Copegus

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Copegus 200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Apvalkotā tablete satur 200 mg ribavirīna (Ribavirinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes

Gaiši rozā, plakanas ovālas formas apvalkotās tabletes (ar apzīmējumu RIB 200 vienā pusē un ROCHE – otrā pusē).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Copegus kombinācijā ar citām zālēm indicēts hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Skatīt arī kombinācijā ar Copegus C hepatīta ārstēšanai lietoto zāļu aprakstus (ZA).

Lietošanas veids

Copegus apvalkotās tabletes lieto iekšķīgi divās reizes devās ēšanas laikā (no rīta un vakarā). Ņemot vērā ribavirīna potenciālo teratogenitāti, tabletes nedrīkst salauzt vai saspiest.

Devas

Lietojamās devas

Copegus deva tiek noteikta, ņemot vērā pacienta ķermeņa masu, vīrusa genotipu un kombinācijā lietojamās zāles (skatīt 1. tabulu). Copegus tabletes iekšķīgi katru dienu jālieto divās dalītās devās (no rīta un vakarā) kopā ar ēdienu.

1. tabula. Copegus ieteicamās devas atkarībā no kombinācijā lietojamām zālēm.

Kombinācijā lietojamās zāles

Copegus dienas deva

200 mg tablešu skaits

Tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi (DAA-Direct acting antivirals)

< 75 kg = 1000 mg

 

=> 75 kg = 1200 mg

 

5 x 200 mg

(2 no rīta, 3 vakarā)

6 x 200 mg

(3 no rīta, 3 vakarā)

 

 

 

alfa-2a PegIFN kopā ar DAA

< 75 kg = 1000 mg

 

=> 75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 no rīta, 3 vakarā)

6 x 200 mg

(3 no rīta, 3 vakarā)

alfa-2a PegIFN bez DAA

Neārstēta 2/3 genotipa infekcija

2/3/4 genotipa infekcija kopā ar HIV infekciju

 

800 mg

 

 

 

 

4 x 200 mg

(2 no rīta, 2 vakarā)

vai

2 x 400 mg

(1 no rīta un 1 vakarā)

1/4 genotipa infekcija

Ārstēta 2/3 genotipa infekcija

I genotipa infekcija kopā ar HIV infekciju

 

< 75 kg = 1000 mg

 

=> 75 kg = 1200 mg

 

 

 

5 x 200 mg

(2 no rīta, 3 vakarā)

 

6 x 200 mg

(3 no rīta, 3 vakarā)

alfa-2a IFN bez DAA

< 75 kg = 1000 mg

 

=> 75 kg = 1200 mg

5 x 200 mg

(2 no rīta, 3 vakarā)

6 x 200 mg

(3 no rīta, 3 vakarā)

alfa-2b PegIFN kopā ar DAA vai bez

< 65 kg = 800 mg

4 x 200 mg (2 no rīta, 2 vakarā) vai

2 x 400 mg (1 no rīta, 1 vakarā)

65–80 kg = 1000 mg

5 (2 no rīta, 3 vakarā)

81–105 kg = 1200 mg

6 (3 no rīta, 3 vakarā)

> 105 kg = 1400 mg

7 (3 no rīta, 4 vakarā)

Ārstēšanas ilgums

Ārstēšanas ilgums ir atkarīgs no kombinācijā izmantotajām zālēm, no pacienta, no vīrusa īpašībām, arī genotipa, vienlaicīgas infekcijas statusa, agrākās ārstēšanas un reakcija uz ārstēšanu.

Skatīt kombinācijā ar Copegus lietojamo zāļu ZA.

Devas pielāgošana nevēlamo blakusparādību dēļ

Copegus devas pielāgošana ir atkarīga no kombinācijā izmantojamajām zālēm.

Ja pacientam ir smaga nevēlama blakusparādība, kas var būt saistīta ar ribavirīna lietošanu, jāmaina ribavirīna deva vai tā lietošana jāpārtrauc (ja iespējams), līdz nevēlamā blakusparādība izzūd vai kļūst vājāka. 2. tabulā ir sniegti norādījumi par devas pielāgošanu vai zāļu lietošanas pārtraukšanu, ņemot vērā hemoglobīna līmeni pacienta asinīs un sirds stāvokli.

2. tabula. Devas pielāgošanas vadlīnijas ārstēšanas izraisītas anēmijas novēršanai

Laboratoriskie rādītāji

Copegus deva jāsamazina līdz [1] vai [2], ja

Pārtraukt Copegus lietošanu, ja**

Hemoglobīns pacientiem bez sirds slimības

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

Hemoglobīns (pacientiem, kam anamnēzē ir stabila sirds slimība)

hemoglobīna līmenis samazinās ≥ 2 g/dl jebkurā 4 nedēļu periodā ārstēšanas laikā (pastāvīga devas samazināšana)

< 12 g/dl 4 nedēļas pēc devas samazināšanas

[1] Pacientiem, kuri saņem 1000 mg (< 75 kg) vai 1200 mg (> 75 kg) lielas devas, Copegus dienas deva jāsamazina līdz 600 mg (tā jālieto, ieņemot vienu 200 mg tableti no rīta un divas 200 mg tabletes vakarā vai ieņemot vienu 400 mg tableti vakarā). Ja anomālija ir novērsta, Copegus lietošanu var atsākt ar 600 mg dienas devu un pēc ārstējošā ārsta ieskatiem palielināt līdz 800 mg. Tomēr atgriešanās pie lielākām devām nav ieteicama.

[2] Pacientiem, kuri saņem 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65–80 kg), 1200 mg (81–105 kg) vai 1400 mg (> 105 kg) devas, Copegus dienas deva pirmo reizi jāsamazina par 200 mg (izņēmums ir pacienti, kuri saņem 1400 mg devas – dienas deva ir jāsamazina par 400 mg). Ja nepieciešams, otrajā reizē Copegus dienas deva jāsamazina vēl par 200 mg. Pacientiem, kam Copegus dienas deva samazināta līdz 600 mg, viena 200 mg kapsula jāieņem no rīta un divas – vakarā.

Informāciju par alfa peginterferona vai alfa interferona devas pielāgošanu un/vai lietošanas pārtraukšanu nopietnu, ar šo zāļu lietošanu saistītu blakusparādību gadījumos skatīt to ZA.

Īpašas pacientu grupas

Lietošana pavājinātas nieru darbības gadījumā: ieteicamā ribavirīna dozēšanas shēma (piemērojot ķermeņa masai, attiecīgi mazākai vai lielākai par 75 kg) nozīmīgi palielina ribavirīna koncentrāciju plazmā pacientiem ar pavājinātu nieru darbību. Kopējā Copegus dienas deva pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks vai vienāds ar 50 ml/min, ir jāsamazina, kā norādīts 3. tabulā (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

3. tabula. Devas pielāgošana nieru darbības traucējumu gadījumā

Kreatinīna klīrenss

Copegus deva (dienā)

30–50 ml/min

Pārmaiņus – vienu dienu 200 mg, otru dienu 400 mg

Mazāk par 30 ml/min

200 mg dienā

Hemodialīze

200 mg dienā

Ārstēšana jāsāk (vai jāturpina, ja nieru darbības traucējumi radušies terapijas laikā), ievērojot īpašu piesardzību, un ārstēšanas laikā jābūt nodrošinātai intensīvai hemoglobīna koncentrācijas kontrolei, pēc vajadzības īstenojot koriģējošus pasākumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja rodas smagas nevēlamas blakusparādības vai laboratorisko analīžu rezultātu novirzes, Copegus lietošana jāpārtrauc, ja tas ir piemērojams, līdz blakusparādības izzūd vai mazinās. Ja pēc Copegus lietošanas atsākšanas nepanesība saglabājas, Copegus terapija jāpārtrauc. Dati par pediatriskām pētāmām personām ar nieru darbības traucējumiem nav pieejami.

Lietošana pavājinātas aknu darbības gadījumā: aknu darbība neietekmē ribavirīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību Copegus deva nav jāpielāgo.

Lietošana gados vecākiem cilvēkiem (≥ 65 g.v.): vecums nozīmīgi neietekmē ribavirīna farmakokinētiku. Tomēr, tāpat kā jaunākiem pacientiem, pirms Copegus lietošanas jāpārbauda nieru darbība.

Lietošana pacientiem līdz 18 gadu vecumam: ārstēšanu ar Copegus nav ieteicams veikt bērniem un pusaudžiem (< 18 gadiem), jo nav pietiekamu datu par lietošanas drošumu un efektivitāti kombinācijā ar citām zālēm C hepatīta ārstēšanai. Par 6 – 18 gadus veciem bērniem un pusaudžiem ir pieejama tikai ierobežota informācija par drošumu un efektivitāti, lietojot kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu. Attiecībā uz Copegus lietošanu bērniem katrā gadījumā jāizvērtē ieguvumi un risks (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Copegus ir kontrindicēts šādos gadījumos:

− paaugstināta jutība pret ribavirīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

− grūtniecība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Copegus terapiju nedrīkst sākt pirms negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas sākšanas;

− sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu);

− smaga sirds slimība anamnēzē, tostarp nestabila vai nekontrolēta sirds slimība pēdējo 6 mēnešu laikā;

− hemoglobinopātijas (piemēram, talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija).

Par kombinācijā ar Copegus lietoto zāļu kontrindikācijām skatīt arī šo zāļu ZA.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Copegus nav atļauts lietot monoterapijā.

