Quetiapine Actavis

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Quetiapine Actavis 200 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 200 mg kvetiapīna (Quetiapinum) (fumarāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Laktozes monohidrāts, kas atbilst 42,3 mg bezūdens laktozes.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Quetiapine Actavis 200 mg apvalkotās tabletes ir baltas, ovālas (izmērs 16 mm x 8,2 mm), abpusēji izliektas tabletes, kurām vienā pusē iegravēts „Q”.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Quetiapine Actavis ir paredzēts:

šizofrēnijas ārstēšanai.

bipolāru traucējumu ārstēšanai:

lai ārstētu vidēji smagas un smagas mānijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā;

lai ārstētu depresijas epizodes bipolāru traucējumu gadījumā;

mānijas vai depresijas epizožu recidīvu profilakse pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, pacientiem, kuri iepriekš tika pakļauti kvetiapīna terapijai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Katrai indikācijai ir atšķirīga devu lietošanas shēma. Tāpēc jānodrošina, lai pacienti saņemtu skaidru informāciju par viņu slimībai atbilstošo devu.

Pieaugušie

Šizofrēnijas ārstēšanai

Šizofrēnijas ārstēšanai Quetiapine Actavis jālieto divas reizes dienā. Kopējā dienas deva pirmajās četrās terapijas dienās ir 50 mg (1.dienā), 100 mg (2.dienā), 200 mg (3.dienā) un 300 mg (4.dienā).

Sākot ar 4. dienu devu pielāgo līdz parastajai efektīvai devai, kas ir robežās no 300 līdz 450 mg dienā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un katra pacienta individuālās panesības, devu var pielāgot robežās no 150 līdz 750 mg dienā.

Vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ar bipolāriem traucējumiem

Vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu, kas saistītas ar bipolāriem traucējumiem, ārstēšanai Quetiapine Actavis jālieto divas reizes dienā. Kopējā dienas deva pirmajās četrās ārstēšanas dienās ir 100 mg (1.dienā), 200 mg (2.dienā), 300 mg (3.dienā) un 400 mg (4.dienā). Turpmāk, pielāgojot devu, līdz pat 800 mg dienā 6.dienā jāpalielina ne vairāk kā par 200 mg dienā.

Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un katra pacienta individuālās panesības, devu var pielāgot robežās no 200 līdz 800 mg dienā. Parastā efektīvā deva ir robežās no 400 līdz 800 mg dienā.

Nozīmīgu depresijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā

Quetiapine Actavis jālieto vienu reizi dienā pirms gulētiešanas. Kopējā dienas deva pirmajās četrās ārstēšanas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā). Ieteicamā dienas deva ir 300 mg. Klīniskajos pētījumos nav pierādīta papildus labvēlīga ietekme pacientu grupā, kuri saņēma 600 mg dienā, salīdzinot ar pacientu grupu, kuri saņēma 300 mg (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atsevišķiem pacientiem var būt piemērota 600 mg deva. Lietojot devas, kas lielākas par 300 mg, terapija jāuzsāk ārstiem ar pieredzi bipolāru traucējumu ārstēšanā. Ja ir aizdomas par toleranci, kā klīniskajos pētījumos pierādīts, atsevišķiem pacientiem var apsvērt devas samazināšanu līdz minimāli 200 mg.

Bipolāro traucējumu recidīvu profilakse

Mānijas, jauktu vai depresijas epizožu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, kuriem novērota atbildes reakcija uz kvetiapīna terapiju akūtu bipolāru traucējumu gadījumā, terapija jāturpina, lietojot to pašu devu. Kvetiapīna devu, atkarībā no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesamības, var pielāgot robežās no 300 mg līdz 800 mg dienā, lietojot divās dalītās devās. Uzturošai terapijai ir svarīgi lietot mazāko efektīvo devu.

Gados vecāki pacienti

Tāpat kā lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus, arī kvetiapīnu gados vecākiem pacientiem jālieto piesardzīgi, it īpaši sākotnējā devas pielāgošanas periodā. Atkarībā no katra pacienta individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesības, kvetiapīna devas pielāgošanas periodam jābūt garākam un terapeitiskajai dienas devai jābūt mazākai salīdzinājumā ar gados jaunākiem pacientiem.

Salīdzinot ar jaunākiem cilvēkiem, kvetiapīna plazmas klīrenss pēc zāļu iekšķīgas lietošanas gados vecākiem pacientiem bija samazināts par 30 - 50 %.

Pacientiem ar depresijas epizodēm, kuri vecāki par 65 gadiem, efektivitāte un drošums bipolāro traucējumu gadījumā nav izvērtēts.

Pediatriskā populācija

Quetiapine Actavis nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas, kas pamatotu lietošanu šajā vecuma grupā. Pieejamā informācija no placebo kontrolētiem klīniskajiem pētījumiem ir atspoguļota 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, tādēļ pacientiem ar aknu darbības traucējumiem kvetiapīns jālieto piesardzīgi, it īpaši sākotnējā devas titrēšanas periodā.

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 25 mg dienā. Katru dienu deva jāpalielina par 25 – 50 mg, atkarībā no katra pacienta individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesības, līdz tiek sasniegta efektīvā deva.

Lietošanas veids

Quetiapine Actavis var lietot neatkarīgi no ēdienreizēm.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Kontrindicēta vienlaicīga lietošana ar citohroma P450 3A4 inhibitoriem, piemēram, HIV proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, eritromicīnu, klaritromicīnu un nefazodonu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tā kā kvetiapīna lietošanai ir vairākas indikācijas, drošuma profils jāizvērtē saistībā ar konkrētā pacienta diagnozi un lietojamo devu.

Pediatriskā populācija

Quetiapine Actavis nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas, kas pamatotu lietošanu šajā vecuma grupā. Klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka, papildus zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), noteiktas blakusparādības izpaudās biežāk bērniem un pusaudžiem nekā pieaugušajiem (palielināta apetīte, palielināta prolaktīna koncentrācija serumā un ekstrapiramidālie simptomi, vemšana, rinīts un sinkope), vai arī tām var būt atšķirīga ietekme uz bērniem un pusaudžiem nekā pieaugušajiem (ekstrapiramidālie traucējumi un aizkaitināmība), turklāt šajā vecuma grupā novērota viena blakusparādība, kas iepriekš pētījumos ar pieaugušajiem nebija novērota (asinsspiediena paaugstināšanās). Bērniem un pusaudžiem novēroja arī vairogdziedzera funkcijas izmaiņas.

Turklāt nav veikti pētījumi, ka ārstēšana ar kvetiapīnu vairāk nekā 26 nedēļu garumā ilgtermiņā ietekmē augšanu un nobriešanu. Nav zināma ilgtermiņa ietekme uz kognitīvo un uzvedības attīstību.

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījušies bērni un pusaudži, pacientiem, kuriem tika ārstēta šizofrēnija, bipolāra mānija un bipolāra depresija, biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem novēroja ar kvetiapīna lietošanu saistītus ekstrapiramidālos simptomus (EPS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/domas par pašnāvību vai klīniskā stāvokļa pasliktināšanās

Depresija bipolāro traucējumu gadījumā ir saistīta ar palielinātām domām par pašnāvību, paškaitējuma un pašnāvības (ar pašnāvību saistītu gadījumu) risku. Šis risks pastāv, līdz iestājas būtiska remisija. Tā kā uzlabojums var neiestāties pirmajās pāris ārstēšanās nedēļās vai ilgāk, pacienti rūpīgi jānovēro, līdz iestājas uzlabojums. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka pašnāvības risks var palielināties atveseļošanās agrīnajā stadijā.

Ārstiem būtu papildus jāņem vērā potenciālu ar pašnāvību saistītu gadījumu risku, ja terapija ar kvetiapīnu tiek pārtraukta pēkšņi, ziņot ārstējamās slimības riska faktorus.

Citi psihiskie traucējumi, kuru gadījumā tiek nozīmēts kvetiapīns, arī var būt saistīti ar palielinātu ar pašnāvību saistītu blakusparādību risku. Turklāt šie traucējumi var būt vienlaicīgi ar depresijas epizodēm. Tāpēc, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem, jāievēro tāda pati piesardzība kā ārstējot pacientus ar depresiju.

Zināms, ka pacientiem, kuriem anamnēzē ir ar pašnāvību saistītas blakusparādības, kā arī pacientiem, kuriem novērotas ļoti izteiktas pašnāvnieciskas domas pirms ārstēšanas sākšanas, ir lielāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvības mēģinājuma risks un ārstēšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jānovēro. Antidepresantu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu pieaugušiem pacientiem ar psihiskiem traucējumiem metaanalīze liecina par palielinātu pašnāvnieciskas uzvedības risku pacientiem, kuri jaunāki par 25 gadiem, antidepresantu lietošanas gadījumā, salīdzinot ar placebo.

