Quetiapine Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Quetiapine Teva 25 mg apvalkotās tabletes

Quetiapine Teva 200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 25 vai 200 mg kvetiapīna (Quetiapinum), kvetiapīna fumarāta veidā.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

25 mg tabletes: katra apvalkotā tablete satur 14 mg laktozes un 0,031 mg saulrieta dzeltenās FCF alumīnija krāsvielas (E110).

200 mg tabletes: katra apvalkotā tablete satur 113 mg laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

25 mg: gaiši oranžas, apaļas, bikonveksas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē iegravēts „25”.

200 mg: baltas vai pelēkbaltas, apaļas, bikonveksas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē iegravēts „200”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Kvetiapīna indikācijas ir:

šizofrēnijas ārstēšana;

bipolāru traucējumu ārstēšana:

vidēji smagu un smagu mānijas epizožu terapija bipolāru traucējumu gadījumā;

smagu depresijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā;

mānijas vai depresijas epizožu recidīvu profilakse pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, kuriem iepriekš ir bijusi atbildes reakcija uz ārstēšanu ar kvetiapīnu.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Katrai no indikācijām ir savs dozēšanas režīms, tādēļ jāpārliecinās, ka pacienti ir saņēmuši skaidru informāciju par viņiem nozīmēto terapiju.

Pieaugušiem

Šizofrēnijas ārstēšanai

Šizofrēnijas ārstēšanai kvetiapīns jālieto divas reizes dienā.

Kopējā dienas deva pirmajās četrās ārstēšanas dienās ir 50 mg (1.dienā), 100 mg (2.dienā), 200 mg (3.dienā) un 300 mg (4.dienā).

Sākot ar 4. dienu, parastā efektīvā Quetiapine Teva deva ir 300 līdz 450 mg dienā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un pacienta individuālās panesības devu var pielāgot robežās no 150 līdz 750 mg dienā.

Vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanai bipolāru afektīvu traucējumu gadījumā

Ar bipolāriem traucējumiem saistītu mānijas epizožu ārstēšanai kvetiapīns jālieto divas reizes dienā.

Kopējā dienas deva pirmajās 4 ārstēšanas dienās ir 100 mg (1.dienā), 200 mg (2.dienā), 300 mg (3.dienā) un 400 mg (4.dienā). Turpmākā deva līdz 6. dienai jāpalielina līdz 800 mg dienā, ne vairāk kā par 200 mg dienā.

Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un pacienta individuālās panesības devu var pielāgot robežās no 200 līdz 800 mg dienā. Parastā efektīvā Quetiapine Teva deva ir 400 – 800 mg dienā.

Depresijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā

Kvetiapīns jālieto vienu reizi dienā pirms gulētiešanas.

Kopējā dienas deva pirmajās 4 ārstēšanas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā). Ieteicamā dienas deva ir 300 mg. Klīniskajos pētījumos nav konstatēta papildus labvēlīga ietekme grupā, kas saņēma 600 mg dienā, salīdzinot ar 300 mg grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atsevišķiem pacientiem var būt piemērota 600 mg deva. Devas virs 300 mg jānozīmē ārstiem ar pieredzi bipolāru traucējumu ārstēšanā. Ja ir problēmas ar toleranci, klīniskajos pētījumos konstatēts, ka atsevišķiem pacientiem var apsvērt devas samazināšanu līdz minimālai devai 200 mg.

Bipolāru traucējumu recidīvu profilaksei

Māniju, depresijas un jaukta tipa lēkmju recidīvu profilaksei bipolāru traucējumu gadījumā pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju akūtu bipolāru traucējumu gadījumā, tā ir jāturpina, lietojot to pašu devu. Devu, atkarībā no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesības, var pielāgot robežās no 300 mg līdz 800 mg dienā, lietojot divās dalītās devās. Uzturošai terapijai ir svarīgi lietot mazāko efektīvo devu.

Gados vecākiem pacientiem

Tāpat kā citus antipsihotiskos līdzekļus, arī kvetiapīnu jālieto uzmanīgi gados vecākiem cilvēkiem, īpaši ārstēšanas sākumā. Gados vecākiem cilvēkiem devu katru dienu palielina lēnāk, un terapeitiskā dienas deva ir zemāka nekā gados jaunākiem pacientiem. Salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, kvetiapīna plazmas klīrenss pēc zāļu perorālas lietošanas vecākiem pacientiem ir samazināts par 30-50%.

Zāļu efektivitāte un drošums par 65 gadiem vecākiem pacientiem ar depresijas epizodēm bipolāru traucējumu gadījumos nav novērtēts.

Pediatriskā populācija

Kvetiapīnu nerekomendē lietot bērniem un pusaudžiem, jaunākiem par 18 gadiem, jo nav atbilstošu datu par zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Pieejamie pierādījumi no placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem ir parādīti sekojošos 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktos.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Kvetiapīns intensīvi metabolizējas aknās. Tādēļ pacientiem ar zināmiem aknu darbības traucējumiem kvetiapīns jālieto piesardzīgi, it īpaši, uzsākot terapiju.

Pacientiem ar zināmiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 25 mg dienā. Devu katru dienu jāpalielina par 25-50 mg dienā, atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un individuālās panesamības, līdz tiek sasniegta efektīvā deva.

Lietošanas veids

Iekšķīgi.

Kvetiapīnu var lietot neatkarīgi no ēdienreizes vai ēšanas laikā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar citohroma P450 3A4 inhibitoriem, piemēram, HIV-proteāžu inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, eritromicīnu, klaritromicīnu un nefazodonu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā kvetiapīnam ir vairākas indikācijas, tā drošuma profils jāizvērtē individuāli, ņemot vērā diagnozi un nozīmēto devu.

Pediatriskā populācija

Kvetiapīnu nerekomendē lietot bērniem un pusaudžiem jaunākiem par 18 gadiem, jo nav atbilstošu datu par zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Klīniskie pētījumi ar kvetiapīnu parādīja, ka papildus jau zināmajam drošuma profilam, kas noteikts pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), zināmas blakusparādības, salīdzinot ar pieaugušajiem, biežāk novēroja bērniem un pusaudžiem (pastiprināta ēstgriba, prolaktīna līmeņa paaugstināšanās serumā, vemšana, rinīts un sinkope) vai tās bērniem un pusaudžiem izpaudās savādāk (ekstrapiramidālie simptomi un aizkaitināmība) un novēroja vienu no blakusparādībām, kas iepriekš netika novērota pieaugušo pētījumos (paaugstināts asinsspiediens). Bērniem un pusaudžiem arī novēroja izmaiņas vairogdziedzera funkcijas testos.

Turklāt nav pētīta ilgstoša, droša ietekme uz augšanu un nobriešanu kvetiapīna ārstēšanas laikā, kas būtu ilgāka par 26 nedēļām. Nav pētīta ilgstoša ietekme uz kognitīvo un uzvedības attīstību.

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos bērniem un pusaudžiem, kvetiapīna lietošana saistījās ar ekstrapiramidālo simptomu (EPS) paaugstinātu biežumu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma placebo un kuriem ārstēja šizofrēniju, bipolāro māniju un bipolāro depresiju (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/pašnāvnieciskas domas vai klīniska pasliktināšanās

Depresija bipolāro traucējumu gadījumā ir saistīta ar paaugstinātu pašnāvniecisku domu, sevis ievainošanas vai pašnāvības (ar pašnāvību saistītu notikumu) risku. Šis risks pastāv, kamēr iestājas ievērojama remisija. Uzlabošanās var nebūt pirmajās ārstēšanas nedēļās vai vēl ilgāku laiku, tāpēc pacienti ir rūpīgi jānovēro, kamēr iestājas uzlabošanās. Tā ir vispārēja klīniskā pieredze, ka šāds pašnāvības risks var palielināties atveseļošanās agrīnās stadijās.

Turklāt ārstam ir jāapsver ar pašnāvību saistīto notikumu potenciālais risks pēc pēkšņas kvetiapīna terapijas pārtraukšanas zināmo riska faktoru dēļ, kāpēc slimība tika ārstēta. Arī citi psihiski stāvokļi, kuru dēļ ticis nozīmēts kvetiapīns, var būt saistīti ar paaugstinātu ar pašnāvību saistītu notikumu risku. Turklāt, šie stāvokļi var būt saistīti ar vienlaicīgu smagas depresijas epizodi. Tāda pati piesardzība, kāda ir jāievēro, ārstējot pacientus ar smagu depresijas epizodi, jāievēro arī, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem.

Pacientiem ar pašnāvību saistītiem notikumiem anamnēzē, vai tiem, kuri uzrāda būtisku pašnāvības domu pārsvaru terapijas sākumā, ir augstāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvības mēģinājumu risks, un šie pacienti ir rūpīgi jānovēro ārstēšanas laikā. Placebo kontrolētu pētījumu metaanalīze par antidepresīvu zāļu lietošanu pieaugušiem pacientiem ar psihotiskiem traucējumiem uzrādīja paaugstinātu pašnāvnieciskas uzvedības risku antidepresantu grupā, salīdzinot ar placebo, pacientiem jaunākiem par 25 gadiem.

