanās, izplatīšanās un eliminācijas pusperiods ir attiecīgi 0,05, 3,73 un 79 stundas). Uzsūcas zāļu lielākā daļa un tikai 10 % no radioloģiski iezīmētās devas izdalās ar izkārnījumiem. Tomēr absolūta bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 45 – 65 %, ko nosaka pirmā loka metabolisms. Lietojot ribavirīna vienreizējas devas 200 – 1 200 mg, pastāv lineāra sakarība starp devu un AUCtf. Sadales tilpums ir aptuveni 5 000 l. Ribavirīns nesaistās ar plazmas olbaltumiem.

Izkliede Ribavirīna transports ārpus plazmas vislabāk izpētīts eritrocītos, un konstatēts, ka tas notiek galvenokārt ar es tipa ekvilibrējošo nukleozīdu transportētāju starpniecību. Šā transportētāja tips atrasts praktiski uz visu šūnu virsmām, kas varētu būt par iemeslu ribavirīna lielajam sadales tilpumam. Attiecība starp ribavirīna koncentrāciju asinīs un plazmā ir aptuveni 60 : 1. Ribavirīna lielais daudzums asinīs skaidrojams ar ribavirīna nukleotīdu sekvestrāciju eritrocītos.

Biotransformācija Ribavirīnam ir divi metabolisma ceļi: 1) atgriezeniskās fosforilēšanas ceļš; 2) sadalīšanās ceļš, kas ietver deribozilēšanu un amīdu hidrolīzi, rodoties triazola karboksilskābes metabolītam. Gan ribavirīns, gan tā triazola karboksiamīds un triazola karboksilskābes metabolīti arī izdalās caur nierēm.

45

Ribavirīnam ir izteikta farmakokinētikas mainība cilvēka organismā, kā arī atšķirības starp dažādiem indivīdiem pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas (katram pacientam individuālā mainība ir aptuveni 30 % gan AUC, gan Cmax vērtībām), ko, iespējams, nosaka plašais pirmā loka metabolisms un pārsadale asinīs un citos audos.
Eliminācija Lietojot atkārtoti, ribavirīns uzkrājas plazmā sešas reizes vairāk, salīdzinot ar vienreizējas devas AUC12h. Lietojot perorāli 600 mg divreiz dienā, līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pēc aptuveni četrām nedēļām ar vidējo līdzsvara koncentrāciju plazmā aptuveni 2 200 ng/ml. Terapijas pārtraukšanas brīdī eliminācijas pusperiods bija aptuveni 298 stundas, kas, iespējams, atspoguļo lēno elimināciju no ārpus plazmas struktūrām.
Iekļūšana sēklas šķidrumā Pētīta ribavirīna iekļūšana sēklas šķidrumā. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divas reizes lielāka nekā serumā. Taču ribavirīna sistēmiskā iedarbība sieviešu kārtas partnerei pēc dzimumakta ar ārstētu pacientu ir noskaidrota, un tā ir ļoti neliela, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.
Uztura ietekme Ribavirīna vienreizējas perorālas devas bioloģiskā pieejamība palielinājās, lietojot vienlaikus ar treknu ēdienu (AUCtf un Cmax palielinājās par 70 %). Bioloģiskās pieejamības palielināšanās šai pētījumā, iespējams, saistīta ar aizkavētu ribavirīna transportu vai mainītu pH. Šo vienreizējas devas klīniskā pētījuma rezultātu klīniskā nozīmība nav zināma. Pivotālā klīniskās efektivitātes pētījumā pacientiem ribavirīnu ieteica lietot vienlaikus ar uzturu, lai sasniegtu maksimālo ribavirīna koncentrāciju plazmā.
Nieru darbība Pamatojoties uz publicētiem datiem, pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika bija izmainīta (palielināts AUCtf un Cmax), salīdzinot ar kontrolgrupu (kreatinīna klīrenss > 90 ml/min). Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 10 līdz 30 ml/min vidējais AUCtf bija trīs reizes lielāks nekā kontroles grupā. Pētāmām personām ar kreatinīna klīrensu no 30 līdz 50 ml/min AUCtf bija divas reizes lielāks nekā kontroles grupā. Acīmredzot tas saistīts ar samazināto šķietamo klīrensu šiem pacientiem. Veicot hemodialīzi, ribavirīna koncentrācija būtiski nemainās.
Aknu darbība Ribavirīna vienreizējas devas farmakokinētika pacientiem ar viegli, vidēji izteiktiem vai izteiktiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child–Pugh klasifikācijas) ir līdzīga kā veseliem kontrolgrupas pacientiem.
Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadus veci) Specifiski farmakokinētikas pētījumi gados vecākiem cilvēkiem nav veikti. Tomēr populācijā veiktos farmakokinētikas pētījumos pacienta vecums nebija galvenais ribavirīna farmakokinētiku ietekmējošais faktors; noteicošais faktors ir nieru darbība.
Populācijas farmakokinētikas analīze veikta, izmantojot pēc nejaušības principa savāktus datus par zāļu koncentrāciju serumā no četriem kontrolētiem klīniskiem pētījumiem. Izstrādātais klīrensa modelis rāda, ka galvenie ietekmējošie faktori ir ķermeņa masa, dzimums, vecums un kreatinīna līmenis serumā. Vīriešiem klīrenss bija par aptuveni 20 % augstāks nekā sievietēm. Klīrenss palielinājās kā ķermeņa masas funkcija, un mazinājās pacientiem pēc 40 gadu vecuma. Šo faktoru ietekmei uz ribavirīna klīrensu ir ierobežota klīniska nozīme, jo šai modelī netika ņemta vērā būtiska reziduālā mainība.
Pediatriskā populācija Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2b interferonu Ribavirīna un alfa-2b interferona atkārtotu devu lietošanas farmakokinētiskās īpašības bērniem un pusaudžiem vecumā no 5 līdz 16 gadiem ar hronisku C hepatītu apkopotas 10. tabulā. Ribavirīna un
46

alfa-2b interferona (normalizētas devas) farmakokinētika ir līdzīga pieaugušajiem un pusaudžiem vai bērniem.

10. tabula Vidējie (% SK) atkārtotu devu farmakokinētiskie raksturlielumi alfa-2b interferonam

un ribavirīnam, lietojot tos pediatriskiem pacientiem ar hronisku C hepatītu

Raksturlielums

Ribavirīns 15 mg/kg/dienā 2 dalītās devās

Alfa-2b interferons 3 MSV/m2 3 reizes nedēļā

(n = 17)

(n = 54)

Tmax (stundas) Cmax (ng/ml)
AUC* Šķietamais klīrenss l/h/kg

1,9 (83) 3,275 (25) 29,774 (26) 0,27 (27)

* Ribavirīns AUC12 (ng.h/ml); alfa-2b interferona AUC0-24 (SV.h/ml)

5,9 (36) 51 (48) 622 (48) Nav noteikts

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ribavirīns Ribavirīns ir embriotoksisks un/vai teratogēns visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti pētījumi, lietojot par cilvēkam ieteikto devu mazākas devas. Novēroja galvaskausa, aukslēju, acu, žokļu, ekstremitāšu, skeleta un kuņģa un zarnu trakta anomālijas. Teratogēnās iedarbības sastopamība un izteiktības pakāpe palielinājās, palielinot devu. Augļu un pēcnācēju izdzīvošanas rādītāji bija pazemināti.

Juvenīlas toksicitātes pētījumā ar žurkām, lietojot 10, 25 un 50 mg/kg ribavirīna mazuļiem no 7. līdz 63. dienai pēc dzimšanas, novēroja no devas atkarīgu augšanas samazināšanos kopumā, kas vēlāk izpaudās kā nedaudz samazināta ķermeņa masa, garums no galvas virsmas līdz sēžas kaulam un kaulu garums. Atveseļošanās perioda beigās tibiālā un femorālā kaula garuma pārmaiņas bija minimālas, lai gan kopumā statistiski nozīmīgas, tēviņiem lietojot visas devas, salīdzinot ar kontrolgrupu, un mātītēm, lietojot divas lielākās devas, salīdzinot ar kontrolgrupu. Histopatoloģiska ietekme uz kauliem netika novērota. Ribavirīna ietekme uz neiroloģisko un uzvedības vai reproduktīvo attīstību netika novērota. Koncentrācija plazmā, ko sasniedza žurku mazuļiem, bija mazāka par koncentrāciju plazmā, kas radās cilvēkam, lietojot terapeitiskas devas.

Eritrocīti ir galvenās ribavirīna toksicitātes mērķšūnas pētījumos ar dzīvniekiem. Anēmija parādās neilgi pēc terapijas sākšanas un ātri pazūd pēc tās pārtraukšanas. Lai noteiktu ribavirīna izraisītas sēklinieku un spermas pārmaiņas, tika veikti 3 un 6 mēnešus ilgi pētījumi, kuru laikā patoloģiskas pārmaiņas spermā attīstījās, lietojot ribavirīnu 15 mg/kg un lielākā devā. Šīs devas dzīvniekiem izraisa vājāku sistēmisku iedarbību nekā terapeitiskās devas cilvēkam. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas toksiskā ietekme uz sēkliniekiem pilnībā izzuda pēc viena vai diviem spermatoģenēzes cikliem (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Genotoksicitātes pētījumos pierādīts, ka ribavirīnam piemīt neliela genotoksiska ietekme. Ribavirīns bija aktīvs Balb/3T3 transformācijas testā in vitro. Genotoksiskā iedarbība novērota limfomas testos pelēm, kā arī kodoliņu testos pelēm, lietojot ribavirīnu 20 – 200 mg/kg. Dominantās letalitātes pētījums žurkām bija negatīvs. Tas liecina, ka mutācijas, kas attīstās žurkām, netiek pārmantotas ar vīrišķām gametām.

Parastie kancerogenitātes pētījumi ar grauzējiem lietojot zemas pieļaujamās devas salīdzinājumā ar cilvēka devām pie terapeitiskiem nosacījumiem (0,1 faktors žurkām un 1 pelēm) neatklāja ribavirīna tumorogenitāti. Papildus 26 nedēļu kancerogenitātes pētījumos ar heterozigotiem p53(+/-) peļu tipiem, ribavirīns neizraisīja audzējus pie maksimāli pieļaujamās devas 300 mg/kg (plazmas ekspozīcijas faktors bija apmēram 2,5 salīdzinājumā ar cilvēka ekspozīciju). Šie pētījumi liecina, ka ribavirīna kancerogenitātes potenciāls cilvēkam ir praktiski neiespējams.