Medikamentozās terapijas laikā, it īpaši ārstēšanas sākumā un pēc devas maiņas, pacienti (it īpaši palielināta riska grupas pacienti) ir rūpīgi jānovēro. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) ir jābrīdina par nepieciešamību novērot, vai nepasliktinās klīniskais stāvoklis, vai nerodas pašnāvnieciska uzvedība vai domas, kā arī neparastas izturēšanās pārmaiņas, un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība, ja rodas šie simptomi.

Īsākos placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar depresijas epizodēm bipolāro traucējumu gadījumā, ar kvetiapīnu ārstētiem jauniem pieaugušiem pacientiem līdz 25 gadu vecumam novēroja palielinātu ar pašnāvību saistītu gadījumu risku, salīdzinot ar placebo grupu (attiecīgi 3,0 % pret 0 %).

Metabolais risks
Ņemot vērā metabolā riska profila pasliktināšanos, ieskatot ķermeņa masas, glikozes līmeņa asinīs (skatīt „Hiperglikēmija”) un lipīdu izmaiņas, kas tika novērotas klīniskajos pētījumos, pacienta metabolie rādītāji būtu jānovērtē no ārstēšanas sākuma un regulāri jākontrolē izmaiņas šajos rādītājos visas ārstēšanas laikā. Šo rādītāju pasliktināšanās ir klīniski atbilstoši jāārstē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ekstrapiramidāli simptomi

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos depresijas epizožu ārstēšanai bipolāru traucējumu gadījumā pieaugušiem kvetiapīna grupas pacientiem ekstrapiramidālus simptomu (EPS) sastopamība bija biežāka nekā placebo grupas pacientiem (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kvetiapīna lietošana ir saistīta ar akatīzijas attīstību, kas izpaudās kā subjektīvi nepatīkams vai traucējošs nemiers un nepieciešamība bieži kustēties, ko bieži vien pavadīja nespēja mierīgi nosēdēt vai nostāvēt.

Tardīvā diskinēzija

Ja rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver kvetiapīna devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Pēc terapijas pārtraukšanas tardīvās diskinēzijas simptomi var pastiprināties vai pat rasties (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miegainība un reibonis

Kvetiapīna terapija var būt saistīta ar miegainību un līdzīgiem simptomiem, piemēram, sedāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar bipolāro depresiju tā parasti iestājās pirmo 3 terapijas dienu laikā un pārsvarā bija viegla līdz vidēji smaga. Pacienti, kuri izjūt stipru miegainību, jānovēro biežāk - vismaz 2 nedēļas kopš miegainības parādīšanās vai līdz simptomi uzlabojas. Jāapsver arī terapijas pārtraukšana.

Ortostatiska hipertensija

Kvetiapīna terapija ir saistīta ar ortostatisko hipotensiju un ar to saistītu reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas, piemēram, miegainība, parasti rodas sākotnējā devas pielāgošanas periodā. Tā rezultātā iespējamas biežākas nejaušas traumas (kritieni), it īpaši gados vecākiem pacientiem. Tāpēc pacientiem jāiesaka būt piesardzīgiem, līdz viņi zina, kāda ir šo zāļu iespējamā iedarbība viņiem.

Kvetiapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar diagnosticētu kardiovaskulāru slimību, cerebrovaskulāru slimību vai citiem stāvokļiem, kas izraisa hipotensiju. Ortostatiskās hipotensijas rašanās gadījumā ir jāapsver devas samazināšana vai daudz pakāpeniskāka titrēšana, it īpaši pacientiem ar kardiovaskulāru pamatslimību.

Krampji

Kontrolētos klīniskajos pētījumos nenovēroja atšķirību starp krampju rašanās biežumu pacientiem, kuri tika ārstēti ar kvetiapīnu vai placebo. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, ārstējot pacientus ar krampjiem anamnēzē, jāievēro piesardzība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Antipsihotisko līdzekļu, tajā skaitā kvetiapīna, lietošana ir saistīta ar ļaundabīgo neiroleptisko sindromu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniski tas izpaužas kā hipertermija, garīgā stāvokļa traucējumi, muskuļu rigiditāte, autonomās nervu sistēmas nestabilitāte un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Šādā gadījumā jāpārtrauc kvetiapīna lietošana un pacients atbilstoši jāārstē.

Smaga neitropēnija un agranulocitoze

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu reti tika ziņots par smagu neitropēniju (neitrofilu skaits < 0,5 x 10⁹/l). Vairumā gadījumu smaga neitropēnija parādījās dažu mēnešu laikā pēc terapijas uzsākšanas kvetiapīnu. Tam nav šķietamas saistības ar lietoto devu. Pēcreģistrācijas pieredzē bija daži letāli gadījumi.

Iespējamie neitropēnijas riska faktori ir esošs samazināts balto asins šūnu (BAŠ) skaits un zāļu izraisīta neitropēnija anamnēzē. Tomēr dažos gadījumos neitropēnija tika novērota pacientiem bez iepriekš esošiem riska faktoriem. Kvetiapīna lietošana jāpārtrauc pacientiem ar neitrofilu skaitu < 1,0 x 10⁹/l. Pacientiem jānovēro infekcijas pazīmes un simptomi, kā arī jākontrolē neitrofilu skaits (līdz tas pārsniedz 1,5 x 10⁹/l). (Skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar infekciju vai drudzi, it īpaši gadījumos, kad nav redzami predisponējoši faktori, jāapsver neitropēnijas iespējamība, un jāpiemēro atbilstoša klīniskā aprūpe.

Pacientiem ir jāiesaka nekavējoties ziņot par ar agranulocitozes vai infekcijas pazīmju/simptomu parādīšanos (piemēram, drudzi, nespēku, miegainību vai sāpošu kaklu) jebkurā kvetiapīna lietošanas brīdī. Šādiem pacientiem nekavējoties ir jāveic balto asins šūnu un kopējo neitrofilo leikocītu skaita noteikšana, it īpaši, ja nav riska faktoru.

Mijiedarbības

Skatīt arī 4.5. apakšpunktu.

Kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar spēcīgiem aknu enzīmu induktoriem, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu, ievērojami samazinās kvetiapīna koncentrāciju plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti. Pacientiem, kuri lieto aknu enzīmu induktoru, ārstēšanu ar kvetiapīnu drīkst uzsākt tikai tādā gadījumā, ja ārsts apstiprina, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku, pārtraucot aknu enzīmu induktoru lietošanu. Jebkādas izmaiņas aknu induktora lietošanā ir svarīgi veikt pakāpeniski un, ja nepieciešams, induktors jāaizvieto ar neinduktoru (piemēram, nātrija valproātu).

Ķermeņa masa

Pacientiem, kuri ārstēti ar kvetiapīnu, ziņots par ķermeņa masas palielināšanos, tāpēc pacienti jānovēro un klīniski atbilstoši jāārstē saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Reti ziņots par hiperglikēmiju un/vai diabēta rašanos vai pasliktināšanos, kas reizēm saistīta ar ketoacidozi vai komu, tajā skaitā letāliem gadījumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekšēju ķermeņa masas palielināšanos, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicams veikt atbilstošu klīnisku novērošanu saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacienti, kuri tiek ārstēti ar jebkuru antipsihotisko līdzekli, arī kvetiapīnu, jānovēro, vai neparādās hiperglikēmijas pazīmes un simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacienti ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jānovēro, lai konstatētu, vai nepasliktinās glikozes līmeņa kontrole. Regulāri jānovēro ķermeņa masa.

Lipīdi

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu novērots palielināts triglicerīdu, ZBL un kopējā holesterīna līmenis, un samazināts ABL holesterīna līmenis (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu līmeņa izmaiņas jāārstē atbilstoši klīniskajai praksei.

QT intervāla pagarināšanās

Klīniskajos pētījumos un, lietojot saskaņā ar ZA, kvetiapīns neizraisīja pastāvīgu absolūtā QT intervāla pagarināšanos. Pēcreģistrācijas pieredzē, lietojot kvetiapīnu terapeitiskajās devas (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pārdozējot (skatīt 4.9. apakšpunktu), tika novērota QT intervāla pagarināšanās. Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, nozīmējot kvetiapīnu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām, kā arī pacientiem, kuru ģimenes anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro arī gadījumos, kad kvetiapīnu nozīmē kopā ar citām zālēm, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu, vai neiroleptiskajiem līdzekļiem (it īpaši gados vecākiem pacientiem), kā arī pacientiem ar iedzimti pagarinātu QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, kreisā kambara hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiomiopātija un miokardīts

Klīnisko pētījumu laikā un zāļu pēcreģistrācijas posmā tika ziņots par kardiomiopātijas un miokardīta gadījumiem, tomēr šo stāvokļu cēloņsakarība ar kvetiapīna lietošanu nav noteikta. Atkārtoti jāizvērtē pacientu ar aizdomām uz kardiomiopātiju un miokardītu ārstēšana ar kvetiapīnu.

Lietošanas pārtraukšana

Pēc pēkšņas antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā kvetiapīna) lietošanas pārtraukšanas ir aprakstīti akūti atcelšanas simptomi, piemēram, bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un uzbudinājums. Šo zāļu lietošanu ieteicams pārtraukt pakāpeniski, vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti ar psihozēm, kas saistītas ar demenci

Kvetiapīns nav apstiprināts ar demenci saistītu psihožu ārstēšanai.