Kombinēta terapija ar ribavirīnu un alfa (peg)interferonu

Kombinēta terapija ar ribavirīnu un alfa (peg)interferonu ir saistīta ar vairākām smagām nevēlamām blakusparādībām. Tās ir:

smagas psihiskas un ar centrālo nervu sistēmu saistītas blakusparādības (piemēram, depresija, domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājumi, agresīva uzvedība utt.);

smagas acu patoloģijas;

zobu un periodonta patoloģijas;

kavēta bērnu un pusaudžu augšana (dažiem pacientiem var būt neatgriezeniska).

Ieteikumus par šo nevēlamo blakusparādību uzraudzību un kontroli pirms terapijas sākšanas skatīt alfa (peg)interferona ZA.

Teratogenitātes risks: skatīt 4.6. apakšpunktu

Pirms ribavirīna terapijas sākšanas ārstam sīki jāinformē pacients par ribavirīna teratogenitātes risku, par efektīvas un ilgstošas kontracepcijas nepieciešamību, par kontracepcijas iespējamām neveiksmēm un iespējamo grūtniecības iznākumu, ja tā iestājas ribavirīna terapijas laikā. Par laboratoriskām pārbaudēm grūtniecības laikā skatīt “Laboratoriskie testi”.

Kancerogenitāte: Ribavirīnam konstatēta mutagēniska darbība dažos in vivo un in vitro veiktos genotoksicitātes testos. Nevar noliegt ribavirīna kancerogēniskās iedarbības iespēju (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Hemolīze un sirds un asinsvadu sistēma: Hemoglobīna līmeņa pazemināšanos < 10 g/dl novēroja līdz 15% pacientu, kas 48 nedēļas saņēma 1000/1200 mg Copegus un alfa-2a peginterferona kombinētu terapiju, un līdz 19% pacientu, kas saņēma kombinētu Copegus un alfa-2a interferona terapiju. Lietojot 800 mg Copegus kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu 24 nedēļas, 3% pacientu hemoglobīna līmenis pazeminājās < 10 g/dl. Anēmijas rašanās risks lielāks ir sievietēm. Lai gan ribavirīnam nepiemīt tieša ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, ar Copegus lietošanu saistītā anēmija var būt par iemeslu sirdsdarbības pasliktināšanai, koronārās sirds slimības simptomu saasināšanai vai abiem kopā. Copegus ar piesardzību jālieto pacientiem ar sirds slimību. Pirms terapijas sākšanas jānovērtē sirds stāvoklis, un pacients terapijas laikā klīniski jānovēro. Jebkuras pasliktināšanās gadījumā terapija jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jānovēro pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju, miokarda infarktu un/vai iepriekšēju vai esošu aritmiju anamnēzē. Pacientiem ar sirds slimību anamnēzē iesaka veikt elektrokardiogrammu pirms terapijas sākšanas un terapijas kursa laikā. Sirds aritmijas (galvenokārt supraventrikulāras) parasti var novērst ar standartterapiju, bet var būt arī jāpārtrauc terapija.

Literatūrā pēc vienlaicīgas ribavirīna, pegintrona un azatioprīna lietošanas aprakstīta pancitopēnija un kaulu smadzeņu nomākums, kas parādās trīs līdz septiņu nedēļu laikā. Četru līdz sešu nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas atcelšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo preparātu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojās (skatīt 4.5.apakšpunktu).

Copegus un alfa-2a interferona kombinācijas lietošana pacientiem ar hronisku C hepatītu, kuriem iepriekš veiktā terapija bijusi nesekmīga, nav pietiekami pētīta ar pacientiem, kuriem iepriekš veiktā terapija tika pārtraukta nevēlamo hematoloģisko blakusparādību dēļ. Ārstiem, kuri apsver šādu pacientu ārstēšanu, rūpīgi jāapsver ar atkārtotu terapiju saistītā riska un ieguvuma attiecība.

Akūta palielinātas jutības reakcija: Ja rodas akūta palielinātas jutības reakcija (piemēram, nātrene, angioneirotiska tūska, bronhu sašaurināšanās, anafilakse), Copegus lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāveic atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.

Aknu darbība: Pacientiem, kam terapijas laikā attīstās aknu dekompensācijas simptomi, Copegus un citu zāļu kombinētā terapija jāpārtrauc. Ja, neskatoties uz devas samazināšanu, AlAT līmenis turpina paaugstināties un ir klīniski nozīmīgs vai tas kombinējas ar tiešā bilirubīna paaugstināšanos, terapija ir jāpārtrauc.

Pavājināta nieru darbība: Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir izmainīta ribavirīna farmakokinētika šķietamā klīrensa samazināšanās dēļ. Tādēļ visiem pacientiem pirms Copegus lietošanas sākšanas ieteicams pārbaudīt nieru darbību, vēlams – nosakot pacienta kreatinīna klīrensu. Pacientiem, kam kreatinīna līmenis serumā ir > 2 mg/dl vai kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, novērota ievērojama ribavirīna koncentrācijas palielināšanās plazmā, tāpēc šiem pacientiem iesaka pielāgot devu (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Ārstēšanas laikā stingri jākontrolē hemoglobīna koncentrācija un, ja nepieciešams, jāveic korekcija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Transplantācija: alfa-2a peginterferona un Copegus terapijas drošums un efektivitāte pacientiem ar pārstādītām aknām vai citiem orgāniem nav noskaidrota. Lietojot alfa-2a peginterferonu – vienu pašu vai kombinācijā ar Copegus –, ziņots par pārstādīto aknu un nieru atgrūšanu.

CIV/HCV vienlaikus infekcija: Lūdzu, skat. atbilstošu pretretrovīrusu zāļu, kas lietojamas vienlaikus ar HCV terapiju, zāļu aprakstus, lai iegūtu informāciju par katram preparātam raksturīgās toksiskās ietekmes noteikšanu un ārstēšanu un par iespējamo toksicitātes kombinēšanos, lietojot citas zāles kopā ar ribavirīnu. NR15961 pētījumā pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar stavudīnu un interferona terapiju ar ribavirīnu vai bez tā, pankreatīta un/vai laktātacidozes sastopamība bija 3% (12/398).

Pacientiem ar hronisku C hepatītu, kas vienlaicīgi inficēti ar CIV un saņem augsti aktīvu pretretrovīrusu terapiju (AAPRT), var būt palielināts nopietnu blakusparādību (piemēram, laktātacidozes, perifēriskas neiropātijas, pankreatīta) risks.

Vienlaikus inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, kas saņem AAPRT, var būt arī palielināts aknu dekompensācijas un iespējamas nāves risks, ja viņi tiek ārstēti ar Copegus kombinācijā ar interferoniem. Sākotnējie mainīgie raksturlielumi vienlaikus inficētiem pacientiem ar cirozi, kas var būt saistīti ar aknu dekompensāciju, ir palielināts bilirubīna līmenis serumā, samazināts hemoglobīna līmenis, palielināts sārmainās fosfatāzes līmenis vai samazināts trombocītu skaits, kā arī ārstēšana ar didanozīnu (ddI). Tādēļ alfa-2a peginterferons un Copegus AAPRT jāpievieno uzmanīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Paaugstināta anēmijas riska dēļ vienlaicīga ribavirīna un zidovudīna lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus inficētie pacienti ārstēšanas laikā stingri jāuzrauga, vai viņiem neparādās aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi (to vidū ascīts, encefalopātija, asiņošana no varikozi paplašinātām vēnām, traucēta aknu sintezējošā funkcija – t. i., punktu skaits Child-Pugh skalā 7 vai vairāk). Child-Pugh punktu skaitu var ietekmēt ar ārstēšanu saistīti faktori (t. i., netiešā hiperbilirubinēmija, pazemināts albumīna līmenis), un ne vienmēr to var attiecināt uz aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu dekompensāciju Copegus un citu zāļu kombinētā terapija jāpārtrauc nekavējoties.

Vienlaicīga Copegus un didanozīna lietošana nav ieteicama, jo pastāv toksiskas ietekmes uz mitohondrijiem risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Bez tam jāizvairās no vienlaicīgas Copegus un stavudīna lietošanas, lai ierobežotu toksiskas ietekmes uz mitohondrijiem divkāršošanās risku.

Laboratoriskie testi: Visiem pacientiem pirms terapijas sākšanas jāveic standarta asins un bioķīmiskās analīzes (pilna asins aina un leikocitārā formula, trombocītu skaits, elektrolīti, glikoze, kreatinīna līmenis serumā, aknu funkcionālie testi, urīnskābe). Pieņemami sākotnējie raksturlielumi, kurus var uzskatīt par vadlīniju pirms Copegus terapijas sākšanas.

Hemoglobīns ≥ 12 g/dl (sievietēm); ≥ 13 g/dl (vīriešiem)

Vienlaikus ar CIV-HCV inficētiem pacientiem ar CD4 šūnu skaitu mazāku par 200 šūnām/μl nav pietiekamas informācijas par efektivitāti un drošumu. Tādēļ pacientiem ar zemu CD4 šūnu skaitu jāievēro piesardzība.

Laboratoriskas analīzes jāveic 2. un 4. terapijas nedēļā un pēc tam periodiski, kā klīniski nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā: Sievietēm jāveic parastais grūtniecības tests reizi mēnesī terapijas laikā un 4 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas. Sievietēm, kuru partneri saņem terapiju, jāveic parastais grūtniecības tests reizi mēnesī terapijas laikā un 7 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas.

Lietojot Copegus, hemolīzes dēļ var palielināties urīnskābes līmenis un tādēļ uzmanīgi jākontrolē, vai predisponētiem pacientiem nerodas podagra.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu, alfa-2b interferonu un antacīdiem. Ribavirīna koncentrācija ir līdzīga, lietojot monoterapijā vai vienlaikus ar alfa-2b interferonu vai alfa-2a peginterferonu.