Šiem pacientiem, it īpaši augsta riska pacientiem, jānodrošina rūpīga uzraudzība vienlaicīgi ar zāļu lietošanu, it īpaši, uzsākot ārstēšanu vai pēc devas maiņas. Pacienti (vai pacientu aprūpes personas) jābrīdina par nepieciešamību sekot jebkurai klīniskai stāvokļa pasliktināšanās pazīmei, pašnāvnieciskai uzvedībai vai domām un neparastām izmaiņām uzvedībā un vērsties pēc medicīniskas palīdzības nekavējoties, ja ir šādi simptomi.

Īslaicīgos placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar bipolāriem traucējumiem un smagu depresijas epizodi, jaunākiem par 25 gadiem, un kuri tika ārstēti ar kvetiapīnu salīdzinot ar tiem, kuri saņēma placebo (3,0% vs. 0%, attiecīgi) novēroja paaugstinātu ar pašnāvību saistītu risku.

Metabolais risks

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos novēroto pacientu metabolā profila pasliktināšanās risku, tai skaitā ķermeņa masas, asins glikozes (skatīt „Hiperglikēmija”) un lipīdu izmaiņas, terapijas sākšanas laikā jāizvērtē pacientu metaboliskie raksturlielumi un to izmaiņas regulāri jākontrolē visā terapijas laikā. Šo raksturlielumu pasliktināšanās jāārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Ekstrapiramidāli simptomi

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pieaugušajiem, kvetiapīna lietošana saistījās ar paaugstinātu ekstrapiramidālo simptomu (EPS) biežumu, salīdzinot ar placebo, kur pacientiem ārstēja smagas depresijas epizodes bipolāro traucējumu gadījumos (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kvetiapīna lietošana ir bijusi saistīta ar akatīzijas attīstīšanos, kas raksturojas ar subjektīvi nepatīkamu vai distresu radošu nemieru un nepieciešamību kustēties, bieži vienlaicīgi ar nespēju sēdēt vai mierīgi stāvēt. Vairāk ticams, ka tā rodas ārstēšanas pirmajās nedēļās. Pacientiem, kuriem attīstās šādi simptomi, devas paaugstināšana nebūtu vēlama.

Tardīvā diskinēzija

Ja rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver kvetiapīna devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Pēc ārstēšanas pārtraukšanas tardīvās diskinēzijas simptomi var pasliktināties vai atjaunoties (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miegainība un reibonis

Ārstēšana ar kvetiapīnu ir saistīta ar miegainību un ar to saistītiem simptomiem, tādiem kā sedācija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos, pacientiem ārstējot bipolāro depresiju, miegainības sākums parasti bija pirmo 3 ārstēšanas dienu laikā un pārsvarā bija vieglas līdz vidējas intensitātes. Ar pacientiem, kuriem novēroja smagas intensitātes miegainību, var būt nepieciešams biežāks kontakts, kā minimums 2 nedēļas kopš miegainības sākuma vai kamēr novēro simptomu uzlabošanos un iespējams līdz tam, ka var apsvērt terapijas pārtraukšanu.

Ortostatiskā hipotensija

Ārstēšana ar kvetiapīnu var izpausties ar ortostatisku hipotensiju un ar to saistītu reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu) kas, tāpat kā miegainība, parasti izpaužas, uzsākot ārstēšanu devas titrēšanas periodā. Tas var paaugstināt nejaušu savainojumu (kritienu) biežumu, īpaši vecākiem cilvēkiem. Tādēļ pacientiem jāiesaka ievērot piesardzību, līdz viņi iepazīst zāļu iespējamo iedarbību.

Kvetiapīns piesardzīgi lietojams pacientiem ar diagnosticētu sirds un asinsvadu sistēmas slimību, cerebrovaskulāru slimību vai citām patoloģijām, kas rada noslieci uz hipotensiju. Ja rodas ortostatiskā hipotensija, jāapsver devas samazināšana vai daudz pakāpeniskāka titrēšana, it īpaši pacientiem ar sirds un asinsvadu sistēmas slimību.

Miega apnojas sindroms

Ziņots par miega apnojas sindromu pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu terapiju ar centrālās nervu sistēmas depresantiem un kuriem ir bijusi vai pašreiz ir miega apnojas risks, piemēram, pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu vai vīriešiem, kvetiapīns jālieto ar piesardzību.

Krampji

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nekonstatēja atšķirību starp krampju biežumu pacientiem, kas tika ārstēti ar kvetiapīnu un placebo. Nav datu par krampju biežumu pacientiem ar krampjiem anamnēzē. Tāpat kā citu antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā pacienti ar krampjiem anamnēzē jāārstē uzmanīgi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Konstatēta saistība starp ļaundabīgo neiroleptisko sindromu un antipsihotisko līdzekļu, tostarp kvetiapīna, lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskās izpausmes ir hipertermija, psihiskā stāvokļa traucējumi, muskuļu rigiditāte, veģetatīva labilitāte un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Šādā gadījumā jāpārtrauc kvetiapīna lietošana un pacients atbilstoši jāārstē.

Smaga neitropēnija un agranulocitoze

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu tika ziņots par smagu neitropēniju (neitrofilu skaits <0,5x10⁹/l). Lielākajā daļā gadījumu smaga neitropēnija parādījās dažu mēnešu laikā, uzsākot terapiju ar kvetiapīnu. Nav saistības ar devu. Pēcreģistrācijas pieredze liecina, ka daži gadījumi bija letāli. Iespējamie neitropēnijas riska faktori ir iepriekš zems balto asins šūnu skaits un zāļu izraisīta neitropēnija anamnēzē. Tomēr zināmi daži pacienti bez iepriekšējas anamnēzes. Kvetiapīns jāpārtrauc lietot pacientiem ar neitrofilu skaitu <1,0x10⁹/l. Pacientiem jānovēro infekcijas pazīmes un simptomi un jāseko neitrofilu skaitam (līdz tas pārsniedz 1,5x10⁹/l). (Skatīt 5.1. apakšpunktu).

Neitropēnijas iespēja jāapsver pacientiem, kuriem radusies infekcija vai drudzis, sevišķi tad, ja nav acīmredzamu to riska faktoru, un jāveic klīniski atbilstoša šo pacientu aprūpe.

Pacientiem jāieteic nekavējoties ziņot ārstam, ja jebkurā kvetiapīna lietošanas brīdī viņiem radušās izpausmes/simptomi, kas atbilst agranulocitozes vai infekcijas klīniskai ainai (piemēram, drudzis, vājums, letarģija vai rīkles sāpes). Šādiem pacientiem jānosaka leikocītu un absolūtais neitrofilo leikocītu skaits, īpaši tad, ja nav šādu slimību riska faktoru.

Antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts

Aktīvajam kvetiapīna metabolītam – norkvetiapīnam piemīt vidēji stipra līdz stipra piesaistes spēja pie vairākiem muskarīna receptoru apakštipiem. Tas izraisa zāļu blakusparādības ar antiholīnerģisku efektu, lietojot kvetiapīnu ieteiktajās devās, lietojot vienlaicīgi ar citām antiholīnerģisku efektu izraisošām zālēm, vai pārdozēšanas gadījumā. Kvetiapīns jālieto ar piesardzību pacientiem, kuri saņem zāles ar antiholīnerģisku (muskarīna) efektu. Kvetiapīns jālieto ar piesardzību pacientiem ar šādām esošām diagnozēm vai diagnozēm slimības vēsturē: urīna aizture, klīniski nozīmīga prostatas hipertrofija, zarnu nosprostojums vai līdzīgi stāvokļi, palielināts intraokulārais spiediens vai šaurleņķa glaukoma (skatīt 4.5., 4.8., 5.1. un 4.9. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Skatīt 4.5. apakšpunktu.

Kvetiapīna lietošana vienlaikus ar aknu enzīmu induktoriem, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu, var stipri samazināt kvetiapīna plazmas koncentrāciju, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti. Pacientiem, kas saņem aknu enzīmu induktoru, ārstēšana ar kvetiapīnu uzsākama tikai tādā gadījumā, ja ārsts apstiprina, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku pēc aknu enzīmu induktoru atcelšanas. Svarīgi jebkādas izmaiņas aknu induktora lietošanā izdarīt pakāpeniski un, ja nepieciešams, tas jāaizvieto ar neinduktoru (piemēram, nātrija valproātu).

Ķermeņa masa

Pacientiem, kurus ārstē ar kvetiapīnu, novēro ķermeņa masas pieaugumu, tas klīniski atbilstoši jānovēro un jākontrolē saskaņā ar antipsihotiķu lietošanas vadlīnijām (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Reti ziņots, ka hiperglikēmija un/vai diabēta attīstīšanās vai uzliesmojums laiku pa laikam asociējas ar ketoacidozi vai komu, ieskaitot dažus fatālus gadījumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos, iepriekš paaugstināta ķermeņa masa var būt kā predispozīcijas faktors. Ir ieteicama atbilstoša klīniskā novērošana saskaņā ar antipsihotiķu lietošanas vadlīnijām. Pacientus, kurus ārstē ar jebkuru antipsihotiķi, tajā skaitā arī kvetiapīnu, ir jānovēro, lai konstatētu hiperglikēmijas pazīmes vai simptomus (tādus kā polidipsija, poliūrija, polifāgija un nespēks) un regulāri jānovēro pacienti ar cukura diabētu vai ar cukura diabēta riska faktoriem, lai konstatētu glikozes rādītāju pasliktināšanos. Jāveic regulāra ķermeņa masas kontrole.