Randomizētu, ar placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā pacientiem ar demenci, lietojot dažus atipiskos antipsihotiskos līdzekļus, cerebrovaskulāru blakusparādību rašanās risks bija apmēram 3 reizes lielāks. Šāda riska palielināšanās mehānisms nav zināms. Nav iespējams izslēgt palielinātu risku, lietojot arī citus antipsihotiskos līdzekļus, kā arī lietojot šīs zāles citās pacientu populācijās. Pacientiem ar insulta riska faktoriem kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Veicot atipisko antipsihotisko līdzekļu metaanalīzi, gados vecākiem pacientiem ar diagnosticētām ar demenci saistītām psihozēm ir ziņots par palielinātu nāves risku salīdzinājumā ar placebo. Tomēr, divu 10 nedēļas ilgu ar placebo kontrolētu kvetiapīna pētījumu laikā tajā pašā pacientu grupā (n = 710, vidējais vecums 83 gadi, vecumā no 56 līdz 99 gadiem) mirstība ar kvetiapīnu ārstēto pacientu grupā bija 5,5 % salīdzinājumā 3,2 % placebo grupā. Šo pētījumu laikā pacientu mirstībā šajā pacientu grupā bija saistīta ar daudziem šajā pacientu grupā paredzamiem iemesliem. Minētie dati nepierāda cēloņsakarību starp kvetiapīna lietošanu un gados vecāku demences pacientu nāvi.

Disfāgija

Kvetiapīna lietošanas laikā ir ziņots par disfāgiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem ar aspirācijas pneimonijas risku kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Aizcietējums un zarnu nosprostojums

Aizcietējums ir riska faktors zarnu nosprostojumam. Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par aizcietējumu un zarnu nosprostojumu (skatīt 4.8. punktu – Nevēlamās blakusparādības). Tas ietver arī ziņojumus ar letālu iznākumu pacientiem ar paaugstinātu zarnu nosprostojuma risku, tajā skaitā pacienti, kuri vienlaicīgi lieto vairākas zāles, kas pavājina zarnu motilitāti un/vai var neizraisīt aizcietējuma simptomus. Pacienti ar zarnu nosprostojumu cieši jāuzrauga un jāaprūpē ar īpašu uzmanību.

Vēnu trombembolija (VTE)

Saistībā ar antipsihotisko līdzekļu lietošanu ir ziņots par vēnu trombembolijas (VTE) gadījumiem. Tā kā pacientiem, kuri tiek ārstēti ar antipsihotiskiem līdzekļiem, bieži vien ir iegūti VTE riska faktori, pirms kvetiapīna terapijas un tās laikā jānosaka visi iespējamie VTE riska faktori un jāveic profilaktiski pasākumi.

Pankreatīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas pieredzē ir ziņots par pankreatītu. Pēcreģistrācijas ziņojumos, lai gan visi gadījumi netika klasificēti, kā riska faktori, daudziem pacientiem bija riska faktori, kas, kā zināmi, ir saistīti ar pankreatītu, piemēram, palielināts triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4. apakšpunktu), žultsakmeņi un alkohola lietošana.

Papildus informācija

Pieejami ierobežoti dati par kvetiapīna kombinētu lietošanu ar valproiskābi vai litiju vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā, tomēr kombinētā terapija bija labi panesama (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Dati liecina par papildus labvēlīgu ietekmi 3. nedēļā.

Kļūdaina un ļaunprātīga lietošana

Ir saņemti ziņojumi par kļūdainas un ļaunprātīgas lietošanas gadījumiem. Piesardzība ir jāievēro nozīmējot kvetiapīnu pacientiem, kuriem iepriekš ir bijusi atkarība no alkohola vai narkotikām.

Laktoze

Quetiapine Actavis satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ņemot vērā kvetiapīna primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu, lietojot kvetiapīnu vienlaicīgi ar citām centrālas darbības zālēm, jāievēro piesardzība.

Citohroms P450 (CYP) 3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina citohroma P450 mediēto kvetiapīna metabolismu. Mijiedarbības pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem, vienlaicīga kvetiapīna (25 mg) lietošana ar CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja 5 – 8-kārtīgu kvetiapīna AUC palielināšanos. Pamatojoties uz to, vienlaicīga kvetiapīna un CYP3A4 inhibitoru lietošana ir kontrindicēta. Nav ieteicams arī lietot kvetiapīnu kopā ar greipfrūtu sulu.

Daudzu devu pētījumā pacientiem, lai novērtētu kvetiapīna farmakokinētiku, lietojot to pirms un ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu (zināmu aknu enzīmu induktoru), vienlaicīga karbamazepīna lietošana ievērojami palielināja kvetiapīna klīrensu. Šī klīrensa palielināšanās samazināja kvetiapīna sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) vidēji par 13 %, salīdzinot ar kvetiapīna lietošanu monoterapijas veidā, lai gan dažiem pacientiem novēroja spēcīgāku iedarbību. Šīs mijiedarbības dēļ iespējama samazināta koncentrācija plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti.

Lietojot kvetiapīnu vienlaicīgi ar citu mikrosomu enzīmu induktoru - fenitoīnu, kvetiapīna klīrenss palielinājās par aptuveni 450 %. Pacientiem, kuri lieto aknu enzīmu induktoru, kvetiapīna lietošanu drīkst uzsākt tikai tādā gadījumā, ja ārsts apstiprina, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku, kas saistīts ar aknu enzīmu induktoru lietošanas pārtraukšanu. Jebkādas izmaiņas aknu induktora lietošanā ir svarīgi veikt pakāpeniski un, ja nepieciešams, induktors jāaizvieto ar neinduktoru (piemēram, nātrija valproātu) (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Lietojot vienlaicīgi ar antidepresantiem - imipramīnu (zināmu CYP2D6 inhibitoru) vai fluoksetīnu (zināmu CYP3A4 un CYP2D6 inhibitoru), kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās.

Lietojot vienlaicīgi ar antipsihotiskajiem līdzekļiem – risperidonu vai haloperidolu, kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās. Lietojot kvetiapīnu vienlaicīgi ar tioridazīnu, kvetiapīna klīrenss palielinājās par aptuveni 70 %.

Lietojot vienlaicīgi ar cimetidīnu, kvetiapīna farmakokinētika nemainījās.

Lietojot vienlaicīgi ar kvetiapīnu, litija farmakokinētika netika ietekmēta.

6 nedēļu randomizētā pētījumā, salīdzinot litija un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes ar placebo un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju, grupā, kura saņēma papildus litiju, salīdzinājumā ar grupu, kura papildus saņēma placebo, novēroja biežākus ekstrapiramidālos gadījumus (it īpaši trīci), miegainību un ķermeņa masas palielināšanos (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā, valproiskābes un kvetiapīna farmakokinētika klīniski nozīmīgi nemainījās. Retrospektīvā pētījumā ar bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma valproātu, kvetiapīnu vai abas šīs zāles, kombinētas lietošanas gadījumā tika novērota biežāka leikopēnijas un neitropēnijas sastopamība, nekā monoterapijas grupās.

Nav veikti formāli mijiedarbības pētījumi par vienlaicīgu kardiovaskulāro zāļu lietošanu.

Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu lieto vienlaicīgi ar citām zālēm, kas izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumus vai pagarina QT intervālu.

Ziņots par kļūdaini pozitīviem imunoloģiskās pārbaudes rezultātiem attiecībā uz metadonu un tricikliskiem antidepresantiem pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Apšaubāmus imunoloģiskā skrīninga rezultātus ieteicams apstiprināt ar atbilstošu hromatogrāfijas metodi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmais trimestris

Pietiekams publicēto datu apjoms par grūtniecībām (t. i., aptuveni 300 - 1000 grūtniecību iznākumi), ieskaitot atsevišķus ziņojumus un dažus novērojumus, neliecina par paaugstinātu malformāciju ārstēšanas dēļ. Tomēr, pamatojoties uz visu pieejamo informāciju, skaidru secinājumu izdarīt nevar. Pētījumi ar dzīvniekiem pierādīja reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Tāpēc grūtniecības laikā kvetiapīnu drīkst lietot tikai gadījumā, ja ieguvums no kvetiapīna lietošanas attaisno iespējamo risku.

Trešais trimestris

Jaundzimušajiem, kuri bijuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu, tajā skaitā kvetiapīna, ietekmei trešajā grūtniecības trimestrī, ir palielināts blakusparādību risks, tajā skaitā ekstrapiramidāli un/vai zāļu lietošanas atcelšanas simptomi, kuru smaguma pakāpe un ilgums pēc dzimšanas var dažādi. Saņemti ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas nomākumu vai barošanās traucējumiem. Šī iemesla dēļ jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Balstoties uz ļoti ierobežotiem datiem, kas iegūti no publicētiem ziņojumiem par kvetiapīna izdalīšanos mātes pienā, terapeitiskās devās lietotā kvetiapīna izdalīšanās šķiet pretrunīga. Ticamu datu trūkuma dēļ, ir jāpieņem lēmums, vai jāpārtrauc barošana ar krūti, vai arī jāpārtrauc kvetiapīna lietošana, ņemot vērā ieguvumus, barojot bērnu ar krūti, un ieguvumus sievietes ārstēšanai ar kvetiapīnu.