Ribavirīns kombinācijā ar interferonu Lietojot kombinācijā ar alfa-2b peginterferonu vai

47

alfa-2b interferonu, ribavirīns neizraisīja reakcijas, kas nebūtu novērotas, lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi. Nozīmīgākā ārstēšanas izraisītā reakcija bija pārejoša viegla vai mēreni izteikta anēmija, kuras smaguma pakāpe bija lielāka nekā lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols Kalcija hidrogēnfosfāts, bezūdens Kroskarmelozes nātrija sāls Povidons Magnija stearāts
Tabletes apvalks Polivinilspirts – daļēji hidrolizēts Makrogols/ Polietilēnglikols 3350 Titāna dioksīds (E171) Talks Sarkanais dzelzs oksīds Dzeltenais dzelzs oksīds Melnais dzelzs oksīds
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
2 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletes ir iepakotas alumīnija blisteros, kuru sastāvā ir polivinilhlorīds (PVH)/polietilēns (PE)/polivinilacetāts (PVAc).
Iepakojumā pa 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 un 168 tabletēm. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
48

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

EU/1/09/527/009 - 14 tabletes EU/1/09/527/010 - 28 tabletes EU/1/09/527/011 - 42 tabletes EU/1/09/527/012 - 56 tabletes EU/1/09/527/013 - 84 tabletes EU/1/09/527/014 - 112 tabletes EU/1/09/527/015 - 140 tabletes EU/1/09/527/016 - 168 tabletes

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS
Reģistrācijas datums: 2009.gada 01. jūlijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014.gada 16.janvāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

49

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
50

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13 H-4042 Debrecen Ungārija
TEVA UK Ltd Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Lielbritānija
Pharmachemie B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Nīderlande
Teva Pharma SLU C/ C, n° 4, Polígono Industrial Malpica 50016 Zaragoza Spānija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (Skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
 Riska pārvaldības plāns (RPP)
Nav piemērojams.
51

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
52

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
53

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte ar 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 un 168 apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg apvalkotās tabletes ribavirinum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra tablete satur 200 mg ribavirīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 42 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 112 apvalkotās tabletes 140 apvalkotās tabletes 168 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
54

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/09/527/001 (14 tabletes) EU/1/09/527/002 (28 tabletes) EU/1/09/527/003 (42 tabletes) EU/1/09/527/004 (56 tabletes) EU/1/09/527/005 (84 tabletes) EU/1/09/527/006 (112 tabletes) EU/1/09/527/007 (140 tabletes) EU/1/09/527/008 (168 tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg apvalkotās tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN:
55

NN:
56

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Primārais iepakojums (blistera folija) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg apvalkotās tabletes ribavirinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Teva B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 5. CITA
57

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Kartona kastīte ar 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 un 168 apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg apvalkotās tabletes ribavirinum
2. AKTĪVĀS(O) VIELAS(U) NOSAUKUMS(I) UN DAUDZUMS(I) Katra tablete satur 400 mg ribavirīna.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 14 apvalkotās tabletes 28 apvalkotās tabletes 42 apvalkotās tabletes 56 apvalkotās tabletes 84 apvalkotās tabletes 112 apvalkotās tabletes 140 apvalkotās tabletes 168 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz:
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI
58

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) EU/1/09/527/009 (14 tabletes) EU/1/09/527/010 (28 tabletes) EU/1/09/527/011 (42 tabletes) EU/1/09/527/012 (56 tabletes) EU/1/09/527/013 (84 tabletes) EU/1/09/527/014 (112 tabletes) EU/1/09/527/015 (140 tabletes) EU/1/09/527/016 (168 tabletes)
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ
Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg apvalkotās tabletes
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA
PC: SN: NN:
59

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA VAI PLĀKSNĪTES Primārais iepakojums (blistera folija) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg apvalkotās tabletes ribavirinum 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS Teva B.V. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 5. CITA
60

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
61

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg apvalkotās tabletes Ribavirinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Ribavirin Teva Pharma B.V. un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanas 3. Kā lietot Ribavirin Teva Pharma B.V. 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ribavirin Teva Pharma B.V. 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ribavirin Teva Pharma B.V. un kādam nolūkam to lieto
Ribavirin Teva Pharma B.V. aktīvā viela ir ribavirīns. Šīs zāles apstādina daudzu veidu vīrusu, tai skaitā C hepatīta vīrusa, vairošanos. Šīs zāles nedrīkst lietot, ja vienlaikus netiek lietots alfa-2b interferons, t.i., Ribavirin Teva Pharma B.V. nedrīkst lietot vienu pašu.
Iepriekš neārstēti pacienti Ribavirin Teva Pharma B.V. un alfa-2b interferona kombināciju lieto, lai ārstētu pacientus no 3 gadu vecuma, kam ir hroniska C hepatīta (HCV) infekcija. Pediatriskiem pacientiem (bērniem un pusaudžiem), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 47 kg, ir pieejama zāļu forma šķīduma veidā.
Iepriekš ārstēti pieaugušie Ribavirin Teva Pharma B.V. un alfa-2b interferona kombināciju lieto, lai ārstētu pieaugušos ar hronisku C hepatītu, kas iepriekš reaģējuši uz ārstēšanu ar alfa interferonu vienu pašu, bet kuru slimība ir atkārtojusies (recidivējusi).
Nav informācijas par Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanas drošumu vai efektivitāti kombinācijā ar citu formu interferonu (t.i., interferonu, kas nav alfa-2b interferons).
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
2. Kas Jums jāzina pirms Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanas
Nelietojiet Ribavirin Teva Pharma B.V. šādos gadījumos
Nelietojiet Ribavirin Teva Pharma B.V., ja kāds no sekojošiem apgalvojumiem attiecas uz Jums vai Jūsu aprūpē esošo bērnu: Ja neesat pārliecināts, pirms Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
- ja Jums ir alerģija pret ribavirīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja esat grūtniece vai plānojat grūtniecību (skatīt punktu ”Grūtniecība un barošana ar krūti”); - ja barojat bērnu ar krūti;
62

- ja Jums pēdējo 6 mēnešu laikā bijuši nopietni sirdsdarbības traucējumi; - ja Jums ir asinssastāva pārmaiņas, piemēram, anēmija (mazs eritrocītu skaits), talasēmija
vai sirpjveida šūnu anēmija.
Atgādinājums: lūdzu, izlasiet kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu nodaļu „Nelietojiet zāles šādos gadījumos”.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ar kombinētu ribavirīna un alfa (peg)interferona terapiju ir saistītas vairākas būtiskas nevēlamas blakusparādības. Tās var būt:
 psihiskās un centrālās nervu sistēmas blakusparādības (piemēram, depresija, pašnāvnieciskas domas, pašnāvības mēģinājums un agresīva uzvedība u.c.). Ja ievērojat, ka esat kļuvis nomākts vai Jums ir pašnāvnieciskas domas, vai ir mainījusies Jūsu uzvedība, nekavējoties noteikti meklējiet medicīnisku palīdzību. Jūs varat arī ģimenes loceklim vai tuvam draugam lūgt palīdzību uzmanīt, vai Jums nerodas depresijas pazīmes vai pārmaiņas uzvedībā;
 smagas acu slimības;  zobu un smaganu slimības. Pacientiem, kuri ribavirīnu lietojuši kombinācijā ar alfa-2b
(peg)interferonu ziņots par zobu un smaganu bojājumu rašanos. Jums rūpīgi jātīra zobi divas reizes dienā un regulāri jāveic zobu pārbaudes. Dažiem pacientiem var rasties arī vemšana. Ja Jums radusies šāda reakcija, pēc tās noteikti rūpīgi izskalojiet muti;  nespēja sasniegt pilnīgu pieaugušo augumu var rasties dažiem bērniem un pusaudžiem;  paaugstināts ar vairogdziedzeri saistītā hormona (TSH) līmenis bērniem un pusaudžiem.
Pediatriskā populācija
Ja aprūpējat bērnu un ārsts pieņem lēmumu bērna ārstēšanā kombinēto terapiju ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu neatlikt līdz pusaudžu vecumam, ir svarīgi apzināties, ka šī kombinētā terapija ierosina augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks.
Pacientiem, kas lieto Ribavirin Teva Pharma B.V., papildus var rasties sekojošas izmaiņas: Hemolīze: Ribavirin Teva Pharma B.V. var izraisīt sarkano asins ķermenīšu bojāeju, kas rada anēmiju, kas var ietekmēt Jūsu sirdsdarbību vai pasliktināt sirds slimības simptomus. Pancitopēnija: Ribavirin Teva Pharma B.V., ja to lieto kombinācijā ar peginterferonu, var izraisīt Jūsu trombocītu, sarkano un balto asins ķermenīšu samazināšanos.
Lai pārbaudītu asinis, kā arī nieru un aknu darbību, tiks veiktas standarta asins analīzes. - Asins analīzes tiks veiktas regulāri, lai ārsts varētu noskaidrot, vai šī ārstēšana iedarbojas. - Pamatojoties uz analīžu rezultātiem, ārsts var mainīt/pielāgot cieto tablešu skaitu, kas jālieto
Jums vai Jūsu aprūpē esošam bērnam, parakstīt cita lieluma šo zāļu iepakojumu un/vai pagarināt ārstēšanās laiku. - Ja Jums ir vai radīsies smagi nieru vai aknu darbības traucējumi, šī terapija tiks pārtraukta.
Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja, lietojot šīs zāles, Jums rodas smagas alerģiskas reakcijas simptomi (piemēram, apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene).
Pastāstiet ārstam, ja Jūs vai Jūsu aprūpē esošais bērns:  esat sieviete reproduktīvā vecumā (skatīt punktu "Grūtniecība un barošana ar krūti");  esat vīrietis un Jūsu partnere ir reproduktīvā vecumā (skatīt punktu "Grūtniecība un barošana ar
krūti");  ja iepriekš bijusi sirds slimība vai pašlaik ir sirds slimība;  ja bez C hepatīta vīrusa infekcijas ir vēl kāda aknu slimība;  ja ir nieru darbības traucējumi;  ja ir HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcija vai jebkad ir bijuši kādi citi imūnsistēmas
darbības traucējumi.
63