Lipīdi

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu novēroja paaugstinātu triglicerīdu, zema blīvuma holesterīna (ZBL) un kopējā holesterīna līmeni un pazeminātu augsta blīvuma holesterīna (ABL) līmeni (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniski atbilstoši jākontrolē lipīdu izmaiņas.

QT intervāla pagarināšanās

Klīniskajos pētījumos un, lietojot saskaņā ar zāļu aprakstu, kvetiapīns neizraisīja pastāvīgu absolūtā QT intervāla pagarināšanos. Pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņoja par QT intervāla pagarināšanos, lietojot kvetiapīnu terapeitiskās devās (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pārdozēšanas gadījumos (skatīt 4.9. apakšpunktu). Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, ordinējot kvetiapīnu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām, kā arī pacientiem, kuru ģimenes anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro arī gadījumos, kad kvetiapīnu ordinē kopā ar preparātiem, par kuriem zināms, ka tie pagarina QT intervālu, vai neiroleptiskajiem līdzekļiem, īpaši gados vecākiem pacientiem, kā arī pacientiem ar iedzimtu pagarinātu QT intervālu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiomiopātija un miokardīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par kardiomiopātijas un miokardīta rašanos, taču cēloniska saistība ar kvetiapīna lietošanu nav pierādīta. Pacientiem, kuriem ir radusies iespējama kardiomiopātija vai miokardīts, terapija ar kvetiapīnu jāizvērtē atkārtoti.

Lietošanas pārtraukšana

Pēc pēkšņas kvetiapīna lietošanas pārtraukšanas ir aprakstīti akūti atcelšanas simptomi, piemēram, bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, diareja, vemšana, reibonis un aizkaitināmība. Preparātu ieteicams pārtraukt lietot pakāpeniski, par vienu līdz divām nedēļām ilgākā laika posmā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti ar psihozēm, kas saistītas ar demenci

Ar demenci saistītu psihožu terapijai kvetiapīns nav lietojams.

Randomizētu, ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā pacientiem ar demenci lietojot dažus atipiskos antipsihotiskos līdzekļus, smadzeņu asinsvadu sistēmā ir novērots aptuveni trīskāršs nevēlamo blakusparādību biežuma pieaugums. Šāda riska pieauguma mehānisms nav zināms. Nav izslēgts palielināts risks arī lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus, kā arī preparātu lietojot citās pacientu populācijās. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto insulta riska faktoriem pakļautiem pacientiem.

Veicot atipisko antipsihotisko līdzekļu metaanalīzi, gados vecākiem pacientiem ar diagnosticētām ar demenci saistītām psihozēm ir konstatēts paaugstināts nāves risks (salīdzinot ar placebo). Divu 10 nedēļas ilgu ar placebo kontrolētu kvetiapīna pētījumu laikā tai pašā pacientu populācijā (n = 710, vidējais vecums 83 gadi, vecuma intervāls no 56 līdz 99 gadiem) mirstība ar kvetiapīnu ārstēto pacientu grupā bija 5,5% pret 3,2% placebo grupā. Šo pētījumu laikā pacienti mira sakarā ar daudziem šai populācijā paredzamiem iemesliem.

Disfāgija

Lietojot kvetiapīnu, novēroja disfāgiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kvetiapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aspirācijas pneimonijas risks.

Aizcietējums un zarnu obstrukcija

Aizcietējums ir zarnu obstrukcijas riska faktors. Kvetiapīna lietošanas laikā ziņots par aizcietējuma un zarnu obstrukcijas rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tai skaitā ir saņemti ziņojumi par letālu galarezultātu pacientiem ar lielāku zarnu obstrukcijas risku, tai skaitā tiem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto vairākas zarnu kustīgumu samazinošas zāles un/vai var neziņot par aizcietējuma simptomiem. Pacientiem, kuriem radusies zarnu obstrukcija/ileuss, jānodrošina stingra novērošana un neatliekama aprūpe.

Venozā trombembolija (VTE)

Lietojot antipsihotiskās zāles, novēroja venozās trombembolijas (VTE) gadījumus. Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskajiem līdzekļiem, bieži ir VTE iegūtie riska faktori, visi iespējamie VTE faktori ir jāidentificē pirms ārstēšanas vai ārstēšanas laikā ar kvetiapīnu, un jāveic preventīvie pasākumi.

Pankreatīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ziņots par pankreatītu. Pēcreģistrācijas ziņojumos parādās, ka daudziem pacientiem ir bijuši faktori, kas ir zināmi kā saistīti ar pankreatītu, piemēram, paaugstināts triglicerīdu līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu), žultsakmeņi un alkohola lietošana, lai gan ne visi gadījumi bija saistīti ar riska faktoriem.

Papildus informācija

Ir ierobežoti dati par kvetiapīna kombinētu lietošanu ar divalproeksu vai litiju akūtu vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā, tomēr kombinētā terapija bija labi panesama (skatīt arī 4.8. un 5.1. apakšpunktus). Dati uzrādīja papildus labvēlīgu ietekmi 3. nedēļā.

Nepareiza vai ļaunprātīga zāļu lietošana

Ziņots par nepareizas un ļaunprātīgas zāļu lietošanas gadījumiem. Jāievēro piesardzība, kvetiapīnu parakstot pacientiem ar pārmērīgu alkohola vai ļaunprātīgas zāļu lietošanas pieredzi.

Laktoze

Zāles satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Saulrieta dzeltenais FCF

25 mg tabletes satur arī saulrieta dzelteno FCF (E110) un var izraisīt alerģiskas reakcijas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ņemot vērā kvetiapīna primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu, kvetiapīns jālieto piesardzīgi kopā ar citām centrālas darbības zālēm un alkoholu.

Jāievēro piesardzība ārstējot pacientus, kuri vienlaicīgi saņem terapiju ar citām zālēm, kurām piemīt antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroms P450 (CYP) 3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina citohroma P450 mediētu kvetiapīna metabolismu. Mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga kvetiapīna (deva – 25 mg) lietošana ar CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja 5 – 8 kārtīgu kvetiapīna AUC palielināšanos. Balstoties uz šo novērojumu, vienlaicīga kvetiapīna un CYP3A4 inhibitoru lietošana ir kontrindicēta. Nav ieteicams lietot greipfrūtu sulu kvetiapīna terapijas laikā.

Daudzdevu pētījumā pacientiem, lai novērtētu kvetiapīna farmakokinētiku, lietojot to pirms un ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu (zināmu aknu enzīmu induktoru), lietošana vienlaikus ar karbamazepīnu nozīmīgi palielināja kvetiapīna klīrensu. Šī klīrensa palielināšanās samazināja kvetiapīna sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) vidēji par 13%, salīdzinot ar kvetiapīna lietošanu monoterapijas veidā, lai gan dažiem pacientiem novēroja stiprāku iedarbību. Šīs mijiedarbības dēļ var būt zemāka koncentrācija plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti.

Lietojot kvetiapīnu kopā ar citu mikrosomu enzīmu induktoru fenitoīnu, palielinājās kvetiapīna klīrenss par aptuveni 450%. Pacientiem, kas saņem aknu enzīmu induktoru, ārstēšana ar kvetiapīnu uzsākama tikai tādā gadījumā, ja ārsts apstiprina, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku pēc aknu enzīmu induktoru atcelšanas. Svarīgi jebkādas izmaiņas aknu induktora lietošanā izdarīt pakāpeniski un, ja nepieciešams, tas jāaizvieto ar neinduktoru (piemēram, nātrija valproātu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Lietojot vienlaikus ar antidepresantiem imipramīnu (zināmu kā CYP2D6 inhibitoru) vai fluoksetīnu (zināmu kā CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru), kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās.

Lietojot vienlaikus ar antipsihotiskiem līdzekļiem risperidonu vai haloperidolu, kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās. Tomēr lietojot vienlaikus kvetiapīnu un tioridazīnu, kvetiapīna klīrenss palielinājās par aptuveni 70%.

Lietojot vienlaikus ar cimetidīnu, kvetiapīna farmakokinētika nemainījās.

Lietojot vienlaicīgi ar kvetiapīnu, litija farmakokinētika netika ietekmēta.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un ilgstošās darbības kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un ilgstošās darbības kvetiapīna lietošanu. Grupā, kas saņēma arī litija preparātu, ekstrapiramidālu simptomu (īpaši trīces), miegainības un ķermeņa masas palielināšanās sastopamība bija lielāka nekā grupā, kas saņēma arī placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietojot nātrija valproātu vienlaikus ar kvetiapīnu, valproiskābes un kvetiapīna farmakokinētika klīniski nozīmīgi nemainījās. Retrospektīvos pētījumos bērniem un pusaudžiem, kas saņēma valproātu, kvetiapīnu vai abus vienlaicīgi, augstāku leikopēnijas un neitropēnijas biežumu konstatēja grupās, kas saņēma kombinēto terapiju, salīdzinot ar monoterapijas grupām.

Mijiedarbības pētījumi par vienlaicīgi lietotām kardiovaskulārām zālēm netika izdarīti.

Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu lieto vienlaicīgi ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumus vai pagarina QT intervālu.