Fertilitāte

Kvetiapīna ietekme uz cilvēku fertilitāti nav vērtēta. Ietekme, kas saistīta ar paaugstinātu prolaktīna līmeni, tika novērota žurkām, tomēr tai nav tiešas saistības ar cilvēkiem (preklīniskos datus skatīt 5.3. apakšpunktā).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Ņemot vērā primāro ietekmi uz centrālo nervu sistēmu, kvetiapīns var ietekmēt darbību veikšanu, kurām nepieciešama pastiprināta uzmanība, tādēļ pacientiem jāiesaka atturēties no transportlīdzekļa vadīšanas un mehānismu apkalpošanas, līdz zināma individuālā panesamība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Kvetiapīna lietošanas laikā visbiežāk novērotās blakusparādības (BP) (≥10%) ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sausuma sajūta mutē, zāļu lietošanas atcelšanas simptomi, seruma triglicerīdu līmeņa palielināšanās, kopējā holesterīna (galvenokārt ZBL holesterīna) līmeņa paaugstināšanās, samazināts ABL holesterīna līmenis, ķermeņa masas palielināšanās, samazināts hemoglobīna līmenis un ekstrapiramidāli simptomi.

Blakusparādību sastopamības biežums, lietojot kvetiapīnu, norādīts tabulā zemāk atbilstoši Starptautisko medicīnisko zinātņu organizācijas padomes (Council for International Organizations of Medical Sciences - CIOMS III darba grupa; 1995) ieteiktam formātam.

1. tabula Blakusparādības saistītas ar kvetiapīna lietošanu

Zemāk uzskaitīto blakusparādību sastopamības biežums definēts izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000) un ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

OSKĻoti biežiBiežiRetāk RetiĻoti retiNav zināmiAsins un limfātiskās sistēmas traucējumiPazemināts hemoglobīna līmenis²²Leikopēnija^1,28, samazināts neitrofilu skaits, palielināts eozinofilu skaits²⁷Trombocitopēnija, anēmija, samazināts trombocītu skaits¹³Agranulocitoze ²⁶Neitropēnija¹Imūnās sistēmas traucējumiPaaugstināta jutība (tajā skaitā alerģiskas ādas reakcijas)Anafilaktiskas reakcijas⁵Endokrīnās sistēmas traucējumiHiperprolaktinēmija¹⁵, kopējā T₄ saamzināšanās²⁴, brīvā T₄ samazināšanās²⁴, kopējā T₃ samazināšanās²⁴, TSH palielināšanās²⁴Brīvā T₃ samazināšanās²⁴, hipotireoze²¹

Neadekvāta antidiurētiskā hormona sekrēcijaVielmaiņas un uztures traucējumiPalielināts triglicerīdu līmenis serumā^10,30, palielināts kopējā holesterīna līmenis (galvenokārt ZBL holesterīns)^11,30, samazināts ZBL holesterīna līmenis^17,30, ķermeņa masas palielināšanās^9,31Palielināta apetīte, palielināts glikozes līmenis asinīs līdz hiperglikēmijas līmenim^6,30

Hiponatriēmija¹⁹, cukura diabēts^1,5Metabolais sindroms²⁹Eksistējoša diabēta paasinājumsPsihiskie traucējumiNeparasti sapņi un nakts murgi, domas par pašnāvību un pašnāvnieciska uzvedība²⁰

Somnambulisms un līdzīgas reakcijas, piemēram, runāšana miegā un ar miegu saistīti ēšanas traucējumiNervu sistēmas traucējumiReibonis^4,16, miegainība^2,16, ekstrapiramidāli simptomi^1,21, galvassāpesDizartrijaKrampji¹, nemierīgo kāju sindroms, tardīvā diskinēzija^1,5, sinkope^4,16Sirds funkciju traucējumiTahikardija⁴, sirdsklauves²³

QT intervāla pagarināšanās^1,12,18, bradikardija³²Acu bojājumiNeskaidra redzeAsinsvadu sistēmas traucējumiOrtostatiska hipotensija^4,16

Vēnu trombembolija¹Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimībasAizdusa²³RinītsKuņģa-zarnu trakta traucējumiSausuma sajūta mutē

Aizcietējums, dispepsija, vemšana²⁵

Disfāgija⁷Pankreatīts¹, zarnu nosprostojums/ileussAknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Palielināts seruma alanīnaminotransferāžu (ALAT)³ līmenis, palielināts gamma-GT līmenis³Palielināts seruma aspartāta aminotransferāžu (ASAT) līmenis³

Dzelte⁵, hepatītsĀdas un zemādas audu bojājumiAngioedēma⁵, Stīvensa-Džonsona sindroms⁵

Toksiska epidermas nekrolīze, erythema multiforme, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumiRabdomiolīzeNieru un urīnizvades sistēmas traucējumiUrīna aiztureTraucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodāZāļu lietošanas atcelšanas sindroms jaundzimušajam³¹Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimībasSeksuāla disfunkcija

Priapisms, galaktoreja, krūšu dziedzeru pietūkums, menstruāciju traucējumiVispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietāAtcelšanas (pārtraukšanas) simptomi^1,9

Viegla astēnija, perifēra tūska, uzbudinājums, drudzisĻaundabīgais neiroleptiskais sindroms¹, hipotermijaIzmeklējumiPaaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs¹⁴

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Iespējama miegainība, parasti pirmo divu terapijas nedēļu laikā, un tā parasti izzūd, turpinot kvetiapīna lietošanu.

Dažiem pacientiem, lietojot kvetiapīnu, novērota asimptomātiska transamināžu (ALAT, ASAT) vai gamma- GT līmeņa palielināšanās serumā (palielinājums no normāla līdz > 3 x virs normas augšējās robežas (NAR) jebkurā laikā. Šī palielināšanās parasti izzuda, turpinot kvetiapīna terapiju.

Tāpat kā lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus ar alfa-1 adrenobloķējošu iedarbību, kvetiapīns bieži var izraisīt ortostatisku hipotensiju, kas izraisa reiboni, tahikardiju un dažiem pacientiem – sinkopi, it īpaši sākotnējā devas pielāgošanas periodā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šo nevēlamo blakusparādību biežuma aprēķins izdarīts, ņemot vērā tikai pēcreģistrācijas datus.

Vismaz vienā gadījuma glikozes līmenis asinīs ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) tukšā dūšā vai ≥ 200 mg/dl (≥ 11,1 mmol/l)pēc ēšanas.

Disfāgijas biežuma palielināšanās, lietojot kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, bija novērota tikai klīniskajos pētījumos bipolāras depresijas gadījumā.

Ņemot vērā ķermeņa masas palielināšanos par > 7 %, salīdzinot ar sākotnējo. Pārsvarā novērojama pieaugušajiem pirmajās terapijas nedēļās.

Šādi atcelšanas simptomi novēroti visbiežāk akūtos placebo kontrolētos monoterapijas klīniskajos pētījumos, kuros izvērtēja terapijas pārtraukšanas simptomus: bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis, uzbudinājums. Šo reakciju sastopamības biežums ievērojami samazinājās 1 nedēļas laikā pēc terapijas pārtraukšanas.

Triglicerīdi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā gadījumā.

Holesterīns ≥ 240mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā gadījumā. Ļoti bieži novērota ZBL-holesterīna palielināšanās par ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l). Vidējās izmaiņas pacientiem, kuriem bija šī palielināšanās, bija 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

Skatīt tekstu zemāk.

Trombocītu skaits ≤ 100 x 10⁹/l vismaz vienā gadījumā.

Pamatojoties uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem klīniskajos pētījumos par paaugstinātu kreatīna fosfokināzes līmeni asinīs, kas nebija saistīts ar ļaundabīgu neiroleptisko sindromu.

Prolaktīna līmeņi (pacienti > 18 gadiem): > 20 µg/l (> 869,56 mmol/l) vīriešiem; > 30 µg/l (> 1304,34 mmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

Var izraisīt kritienus.

ABL-holesterīns: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) vīriešiem; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

Pacientu daudzums, kuriem ir QTc novirze no < 450 msek. līdz ≥ 450 msek. ar vairāk kā ≥ 30 msek. pieaugumu. Placebo kontrolētos pētījumos ar kvetiapīnu vidējā pacientu skaita sastopamība, kuriem ir klīniski nozīmīga novirze, ir līdzīga kvetiapīna un placebo grupās.

Novirze > 132 mmol/l līdz ≤ 132 mmol/l vismaz vienā gadījumā.