Ar sīkāku informāciju par šiem drošuma jautājumiem varat iepazīties alfa (peg)interferona lietošanas instrukcijā
Atgādinājums: lūdzu, pirms sākt kombinēto terapiju, izlasiet kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu lietošanas instrukcijas nodaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā".
Lietošana bērniem un pusaudžiem Ja bērna ķermeņa masa ir mazāka par 47 kg vai viņš/viņa nespēj norīt tableti, jālieto ribavirīna šķīdums iekšķīgai lietošanai.
Citas zāles un Ribavirin Teva Pharma B.V. Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs vai Jūsu aprūpē esošais bērns pašlaik lieto, nesen ir lietojis vai varētu lietot: - azatioprīnu, kas ir imūnsistēmu nomācošs līdzeklis. Tā lietošana kombinācijā ar Ribavirin Teva
Pharma B.V. var palielināt smagu asins sistēmas traucējumu risku; - zāles pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju [nukleozīdu reversās transkriptāzes
inhibitoru (NRTI) un/vai kombinētu antiretrovirālo terapiju (kART)]:
- šo zāļu lietošana kombinācijā ar alfa interferonu un zālēm pret HIV var palielināt laktacidozes, aknu mazspējas un asins sastāva pārmaiņu (skābekli pārnesošo eritrocītu,, infekciju apkarojošo leikocītu un asinsreces šūnu trombocītu skaita mazināšanās) risku.
- ar zidovudīnu vai stavudīnu, jo nav zināms, vai Ribavirin Teva Pharma B.V. mainīs šo zāļu iedarbību. Tādēļ Jūsu asinis tiks regulāri pārbaudītas, lai pārliecinātos, ka HIV infekcijas gaita nepastiprinās. Ja tā pastiprināsies, ārsts izlems, vai ārstēšana ar Ribavirin Teva Pharma B.V. jāmaina. Bez tam pacientiem, kas lieto zidovudīnu kopā ar ribavirīna un alfa interferonu kombināciju, var būt palielināts anēmijas (samazināts eritrocītu skaits) risks. Tādēļ zidovudīna lietošana vienlaikus ar ribavirīna un alfa interferonu kombināciju nav ieteicama.
- laktacidozes (pienskābes uzkrāšanās organismā) un pankreatīta riska dēļ ribavirīna lietošana vienlaikus ar didanozīnu nav ieteicama, bet no ribavirīna un stavudīna lietošanas vienlaikus ir jāizvairās.
- vienlaikus inficētiem pacientiem, kam ir progresējoša aknu slimība un kas vienlaikus lieto kART, var būt aknu darbības pasliktināšanās riska pieaugums. Šai pacientu apakšgrupā viena paša alfa interferona vai arī ribavirīna kombinētās terapijas pievienošana ārstēšanai risku var palielināt.
Atgādinājums: lūdzu pirms sākt kombinēto terapiju ar šīm zālēm, izlasiet kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu lietošanas instrukcijas nodaļu "Citas zāles".
Grūtniecība un barošana ar krūti Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja Jums iestājusies grūtniecība. Šīs zāles var nodarīt nopietnu kaitējumu Jūsu nedzimušajam bērnam (embrijam).
Ja pastāv jebkāda grūtniecības iestāšanās iespēja, abu dzimumu pacientiem dzimumdzīvē jāievēro īpaša piesardzība: • ja esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā: pirms terapijas sākšanas, katru mēnesi terapijas laikā un 4 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas Jums ir jābūt negatīvam grūtniecības testa rezultātam. Pārrunājiet to ar savu ārstu. • ja esat vīrietis: dzimumattiecību laikā ar grūtnieci Jums noteikti jālieto prezervatīvs. Tas mazinās iespēju, ka ribavirīns var palikt sievietes organismā. Ja Jūsu partnere pašreiz nav grūtniece, bet viņa ir reproduktīvā vecumā, viņai katru mēnesi terapijas laikā un 7 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas jāveic grūtniecības tests. Terapijas laikā, kad lietojat šīs zāles, un 7 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīva pretapaugļošanās metode. Pārrunājiet to ar savu ārstu (skatīt nodaļu "Nelietojiet Ribavirin Teva Pharma B.V. šādos gadījumos").
64

Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja barojat bērnu ar krūti. Pirms sākt lietot šīs zāles, pārtrauciet bērna barošanu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, taču citas kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietotās zāles var radīt miegainību, nogurumu vai apjukumu. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas, ja jūtaties noguris, miegains vai apjucis.

3. Kā lietot Ribavirin Teva Pharma B.V.

Vispārēja informācija par šo zāļu lietošanu Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Nelietojiet devu, kas pārsniedz ieteicamo devu, un lietojiet zāles tik ilgi, cik Jums tās parakstītas. Ārsts ir noteicis pareizu šo zāļu devu, pamatojoties uz Jūsu vai Jūsu aprūpē esošā bērna ķermeņa masu.

Pieaugušie Ribavirin Teva Pharma B.V. ieteicamā deva un lietošanas ilgums ir atkarīgs no pacienta ķermeņa masas un kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietotajām zālēm.

Lietošana bērniem un pusaudžiem Bērniem, no 3 gadu vecuma, un pusaudžiem lietotā deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa masas un kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharm B.V. lietotajām zālēm. Ieteicamā Ribavirin Teva Pharma B.V. deva, to lietojot kombinācijā ar alfa-2b interferonu, ir redzama turpmāk tabulā.

Ribavirin Teva Pharma B.V. deva bērniem, no 3 gadu vecuma, un pusaudžiem atkarībā no ķermeņa

masas, lietojot to kombinācijā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu

Ja bērna/pusaudža ķermeņa Parastā Ribavirin Teva Pharma

200 mg tablešu skaits

masa (kg) ir:

B.V. dienas deva

47 - 49

600 mg

1 tablete no rīta un 2 tabletes

vakarā

50 - 65

800 mg

2 tabletes no rīta un 2 tabletes

vakarā

> 65

Skatīt pieaugušo devu

Lietojiet ordinēto devu perorāli ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Apvalkotās tabletes nedrīkst pārkost. Bērniem un pusaudžiem, kuri nevar norīt apvalkoto tableti, ir pieejams ribavirīna šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Atgādinājums: šīs zāles tiek lietotas kombinācijā ar citām zālēm pret C hepatīta vīrusa infekciju. Lai iegūtu pilnīgu informāciju, noteikti izlasiet kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu lietošanas instrukciju nodaļu "Kā lietot".

Ja esat lietojis Ribavirin Teva Pharma B.V. vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam.

Ja esat aizmirsis lietot Ribavirin Teva Pharma B.V. Cik ātri vien iespējams, tās pašas dienas laikā lietojiet/ievadiet aizmirsto devu. Ja diena pagājusi, sazinieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

65

4. Iespējamās blakusparādības
Lūdzu, izlasiet arī pārējo, kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu lietošanas instrukciju punktu „Iespējamās blakusparādības”.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles kombinācijā ar citām zālēm var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lai gan ne visas šeit minētās blakusparādības var rasties, ja tās parādās, tām var būt nepieciešama ārstēšana.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja kombinētās terapijas laikā ar citām zālēm rodas kāda no tālāk minētām blakusparādībām: - sāpes krūtīs vai pastāvīgs klepus, sirdsdarbības pārmaiņas, ģībonis, - apjukums, nomākts garastāvoklis; domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība, pašnāvības
mēģinājums, domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, - nejutīgums vai tirpšanas sajūta, - miega, domāšanas vai koncentrēšanās spēju traucējumi, - stipras sāpes vēderā, melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi, asinis izkārnījumos vai urīnā, sāpes
muguras lejasdaļā vai sānos, - sāpīga vai apgrūtināta urinēšana, - stipra asiņošana no deguna, - drudzis vai drebuļi dažas nedēļas pēc ārstēšanas sākšanas, - redzes vai dzirdes traucējumi, - smagas formas izsitumi vai apsārtumi uz ādas.
Sekojošas blakusparādības tika novērotas pieaugušajiem, lietojot ribavirīnu kopā ar alfa interferoniem:
Ļoti bieži ziņotās blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  sarkano asinsķermenīšu skaita samazināšanās (kas var izraisīt nespēku, elpas trūkumu, reiboni), neitrofilo leikocītu skaita mazināšanās (kas var palielināt Jūsu uzņēmību pret dažādām infekcijām),  grūtības koncentrēties, trauksme vai nervozitāte, garastāvokļa pārmaiņas, nomāktība vai aizkaitināmība, nogurums, grūtības iemigt vai miega traucējumi,  klepus, sausa mute, faringīts (iekaisis kakls),  caureja, reibonis, drudzis, gripai līdzīgi simptomi, galvassāpes, slikta dūša, drebuļi, vīrusu infekcija, vemšana, vājums,  ēstgribas zudums, novājēšana, vēdersāpes,  sausa āda, kairinājums, matu izkrišana, nieze, muskuļu sāpes, muskuļu smelgšana, sāpes locītavās un muskuļos, izsitumi.
Bieži ziņotās blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  asinsreces šūnu trombocītu skaita mazināšanās, kuras dēļ viegli rodas zilumi un spontāna asiņošana, noteikta veida leikocītu, ko sauc par limfocītiem un kas palīdz apkarot infekciju, skaita mazināšanās, vairogdziedzera aktivitātes mazināšanās (tā ietekmē var rasties noguruma, nomāktības sajūta, pastiprināties jutība pret aukstumu un rasties citi simptomi), pārmērīgs cukura vai urīnskābes (kā podagras gadījumā) daudzums asinīs, pazemināts kalcija līmenis asinīs, smaga anēmija,  sēnīšu vai bakteriālas infekcijas, raudāšana, uzbudinājums, amnēzija, atmiņas traucējumi, nervozitāte, neparasta uzvedība, agresīva uzvedība, dusmas, apjukums, intereses trūkums, psihiski traucējumi, garastāvokļa pārmaiņas, neparasti sapņi, vēlēšanās nodarīt sev kaitējumu, miegainība, miega traucējumi, intereses trūkums par seksu vai nespēja to veikt, reibonis (griešanās sajūta),  redzes miglošanās vai patoloģiska redze, acu kairinājums vai sāpes vai infekcija, sausas vai asarojošas acis, dzirdes vai balss pārmaiņas, džinkstēšana ausīs, ausu infekcija, ausu sāpes, aukstumpumpas (herpes simplex), garšas sajūtas pārmaiņa, garšas sajūtas zudums, smaganu asiņošana vai čūlas mutes dobumā, dedzinoša sajūta uz mēles, jēla mēle, smaganu iekaisums,
66