Garā eliminācijas pusperioda dēļ mijiedarbības iespējamība var saglabāties līdz 2 mēnešiem ilgi (5 ribavirīna eliminācijas pusperiodus) pēc Copegus terapijas pārtraukšanas.

Veicot in vitro pētījumus gan ar cilvēka, gan žurku aknu mikrosomu preparātiem, nekonstatēja citohroma P450 enzīma mediētu ribavirīnu metabolismu. Ribavirīns nenomāc citohroma P450 enzīmus. Toksicitātes pētījumos neguva pierādījumus, ka ribavirīns inducētu aknu enzīmus, tādēļ P450 enzīmu pastarpinātas mijiedarbības iespējamība ir minimāla.

Antacīdi. Lietojot vienlaikus ar magniju, alumīniju un metikonu saturošu antacīdu līdzekli, ribavirīna 600 mg devas bioloģiskā pieejamība bija samazināta; AUC_tf samazinājās par 14%. Iespējams, samazinātas bioloģiskās pieejamības iemesls šai pētījumā bija aizkavēts ribavirīna tranzīts vai mainīts pH. Šo mijiedarbību neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Nukleozīdu analogi. In vitro pierādīts, ka ribavirīns nomāc zidovudīna un stavudīna fosforilēšanu. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma. Tomēr šī in vitro atrade palielina iespējamību, ka Copegus lietošana vienlaikus ar zidovudīnu vai stavudīnu varētu palielināt CIV virēmiju plazmā. Tādēļ, ārstējot pacientus vienlaikus ar Copegus un kādu no šiem diviem līdzekļiem, pacientiem ieteicams stingri kontrolēt CIV RNS līmeni plazmā. Ja CIV RNS līmenis palielinās, jāpārskata Copegus lietošana vienlaikus ar reversās transkriptāzes inhibitoriem.

Didanozīns (ddI): Ribavirīna un didanozīna vienlaikus lietošana nav ieteicama. Lietojot didanozīnu vienlaikus ar ribavirīnu, in vitro palielinās didanozīna vai tā aktīvā metabolīta (didezoksiadenozīna 5`-trifosfāta) līmenis. Lietojot ribavirīnu, ziņots par letālu aknu mazspēju, kā arī perifēru neiropātiju, pankreatītu un simptomātisku hiperlaktinēmiju/laktātacidozi.

Azatioprīns: Ribavirīns, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas pacientiem, kuri ārstēti ar azatioprīnu, bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No vienlaicīgas Copegus, alfa-2a peginterferona un azatioprīna lietošanas jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas Copegus un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus ar CIV-HCV inficēti pacienti

47 vienlaikus ar CIV-HCV inficētiem pacientiem, kas pabeidza 12 nedēļu farmakokinētikas apakšpētījumu, kurā vērtēja ribavirīna ietekmi uz dažu nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (lamivudīna un zidovudīna vai stavudīna) intracelulāro fosforilēšanos, zāļu mijiedarbības pierādījumus nekonstatēja. Tomēr augstās variabilitātes dēļ ticamības intervāli bija diezgan plaši. Vienlaikus nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NRTI) lietošana neietekmēja ribavirīna līmeni plazmā.

Gadījumos, kad HIV ārstēšanas shēmā ir bijis zidovudīns, ir aprakstīta ribavirīna izraisīta anēmijas pastiprināšanās, tomēr precīzs šīs parādības mehānisms vēl nav izskaidrots. Paaugstināta anēmijas riska dēļ vienlaicīga ribavirīna un zidovudīna lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver iespēja kombinētā ART shēmā, ja jau ir sākta tās lietošana, zidovudīnu aizstāt ar citu preparātu. Tas var būt īpaši svarīgi pacientiem, par kuriem zināms, ka viņu anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Preklīniskie dati: Visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, ribavirīnam konstatēta nozīmīga teratogēniska un/vai embriocīdiska iedarbība, lietojot daudz mazākas devas nekā cilvēkam ieteicamā deva. Novērotas galvaskausa, aukslēju, acu, žokļu, ekstremitāšu, skeleta, kuņģa un zarnu trakta anomālijas. Teratogēniskās iedarbības sastopamība un smaguma pakāpe pieauga, palielinot ribavirīna devu. Augļu un pēcnācēju dzīvotspēja bija samazināta.

Sievietes: Copegus nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Jābūt īpaši uzmanīgiem, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās sievietēm. Ārstēšanu ar Copegus nedrīkst sākt, ja tieši pirms terapijas sākšanas nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts. Neviena kontracepcijas metode nav pilnīgi droša, tādēļ ir ļoti svarīgi, lai reproduktīvā vecuma sievietes ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas lietotu efektīvu kontracepcijas līdzekli; šai laikā reizi mēnesī jāveic grūtniecības tests. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā vai 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas, paciente jāinformē par nozīmīgo ribavirīna radīto teratogēnisko risku auglim.

Vīrieši un viņu partneres: Jābūt ļoti uzmanīgiem, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās Copegus lietojošu vīriešu partnerēm. Ribavirīns uzkrājas intracelulāri un izdalās no organisma ļoti lēnām. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot mazāku devu par klīnisko devu, ribavirīns izraisīja spermas pārmaiņas. Nav zināms, vai spermā esošais ribavirīns darbosies teratogēniski pēc olšūnas apaugļošanas. Vīriešiem, vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm, jānorāda ārstēšanas laikā ar Copegus un 7 mēnešus pēc ārstēšanas izmantot efektīvu kontracepcijas līdzekli. Pirms terapijas sākšanas jāveic grūtniecības tests. Sievietei pirms terapijas sākšanas jābūt negatīvam grūtniecības testa rezultātam. Lai mazinātu ribavirīna nokļūšanu partneres organismā, vīriešiem, kuru partnerēm ir grūtniecība, jālieto prezervatīvs.

Barošana ar krūti: Nav zināms, vai ribavirīns izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā blakusparādību iespējamību zīdaiņiem, pirms ārstēšanas sākšanas barošana ar krūti jāpārtrauc.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Copegus neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir iespējama alfa peginterferona, alfa interferona vai citu kombinācijā ar Copegus lietotu zāļu ietekme. Sīkāku informāciju skatīt kombinācijā ar Copegus lietojamo zāļu ZA.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nozīmīga ar ribavirīna lietošanu saistīta problēma ir hemolītiskā anēmija, kas rodas pirmajās ārstēšanas nedēļās. Ar ribavirīna lietošanu saistītā hemolītiskā anēmija var pasliktināt sirds funkciju un/vai saasināt jau esošu sirds slimību. Dažiem pacientiem ir novērota arī ar hemolīzi saistīta urīnskābes un netiešā bilirubīna palielināšanās (skatīt zemāk un 4.4. apakšpunktā).

Par šajā sadaļā minētajām nevēlamajām blakusparādībām ziņots klīniskajos pētījumos un/vai informācija par tām saņemta spontāno blakusparādību ziņojumu veidā, galvenokārt lietojot Copegus kombinācijā ar alfa-2a interferonu vai alfa-2a peginterferonu.

Pacientiem, kas saņem Copegus kombinācijā ar alfa-2a interferonu novērotās blakusparādības ir tādas pašas kā blakusparādības, kas ziņotas, lietojot Copegus kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Papildu informāciju par citu ar Copegus kombinācijā lietoto zāļu nevēlamām blakusparādībām skatīt šo zāļu aprakstos.

Hronisks C vīrushepatīts

Lietojot Copegus kombinācijā ar 180 µg alfa-2a peginterferona, biežāk novērotās blakusparādības bija galvenokārt vieglas vai vidēji smagas. To lielākā daļa bija ārstējama, terapiju nepārtraucot.

Hronisks C hepatīts pacientiem, kuri nav reaģējuši uz agrāk veikto terapiju

Kopumā Copegus un alfa-2a interferona kombinācijas drošuma profils pacientiem, kuri nereaģēja uz iepriekš veikto terapiju, bija līdzīgs tam, kāds novērots terapiju nesaņēmušiem pacientiem. Klīniskā pētījumā ar pacientiem, kuri nereaģēja uz iepriekš veiktu 48 vai 72 nedēļas ilgu terapiju ar pegilēto alfa-2b interferonu/ribavirīnu, terapijas pārtraukšanas gadījumu biežums alfa-2a peginterferona lietošanas un Copegus lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību vai laboratorisko izmeklējumu rezultātu noviržu dēļ bija attiecīgi 6% un 7% 48 nedēļas ilgās terapijas grupā un attiecīgi 12% un 13% 72 nedēļas ilgās terapijas grupā. Līdzīgā veidā pacientiem ar cirozi vai cirozes attīstības sākumā alfa-2a peginterferona lietošanas un Copegus lietošanas pārtraukšana bija biežāka 72 nedēļas ilgās terapijas grupā (13% un 15% gadījumu) nekā 48 nedēļas ilgās terapijas grupā (pa 6 % gadījumu). No iekļaušanas šajā pētījumā tika izslēgti pacienti, kuriem hematotoksicitātes dēļ bija pārtraukta iepriekš veiktā terapija ar pegilēto alfa-2b interferonu/ribavirīnu.

Citā klīniskajā pētījumā pacientus ar progresējošu fibrozi vai cirozi (3 - 6 punkti pēc Ishak skalas) un trombocītu skaitu pirms terapijas sākuma vismaz 50 000/mm³ ārstēja 48 nedēļas. Pētījuma pirmo 20 nedēļu laikā novērotās hematoloģiskās laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes bija anēmija (26% pacientu hemoglobīna koncentrācija bija < 10 g/dl), neitropēnija (30% pacientu ANS bija < 750/mm³) un trombocitopēnija (13% pacientu trombocītu skaits bija < 50 000/mm³ (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hronisks C vīrushepatīts vienlaikus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa infekciju.