Ir bijuši ziņojumi par viltus pozitīviem rezultātiem enzīmu imunoloģiskajiem rādītājiem uz metadonu un tricikliskajiem antidepresantiem pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Neskaidru imunoloģiskā skrīninga rezultātu apstiprināšanai ieteicams izmantot piemērotu hromatogrāfijas metodi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmais trimestris

Pieejams neliels daudzums publicētu datu (t. i., aptuveni 300-1000 grūtniecību) par kvetiapīna ietekmei pakļautas grūtniecības gadījumiem, tai skaitā atsevišķi ziņojumi un daži novērojuma pētījumi, kas neliecina par palielinātu jaunveidojumu veidošanās risku terapijas laikā. Tomēr ņemot vērā pieejamos datus, viennozīmīgus secinājumus nevar izdarīt. Pētījumi ar dzīvniekiem ir uzrādījuši reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ kvetiapīnu grūtniecības laikā drīkst lietot tikai tad, ja tā sniegtie ieguvumi attaisno iespējamo risku.

Trešais trimestris

Jaundzimušajiem, kuri bijuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu ietekmei (ieskaitot kvetiapīnu) grūtniecības trešā trimestra laikā, pēc piedzimšanas ir nevēlamo blakusparādību risks, tajā skaitā ekstrapiramidālo un/vai atcelšanas simptomu parādīšanās risks, kas var būt dažādas smaguma pakāpes un dažāda ilguma. Ir bijuši ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību un respiratoru distresu vai ēšanas traucējumiem. Tādēļ šie jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pamatojoties uz publicētos ziņojumos pieejamiem ļoti ierobežotajiem datiem par kvetiapīna izdalīšanos krūts pienā cilvēkam, kvetiapīna izdalīšanās pēc tā lietošanas terapeitiskās devās nav pastāvīga. Tā kā nav pārliecinošu datu, jāpieņem lēmums par barošanas ar krūti pārtraukšanu vai terapijas ar kvetiapīnu pārtraukšanu, ņemot vērā barošanas ar krūti sniegto ieguvumu bērnam un terapijas sniegto ieguvumu sievietei.

Fertilitāte

Kvetiapīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav vērtēta. Žurkām novērotas izpausmes, kas saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni, taču šie novērojumi nav tieši attiecināmi uz cilvēku (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Tā kā kvetiapīns ietekmē centrālo nervu sistēmu, tas var ietekmēt darbības, kurām nepieciešama pastiprināta uzmanība, tādēļ pacientiem jāiesaka atturēties no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas, līdz noskaidrota individuālā panesība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Lietojot kvetiapīnu, biežāk novērotās blakusparādības (≥10%) ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sausa mute, atcelšanas (zāļu lietošanas pārtraukšanas) simptomi, paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā, paaugstināts kopējā holesterīna (galvenokārt ZBL holesterīna) līmenis, pazemināts ABL holesterīna līmenis, ķermeņa masas palielināšanās, hemoglobīna līmeņa pazemināšanās un ekstrapiramidāli simptomi.

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (severe cutaneous adverse reactions; SCAR), to vidū par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS).

Blakusparādību saraksts tabulā

Blakusparādību sastopamība, lietojot kvetiapīnu, norādīta 1. tabulā atbilstoši Starptautisko medicīnisko zinātņu organizācijas padomes (CIOMS III darba grupa; 1995) ieteiktam formātam.

tabula. Ar kvetiapīna terapiju saistītās nevēlamās blakusparādības

Blakusparādību biežums novērtēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmas klase (OSK)

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis²²

Leikopēnija^{1, 28}, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, palielināts eozinofilo leikocītu skaits²⁷

Neitropēnija¹ , Trombocitopēnija, anēmija, samazināts trombocītu skaits¹³

Agranulocitoze ²⁶

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (tai skaitā alerģiskas ādas reakcijas)

Anafilaktiska reakcija⁵

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Hiperprolaktinēmija¹⁵, pazemināts kopējais T₄ līmenis²⁴, pazemināts brīvā T₄ līmenis²⁴, pazemināts kopējais T₃ līmenis²⁴, paaugstināts TSH līmenis²⁴

Pazemināts brīvā T₃ līmenis²⁴, hipotireoze²¹

Neatbilstoša antidiurētiskā hormona sekrēcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā^10,30.

Paaugstināts kopējais holesterīna (galvenokārt ZBLP holesterīna) līmenis^11,30.

Pazemināts ABLP holesterīna līmenis ^17,30, ķermeņa masas palielināšanās ^8,30

Pastiprināta ēstgriba, glikozes līmenis asinīs paaugstināts līdz hiperglikēmijas pakāpei^{6, 30}

Hiponatrēmija¹⁹, cukura diabēts ^1,5, iepriekš esoša cukura diabēta paasināšanās

Metabolais sindroms²⁹

Psihiskie traucējumi

Patoloģiski sapņi un murgi, pašnāvnieciskas domas un pašnāvnieciska uzvedība²⁰

Somnambulisms un ar to saistītās reakcijas, piemēram, runāšana miegā un ar miegu saistīti ēšanas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis^{4, 16}, miegainība^2,16, galvassāpes, ekstrapiramidālie simptomi^{1, 21}

Dizartrija

Krampji¹, nemierīgo kāju sindroms, tardīvā diskinēzija^{1, 5}, sinkope^4,16

Acu bojājumi

Redzes miglošanās

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija⁴, sirdsklauves²³

Pagarināts QT intervāls^{1,12, 18}, bradikardija³²

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiskā hipotensija^4,16

Venozā trombembolija¹

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Dispnoja²³

Rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sausa mute

Aizcietējums, dispepsija, vemšana²⁵

Disfāgija⁷

Pankreatīts¹, zarnu obstrukcija/

ileuss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts alanīna aminotransferāzes (ALAT) līmenis serumā³, paaugstināts gamma-GT līmenis³

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis serumā³

Dzelte⁵, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Angioedēma⁵, Stīvensa-Džonsona sindroms⁵

Toksiska epidermas nekrolīze, daudzformu eritēma, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna aizture

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Zāļu atcelšanas sindroms jaundzimušajiem ³¹

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Seksuāla disfunkcija

Priapisms, galaktoreja, krūts dziedzeru pietūkums, menstruāciju traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Atcelšanas (lietošanas pārtraukšanas) simptomi^1,9

Viegla astēnija, perifēriska tūska, aizkaitināmība, pireksija

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms¹, hipotermija

Izmeklējumi

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs¹⁴

¹ Skatīt 4.4. apakšpunktu.

² Var rasties miegainība, parasti pirmo divu terapijas nedēļu laikā, un tā parasti izzūd, turpinot kvetiapīna lietošanu.

³ Dažiem pacientiem, lietojot kvetiapīnu, novērota asimptomātiska transamināzes (AlAT, AsAT) vai gamma-GT līmeņa palielināšanās serumā (maiņa no normāla līdz >3 x ULN jebkurā laikā). Šī palielināšanās parasti izzuda, turpinot terapiju ar kvetiapīnu.

⁴ Tāpat kā lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus ar alfa1 adrenobloķējošu iedarbību, kvetiapīns var izraisīt ortostatisku hipotensiju, kas izraisa reiboni, tahikardiju un dažiem pacientiem – sinkopi, īpaši sākumā, devas titrēšanas periodā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

⁵ Šo nevēlamo blakusparādību biežuma aprēķins izdarīts, ņemot vērā tikai pēcreģistrācijas datus.

⁶ Vismaz vienā gadījuma glikozes līmenis ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) tukšā dūšā vai ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) pēc ēšanas.

⁷ Klīniskajos pētījumos, salīdzinot ar placebo, kvetiapīna lietošanās gadījumā biežāk disfāgiju novēroja bipolārās depresijas gadījumos.

⁸ Ķermeņa masa palielinās par >7% no sākuma masas. Galvenokārt novēro pirmo ārstēšanas nedēļu laikā pieaugušajiem.

⁹ Sekojošus atcelšanas simptomus novēroja daudz biežāk akūtos placebo kontrolētos, monoterapijas klīniskajos pētījumos, kuros izvērtēja pārtraukšanas simptomus: bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un aizkaitināmība. Šo reakciju biežums ievērojami samazinājās pēc 1 nedēļas no zāļu lietošanas pārtraukšanas brīža.

¹⁰ Triglicerīdi ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l) (pacienti ≥18 gadiem) vai ≥150 mg/dl (≥1,694 mmol/l) (pacienti <18 gadiem) vismaz vienā gadījumā.

¹¹ Holesterīns ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l) (pacienti ≥18 gadiem) vai ≥200 mg/dl (≥5,172 mmol/l) (pacienti <18 gadiem) vismaz vienā gadījumā. Paaugstināts ZBL līmenis ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l) novēroja ļoti bieži. Vidējā izmaiņa bija starp pacientiem, kuriem tas bija paaugstināts 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

¹² Skatīt tekstu turpmāk.

¹³ Trombocīti ≤100 x 10⁹/l vismaz vienā gadījumā.

¹⁴ Balstoties uz klīnisko pētījumu blakusparādību ziņojumiem par kreatīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanos asinīs, nav saistāma ar ļaundabīgo neiroleptisko sindromu.