problēmas ar zobiem, migrēna, elpceļu infekcijas, sinusīts, deguna asiņošana, neproduktīvs klepus, paātrināta vai apgrūtināta elpošana, aizlikts deguns vai iesnas, slāpes, zobu bojājumi,  sirds trokšņi (patoloģiskas sirdsdarbības skaņas), sāpes krūtīs vai diskomforts, ģībšanas sajūta, savārguma sajūta, pietvīkums, pastiprināta svīšana, nespēja panest karstumu un pastiprināta svīšana, pazemināts vai paaugstināts asinsspiediens, sirdsklauves (izteikta un jūtama sirdsdarbība), paātrināta sirdsdarbība,  vēdera uzpūšanās, aizcietējums, gremošanas traucējumi, gāzu uzkrāšanās zarnās (meteorisms), pastiprināta ēstgriba, kairināta resnā zarna, kairināts priekšdziedzeris, dzelte (dzeltena āda), mīksta vēdera izeja, sāpes ap ribām labajā pusē, palielinātas aknas, gremošanas traucējumi, bieža vajadzība urinēt, lielāks urīna daudzums nekā parasti, urīnceļu infekcija, patoloģisks urīns,  smagas mēnešreizes, neregulāras mēnešreizes vai to trūkums, patoloģiski smagas un ilgas mēnešreizes, sāpīgas mēnešreizes, olnīcu vai maksts saslimšana, krūšu sāpes, erekcijas problēmas,  patoloģiska matu struktūra, pinnes, artrīts, zilumu rašanās, ekzēma (iekaisusi, sarkana, niezoša un sausa āda ar iespējamiem bojājumiem, no kuriem izdalās šķidrums), nātrene, pastiprināta vai vājāka jutība pret pieskārienu, nagu bojājums, muskuļu spazmas, nejutība vai tirpšana, sāpes locekļos, sāpes locītavās, roku trīce, psoriāze, pietūkušas plaukstas un potītes, jutīgums pret saules gaismu , izsitumi ar paceltiem, plankumainiem bojājumiem, ādas apsārtums vai ādas slimība, sejas pietūkums, palielināti limfmezgli, muskuļu saspringums, audzējs (neprecizēts), stabilitātes trūkums ejot, ūdens maiņas traucējumi.
Blakusparādības, par kurām ziņots retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  neesošu lietu dzirdēšana vai redzēšana;  sirdslēkme, panikas lēkme;  paaugstinātas jutības reakcija pret zālēm;  aizkuņģa dziedzera iekaisums, sāpes kaulos, cukura diabēts;  muskuļu vājums.
Reti ziņotas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  krampji (konvulsijas);  pneimonija;  reimatoīdais artrīts, nieru darbības traucējumi;  tumši vai asiņaini izkārnījumi, stipras vēdersāpes;  sarkoidoze (slimība, kuras gadījumā raksturīgs pastāvīgs drudzis, ķermeņa masas samazināšanās, sāpes locītavās un tūska, ādas bojājumi un limfmezglu palielināšanās);  vaskulīts.
Ļoti reti ziņotas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):  pašnāvība;  insults (cerebrovaskulāri notikumi).
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms (biežumu no pieejamiem datiem nevar noteikt):  domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu;  mānija (pārmērīgs vai nepamatots entuziasms);  perikardīts (sirds somiņas iekaisums), perikarda izsvīdums – šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds somiņu) un pašu sirdi;  mēles krāsas izmaiņas.
Blakusparādības bērniem un pusaudžiem Ziņots par sekojošām blakusparādībām bērniem un pusaudžiem, lietojot kombinēto šo zāļu un alfa-2b interferona terapiju.
Ļoti bieži ziņotās blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  eritrocītu skaita mazināšanās (kas var izraisīt nespēku, elpas trūkumu, reiboni), neitrofilo
leikocītu skaita mazināšanās (kas var palielināt Jūsu uzņēmību pret dažādām infekcijām),
67

 pavājināta vairogdziedzera darbība (kas var izraisīt nogurumu, nomākumu, palielināt Jūsu jutīgumu pret aukstumu un citus simptomus),
 nomākts garastāvoklis vai uzbudinājums, slikta dūša, slikta pašsajūta, garastāvokļa svārstības, nogurums, iemigšanas un miega traucējumi, vīrusu infekcija, vājums,
 caureja, drebuļi, drudzis, gripai līdzīgi simptomi, galvassāpes, ēstgribas zudums vai palielināta ēstgriba, svara zudums, samazināts augšanas ātrums (garums un svars), sāpes labajā paribē, faringīts (iekaisis kakls), trīce, kuņģa sāpes, vemšana,
 sausa āda, matu izkrišana, kairinājums, nieze, muskuļu sāpes, sāpes muskuļos un locītavās, izsitumi.

Bieži ziņotās blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):



mazināts asinsreces šūnu trombocītu skaits (kas var izraisīt vieglu zilumu rašanos un spontānu

asiņošanu),



pārmērīgs triglicerīdu daudzums asinīs, pārmērīgs urīnskābes daudzums asinīs (tāpat kā

podagras gadījumā), pastiprināta vairogdziedzera darbība (kas var izraisīt nervozitāti, karstuma

nepanesību un pārmērīgu svīšanu, novājēšanu, sirdsklauves, trīci),



uzbudinājums, dusmas, agresīva uzvedība, uzvedības traucējumi, grūtības koncentrēties,

emocionāla nestabilitāte, ģībšana, trauksme vai nervozitāte, salšana, apjukums, nemiers,

miegainība, intereses vai uzmanības trūkums, garastāvokļa pārmaiņas, sāpes, nekvalitatīvs

miegs, staigāšana miegā, pašnāvības mēģinājums, grūtības iemigt, neparasti sapņi, vēlēšanās

nodarīt sev kaitējumu,



bakteriālas infekcijas, saaukstēšanās, sēnīšinfekcijas, patoloģiska redze, sausas vai asarojošas

acis, auss infekcija, acu kairinājums vai sāpes vai infekcija, garšas sajūtas pārmaiņas, balss

pārmaiņas, aukstumpumpas, klepus, smaganu iekaisums, deguna asiņošana, deguna kairinājums,

sāpes mutes dobumā, faringīts (iekaisis kakls), paātrināta elpošana, elpceļu infekcija, lūpu un

mutes kaktiņu plaisāšana, elpas trūkums, sinusīts, šķaudīšana, čūlas mutes dobumā, jēla mēle,

aizlikts deguns vai iesnas, rīkles sāpes, zobu sāpes, zoba abscess, zobu slimība, reibonis

(griešanās sajūta), vājums,



sāpes krūtīs, sarkšana, sirdsklauves (izteikta un jūtama sirdsdarbība), paātrināta sirdsdarbība,



aknu darbības traucējumi,



skābes atvilnis, muguras sāpes, urinēšana gultā, aizcietējums, kuņģa un barības vada vai

taisnās zarnas slimība, nesaturēšana, pastiprināta ēstgriba, kuņģa un zarnas gļotādas iekaisums,

gremošanas traucējumi, mīksti izkārnījumi,



urinēšanas traucējumi, urīnceļu infekcija,



smagas mēnešreizes, neregulāras mēnešreizes vai to trūkums, patoloģiski smagas un ilgas

mēnešreizes, maksts saslimšana, maksts iekaisums, sāpes sēkliniekos, vīrišķo ķermeņa iezīmju

rašanās,



pinnes, asinsizplūdumi, ekzēma (iekaisusi, sarkana, niezoša un sausa āda ar iespējamiem

bojājumiem, no kuriem izdalās šķidrums), pastiprināta vai pavājināta jutība pret pieskārienu,

pastiprināta svīšana, pastiprināta muskuļu kustība, saspringti muskuļi, sāpes ekstremitātē, nagu

bojājums, nejutība vai tirpšana, bāla āda, izsitumi ar paceltiem, plankumainiem ādas

bojājumiem, roku trīce, ādas apsarkums vai ādas saslimšana, ādas krāsas maiņa, pret saules

gaismu jutīga āda, brūces, pietūkums pārmērīgas ūdens uzkrāšanās dēļ, palielināti limfmezgli,

trīce, audzējs (neprecizēts).

Retāk ziņotas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):



patoloģiska uzvedība, emocionāli traucējumi, bailes, murgi,



plakstiņu iekšējo virsmu gļotādas asiņošana, redzes miglošanās, miegainība, gaismas

nepanesība, acu nieze, sejas sāpes, smaganu iekaisums,



diskomforta sajūta krūtīs, apgrūtināta elpošana, plaušu infekcija, diskomforta sajūta degunā,

pneimonija, sēkšana,



pazemināts asinsspiediens,



palielinātas aknas,



sāpīgas mēnešreizes,



nieze ap tūpli (spalīši vai cērmes), pūšļveida izsitumi (jostas roze), mazināta jutība pret

pieskārienu, muskuļu raustīšanās, ādas sāpes, bālums, ādas lobīšanās, apsārtums, pietūkums.

68

Mēģinājums kaitēt sev ir novērots gan pieaugušiem, gan bērniem un pusaudžiem.

Šo zāļu un alfa interferona kombinētas lietošanas laikā var rasties:



aplastiskā anēmija, tīra eritrocītu aplāzija (stāvoklis, kad organismā apstājas vai mazinās

eritrocītu veidošanās); tas izraisa smagu anēmiju, kuras simptomi var būt neparasts nogurums un

enerģijas trūkums,



maldu idejas,



augšējo un dziļo elpceļu infekcija,



aizkuņģa dziedzera iekaisums,



smagi izsitumi, kas var būt saistīti ar pūšļu veidošanos mutes dobumā, degunā, acīs un uz

citām gļotādām (erythema multiforme, Stīvensa Džonsona sindroms), toksiska epidermālā

nekrolīze (pūšļu veidošanās un ādas virsējā slāņa nolobīšanās).