Vienlaikus ar CIV-HCV inficētiem pacientiem klīniskās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot alfa-2a peginterferonu vienu pašu vai kombinācijā ar ribavirīnu, bija līdzīgas tām, kādas novērotas tikai ar HCV inficētiem pacientiem. No CIV-HCV inficētiem pacientiem, kas saņem Copegus un alfa-2a peginterferona kombinētu terapiju, ≥ 1% līdz ≤ 2% pacientu ziņots par citām blakusparādībām: hiperlaktacidēmiju/laktātacidozi, gripu, pneimoniju, emocionālu labilitāti, apātiju, sāpēm rīklē un balsenē, lūpu iekaisumu, iegūtu lipodistrofiju un hromatūriju. Terapija ar alfa-2a peginterferonu bija saistīta ar absolūtā CD4+ šūnu skaita samazināšanos pirmo 4 nedēļu laikā bez CD4+ šūnu procentuālā daudzuma samazināšanās. CD4+ šūnu skaita samazināšanās bija atgriezeniska pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Alfa-2a peginterferona lietošanai nebija vērojama negatīva ietekme uz CIV virēmijas kontroli terapijas vai novērošanas laikā. Vienlaikus inficētiem pacientiem ar CD4+ šūnu skaitu < 200/μl nav pietiekami datu par drošumu (skat. alfa-2a peginterferona ZA).

4. tabulā iekļautas nevēlamās blakusparādības, kas novērotas pacientiem, kuri saņēma Copegus galvenokārt kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu vai alfa-2a interferonu.

4.tabula: Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas, lietojot Copegus galvenokārt kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu vai alfa-2a interferonu pacientiem ar HCV

Orgānu sistēma

Ļoti bieži ≥1/10

Bieži

≥1/100 līdz < 1/10

Retāk

≥1/1000 līdz < 1/100

Reti ≥1/10 000 līdz < 1/1000

Ļoti reti

<1/10 000

Biežums nav zināms*

Infekcijas un infestācijas

Augšējo elpceļu infekcijas, bronhīts, mutes dobuma kandidoze, herpes simplex

Dziļo elpceļu infekcija, pneimonija, urīnceļu infekcija, ādas infekcija

Endokardīts, ārējās auss iekaisums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija,

neitropēnija

Trombocitopēnija, limfadenopātija

Pancitopēnija

Aplastiska anēmija

Izolēta eritrocītu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Sarkoidoze, tiroidīts

Anafilakse, sistēmas sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts

Idiopātiska vai trombotiska trombocitopēniskā purpura

Pārstādītu aknu un nieru atgrūšana, Vogt-Koyanagi-Harada slimība.

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Hipotireoze, hipertireoze

Cukura diabēts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

Depresija, bezmiegs

Garastāvokļa svārstības, emocionāli traucējumi, trauksme, agresija, nervozitāte, mazināta dzimumtieksme

Domas par pašnāvību,

halucinācijas, dusmas

Pašnāvība, psihotiski traucējumi

Mānija, bipolāri traucējumi, domas par slepkavību

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis, koncentrēšanās traucējumi

Atmiņas traucējumi, sinkope, vājums, migrēna, hipoestēzija, hiperestēzija, parestēzija, trīce, garšas sajūtas traucējumi, murgi, miegainība

Perifēriska neiropātija

Koma, krampji, sejas paralīze

Cerebrāla išēmija

Acu bojājumi

Redzes miglošanās, sāpes acīs, acu iekaisums, kseroftalmija

Asinsizplūdums tīklenē

Redzes nerva neiropātija, papillas tūska, tīklenes asinsvadu bojājumi, retinopātija,

radzenes čūla

Redzes zudums

Nopietna tīklenes atslāņošanās

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, sāpes ausīs, troksnis ausīs

Dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija, sirdsklauves, perifēriska tūska

Miokarda infarkts, sastrēguma sirds mazspēja, stenokardija, supraventrikulāra tahikardija aritmija, priekškambaru mirdzēšana, perikardīts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Piesārtums, hipotensija

Hipertensija

Asinsizplūdums smadzenēs, vaskulīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Elpas trūkums, klepus

Elpas trūkums slodzes laikā, deguna asiņošana, nazofaringīts, blakusdobumu nosprostojums, deguna aizlikums, rinīts, sāpes rīklē

Sēkšana

Intersticiāls pneimonīts ar letālu iznākumu, plaušu embolija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, slikta dūša, sāpes vēderā

Vemšana, dispepsija, disfāgija, čūlas mutes dobumā, smaganu asiņošana, glosīts, stomatīts, meteorisms, aizcietējums, sausums mutē

Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, lūpu iekaisums, gingivīts

Peptiska čūla, pankreatīts

Išēmisks kolīts, čūlains kolīts, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu darbības traucējumi

Aknu mazspēja, žultsvadu iekaisums,

taukainā hepatoze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Matu izkrišana, dermatīts, nieze, sausa āda

Izsitumi, pastiprināta svīšana, psoriāze, nātrene, ekzēma, ādas bojājumi, fotosensitivitātes reakcija, svīšana naktī

Toksiska epidermāla nekrolīze, Stīvensa – Džonsona sindroms, angioneirotiskā tūska, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija, artralģija

Sāpes mugurā, artrīts, muskuļu vājums, sāpes kaulos, kakla sāpes, skeleta muskuļu sāpes, muskuļu krampji

Muskuļu iekaisums

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja, nefrotisks sindroms

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dzimumnespēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Paaugstināta ķermeņa temperatūra, drebuļi, sāpes, astēnija, nespēks, aizkaitināmība

Sāpes aiz krūšu kaula, gripai līdzīga slimība, nespēks, letarģija, karstuma viļņi, slāpes

Izmeklējumi

Ķermeņa masas mazināšanās

Traumas un saindēšanās

Vielas pārdozēšana

* Novērots pēcreģistrācijas periodā

Laboratoriskie rādītāji: Copegus un alfa–2a peginterferona vai alfa-2a interferona kombinētas terapijas klīniskos pētījumos vairumā gadījumu patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas ārstēja, pielāgojot devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojot alfa-2a peginterferona un Copegus kombinētu terapiju, līdz 2% pacientu palielinājās AlAT līmenis, kā dēļ bija nepieciešama devas pielāgošana vai terapijas pārtraukšana.

Hemolīze ir ribavirīna terapijas devu ierobežojoša toksicitāte. Hemoglobīna līmeni < 10 g/dl novēroja līdz 15% klīniskos pētījumos 48 nedēļas ar 1000/1200 mg Copegus un alfa–2a peginterferonu ārstēto pacientu un līdz 19% ar Copegus un alfa–2a interferonu ārstēto pacientu. Lietojot 800 mg Copegus kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu 24 nedēļas, 3% pacientu hemoglobīna līmenis samazinājās < 10 g/dl. Vairumā gadījumu hemoglobīna līmenis samazinājās agrīni ārstēšanas sākumā un stabilizējās vienlaikus ar kompensatorisku retikulocītu skaita palielināšanos.

Vairumā gadījumu anēmija, leikopēnija un trombocitopēnija bija viegla (1. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). No visiem pacientiem 2. pakāpes pēc PVO klasifikācijas laboratoriskās pārmaiņas konstatēja hemoglobīnam (4% pacientu), leikocītiem (24% pacientu) un trombocītiem (2% pacientu). Vidēji smagu (absolūtais neitrofīlu skaits (ANS): 0,749 - 0,5 x 109/l) un smagu (ANS < 0,5 x 109/l) neitropēniju konstatēja 24% (216/887) un 5% (41/887) pacientu, kas 48 nedēļas saņēma 1000/1200 mg Copegus kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu.

Dažiem pacientiem, kas saņēma Copegus un alfa-2a peginterferona vai alfa-2a interferona kombinētu terapiju, novēroja urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos hemolīzes dēļ. Rādītāji sasniedza sākotnējo līmeni 4 nedēļas pēc terapijas pārtraukšanas. Retos gadījumos (2/755) tas bija saistīts ar klīniskām izpausmēm (akūta podagra).

Laboratoriskās vērtības ar CIV-HCV vienlaikus inficētiem pacientiem

Lai gan CIV-HCV pacientiem hematoloģiska toksicitāte neitropēnijas, trombocitopēnijas un anēmijas veidā attīstījās biežāk, lielāko daļu gadījumu var ārstēt, mainot devu un lietojot augšanas faktorus, un reti bija nepieciešama priekšlaicīga terapijas pārtraukšana. ANS samazināšanos zem 500 šūnām/mm³ novēroja 13% un 11% pacientu, kas saņēma attiecīgi alfa-2a peginterferona monoterapiju un kombinētu terapiju. Trombocītu skaita samazināšanos zem 50 000/mm³ novēroja 10% un 8% pacientu, kas saņēma attiecīgi alfa-2a peginterferona monoterapiju un kombinētu terapiju. Par anēmiju (hemoglobīns < 10 g/dl) ziņoja 7% un 14% attiecīgi ar alfa-2a peginterferona monoterapiju vai kombinētu terapiju ārstētiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nav ziņots par Copegus pārdozēšanas gadījumiem. Hipokalciēmija un hipomagnēmija novērota cilvēkiem, lietojot devas, kas vairāk nekā četras reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu. Daudzos no šiem gadījumiem intravenozi ievadīja ribavirīnu. Ņemot vērā lielo ribavirīna izkliedes tilpumu, būtisks ribavirīna daudzums netiek efektīvi izvadīts hemodialīzes ceļā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Nukleozīdi un nukleotīdi (izņemot reversās transkriptāzes inhibitorus), ATĶ kods: J05A P01

Darbības mehānisms: Ribavirīns ir sintētisks nukleozīdu analogs, kas in vitro darbojas pret dažiem RNS un DNS vīrusiem. Mehānisms, ar kādu ribavirīns darbojas pret HCV, nav zināms.

