Protopic

Ziede

Protopic

Kartona kastīte, Laminēta tūbiņa, N1
Tacrolimusum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI
Zāļu produkta identifikators

EU/1/02/201/005

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/02/201/005

Ražotājs

Astellas Ireland Co., Ltd., Ireland

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

09-APR-03

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

0,03%

Zāļu forma

Ziede

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

LEO Pharma A/S, Denmark

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Protopic 0,03% ziede
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
1 g Protopic 0,03% ziedes satur 0,3 mg takrolima, takrolima monohidrāta (Tacrolimusum monohydricum) veidā (0,03%).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Butilhidroksitoluols (E321) 15 mikrogrami/g ziedes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Ziede
Balta vai viegli dzeltenīga ziede.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Protopic 0,03% ziede ir paredzēta lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 2 gadiem.
Uzliesmojuma ārstēšana Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta ārstēšanā pieaugušajiem pacientiem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem, vai to nepanes.
Bērni (no 2 gadu vecuma un vecāki) Vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta ārstēšanā bērniem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem.
Uzturošā terapija Terapija vidēji smaga līdz smaga atopiskā dermatīta uzliesmojumu profilaksei un remisijas periodu pagarināšanai pacientiem, kuriem novēro biežus slimības paasinājumus (t. i., 4 reizes gadā vai biežāk) un kuriem ir novērota sākotnēja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar takrolima ziedi, kas lietota divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas (bojājumi izzuduši, gandrīz izzuduši vai nelieli bojājumi).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar Protopic drīkst sākt ārsti ar pieredzi atopiskā dermatīta diagnostikā un ārstēšanā.
Ir pieejami divi Protopic ziedes stiprumi – Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede.
Devas
Uzliesmojuma ārstēšana Protopic var lietot īslaicīgas un ilgstošas ar pārtraukumiem terapijas kursā. Lietojot ilgstoši, terapija nedrīkst būt nepārtraukta.
2

Ārstēšana ar Protopic jāuzsāk, parādoties pirmajām pazīmēm un simptomiem. Katrs skartais ādas laukums jāārstē ar Protopic tikmēr, kamēr bojājumi izzūd, gandrīz izzūd vai ir tikai nelieli bojājumi. Pēc tam pacienti ir piemēroti uzturošai terapijai (skatīt zemāk). Parādoties pirmajām slimības simptomu recidīva (uzliesmojuma) pazīmēm, ārstēšana jāatsāk.
Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Ārstēšana jāuzsāk ar Protopic 0,1% ziedi divas reizes dienā un jāturpina, līdz izzūd bojājumi. Ja simptomi parādās no jauna, ir jāatsāk ārstēšana ar Protopic 0,1% ziedi divas reizes dienā. Jācenšas samazināt lietošanas biežumu vai lietot vājāka stipruma Protopic 0,03% ziedi, ja klīniskie apstākļi atļauj.
Parasti uzlabošanos novēro vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja pēc divu nedēļu ārstēšanas uzlabošanās pazīmes nenovēro, jāapsver turpmākās terapijas iespējas.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi. Tomēr klīniskā pieredze, kas iegūta šai pacientu grupai, neliecina par nepieciešamību pielāgot devu.
Pediatriskā populācija Bērniem (no 2 gadu vecuma un vecākiem) jālieto vājāka stipruma Protopic 0,03% ziede. Ārstēšanas sākumā ziede jāuzziež divas reizes dienā līdz trim nedēļām. Pēc tam lietošanas biežumu samazina līdz vienai reizei dienā, līdz bojājumi izzūd (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Protopic ziedi nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, līdz papildu datu iegūšanai.
Uzturošā terapija Pacienti, kuriem ir atbildes reakcija uz ārstēšanu ar takrolima ziedi, kas lietota divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas (bojājumi izzuduši, gandrīz izzuduši vai ir nelieli bojājumi), ir piemēroti uzturošai terapijai.
Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Pieaugušajiem pacientiem jālieto 0,1% Protopic ziede. Protopic ziede jāuzklāj vienu reizi dienā divas reizes nedēļā (piem., pirmdienās un ceturtdienās) uz laukumiem, kurus parasti skar atopiskais dermatīts, lai aizkavētu progresēšanu līdz uzliesmojumam. Starp ziedes lietošanas reizēm jābūt vismaz 2–3 dienu pārtraukumam, kad Protopic terapija netiek lietota.
Pēc 12 mēnešiem ārstam jānovērtē pacienta stāvoklis un jāpieņem lēmums, vai turpināt uzturošo terapiju, jo trūkst drošuma datu par uzturošo terapiju, kas tiek veikta ilgāk nekā 12 mēnešus.
Ja parādās uzliesmojuma pazīmes, jāatsāk ārstēšana divas reizes dienā (skatīt apakšpunktu par uzliesmojuma ārstēšanu iepriekš tekstā).
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi (skatīt apakšpunktu par uzliesmojuma ārstēšanu iepriekš tekstā).
Pediatriskā populācija Bērniem (no 2 gadu vecuma un vecākiem) jālieto vājāka stipruma Protopic 0,03% ziede. Protopic ziede jāuzklāj vienu reizi dienā divas reizes nedēļā (piem., pirmdienās un ceturtdienās) uz laukumiem, kurus parasti skar atopiskais dermatīts, lai aizkavētu progresēšanu līdz uzliesmojumam. Starp ziedes lietošanas reizēm jābūt vismaz 2–3 dienu pārtraukumam, kad Protopic terapija netiek lietota. Bērna stāvoklis pēc 12 ārstēšanas mēnešiem ir jānovērtē, pārtraucot ārstēšanu, lai izvērtētu nepieciešamību turpināt šo režīmu un novērtētu slimības gaitu.
Protopic ziedi nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, līdz papildu datu iegūšanai.
3