¹⁵ Prolaktīna līmenis (pacienti >18 gadiem): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) vīriešiem; >30 µg/l (>1304,34 pmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

¹⁶ Var prevalēt kritieni.

¹⁷ ABL: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) vīriešiem; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

¹⁸  Pacientu daudzums, kuriem ir QTc novirze no <450 msek. līdz ≥450 msek. ar ≥30 msek. pieaugumu. Ar placebo kontrolētos pētījumos ar kvetiapīnu vidējā pacientu skaita izmaiņa, kuriem ir klīniski nozīmīga novirze, ir līdzīga kvetiapīna un placebo grupās.

¹⁹ Novirze no >132 mmol/l līdz ≤132 mmol/l vismaz vienā gadījumā.

²⁰ Par pašnāvnieciskām domām un uzvedību ziņots terapijas ar kvetiapīnu laikā un agrīni pēc terapijas pārtraukšanas (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

²¹ Skatīt 5.1. apakšpunktu.

²² Samazināts hemoglobīns līdz ≤13 g/dl (8,07 mmol/l) vīriešiem, ≤12 g/dl (7,45 mmol/l) sievietēm vismaz vienā gadījumā no 11% pacientu visos klīniskajos atvērto pētījumu pagarinājumos. Šiem pacientiem vidējais maksimālais hemoglobīna pazeminājums jebkurā laikā bija -1,50 g/dl.

²³ Šie ziņojumi bieži radušies kopā ar tahikardiju, reiboni, ortostatisku hipotensiju un/vai esošu kardiālu/respiratoru saslimšanu.

²⁴ Pamatojoties uz izmaiņām no normāliem izejas rādītājiem līdz potenciāli klīniski nozīmīgiem lielumiem jebkurā laikā pēc izejas laika visos pētījumos. Kopējā T4, brīvā T4, kopējā T3 un brīvā T3 izmaiņas definētas kā <0,8 x LLN (pmol/l) un TSH izmaiņas >5 mIU/l jebkurā laika momentā.

²⁵ Pamatojoties uz paaugstināto vemšanas biežumu vecākiem pacientiem (≥65 gadi).

²⁶ Neitrofīlo leikocītu skaita izmaiņas no sākotnēji >=1,5 x 10⁹/l līdz <0,5 x 10⁹/l jebkurā brīdī ārstēšanās laikā pacientiem ar smagu neitropēniju (<0,5 x 10⁹/l) un infekciju visos klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

²⁷ Pamatojoties uz izmaiņām no izejas rādītājiem uz potencionāli klīniski nozīmīgiem lielumiem jebkurā laikā pēc izejas laika visos pētījumos. Eozinofīlo leikocītu izmaiņas definētas kā >1x10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

²⁸ Pamatojoties uz izmaiņām no izejas rādītājiem uz potenciāli klīniski nozīmīgiem lielumiem jebkurā laikā pēc izejas laika visos pētījumos. Balto asins ķermenīšu (WBC) izmaiņas definētas kā ≤3x10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

²⁹ Pamatojoties uz blakusparādību ziņojumiem par metabolo sindromu klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu.

³⁰ Klīniskajos pētījumos novēroja, ka dažiem pacientiem pasliktinājās vairāk kā viens no metabolā sindroma faktoriem: masa, glikozes līmenis asinīs, lipīdi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

³¹ Skatīt 4.6. apakšpunktu.

³² Var rasties neilgi pēc ārstēšanas uzsākšanas un var būt saistīta ar hipotensiju un/vai sinkopi. Biežums pamatojas uz visos klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu novērotajiem bradikardijas un tai līdzīgu blakusparādību gadījumiem.

Ir aprakstīti gadījumi ar QT intervāla pagarināšanos, sirds kambaru aritmiju, pēkšņu, neizskaidrota iemesla izraisītu nāvi, sirdsdarbības apstāšanos un torsades de pointes. Uzskata, ka minēto parādību tendence ir raksturīga neiroleptisko līdzekļu grupas īpašība.

Pediatriskā populācija

Tādas pašas blakusparādības, kādas aprakstītas iepriekš, ir jāparedz arī bērniem un pusaudžiem. Sekojošā tabula apkopo blakusparādības, kuras ir biežāk bērniem un pusaudžiem (no 10 līdz 17 gadu vecumam) nekā pieaugušajiem, vai blakusparādības, kuras nenovēroja pieaugušo populācijā.

2. tabula. Bērniem un pusaudžiem ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP, kas radušās biežāk nekā pieaugušajiem vai nav novērotas pieaugušo populācijā

Nevēlamās blakusparādības pēc to biežuma ir iedalītas šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

OSK

Ļoti bieži

Bieži

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Paaugstināts prolaktīna līmenis¹

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Pastiprināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ekstrapiramidālie simptomi^{3, 4}

Sinkope

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Paaugstināts asinsspiediens²

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Aizkaitināmība³

¹ Prolaktīna līmenis (pacienti <18 gadiem): >20 µg/l (>869,56 pmol/l) zēniem; >26 µg/l (>1130,428 pmol/l) meitenēm jebkurā laikā. Mazāk kā 1% pacientu novēroja paaugstinātu prolaktīna līmeni >100 µg/l.

² Balstoties uz augstāk minētām novirzēm no klīniski nozīmīgiem sākumpunktiem (pielāgots no Veselības kritēriju nacionālā institūta datiem) vai paaugstināts >20 mmHg sistoliskā vai >10 mmHg diastoliskā asinsspiediena jebkurā laikā divos akūtos (3 – 6 nedēļu ilgos) placebo kontrolētos pētījumos bērniem un pusaudžiem.

³ Piezīme: biežums ir atbilstošs tam, kuru novēroja pieaugušajiem, bet var būt saistīta ar bērnu un pusaudžu dažādu klīnisko iesaistīšanu.

⁴ Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā ziņotās pazīmes un simptomi bija aktīvās vielas zināmo farmakoloģisko izpausmju pastiprināšanās rezultāts, kā, piemēram, miegainība un sedācija, tahikardija, hipotensija un antiholīnerģiskais efekts.

Pārdozēšana varēja izraisīt QT intervāla pagarināšanos, krampjus, epileptisku stāvokli, rabdomiolīzi, elpošanas nomākumu, urīna aizturi, apjukumu, delīriju un/vai uzbudinājumu, komu un nāvi.

Pacientiem ar jau agrāk esošām smagām kardiovaskulārām slimībām pārdozēšanas izraisīto parādību risks ir lielāks (skatīt 4.4. apakšpunktu ,,Ortostatiskā hipotensija’’).

Pārdozēšanas ārstēšana

Nav specifiska kvetiapīna antidota. Smagas intoksikācijas gadījumā jāņem vērā vairāku zāļu lietošanas varbūtība un ieteicama intensīvā aprūpe, ietverot elpceļu caurlaidības nodrošināšanu un saglabāšanu, adekvātas oksigenācijas un elpināšanas nodrošināšanu, kā arī kardiovaskulārās sistēmas darbības novērošanu un nodrošināšanu.

Pamatojoties uz publicēto literatūru, pacientiem ar delīriju, uzbudinājumu un skaidru antiholīnerģisko sindromu terapijā var izmantot fizostigmīnu pa 1-2 mg (veicot nepārtrauktu EKG monitorēšanu). Tā lietošana nav ieteicama standartterapijā, jo fizostigmīnam var būt nevēlama ietekme uz vadīšanu sirdī.

Fizostigmīnu var lietot tad, ja nav izmaiņu EKG. Nelietojiet fizostigmīnu disritmijas, jebkādas pakāpes sirds blokādes vai QRS kompleksa paplašināšanās gadījumā.

Tā kā nav pētīta absorbcijas aizkavēšana pārdozēšanas gadījumā, smagas saindēšanās gadījumā, ja iespējams, pirmās stundas laikā no zāļu ieņemšanas, var būt indicēta kuņģa skalošana. Var apsvērt aktīvās ogles lietošanu.

Kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā refraktāras hipotensijas ārstēšanā jāiekļauj tādi pasākumi kā intravenoza šķidruma ievadīšana un/vai simpatomimētisko līdzekļu ievadīšana.

Jāizvairās no epinefrīna un dopamīna ievadīšanas, jo beta receptoru stimulācija var pastiprināt hipotensiju komplektā ar kvetiapīna izraisīto alfa receptoru blokādi.

Rūpīga medicīniska uzraudzība un kontrole jāturpina līdz pacienta atlabšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antipsihotiskie līdzekļi,

ATĶ kods: N05A H04

Darbības mehānisms

Kvetiapīns ir atipisko antipsihotisko līdzekļu grupas viela.