Pacientiem ar C hepatītu, kam novēroja uzlabošanos un kas saņēma ārstēšanu ar 180 µg alfa-2a peginterferona, HCV RNS līmenis mazinājās divfāziski. Pirmā mazināšanās fāze sākās 24 – 36 h pēc alfa-2a peginterferona lietošanas, otrā mazināšanās fāze turpinājās nākamās 4 – 16 nedēļas pacientiem, kam novēroja ilgstošu uzlabošanos. Copegus būtiski neietekmēja vīrusu sākotnējo kinētiku pirmās 4 – 6 nedēļas pacientiem, kurus ārstēja ar Copegus un pegilētu alfa-2a interferonu vai alfa interferonu.

Ribavirīna iekšķīgi lietojamās zāļu formas hroniska C hepatīta monoterapijai pētītas vairākos klīniskos pētījumos. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka ribavirīna monoterapija neietekmē hepatīta vīrusa (HCV RNS) izvadīšanu vai aknu histoloģijas uzlabošanos pēc 6 – 12 terapijas mēnešiem un 6 novērošanas mēnešiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Copegus kombinācijā ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekļiem

Pilnu klīnisko datu aprakstu par šādu kombināciju lūdzam skatīt attiecīgā tiešas darbības pretvīrusu līdzekļa zāļu aprakstā. Šajā zāļu aprakstā aprakstīta tikai Copegus lietošana kopā ar (peg)interferonu.

Copegus kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu

Atbildreakcijas paredzamība

Lūdzu, skatīt alfa-2a peginterferona zāļu aprakstu.

Pētījuma rezultāti terapiju nesaņēmušiem pacientiem

Copegus un alfa-2a peginterferona kombinācijas efektivitāti un drošumu noteica 2 centrālos pētījumos (NV15801 + NV15942), kopumā 2405 pacientiem. Pētījuma populācijā bija ar interferonu neārstēti hroniska C hepatīta pacienti, kam diagnoze apstiprināta ar nosakāmu HCV RNS līmeni serumā, palielinātu AlAT līmeni un hroniskai C hepatīta infekcijai atbilstošu aknu biopsiju. Pētījumā NR15961 (skat. 13. tabulu) bija iekļauti tikai ar CIV-HCV vienlaikus inficēti pacienti. Šiem pacientiem bija stabila CIV slimība un vidējais CD4 T šūnu skaits bija aptuveni 500 šūnas/μl.

NV15801 pētījumā (ārstēti 1121 pacienti) salīdzināja 48 nedēļu alfa-2a peginterferona (180 µg reizi nedēļā) un Copegus (1000/1200 mg dienā) terapijas efektivitāti ar alfa-2a peginterferona monoterapiju vai kombinētu alfa-2b interferona un ribavirīna terapiju. Alfa-2a peginterferona un Copegus kombinācija bija daudz efektīvāka nekā alfa-2b interferona un ribavirīna kombinēta terapija vai alfa-2a peginterferona monoterapija.

NV15942 pētījumā (ārstēti 1284 pacienti) salīdzināja divu dažādu ilgumu (24 nedēļas un 48 nedēļas) un divu dažādu Copegus devu (800 mg un 1000/1200 mg) terapiju efektivitāti.

Pacientiem ar HCV monoinfekciju un CIV-HCV vienlaikus infekciju terapijas shēmas, ilgumu un pētījuma iznākumus skatīt attiecīgi 5., 6., 7 un 13. tabulā. Viroloģisko uzlabošanos definēja kā nenosakāmu HCV RNS līmeni plazmā, mērot ar COBAS AMPLICOR^TM HCV Test 2,0 variantu (noteikšanas robeža 100 kopijas/ml, kas atbilst 50 starptautiskām vienībām/ml), noturīgu atbildes reakciju definēja kā vienu negatīvu paraugu aptuveni 6 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas.

5. tabula. Viroloģiskā atbildreakcija vispārējā populācijā (tostarp pacientiem bez cirozes un ar cirozi)

NV15942 pētījums

NV15801 pētījums

Copegus

1000/1200 mg

&

Alfa-2a peginterferons

180 µg

Copegus

1000/1200 mg

&

Alfa-2a peginterferons

180 µg

Ribavirīns

1000/1200 mg

&

Alfa-2b interferons

3 MSV

(N = 436)

48 nedēļas

(N = 453)

48 nedēļas

(N = 444)

48 nedēļas

Uzlabošanās terapijas beigās

68%

69%

52%

Noturīga atbildes reakcija kopumā

63%

54%*

45%*

*Atšķirību 95% TI: 3 – 16%, p-raksturlielums (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,003.

Dati par viroloģisko uzlabošanos ar Copegus un alfa-2a peginterferona kombināciju ārstētiem pacientiem, kas inficēti tikai ar HCV, atkarībā no genotipa un vīrusu slodzes pirms ārstēšanas un atkarībā no genotipa, vīrusu slodzes pirms ārstēšanas un straujas viroloģiskas atbildreakcijas 4. nedēļā apkopoti 6. tabulā un 7. tabulā. NV15942 pētījuma rezultāti dod pamatu terapijas shēmu ieteikumiem atkarībā no genotipa, sākotnējās vīrusu slodzes un viroloģiskas atbildreakcijas 4. nedēļā (skatīt 1., 6. un 7. tabulu).

Atšķirību starp ārstēšanas shēmām parasti neietekmēja cirozes esamība/neesamība; tādēļ terapijas ieteikumi pret 1., 2. vai 3. genotipa vīrusiem nav atkarīgi no šā sākotnējā raksturlieluma.

6. tabula. Ilgstoša viroloģiska uzlabošanās atkarībā no genotipa un vīrusu slodzes pirms ārstēšanas pēc kombinētas Copegus un alfa-2a peginterferona terapijas

NV15942 pētījums

NV15801 pētījums

Copegus

800 mg

&

Alfa-2a PEG-IFN

180 µg

24 nedēļas

Copegus

1000/1200 mg

&

Alfa-2a PEG-IFN

180 µg

24 nedēļas

Copegus

800 mg

&

Alfa-2a PEG-IFN

180 µg

48 nedēļas

Copegus

1000/1200 mg

&

Alfa-2a PEG-IFN

180 µg

48 nedēļas

Copegus

1000/1200 mg

&

Alfa-2a PEG-IFN

180 µg

48 nedēļas

Ribavirīns

1000/1200 mg

&

Alfa-2b

interferons

3 MSV

48 nedēļas

1. genotips

Zema vīrusu slodze**

Augsta vīrusu slodze***

29% (29/101)

41% (21/51)

16% (8/50)

42% (49/118)†

52% (37/71)

26% (12/47)

41% (102/250)*

55% (33/60)

36% (69/190)

52% (142/271)*†

65% (55/85)

47% (87/186)

45% (134/298)

53% (61/115)

40% (73/182)

36% (103/285)

44% (41/94)

33% (62/189)

2./3. genotips

Zema vīrusu slodze**

Augsta vīrusu slodze***

84% (81/96)

85% (29/34)

84% (52/62)

81% (117/144)

83% (39/47)

80% (78/97)

79% (78/99)

88% (29/33)

74% (49/66)

80% (123/153)

77% (37/48)

82% (86/105)

71% (100/140)

76% (28/37)

70% (72/103)

61% (88/145)

65% (34/52)

58% (54/93)

4. genotips

0% (0/5)

67% (8/12)

63% (5/8)

82% (9/11)

77% (10/13)

45% (5/11)

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml.

* 1000/1200 mg Copegus + 180 µg alfa-2a peginterferona 48 nedēļas pret 800 mg Copegus + 180 µg alfa-2a peginterferona 48 nedēļas: svārstību attiecība (95% TI) = 1,52 (1,07 – 2,17) P-raksturlielums (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,020

† 1000/1200 mg Copegus + 180 µg alfa-2a peginterferona 48 nedēļas pret 1000/1200 mg Copegus + 180 µg alfa-2a peginterferona 24 nedēļas: svārstību attiecība (95% TI) = 2,12 (1,30 – 3,46) P-raksturlielums (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,002

Iespēja saīsināt ārstēšanas ilgumu līdz 24 nedēļām pacientiem ar 1. un 4. genotipa vīrusiem tika pārbaudīta, balstoties uz ilgstoši novērotu strauju viroloģisku atbildreakciju pacientiem ar strauju viroloģisku atbildreakciju 4. nedēļā NV15942 un ML17131 pētījumos (skatīt 7. tabulu).