Šo zāļu un alfa interferona kombinētas lietošanas laikā ziņots arī par šādām blakusparādībām:



patoloģiskas domas, neesošu ainu dzirdēšana vai redzēšana, psihiskā stāvokļa pārmaiņas,

dezorientācija,



angioneirotiskā tūska (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkšana, kas var

apgrūtināt rīšanu vai elpošanu), insults (smadzeņu asinsvadu komplikācija),



Vogt-Koyanagi-Harada sindroms (autoimūna iekaisīga slimība, kas skar acis, ādu un ausu

gļotādu, galvas un muguras smadzenes),



bronhu sašaurināšanās un anafilakse (smaga visa ķermeņa alerģiska reakcija), pastāvīgs

klepus,



acs bojājumi, tai skaitā tīklenes bojājums, tīklenes artērijas aizsprostošanās, redzes nerva

iekaisums, acs pietūkšana un "vates" plankumi (balts izgulsnējums tīklenē),



palielināts vēders, dedzināšana aiz krūšu kaula, apgrūtināta vai sāpīga vēdera izeja,



akūtas paaugstinātas jutības (hipersensitivitātes) reakcijas, tai skaitā nātrene, zilumi, intensīvas

sāpes ekstremitātē, sāpes kājā vai augšstilbos, kustību amplitūdas mazināšanās, stīvums,

sarkoidoze (slimība, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, novājēšana, locītavu sāpes un pietūkums,

ādas bojājumi un palielināti limfmezgli).

Šo zāļu un alfa-2b peginterferona vai alfa-2b interferona kombinētas lietošanas laikā var rasties:



tumšs, duļķains vai patoloģiskas krāsas urīns,



apgrūtināta elpošana, sirdsdarbības pārmaiņas, sāpes krūtīs, sāpes gar kreiso roku, žokļa sāpes,



apziņas zudums,



nespēja kustināt sejas muskulatūru, to noslīdēšana vai sejas muskulatūras vājums, jušanas

sajūtas zudums,



redzes zudums.

Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, Jums vai Jūsu aprūpētājam nekavējoties

jāsazinās ar Jūsu ārstu.

Ja esat pieaugušais, kam vienlaikus ir HCV un HIV infekcija, un lietojat zāles pret HIV, šo zāļu

un alfa-2b peginterferona pievienošana terapijai var palielināt aknu funkcijas pasliktināšanās risku

kombinētas antiretrovīrusu terapijas dēļ (kART) un laktātacidozes, aknu mazspējas un asins šūnu

patoloģijas (skābekli pārnesošo eritrocītu, dažu infekcijas apkarojošo leikocītu un asinsreces šūnu

trombocītu skaita samazināšanās) risku (NRTI).

Pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HCV un HIV un lieto kART, lietojot ribavirīna un alfa-2b

peginterferona kombinēto terapiju, radušās šādas citas blakusparādības (kas nav augstāk norādītas pie

blakusparādībām, kas var rasties pieaugušajiem):



mazināta ēstgriba,



muguras sāpes,



mazināts CD4 limfocītu skaits,



defektīva tauku vielmaiņa,



hepatīts,



sāpes ekstremitātēs,

69



mutes dobuma kandidoze (piena sēnīte),



dažādas izmaiņas laboratorisko analīžu rezultātos.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Ribavirin Teva Pharma B.V.
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt jebkādas izmaiņas tablešu izskatā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ribavirin Teva Pharma B.V. satur
Aktīvā viela ir ribavirīns (Ribavirinum). Katra apvalkotā tablete satur 200 mg ribavirīna. Citas sastāvdaļas ir
Tabletes kodols: kalcija hidrogēnfosfāts, bezūdens, kroskarmelozes nātrija sāls, povidons, magnija stearāts. Tabletes apvalks: polivinilspirts – daļēji hidrolizēts, makrogols/ polietilēnglikols 3350, titāna dioksīds (E171), talks, sarkanais dzelzs oksīds, dzeltenais dzelzs oksīds, melnais dzelzs oksīds.
Ribavirin Teva Pharma B.V. ārējais izskats un iepakojums
Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg apvalkotās tabletes ir viegli rozā vai rozā (vienā pusē marķētas ar „93” un otrā pusē ar „7232”).
Ribavirin Teva Pharma B.V. ir pieejamas dažādos iepakojumos pa 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 vai 168 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Ārsts parakstīs Jums piemērotāko iepakojuma lielumu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande

70

Ražotājs
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13, 4042 Debrecen Ungārija

TEVA UK Ltd Brampton Park, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Lielbritānija

Pharmachemie B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Nīderlande

Teva Pharma SLU C/ C, n° 4, Polígono Industrial Malpica 50016 Zaragoza Spānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva UAB “Sicor Biotech” Tel: +370 5 266 02 03

България Тева Фармасютикълс България ЕООД Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgien/Belgique Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251 007 111

Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel: (36) 1 288 6400

Danmark Teva Denmark A.S. Tlf: +45 44 98 55 11
Deutschland TEVA GmbH Tel: +49 731 402 08
Eesti Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Tel: +372 6610801
Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Malta Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321740 L-Irlanda
Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 (0) 800 0228400
Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66 77 55 90
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 (0)1 97007 0
71

España Teva Pharma, S.L.U. Tél: +(34) 91 387 32 80
France Teva Santé Tél: +(33) 1 55 91 7800
Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel:+ 385 1 37 20 000
Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 (0)51 321 740
Ísland ratiopharm Oy Finnland Sími: +358 20 180 5900
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981
Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε. Ελλάδα Τηλ: +30 210 72 79 099
Latvija UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā Tel: +371 673 23 666

Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +(48) 22 345 93 00
Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Tel: +351 21 476 75 50
România Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +4021 230 65 24
Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390
Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +(421) 2 5726 7911
Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900
Sverige Teva Sweden AB Tel: +(46) 42 12 11 00
United Kingdom Teva UK Limited Tel: +44 1977628500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

72

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg apvalkotās tabletes Ribavirinum
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Ribavirin Teva Pharma B.V. un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanas 3. Kā lietot Ribavirin Teva Pharma B.V. 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Ribavirin Teva Pharma B.V. 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Ribavirin Teva Pharma B.V. un kādam nolūkam to lieto
Ribavirin Teva Pharma B.V. aktīvā viela ir ribavirīns. Šīs zāles apstādina daudzu veidu vīrusu, tai skaitā C hepatīta vīrusa, vairošanos. Šīs zāles nedrīkst lietot, ja vienlaikus netiek lietots alfa-2b interferons, t.i., Ribavirin Teva Pharma B.V. nedrīkst lietot vienu pašu.
Iepriekš neārstēti pacienti Ribavirin Teva Pharma B.V. un alfa-2b interferona kombināciju lieto, lai ārstētu pacientus no 3 gadu vecuma, kam ir hroniska C hepatīta (HCV) infekcija. Pediatriskiem pacientiem (bērniem un pusaudžiem), kuru ķermeņa masa ir mazāka par 47 kg, ir pieejama zāļu forma šķīduma veidā.
Iepriekš ārstēti pieaugušie Ribavirin Teva Pharma B.V. un alfa-2b interferona kombināciju lieto, lai ārstētu pieaugušos ar hronisku C hepatītu, kas iepriekš reaģējuši uz ārstēšanu ar alfa interferonu vienu pašu, bet kuru slimība ir atkārtojusies (recidivējusi).
Nav informācijas par Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanas drošumu vai efektivitāti kombinācijā ar citu formu interferonu (t.i., interferonu, kas nav alfa-2b interferons).
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
2. Kas Jums jāzina pirms Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanas
Nelietojiet Ribavirin Teva Pharma B.V. šādos gadījumos
Nelietojiet Ribavirin Teva Pharma B.V., ja kāds no sekojošiem apgalvojumiem attiecas uz Jums vai Jūsu aprūpē esošo bērnu: Ja neesat pārliecināts, pirms Ribavirin Teva Pharma B.V. lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu:
- ja Jums ir alerģija pret ribavirīnu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja esat grūtniece vai plānojat grūtniecību (skatīt punktu ”Grūtniecība un barošana ar krūti”); - ja barojat bērnu ar krūti;
73

