Quetiapine Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Quetiapine Accord 150 mg ilgstošās darbības tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra ilgstošās darbības tablete satur 150 mg kvetiapīna (quetiapinum) (kvetiapīna fumarāta veidā).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību: 76 mg laktozes monohidrāta katrā tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Ilgstošās darbības tablete

Baltas vai gandrīz baltas, kapsulas formas, abpusēji izliektas apvalkotās tabletes, kurām vienā pusē iegravēts “AB2”, bet otra puse gluda.

Tabletes garums ir aptuveni 17,4 mm un platums ir aptuveni 6,7 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes ir indicētas:

šizofrēnijas ārstēšanai;

bipolāru traucējumu ārstēšanai:

vidēji smagu un smagu mānijas lēkmju terapijai bipolāru traucējumu gadījumā;

depresijas epizožu terapijai bipolāru traucējumu gadījumā;

mānijas vai depresijas epizožu recidīvu profilaksei pacientiem ar bipolāriem traucējumiem, kuri iepriekš reaģējuši uz kvetiapīna terapiju.

depresijas epizožu papildterapijai pacientiem ar depresīviem traucējumiem, kuriem bijusi suboptimāla atbildes reakcija pret antidepresantu monoterapiju (skatīt 5.1. apakšpunktu). Pirms sākt ārstēšanu, ārstam jānovērtē Quetiapine Accord ilgstošās darbības tablešu drošuma profils (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Katrai indikācijai ir atšķirīga devu lietošanas shēma. Tāpēc jānodrošina, lai pacienti saņemtu skaidru informāciju par viņu traucējumam atbilstošo devu.

Pieaugušiem

Šizofrēnijas terapija un vidēji smagu un smagu mānijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā

Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes jālieto vismaz 1 stundu pirms ēšanas. Dienas deva terapijas sākumā 1. dienā ir 300 mg, 2. dienā – 600 mg. Ieteicamā dienas deva ir 600 mg, kaut gan, ja klīniski pamato, devu var palielināt līdz 800 mg dienā. Atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un no tā, kā pacients panes preparātu, deva jāpielāgo efektīvo devu robežās, kas ir no 400 mg līdz 800 mg dienā. Šizofrēnijas balstterapijas gadījumā devas korekcijas nav nepieciešamas.

Smagu depresijas epizožu ārstēšana bipolāru traucējumu gadījumā

Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes jālieto pirms gulētiešanas. Kopējā dienas deva pirmajās 4 ārstēšanas dienās ir 50 mg (1. dienā), 100 mg (2. dienā), 200 mg (3. dienā) un 300 mg (4. dienā). Ieteicamā dienas deva ir 300 mg. Klīniskajos pētījumos nav konstatēta papildus labvēlīga ietekme grupā, kas saņēma 600 mg dienā, salīdzinot ar 300 mg grupu (skatīt 5.1. apakšpunktu). Atsevišķiem pacientiem var būt piemērota 600 mg deva. Devas virs 300 mg jānozīmē ārstiem ar pieredzi bipolāru traucējumu ārstēšanā. Ja ir aizdomas par toleranci, klīniskajos pētījumos konstatēts, ka atsevišķiem pacientiem var apsvērt devas samazināšanu līdz minimāli 200 mg.

Bipolāro traucējumu recidīvu profilakse

Pacientiem, kuri uz Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletēm ir reaģējuši akūtu bipolāru traucējumu terapijas laikā, mānijas, jauktu vai depresijas epizožu recidīvu profilaksei bipolāru traucējumu gadījumā Quetiapine Accord ilgstošās darbības tablešu terapija jāturpina, lietojot to pašu devu pirms naktsmiera. Devu, atkarībā no konkrētā pacienta klīniskās atbildes reakcijas un panesamības, var pielāgot robežās no 300 mg līdz 800 mg dienā. Uzturošai terapijai ir svarīgi lietot mazāko efektīvo devu.

Depresijas epizožu papildterapija depresīvu traucējumu gadījumā

Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes jālieto pirms naktsmiera. Dienas deva ārstēšanas sākumā ir 50 mg 1. un 2. dienā un 150 mg 3. un 4. dienā. Antidepresīvā iedarbība īstermiņa papildterapijas pētījumos tika novērota ar 150 un 300 mg dienā (kopā ar amitriptilīnu, bupropionu, citalopramu, duloksetīnu, escitalopramu, fluoksetīnu, paroksetīnu, sertralīnu un venlafaksīnu – skatīt 5.1. apakšpunktu) un ar 50 mg dienā īstermiņa monoterapijas pētījumos. Lietojot lielākas devas, ir palielināts blakusparādību risks. Tāpēc ārstiem jānodrošina, lai ārstēšanai tiktu lietota mazākā efektīvā deva, sākot ar 50 mg dienā. Nepieciešamībai palielināt devu no 150 līdz 300 mg dienā jābalstās uz individuālu pacienta novērtējumu.

Pāreja no kvetiapīna tūlītējas darbības tablešu lietošanas

Lai vienkāršotu preparāta devu dozēšanu, pacientiem, kuri pašlaik ārstējas, lietojot dalītas kvetiapīna tūlītējas darbības tablešu devas, ir iespējams pāriet uz Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletēm un lietot atbilstošu kopējo dienas devu, kas ir jālieto vienu reizi dienā. Var būt nepieciešama individuālas devas pielāgošana.

Gados vecāki pacienti

Tāpat kā citus antipsihotiskos līdzekļus un antidepresantus, Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes jālieto uzmanīgi gados vecākiem cilvēkiem, īpaši ārstēšanas sākumā. Var būt nepieciešams samazināt Quetiapine Accord ilgstošās darbības tablešu devas titrēšanas ātrumu un pazemināt kopējo dienas devu, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem. Vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss gados vecākiem pacientiem ir samazināts par 30 – 50%, salīdzinot ar gados jaunākiem pacientiem. Gados vecākiem pacientiem lietošana jāsāk ar 50 mg dienā. Deva jāpalielina ik pa 50 mg dienā līdz efektīvai devai, atkarībā no pacienta individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības.

Gados vecākiem pacientiem ar depresīviem traucējumiem depresijas epizodes ārstēšana jāsāk ar 50 mg dienā 1. – 3. dienā, devu palielinot līdz 100 mg dienā 4. dienā un 150 mg dienā 8. dienā. Jālieto mazākā efektīvā deva, sākot ar 50 mg dienā. Atkarībā no individuāla pacienta novērtējuma, ja deva ir jāpalielina līdz 300 mg dienā, to drīkst darīt tikai pēc 22. ārstēšanas dienas.

Pacientiem virs 65 gadu vecuma ar depresijas epizodēm efektivitāte un drošums bipolāro traucējumu gadījumā nav izvērtēts.

Pediatriskā populācija

Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes nav ieteicamas lietošanai bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Pieejamā informācija no placebo kontrolētiem klīniskiem pētījumiem ir atspoguļota 4.4., 4.8., 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Aknu darbības traucējumi

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās. Tādēļ Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes uzmanīgi jālieto pacientiem, kuriem ir aknu darbības traucējumi, īpaši ārstēšanas sākuma posmā. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem lietošana jāsāk ar 50 mg dienā. Deva jāpalielina ik pa 50 mg dienā līdz efektīvai devai, atkarībā no pacienta individuālās klīniskās atbildes reakcijas un panesamības.

Lietošanas veids

Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes jālieto vienu reizi dienā, atsevišķi no uztura. Tabletes jānorij veselas, tās nedrīkst sadalīt, sakošļāt vai saberzt.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Vienlaicīga citohroma P450 3A4 inhibitoru, piemēram, HIV-proteāzes inhibitoru, azola pretsēnīšu līdzekļu, eritromicīna, klaritromicīna un nefazodona, lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletēm ir vairākas indikācijas, tāpēc lietošanas drošuma raksturojums jāvērtē saistībā ar konkrētā pacienta diagnozi un lietojamo devu.

Papildterapijas ilgtermiņa efektivitāte un drošums pacientiem ar depresīviem traucējumiem nav noteikts, bet ir noteikta ilgtermiņa efektivitāte un drošums pieaugušiem pacientiem monoterapijā (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Kvetiapīnu nav ieteicams lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas, kas pamatotu zāļu lietošanu šajā vecuma grupā. Klīniskajos pētījumos, kuros lietotas kvetiapīna tabletes, ir pierādīts, ka, papildus zināmajam drošuma profilam pieaugušajiem (skatīt 4.8. apakšpunktu), noteiktas blakusparādības (pastiprināta ēstgriba, paaugstināta prolaktīna koncentrācija serumā, vemšana, rinīts un ģībonis) bērniem un pusaudžiem izpaudās biežāk, vai tām varētu būt citāda ietekme uz bērniem un pusaudžiem (ekstrapiramidālie simptomi un aizkaitināmība), turklāt šajā vecuma grupā reģistrēta viena blakusparādība, kas iepriekš pētījumos ar pieaugušajiem nebija novērota (asinsspiediena paaugstināšanās). Bērniem un pusaudžiem novēroja arī vairogdziedzera darbības izmaiņas.

Turklāt ilgāk par 26 nedēļām nav pētīts kvetiapīna terapijas drošums un tās ietekme uz augšanu un nobriešanu. Nav zināma ilgtermiņa ietekme uz kognitīvo un sociālo iemaņu attīstību.

Placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījušies bērni un pusaudži, pacientiem, kuriem ar kvetiapīnu ārstēja šizofrēniju, bipolāru māniju un bipolāru depresiju, biežāk nekā ar placebo ārstētiem pacientiem novēroja ekstrapiramidālos simptomus (EPS) (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pašnāvība/pašnāvnieciskas domas vai klīnisks paasinājums

Depresija ir saistīta ar paaugstinātu pašnāvniecisku domu, paškaitējuma un pašnāvības (ar pašnāvību saistītu gadījumu) risku. Šis risks pastāv, līdz iestājas būtiska remisija. Tā kā uzlabojums var neiestāties pirmajās pāris ārstēšanās nedēļās vai ilgāk, pacienti rūpīgi jānovēro, līdz iestājas uzlabojums. Vispārējā klīniskā pieredze liecina, ka pašnāvības risks var palielināties atveseļošanās agrīnajā stadijā.

Turklāt ārstiem būtu papildus jāņem vērā potenciālu ar pašnāvību saistītu gadījumu risks, ja terapija ar kvetiapīnu tiek pārtraukta pēkšņi, zinot ārstējamās slimības riska faktorus.

Citi psihiskie traucējumi, kuru gadījumā tiek parakstīts kvetiapīns, arī var būt saistīti ar palielinātu ar pašnāvību saistītu blakusparādību risku. Turklāt šie traucējumi var būt vienlaikus ar depresijas epizodēm. Tāpēc, ārstējot pacientus ar citiem psihiskiem traucējumiem, jāievēro tāda pati piesardzība kā ārstējot pacientus ar depresijas epizodēm.