7. tabula. Ilgstoša viroloģiska atbildreakcija, kas balstās uz strauju viroloģisku atbildreakciju 4. nedēļā 1. un 4. genotipa gadījumā pēc Copegus un alfa-2a peginterferona kombinētas terapijas pacientiem ar HCV

NV15942 pētījums

ML17131 pētījums

Copegus

1000/1200 mg

un

alfa-2a peginterferons

180 µg

24 nedēļas

Copegus

1000/1200 mg

un

alfa-2a peginterferons 180 µg

48 nedēļas

Copegus

1000/1200 mg

un

alfa-2a peginterferons

180 µg

24 nedēļas

1. genotips SVA

Zema vīrusu slodze

Augsta vīrusu slodze

90% (28/31)

93% (25/27)

75% (3/4)

92% (47/51)

96% (26/27)

88% (21/24)

77% (59/77)

80% (52/65)

58% (7/12)

1. genotips bez SVA

Zema vīrusu slodze

Augsta vīrusu slodze

24% (21/87)

27% (12/44)

21% (9/43)

43% (95/220)

50% (31/62)

41% (64/158)

-

-

-

4. genotips SVA

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

4. genotips bez SVA

(3/6)

(4/6)

-

Zema vīrusu slodze = ≤ 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml

SVA = strauja viroloģiska atbildreakcija (HCV RNS nav nosakāma) 4. nedēļā un HCV RNS nav nosakāma 24. nedēļā;

Lai gan dati ir ierobežoti, tie liecina, ka ārstēšanas saīsināšana līdz 24 nedēļām var būt saistīta ar lielāku recidīva risku (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. Viroloģiskas atbildreakcijas recidīvs ārstēšanas beigās pacientiem ar strauju viroloģisku atbildreakciju

NV15942 pētījums

NV15801 pētījums

Copegus

1000/1200 mg

un

alfa-2a peginterferons

180 µg

24 nedēļas

Copegus

1000/1200 mg

un

alfa-2a peginterferons

180 µg

48 nedēļas

Copegus

1000/1200 mg

un

alfa-2a peginterferons

180 µg

48 nedēļas

1. genotips SVA

Zema vīrusu slodze

Augsta vīrusu slodze

6,7% (2/30)

3,8% (1/26)

25% (1/4)

4,3% (2/47)

0% (0/25)

9,1% (2/22)

0% (0/24)

0% (0/17)

0% (0/7)

4. genotips SVA

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

Ārstēšanas ilguma saīsināšana līdz 16 nedēļām pacientiem ar 2. vai 3. genotipu tika pārbaudīta, pamatojoties uz ilgstošu strauju viroloģisko atbildreakciju, kas novērota pacientiem ar strauju viroloģisko atbildreakciju līdz 4. nedēļai NV17317 pētījumā (skatīt 9. tabulu).

NV17317 pētījumā pacientiem, kas inficēti ar 2. vai 3. vīrusa genotipu, visi pacienti saņēma alfa-2a peginterferonu 180 µg s.c. nedēļā un Copegus devu pa 800 mg un tika randomizēti ārstēšanai vai nu 16, vai 24 nedēļas. Kopējā ārstēšana 16 nedēļas izraisīja mazāku ilgstošu viroloģisko atbildreakciju (65%) nekā 24 nedēļu ārstēšana (76%) (p < 0,0001).

Ilgstošā viroloģiskā atbildreakcija, kas tika sasniegta ar 16 nedēļu ārstēšanu un ar 24 nedēļu ārstēšanu, tika pārbaudīta arī retrospektīvā apakšgrupas analīzē pacientiem, kuri bija HCV RNS negatīvi līdz 4. nedēļai un kuriem sākotnēji bija ZVS (skatīt 9. tabulu).

9. tabula. Ilgstoša viroloģiska atbildreakcija kopumā un pamatojoties uz strauju viroloģisko atbildreakciju līdz 4. nedēļai 2. vai 3. genotipam pēc Copegus kombinētās terapijas ar alfa-2a peginterferonu HCV pacientiem

NV17317 pētījums

Copegus 800 mg

un

alfa-2a peginterferons

180 μg

16 nedēļas

Copegus 800 mg

&

alfa-2a peginterferons

180 μg

24 nedēļas

Ārstēšanas atšķirības

_95%TI

p raksturlielums

2. vai 3. genotips

65% (443/679)

76% (478/630)

-10,6% [-15,5% ; -0,06%]

P<0,0001

2. vai 3. genotips SVA

Zema vīrusu slodze

Augsta vīrusu slodze

82% (378/461)

89% (147/166)

78% (231/295)

90% (370/410)

94% (141/150)

88% (229/260)

-8,2% [-12,8% ; -3,7%]

-5,4% [-12% ; 0,9%]

-9,7% [-15,9% ; -3,6%]

P=0,0006

P=0,11

P=0,002

Zema vīrusu slodze= ≤ 800 000 SV/ml sākotnēji; augsta vīrusu slodze= > 800 000 SV/ml sākotnēji

SVA = strauja viroloģiska atbildreakcija (HCV RNS negatīvs) līdz 4. nedēļai

Pašlaik nav skaidrs, vai gadījumos, kad ārstēšana saīsināta līdz 16 nedēļām, lielāka Copegus deva (piemēram, 1000/1200 mg liela dienas deva, ņemot vērā ķermeņa masu) SVA biežumu palielinās vairāk nekā 800 mg liela deva.

Dati liecināja, ka ārstēšanas ilguma saīsināšana līdz 16 nedēļām ir saistīta ar lielāku reicidīva risku (skatīt 10. tabulu).

10. tabula. Viroloģiskās atbildreakcijas recidīvs pēc ārstēšanas pabeigšanas pacientiem ar 2. vai 3. genotipu un strauju viroloģisko atbildreakciju

NV17317 pētījums

Copegus 800 mg

un

alfa-2a peginterferons

180 μg

16 nedēļas

Copegus 800 mg

un

alfa-2a peginterferons

180 μg

24 nedēļas

Ārstēšanas atšķirības

_95%TI

p raksturlielums

2. vai 3. genotips SVA

Zema vīrusu slodze

Augsta vīrusu slodze

15% (67/439)

6% (10/155)

20% (57/284)

6% (23/386)

1% (2/141)

9% (21/245)

9,3% [5,2% ; 13,6%]

5% [0,6% ; 10,3%]

11,5% [5,6% ; 17,4%]

P<0,0001

P=0,04

P=0,0002

Hronisks C hepatīts agrāk ārstētiem pacientiem, kuri nereaģē uz terapiju

Pētījumā MV17150 pacienti, kuri nereaģēja uz iepriekš veikto terapiju ar pegilēto alfa – 2b interferonu kopā ar ribavirīnu, tika randomizēti iedalīti četru atšķirīgu terapijas veidu saņemšanai:

12 nedēļas ilgai 360 μg lielu alfa-2a peginterferona nedēļas devu lietošanai, kam seko vēl 60 nedēļas ilga 180 μg lielu nedēļas devu lietošana;

12 nedēļas ilgai 360 μg lielu alfa-2a peginterferona nedēļas devu lietošanai, kam seko vēl 36 nedēļas ilga 180 μg lielu nedēļas devu lietošana;

72 nedēļas ilgai 180 μg lielu alfa-2a peginterferona nedēļas devu lietošanai;

48 nedēļas ilgai 180 μg lielu alfa-2a peginterferona nedēļas devu lietošanai,

Visi pacienti Copegus (1000 vai 1200 mg dienā) saņēma kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu. Visas terapijas grupas, nesaņemot terapiju, tika novērotas 24 nedēļas.

Multiplās regresijas un apvienoto grupu analīzes rezultāti, kas iegūti, vērtējot terapijas ilgumu un indukcijas devas lielumu, ir viennozīmīgi norādījuši, ka galvenais ilgstošas viroloģiskās atbildreakcijas priekšnoteikums ir 72 nedēļas ilga terapija. Ilgstošās viroloģiskās atbildreakcijas (sustained virological response; SVR) atšķirības, kuru pamatā ir terapijas ilgums, pacientu demogrāfiskais raksturojums un vislabākā atbildreakcija pret iepriekš veikto terapiju, ir parādīta 11. tabulā.

11. tabula. Viroloģiskā atbildreakcija (Virological Response; VR) 12. nedēļā un ilgstoša viroloģiska atbildreakcija (SVR) pacientiem ar viroloģisku atbildreakciju 12. nedēļā pēc kombinētas terapijas ar Copegus un alfa-2a peginterferonu (pacientiem, kuri nav reaģējuši uz ārstēšanu ar alfa-2a peginterferonu kopā ar ribavirīnu)

Copegus
1000/1200 mg

un

alfa-2a peginterferons
360/180 vai 180 μg

72 vai 48 nedēļas (n = 942)

Pacienti ar

VR 12. nedēļā ^a (n = 876)

Copegus
1000/1200 mg

un

alfa-2a peginterferons
360/180 vai 180 μg

72 nedēļas (n = 473)

SVR pacientiem ar VR 12. nedēļā ^b (n = 100)

Copegus
1000/1200 mg

un

alfa-2a peginterferons
360/180 vai 180 μg

48 nedēļas (n = 469)

SVR pacientiem ar VR 12 nedēļā ^b (n = 57)

Kopā

Maza vīrusa slodze

Liela vīrusa slodze

18% (157/876)

35% (56/159)

14% (97/686)

57% (57/100)

63% (22/35)

54% (34/63)

35% (20/57)

38% (8/21)

32% (11/34)

1/4 genotips

Maza vīrusa slodze

Liela vīrusa slodze

17% (140/846)

35% (54/154)

13% (84/663)

55% (52/94)

63% (22/35)

52% (30/58)

35% (16/46)

37% (7/19)

35% (9/26)

2/3 genotips

Maza vīrusa slodze

Liela vīrusa slodze

58% (15/26)

(2/5)

(11/19)

(4/5)

—

(3/4)

(3/10)

(1/2)

(1/7)

Cirozes stāvoklis

Ciroze

Cirozes nav

8% (19/239)

22% (137/633)

(6/13)

59% (51/87)

(3/6)

34% (17/50)

Vislabākā atbildreakcija agrāk veiktās terapijas laikā

 HCV RNS koncentrācijas pazemināšanās par ≥ 2log₁₀

HCV RNS koncentrācijas pazemināšanās par < 2log₁₀

Vislabākā atbildreakcija agrāk veiktās terapijas laikā nav bijusi

28% (34/121)

12% (39/323)

19% (84/432)

68% (15/22)

64% (16/25)

49% (26/53)

(6/12)

(5/14)

29% (9/31)

Liela vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml, maza vīrusu slodze = ≤ 800 000 SV/ml.