Lietojot kvetiapīnu, vai arī drīz pēc terapijas pārtraukšanas ziņots par pašnāvnieciskām domām un pašnāvniecisku uzvedību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Visos pētījumos, tajā skaitā arī atvērtos, paplašinātos pētījumos, samazinātu hemoglobīna līmeni vīriešiem līdz ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) un sievietēm ≤ 12 g/dl (7,45 mmol/l) novēroja vismaz vienu reizi 11 % pacientu, kuri lietoja kvetiapīnu. Šiem pacientiem vidējais maksimālais hemoglobīna samazinājums jebkurā laikā bija - 1,5 g/dl.

Šie ziņojumi biežāk ziņot pacientiem ar tahikardiju, reiboni, ortostatisku hipotensiju un/vai esošu sirds/elpošanas slimību.

Atbilstoši novirzēm no sākotnējā stāvokļa līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam visos pētījumos. Kopējā T₄, brīvā T₄, kopējā T₃ un brīvā T₃ izmaiņas definētas kā < 0,8 x NZR (pmol/L) un TSH izmaiņas ir > 5 mSV/L jebkurā laikā.

Atbilstoši palielinātai vemšanas sastopamībai gados vecākiem cilvēkiem (no 65 gadu vecuma).

Balstoties uz neitrofilu izmaiņām no ≥ 1,5 x 10⁹/l sākuma stāvoklī līdz < 0,5 x 10⁹/l jebkurā terapijas laikā un balstoties uz pacientiem ar smagu neitropēniju (1,5 x 10⁹/l) un infekciju klīnisko pētījumu laikā ar kvetiapīnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atbilstoši novirzēm no sākotnējā stāvokļa līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam visos pētījumos. Eozionfilu skaita novirzes ir definētas kā > 1 x 10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

Atbilstoši novirzēm no sākotnējā stāvokļa līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam visos pētījumos. Balto asins šūnu skaita novirzes ir definētas kā ≤ 3 x 10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

Atbilstoši blakusparādību ziņojumiem par metabolisko sindromu klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu.

Dažiem pacientiem klīniskajos pētījumos tika novērots vairāk kā viena ķermeņa masas, glikozes līmeņa asinīs un lipīdu metaboliskā faktora pasliktināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Skatīt 4.6. apakšpunktu.

Var rasties uzsākot terapiju vai terapijas sākumā un var būt saistīta ar hipotensiju un/vai ģīboni. Sastopamības biežums ir pamatots ar ziņojumiem par blakusparādībām – bradikardiju un līdzīgiem gadījumiem, saistībā ar kvetiapīnu visos klīniskajos pētījumos.

Neiroleptisko līdzekļu lietošanas laikā ir aprakstīta QT intervāla pagarināšanās, ventrikulāra aritmija, pēkšņa, neizskaidrota iemesla izraisīta nāve, sirdsdarbības apstāšanās un torsades de pointes. Uzskata, ka minēto parādību tendence ir raksturīga šo zāļu grupas īpašība.

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (severe cutaneous adverse reactions; SCAR), to vidū par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS).

Pediatriskā populācija

Jāievēro, ka bērniem un pusaudžiem ir iespējamas tās pašas iepriekš minētās nevēlamās blakusparādības, kas ir aprakstītas pieaugušajiem. Turpmāk tabulā ir apkopotas nevēlamās blakusparādības, kuras 10 - 17 gadus veciem bērniem un pusaudžiem novēro biežāk nekā pieaugušajiem vai nevēlamās blakusparādības, kuras pieaugušajiem nav novērotas.

2. tabula Blakusparādības bērniem un pusaudžiem, kas saistītas ar kvetiapīna lietošanu un sastopamas biežāk nekā pieaugušajiem vai pieaugušajiem nav sastopamas.

Blakusparādību sastopamības biežums definēts izmantojot šādu klasifikāciju: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1 000) un ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

OSK

Ļoti bieži

Bieži

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Palielināts prolaktīna līmenis¹

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Palielināta apetīte

Nervu sistēmas traucējumi

Ekstrapiramidāli simptomi^3,4

Sinkope

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Paaugstināts asinsspiediens²

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Aizkaitināmība³

Prolaktīna koncentrācija pacientiem līdz 18 gadu vecumam: > 20 µg/l (> 869,56 mmol/l) zēniem; > 26 µg/l (> 1130,428 mmol/l) meitenēm jebkurā laikā. Mazāk nekā 1 % pacientu prolaktīna koncentrācija palielinājās līdz vērtībai, kas pārsniedz 100 µg/l.

Ņemot vērā novirzes virs klīniski nozīmīgām robežvērtībām (pielāgots pēc Nacionālā veselības institūta kritērijiem - National Institutes of Health criteria) jeb sistoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 20 mmHg vai diastoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 10 mmHg jebkurā laikā, pamatojoties uz novirzēm divu akūtu (3 – 6 nedēļas ilgu) placebo kontrolētu pētījumu laikā.

Piezīme: Biežums atbilst pieaugušajiem novērotajam, tomēr uzbudinājums bērniem un pusaudžiem varētu būt saistīts ar atšķirīgām klīniskajām sekām nekā pieaugušajiem.

Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā, novērotās pazīmes un simptomus izraisīja zāļu pastiprināta zināmās farmakoloģiskās iedarbības izpausme, kas raksturojas, piemēram, kā miegainība un sedācija, tahikardija un hipotensija.

Pārdozēšana var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, krampjus, status epilepticus, rabdomiolīzi, elpošanas nomākumu, urīna aizturi, apjukumu, delīriju un/vai uzbudinājumu, komu un nāvi. Pacientiem ar jau agrāk esošām smagām kardiovaskulārām slimībām pārdozēšanas izraisīto parādību risks ir lielāks (skatīt 4.4. apakšpunktu – Ortostatiskā hipotensija).

Pārdozēšanas ārstēšana

Kvetiapīnam nav specifiska antidota. Smagu simptomu gadījumā jāņem vērā vairāku zāļu lietošanas varbūtība un ieteicama intensīvā aprūpe, ietverot elpceļu caurlaidības nodrošināšanu un saglabāšanu, adekvātas oksigenācijas un elpināšanas nodrošināšanu, kā arī kardiovaskulārās sistēmas darbības novērošanu un nodrošināšanu.

Pamatojoties uz publicētajiem literatūras datiem, pacientus ar delīriju un uzbudinājumu, un skaidru antiholīnerģisko sindromu var ārstēt ar 1,2 mg fizotstimīna (veicot nepārtrauktu EKG novērošanu). Tā nav ieteicama kā standarta terapija dēļ iespējami negatīvās fizotstimīna iedarbības uz sirds pārvadi. Fizotstimīnu drīkst lietot, ja nav EKG novirzes. Fizotstimīnu nedrīkst lietot dizaritmijas, jebkādas pakāpes sirds blokādes vai QRS paplašināšanās gadījumā.

Tā kā nav pētīta uzsūkšanās aizkavēšana pārdozēšanas gadījumā, smagas pārdozēšanas gadījumā var nozīmēt kuņģa skalošanu (ja iespējams, to jāveic vienas stundas laikā pēc zāļu ieņemšanas) un aktivētās ogles lietošanu.

Pārdozēšanas gadījumā ar kvetiapīnu refraktora hipotensija atbilstoši jāārstē, piemēram, jāievada intravenozi šķidrumi un/vai jālieto simpatomimētiski līdzekļi. Jāizvairās no epinefrīna un dopamīna lietošanas, jo beta stimulācija var pasliktināt hipotensiju kvetiapīna izraisītas alfa blokādes gadījumā.

Rūpīga medicīniska uzraudzība un kontrole jāturpina līdz pacienta atlabšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Antipsihotiskie līdzekļi; ATĶ kods: N05AH04

Darbības mehānisms

Kvetiapīns pieder atipisko antipsihotisko līdzekļu grupai. Kvetiapīns un tā aktīvais metabolīts cilvēka plazmā - norkvetiapīns mijiedarbojas ar daudziem nervu impulsu pārvades receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam ir raksturīga afinitāte pret smadzeņu serotonīna (5HT₂) receptoriem, kā arī dopamīna D₁ un D₂ receptoriem. Uzskata, ka, salīdzinot ar tipiskiem antipsihotiskajiem līdzekļiem, kvetiapīna klīniskās antipsihotiskās īpašības un zemo tendenci izraisīt nevēlamus ekstrapiramidālus simptomus (EPS) nosaka tā receptoru antagonisma kombinācija ar augstāku selektivitāti pret 5HT₂ receptoriem, salīdzinot ar selektivitāti pret D₂ receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam nav novērojama afinitāte pret benzodiazepīna receptoriem, bet ir raksturīga augsta afinitāte pret histamīnerģiskajiem un adrenerģiskajiem alfa 1 receptoriem, mazāka afinitāte pret adrenerģiskajiem alfa 2 un vidēja līdz augsta afinitāte pret dažiem holīnerģiskajiem muskarīna tipa receptoriem Norkvetiapīna izraisīta norepinefrīna transportvielu (NET) inhibīcija un daļēja 5HT1A receptoru agonista darbība var kalpot par iemeslu kvetiapīna kā antidepresanta terapeitiskai efektivitātei. benzodiazepīna receptoriem.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kvetiapīns uzrāda aktivitāti antipsihotiskās aktivitātes pētījumos, piemēram, izvairīšanās testā. Tas bloķē arī dopamīna agonistu iedarbību, kas noteikta uzvedības pētījumos vai elektrofizioloģiski, kā arī palielina dopamīna metabolītu koncentrāciju, kas ir neiroķīmisks D₂ receptoru blokādes rādītājs.