Zināms, ka pacientiem, kuriem anamnēzē ir ar pašnāvību saistītas blakusparādības, kā arī tiem, kuriem konstatētas nozīmīgas pakāpes pašnāvnieciskas domas pirms ārstēšanas sākšanas, ir lielāks pašnāvniecisku domu vai pašnāvības mēģinājuma risks un ārstēšanas laikā šie pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Antidepresantu placebo kontrolētu klīnisko pētījumu pieaugušiem pacientiem ar psihiskiem traucējumiem metaanalīze parādīja palielinātu pašnāvnieciskas izturēšanās risku antidepresantu lietošanas gadījumā, salīdzinot ar placebo, par 25 gadiem jaunākiem pacientiem.

Medikamentozās terapijas laikā, īpaši ārstēšanas sākumā un pēc devas maiņas, pacienti ir rūpīgi jāuzrauga. Pacienti (un pacientu aprūpētāji) ir jābrīdina par nepieciešamību raudzīties, vai nepasliktinās klīniskais stāvoklis, vai neparādās pašnāvnieciska izturēšanās vai domas, kā arī neparastas izturēšanās pārmaiņas, un nekavējoties jāmeklē medicīniska palīdzība, ja rodas šie simptomi.

Īstermiņa placebo kontrolētos klīniskajos pētījumos pacientiem ar depresijas epizodēm bipolāro traucējumu gadījumā ar kvetiapīnu ārstētiem jauniem pieaugušiem pacientiem (līdz 25 gadu vecumam) novēroja paaugstinātu ar pašnāvību saistītu gadījumu risku, salīdzinot ar placebo grupu (attiecīgi 3.0% pret 0%). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar depresīviem traucējumiem ar pašnāvību saistītu gadījumu biežums jauniem pieaugušiem pacientiem (līdz 25 gadu vecumam) bija 2,1% (3/144) kvetiapīna un 1,3% (1/75) placebo grupā.

Metabolais risks

Ņemot vērā klīniskajos pētījumos novēroto pacientu metabolā profila pasliktināšanās risku, tai skaitā ķermeņa masas, asins glikozes (skatīt „Hiperglikēmija”) un lipīdu izmaiņas, terapijas sākšanas laikā jāizvērtē pacientu metabolie raksturlielumi, un to izmaiņas regulāri jākontrolē visā terapijas laikā. Šo raksturlielumu pasliktināšanās jāārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Ekstrapiramidāli simptomi

Placebo kontrolētos pētījumos depresijas epizožu ārstēšanai bipolāru un depresīvu traucējumu gadījumā kvetiapīna grupas pieaugušiem pacientiem ekstrapiramidālu simptomu (EPS) sastopamība bija biežāka nekā placebo grupas pacientiem (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Kvetiapīna lietošana ir bijusi saistīta ar akatīzijas attīstību, kam raksturīgs subjektīvs nepatīkams vai traucējošs nemiers, nepieciešamība kustēties, parasti kopā ar nespēju mierīgi nosēdēt vai nostāvēt. Visbiežāk tas rodas dažu pirmo terapijas nedēļu laikā. Pacientiem, kuriem attīstās šie simptomi, devas palielināšana var būt kaitīga.

Tardīvā diskinēzija

Ja rodas tardīvās diskinēzijas pazīmes un simptomi, jāapsver Quetiapine Accord ilgstošās darbības tablešu devas samazināšana vai lietošanas pārtraukšana. Pēc terapijas pārtraukšanas tardīvās diskinēzijas simptomi var pastiprināties vai pat rasties (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Miegainība un reibonis

Kvetiapīna terapija var būt saistīta ar miegainību un līdzīgiem simptomiem, piem., sedāciju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskajos pētījumos pacientiem ar bipolāro depresiju un depresīviem traucējumiem tā parasti iestājās terapijas pirmo trīs dienu laikā un pārsvarā bija viegla vai mērena. Pacienti, kuri izjūt stipru miegainību, jānovēro biežāk vismaz 2 nedēļas kopš miegainības parādīšanās vai līdz simptomi uzlabojas un jāapsver arī terapijas pārtraukšana.

Ortostatiskā hipotensija

Ārstēšana ar kvetiapīnu var izraisīt ortostatisko hipotensiju un ar to saistītu reiboni (skatīt 4.8. apakšpunktu), kas, līdzīgi miegainībai, parasti rodas sākotnējā devas titrēšanas periodā. Tas var palielināt nejaušas traumas (kritiena) iespējamību, īpaši gados vecākiem pacientiem. Tāpēc pacientiem jāiesaka uzmanīties fizisko aktivitāšu laikā, kamēr vēl nav zināma potenciālā zāļu iedarbība.

Kvetiapīns ir piesardzīgi lietojams pacientiem ar diagnosticētu sirds un asinsvadu sistēmas slimību, cerebrovaskulāru slimību vai citām patoloģijām, kas rada noslieci uz hipotensiju. Ja rodas ortostatiskā hipotensija, jāapsver devas samazināšana vai daudz pakāpeniskāka titrēšana, īpaši pacientiem ar kardiovaskulāru pamatslimību.

Miega apnojas sindroms

Ziņots par miega apnojas sindromu pacientiem, kuri lieto kvetiapīnu. Pacientiem, kuri saņem vienlaicīgu terapiju ar centrālās nervu sistēmas depresantiem un kuriem ir bijis vai pašreiz ir miega apnojas risks, piemēram, pacientiem ar palielinātu ķermeņa masu vai vīriešiem, kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Krampji

Kontrolētos klīniskos pētījumos nekonstatēja atšķirību starp krampju biežumu pacientiem, kuri tika ārstēti ar kvetiapīnu vai placebo grupu. Nav pieejami dati par krampju rašanās biežumu pacientiem ar krampjiem anamnēzē. Tāpat kā citu antipsihotisku līdzekļu lietošanas gadījumā, pacienti ar krampjiem anamnēzē jāārstē uzmanīgi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Ļaundabīgais neiroleptiskais sindroms

Konstatēta saistība starp ļaundabīgo neiroleptisko sindromu un antipsihotisko līdzekļu, tostarp kvetiapīna lietošanu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Klīniskās izpausmes ir hipertermija, psihiskā stāvokļa traucējumi, muskuļu rigiditāte, veģetatīva labilitāte un paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis. Šādā gadījumā jāpārtrauc kvetiapīna lietošana un pacients atbilstoši jāārstē.

Smaga neitropēnija un agranulocitoze

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu tika ziņots par smagu neitropēniju (neitrofilu skaits <0,5x10⁹/l). Lielākajā daļā gadījumu smaga neitropēnija parādījās dažu mēnešu laikā, uzsākot terapiju ar kvetiapīnu. Nebija saistības ar devu. Pēcreģistrācijas pieredze rāda, ka daži gadījumi bija letāli. Iespējamie neitropēnijas riska faktori ir iepriekš zems balto asinsķermenīšu daudzums un medikamentu izraisīta neitropēnija anamnēzē. Tomēr dažos gadījumos to novēro pacientiem bez iepriekšējas anamnēzes. Kvetiapīns jāpārtrauc lietot pacientiem ar neitrofilu skaitu <1,0x10⁹/l. Pacientiem jānovēro infekcijas pazīmes un simptomi un jāseko neitrofilu skaitam (līdz tas pārsniedz 1,5x10⁹/l) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Pacientiem ar infekciju vai drudzi jāapsver neitropēnijas iespējamība, īpaši gadījumos, kad nav acīmredzama predisponējoša(-u) faktora(-u), un tiem jāveic klīniski piemērota ārstēšana.

Pacientiem jāiesaka nekavējoties ziņot par pazīmēm/simptomiem, kas atbilst agranulocitozei vai infekcijai (piemēram, drudzis, nespēks, letarģija vai iekaisis kakls), jebkurā Quetiapine Accord ilgstošās darbības tablešu terapijas laikā. Šādiem pacientiem nekavējoties jānosaka balto asins šūnu un absolūto neitrofilu skaitu, it īpaši gadījumos, kad nav predisponējošu faktoru.

Antiholīnerģiskais (muskarīna) efekts

Aktīvajam kvetiapīna metabolītam, norkvetiapīnam, piemīt vidēji stipra līdz stipra piesaistes spēja pie vairākiem muskarīna receptoru apakštipiem. Tas izraisa zāļu blakusparādības ar antiholīnerģisku efektu, lietojot kvetiapīnu ieteiktajās devās, lietojot vienlaicīgi ar citām antiholīnerģisku efektu izraisošām zālēm, vai pārdozēšanas gadījumā. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto pacientiem, kas saņem zāles ar antiholīnerģisku (muskarīna) efektu. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto pacientiem ar šādām esošām diagnozēm vai diagnozēm slimības vēsturē: urīna aizture, klīniski nozīmīga prostatas hipertrofija, zarnu nosprostojums vai līdzīgi stāvokļi, palielināts intraokulārais spiediens vai šaura leņķa glaukoma (skatīt 4.5., 4.8., 5.1. un 4.9. apakšpunktu).

Mijiedarbība

Skatīt arī 4.5. apakšpunktu.

Kvetiapīna lietošana vienlaikus ar spēcīgiem aknu enzīmu induktoriem, piemēram, karbamazepīnu vai fenitoīnu, var stipri samazināt kvetiapīna plazmas koncentrāciju, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti. Pacientiem, kuri saņem aknu enzīmu induktoru, ārstēšana ar kvetiapīnu uzsākama tikai tādā gadījumā, ja ārsts apstiprina, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku pēc aknu enzīmu induktoru atcelšanas. Svarīgi jebkādas izmaiņas aknu enzīmu induktora lietošanā izdarīt pakāpeniski un, ja nepieciešams, tas jāaizvieto ar neinducējošu līdzekli (piemēram, nātrija valproātu).

Ķermeņa masa

Pacientiem, kuri ārstēti ar kvetiapīnu, ziņots par ķermeņa masas palielināšanos, tāpēc šie pacienti jāuzrauga un klīniski atbilstoši jāārstē saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu).

Hiperglikēmija

Ziņots par hiperglikēmiju un/vai cukura diabēta rašanos vai pasliktināšanos, reizēm ar ketoacidozi vai komu, bijuši arī daži letāli gadījumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažos gadījumos ziņots par iepriekšēju ķermeņa masas palielināšanos, kas var būt predisponējošs faktors. Ieteicama atbilstoša uzraudzība saskaņā ar izmantotajām antipsihotisko līdzekļu lietošanas vadlīnijām. Pacienti, kuri tiek ārstēti ar kādu antipsihotisko līdzekli, arī kvetiapīnu, jānovēro, vai tiem neparādās hiperglikēmijas simptomi (piemēram, polidipsija, poliūrija, polifāgija un vājums), un pacienti ar cukura diabētu vai cukura diabēta riska faktoriem regulāri jānovēro, lai konstatētu, vai nepasliktinās glikozes līmeņa kontrole. Regulāri jānovēro ķermeņa masa.