Lietošanas veids Protopic ziede jāuzziež plānā kārtā uz skartajiem ādas laukumiem vai tiem ādas laukumiem, kas parasti tiek skarti. Protopic ziedi var lietot uz jebkuras ķermeņa daļas, ieskaitot seju, kaklu un ādas krokas, izņemot gļotādas. Protopic ziedi nedrīkst lietot zem pārsēja, jo šāds lietošanas veids pacientiem nav pētīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, makrolīdiem kopumā vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Protopic ziedes lietošanas laikā jāierobežo ādas pakļaušana saules gaismas iedarbībai un jāizvairās no ultravioletās (UV) gaismas ietekmes, sauļojoties solārijā, un no terapijas ar UVB un UVA kombinācijā ar psoralēniem (PUVA) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ārstam jāinformē pacients par atbilstošām metodēm, kas pasargā no saules gaismas iedarbības, piemēram, uzturēšanās saulē ierobežošanu līdz minimumam, aizsargvielu lietošanu un ādas nosegšanu ar atbilstošu apģērbu. Protopic ziedi nedrīkst ziest uz iespējami ļaundabīgiem vai priekšvēža bojājumiem.
Ja ārstētajā apvidū parādās jaunas izmaiņas, kas atšķiras no iepriekšējās ekzēmas, tās jāizvērtē ārstam.
Takrolima ziedes lietošana nav ieteicama pacientiem ar ādas barjeras defektu, piemēram, Netherton sindromu, lamelāru ihtiozi, ģeneralizētu eritrodermu vai transplantāta atgrūšanas slimības ādas formu. Šie ādas stāvokļi var palielināt takrolima sistēmisko absorbciju. Iekšķīga takrolima lietošana arī nav ieteicama šo ādas stāvokļu ārstēšanai. Pēcreģistrācijas laikā šādu stāvokļu gadījumā ir ziņots par paaugstinātu takrolima līmeni asinīs.
Lietojot Protopic ilgstoši pacientiem ar plašiem ādas bojājumiem, īpaši bērniem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Protopic terapijas laikā pacienti, jo īpaši pediatriskie pacienti, pastāvīgi jāpārbauda, lai konstatētu, vai viņiem ir atbildes reakcija uz ārstēšanu un vai ir vajadzīga turpmāka ārstēšana. Pēc 12 mēnešu perioda šādām pārbaudēm jāietver Protopic terapijas atlikšana pediatriskajiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ilgtermiņā (t. i., pēc vairākiem gadiem) nav konstatēta vietējas imūnsupresijas iespējamība (kas, iespējams, izraisa ādas infekcijas vai ļaundabīgu saslimšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Protopic aktīvā viela ir takrolims – kalcineirīna inhibitors. Pacientiem pēc orgāna transplantācijas ilgstoša sistēmiska intensīvas imūnsupresijas ietekme pēc kalcineirīna inhibitoru sistēmiskas lietošanas ir saistīta ar palielinātu limfomas un ādas ļaundabīgu audzēju risku. Pacientiem, kuri lieto takrolima ziedi, ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, tostarp ādas (piem., ādas T šūnu limfomām) un cita veida limfomām un ādas vēzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Protopic nedrīkst lietot pacientiem ar iedzimtu vai iegūtu imūndeficītu, kā arī pacientiem, kuri saņem imunitāti nomācošu terapiju.
Pacientiem ar atopisku dermatītu, kuri ārstēti ar Protopic, nozīmīgs sistēmisks takrolima līmenis nav konstatēts.
Klīniskajos pētījumos retos gadījumos (0,8%) ziņots par limfadenopātiju. Lielākā daļa šo gadījumu bija saistīta ar infekcijām (ādas, respiratorās sistēmas, zobu), kas tika izārstētas ar atbilstošu antibiotiku terapiju. Pacienti ar transplantātiem, kuri saņem imūnsupresantus (piemēram, sistēmisko takrolimu), pakļauti paaugstinātam limfomas attīstības riskam; tāpēc pacienti, kuri saņem Protopic un kuriem veidojas limfadenopātija, jākontrolē, lai nodrošinātu limfadenopātijas izzušanu. Ja terapijas sākumā ir limfadenopātija, jāveic izmeklēšana un turpmāka kontrole. Ja limfadenopātija saglabājas, jāpēta limfadenopātijas etioloģija. Ja limfadenopātijas etioloģija nav skaidra, kā arī akūtas infekciozas mononukleozes gadījumā, jāapsver Protopic lietošanas pārtraukšana.
Ārstēšanas ar Protopic ziedi ietekme uz bērnu, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, nenobriedušo imūnsistēmu nav noteikta (skatīt 4.1. apakšpunktu).
4