Preklīniskajos pētījumos par iespējamiem EPS kvetiapīns nelīdzinājās standarta antipsihotiskajiem līdzekļiem, un tam piemīt atipiskas īpašības. Ilgstošas lietošanas gadījumā kvetiapīns neizraisa paaugstinātu dopamīna D₂ receptoru jutību. Lietojot to efektīvās dopamīna D₂ receptoru bloķējošās devās, kvetiapīns izraisa tikai vieglu katalepsiju. Ilgstošas lietošanas gadījumā kvetiapīns selektīvi iedarbojas uz limbisko sistēmu, izraisot depolarizējošu blokādi mezolimbiskos, bet ne nigrostriatālajos dopamīnerģiskajos neironos. Akūtas vai ilgstošas lietošanas gadījumā kvetiapīnam piemīt arī neliela distoniska labilitāte pret haloperidolu jutīgiem vai zāles nelietojušiem Cebus pērtiķiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Šizofrēnija

Trīs placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros pacientiem ar šizofrēniju tika izmantotas dažādas kvetiapīna devas, netika novērotas atšķirības EPS vai vienlaicīgas antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas biežuma ziņā starp kvetiapīna un placebo grupām. Placebo kontrolētā, fiksētu devu klīniskajā pētījumā, lietojot kvetiapīnu devās no 75 līdz 750 mg dienā (fiksētas devas), netika novērotas atšķirības EPS un vienlaicīgas antiholīnerģisko līdzekļu lietošanas biežumā starp kvetiapīna un placebo grupām. Aklos klīniskajos pētījumos nav apstiprināta ilgtermiņa kvetiapīna terapijas efektivitāte šizofrēnijas recidīvu profilaksē. Atklātos pētījumos pacientiem ar šizofrēniju, pacientiem, kuriem novēroja agrīnu atbildes reakciju uz terapiju, turpinot terapiju, kvetiapīna efektivitāte saglabājās, tādējādi norādot uz ilgtermiņa terapijas efektivitāti.

Bipolāri traucējumi

Četros placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, izvērtējot kvetiapīna devas līdz pat 800 mg dienā vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā (divos pētījumos monoterapijas veidā un divos pētījumos, lietojot vienlaicīgi ar litiju vai valproātu), netika novērotas atšķirības starp kvetiapīna un placebo grupām attiecībā uz EPS rašanās biežumu vai vienlaicīgu antiholīnerģisku līdzekļu lietošanu.

Divos monoterapijas pētījumos, izvērtējot efektivitāti vidēji smagu līdz vidēji smagu mānijas epizožu ārstēšanā, tika novērota labāka kvetiapīna iedarbība, salīdzinājumā ar placebo, 3. un 12. nedēļā attiecībā uz mānijas simptomu samazināšanos. Nav pieejami dati par ilgtermiņa pētījumiem, kas apstiprinātu kvetiapīna efektivitāti turpmāku mānijas vai depresijas epizožu novēršanai. Pieejama ierobežota informācija par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar nātrija valproātu vai litiju akūtu, vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā (3 un 6 nedēļu garumā), lai gan kombinētā terapija bija labi panesama. Dati liecina par papildus labvēlīgu ietekmi 3. terapijas nedēļā. Otrā pētījumā netika novērota papildus labvēlīga ietekme 6. terapijas nedēļā.

Vidējā pēdējās nedēļas kvetiapīna deva, pacientiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, bija aptuveni 600 mg dienā un aptuveni 85 % pacientiem, kuriem novēroja atbildes reakciju, lietotā deva bija robežās no 400 mg līdz 800 mg dienā.

Četros 8 nedēļu klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar vidēji smagām vai smagām depresijas epizodēm bipolāru I vai bipolāru II traucējumu gadījumā, lietojot 300 mg un 600 mg kvetiapīna tūlītējās darbības tabletes, rezultāti bija ievērojami pārāki par attiecīgajiem rādītājiem placebo pacientu grupā: vidējā uzlabošanās MADRS skalā un atbildes reakcijām, ko definēja kā vismaz 50 % uzlabošanos MADRS kopējā skalā, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli. Nebija efekta atšķirības pacientiem, kuri saņēma 300 mg un 600 mg lielu kvetiapīna tūlītējās darbības tablešu devu.

Divu šo pētījumu turpinājuma fāzē tika pierādīts, ka ilgtermiņa ārstēšana pacientiem, kuri reaģēja uz 300 mg un 600 mg kvetiapīna tūlītējās darbības tablešu terapiju, bija efektīva salīdzinot ar placebo attiecībā uz depresijas simptomiem, bet neietekmēja mānijas simptomus.

Divos recidīva profilakses pētījumos, kuros izvērtēja kvetiapīnu kombinācijā ar garastāvokļa stabilizētājiem pacientiem ar mānijas, depresijas vai jauktām garastāvokļa epizodēm, kvetiapīna kombinācija bija efektīvāka par garastāvokļa stabilizētāju monoterapiju, pagarinot laiku līdz jebkādam atkārtotam garastāvokļa traucējumam (mānijai, jauktam vai depresīvam traucējumam). Kvetiapīns tika lietots divas reizes dienā, kopumā 400 mg līdz 800 mg dienā, kombinētā terapijā ar litiju vai valproātu.

6 nedēļu randomizētā pētījumā salīdzinot litiju un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes ar placebo un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju, YMRS vidējā izlabojuma atšķirība starp grupu, kura saņēma papildus litiju, un grupu, kura papildus saņēma placebo, bija 2,8 punkti un procentuālais atbildes reakcijas rādītājs (definēts, kā 50 % uzlabojums salīdzinājumā ar YMRS sākuma stāvokli) bija 11 % (79 % grupā, kura saņēma papildus litiju, salīdzinājumā ar 68 % grupā, kura papildus saņēma placebo).

Viena ilgstoša pētījuma laikā (terapija līdz 2 gadiem), izvērtējot recidīvu profilaksi pacientiem ar māniju, depresijas vai jauktām garastāvokļa epizodēm, kvetiapīns bija efektīvāks par placebo, pacientiem ar I tipa bipolārajiem traucējumiem attālinot jebkāda veida garastāvokļa traucējumu (mānijai, jauktam vai depresīvam traucējumam) recidīvus. Pacienti ar garastāvokļa pārmaiņām bija attiecīgi 91 (22,5 %) kvetiapīna terapijas grupā, 208 (51,5 %) placebo terapijas grupā un 95 (26,1 %) litija terapijas grupā. Salīdzinot ilgstošu kvetiapīna terapiju un pāreju uz litiju saturošiem līdzekļiem pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju, pāreja uz litiju saturošu līdzekļu lietošanu nenodrošina garastāvokļa maiņas recidīva attālināšanu.

Klīniskajos pētījumos pierādīts, ka kvetiapīns ir efektīvs šizofrēnijas un mānijas ārstēšanā, lietojot to divas reizes dienā, lai gan kvetiapīna farmakokinētiskais eliminācijas pusperiods ir apmēram 7 stundas. To apstiprinājuši arī dati no pozitrona emisijas tomogrāfijas (PET) pētījuma, kas liecina, ka kvetiapīns saistās pie 5HT₂ un D₂ receptoriem līdz 12 stundas ilgi. Devu, kuras lielākas par 800 mg, drošums un efektivitāte nav izvērtēta.

Klīniskais drošums

Īstermiņa, placebo kontrolētos klīniskajos šizofrēnijas un bipolāras mānijas pētījumos kopējais ekstrapiramidālo simptomu sastopamība biežums bija tāds pats kā placebo lietošanas gadījumā (šizofrēnija: 7,8 % kvetiapīna grupā un 8,0 % placebo grupā; bipolāra mānija: 11,2 % kvetiapīna grupā un 11,4% placebo grupā). Īstermiņa placebo kontrolētos DT un bipolārās depresijas klīniskajos pētījumos ekstrapiramidālie simptomi biežāk tika novēroti kvetiapīna pacientu grupā, salīdzinot ar placebo grupu. Īstermiņa, placebo kontrolētos bipolāras depresijas klīniskajos pētījumos kopējais ekstrapiramidālo simptomu sastopamības biežums bija 8,9 % kvetiapīna grupā, salīdzinājumā ar 3,8 % placebo grupā. Īstermiņa, placebo kontrolētos depresīvo traucējumu monoterapijas klīniskajos pētījumos kopējais ekstrapiramidālo simptomu sastopamības biežums bija 5,4 % ilgstošās darbības kvetiapīna grupā un 3,2 % placebo grupā. Īstermiņa, placebo kontrolētā depresīvu traucējumu monoterapijas pētījumā gados vecākiem pacientiem kopējais ekstrapiramidālo simptomu sastopamības biežums bija 9,0 % ilgstošās darbības kvetiapīna grupā un 2,3 % placebo grupā. Gan bipolāras depresijas, gan DT gadījumā atsevišķu blakusparādību (piemēram, akatīzijas, ekstrapiramidālu traucējumu, trīces, diskinēzijas, distonijas, nemiera, nekontrolējamu muskuļu kontrakciju, psihomotoras hiperaktivitātes un muskuļu rigiditātes) sastopamības biežums nepārsniedza 4 % nevienā ārstēšanas grupā.