Lipīdi

Klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu novērota, triglicerīdu, zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) un holesterīna rādītāju palielināšanās un ABL-holesterīna samazināšanās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lipīdu izmaiņas ārstē atbilstoši klīniskai nepieciešamībai.

QT intervāla pagarināšanās

Klīniskos pētījumos un, lietojot saskaņā ar zāļu aprakstu, kvetiapīns neizraisīja pastāvīgu absolūtā QT intervāla pagarināšanos. Pēcreģistrācijas periodā QT intervāla pagarināšanās novērota, lietojot kvetiapīnu terapeitiskās devās (skatīt 4.8. apakšpunktu) un pārdozējot (skatīt 4.9. apakšpunktu). Tāpat kā citu antipsihotisko līdzekļu lietošanas gadījumā, ordinējot kvetiapīnu pacientiem ar kardiovaskulārām slimībām, kā arī pacientiem, kuru ģimenes anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās, jāievēro piesardzība. Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu ordinē kopā ar preparātiem, par kuriem zināms, ka tie pagarina QTc intervālu, vai neiroleptiskajiem līdzekļiem, īpaši gados vecākiem pacientiem, kā arī pacientiem ar iedzimtu pagarinātu QT sindromu, sastrēguma sirds mazspēju, sirds hipertrofiju, hipokaliēmiju vai hipomagniēmiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Kardiomiopātija un miokardīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par kardiomiopātijas un miokardīta rašanos, taču cēloniska saistība ar kvetiapīna lietošanu nav pierādīta. Pacientiem, kuriem ir radusies iespējama kardiomiopātija vai miokardīts, kvetiapīna terapija jāizvērtē atkārtoti.

Lietošanas pārtraukšana

Pēc pēkšņas kvetiapīna lietošanas pārtraukšanas ir aprakstīti akūti abstinences simptomi, piemēram, bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis un aizkaitināmība. Preparātu ieteicams pārtraukt lietot pakāpeniski vismaz vienas līdz divu nedēļu laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti ar psihozēm, kas saistītas ar demenci

Ar demenci saistītu psihožu terapijai kvetiapīns nav reģistrēts.

Randomizētu, placebo kontrolētu klīnisko pētījumu laikā pacientiem ar demenci, lietojot dažus atipiskos antipsihotiskos līdzekļus, smadzeņu asinsvadu sistēmā ir novērots aptuveni trīskāršs nevēlamo blakusparādību biežuma pieaugums. Šāda riska pieauguma mehānisms nav zināms. Nav izslēgts palielināts risks, arī lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus, kā arī preparātu lietojot citās pacientu populācijās. Kvetiapīns piesardzīgi jālieto insulta riska faktoriem pakļautiem pacientiem.

Veicot atipisko antipsihotisko līdzekļu metaanalīzi, gados vecākiem pacientiem ar diagnosticētām ar demenci saistītām psihozēm ir konstatēts paaugstināts nāves risks, salīdzinot ar placebo. Divu 10 nedēļas ilgu placebo kontrolētu kvetiapīna pētījumu laikā tajā pašā pacientu populācijā (n = 710, vidējais vecums 83 gadi, vecuma intervāls no 56 līdz 99 gadiem) mirstība ar kvetiapīnu ārstēto pacientu grupā bija 5,5% pret 3,2% placebo grupā. Šo pētījumu laikā pacienti mira sakarā ar daudziem šajā populācijā paredzamiem iemesliem.

Disfāgija

Ir ziņots par disfāgijas (skatīt 4.8. apakšpunktu) gadījumiem, lietojot kvetiapīnu. Pacientiem ar aspirācijas pneimonijas risku kvetiapīns jālieto piesardzīgi.

Aizcietējums un zarnu obstrukcija

Aizcietējums ir zarnu obstrukcijas riska faktors. Kvetiapīna lietošanas laikā ziņots par aizcietējuma un zarnu obstrukcijas rašanos (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tai skaitā ir saņemti ziņojumi par letālu iznākumu pacientiem ar lielāku zarnu obstrukcijas risku, tai skaitā tiem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto vairākas zarnu kustīgumu samazinošas zāles un/vai var neziņot par aizcietējuma simptomiem. Pacientiem, kuriem radusies zarnu obstrukcija/ileuss, jānodrošina stingra novērošana un neatliekama aprūpe.

Venoza trombembolija (VTE)

Saistībā ar antipsihotiskajiem līdzekļiem ir ziņots par venozu trombemboliju (VTE). Tā kā pacientiem, kurus ārstē ar antipsihotiskajiem līdzekļiem, bieži ir VTE iegūtie riska faktori, pirms ārstēšanas ar kvetiapīnu jāidentificē visi iespējamie VTE riska faktori un jāveic profilaktiskie pasākumi.

Pankreatīts

Klīniskajos pētījumos un pēcreģistrācijas periodā ir ziņots par pankreatītu, tomēr cēloņsakarība nav noteikta. Pēcreģistrācijas ziņojumos daudziem pacientiem bija riska faktori, kas attiecināmi uz pankreatīta attīstību, piemēram, palielināts triglicerīdu līmenis (skatīt 4.4 apakšpunktu - Lipīdi), žultsakmeņi un alkohola lietošana.

Papildu informācija

Ir ierobežoti dati par kvetiapīna kombinētu lietošanu ar divalproeksu vai litiju akūtu, vidēji smagu līdz smagu mānijas epizožu ārstēšanā, tomēr kombinētā terapija bija labi panesama (skatīt arī 4.8. un 5.1. apakšpunktu). Dati uzrādīja papildus labvēlīgu ietekmi 3. nedēļā.

Laktoze

Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles nedrīkst lietot.

Nepareiza un ļaunprātīga izmantošana

Ir ziņots par nepareizas un ļaunprātīgas lietošanas gadījumiem. Var būt nepieciešama piesardzība, izrakstot kvetiapīnu pacientiem ar alkohola vai narkotiku lietošanu anamnēzē.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ņemot vērā kvetiapīna primāro iedarbību uz centrālo nervu sistēmu, Kvetiapīns jālieto piesardzīgi vienlaicīgi ar citām centrālās darbības zālēm un alkoholu.

Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus, kuri lieto citas zāles, kam ir antiholīnerģiska (muskarīna) iedarbība (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Citohroms P450 (CYP) 3A4 ir galvenais enzīms, kas nodrošina citohroma P450 mediētu kvetiapīna metabolismu. Mijiedarbības pētījumos veseliem brīvprātīgajiem vienlaicīga kvetiapīna lietošana (deva 25 mg) ar CYP3A4 inhibitoru ketokonazolu izraisīja 5 – 8 kārtīgu kvetiapīna AUC palielināšanos. Balstoties uz šo novērojumu, vienlaicīga kvetiapīna un CYP3A4 inhibitoru lietošana ir kontrindicēta. Nav arī ieteicams lietot kvetiapīnu kopā ar greipfrūtu sulu.

Daudzdevu pētījumā pacientiem, lai novērtētu kvetiapīna farmakokinētiku, lietojot to pirms un ārstēšanas laikā ar karbamazepīnu (zināmu aknu enzīmu induktoru), lietošana vienlaikus ar karbamazepīnu nozīmīgi palielināja kvetiapīna klīrensu. Šī klīrensa palielināšanās samazināja kvetiapīna sistēmisko iedarbību (nosakot pēc AUC) vidēji par 13%, salīdzinot ar kvetiapīna lietošanu monoterapijas veidā, lai gan dažiem pacientiem novēroja stiprāku iedarbību. Šīs mijiedarbības dēļ var būt zemāka koncentrācija plazmā, kas var ietekmēt kvetiapīna terapijas efektivitāti. Lietojot kvetiapīnu vienlaicīgi ar fenitoīnu (citu mikrosomu enzīmu induktoru), palielinājās kvetiapīna klīrenss par aptuveni 450%. Pacientiem, kuri saņem aknu enzīmu induktoru, ārstēšana ar kvetiapīnu uzsākama tikai tādā gadījumā, ja ārsts apstiprina, ka ieguvums no kvetiapīna lietošanas pārsniegs iespējamo risku pēc aknu enzīmu induktoru atcelšanas. Svarīgi jebkādas izmaiņas aknu enzīmu induktora lietošanā izdarīt pakāpeniski un, ja nepieciešams, tas jāaizvieto ar neinducējošu līdzekli (piemēram, nātrija valproātu) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās, to lietojot vienlaikus ar antidepresantiem imipramīnu (zināmu CYP 2D6 inhibitoru) vai fluoksetīnu (zināmu CYP 3A4 un CYP 2D6 inhibitoru).

Kvetiapīna farmakokinētika būtiski nemainījās, to lietojot vienlaikus ar antipsihotiskiem līdzekļiem risperidonu vai haloperidolu. Tomēr lietojot vienlaikus kvetiapīnu un tioridazīnu, kvetiapīna klīrenss palielinājās par aptuveni 70%.

Lietojot vienlaicīgi ar cimetidīnu, kvetiapīna farmakokinētika nemainījās.

Lietojot vienlaicīgi ar kvetiapīnu, litija farmakokinētika netika ietekmēta.

6 nedēļas ilgā randomizētā pētījumā, kura laikā pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju litija preparāta un ilgstošas darbības kvetiapīna kombinētu lietošanu salīdzināja ar placebo un ilgstošas darbības kvetiapīna lietošanu, grupā, kas saņēma arī litija preparātu, ekstrapiramidālu simptomu (īpaši trīces), miegainības un ķermeņa masas palielināšanās sastopamība bija lielāka nekā grupā, kas saņēma arī placebo (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietojot nātrija valproātu vienlaicīgi ar kvetiapīnu, to farmakokinētika klīniski nozīmīgi nemainījās. Retrospektīvs pētījums par bērniem un pusaudžiem, kuri saņēma valproātu, kvetiapīnu vai abus, biežāk konstatēja leikopēniju un neitropēniju kombinācijas grupā, salīdzinot ar monoterapijas grupām.

Tieši mijiedarbības pētījumi ar kardiovaskulārām zālēm nav veikti.

Piesardzība jāievēro gadījumos, kad kvetiapīnu lieto vienlaicīgi ar zālēm, par kurām zināms, ka tās izraisa elektrolītu līdzsvara traucējumus vai pagarina QT intervālu.

Ziņots par maldīgi pozitīviem imunoloģiskās pārbaudes rezultātiem attiecībā uz metadonu un tricikliskiem antidepresantiem pacientiem, kas lieto kvetiapīnu. Apšaubāmus imunoloģiskā skrīninga rezultātus ieteicams apstiprināt ar atbilstošu hromatogrāfijas metodi.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pirmais trimestris

Publicētie dati, tai skaitā atsevišķi ziņojumi un daži novērojuma pētījumi, par vidēju skaitu (t.i., no 300-1000 grūtniecības iznākumu) sieviešu grūtniecības laikā neuzrāda kvetiapīna radītas malformācijas ārstēšanas dēļ. Tomēr, pamatojoties uz visiem datiem, galīgu secinājumu vēl nav iespējams izdarīt. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc grūtniecības laikā kvetiapīnu drīkst lietot tikai gadījumā, ja ieguvums attaisno iespējamo risku.