Kvetiapīns un tā aktīvais metabolīts, kas atrodas cilvēka plazmā (nor-kvetiapīns), mijiedarbojas ar daudziem nervu impulsu pārvades receptoriem. Kvetiapīnam un nor-kvetiapīnam ir raksturīga afinitāte pret smadzeņu serotonīna (5HT₂) receptoriem un dopamīna D₁ un D₂ receptoriem. Uzskata, ka kvetiapīna klīniskās antipsihotiskās īpašības un zemo tendenci izraisīt nevēlamas ekstrapiramidālas (EPS) rakstura blakusparādības nosaka tā receptoru antagonisma kombinācija ar augstāku selektivitāti pret 5HT₂ receptoriem, salīdzinot ar selektivitāti pret D₂ receptoriem, salīdzinājumā ar tipiskiem antipsihotiskajiem līdzekļiem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam nav novērojama afinitāte pret benzodiazepīna receptoriem, bet ir augsta afinitāte pret histamīna un alfa-1 adrenoreceptoriem un vidēja afinitāte pret alfa-2 adrenoreceptoriem. Kvetiapīna afinitāte pret muskarīna receptoriem ir vāja vai nav, kamēr norkvetiapīnam ir vidēja vai augsta afinitāte pret vairāku tipu muskarīna receptoriem, kas izskaidro antiholīnerģisko (muskarīna) efektu. Norkvetiapīna izraisītā NET inhibīcija un daļēja agonista ietekme uz 5HT1A receptoriem var sekmēt kvetiapīna terapeitisko antidepresanto iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kvetiapīns uzrāda aktivitāti antipsihotiskās aktivitātes testos, piemēram, izvairīšanās testā. Tas bloķē arī dopamīna agonistu iedarbību, kas konstatēts uzvedības testos vai elektrofizioloģiski, kā arī paaugstina dopamīna metabolītu koncentrāciju, kas ir neiroķīmisks D₂ receptoru blokādes rādītājs.

Preklīniskajos pētījumos par iespējamām EPS, kvetiapīns nelīdzinās tipiskajiem antipsihotiskiem līdzekļiem un tam ir atipiskas īpašības. Kvetiapīns nerada dopamīna D₂ receptoru paaugstinātu jutību pēc ilgstošas lietošanas. Lietojot to efektīvās dopamīna D₂ receptoru bloķējošās devās, kvetiapīns rada tikai vieglu katalepsiju. Pēc ilgstošas lietošanas kvetiapīns selektīvi iedarbojas uz limbisko sistēmu, radot depolarizējošu blokādi mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironos, bet ne nigrostriatālajos neironos. Kvetiapīns rada minimālu distonijas iespēju ar haloperidolu sensitizētiem vai zāles nelietojušiem Cebus pērtiķiem pēc akūtas vai ilgstošas lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Šizofrēnija

Triju placebo kontrolētu klīnisko pētījumu, kuros pacientiem ar šizofrēniju tika izmantotas dažādas kvetiapīna devas, rezultāti neuzrādīja atšķirības ekstrapiramidālo traucējumu vai vienlaicīgas antiholīnerģisko preparātu lietošanas biežuma ziņā starp kvetiapīna un placebo grupām. Placebo kontrolētā, fiksētu devu klīniskajā pētījumā, izmantojot kvetiapīnu 75 – 750 mg dienā, netika konstatētas atšķirības ekstrapiramidālo traucējumu vai vienlaicīgas antiholīnerģisko preparātu lietošanas biežumā starp kvetiapīna un placebo grupām. Kvetiapīna IR ilgtermiņa lietošanas efektivitāte šizofrēnijas uzliesmojumu profilaksei nav verificēta aklos klīniskajos pētījumos. Atvērtos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju kvetiapīns bija efektīvs, uzturot klīnisko uzlabošanos terapijas turpināšanas laikā tiem pacientiem, kuri bija uzrādījuši sākotnēju atbildreakciju uz ārstēšanu, kas liek domāt par ilgtermiņa efektivitāti.

Bipolāri traucējumi

Četros placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, izvērtējot kvetiapīna devas līdz 800 mg dienā vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā (divos kā monoterapiju un divos kā papildterapiju litijam vai divalproātam), netika konstatētas atšķirības starp kvetiapīna un placebo grupām attiecībā uz ekstrapiramidālo traucējumu rašanās biežumu vai vienlaicīgu antiholīnerģisku līdzekļu lietošanu.

Divos monoterapijas pētījumos vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā kvetiapīns ir pierādījis labāku efektivitāti par placebo mānijas simptomu samazināšanā 3. un 12. nedēļā. Nav datu no ilgtermiņa pētījumiem, kas demonstrētu kvetiapīna efektivitāti nākamo mānijas vai depresijas epizožu profilaksei. Dati par kvetiapīnu kombinācijā ar divalproātu vai litiju akūtas vidēji smagas vai smagas mānijas epizodē 3. un 6. nedēļā ir ierobežoti, tomēr kombinētai terapijai bija laba panesība. Dati parādīja pieaugošu efektu 3. nedēļā. Otrs pētījums neuzrādīja pieaugošu efektivitāti 6. nedēļā.

Vidējā pēdējās nedēļas kvetiapīna deva respondentiem bija apmēram 600 mg/dienā un aptuveni 85% no respondentiem devas bija robežās no 400 līdz 800 mg dienā.

Četros 8 nedēļu klīniskajos pētījumos pacientiem ar vidēji smagu vai smagu depresijas epizodi bipolāru I un bipolāru II traucējumu gadījumā, kvetiapīns IR 300 mg un 600 mg bija būtiski pārāks par placebo sekojošiem mērķa rādītājiem: vidējā uzlabošanās pēc MADRS, un par atbildreakciju tika definēta vismaz 50% uzlabošanās pēc MADRS, salīdzinot ar izejas rādītāju. Netika novērots būtisks pārākums starp pacientiem, kas saņēma 300 mg kvetiapīnu IR un 600 mg devu.

Šo divu pētījumu turpinājuma fāzē tika demonstrēta ilgtermiņa terapija pacientiem, kuriem bija atbildes reakcija uz kvetiapīna IR 300 vai 600 mg devu, un bija efektīva, salīdzinot ar placebo, attiecībā uz depresijas simptomiem, bet ne uz mānijas simptomiem.

Divos recidīvu pētījumos vērtēja kvetiapīnu kombinācijā ar garastāvokļa stabilizatoriem pacientiem ar mānijas, depresijas vai jauktu epizodi. Kombinācija ar kvetiapīnu bija pārāka par monoterapiju ar garastāvokļa stabilizatoriem, palielinājās laiks līdz recidīvam ar jebkurām no garastāvokļa izmaiņām (mānija, jaukts stāvoklis, depresija). Kvetiapīnu nozīmēja 2 reizes dienā ar kopējo dienas devu no 400 mg līdz 800 mg, kombinācijā ar litiju vai valproātu.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un ilgstošās darbības kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un ilgstošās darbības kvetiapīna lietošanu, vidējo YMRS rādītāju uzlabošanās atšķirība starp litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupu bija 2,8 punkti, un uz terapiju reaģējošo pacientu % daļas (definēta kā sākotnējā YMRS rādītāja uzlabošanās par 50%) atšķirība bija 11% (79% litija preparātu saņēmušo pacientu grupā, salīdzinot ar 68% placebo saņēmušo pacientu grupā).

Ilgtermiņa pētījumā (līdz 2 gadiem) izvērtēja recidīvu profilaksi pacientiem ar māniju, depresiju vai jauktu afektīvu epizodi. Pacientiem ar bipolāriem I traucējumiem kvetiapīns bija pārāks par placebo, palielinot laiku līdz nākošajam recidīvam ar jebkurām garastāvokļa izmaiņām (mānija, jaukts stāvoklis, depresija). Pacientu skaits ar afektīvām garastāvokļa izmaiņām attiecīgi bija 91 (22,5%) kvetiapīna grupā, 208 (51,5%) placebo grupā un 95 (26,1%) litija grupā. Pacienti, kuriem bija atbildes reakcija uz kvetiapīnu, ja salīdzina ārstēšanu ar kvetiapīnu ar maiņu uz litiju, rezultāti liecināja, ka terapijas maiņa uz litiju nesaistās ar laika līdz nākošajām garastāvokļa izmaiņām palielināšanos.

Klīniskie pētījumi pierādīja, ka kvetiapīns ir efektīvs šizofrēnijas un mānijas ārstēšanā, ja tiek lietots 2 reizes dienā, lai arī kvetiapīna farmakokinētiskais eliminācijas pusperiods ir apmēram 7 stundas. Tas tālāk tika apstiprināts ar datiem no pozitronu emisijas tomogrāfijas (PET) pētījuma, kurā identificēja, kvetiapīns 5HT₂ un D₂ receptorus aizņem līdz pat 12 stundām. Drošums un efektivitāte augstākām par 800 mg/dienā devām nav izvērtēta.

Klīniskais drošums

Īstermiņa placebo kontrolētos pētījumos šizofrēnijas un bipolāras mānijas ārstēšanā apkopotais ekstrapiramidālo simptomu biežums bija līdzīgs placebo (šizofrēnijai: 7,8% kvetiapīnam un 8,0% placebo; bipolārai mānijai: 11,2% kvetiapīnam un 11,4% placebo). Augstākus ekstrapiramidālo simptomu rādītājus novēroja ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem salīdzinājumā ar īstermiņa placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem MDD un bipolārai depresijai. Īstermiņa placebo kontrolētos bipolārās depresijas pētījumos apkopotais ekstrapiramidālo simptomu biežums bija 8,9% kvetiapīnam, salīdzinot ar 3,8% placebo. Īstermiņa pētījumos ar monoterapiju smagas depresijas epizodēm apkopotais ekstrapiramidālo simptomu biežums bija 5,4% kvetiapīnam XR un 3,2% placebo. Īstermiņa pētījumos ar monoterapiju gados vecākiem pacientiem ar smagu depresiju apkopotais ekstrapiramidālo simptomu biežums 9,0% kvetiapīnam XR un 2,3% placebo. Abos gadījumos – MMD un bipolārai depresijai individuālo blakusparādību biežums (kā akatīzija, ekstrapiramidāli traucējumi, tremors, diskinēzija, distonija, nemiers, piespiedu muskuļu kontrakcijas, psihomotora hiperaktivitāte un muskuļu rigiditāte) nepārsniedza 4% visās terapijas grupās.