Īstermiņa (3 līdz 8 nedēļas ilgos), fiksētas devas (50 mg dienā līdz 800 mg dienā), placebo kontrolētos pētījumos vidējā ķermeņa masas palielināšanās kvetiapīna pacientu grupā bija no 0,8 kg, lietojot 50 mg dienas devu, līdz 1,4 kg, lietojot 600 mg dienas devu (ar mazāku ķermeņa masas palielināšanos, lietojot 800 mg dienas devu), salīdzinājumā ar 0,2 kg placebo grupā. Pacientu, kuru ķermeņa masa palielinājās par > 7 %, procentuālais daudzums kvetiapīna grupā bija robežās no 5,3 %, lietojot 50 mg dienas devu, līdz 15,5 %, lietojot 400 mg dienas devu (ar mazāku palielinājumu, lietojot 600 un 800 mg dienas devas), salīdzinājumā ar 3,7 % placebo pacientu grupā.

6 nedēļu randomizēta pētījuma rezultāti, salīdzinot litija un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes ar placebo un kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju, liecina, ka kvetiapīna ilgstošo darbības tablešu kombinācija ar litiju biežāk izraisa blakusparādības (63 % salīdzinājumā ar 48 % kvetiapīna ilgstošo darbības tablešu kombināciju ar placebo). Drošuma rezultāti uzrāda palielinātu ekstrapiramidālo simptomu sastopamības biežumu 16,8 % pacientu, kuri saņēma papildus litiju, un 6,6 % pacientu, kuri saņēma papildus placebo, kas galvenokārt ietvēra trīci, par ko ziņots 15,6 % pacientu, kuri saņēma papildus litiju, un 4,9 % pacientu, kuri saņēma papildus placebo. Miegainības sastopamības biežums bija lielāks grupā, kura saņēma litiju papildus kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm (12,7 %), salīdzinājumā ar grupu, kura saņēma placebo papildus kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm (5,5 %). Turklāt procentuāli lielākam pacientu skaitam, kuri saņēma papildus litiju (8,0 %), terapijas beigās tika novērota ķermeņa masas palielināšanās (≥ 7 %) salīdzinājumā ar pacientiem, kuri papildus saņēma placebo (4,7 %).

Ilgāka termiņa recidīvu profilakses pētījumos bija atklātais periods (ilgums 4 līdz 36 nedēļas), kura laikā pacientus ārstēja ar kvetiapīnu, kam sekoja randomizēts izslēgšanas periods, kura laikā pacientus randomizēja kvetiapīna un placebo grupās. Pacientiem, kurus randomizēja kvetiapīna grupā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās atklātā perioda laikā bija 2,56 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 3,22 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā. Pacientiem, kurus randomizēja placebo grupā, vidējā ķermeņa masas palielināšanās atklātā perioda laikā bija 2,39 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 0,89 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā.

Placebo kontrolētos pētījumos ar gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi cerebrovaskulāru blakusparādību sastopamības biežums 100 pacientgados ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem nebija lielāka kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Visos īstermiņa placebo kontrolētos monoterapijas pētījumos pacientiem ar sākotnējo neitrofilu skaitu ≥ 1,5 x 10⁹/l, vismaz vienā gadījumā neitrofilu skaita izmaiņas līdz < 1,5 x 10⁹/l sastopamības biežums bija 1,9 % pacientiem, kurus ārstēja ar kvetiapīnu, salīdzinājumā ar 1,3 % pacientu, kuri lietoja placebo. Sastopamības biežums izmaiņām līdz > 0,5 - < 1,0 x10⁹/l bija tāds pats (0,2 %), gan pacientiem, kuri tika ārstēti ar kvetiapīnu, gan ar placebo ārstētiem pacientiem Visos klīniskajos pētījumos (placebo kontrolētos, atklātos, aktīvi salīdzinošos; pacientiem ar sākotnējo neitrofilu skaitu ≥ 1,5 x 10⁹/l) vismaz vienā gadījumā neitrofilu skaita izmaiņu sastopamības biežums līdz < 1,5 x 10⁹/l bija 2,9 % un līdz < 0,5 x 10⁹/l bija 0,21 % ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem.

Kvetiapīna lietošana bija saistīta ar no devas atkarīgu samazinātu vairogdziedzera hormonu līmeni. Vairogdziedzeri stimulējošā hormona (VSH) izmaiņu sastopamības biežums kvetiapīna grupā bija 3,2 %, salīdzinājumā ar 2,7 % placebo grupā. Ekvivalentas, iespējams, klīniski nozīmīgas T₃ vai T₄ un VSH izmaiņas šajos pētījumos bija retas un novērotās vairogdziedzera hormona izmaiņas nebija saistītas ar klīniski simptomātisku hipotireozi.

Kopējā un brīvā T₄ samazinājums bija vislielākais pirmo sešu kvetiapīna terapijas nedēļu laikā, bez turpmāka samazinājuma ilgstošas terapijas gadījumā. Apmēram 2/3 no visiem gadījumiem, kvetiapīna terapijas pārtraukšana bija saistīta ar atgriezenisku ietekmi uz kopējo un brīvo T₄, neatkarīgi no terapijas ilguma.

Katarakta/lēcas apduļķošanās

Klīniskajā pētījumā, lai izvērtētu kvetiapīna (200 - 800 mg/dienā) kataroģenētisko potenciālu salīdzinājumā ar risperidonu (2 – 8 mg/dienā) šizofrēnijas pacientiem vai pacientiem ar šizoaktīviem traucējumiem, 21 mēnešu ilgā zāļu lietošanas laikā procentuālais pacientu skaits ar palielinātu lēcas apduļķošanās pakāpi kvetiapīna grupā (4 %) nebija lielāks kā risperidona grupā (10 %).

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte

Kvetiapīna efektivitāte un drošums pētīts 3 nedēļu ilgā placebo kontrolētā pētījumā par mānijas ārstēšanu (n= 284, pacienti no ASV, vecumā no 10 – 17 gadiem). Apmēram 45 % pacientu papildus bija diagnosticēts UDHS (uzmanības deficīta un hiperaktivitātes sindroms). Turklāt tika veikts 6 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums par šizofrēnijas ārstēšanu (n = 222 pacienti, vecumā no 13 – 17 gadiem). Abos šajos pētījumos izslēdza pacientus, kuriem nebija atbildes reakcijas pret kvetiapīnu. Ārstēšanu ar kvetiapīnu uzsāka ar 50 mg dienā, ko 2. dienā palielināja līdz 100 mg dienā; pēc tam devu pielāgoja līdz mērķa devai (400 – 600 mg dienā mānijas gadījumā; 400 – 800 mg dienā šizofrēnijas gadījumā), izmantojot palielinājumu 100 mg dienā un lietojot zāles divas vai trīs reizes dienā.

Pētījumā par māniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem YMRS (Young mania rating scale – Jauniešu mānijas novērtējuma skala) kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija –5,21, lietojot 400 mg kvetiapīna dienā, un –6,56, lietojot 600 mg kvetiapīna dienā. Atbildes reakcijas biežums (YMRS uzlabojums par ≥ 50 %) bija 64 %, lietojot 400 mg kvetiapīna dienā, 58 %, lietojot 600 mg kvetiapīna dienā, un 37 % placebo grupā.

Pētījumā par šizofrēniju, LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem PANSS (Positive and negative syndrome scale – Pozitīvā un negatīvā sindroma skala) kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo), bija -8,16, lietojot 400 mg kvetiapīna dienā, un -9,29, lietojot 800 mg kvetiapīna dienā. Ne terapija ar mazām kvetiapīna devām (400 mg dienā), ne ar lielām kvetiapīna devām (800 mg dienā), nebija pārāka par placebo attiecībā uz tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem bija panākta atbildes reakcija, ko definēja kā PANSS kopējā rādītāja samazinājumu par ≥ 30 %, salīdzinot ar sākotnējo vērtību. Gan mānijas, gan šizofrēnijas gadījumā lielākas devas uzrādīja skaitliski mazāku atbildes reakcijas biežumu.

Īstermiņa placebo kontrolētā monoterapijas pētījumā, lietojot kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes bērniem un pusaudžiem (vecumā no 10 – 17 gadiem) ar biploāru depresiju, netika novērota efektivitāte.