- ja Jums pēdējo 6 mēnešu laikā bijuši nopietni sirdsdarbības traucējumi; - ja Jums ir asinssastāva pārmaiņas, piemēram, anēmija (mazs eritrocītu skaits), talasēmija
vai sirpjveida šūnu anēmija.
Atgādinājums: lūdzu, izlasiet kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu nodaļu „Nelietojiet zāles šādos gadījumos”.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ar kombinētu ribavirīna un alfa (peg)interferona terapiju ir saistītas vairākas būtiskas nevēlamas blakusparādības. Tās var būt:
 psihiskās un centrālās nervu sistēmas blakusparādības (piemēram, depresija, pašnāvnieciskas domas, pašnāvības mēģinājums un agresīva uzvedība u.c.). Ja ievērojat, ka esat kļuvis nomākts vai Jums ir pašnāvnieciskas domas, vai ir mainījusies Jūsu uzvedība, nekavējoties noteikti meklējiet medicīnisku palīdzību. Jūs varat arī ģimenes loceklim vai tuvam draugam lūgt palīdzību uzmanīt, vai Jums nerodas depresijas pazīmes vai pārmaiņas uzvedībā;
 smagas acu slimības;  zobu un smaganu slimības. Pacientiem, kuri ribavirīnu lietojuši kombinācijā ar alfa-2b
(peg)interferonu ziņots par zobu un smaganu bojājumu rašanos. Jums rūpīgi jātīra zobi divas reizes dienā un regulāri jāveic zobu pārbaudes. Dažiem pacientiem var rasties arī vemšana. Ja Jums radusies šāda reakcija, pēc tās noteikti rūpīgi izskalojiet muti;  nespēja sasniegt pilnīgu pieaugušo augumu var rasties dažiem bērniem un pusaudžiem;  paaugstināts ar vairogdziedzeri saistītā hormona (TSH) līmenis bērniem un pusaudžiem.
Pediatriskā populācija
Ja aprūpējat bērnu un ārsts pieņem lēmumu bērna ārstēšanā kombinēto terapiju ar alfa-2b peginterferonu vai alfa-2b interferonu neatlikt līdz pusaudžu vecumam, ir svarīgi apzināties, ka šī kombinētā terapija ierosina augšanas nomākumu, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezenisks.
Pacientiem, kas lieto Ribavirin Teva Pharma B.V., papildus var rasties sekojošas izmaiņas: Hemolīze: Ribavirin Teva Pharma B.V. var izraisīt sarkano asins ķermenīšu bojāeju, kas rada anēmiju, kas var ietekmēt Jūsu sirdsdarbību vai pasliktināt sirds slimības simptomus. Pancitopēnija: Ribavirin Teva Pharma B.V., ja to lieto kombinācijā ar peginterferonu, var izraisīt Jūsu trombocītu, sarkano un balto asins ķermenīšu samazināšanos.
Lai pārbaudītu asinis, kā arī nieru un aknu darbību, tiks veiktas standarta asins analīzes. - Asins analīzes tiks veiktas regulāri, lai ārsts varētu noskaidrot, vai šī ārstēšana iedarbojas. - Pamatojoties uz analīžu rezultātiem, ārsts var mainīt/pielāgot cieto tablešu skaitu, kas jālieto
Jums vai Jūsu aprūpē esošam bērnam, parakstīt cita lieluma šo zāļu iepakojumu un/vai pagarināt ārstēšanās laiku. - Ja Jums ir vai radīsies smagi nieru vai aknu darbības traucējumi, šī terapija tiks pārtraukta.
Nekavējoties meklējiet medicīnisku palīdzību, ja, lietojot šīs zāles, Jums rodas smagas alerģiskas reakcijas simptomi (piemēram, apgrūtināta elpošana, sēkšana vai nātrene).
Pastāstiet ārstam, ja Jūs vai Jūsu aprūpē esošais bērns:  esat sieviete reproduktīvā vecumā (skatīt punktu "Grūtniecība un barošana ar krūti");  esat vīrietis un Jūsu partnere ir reproduktīvā vecumā (skatīt punktu "Grūtniecība un barošana ar
krūti");  ja iepriekš bijusi sirds slimība vai pašlaik ir sirds slimība;  ja bez C hepatīta vīrusa infekcijas ir vēl kāda aknu slimība;  ja ir nieru darbības traucējumi;  ja ir HIV (cilvēka imūndeficīta vīrusa) infekcija vai jebkad ir bijuši kādi citi imūnsistēmas
darbības traucējumi.
74

Ar sīkāku informāciju par šiem drošuma jautājumiem varat iepazīties alfa (peg)interferona lietošanas instrukcijā
Atgādinājums: lūdzu, pirms sākt kombinēto terapiju, izlasiet kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu lietošanas instrukcijas nodaļu "Brīdinājumi un piesardzība lietošanā".
Lietošana bērniem un pusaudžiem Ja bērna ķermeņa masa ir mazāka par 47 kg vai viņš/viņa nespēj norīt tableti, jālieto ribavirīna šķīdums iekšķīgai lietošanai.
Citas zāles un Ribavirin Teva Pharma B.V. Pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs vai Jūsu aprūpē esošais bērns pašlaik lieto, nesen ir lietojis vai varētu lietot: - azatioprīnu, kas ir imūnsistēmu nomācošs līdzeklis. Tā lietošana kombinācijā ar Ribavirin Teva
Pharma B.V. var palielināt smagu asins sistēmas traucējumu risku; - zāles pret cilvēka imūndeficīta vīrusa (HIV) infekciju [nukleozīdu reversās transkriptāzes
inhibitoru (NRTI) un/vai kombinētu antiretrovirālo terapiju (kART)]:
- šo zāļu lietošana kombinācijā ar alfa interferonu un zālēm pret HIV var palielināt laktacidozes, aknu mazspējas un asins sastāva pārmaiņu (skābekli pārnesošo eritrocītu,, infekciju apkarojošo leikocītu un asinsreces šūnu trombocītu skaita mazināšanās) risku.
- ar zidovudīnu vai stavudīnu, jo nav zināms, vai Ribavirin Teva Pharma B.V. mainīs šo zāļu iedarbību. Tādēļ Jūsu asinis tiks regulāri pārbaudītas, lai pārliecinātos, ka HIV infekcijas gaita nepastiprinās. Ja tā pastiprināsies, ārsts izlems, vai ārstēšana ar Ribavirin Teva Pharma B.V. jāmaina. Bez tam pacientiem, kas lieto zidovudīnu kopā ar ribavirīna un alfa interferonu kombināciju, var būt palielināts anēmijas (samazināts eritrocītu skaits) risks. Tādēļ zidovudīna lietošana vienlaikus ar ribavirīna un alfa interferonu kombināciju nav ieteicama.
- laktacidozes (pienskābes uzkrāšanās organismā) un pankreatīta riska dēļ ribavirīna lietošana vienlaikus ar didanozīnu nav ieteicama, bet no ribavirīna un stavudīna lietošanas vienlaikus ir jāizvairās.
- vienlaikus inficētiem pacientiem, kam ir progresējoša aknu slimība un kas vienlaikus lieto kART, var būt aknu darbības pasliktināšanās riska pieaugums. Šai pacientu apakšgrupā viena paša alfa interferona vai arī ribavirīna kombinētās terapijas pievienošana ārstēšanai risku var palielināt.
Atgādinājums: lūdzu pirms sākt kombinēto terapiju ar šīm zālēm, izlasiet kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu lietošanas instrukcijas nodaļu "Citas zāles".
Grūtniecība un barošana ar krūti Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja Jums iestājusies grūtniecība. Šīs zāles var nodarīt nopietnu kaitējumu Jūsu nedzimušajam bērnam (embrijam).
Ja pastāv jebkāda grūtniecības iestāšanās iespēja, abu dzimumu pacientiem dzimumdzīvē jāievēro īpaša piesardzība: • ja esat meitene vai sieviete reproduktīvā vecumā: pirms terapijas sākšanas, katru mēnesi terapijas laikā un 4 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas Jums ir jābūt negatīvam grūtniecības testa rezultātam. Pārrunājiet to ar savu ārstu. • ja esat vīrietis: dzimumattiecību laikā ar grūtnieci Jums noteikti jālieto prezervatīvs. Tas mazinās iespēju, ka ribavirīns var palikt sievietes organismā. Ja Jūsu partnere pašreiz nav grūtniece, bet viņa ir reproduktīvā vecumā, viņai katru mēnesi terapijas laikā un 7 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas jāveic grūtniecības tests. Terapijas laikā, kad lietojat šīs zāles, un 7 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas Jums vai Jūsu partnerei jālieto efektīva pretapaugļošanās metode. Pārrunājiet to ar savu ārstu (skatīt nodaļu "Nelietojiet Ribavirin Teva Pharma B.V. šādos gadījumos").
75

Jūs nedrīkstat lietot šīs zāles, ja barojat bērnu ar krūti. Pirms sākt lietot šīs zāles, pārtrauciet bērna barošanu ar krūti.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Šīs zāles neietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus, taču citas kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietotās zāles var radīt miegainību, nogurumu vai apjukumu. Nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet iekārtas, ja jūtaties noguris, miegains vai apjucis.

3. Kā lietot Ribavirin Teva Pharma B.V.

Vispārēja informācija par šo zāļu lietošanu Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Nelietojiet devu, kas pārsniedz ieteicamo devu, un lietojiet zāles tik ilgi, cik Jums tās parakstītas. Ārsts ir noteicis pareizu šo zāļu devu, pamatojoties uz Jūsu vai Jūsu aprūpē esošā bērna ķermeņa masu.

Pieaugušie Ribavirin Teva Pharma B.V. ieteicamā deva un lietošanas ilgums ir atkarīgs no pacienta ķermeņa masas un kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietotajām zālēm.

Lietošana bērniem un pusaudžiem Bērniem, no 3 gadu vecuma, un pusaudžiem lietotā deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa masas un kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharm B.V. lietotajām zālēm. Ieteicamā Ribavirin Teva Pharma B.V. deva, to lietojot kombinācijā ar alfa-2b interferonu, ir redzama turpmāk tabulā.

Ribavirin Teva Pharma B.V. deva bērniem, no 3 gadu vecuma, un pusaudžiem atkarībā no ķermeņa

masas, lietojot to kombinācijā ar alfa-2b interferonu vai alfa-2b peginterferonu

Ja bērna/pusaudža ķermeņa Parastā Ribavirin Teva Pharma

200 mg tablešu skaits

masa (kg) ir:

B.V. dienas deva

47 - 49

600 mg

1 tablete no rīta un 2 tabletes

vakarā

50 - 65

800 mg

2 tabletes no rīta un 2 tabletes

vakarā vai 1 (400 mg) tablete no

rīta un 1 (400 mg) tablete vakarā

> 65

Skatīt pieaugušo devu

Lietojiet ordinēto devu perorāli ēšanas laikā, uzdzerot ūdeni. Apvalkotās tabletes nedrīkst pārkost. Bērniem un pusaudžiem, kuri nevar norīt apvalkoto tableti, ir pieejams ribavirīna šķīdums iekšķīgai lietošanai.

Atgādinājums: šīs zāles tiek lietotas kombinācijā ar citām zālēm pret C hepatīta vīrusa infekciju. Lai iegūtu pilnīgu informāciju, noteikti izlasiet kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu lietošanas instrukciju nodaļu "Kā lietot".

Ja esat lietojis Ribavirin Teva Pharma B.V. vairāk nekā noteikts Pēc iespējas ātrāk pastāstiet par to savam ārstam vai farmaceitam.

Ja esat aizmirsis lietot Ribavirin Teva Pharma B.V. Cik ātri vien iespējams, tās pašas dienas laikā lietojiet/ievadiet aizmirsto devu. Ja diena pagājusi, sazinieties ar ārstu. Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet savam ārstam vai farmaceitam.