Trešais trimestris

Jaundzimušajiem, kuri bijuši pakļauti antipsihotisko līdzekļu (tajā skaitā kvetiapīna) ietekmei trešajā grūtniecības trimestrī, ir palielināts blakusparādību risks, tajā skaitā ekstrapiramidālu un/vai zāļu lietošanas pārtraukšanas simptomu risks, kuru smaguma pakāpe un ilgums pēc dzimšanas var būt dažāds. Saņemti ziņojumi par uzbudinājumu, hipertoniju, hipotoniju, trīci, miegainību, elpošanas nomākumu vai barošanās traucējumiem. Šī iemesla dēļ jaundzimušie rūpīgi jānovēro.

Barošana ar krūti

Pamatojoties uz publicētajos ziņojumos pieejamiem ļoti ierobežotajiem datiem par kvetiapīna izdalīšanos cilvēka mātes pienā, kvetiapīna izdalīšanās pēc tā lietošanas terapeitiskās devās nav pastāvīga. Tā kā nav pārliecinošu datu, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar krūti vai pārtraukt Quetiapine Accord ilgstošās darbības tablešu lietošanu, izvērtējot krūts barošanas ieguvumu bērnam un ieguvumu no terapijas sievietei.

Fertilitāte

Kvetiapīna ietekme uz cilvēka fertilitāti nav vērtēta. Žurkām novērotas izpausmes, kas saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni, taču šie novērojumi nav tieši attiecināmi uz cilvēku (skatīt 5.3. apakšpunktu „Preklīniskie dati par drošumu”).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Sakarā ar kvetiapīna ietekmi uz centrālo nervu sistēmu, kvetiapīns var ietekmēt aktivitātes, kas prasa psihisku modrību. Tāpēc pacientam jāiesaka atturēties no transportlīdzekļu vadīšanas un mehānismu apkalpošanas, līdz noskaidrota individuālā panesamība.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lietojot kvetiapīnu, visbiežāk novērotās blakusparādības(≥10%) ir miegainība, reibonis, galvassāpes, sausums mutē, atcelšanas simptomi, triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās serumā, kopējā holesterīna līmeņa (galvenokārt ZBL holesterīns) paaugstināšanās, ABL holesterīna līmeņa samazināšanās, ķermeņa masas pieaugums, samazināts hemoglobīna līmenis un ekstrapiramidālie simptomi.

Blakusparādību sastopamība, lietojot kvetiapīnu, norādīta tabulā (1. tabula) atbilstoši Starptautisko medicīnisko zinātņu organizācijas padomes (CIOMS III darba grupa; 1995) ieteiktam formātam.

1. tabula Ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP

Nevēlamo blakusparādību biežums norādīts atbilstoši šādām biežuma grupām: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000) un nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

SOK

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināms

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis ²²

Leikopēnija^1,28, samazināts neitrofilo leikocītu skaits, palielināts eozinofilo leikocītu

skaits ²⁷

Neitropēnija¹, trombocitopēnija, anēmija, samazināts trombocītu

skaits ¹³

Agranulocitoze ²⁶

Imūnās sistēmas traucējumi

Paaugstināta jutība (tai skaitā alerģiskas ādas reakcijas)

Anafilaktiska reakcija ⁵

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Hiperprolaktinē mija ¹⁵, pazemināts kopējais T₄ līmenis ²⁴, pazemināts brīvais T₄ līmenis²⁴, pazemināts kopējais T₃ līmenis²⁴, paaugstināts TSH līmenis ²⁴

Pazemināts brīvais T₃²⁴ līmenis, hipotireoze ²¹

Neatbilstoša antidiurētiskā hormona sekrēcija

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Paaugstināts triglicerīdu līmenis serumā^10,30, paaugstināts kopējais holesterīna (galvenokārt ZBLP holesterīna) līmenis ^11,30,

pazemināts ABLP holesterīna līmenis ^17,30, ķermeņa masas palielināšanās ^8,30

Palielināta ēstgriba, glikozes līmenis asinīs paaugstināts

līdz hiperglikēmijas pakāpei ^6,30

Hiponatrēmija ¹⁹, cukura diabēts ^1,5 Iepriekš esoša cukura

diabēta paasināšanās

Metabolais sindroms ²⁹

Psihiskie traucējumi

Patoloģiski sapņi un nakts murgi, pašnāvnieciskas domas un pašnāvnieciska uzvedība ²⁰

Somnambulisms un ar to saistītās reakcijas, piemēram, runāšana miegā un ar miegu saistīti ēšanas traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis ^4,16, miegainība ^2,16, galvassāpes, ekstrapiramidālie simptomi ^1,21

Dizartrija

Krampji ¹, nemierīgo kāju sindroms, tardīvā diskinēzija ^1,5, sinkope ^4,16

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija⁴, sirdsklauves²³

Pagarināts QT intervāls ^1,12,18,

bradikardija ³²

Acu bojājumi

Redzes miglošanās

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ortostatiskā hipotensija ^4,16

Venozā trombembolija ¹

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Aizdusa ²³

Rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējum

Sausa mute

Aizcietējums, dispepsija, vemšana ²⁵

Disfāgija ⁷

Pankreatīts ¹,

zarnu obstrukcija/ileuss

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts alanīna aminotransferāz es (ALAT) līmenis serumā ³, paaugstināts gamma-GT līmenis ³

Paaugstināts aspartāta aminotransferāzes (ASAT) līmenis serumā ³

Dzelte ⁵, hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Angioedēma ⁵, Stīvensa- Džonsona sindroms ⁵

Toksiska epidermas nekrolīze, daudzformu eritēma, zāļu izraisīta reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS)³³

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Urīna aizture

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

Jaundzimušo zāļu atcelšanas sindroms ³¹

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Seksuālā disfunkcija

Priapisms, galaktoreja, krūts dziedzeru pietūkšana, menstruāli traucējumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Atcelšanas (lietošanas pārtraukšanas) simptomi ^1,9

Viegla astēnija, perifēra tūska, aizkaitināmība, drudzis

Neiroleptiskais ļaundabīgais sindroms ¹, hipotermija

Izmeklējumi

Paaugstināts kreatīnfosfokinā zes līmenis asinīs ¹⁴

Skatīt 4.4. apakšpunktu.

Var rasties miegainība, parasti pirmo divu terapijas nedēļu laikā, un tā parasti izzūd, turpinot kvetiapīna lietošanu.

Dažiem pacientiem, lietojot kvetiapīnu, novērota asimptomātiska transamināzes (ALAT, ASAT) vai gamma-GT līmeņa palielināšanās serumā (palielinājums no normāla līdz > 3 x virs normas augšējās robežas. Šī palielināšanās parasti izzuda, turpinot kvetiapīna terapiju.

Tāpat kā lietojot citus antipsihotiskos līdzekļus ar alfa1adrenobloķējošu iedarbību, kvetiapīns var izraisīt ortostatisku hipotensiju, kas izraisa reiboni, tahikardiju un dažiem pacientiem – sinkopi, īpaši sākumā, devas titrēšanas periodā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šo nevēlamo blakusparādību biežuma aprēķins izdarīts, ņemot vērā tikai pēcreģistrācijas datus ar kvetiapīna tūlītējas iedarbības formulējumu.

Vismaz vienā gadījumā cukura līmenis ≥ 7,0 mmol/l (≥126 mg/dl) tukšā dūšā vai pēc ēšanas cukura līmenis ≥ 11,1 mmol/l (≥200 mg/dl).

Disfāgijas biežuma palielināšanās, lietojot kvetiapīnu, salīdzinot ar placebo, bija novērota tikai klīniskos pētījumos bipolāras depresijas gadījumā.

Ņemot vērā ķermeņa masas pieaugumu par >7%, salīdzinot ar sākotnējo. Pārsvarā novērojams terapijas pirmajās nedēļās pieaugušajiem.

Šādi atcelšanas simptomi novēroti visbiežāk akūtos placebo kontrolētos monoterapijas klīniskos pētījumos, kuros izvērtēja terapijas pārtraukšanas simptomus: bezmiegs, slikta dūša, galvassāpes, caureja, vemšana, reibonis, aizkaitināmība. Šo reakciju biežums ievērojami samazinājās 1 nedēļu pēc pārtraukšanas.

Triglicerīdi ≥2,258 mmol/l (≥200mg/dl) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥1,694 mmol/l (≥150 mg/dl) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē.

Holesterīns ≥6,2064 mmol/l (≥240mg/dl) (pacientiem ≥ 18 gadi) vai ≥5,172 mmol/l (≥200 mg/dl) (pacientiem < 18 gadi) vismaz vienā pārbaudē. Ļoti bieži novērota ZBL-holesterīna palielināšanās par ≥0,769 mmol/l (≥30 mg/dl). Vidējās izmaiņas pacientiem, kuriem bija šī palielināšanās, bija ≥1,07 mmol/l (41,7 mg/dl).

Skatīt tekstu zemāk.

Trombocītu skaits ≤100 x 10⁹/l vismaz vienā pārbaudē.

Pamatojoties uz nevēlamo blakusparādību ziņojumiem klīniskajos pētījumos par paaugstinātu kreatīna fosfokināzes līmeni asinīs, kas nebija saistīts ar ļaundabīgu neiroleptisko sindromu.

Prolaktīna līmeņi (pacienti>18 gadiem): >20 μg/l (>869,56 pmol/l) vīriešiem; >30 μg/l (>1304,34 pmol/l) sievietēm jebkurā laikā.

Var izraisīt kritienu.

ABL-holesterīns: 1,025 mmol/l (<40 mg/dl) vīriešiem; 1,282 mmol/l (<50 mg/dl) sievietēm jebkurā laikā.

Pacientu daudzums, kuriem ir QTc novirze no <450 msek. līdz ≥ 450 msek. ar vairāk kā ≥ 30 msek. pieaugumu. Placebo kontrolētos pētījumos ar kvetiapīnu vidējā pacientu skaita izmaiņas, kuriem ir klīniski nozīmīga novirze, ir līdzīgas kvetiapīna un placebo grupās.

Izmaiņas no >132 mmol/l uz <132 mmol/l vismaz vienā gadījumā.

Kvetiapīna terapijas laikā vai agrīni pēc ārstēšanas pārtraukšanas ziņots par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību (skatīt 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Kopumā visos pētījumos, tostarp, arī atvērtos, paplašinātos pētījumos, samazinātu hemoglobīna līmeni vīriešiem līdz 8,07 mmol/l (<13 g/) un sievietēm 7,45 mmol/l (<12 g/l) novēroja vismaz vienu reizi 11% pacientu, kas saņem kvetiapīnu. Šiem pacientiem, vidējā maksimālā hemoglobīna līmeņa samazināšanās jebkurā laikā bija -1,50 g/l.