^a Attiecībā uz pacientiem, kuri 12. nedēļā sasniedza vīrusu aktivitātes nomākumu (nenosakāma HCV RNS koncentrācija, < 50 SV/ml), tika uzskatīts, ka viņiem 12. nedēļā ir raksturīga viroloģiska atbildreakcija. Pacienti, par kuriem 12. nedēļā netika iegūti rezultāti par HCV RNS koncentrāciju, no analīzes tika izslēgti.

^b Attiecībā uz pacientiem, kuri 12. nedēļā sasniedza vīrusu aktivitātes nomākumu, bet par kuriem netika iegūti rezultāti par HCV RNS koncentrāciju novērošanas beigās, tika uzskatīts, ka viņi uz terapiju nereaģē.

HALT-C pētījumā pacienti ar hronisku C hepatītu un progresējošu fibrozi vai cirozi, kuri nereaģēja uz iepriekš veikto terapiju ar alfa interferonu vai pegilēto alfa interferonu monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu, tika ārstēti ar 180 μg lielām alfa-2a peginterferona nedēļas un 1000/1200 mg lielām Copegus dienas devām. Pacientiem, kuri pēc 20 nedēļas ilgas terapijas sasniedza nenosakāmu HCV RNS koncentrāciju, 48 nedēļas tika turpināta ārstēšana ar alfa-2a peginterferona un Copegus kombināciju, kam pēc terapijas beigām sekoja 24 nedēļas ilga novērošana. Ilgstošās viroloģiskās atbildreakcijas iespēja mainījās atkarīgi no agrāk izmantotās terapijas shēmas (skatīt 12. tabulu).

12. tabula. HALT-C pētījumā novērotā ilgstošā viroloģiskā atbildreakcija populācijā, kas nereaģēja uz iepriekš veikto terapiju

Iepriekš veiktā terapija

Copegus
1000/1200 mg

un

180 μg lielas alfa-2a peginterferona devas

48 nedēļas

Interferons

27% (70/255)

Pegilētais interferons

34% (13/38)

Interferons kopā ar ribavirīnu

13% (90/692)

Pegilētais interferons kopā ar ribavirīnu

11% (7/61)

HCV pacienti ar normālu AlAT līmeni

NR16071 pētījumā HCV slimnieki ar normālu AlAT līmeni tika randomizēti terapijai ar 180 µg alfa-2a peginterferona nedēļā kopā ar 800 mg Copegus dienā 24 vai 48 nedēļas, pēc tam ievērojot 24 nedēļu ilgu novērošanas periodu bez ārstēšanas, vai neārstētā kontroles grupā 72 nedēļas. Šī pētījuma terapijas grupās novērotās SVR bija līdzīgas kā atbilstošās NV15942 pētījuma terapijas grupās.

Bērni un pusaudži

Pētnieka sponsorēta pētījuma CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) laikā 65 bērni un pusaudži vecumā no 6 līdz 18 gadiem ar hronisku HCV infekciju 24 nedēļas (2. un 3. genotipa gadījumā) vai 48 nedēļas (visu pārējo genotipu gadījumā) tika ārstēti ar 100 μg/m² lielām alfa-2a peginterferona devām vienu reizi nedēļā s. c. un 15 mg/kg lielām Copegus dienas devām. Provizoriskie un ierobežotie drošuma dati nepierāda redzamas novirzes no jau zināmā šīs kombinācijas drošuma profila pieaugušajiem ar hronisku HCV infekciju, tomēr, kas ir būtiski, ka nav aprakstīta iespējamā ietekme uz augšanu. Attiecībā uz efektivitāti iegūtie rezultāti bija līdzīgi tiem, kas aprakstīti pieaugušajiem.

Pacienti ar vienlaikus CIV-HCV infekciju

Pacientu, kas ārstēti ar Copegus un alfa-2a peginterferona kombinētu terapiju, viroloģisku atbildreakciju saistība ar genotipu un vīrusu slodzi pirms ārstēšanas pacientiem, kam vienlaikus ir HIV-HCV infekcija, apkopota 13. tabulā.

13. tabula. Ilgstoša viroloģiska uzlabošanās atkarībā no genotipa un vīrusu slodzes pirms ārstēšanas pēc kombinētas Copegus un alfa-2a peginterferona terapijas pacientiem ar CIV-HCV vienlaikus infekciju

NR15961 pētījums

Alfa-2a interferons

3 MSV

&

Copegus 800 mg

48 nedēļas

Alfa-2a peginterferons

180 μg

&

Placebo

48 nedēļas

Alfa-2a peginterferons

180 μg

&

Copegus 800 mg

48 nedēļas

Visi pacienti

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

1.genotips

Zema vīrusu slodze**

Augsta vīrusu slodze***

7% (12/171)

19% (8/42)

3% (4/129)

14% (24/175)

38% (17/45)

5% (7/130)

29% (51/176)

61% (28/46)

18% (23/130)

2. – 3. genotips

Zema vīrusu slodze**

Augsta vīrusu slodze***

20% (18/89)

27% (8/30)

17% (10/59)

36% (32/90)

38% (9/24)

35% (23/66)

62% (59/95)

61% (17/28)

63% (42/67)

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml

* Alfa-2a peginterferons 180 μg + Copegus 800 mg vs. alfa-2a peginterferons 3 MSV + Copegus 800 mg: riska attiecība (95% TI) = 5,40 (3,42 – 8,54), P vērtība (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) < 0,0001;

* Alfa-2a peginterferons 180 μg + Copegus 800 mg vs. alfa-2a peginterferons 180 μg: riska attiecība (95% TI) = 2,89 (1,93 – 4,32), P vērtība (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) < 0,0001;

* Alfa-2a peginterferons 3 MSV + Copegus 800 mg vs. alfa-2a peginterferons 180 μg: riska attiecība (95% TI) = 0,53 (0,33 – 0,85), P vērtība (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) < 0,0084.

Turpmākā pētījumā (NV18209) pacientiem ar vienlaicīgu 1. genotipa HCV un HIV infekciju tika salīdzināta ārstēšana, izmantojot 180 μg alfa-2a peginterferona nedēļā un vai nu Copegus 800 mg, vai 1000 mg (<75 kg)/1200 mg (≥75 kg) dienā 48 nedēļas. Pētījums nebija plānots, lai varētu novērtēt efektivitāti. Lietošanas drošuma raksturojums abās Copegus grupās atbilda zināmajam alfa-2a peginterferona plus Copegus kombinētās terapijas lietošanas drošuma raksturojumam un neliecināja ne par kādām nozīmīgām atšķirībām, izņemot nedaudz biežāk sastopamu anēmiju lielās Copegus devas grupā.

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2a interferonu

Alfa-2a interferona monoterapijas vai kombinētas terapijas ar iekšķīgi lietotu ribavirīnu terapeitisko efektivitāti salīdzināja klīniskos pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar slimības recidīvu, kam ir viroloģiski, bioķīmiski un histoloģiski apstiprināts hronisks C hepatīts. 6 mēnešus pēc terapijas beigšanas novērtēja ilgstošu bioķīmisku un viroloģisku, kā arī histoloģisku uzlabošanos.

Pacientiem ar recidīvu (M23136; N = 99) novēroja statistiski nozīmīgu 10 kārtīgu ilgstošas viroloģiskās un bioķīmiskās uzlabošanās pieaugumu (no 4% līdz 43%; p < 0,01). Kombinētas terapijas labvēlīgā ietekme atspoguļojās arī atbildreakcijas pakāpē atkarībā no HCV genotipa vai sākotnējās vīrusu slodzes. Kombinētas terapijas un interferona monoterapijas grupās ilgstošas uzlabošanās pakāpe ar 1. genotipa HCV inficētiem pacientiem bija attiecīgi 28% pret 0% un ar ne-1. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem attiecīgi 58% pret 8%. Turklāt kombinēta terapija deva arī histoloģisku uzlabošanos. Lietojot alfa-2a interferonu (3 MSV 3 reizes nedēļā) kopā ar ribavirīnu iepriekš neārstētiem pacientiem (N = 40), neliela publicēta pētījuma dati liecina par labvēlīgiem rezultātiem (monoterapija pret kombinētu terapiju; 6% pret 48%, p < 0,04).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas Copegus devas iekšķīgas lietošanas ribavirīns uzsūcas ātri (vidējais T_max = 1 – 2 h). Ribavirīna beigu fāzes pusperiods pēc vienas Copegus devas lietošanas vidēji ir 140 – 160 h. Literatūras dati par ribavirīnu liecina, ka uzsūkšanās ir plaša, aptuveni 10% radioloģiski iezīmētās devas izdalās ar izkārnījumiem. Taču pirmā loka metabolisma dēļ absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 45 – 65%. Pēc vienreizējas 200 – 1200 mg ribavirīna devas lietošanas starp devu un AUC_tf ir aptuvena lineāra sakarība. Vidējais šķietamais ribavirīna perorālais klīrenss pēc vienreizējas 600 mg Copegus devas lietošanas ir 22 – 29 l/h. Pēc Copegus lietošanas sadales tilpums ir aptuveni 4500 l. Ribavirīns nesaistās ar plazmas olbaltumiem.

Pēc vienreizējas Copegus devas iekšķīgas lietošanas ribavirīnam piemīt lielas farmakokinētikas atšķirības cilvēku vidū un konkrētam cilvēkam (AUC un C_max atšķirība vienam cilvēkam ≤ 25%), kas varētu būt saistīts ar plašu pirmā loka metabolismu un preparāta izplatību asinīs un ārpus tām.