Protopic ziede nav izvērtēta attiecībā uz efektivitāti un drošumu klīnisku infekciju un atopiskā dermatīta gadījumā. Pirms terapijas ar Protopic ziedi uzsākšanas ārstēšanas vietā jāatbrīvojas no klīniskām infekcijām. Pacienti ar atopisku dermatītu ir predisponēti uz virspusējām ādas infekcijām. Ārstēšana ar Protopic var būt saistīta ar paaugstinātu folikulīta un herpes vīrusa infekcijas (herpes simplex dermatīts [eczema herpeticum], herpes simplex [aukstuma pumpa], Kapoši vējbakām līdzīgi izsitumi) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo infekciju klātbūtnē jāizvērtē Protopic lietošanas riska un gaidāmā labvēlīgā efekta attiecības.
Uz ādas laukumiem, kur uzziež Protopic ziedi, 2 stundas nedrīkst lietot mīkstinošus līdzekļus. Nav izvērtēta vienlaicīga lokāli lietojamu preparātu izmantošana. Nav pieredzes par vienlaicīgu sistēmisko steroīdu vai imūnsupresantu lietošanu.
Jāizvairās no kontakta ar acīm un gļotādas membrānām. Ja nejauši ziede nokļuvusi minētajos laukumos, tā rūpīgi jānoslauka un/vai jānoskalo ar ūdeni.
Nav pētīta Protopic ziedes lietošana zem pārsēja. Nerekomendē spiedošu apģērbu.
Tāpat kā citu lokāli lietojamu zāļu gadījumā, pēc ziedes uzziešanas jānomazgā rokas, izņemot gadījumus, kad tās tiek ārstētas.
Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, un, lai gan pēc lokālas lietošanas koncentrācija asinīs ir zema, pacientiem ar aknu mazspēju ziede jālieto ar piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Brīdinājumi par palīgvielām Protopic ziede satur butilhidroksitoluolu (E321) kā palīgvielu, kas var izraisīt lokālas ādas reakcijas (piemēram, kontaktdermatītu) vai acu un gļotādu kairinājumu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ar takrolima ziedi lokāli lietojamu zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Takrolims netiek metabolizēts cilvēka ādā, kas liecina par to, ka nav iespējama mijiedarbība caur ādu, kas varētu ietekmēt takrolima metabolismu.
Sistēmiski pieejamais takrolims tiek metabolizēts ar hepatisko citohromu P450 3A4 (CYP3A4). Lietojot lokāli, sistēmiskā takrolima iedarbība ir neliela (< 1,0 ng/ml) un, maz ticams, ka to ietekmētu vienlaicīga vielu lietošana, kas pazīstamas kā CYP3A4 inhibitori. Tomēr mijiedarbības iespējamību nevar izslēgt, un pacientiem ar plaši izplatītu un/vai eritrodermisku slimību vienlaicīga zināmo CYP3A4 inhibitoru (piemēram, eritromicīna, itrakonazola, ketokonazola un diltiazema) sistēmiska lietošana jāveic ar piesardzību.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījums ar proteīnkonjugētu vakcīnu pret Neisseria meningitidis C serogrupu ir veikts 2–11 gadus veciem bērniem. Ietekme uz tūlītēju atbildes reakciju uz vakcīnu, imūnās atmiņas veidošanos vai humorālo un šūnu meditēto imunitāti netika novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par takrolima ziedes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti pēc sistēmiskas lietošanas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
Protopic ziedi grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
5