Šie ziņojumi biežāk ziņoti pacientiem ar tahikardiju, reiboni, ortostatisku hipotensiju un/vai esošu sirds/elpošanas slimību.

Pamatojoties uz novirzēm no normāla sākotnējā stāvokļa līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam visos pētījumos, jebkurā laikā ārstēšanas gaitā. Kopējā T₄, brīvā T₄, kopējā T₃ un brīvā T₃ izmaiņas definētas kā < 0,8 x LLN (pmol/l) un TSH izmaiņas ir > 5 mSV/l jebkurā laikā.

Pamatojoties uz palielinātu vemšanas sastopamību gados vecākiem cilvēkiem (no 65 gadu vecuma).

Balstoties uz neitrofilo leikocītu skaita maiņu no >=1,5 x 10⁹/l sākotnējā stāvoklī līdz <0,5 x 10⁹/l jebkurā laikā ārstēšanas gaitā un pamatojoties uz pacientiem ar smagu neitropēniju (<0,5 x 10⁹/l) un infekciju visu kvetiapīna klīnisko pētījumu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pamatojoties uz novirzēm no normāla sākotnējā stāvokļa līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam jebkurā laikā pēc sākotnējā stāvokļa noteikšanas visos pētījumos. Balto asins šūnu skaita novirzes ir definētas kā ≤ 3 x 10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

Pamatojoties uz novirzēm no normāla sākotnējā stāvokļa līdz potenciāli nozīmīgam klīniskam rādītājam jebkurā laikā pēc sākotnējā stāvokļa noteikšanas visos pētījumos. Eozinofilo leikocītu skaita novirzes ir definētas kā > 1 x 10⁹ šūnas/l jebkurā laikā.

Pamatojoties uz blakusparādību ziņojumiem par metabolisko sindromu visos klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu.

Dažiem pacientiem klīniskajos pētījumos tika novērota vairāk nekā viena ķermeņa masas, glikozes un lipīdu līmeņa asinīs metabolā faktora pasliktināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Skatīt 4.6. apakšpunktu.

Var rasties ārstēšanas uzsākšanas vai ārstēšanas laikā un būt saistīta ar hipotensiju un/vai sinkopi. Biežums, pamatojoties uz blakusparādību ziņojumiem par bradikardiju un saistītiem notikumiem viss klīniskajos pētījumos ar kvetiapīnu.

Saistībā ar kvetiapīna lietošanu ziņots par smagām ādas nevēlamām blakusparādībām (severe cutaneous adverse reactions; SCAR), to vidū par Stīvensa-Džonsona sindromu (SDžS), toksisku epidermas nekrolīzi (TEN), zāļu izraisītu reakciju ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms; DRESS).

Neiroleptisko līdzekļu lietošanas laikā ir aprakstīta QT intervāla pagarināšanās, sirds kambaru aritmija, pēkšņa, neizskaidrota iemesla izraisīta nāve, sirdsdarbības apstāšanās un torsades de pointes. Uzskata, ka minēto parādību tendence ir raksturīga šīs preparātu grupas īpašība.

Pediatriskā populācija

Jāievēro, ka bērniem un pusaudžiem ir iespējamas tās pašas iepriekš minētās NBP, kas ir aprakstītas pieaugušajiem. Turpmāk tabulā ir apkopotas NBP, kuras bērniem un pusaudžiem (vecumā no 10 līdz 17 gadiem) novēro biežāk nekā pieaugušo populācijā vai NBP, kuras pieaugušo populācijā nav konstatētas.

2. tabula Bērniem un pusaudžiem ar kvetiapīna terapiju saistītās NBP, kas radušās biežāk nekā pieaugušajiem vai nav novērotas pieaugušo populācijā

Nevēlamās blakusparādības pēc to biežuma ir iedalītas šādi:

Ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100, <1/10), retāk (≥1/1000, <1/100), reti (≥1/10 000, <1/1000), ļoti reti (<1/10 000).

OSK

Ļoti bieži

Bieži

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Paaugstināts prolaktīna līmenis ¹

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Pastiprināta ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Ekstrapiramidālie simptomi ^3,4

Sinkope

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Paaugstināts asinsspiediens ²

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Rinīts

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Vemšana

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Aizkaitināmība ³

Prolaktīna koncentrācija pacientiem līdz 18 gadu vecumam: > 20 ug/l (> 869,56 pmol/l) zēniem; > 26 ug/l (> 1130,428 pmol/l) meitenēm jebkurā laikā. Mazāk nekā 1 % pacientu prolaktīna koncentrācija palielinājās līdz vērtībai, kas pārsniedz 100 ug/l.

Ņemot vērā novirzes virs klīniski nozīmīgām robežvērtībām (pielāgots pēc Nacionālā veselības institūta kritērijiem) jeb sistoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 20 mmHg vai diastoliskā asinsspiediena palielināšanās par vairāk nekā 10 mmHg jebkurā laikā ir noteikti, pamatojoties uz novirzēm divu akūtu (3 – 6 nedēļas ilgu) ar placebo kontrolētu pētījumu bērniem un pusaudžiem laikā.

Piezīme: Biežums atbilst pieaugušajiem novērotajam, taču aizkaitināmība bērniem un pusaudžiem varētu būt saistīta ar atšķirīgām klīniskajām sekām nekā pieaugušajiem.

Skatīt 5.1. apakšpunktu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Kopumā novērotās pazīmes un simptomus izraisīja aktīvās vielas zināmās farmakoloģiskās iedarbības pastiprināta izpausme, t. i., miegainība un sedācija, tahikardija, hipotensija un antiholīnerģiskā iedarbība.

Pārdozēšana varēja izraisīt pagarinātu QT intervālu, krampjus, status epilepticus, rabdomiolīzi, elpošanas nomākumu, urīna aizturi, apjukumu, delīriju un/vai uzbudinājumu, komu vai nāvi. Pacientiem ar jau agrāk esošām smagām kardiovaskulārām slimībām pārdozēšanas izraisīto parādību risks ir lielāks (skatīt 4.4. apakšpunktu „Ortostatiska hipotensija”).

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Nav specifiska kvetiapīna antidota. Smagas intoksikācijas gadījumā jāņem vērā vairāku zāļu lietošanas varbūtība un ieteicama intensīvā aprūpe, ietverot elpceļu caurlaidības nodrošināšanu un saglabāšanu, adekvātas oksigenācijas un elpināšanas nodrošināšanu, kā arī kardiovaskulārās sistēmas darbības novērošanu un nodrošināšanu.

Pamatojoties uz publicēto literatūru, pacientiem ar delīriju, uzbudinājumu un skaidru antiholīnerģisko sindromu terapijā var izmantot fizostigmīnu pa 1-2 mg (veicot nepārtrauktu EKG monitorēšanu). Tā lietošana nav ieteicama standartterapijā, jo fizostigmīnam var būt nevēlama ietekme uz vadīšanu sirdī. Fizostigmīnu var lietot tad, ja nav izmaiņu EKG. Nelietojiet fizostigmīnu disritmijas, jebkādas pakāpes sirds blokādes vai QRS kompleksa paplašināšanās gadījumā.

Tā kā nav pētīta absorbcijas aizkavēšana pārdozēšanas gadījumā, smagas pārdozēšanas gadījumā var nozīmēt kuņģa skalošanu, ja iespējams, vienas stundas laikā pēc zāļu lietošanas. Jāapsver aktīvās ogles lietošana.

Pārdozēšanas gadījumā ar kvetiapīnu refraktora hipotensija atbilstoši jāārstē, piemēram, jāievada intravenozi šķidrumi un/vai jālieto simpatomimētiski līdzekļi. Jāizvairās no epinefrīna un dopamīna lietošanas, jo bēta stimulācija var pasliktināt hipotensiju kvetiapīna izraisītas alfa blokādes gadījumā.

Ilgstošas darbības kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā sedācijas maksimums un maksimālais pulss tiek sasniegts vēlāk un ir vērojama ilgāka atlabšana nekā IR kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā.

Ilgstošas darbības kvetiapīna pārdozēšanas gadījumā ir ziņots par bezoāru veidošanos kuņģī un ir ieteikta atbilstoša diagnostiska attēlizmeklēšana, atbilstoši kuras rezultātiem īstenojama pacienta turpmākā aprūpe.

Dažos gadījumos zāļu bezoāri veiksmīgi izņemti endoskopiski.

Rūpīga medicīniska uzraudzība un kontrole jāturpina līdz pacienta atlabšanai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: antipsihotiskie līdzekļi; diazepīni, oksazepīni, tiazepīni un oksepīni

ATĶ kods: N05A H04

Darbības mehānisms

Kvetiapīns ir atipisko antipsihotisko līdzekļu grupas viela. Kvetiapīns un tā aktīvais metabolīts norkvetiapīns, kas atrodas cilvēka plazmā, mijiedarbojas ar daudziem nervu impulsu pārvades receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam ir raksturīga afinitāte pret smadzeņu serotonīna (5HT2) receptoriem un dopamīna D1 un D2 receptoriem. Uzskata, ka, salīdzinot ar tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, kvetiapīna antipsihotiskās īpašības un zemo tendenci izraisīt nevēlamas ekstrapiramidāla rakstura blakusparādības nosaka tā receptoru antagonisma kombinācija ar augstāku selektivitāti pret 5HT2 receptoriem, salīdzinot ar selektivitāti pret D2 receptoriem. Kvetiapīnam un norkvetiapīnam nav novērojamas afinitātes pret benzodiazepīna receptoriem, bet ir raksturīga arī augsta afinitāte pret histamīnerģiskajiem un adrenerģiskajiem alfa1 receptoriem un vidēja afinitāte pret adrenerģiskajiem alfa2 receptoriem. Kvetiapīnam ir arī zema vai neesoša afinitāte pret muskarīna receptoriem, bet norkvetiapīnam ir vidēja vai augsta afinitāte pret vairāku tipu muskarīna receptoriem, kas var izskaidrot antiholīnerģisko (muskarīna) iedarbību. Norkvetiapīna izraisītā NET inhibīcija un daļēja agonista ietekme uz 5HT1A receptoriem var sekmēt kvetiapīna terapeitisko antidepresanto iedarbību.

Farmakodinamiskā iedarbība

Kvetiapīns uzrāda aktivitāti antipsihotiskās aktivitātes testos, piemēram, izvairīšanās testā. Tas bloķē arī dopamīna agonistu iedarbību, kas konstatēts uzvedības testos vai elektrofizioloģiski, kā arī paaugstina dopamīna metabolītu koncentrāciju, kas ir neiroķīmisks D2 receptoru blokādes rādītājs.