Ribavirīna transports ārpus plazmas visvairāk ir pētīts eritrocītos un konstatēts, ka izplatību nodrošina galvenokārt e_s-tipa līdzsvarojošas nukleozīdu transportvielas. Šī veida transportviela ir gandrīz visa veida šūnās un var būt par iemeslu lielajam ribavirīna sadales tilpumam. Attiecība starp ribavirīna koncentrāciju asinīs un plazmā ir aptuveni 60 : 1; ribavirīna pārpalikums asinīs ir eritrocītos sekvestrētu ribavirīna nukleotīdu veidā.

Ribavirīns metabolizējas divos veidos: 1) atgriezeniska fosforilēšana, 2) sadalīšanas ceļš ar deribozilēšanu un amīdu hidrolīzi līdz triazola karboksilskābes metabolītam. Ribavirīns un tā triazola karboksiamīda un triazola karboksilskābes metabolīti izdalās caur nierēm.

Pēc vairāku devu lietošanas ribavirīns ekstensīvi uzkrājas plazmā; pēc literatūras datiem AUC_12h pēc vairāku devu lietošanas ir sešas reizes lielāks nekā pēc vienreizējas devas lietošanas. Pēc 600 mg iekšķīgas lietošanas divreiz dienā līdzsvara koncentrācija tika sasniegta aptuveni pēc 4 nedēļām, vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija aptuveni 2200 ng/ml. Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas pusperiods bija aptuveni 300 h, kas, iespējams, atspoguļo lēno elimināciju no ārpus plazmas telpām.

Uztura ietekme: Lietojot ar taukiem bagātas maltītes laikā, vienreizējas perorālas Copegus 600 mg devas bioloģiskā pieejamība bija palielināta. Lietojot Copegus vienlaikus ar taukiem bagātām brokastīm, ribavirīna iedarbības raksturlielumi AUC_{(0 – 192 h)} un C_max palielinājās attiecīgi par 42% un 66%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šo vienreizējas devas pētījuma rezultātu klīniskā nozīme nav zināma. Ribavirīna iedarbība pēc vairāku devu lietošanas vienlaikus ar uzturu bija līdzīga kā pacientiem, kas saņēma alfa–2a peginterferonu un Copegus un alfa–2b interferonu un ribavirīnu. Lai sasniegtu optimālu ribavirīna koncentrāciju plazmā, ribavirīnu ieteicams lietot kopā ar uzturu.

Nieru darbība: pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≤ 50 ml/min, tostarp pacientiem ar NSTS, kuriem tiek veikta ilgstoša hemodialīze, ir samazināts šķietamais ribavirīna klīrenss, kuru raksturojošā vērtība ir aptuveni 30% no tās, kas konstatēta pacientiem ar normālu nieru darbību. Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min), kuriem netiek veikta ilgstoša hemodialīze, nepanes attiecīgi 600 mg un 400 mg lielas Copegus dienas devas. Lai gan šie pacienti lietoja mazākas Copegus dienas devas, tika konstatēts, ka ribavirīna iedarbības intensitāte plazmā (AUC) bija par 20 - 30% lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss > 80 ml/min), kuri saņēma Copegus standartdevas. Pacientiem ar NSTS, kuriem tika veikta ilgstoša hemodialīze un kuri saņēma 200 mg lielas Copegus dienas devas, ribavirīna vidējā iedarbības intensitāte (AUC) bija aptuveni 20% mazāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņēma 1000/1200 mg lielas Copegus dienas standartdevas. Ribavirīnu no plazmas iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību un ekstrakcijas pakāpe ir aptuveni 50%; tomēr, ņemot vērā ribavirīna lielo izkliedes tilpumu, nav iespējama būtiska ribavirīna daudzuma izvadīšana no organisma hemodialīzes ceļā. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri saņēma šajā pētījumā vērtētās devas, biežāk novēroja blakusparādības.

Ņemot vērā farmakokinētiskās modelēšanas un imitācijas rezultātus, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem devu ieteicams pielāgot (skatīt 4.2.apakšpunktu). Šīm pielāgotajām devām vajadzētu nodrošināt ribavirīna līmeni plazmā, kas līdzinātos tam, kas sasniegts pacientiem ar normālu nieru darbību, saņemot standarta Copegus devu. Lielāko daļu ieteicamo devu pamato FK modelēšanas un simulācijas rezultāti, un to lietošana nav klīniski pētīta.

Aknu darbība: Vienreizējas ribavirīna devas farmakokinētika pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir līdzīga kā veseliem kontrolgrupas pārstāvjiem.

Lietošana gados vecākiem pacientiem (≥ 65 g.v.): Specifiska farmakokinētikas novērtēšana gados veciem cilvēkiem nav veikta. Tomēr publicētajā populācijas farmakokinētikas pētījumā vecums nebija galvenais ribavirīna kinētiku ietekmējošais faktors; noteicošais faktors ir nieru darbība.

Pacientiem līdz 18 gadu vecumam: skatiet kombinācijā ar Copegus šajā populācijā indicēto zāļu ZA. Copegus farmakokinētiskā analīze pacientiem līdz 18 gadu vecumam nav veikta.

Populācijas farmakokinētika: Populācijas farmakokinētikas analīzi veica, izmantojot plazmas koncentrācijas raksturlielumus no 5 klīniskiem pētījumiem. Lai gan ķermeņa masa un rase bija statistiski nozīmīgi faktori klīrensa modelī, tikai ķermeņa masas ietekme bija klīniski nozīmīga. Klīrenss palielinājās kā ķermeņa masas funkcija un svārstījās no 17,7 līdz 24,8 l/h, ja ķermeņa masa bija 44 – 155 kg. Kreatinīna klīrenss (pat 34 ml/min) neietekmēja ribavirīna klīrensu.

Iekļūšana sēklas šķidrumā: Ribavirīna iekļūšana sēklas šķidrumā nav pētīta. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divas reizes lielāka nekā serumā. Taču ribavirīna sistēmiskā iedarbība sieviešu kārtas partnerei pēc dzimumakta ar ārstētu pacientu ir noskaidrota, un tā ir ļoti neliela, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, ribavirīnam konstatēta teratogēniska un/vai embriotoksiska iedarbība, lietojot daudz mazākas devas nekā cilvēkam ieteicamā deva. Konstatētas galvaskausa, aukslēju, acu, žokļa, ekstremitāšu, skeleta un kuņģa un zarnu trakta anomālijas. Teratogēniskās iedarbības sastopamība un smaguma pakāpe pieaug, palielinot devu. Augļu un pēcnācēju dzīvotspēja ir samazināta.

Dzīvnieku pētījumos, tostarp pētījumos ar suņiem un pērtiķiem, eritrocīti ir galvenais ribavirīna toksicitātes mērķis. Anēmija rodas neilgi pēc zāļu lietošanas sākšanas, bet izzūd ātri pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Hipoplastisku anēmiju subhroniskā pētījumā novēroja tikai žurkām, lietojot lielu devu – 160 mg/kg dienā.

Samazinātu leikocītu un/vai limfocītu skaitu stabili konstatēja atkārtotu devu grauzēju un suņu toksicitātes pētījumos ar ribavirīnu un pārejoši – subhroniskā pētījumā, lietojot ribavirīnu pērtiķiem. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja aizkrūts dziedzera limfoīdo audu izsīkumu un/vai no aizkrūts dziedzera atkarīgo apvidu (periarteriolāro limfoīdo audu, baltās pulpas) izsīkumu liesā un apzarņa limfmezglos. Pēc ribavirīna atkārtotas lietošanas suņiem konstatēja divpadsmitpirkstu zarnas kriptu dilatācijas/nekrozes palielināšanos, kā arī hronisku iekaisumu tievā zarnā un erozijas tievās zarnas apakšējā trešdaļā.

Atkārtotu devu pētījumos ar pelēm, lai pētītu ribavirīna ietekmi uz sēkliniekiem un spermu, patoloģiskas spermas pārmaiņas radās, lietojot dzīvniekiem daudz mazākas devas par terapeitiskām devām. Pārtraucot ārstēšanu, ribavirīna toksiskā ietekme uz sēkliniekiem gandrīz pilnībā izzuda 1 vai 2 spermatoģenēzes ciklu laikā.

Genotoksicitātes pētījumos pierādīts, ka ribavirīnam piemīt genotoksiska iedarbība. Ribavirīns bija aktīvs in vitro transformācijas testā. Genotoksisku iedarbību novēroja in vivo peļu kodoliņu testā. Dominantes letalitātes tests žurkām bija negatīvs, kas liecina, ka žurkām radušās mutācijas netiek nodotas tālāk ar vīrišķām gametām. Ribavirīns ir iespējami kancerogēnisks cilvēkam.

Ribavirīna lietošana kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu neizraisīja negaidītu toksicitāti pērtiķiem. Galvenā ārstēšanas izraisītā novirze bija viegla vai vidēji smaga anēmija, tā bija izteiktāka nekā lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes serde:

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Mikrokristāliska celuloze

Kukurūzas ciete

Magnija stearāts

Apvalks:

Hipromeloze

Talks

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Etilcelulozes ūdens dispersija

Triacetīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Copegus ir pieejams augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna uzskrūvējamu vāciņu pa 28, 42, 112 vai 168 tabletēm. Tirgū var nebūt pieejami visi iepakojuma veidi.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu atkritumu likvidēšanas prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Roche Latvija SIA

Gunāra Astras iela 8b, Rīga LV-1082, Latvija

Tālr. + 371 67039831

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģ.Nr. 04-0356

9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

2004. gada 2. augusts/ 2007. gada 25.septembris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2019

SASKAŅOTS ZVA 14-02-2019

PAGE 23

PAGE 1