Īstermiņa fiksētu devu (50 mg/d līdz 800 mg/d) placebo kontrolētos pētījumos (sākot no 3 līdz 8 nedēļām), vidējais ķermeņa masas pieaugums ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem bija sākot no 0,8 kg 50 mg/d devai līdz 1,4 kg 600 mg/d devai (ar mazāku pieaugumu 800 mg dienas devai), salīdzinājumā ar pieaugumu 0,2 kg placebo grupai. Procentuālais sadalījums ar kvetiapīnu ārstētajiem pacientiem, kuru ķermeņa masas pieaugums bija ≥7% bija no 5,3% 50 mg dienas devai līdz 15,5% 400 mg dienas devai (ar mazāku masas pieaugumu 600 un 800 mg dienas devām) salīdzinājumā ar 3,7% placebo grupā.

Sešas nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un ilgstošās darbības kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un ilgstošās darbības kvetiapīna lietošanu, novēroja, ka litija preparāta un ilgstošās darbības kvetiapīna kombinācija biežāk izraisa nevēlamas blakusparādības (63 %, salīdzinot ar 48%, lietojot ilgstošās darbības kvetiapīnu kombinācijā ar placebo). Drošuma vērtēšanas rezultāti liecināja par biežākiem ekstrapiramidālo simptomu gadījumiem (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīti attiecīgi 16,8% un 6,6% pacientu), un vairumā gadījumu šie simptomi izpaudās kā trīce (litija preparātu un placebo saņēmušo pacientu grupā aprakstīta attiecīgi 15,6% un 4,9% pacientu).

Ilgstošās darbības kvetiapīnu un litija preparāta kombināciju saņēmušajā grupā biežāk nekā ilgstošās darbības kvetiapīna un placebo saņēmušajā grupā novēroja miegainību – attiecīgi 12,7% un 5,5% gadījumu. Turklāt salīdzinājumā ar placebo saņēmušo pacientu grupu lielākai litija preparātu saņēmušo pacientu procentuālajai daļai (attiecīgi 4,7% un 8,0% pacientu) terapijas beigās bija palielinājusies ķermeņa masa (par ≥ 7%).

Ilgtermiņa recidīvu profilakses pētījumiem bija atvērtie periodi (sākot no 4 līdz 36 nedēļām), kuru laikā pacienti tika ārstēti ar kvetiapīnu ar sekojošu randomizētu atcelšanas periodu, kura laikā pacienti tika randomizēti uz kvetiapīnu vai placebo. Pacientiem, kas tika randomizēti uz kvetiapīnu, vidējais ķermeņa masas pieaugums atvērtajā periodā bija 2,56 kg, un 48. randomizācijas perioda nedēļā vidējais ķermeņa masas pieaugums bija 3,22 kg salīdzinot ar atvērtā perioda izejas datiem. Pacientiem, kas tika randomizēti uz placebo, vidējais ķermeņa masas pieaugums atvērtajā periodā bija 2,39 kg, un 48. randomizācijas perioda nedēļā vidējais ķermeņa masas pieaugums bija 0,89 kg, salīdzinot ar atvērtā perioda izejas datiem.

Placebo kontrolētos pētījumos gados vecākiem cilvēkiem ar psihozi, kas saistīta ar demenci, cerebrovaskulāro blakusparādību biežums uz 100 pacientu gadiem kvetiapīna grupā nebija augstāks kā placebo grupā.

Visos īstermiņa placebo kontrolētos monoterapijas klīniskajos pētījumos pacientiem, kuriem terapijas sākumā neitrofilu skaits bija ≥1,5x10⁹/l, novēroja vismaz vienu gadījumu, kad neitrofilu skaits bija <1,5x10⁹/l, bija 1,9% pacientu, kuri ārstējas ar kvetiapīnu, bet placebo grupā – 1,5% pacientu. Biežuma izmaiņas līdz >0,5-<1,0 x 10⁹/L bija līdzīgas (0,2%) pacientiem kvetiapīna grupā un placebo grupā. Visos klīniskajos pētījumos (placebo kontrolētos, atklātos, salīdzinošos; pacienti ar sākotnējo neitrofilu skaitu >1,5x10⁹/l) novēroja vismaz vienu gadījumu, kad neitrofilu skaits bija <1,5x10⁹/L, kas sastādīja 2,9%, un līdz <0,5 x 10⁹/L bija 0,21% pacientu, kas ārstējās ar kvetiapīnu.

Ārstēšana ar kvetiapīnu saistās ar devas atkarīgu vairogdziedzera hormonu līmeņa samazināšanos. Izmaiņu biežums TSH bija 3,2% kvetiapīna grupā versus 2,7% placebo grupā. Biežums bija reciprokāls, potenciāli klīniski nozīmīgas izmaiņas visiem – T₃ un T₄, un TSH šajos pētījumos bija retas un novērotās izmaiņas vairogdziedzera hormonu līmenī nesaistījās ar hipotireozes klīniskiem simptomiem.

Kopējā un brīvā T₄ samazināšanās bija maksimāla ārstēšanas ar kvetiapīnu pirmo 6 nedēļu laikā, bez turpmākas samazināšanās turpmākās ilgtermiņa terapijas laikā. Aptuveni 2/3 no visiem gadījumiem kvetiapīna atcelšanai bija atgriezenisks efekts uz kopējo un brīvo T₄, neatkarīgi no ārstēšanas ilguma.

Katarakta, lēcas apduļķošanās

Klīniskajā pētījumā, salīdzinot kvetiapīna (200–800 mg dienā) un risperidona (2–8 mg dienā) kataraktogēno ietekmi šizofrēnijas pacientiem vai pacientiem ar šizoafektīviem traucējumiem, procentuāli kvetiapīna grupā (4%) lēcas apduļķošanās pakāpe nebija augstāka kā risperidona grupā (10%), pacientiem ar ārstēšanās ilgumu vismaz 21 mēnesis.

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte

Kvetiapīna efektivitāte un drošums pētīts 3 nedēļas ilgā placebo kontrolētā pētījumā par mānijas ārstēšanu (n= 284, pacienti no ASV, vecums 10–17 gadi). Aptuveni 45% pacientu papildus bija diagnosticēts UDHS. Turklāt tika veikts 6 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums šizofrēnijas ārstēšanai (n = 222 pacienti, vecums 13–17 gadi). Abos pētījumos no tiem izslēdza pacientus, kam nebija atbildes reakcijas pret kvetiapīnu. Ārstēšanu ar kvetiapīnu sāka ar devu 50 mg dienā, ko 2. dienā palielināja līdz 100 mg dienā; pēc tam devu titrēja līdz mērķa devai (400–600 mg dienā mānijas gadījumā; 400–800 mg dienā šizofrēnijas gadījumā), paaugstinot par 100 mg dienā un lietojot zāles divas vai trīs reizes dienā.

Pētījumā par māniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem YMRS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija –5,21 ar 400 mg kvetiapīna dienā un –6,56 ar 600 mg kvetiapīna dienā. Atbildes reakcijas biežums (YMRS uzlabojums par ≥50%) bija 64% ar 400 mg kvetiapīna dienā, 58 % ar 600 mg kvetiapīna dienā un 37 % placebo grupā.

Pētījumā par šizofrēniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem PANSS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija -8,16 ar 400 mg kvetiapīna dienā un -9,29 ar 800 mg kvetiapīna dienā. Ne terapija ar nelielām kvetiapīna devām (400 mg dienā), ne ar lielām kvetiapīna devām (800 mg dienā) nebija pārāka par placebo attiecībā uz tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem bija panākta atbildes reakcija, ko definēja kā PANSS kopējā rādītāja samazinājumu par ≥30 %, salīdzinot ar sākotnējo vērtību. Gan mānijas, gan šizofrēnijas gadījumā lielākas devas deva skaitliski mazāku atbildes reakcijas biežumu.

Trešajā īstermiņa placebo kontrolētajā pētījumā par ilgstošās darbības kvetiapīna monoterapiju bērniem un pusaudžiem (no 10 līdz 17 gadu vecumam) ar bipolāro depresiju efektivitāte nav pierādīta.

Nav pieejami dati par efekta saglabāšanos vai recidīva profilaksi šajā vecuma grupā.