76

4. Iespējamās blakusparādības
Lūdzu, izlasiet arī pārējo, kombinācijā ar Ribavirin Teva Pharma B.V. lietoto zāļu lietošanas instrukciju punktu „Iespējamās blakusparādības”.
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles kombinācijā ar citām zālēm var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Lai gan ne visas šeit minētās blakusparādības var rasties, ja tās parādās, tām var būt nepieciešama ārstēšana.
Nekavējoties sazinieties ar ārstu, ja kombinētās terapijas laikā ar citām zālēm rodas kāda no tālāk minētām blakusparādībām: - sāpes krūtīs vai pastāvīgs klepus, sirdsdarbības pārmaiņas, ģībonis, - apjukums, nomākts garastāvoklis; domas par pašnāvību vai agresīva uzvedība, pašnāvības
mēģinājums, domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu, - nejutīgums vai tirpšanas sajūta, - miega, domāšanas vai koncentrēšanās spēju traucējumi, - stipras sāpes vēderā, melni vai darvai līdzīgi izkārnījumi, asinis izkārnījumos vai urīnā, sāpes
muguras lejasdaļā vai sānos, - sāpīga vai apgrūtināta urinēšana, - stipra asiņošana no deguna, - drudzis vai drebuļi dažas nedēļas pēc ārstēšanas sākšanas, - redzes vai dzirdes traucējumi, - smagas formas izsitumi vai apsārtumi uz ādas.
Sekojošas blakusparādības tika novērotas pieaugušajiem, lietojot ribavirīnu kopā ar alfa interferoniem:
Ļoti bieži ziņotās blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  sarkano asinsķermenīšu skaita samazināšanās (kas var izraisīt nespēku, elpas trūkumu, reiboni), neitrofilo leikocītu skaita mazināšanās (kas var palielināt Jūsu uzņēmību pret dažādām infekcijām),  grūtības koncentrēties, trauksme vai nervozitāte, garastāvokļa pārmaiņas, nomāktība vai aizkaitināmība, nogurums, grūtības iemigt vai miega traucējumi,  klepus, sausa mute, faringīts (iekaisis kakls),  caureja, reibonis, drudzis, gripai līdzīgi simptomi, galvassāpes, slikta dūša, drebuļi, vīrusu infekcija, vemšana, vājums,  ēstgribas zudums, novājēšana, vēdersāpes,  sausa āda, kairinājums, matu izkrišana, nieze, muskuļu sāpes, muskuļu smelgšana, sāpes locītavās un muskuļos, izsitumi.
Bieži ziņotās blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):  asinsreces šūnu trombocītu skaita mazināšanās, kuras dēļ viegli rodas zilumi un spontāna asiņošana, noteikta veida leikocītu, ko sauc par limfocītiem un kas palīdz apkarot infekciju, skaita mazināšanās, vairogdziedzera aktivitātes mazināšanās (tā ietekmē var rasties noguruma, nomāktības sajūta, pastiprināties jutība pret aukstumu un rasties citi simptomi), pārmērīgs cukura vai urīnskābes (kā podagras gadījumā) daudzums asinīs, pazemināts kalcija līmenis asinīs, smaga anēmija,  sēnīšu vai bakteriālas infekcijas, raudāšana, uzbudinājums, amnēzija, atmiņas traucējumi, nervozitāte, neparasta uzvedība, agresīva uzvedība, dusmas, apjukums, intereses trūkums, psihiski traucējumi, garastāvokļa pārmaiņas, neparasti sapņi, vēlēšanās nodarīt sev kaitējumu, miegainība, miega traucējumi, intereses trūkums par seksu vai nespēja to veikt, reibonis (griešanās sajūta),  redzes miglošanās vai patoloģiska redze, acu kairinājums vai sāpes vai infekcija, sausas vai asarojošas acis, dzirdes vai balss pārmaiņas, džinkstēšana ausīs, ausu infekcija, ausu sāpes, aukstumpumpas (herpes simplex), garšas sajūtas pārmaiņa, garšas sajūtas zudums, smaganu asiņošana vai čūlas mutes dobumā, dedzinoša sajūta uz mēles, jēla mēle, smaganu iekaisums,
77

problēmas ar zobiem, migrēna, elpceļu infekcijas, sinusīts, deguna asiņošana, neproduktīvs klepus, paātrināta vai apgrūtināta elpošana, aizlikts deguns vai iesnas, slāpes, zobu bojājumi,  sirds trokšņi (patoloģiskas sirdsdarbības skaņas), sāpes krūtīs vai diskomforts, ģībšanas sajūta, savārguma sajūta, pietvīkums, pastiprināta svīšana, nespēja panest karstumu un pastiprināta svīšana, pazemināts vai paaugstināts asinsspiediens, sirdsklauves (izteikta un jūtama sirdsdarbība), paātrināta sirdsdarbība,  vēdera uzpūšanās, aizcietējums, gremošanas traucējumi, gāzu uzkrāšanās zarnās (meteorisms), pastiprināta ēstgriba, kairināta resnā zarna, kairināts priekšdziedzeris, dzelte (dzeltena āda), mīksta vēdera izeja, sāpes ap ribām labajā pusē, palielinātas aknas, gremošanas traucējumi, bieža vajadzība urinēt, lielāks urīna daudzums nekā parasti, urīnceļu infekcija, patoloģisks urīns,  smagas mēnešreizes, neregulāras mēnešreizes vai to trūkums, patoloģiski smagas un ilgas mēnešreizes, sāpīgas mēnešreizes, olnīcu vai maksts saslimšana, krūšu sāpes, erekcijas problēmas,  patoloģiska matu struktūra, pinnes, artrīts, zilumu rašanās, ekzēma (iekaisusi, sarkana, niezoša un sausa āda ar iespējamiem bojājumiem, no kuriem izdalās šķidrums), nātrene, pastiprināta vai vājāka jutība pret pieskārienu, nagu bojājums, muskuļu spazmas, nejutība vai tirpšana, sāpes locekļos, sāpes locītavās, roku trīce, psoriāze, pietūkušas plaukstas un potītes, jutīgums pret saules gaismu , izsitumi ar paceltiem, plankumainiem bojājumiem, ādas apsārtums vai ādas slimība, sejas pietūkums, palielināti limfmezgli, muskuļu saspringums, audzējs (neprecizēts), stabilitātes trūkums ejot, ūdens maiņas traucējumi.
Blakusparādības, par kurām ziņots retāk (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):  neesošu lietu dzirdēšana vai redzēšana;  sirdslēkme, panikas lēkme;  paaugstinātas jutības reakcija pret zālēm;  aizkuņģa dziedzera iekaisums, sāpes kaulos, cukura diabēts;  muskuļu vājums.
Reti ziņotas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 1000 cilvēkiem):  krampji (konvulsijas);  pneimonija;  reimatoīdais artrīts, nieru darbības traucējumi;  tumši vai asiņaini izkārnījumi, stipras vēdersāpes;  sarkoidoze (slimība, kuras gadījumā raksturīgs pastāvīgs drudzis, ķermeņa masas samazināšanās, sāpes locītavās un tūska, ādas bojājumi un limfmezglu palielināšanās);  vaskulīts.
Ļoti reti ziņotas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):  pašnāvība;  insults (cerebrovaskulāri notikumi).
Blakusparādības, kuru biežums nav zināms (biežumu no pieejamiem datiem nevar noteikt):  domas par citu cilvēku dzīvības apdraudēšanu;  mānija (pārmērīgs vai nepamatots entuziasms);  perikardīts (sirds somiņas iekaisums), perikarda izsvīdums – šķidruma uzkrāšanās starp perikardu (sirds somiņu) un pašu sirdi;  mēles krāsas izmaiņas.
Blakusparādības bērniem un pusaudžiem Ziņots par sekojošām blakusparādībām bērniem un pusaudžiem, lietojot kombinēto šo zāļu un alfa-2b interferona terapiju.
Ļoti bieži ziņotās blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):  eritrocītu skaita mazināšanās (kas var izraisīt nespēku, elpas trūkumu, reiboni), neitrofilo
leikocītu skaita mazināšanās (kas var palielināt Jūsu uzņēmību pret dažādām infekcijām),
78

 pavājināta vairogdziedzera darbība (kas var izraisīt nogurumu, nomākumu, palielināt Jūsu jutīgumu pret aukstumu un citus simptomus),
 nomākts garastāvoklis vai uzbudinājums, slikta dūša, slikta pašsajūta, garastāvokļa svārstības, nogurums, iemigšanas un miega traucējumi, vīrusu infekcija, vājums,
 caureja, drebuļi, drudzis, gripai līdzīgi simptomi, galvassāpes, ēstgribas zudums vai palielināta ēstgriba, svara zudums, samazināts augšanas ātrums (garums un svars), sāpes labajā paribē, faringīts (iekaisis kakls), trīce, kuņģa sāpes, vemšana,
 sausa āda, matu izkrišana, kairinājums, nieze, muskuļu sāpes, sāpes muskuļos un locītavās, izsitumi.

Bieži ziņotās blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem):



mazināts asinsreces šūnu trombocītu skaits (kas var izraisīt vieglu zilumu rašanos un spontānu

asiņošanu),



pārmērīgs triglicerīdu daudzums asinīs, pārmērīgs urīnskābes daudzums asinīs (tāpat kā

podagras gadījumā), pastiprināta vairogdziedzera darbība (kas var izraisīt nervozitāti, karstuma

nepanesību un pārmērīgu svīšanu, novājēšanu, sirdsklauves, trīci),



uzbudinājums, dusmas, agresīva uzvedība, uzvedības traucējumi, grūtības koncentrēties,

emocionāla nestabilitāte, ģībšana, trauksme vai nervozitāte, salšana, apjukums, nemiers,

miegainība, intereses vai uzmanības trūkums, garastāvokļa pārmaiņas, sāpes, nekvalitatīvs

miegs, staigāšana miegā, pašnāvības mēģinājums, grūtības iemigt, neparasti sapņi, vēlēšanās

nodarīt sev kaitējumu,



bakteriālas infekcijas, saaukstēšanās, sēnīšinfekcijas, patoloģiska redze, sausas vai asarojošas

acis, auss infekcija, acu kairinājums vai sāpes vai infekcija, garšas sajūtas pārmaiņas, balss

pārmaiņas, aukstumpumpas, klepus, smaganu iekaisums, deguna asiņošana, deguna kairinājums,

sāpes mutes dobumā, faringīts (iekaisis kakls), paātrināta elpošana, elpceļu infekcija, lūpu un

mutes kaktiņu plaisāšana, elpas trūkums, sinusīts, šķaudīšana, čūlas mutes dobumā, jēla mēle,

aizlikts deguns vai iesnas, rīkles sāpes, zobu sāpes, zoba abscess, zobu slimība, reibonis