Preklīniskos pētījumos par iespējamām EPS kvetiapīns nelīdzinās tipiskiem antipsihotiskiem līdzekļiem, un tam ir atipiskas īpašības. Kvetiapīns nerada dopamīna D₂ receptoru paaugstinātu jutību pēc ilgstošās lietošanas. Lietojot to efektīvās dopamīna D₂ receptoru bloķējošās devās, kvetiapīns rada tikai vieglu katalepsiju. Pēc ilgstošās lietošanas kvetiapīns selektīvi iedarbojas uz limbisko sistēmu, radot depolarizējošu blokādi mezolimbiskos dopamīnerģiskos neironos, bet ne nigrostriatālajos neironos. Kvetiapīns rada minimālu distonijas iespēju ar haloperidolu sensitizētiem vai zāles nelietojušiem Cebus pērtiķiem pēc akūtas vai ilgstošās lietošanas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Klīniskā efektivitāte

Šizofrēnija

Kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu efektivitāte šizofrēnijas terapijā ir pierādīta vienā 6 nedēļas ilgā, placebo kontrolētā klīniskā pētījumā ar pacientiem, kuri atbilda DSM-IV izdevuma šizofrēnijas kritērijiem, kā arī vienā aktīvi kontrolētā pētījumā, kura laikā notika ambulatoru šizofrēnijas slimnieku ar stabilu klīnisko stāvokli pāreja no tūlītējas iedarbības kvetiapīna uz ilgstošās darbības kvetiapīnu..

Placebo kontrolētā pētījuma primārais mainīgais rezultāts bija pēc PANSS (pozitīvo un negatīvo simptomu) skalas iegūtās kopējās punktu summas izmaiņas, salīdzinot stāvokli terapijas sākumā un pēdējā vērtējuma laikā. Salīdzinot ar placebo, kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu 400 mg, 600 mg un 800 mg lielu dienas devu lietošana ir saistīta ar statistiski nozīmīgu psihotisko simptomu uzlabojumu. Salīdzinot ar 400 mg devu efektivitāti, 600 mg un 800 mg lielas devas ir efektīvākas.

6 nedēļas ilgā aktīvi kontrolētā pārejas pētījumā primārais mainīgais rezultāts bija pacientu proporcionālais daudzums, kam preparāts bija neefektīvs, t. i., pacientu proporcionālais daudzums, kuru dalība pētījumā tika pārtraukta sakarā ar preparāta efektivitātes trūkumu, vai kuriem pēc PANSS skalas iegūtā kopējā punktu summa no randomizācijas brīža līdz jebkuras vizītes laikam pieauga par 20% vai vairāk. Pacientiem, kuru stāvoklis tika stabilizēts ar 400 mg līdz 800 mg lielām kvetiapīna tūlītējas iedarbības tablešu dienas devām, pārejot uz atbilstošām vienreizējām kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu dienas devām, preparāta efektivitāte saglabājās.

Ilgstošā pētījumā, kura laikā šizofrēnijas slimnieki ar stabilu stāvokli 16 nedēļas saņēma kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu balstterapiju, recidīvu profilaksē kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu efektivitāte bija augstāka nekā placebo. Pēc 6 mēnešus ilgas terapijas aprēķinātais recidīva risks kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu grupā bija 14,3%, bet placebo grupā – 68,2%. Vidējais lietotās devas lielums bija 669 mg. Papildu fakti, kas attiecas uz līdz pat 9 mēnešus ilgas (vidējais ilgums – 7 mēneši) kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu terapijas drošumu, nav konstatēti. Minētais īpaši attiecas uz ziņojumiem, ka ilgstošās kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu terapijas gadījumā pacientiem nenovēro ar EPS saistītas nevēlamas blakusparādības un tiem nepalielinās ķermeņa masas pieaugums.

Bipolāri traucējumi

Divos monoterapijas pētījumos vidēji smagu vai smagu mānijas epizožu ārstēšanā kvetiapīnam bija labāka efektivitāte nekā placebo mānijas simptomu mazināšanā pēc 3 un 12 nedēļām. Kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu efektivitāte salīdzinājumā ar placebu turpmāk nozīmīgi pierādīta papildu 3 nedēļu pētījumā. Kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes tika lietotas devu robežās no 400 līdz 800 mg/dienā, un vidējā deva bija apmēram 600 mg/dienā. Pieejama ierobežota informācija par kvetiapīna lietošanu kombinācijā ar divalproeksu vai litiju vidēji smagu līdz smagu akūtas mānijas epizožu ārstēšanā (3 un 6 nedēļu garumā), lai gan kombinētā terapija bija labi panesama. Dati liecina par papildus ietekmi 3. terapijas nedēļā. Otrā pētījumā netika novērota papildus ietekme 6. terapijas nedēļā.

Klīniskajā pētījumā pacientiem ar depresijas epizodēm, bipolāru I vai bipolāru II traucējumu gadījumā, 300 mg kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu dienā bija labāka efektivitāte nekā placebo MADRS kopējo punktu samazināšanā.

4 papildu kvetiapīna 8 nedēļu klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar mērenas vai smagas depresijas epizodēm bipolāru I vai bipolāru II traucējumu gadījumā, 300 mg un 600 mg kvetiapīna tūlītējas iedarbības tabletes bija ievērojami pārākas par ar placebo ārstētiem pacientiem attiecībā uz atbilstošo rezultāta novērtējumu: vismaz 50% uzlabojums MADRS kopējā punktu skalā salīdzinājumā ar sākuma stāvokli. Nebija atšķirību iedarbības pakāpē starp pacientiem, kuri saņēma 300 mg kvetiapīna tūlītējas iedarbības tabletes, un tiem, kuri saņēma 600 mg devu.

Turpinājuma posmā divos no šiem pētījumiem tika konstatēts, ka ilgstoša ārstēšana pacientiem, kam bija atbildes reakcija uz 300 vai 600 mg kvetiapīna tūlītējas iedarbības tabletēm, salīdzinājumā ar placebo bija efektīva attiecībā uz depresijas simptomiem, bet ne attiecībā uz mānijas simptomiem.

Divos recidīvu profilakses pētījumos, kuros vērtēja kvetiapīnu kombinācijā ar garastāvokļa stabilizētājiem, pacientiem ar mānijas, depresijas vai jauktām garastāvokļa epizodēm, kombinācija ar kvetiapīnu bija pārāka pār garastāvokļa stabilizētāju monoterapiju, pagarinot laiku līdz jebkura garastāvokļa recidīvam (mānijas, jauktam vai depresijas). Kvetiapīns tika lietots divas reizes dienā, kopā 400 mg līdz 800 mg dienā kombinācijas terapijā ar litiju vai valproātu.

6 nedēļu ilgā, randomizētā pētījumā, kurā salīdzināja litija un kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu lietošanu ar placebo un kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu lietošanu pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju, atšķirība YMRS vidējā uzlabojumā starp litija papildterapijas grupu un placebo papildterapijas grupu bija 2,8 punkti, un procentuālā (%) atšķirība starp pacientiem ar atbildreakciju (noteikta kā 50% uzlabošanās no sākotnējā stāvokļa YMRS) bija 11% (79% litija papildterapijas grupā pret 68% placebo papildterapijas grupā).

Viena ilgstoša pētījuma laikā (terapija līdz 2 gadiem), vērtējot recidīvu profilaksi pacientiem ar māniju, depresijas vai jaukta tipa lēkmēm, kvetiapīns bija pārāks par placebo, pacientiem ar I tipa bipolārajiem traucējumiem attālinot jebkāda veida garastāvokļa traucējumu (māniju, depresijas vai jaukta tipa traucējumu) recidīvus. Garastāvokļa maiņas pacientu bija attiecīgi 91 (22,5%) kvetiapīna, 208 (51,5%) placebo un 95 (26,1%) litija terapijas grupā. Salīdzinot ilgstošu kvetiapīna terapiju un pāreju uz litija preparātiem pacientiem, kuri ir reaģējuši uz kvetiapīna terapiju, pāreja uz litija preparātu lietošanu nenodrošina garastāvokļa maiņas recidīva attālināšanu.

Depresijas epizodes depresīvu traucējumu gadījumā

Divos īstermiņa pētījumos (6 nedēļu) bija iekļauti pacienti, kuriem bija nepietiekama atbildes reakcija pret vismaz vienu antidepresantu. kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes 150 mg un 300 mg dienā, lietots kā papildterapija antidepresanta terapijai (amitriptilīnam, bupropionam, citalopramam, duloksetīnam, escitalopramam, fluoksetīnam, paroksetīnam, sertralīnam vai venlafaksīnam), bija efektīvāks nekā tikai antidepresants, mazinot depresijas simptomus – mazinot MADRS kopējo punktu skaitu (LS vidējā pārmaiņa salīdzinājumā ar placebo par 2 – 3,3 punktiem).

Papildterapijas ilgtermiņa efektivitāte un drošums pacientiem ar depresīviem traucējumiem nav noteikts, bet ir noteikta ilgtermiņa efektivitāte un drošums pieaugušiem pacientiem monoterapijā (skatīt zemāk).

Šādi pētījumi veikti ar kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm monoterapijā, lai gan kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes indicētas tikai papildterapijā:

Trijos no četriem īstermiņa (līdz 8 nedēļām) monoterapijas pētījumos pacientiem ar depresīviem traucējumiem 50 mg, 150 mg un 300 mg kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu dienā konstatēta par placebo labāka iedarbība, mazinot depresijas simptomus, kas tika noteikts ar Montgomery-Åsberg Depresijas vērtējuma skalas (MADRS) kopējā punktu skaita mazināšanos (LS vidējā pārmaiņa salīdzinājumā ar placebo par 2 – 4 punktiem).

Monoterapijas recidīvu profilakses pētījumā pacienti ar depresijas epizodēm, kuriem stāvoklis bija stabilizēts, atklāti lietojot kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes vismaz 12 nedēļas, tika randomizēti saņemt vai nu kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes reizi dienā, vai placebo līdz 52 nedēļām ilgi. Vidējā kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu deva randomizētajā fāzē bija 177 mg dienā. Recidīvu sastopamība ar kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm ārstētajiem pacientiem bija 14,2% un ar placebo ārstētajiem pacientiem - 34,4%.

Īstermiņa (9 nedēļu) pētījumā gados vecākiem pacientiem bez demences (66 – 89 gadu vecumā) un ar depresīviem traucējumiem kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes, elastīgi dozētas no 50 mg līdz 300 mg dienā, efektīvāk nekā placebo mazināja depresijas simptomus, nosakot pēc MADRS kopējā punktu skaita mazināšanās (LS vidējā pārmaiņa salīdzinājumā ar placebo par -7,54). Šajā pētījumā pacienti, kuri bija randomizēti saņemt kvetiapīna ilgstošās darbības tabletes, saņēma 50 mg dienā 1. – 3. dienā, un devu varēja palielināt līdz 100 mg dienā 4. dienā, 150 mg dienā 8. dienā un līdz 300 mg dienā atkarībā no klīniskās atbildes reakcijas un panesamības. Vidējā kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu deva bija 160 mg dienā. Izņemot ekstrapiramidālo simptomu sastopamību (skatīt 4.8. apakšpunktu un sadaļu „Klīniskais drošums” tālāk), kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu, lietotas reizi dienā, panesamība gados vecākiem pacientiem bija līdzīga pieaugušajiem novērotajai (18 – 65 gadu vecumā). Par 75 gadiem vecāku randomizēto pacientu daļa bija 19%.