Klīniskais drošums

Īstermiņa kvetiapīna pētījumā pediatriskiem pacientiem, kas aprakstīts iepriekš, ekstrapiramidālo simptomu (EPS) biežums šizofrēnijas pētījumā bija 12,9 % kvetiapīna grupā, 5,3 % – placebo grupā, bipolārās mānijas pētījumā – 3,6 % kvetiapīna grupā, 1,1 % – placebo grupā un bipolārās depresijas pētījumā – 1,1 % kvetiapīna grupā, 0 % – placebo grupā. Ķermeņa masa palielinājās par ≥7% no sākotnējās ķermeņa masas šizofrēnijas un bipolārās mānijas pētījumā 17 % pacientu kvetiapīna grupā, 2,5% – placebo grupā, bipolārās depresijas pētījumā – 13,7 % kvetiapīna grupā, 6,8 % – placebo grupā. Ar pašnāvību saistītu gadījumu biežums šizofrēnijas pētījumā bija 1,4% kvetiapīna grupā, 1,3% – placebo grupā, bipolārās mānijas pētījumā – 1,0 % pacientu kvetiapīna grupā, 0 % – placebo grupā, bet bipolārās depresijas pētījumā – 1,1 % pacientu kvetiapīna grupā, 0 % – placebo grupā. Pēc bipolārās depresijas pētījuma pagarinātā uzraudzības fāzē bija vēl divi ar pašnāvību saistīti gadījumi diviem pacientiem, no kuriem viens šī gadījuma laikā tika ārstēts ar kvetiapīnu.

Ilgtermiņa drošums

26 nedēļas ilgā atklātā akūto pētījumu pagarinājumā (n=380 pacienti), elastīgi lietojot kvetiapīnu 400–800 mg lielās dienas devās, tika iegūti papildu dati par drošumu. Tika ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos bērniem un pusaudžiem, kā arī par pastiprinātu ēstgribu, ekstrapiramidāliem simptomiem un prolaktīna līmeņa serumā paaugstināšanos, ko bērniem un pusaudžiem novēroja biežāk nekā pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Lai ilgtermiņā novērtētu klīniski nozīmīgu ķermeņa masas pieaugumu, ņemot vērā normālu augšanu, par kritēriju tika izmantots sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) pieaugums vismaz par 0,5 standarta novirzēm. Šim kritērijam atbilda 18,3% pacientu, kuri tika ārstēti ar kvetiapīnu vismaz 26 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot perorāli, kvetiapīns labi absorbējas un plaši metabolizējas. Kvetiapīna bioloģisko pieejamību būtiski neietekmē lietošana ēšanas laikā. Stabilas koncentrācijas apstākļos augstākā aktīvā metabolīta nor-kvetiapīna molārā koncentrācija atbilst 35% no konstatētās kvetiapīna koncentrācijas. Kvetiapīna un nor-kvetiapīna farmakokinētika ir lineāra apstiprinātās devas robežās.

Izkliede

Aptuveni 83% kvetiapīna piesaistās plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, pēc radioloģiski iezīmēta kvetiapīna lietošanas pamatsavienojums veido mazāk nekā 5% no nemainītu zāļu materiāla, kas konstatēts urīnā vai fekālijās.

In vitro pētījumos noskaidrots, ka CYP3A4 ir svarīgākais enzīms, kas nosaka kvetiapīna citohroma P450 mediēto metabolismu. Nor-kvetiapīna veidošanās un eliminācija galvenokārt ir saistīta ar CYP3A4.

Aptuveni 73% no radioaktīvā metabolīta tiek izvadīti ar urīnu un 21% ar fekālijām.

In vitro konstatēts, ka kvetiapīns un vairāki tā metabolīti (arī nor-kvetiapīns) nedaudz inhibē cilvēka citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 aktivitāti. In vitro apstākļos CYP inhibīciju novēro tikai tad, ja vielas koncentrācija aptuveni 5 – 50 reizes pārsniedz koncentrāciju, ko novēro, cilvēkam lietojot preparāta devas, kuru lielums ir robežās no 300 līdz 800 mg dienā. Ievērojot minētos in vitro iegūtos rezultātus, ir maz ticams, ka kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm varētu izraisīt klīniski nozīmīgu ar citohromu P450 saistītu citu zāļu metabolisma nomākumu. Pētījumos ar dzīvniekiem noskaidrots, ka kvetiapīns var inducēt citohroma P450 enzīmus. Specifiskā mijiedarbības pētījumā psihotiskiem pacientiem pēc kvetiapīna lietošanas tomēr nenovēroja citohroma P450 aktivitātes pieaugumu.

Eliminācija

Eliminācijas pusperiods kvetiapīnam un nor-kvetiapīnam ir, attiecīgi, aptuveni 7 un 12 stundas.

Vidējais ar urīnu izvadītais molārais brīvā kvetiapīna un tā aktīvā metabolīta nor-kvetiapīna, kas atrodas cilvēka plazmā, daudzums ir <5%.

Īpašas grupas

Dzimums

Kvetiapīna kinētika neatšķiras sievietēm un vīriešiem.

Gados vecāki cilvēki

Kvetiapīna vidējais klīrenss vecākiem cilvēkiem ir aptuveni par 30 līdz 50% zemāks, kā tas novērots pieaugušajiem vecumā no 18 līdz 65 gadiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kad kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml/min/1,73 m²) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25%, tomēr individuālās klīrensu raksturojošo parametru vērtības ir normāliem pacientiem novēroto vērtību robežās.

Aknu darbības traucējumi

Vidējais kvetiapīna klīrenss plazmā samazinās aptuveni par 25% pacientiem ar zināmiem aknu bojājumiem (stabilu alkohola cirozi). Tā kā kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, populācijai ar aknu bojājumiem sagaidāma paaugstināta tā koncentrācija plazmā. Šiem pacientiem var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētiskie dati iegūti no 9 bērniem vecumā no 10-12 gadiem un 12 pusaudžiem, kuri saņēma ārstēšanu līdzsvara koncentrācijā ar kvetiapīnu 400 mg divas reizes dienā. Līdzsvara koncentrācijā devas normalizētā aktīvās vielas, kvetiapīna, līmenis plazmā bērniem un pusaudžiem (10-17 gadi) kopumā bija līdzīgs pieaugušajiem, tomēr C_max bērniem bija diapazona augstākajā punktā, salīdzinot ar novēroto pieaugušiem. Aktīvajam metabolītam nor-kvetiapīnam AUC un C_max bija augstāks, aptuveni 62% un 49% bērniem (10-12 gadi), attiecīgi 28% un 14% pusaudžiem (13-17 gadi), attiecīgi salīdzinot ar pieaugušajiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos genotoksicitāte netika pierādīta. Laboratorijas dzīvniekiem klīniski nozīmīgas iedarbības līmeņu ietekmē novēroja sekojošas novirzes, kuras vēl nav pierādītas ilgtermiņa klīniskā izpētē:

žurkām tika novērota pigmenta izgulsnēšanās vairogdziedzerī; makaka sugas mērkaķiem novēroja vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju, plazmas T₃ līmeņa pazemināšanos, samazinātu hemoglobīna koncentrāciju un samazinātu balto un sarkano asins šūnu skaitu; suņiem – lēcas saduļķošanos un kataraktu. (Par kataraktu/lēcas apduļķošanos skatīt 5.1. apakšpunktu).

Embriofetālās toksicitātes pētījumā ar trušiem tika novērots palielināts karpālā/tarsālā izliekuma rašanās biežums auglim. Šī parādība radās tad, ja bija acīmredzama ietekme uz mātīti, piemēram, samazināts ķermeņa masas pieaugums. Šī ietekme tika novērota gadījumos, kad zāļu kopējā ietekme uz mātīti bija līdzīga vai nedaudz pārsniedza ietekmi uz cilvēkiem maksimālās terapeitiskās devas lietošanas

gadījumā. Šī novērojuma nozīme cilvēkiem nav zināma.

Fertilitātes pētījumā ar žurkām novēroja marginālu tēviņu fertilitātes un pseidogrūsnības biežuma samazinājumu, palielinātu diestrus periodu, palielinātu prekoitālo intervālu un samazinātu grūsnības biežumu. Šīs izpausmes bija saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni un nav tieši attiecināmas uz cilvēku, jo reprodukcijas hormonālā kontrole dažādiem dzīvniekiem atšķiras.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Laktozes monohidrāts

Povidons K-25

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija cietes glikolāts (A tipa)

Bezūdens koloidālais silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Visām devām

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E171)

Triacetīns

25 mg tabletēm

Laktozes monohidrāts

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Saulrieta dzeltenā FCF alumīnija krāsviela (E110)

200 mg tabletēm

Polidekstroze (E1200)

Makrogols 8000

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Balti, necaurspīdīgi PVH /PE/Aclar-alumīnija vai balti, necaurspīdīgi PVH/PVdH-alumīnija blisteri.

25 mg tabletes ir iepakojumā pa 1, 6, 10, 20, 30, 50, 60, 90 un 100 (10 x 10) apvalkotām tabletēm. Slimnīcu iepakojums: 50 apvalkotās tabletes.

200 mg tabletes ir iepakojumā pa 1, 10, 20, 30, 50, 60, 90 un 100 (10 x 10) apvalkotām tabletēm. Slimnīcu iepakojums: 50 apvalkotās tabletes.

Augsta blīvuma PE pudeles ar baltu, bērniem neatveramu polipropilēna vāku ar desikantu:

visām devām iepakojumā pa 100 un 250 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

Quetiapine Teva 25 mg apvalkotās tabletes 08-0342

Quetiapine Teva 200 mg apvalkotās tabletes 08-0340

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2008. gada 27. novembris

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2013. gada 13. februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2018

SASKAŅOTS ZVA 16-08-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1