(griešanās sajūta), vājums,



sāpes krūtīs, sarkšana, sirdsklauves (izteikta un jūtama sirdsdarbība), paātrināta sirdsdarbība,



aknu darbības traucējumi,



skābes atvilnis, muguras sāpes, urinēšana gultā, aizcietējums, kuņģa un barības vada vai

taisnās zarnas slimība, nesaturēšana, pastiprināta ēstgriba, kuņģa un zarnas gļotādas iekaisums,

gremošanas traucējumi, mīksti izkārnījumi,



urinēšanas traucējumi, urīnceļu infekcija,



smagas mēnešreizes, neregulāras mēnešreizes vai to trūkums, patoloģiski smagas un ilgas

mēnešreizes, maksts saslimšana, maksts iekaisums, sāpes sēkliniekos, vīrišķo ķermeņa iezīmju

rašanās,



pinnes, asinsizplūdumi, ekzēma (iekaisusi, sarkana, niezoša un sausa āda ar iespējamiem

bojājumiem, no kuriem izdalās šķidrums), pastiprināta vai pavājināta jutība pret pieskārienu,

pastiprināta svīšana, pastiprināta muskuļu kustība, saspringti muskuļi, sāpes ekstremitātē, nagu

bojājums, nejutība vai tirpšana, bāla āda, izsitumi ar paceltiem, plankumainiem ādas

bojājumiem, roku trīce, ādas apsarkums vai ādas saslimšana, ādas krāsas maiņa, pret saules

gaismu jutīga āda, brūces, pietūkums pārmērīgas ūdens uzkrāšanās dēļ, palielināti limfmezgli,

trīce, audzējs (neprecizēts).

Retāk ziņotas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem):



patoloģiska uzvedība, emocionāli traucējumi, bailes, murgi,



plakstiņu iekšējo virsmu gļotādas asiņošana, redzes miglošanās, miegainība, gaismas

nepanesība, acu nieze, sejas sāpes, smaganu iekaisums,



diskomforta sajūta krūtīs, apgrūtināta elpošana, plaušu infekcija, diskomforta sajūta degunā,

pneimonija, sēkšana,



pazemināts asinsspiediens,



palielinātas aknas,



sāpīgas mēnešreizes,



nieze ap tūpli (spalīši vai cērmes), pūšļveida izsitumi (jostas roze), mazināta jutība pret

pieskārienu, muskuļu raustīšanās, ādas sāpes, bālums, ādas lobīšanās, apsārtums, pietūkums.

79

Mēģinājums kaitēt sev ir novērots gan pieaugušiem, gan bērniem un pusaudžiem.

Šo zāļu un alfa interferona kombinētas lietošanas laikā var rasties:



aplastiskā anēmija, tīra eritrocītu aplāzija (stāvoklis, kad organismā apstājas vai mazinās

eritrocītu veidošanās); tas izraisa smagu anēmiju, kuras simptomi var būt neparasts nogurums un

enerģijas trūkums,



maldu idejas,



augšējo un dziļo elpceļu infekcija,



aizkuņģa dziedzera iekaisums,



smagi izsitumi, kas var būt saistīti ar pūšļu veidošanos mutes dobumā, degunā, acīs un uz

citām gļotādām (erythema multiforme, Stīvensa Džonsona sindroms), toksiska epidermālā

nekrolīze (pūšļu veidošanās un ādas virsējā slāņa nolobīšanās).

Šo zāļu un alfa interferona kombinētas lietošanas laikā ziņots arī par šādām blakusparādībām:



patoloģiskas domas, neesošu ainu dzirdēšana vai redzēšana, psihiskā stāvokļa pārmaiņas,

dezorientācija,



angioneirotiskā tūska (plaukstu, pēdu, potīšu, sejas, lūpu, mutes vai rīkles pietūkšana, kas var

apgrūtināt rīšanu vai elpošanu), insults (smadzeņu asinsvadu komplikācija),



Vogt-Koyanagi-Harada sindroms (autoimūna iekaisīga slimība, kas skar acis, ādu un ausu

gļotādu, galvas un muguras smadzenes),



bronhu sašaurināšanās un anafilakse (smaga visa ķermeņa alerģiska reakcija), pastāvīgs

klepus,



acs bojājumi, tai skaitā tīklenes bojājums, tīklenes artērijas aizsprostošanās, redzes nerva

iekaisums, acs pietūkšana un "vates" plankumi (balts izgulsnējums tīklenē),



palielināts vēders, dedzināšana aiz krūšu kaula, apgrūtināta vai sāpīga vēdera izeja,



akūtas paaugstinātas jutības (hipersensitivitātes) reakcijas, tai skaitā nātrene, zilumi, intensīvas

sāpes ekstremitātē, sāpes kājā vai augšstilbos, kustību amplitūdas mazināšanās, stīvums,

sarkoidoze (slimība, kurai raksturīgs pastāvīgs drudzis, novājēšana, locītavu sāpes un pietūkums,

ādas bojājumi un palielināti limfmezgli).

Šo zāļu un alfa-2b peginterferona vai alfa-2b interferona kombinētas lietošanas laikā var rasties:



tumšs, duļķains vai patoloģiskas krāsas urīns,



apgrūtināta elpošana, sirdsdarbības pārmaiņas, sāpes krūtīs, sāpes gar kreiso roku, žokļa sāpes,



apziņas zudums,



nespēja kustināt sejas muskulatūru, to noslīdēšana vai sejas muskulatūras vājums, jušanas

sajūtas zudums,



redzes zudums.

Ja Jums ir kāda no minētajām blakusparādībām, Jums vai Jūsu aprūpētājam nekavējoties

jāsazinās ar Jūsu ārstu.

Ja esat pieaugušais, kam vienlaikus ir HCV un HIV infekcija, un lietojat zāles pret HIV, šo zāļu

un alfa-2b peginterferona pievienošana terapijai var palielināt aknu funkcijas pasliktināšanās risku

kombinētas antiretrovīrusu terapijas dēļ (kART) un laktātacidozes, aknu mazspējas un asins šūnu

patoloģijas (skābekli pārnesošo eritrocītu, dažu infekcijas apkarojošo leikocītu un asinsreces šūnu

trombocītu skaita samazināšanās) risku (NRTI).

Pacientiem, kas vienlaikus inficēti ar HCV un HIV un lieto kART, lietojot ribavirīna un alfa-2b

peginterferona kombinēto terapiju, radušās šādas citas blakusparādības (kas nav augstāk norādītas pie

blakusparādībām, kas var rasties pieaugušajiem):



mazināta ēstgriba,



muguras sāpes,



mazināts CD4 limfocītu skaits,



defektīva tauku vielmaiņa,



hepatīts,



sāpes ekstremitātēs,

80



mutes dobuma kandidoze (piena sēnīte),



dažādas izmaiņas laboratorisko analīžu rezultātos.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Ribavirin Teva Pharma B.V.
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.
Nelietojiet šīs zāles, ja pamanāt jebkādas izmaiņas tablešu izskatā.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Ribavirin Teva Pharma B.V. satur
Aktīvā viela ir ribavirīns (Ribavirinum). Katra apvalkotā tablete satur 400 mg ribavirīna. Citas sastāvdaļas ir
Tabletes kodols: kalcija hidrogēnfosfāts, bezūdens, kroskarmelozes nātrija sāls, povidons, magnija stearāts. Tabletes apvalks: polivinilspirts – daļēji hidrolizēts, makrogols/ polietilēnglikols 3350, titāna dioksīds (E171), talks, sarkanais dzelzs oksīds, dzeltenais dzelzs oksīds, melnais dzelzs oksīds.
Ribavirin Teva Pharma B.V. ārējais izskats un iepakojums
Ribavirin Teva Pharma B.V. 400 mg apvalkotās tabletes ir viegli rozā vai rozā (vienā pusē marķētas ar „R” un otrā pusē ar „400”).
Ribavirin Teva Pharma B.V. ir pieejamas dažādos iepakojumos pa 14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 vai 168 tabletēm.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
Ārsts parakstīs Jums piemērotāko iepakojuma lielumu.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Nīderlande

81

Ražotājs
TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company Pallagi út 13, 4042 Debrecen Ungārija

TEVA UK Ltd Brampton Park, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex, BN22 9AG Lielbritānija

Pharmachemie B.V. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem Nīderlande

Teva Pharma SLU C/ C, n° 4, Polígono Industrial Malpica 50016 Zaragoza Spānija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva UAB “Sicor Biotech” Tel: +370 5 266 02 03

България Тева Фармасютикълс България ЕООД Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgien/Belgique Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Česká republika Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251 007 111

Magyarország Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel: (36) 1 288 6400

Danmark Teva Denmark A.S. Tlf: +45 44 98 55 11
Deutschland TEVA GmbH Tel: +49 731 402 08
Eesti Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Tel: +372 6610801
Ελλάδα Teva Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 72 79 099

Malta Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 51 321740 L-Irlanda
Nederland Teva Nederland B.V. Tel: +31 (0) 800 0228400
Norge Teva Norway AS Tlf: +47 66 77 55 90
Österreich ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 (0)1 97007 0
82

España Teva Pharma, S.L.U. Tél: +(34) 91 387 32 80
France Teva Santé Tél: +(33) 1 55 91 7800
Hrvatska Pliva Hrvatska d.o.o. Tel:+ 385 1 37 20 000
Ireland Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +353 (0)51 321 740
Ísland ratiopharm Oy Finnland Sími: +358 20 180 5900
Italia Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981
Κύπρος Teva Ελλάς Α.Ε. Ελλάδα Τηλ: +30 210 72 79 099
Latvija UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā Tel: +371 673 23 666

Polska Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel.: +(48) 22 345 93 00
Portugal Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda Tel: +351 21 476 75 50
România Teva Pharmaceuticals S.R.L Tel: +4021 230 65 24
Slovenija Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 1 58 90 390
Slovenská republika Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +(421) 2 5726 7911
Suomi/Finland ratiopharm Oy Puh/Tel: +358 20 180 5900
Sverige Teva Sweden AB Tel: +(46) 42 12 11 00
United Kingdom Teva UK Limited Tel: +44 1977628500

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

83