Klīniskais drošums

Īstermiņa, placebo kontrolētos klīniskajos šizofrēnijas un bipolāras mānijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija tāda pati kā placebo lietošanas gadījumā (šizofrēnija: 7,8% kvetiapīna un 8,0% placebo lietošanas gadījumā; bipolāra mānija: 11,2% kvetiapīna un 11,4% placebo lietošanas gadījumā). Īstermiņa placebo kontrolētos depresīvu traucējumu un bipolārās depresijas klīniskos pētījumos ekstrapiramidālie simptomi biežāk bija kvetiapīna pacientu grupā, salīdzinot ar placebo. Īstermiņa, placebo kontrolētos bipolāras depresijas klīniskajos pētījumos kopējā ekstrapiramidālo simptomu sastopamība bija 8,9% kvetiapīna lietošanas gadījumā, salīdzinot ar 3,8% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētos depresīvo traucējumu monoterapijas pētījumos kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 5,4% kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu lietošanas gadījumā un 3,2% placebo lietošanas gadījumā. Īstermiņa, placebo kontrolētā depresīvu traucējumu monoterapijas pētījumā gados vecākiem pacientiem kopējā ekstrapiramidālu simptomu sastopamība bija 9,0% kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu lietošanas gadījumā un 2,3% placebo lietošanas gadījumā. Gan bipolāras depresijas, gan depresīvo traucējumu gadījumā atsevišķu blakusparādību (piemēram, akatīzija, ekstrapiramidāli traucējumi, trīce, diskinēzija, distonija, nemiers, patvaļīgas muskuļu kontrakcijas, psihomotorā hiperaktivitāte un muskuļu stīvums) sastopamība nepārsniedza 4% nevienā ārstēšanas grupā.

Īstermiņa fiksētas devas (50 mg/d līdz 800 mg/d), placebo kontrolētos pētījumos (ilgums 3 līdz 8 nedēļas) ķermeņa masas pieaugums kvetiapīna pacientu grupā bija no 0,8 kg pie 50 mg dienas devas līdz 1,4 kg pie 600 mg dienas devas (ar mazāku ķermeņa masas pieaugumu pie 800 mg dienas devas), salīdzinot ar ķermeņa masas pieaugumu 0,2 kg placebo grupā. Pacientu, kuru ķermeņa masa palielinājās par ≥7%, procentuālais daudzums kvetiapīna grupā bija robežās no 5,3% pie 50 mg dienas devas līdz 15,5% pie 400 mg dienas devas (ar mazāku palielinājumu pie 600 un 800 mg dienas devas), salīdzinot ar 3,7% placebo pacientu grupā.

6 nedēļu ilgs, randomizēts pētījums, kurā salīdzināja litija un kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu lietošanu ar placebo un kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu lietošanu pieaugušiem pacientiem ar akūtu māniju, parādīja, ka kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu kombinācija ar litiju izraisa vairāk nevēlamu blakusparādību (63% pret 48% kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm kombinācijā ar placebo). Drošuma rezultāti uzrādīja lielāku skaitu ekstrapiramidālos simptomus, par kuriem ziņoja 16,8% pacientu litija papildterapijas grupā un 6,6% pacientu placebo papildterapijas grupā, no kuriem visbiežāk tika ziņots par trīci, 15,6% pacientu litija papildterapijas grupā un 4,9% placebo papildterapijas grupā. Miegainības sastopamības biežums bija lielāks kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu un litija papildterapijas grupā (12,7%), salīdzinot ar kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu un placebo papildterapijas grupu (5,5%). Turklāt lielākam procentam pacientu (8,0%) litija papildterapijas grupā novēroja ķermeņa masas palielināšanos (7%) pēc ārstēšanas beigām, salīdzinot ar placebo papildterapijas grupu (4,7%).

Ilgāka termiņa recidīvu profilakses pētījumos bija atklātais periods (ilgums 4 līdz 36 nedēļas), kura laikā pacientus ārstēja ar kvetiapīnu, kam sekoja randomizēts izslēgšanas periods, kura laikā pacientus randomizēja kvetiapīna un placebo grupās. Pacientiem, kurus randomizēja kvetiapīna grupā, vidējais ķermeņa masas pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,56 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 3,22 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā. Pacientiem, kurus randomizēja placebo grupā, vidējais ķermeņa masas pieaugums atklātā perioda laikā bija 2,39 kg un randomizācijas perioda 48. nedēļā vidēji 0,89 kg, salīdzinot ar sākotnējo ķermeņa masu atklātā perioda sākumā.

Placebo kontrolētos pētījumos gados vecākiem pacientiem ar demences izraisītu psihozi cerebrovaskulāru blakusparādību sastopamība 100 pacientgados ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem nebija lielāka kā ar placebo ārstētiem pacientiem.

Visos īstermiņa placebo kontrolētos monoterapijas pētījumos pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 10⁹/l, vismaz viena neitrofilo leikocītu skaita novirzes gadījuma <1,5 x 10⁹/l rašanās biežums bija 1,9% pacientiem, kurus ārstēja ar kvetiapīnu, salīdzinot ar 1,5% pacientu, kuri lietoja placebo. Noviržu >0,5 - <1,0 x 10⁹/l rašanās biežums bija vienāds (0,2%) pacientiem, kurus ārstēja ar kvetiapīnu, salīdzinot ar pacientiem, kuri lietoja placebo.Visos klīniskajos pētījumos (placebo kontrolētos, atklātos, aktīvi salīdzinošos) pacientiem ar kvetiapīnu ārstētiem pacientiem ar sākotnējo neitrofilo leikocītu skaitu ≥1,5 x 10⁹/l) vismaz viena neitrofilo leikocītu skaita novirzes gadījuma <1,5 x 10⁹/l rašanās biežums bija 2,9%, bet <0,5 x 10⁹/l rašanās biežums bija 0,21%.

Kvetiapīna terapija bija saistīta ar devas atkarīgu vairogdziedzera hormonu līmeņa pazemināšanos. TSH līmeņa izmaiņu biežums kvetiapīna gadījumā bija 3,2% salīdzinājumā ar 2,7% placebo grupā. Reciprokālu, potenciāli klīniski nozīmīgu T₃ vai T₄ un TSH izmaiņu biežums šajos pētījumos bija rets, un novēroto vairogdziedzera hormonu līmeņa izmaiņas nebija saistītas ar klīniski simptomātisku hipotireozi. Kopējā un brīvā T₄ līmeņa vislielākā pazemināšanās bija pirmajās sešās kvetiapīna ārstēšanas nedēļās bez turpmākas pazemināšanas ilgstošas ārstēšanas laikā. Apmēram 2/3 no visiem gadījumiem kvetiapīna ārstēšanas pārtraukšana bija saistīta ar apgrieztu ietekmi uz kopējā un brīvā T₄ līmeni neatkarīgi no ārstēšanas ilguma.

Katarakta/ lēcas apduļķošanās

Klīniskajā pētījumā, salīdzinot kvetiapīna (200-800 mg dienā) kataroģenētisko ietekmi ar risperidonu (2-8 mg dienā) šizofrēnijas pacientiem vai pacientiem ar šizoaktīviem traucējumiem, pacientu daļa ar palielinātu lēcas apduļķošanās pakāpi nebija lielāka kvetiapīna grupā (4%), salīdzinot ar risperidona grupu (10%), pacientiem, kas ārstēti vismaz 21 mēnesi.

Pediatriskā populācija

Klīniskā efektivitāte

Kvetiapīna efektivitāte un drošums pētīts 3 nedēļas ilgā placebo kontrolētā pētījumā par mānijas ārstēšanu (n= 284, pacienti no ASV, vecums 10–17 gadi). Aptuveni 45% pacientu papildus bija diagnosticēts UDHS. Turklāt tika veikts 6 nedēļas ilgs placebo kontrolēts pētījums par šizofrēnijas ārstēšanu (n = 222 pacienti, vecums 13–17 gadi). Abos pētījumos no tiem izslēdza pacientus, kam nebija atbildreakcijas pret kvetiapīnu. Ārstēšanu ar kvetiapīnu sāka ar devu 50 mg dienā, ko 2. dienā palielināja līdz 100 mg dienā; pēc tam devu titrēja līdz mērķa devai (400–600 mg dienā mānijas gadījumā; 400–800 mg dienā šizofrēnijas gadījumā), izmantojot soli 100 mg dienā un lietojot zāles divas vai trīs reizes dienā.

Pētījumā par māniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem YMRS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija – 5,21 ar 400 mg kvetiapīna tablešu dienā un – 6,56 ar 600 mg kvetiapīna tablešu dienā. Atbildreakcijas biežums (YMRS uzlabojums par ≥50%) bija 64% ar 400 mg kvetiapīna tablešu dienā, 58 % ar 600 mg Quetiapine tablešu dienā un 37 % placebo grupā.

Pētījumā par šizofrēniju LS vērtības vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējiem PANSS kopējiem rādītājiem (aktīvā ārstēšana mīnus placebo) bija - 8,16 ar 400 mg kvetiapīna tablešu dienā un - 9,29 ar 800 mg kvetiapīna dienā. Ne terapija ar nelielām kvetiapīna devām (400 mg dienā), ne ar lielām kvetiapīna devām (800 mg dienā) nebija pārāka par placebo attiecībā uz tādu pacientu procentuālo daudzumu, kuriem bija panākta atbildreakcija, ko definēja kā PANSS kopējā rādītāja samazinājumu par ≥30 %, salīdzinot ar sākotnējo vērtību. Gan mānijas, gan šizofrēnijas gadījumā lielākas devas deva skaitliski mazāku atbildreakcijas biežumu.

Trešajā īstermiņa placebo kontrolētā monoterapijas pētījumā par kvetiapīna ilgstošās darbības tablešu lietošanu bērniem un pusaudžiem (vecums 10 - 17 gadi) ar bipolāru depresiju, efektivitāte netika pierādīta.

Nav pieejami dati par iedarbības saglabāšanos vai recidīva profilaksi šajā vecuma grupā.