Nav pieejami dati par efekta saglabāšanos vai recidīva profilaksi šajā vecuma grupā.

Klīniskais drošums

Īstermiņa pētījumos ar bērniem par kvetiapīnu, kas aprakstīti iepriekš, EPS sastopamības biežums šizofrēnijas pētījuma aktīvajā grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 12,9 % salīdzinājumā ar 5,3 %, bipolāras mānijas pētījumā tas bija attiecīgi 3,6 % salīdzinājumā ar 1,1 %, savukārt bipolāras depresijas pētījumā tas bija attiecīgi 1,1 % salīdzinājumā ar 0 %. Ķermeņa masas palielinājums par ≥ 7 % no sākotnējās ķermeņa masas šizofrēnijas un bipolāras mānijas pētījuma aktīvajā grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 17 %, salīdzinājumā ar 2,5 %, savukārt bipolāras depresijas pētījumā tas bija attiecīgi 12,5% salīdzinājumā ar 6 %. Ar pašnāvību saistītu gadījumu sastopamības biežums šizofrēnijas pētījuma aktīvajā grupā salīdzinājumā ar placebo grupu bija attiecīgi 1,4 % salīdzinājumā ar 1,3 %, bipolāras mānijas pētījumā tas bija attiecīgi 1,0 % salīdzinājumā ar 0 %, savukārt bipolāras depresijas pētījumā tas bija attiecīgi 1,1 % salīdzinājumā ar 0 %. Bipolāras depresijas pagarinātājā pēcterapijas novērošanas fāzē tika ziņots par diviem papildus ar pašnāvību saistītiem gadījumiem diviem pacientiem; viens no šiem pacientiem notikuma laikā lietoja kvetiapīnu.

Ilgtermiņa drošums

26 nedēļas ilgā atklātā akūto pētījumu pagarinājumā (n= 380 pacienti), elastīgi lietojot kvetiapīnu 400 mg līdz 800 mg lielās dienas devās, tika iegūti papildu dati par drošumu. Tika ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos bērniem un pusaudžiem, kā arī par palielinātu apetīti, ekstrapiramidālajiem simptomiem un prolaktīna līmeņa palielināšanos serumā, ko bērniem un pusaudžiem novēroja biežāk nekā pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu). Attiecībā uz ķermeņa masas palielināšanos, koriģējot atbilstoši normālai augšanai ilgtermiņā, par klīniski nozīmīgu izmaiņu kritēriju izmantoja sākotnējās ķermeņa masas indeksa (ĶMI) palielināšanos vismaz par 0,5 standarta deviācijām; šim kritērijam atbilda 18,3 % pacientu, kuri bija ārstēti ar kvetiapīnu vismaz 26 nedēļas ilgi.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas kvetiapīns labi uzsūcas un tas tiek plaši metabolizēts. Lietošana ēdienreižu laikā būtiski neietekmē kvetiapīna biopieejamību. Līdzsvara koncentrācijā maksimālā aktīvā metabolīta norkvetiapīna molārā koncentrācija atbilst 35 % no konstatētās kvetiapīna koncentrācijas. Apstiprināto devu robežās kvetiapīna un norkvetiapīna farmakokinētika ir lineāra.

Izkliede

Apmēram 83 % kvetiapīna saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Biotransformācija

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, kas pēc radioloģiski iezīmēta kvetiapīna lietošanas pamatsavienojums veido mazāk nekā 5 % no neizmainītu zāļu materiāla, kas konstatēts urīnā vai izkārnījumos. In vitro pētījumos pierādīts, ka CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas nosaka kvetiapīna citohroma P450 mediēto metabolismu. Norkvetiapīna veidošanās un eliminācija galvenokārt ir saistīta ar CYP3A4.

Aptuveni 73 % radioaktīvās vielas izdalās ar urīnu un 21 % ar izkārnījumiem.

In vitro konstatēts, ka kvetiapīns un vairāki tā metabolīti (arī norkvetiapīns) ir vāji cilvēka citohroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 aktivitātes inhibitori. In vitro CYP nomākumu novēro tikai tad, ja koncentrācija aptuveni 5 līdz 50 reizes pārsniedz koncentrāciju, ko novēro, cilvēkam, lietojot zāļu devas robežās no 300 līdz 800 mg dienā. Ņemot vērā minētos in vitro iegūtos rezultātus, maz ticams, ka kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm varētu izraisīt klīniski nozīmīgu citu, ar citohromu P450 mediēto, aktīvo vielu metabolisma nomākumu.

Pētījumos ar dzīvniekiem pieradīts, ka kvetiapīns var inducēt citohroma P450 enzīmus. Tomēr, īpašos mijiedarbības pētījumos ar psihotiskiem pacientiem, pēc kvetiapīna lietošanas netika novērota citohroma P450 aktivitātes pastiprināšanās.

Eliminācija

Kvetiapīna un norkvetiapīna eliminācijas pusperiods ir attiecīgi aptuveni 7 un 12 stundas.

Vidējais ar urīnu izvadītais molārais brīvā kvetiapīna un tā aktīvā cilvēka plazmas metabolīta norkvetiapīna daudzums ir mazāks par 5 %.

Īpašas pacientu grupas

Dzimums

Vīriešiem un sievietēm kvetiapīna kinētikas parametri neatšķiras.

Gados vecāki pacienti

Kvetiapīna vidējais klīrenss gados vecākiem pacientiem ir par aptuveni 30 – 50 % mazāks nekā 18 – 65 gadus veciem pieaugušajiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min/1,73 m²) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās par aptuveni 25 %, tomēr individuālās klīrensu raksturojošo parametru vērtības ir normāliem pacientiem novēroto vērtību robežās.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (stabilu alkohola cirozi) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās par aptuveni 25 %. Tā kā kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, pacientiem ar aknu darbības traucējumiem sagaidāma lielāka kvetiapīna koncentrācija plazmā. Šiem pacientiem var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas rādītājus noteica, izmantojot paraugus no 9 bērniem vecumā no 10 – 12 gadiem un 12 pusaudžiem, kuri saņēma stabilu ārstēšanu ar 400 mg kvetiapīna divas reizes dienā. Atbilstoši devai koriģētā pamatsavienojuma kvetiapīna koncentrācija plazmā bērniem un pusaudžiem (vecumā no 10 līdz 17 gadiem) līdzsvara stāvoklī kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem, tomēr bērniem C_max rādītāji bija tuvāk lielākajai vērtībai pieaugušajiem novērotajā diapazonā. Salīdzinot ar pieaugušajiem, bija lielākas aktīvā metabolīta norkvetiapīna AUC un C_max vērtības, attiecīgi par aptuveni 62 % un 49 % bērniem (vecumā no 10 līdz 12 gadiem) un par 28 % un 14 % pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos netika pierādīta genotoksicitāte. Laboratorijas dzīvniekiem klīniski nozīmīgas iedarbības rezultātā novēroja sekojošas novirzes, kuras vēl nav apstiprinātas ilgtermiņa klīniskajā izpētē:

Žurkām tika novērota pigmenta izgulsnēšanās vairogdziedzerī; mērkaķiem novēroja vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju, plazmas T₃ līmeņa pazemināšanos, samazinātu hemoglobīna koncentrāciju un samazinātu balto un sarkano asins šūnu skaitu; suņiem – lēcas apduļķošanos un kataraktu (informāciju par katarakta/lēcas apduļķošanos skatīt 5.1. apakšpunktā).

Embriotoksicitātes pētījumā ar trušiem tika novērots palielināts karpālais/tarzālais izliekums. Šī iedarbība radās acīmredzamu efektu, piemēram, samazināta ķermeņa masas palielināšanās, gadījumā mātītei. Šo iedarbību novēroja, lietojot mātītei 4 reizes lielāku devu nekā maksimālā terapeitiskā deva cilvēkiem. Šī atklājuma nozīme cilvēkiem nav zināma.

Fertilitātes pētījumā ar žurkām tika novērota būtiska mātīšu auglības samazināšanās un pseidogrūtniecība, ilgāki riesta periodi, ilgāki apaugļošanās periodi un samazināts grūsnību skaits. Šī iedarbība ir saistīta ar paaugstinātu prolaktīna līmeni un nav tieši attiecināma uz cilvēkiem sugai raksturīgo reproduktivitātes hormonu kontroles atšķirību dēļ.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Mikrokristāliskā celuloze

Povidons K-29-32

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Hipromeloze 6cP (E464)

Titāna dioksīds (E171)

Laktozes monohidrāts

Makrogols 3350

Triacetīns

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteriepakojumi (PVH/PVDH/Al blisteri, PVH/Al blisteri)

Pudelītes (ABPE)

Iepakojumi:

Blisteri:

6, 10, 20, 30, 50, 60, 90 un 100 tabletes.

Pudelītes:

250 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Actavis Group PTC ehf., Reykjavikurvegi 76-78, 220 Hafnarfjörður, Īslande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

09-0111

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 26. marts.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 11. februāris.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

09/2018

SASKAŅOTS ZVA 13-09-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1