Klīniskais drošums

Īstermiņa pētījumos par kvetiapīna lietošanu pediatrijas pacientiem (aprakstīti iepriekš) EPS rašanās biežums aktīvās vielas lietotāju grupā, salīdzinot ar placebo grupu bija 12,9% pret 5,3% šizofrēnijas pētījumā, 3,6% pret 1,1% bipolārās mānijas pētījumā, un 1,1% pret 0% bipolārās depresijas pētījumā. Ķermeņa masas palielināšanās ≥ 7% no sākotnējās ķermeņa masas aktīvās vielas lietotāju grupā, salīdzinot ar placebo bija 17% pret 2,5% šizofrēnijas un bipolārās mānijas pētījumos, un 12,5% pret 6% bipolārās depresijas pētījumā. Ar pašnāvību saistītu notikumu biežums aktīvās vielas lietotāju grupā, salīdzinot ar placebo bija 1,4% pret 1,3% šizofrēnijas pētījumā, 1,0% pret 0% bipolārās mānijas pētījumā, un 1,1% pret 0% bipolārās depresijas pētījumā. Bipolārās depresijas pētījuma pagarinātajā pēcterapijas novērošanās periodā bija papildus divi, ar pašnāvību saistīti notikumi diviem pacientiem; viens no šiem pacientiem notikuma laikā bija lietojis kvetiapīnu.

Ilgtermiņa drošums

26 nedēļas ilgā atklātā akūto pētījumu pagarinājumā (n= 380 pacienti), elastīgi lietojot kvetiapīna 400 - 800 mg lielās dienas devās, tika iegūti papildu dati par drošumu. Tika ziņots par asinsspiediena paaugstināšanos bērniem un pusaudžiem, kā arī par pastiprinātu ēstgribu, ekstrapiramidālajiem simptomiem un prolaktīna līmeņa serumā paaugstināšanos, ko bērniem un pusaudžiem novēroja biežāk nekā pieaugušajiem (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Attiecībā uz ķermeņa masas palielināšanos, veicot korekciju atbilstoši normālai augšanai ilgtermiņā, par klīniski nozīmīgu izmaiņu kritēriju izmantoja sākotnējā ķermeņa masas indeksa (ĶMI) pieaugumu vismaz par 0,5 standarta novirzēm; šim kritērijam atbilda 18,3% pacientu, kuri bija ārstēti ar kvetiapīnu vismaz 26 nedēļas.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Perorāli lietots kvetiapīns labi absorbējas. Augstākā kvetiapīna un norkvetiapīna aktīvās vielas koncentrācija plazmā iestājas aptuveni 6 stundas (T_max) pēc ilgstošās darbības tablešu lietošanas. Stabilas koncentrācijas apstākļos augstākā aktīvā metabolīta norkvetiapīna molārā koncentrācija atbilst 35% no konstatētās kvetiapīna koncentrācijas.

Kvetiapīna un norkvetiapīna farmakokinētika ir lineāra un proporcionāla devām, kas nepārsniedz 800 mg vienu reizi dienā. Lietojot Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes vienu reizi dienā salīdzinājumā ar atbilstošu tūlītējas iedarbības kvetiapīna fumarāta (kvetiapīna tūlītējas iedarbības tabletes) devas lietošanu divas reizes dienā, laukums zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes (AUC) ir vienāds, bet vielas augstākā koncentrācija plazmā (C_max) stabilas koncentrācijas apstākļos ir par 13% zemāka. Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes salīdzinot ar kvetiapīna tūlītējas iedarbības tabletēm, metabolīta norkvetiapīna AUC ir par 18% zemāka.

Pētījumā, kura laikā tika vērtēta pārtikas ietekme uz kvetiapīna biopieejamību, konstatēts, ka ēdiens ar lielu tauku saturu izraisa statistiski nozīmīgu Quetiapine Accord ilgstošās darbības tablešu C_max un AUC pieaugumu – attiecīgi par aptuveni 50% un 20%. Nevar izslēgt, ka ēdiens ar lielu tauku saturu rada vēl lielāku ietekmi. Savukārt viegli ēdieni kvetiapīna C_max un AUC nozīmīgi neietekmē. Ieteicams Quetiapine Accord ilgstošās darbības tabletes lietot vienu reizi dienā atsevišķi no ēdienreizes.

Sadalījums

Aptuveni 83% kvetiapīna saistās ar plazmas proteīniem.

Biotransformācija

Kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, pēc radioloģiski iezīmēta kvetiapīna lietošanas pamatsavienojums veido mazāk nekā 5% no nemainītu zāļu materiāla, kas konstatēts urīnā vai izkārnījumos.

In vitro pētījumos noskaidrots, ka CYP3A4 ir primārais enzīms, kas nosaka kvetiapīna citohroma P450 mediēto metabolismu. Norkvetiapīna veidošanās un eliminācija galvenokārt ir saistīta ar CYP3A4.

In vitro konstatēts, ka kvetiapīns un vairāki tā metabolīti (arī norkvetiapīns) nedaudz inhibē cilvēka citohroma P450 izoenzīmu 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 un 3A4 aktivitāti. In vitro apstākļos CYP inhibīciju novēro tikai tad, ja vielas koncentrācija aptuveni 5 - 50 reizes pārsniedz koncentrāciju, ko novēro, cilvēkam lietojot preparāta devas, kuru lielums ir robežās no 300 līdz 800 mg dienā. Ievērojot minētos in vitro iegūtos rezultātus, ir maz ticams, ka kvetiapīna lietošana vienlaicīgi ar citām zālēm varētu izraisīt klīniski nozīmīgu ar citohromu P450 saistītu citu zāļu metabolisma nomākumu. Pētījumos ar dzīvniekiem konstatēts, ka kvetiapīns var inducēt citohroma P450 enzīmus. Tomēr īpašos mijiedarbības pētījumos psihotiskiem pacientiem pēc kvetiapīna lietošanas netika novērota citohroma P450 aktivitātes paaugstināšanās.

Eliminācija

Kvetiapīna un norkvetiapīna eliminācijas pusperiodu ilgums ir attiecīgi aptuveni 7 un 12 stundas. Aptuveni 73% no radioloģiski iezīmētās vielas izdalās ar urīnu un 21% ar izkārnījumiem. Mazāk nekā 5% no kopējās radioaktivitātes ir neizmainīts ar zālēm saistīts materiāls. Vidējais ar urīnu izvadītais molārais brīvā kvetiapīna un tā aktīvā metabolīta (norkvetiapīna), kas atrodas cilvēka plazmā, daudzums ir mazāks par 5%.

Īpašas grupas

Dzimums

Vīriešiem un sievietēm kvetiapīna farmakokinētikas parametri neatšķiras.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem vidējais kvetiapīna klīrenss ir par aptuveni 30 - 50% mazāks par to, kāds novērots 18 -65 gadus veciem pieaugušiem pacientiem.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kad kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30ml/min/1,73m²) vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25%, bet individuālās klīrensu raksturojošo parametru vērtības ir veseliem pacientiem novēroto vērtību robežās.

Aknu darbības traucējumi

Vidējais kvetiapīna plazmas klīrenss samazinās aptuveni par 25% pacientiem ar zināmiem aknu bojājumiem (stabilu alkohola cirozi). Tā kā kvetiapīns tiek plaši metabolizēts aknās, populācijai ar aknu bojājumiem sagaidāma paaugstināta tā koncentrācija plazmā. Šiem pacientiem var būt nepieciešama devas pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Farmakokinētikas rādītājus noteica, izmantojot paraugus no 9 bērniem 10 - 12 gadu vecumā un 12 pusaudžiem, kuri saņēma stabilu ārstēšanu ar 400 mg kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm divreiz dienā. Atbilstoši devai koriģētā pamatsavienojuma kvetiapīna koncentrācija plazmā bērniem un pusaudžiem (10–17 gadu vecumā) līdzsvara fāzē kopumā bija līdzīga kā pieaugušajiem, taču bērniem C_max rādītāji bija augstāki par pieaugušajiem novēroto diapazonu. Salīdzinot ar pieaugušajiem, aktīvā metabolīta norkvetiapīna AUC un C_max rādītāji bija augstāki, attiecīgi 62% un 49% bērniem (10 – 12 gadu vecumā) un 28% un 14% pusaudžiem (vecumā no 13 līdz 17 gadiem).

Informācija par kvetiapīna ilgstošās darbības tabletēm bērniem un pusaudžiem nav pieejama.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vairākos in vitro un in vivo genotoksicitātes pētījumos genotoksicitāte netika pierādīta. Laboratorijas dzīvniekiem klīniski nozīmīgas iedarbības līmeņu ietekmē novēroja sekojošas novirzes, kuras vēl nav pierādītas ilgtermiņa klīniskā izpētē:

žurkām tika novērota pigmenta izgulsnēšanās vairogdziedzerī; mērkaķiem novēroja vairogdziedzera folikulāro šūnu hipertrofiju, plazmas T₃ līmeņa pazemināšanos, samazinātu hemoglobīna koncentrāciju un samazinātu balto un sarkano asinsķermenīšu skaitu; suņiem – lēcas saduļķošanos un kataraktu (skatīt 5.1. apakšpunktu Katarakta/lēcas necaurlaidība).

Embriofetālās toksicitātes pētījumā ar trušiem tika novērots palielināts karpālā/tarsālā izliekuma rašanās biežums auglim. Šī parādība radās tad, ja bija acīmredzama ietekme uz mātīti, piemēram, samazināts ķermeņa masas pieaugums. Šī ietekme tika novērota gadījumos, kad zāļu kopējā ietekme uz mātīti bija līdzīga vai nedaudz pārsniedza ietekmi uz cilvēkiem maksimālās terapeitiskās devas lietošanas gadījumā. Šī novērojuma nozīme cilvēkiem nav zināma.

Fertilitātes pētījumā ar žurkām novēroja nelielu tēviņu fertilitātes un pseidogrūsnības biežuma samazinājumu, palielinātu diestrus periodu, palielinātu prekoitālo intervālu un samazinātu grūsnības biežumu. Šīs izpausmes bija saistītas ar paaugstinātu prolaktīna līmeni un nav tieši attiecināmas uz cilvēku, jo reprodukcijas hormonālā kontrole dažādiem dzīvniekiem atšķiras.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Laktozes monohidrāts

Hipromeloze 3550

Hipromeloze 100

Nātrija hlorīds

Povidons K-30

Mikrokristāliskā celuloze

Talks

Magnija stearāts

Tabletes apvalks:

Opadry White satur

Poli (vinilspirts)

Titāna dioksīds (E 171)

Makrogols 3350

Talks

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

30 mēneši

100 dienas pēc ABPE pudeles pirmās atvēršanas

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Blisteris: balts, necaurspīdīgs PVH/PVDH - Al blistera iepakojums vai OPA/Al/PVH – Al blistera iepakojums.

Iepakojuma lielumi 10, 30, 50, 60 un 100 tabletes.

ABPE pudele: balta, necaurspīdīga ABPE pudele ar baltu, necaurspīdīgu bērniem neatveramu polipropilēna vāciņu un hermētisko slāni. Iepakojuma lielumi: 60 un 100 tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS(-I)

Reģ. Nr. 16-0147

9. REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 11.08.2016

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

03/2019

SASKAŅOTS ZVA 16-05-2019

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1