Barošana ar krūti Pētījumi cilvēkiem liecina, ka pēc sistēmiskas lietošanas takrolims izdalās mātes pienā. Lai gan klīniskajos pētījumos pierādīts, ka pēc takrolima ziedes lietošanas sistēmiskā iedarbība ir neliela, bērna barošana ar krūti, ārstējoties ar Protopic ziedi, nav ieteicama.

Fertilitāte Dati par fertilitāti nav pieejami.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Protopic ziede neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos apmēram 50% pacientu kā blakusparādību sajūt dažāda veida ādas kairinājumu ziedes uzklāšanas vietā. Ļoti bieži novērota dedzināšanas sajūta un nieze, parasti viegla vai mērena, un tai ir tendence izzust pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Eritēma bijusi bieža ar ādas kairinājumu saistīta blakusparādība. Bieži novērota arī siltuma sajūta, sāpes, parestēzija un izsitumi ziedes uzklāšanas vietā. Bieži novērota arī alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkoholisku dzērienu lietošanas). Pacientiem var būt paaugstināts folikulīta, piņņu un herpes vīrusu infekciju risks. Blakusparādības, kas, domājams, saistītas ar ārstēšanu, uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai. To biežums definēts: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu Ļoti bieži

klasifikācija

≥1/10

Infekcijas un infestācijas

Vielmaiņas un uztures
traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas vietā

Dedzināšanas sajūta ziedes uzklāšanas vietā, Nieze ziedes

Bieži ≥1/100 līdz <1/10
Lokāla ādas infekcija neatkarīgi no specifiskas etioloģijas, tai skaitā, bet neaprobežojoties ar: Eczema herpeticum, Folikulīts, Herpes simplex, Herpes vīrusa infekcija, Kapoši vējbakām līdzīgi izsitumi* Alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkoholisku dzērienu lietošanas) Parestēzijas un diastēzijas (hiperestēzija, dedzinoša sajūta) Nieze
Siltuma sajūta ziedes uzklāšanas vietā, Eritēma ziedes uzklāšanas vietā,

Retāk ≥1/1 000 līdz <1/100

Nav zināmi (nevar noteikt
pēc pieejamiem datiem)
Acu herpes
vīrusa infekcija*

Pinnes*

Rosacea* Lentigo*
Tūska ziedes uzklāšanas vietā*

6

Izmeklējumi

uzklāšanas vietā

Sāpes ziedes uzklāšanas vietā, Kairinājums ziedes uzklāšanas vietā, Parestēzija ziedes uzklāšanas vietā, Izsitumi ziedes uzklāšanas vietā

* Par šīm blakusparādībām ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Paaugstināts zāļu līmenis* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pēcreģistrācijas pieredze Pacientiem, kuri lieto takrolima ziedi, ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, tostarp ādas (piem., ādas T šūnu limfomām) un cita veida limfomām un ādas vēzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Uzturošā terapija Uzturošās terapijas (divas reizes nedēļā) pētījumā pieaugušajiem un bērniem ar vidēji smagu vai smagu atopisko dermatītu biežāk nekā kontroles grupā tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības: impetigo ziedes uzklāšanas vietā (7,7% bērniem) un infekcijas ziedes uzklāšanas vietā (6,4% bērniem un 6,3% pieaugušajiem).

Pediatriskā populācija Nevēlamo blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem ir līdzīgs kā pieaugušajiem novērotais.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšana pēc lokālas lietošanas ir maz ticama. Ja ziede tiek norīta, ordinē vispārēju atbalstošu ārstēšanu. Tā var ietvert vitālo pazīmju kontroli un klīniskā stāvokļa novērošanu. Ziedes pamatmasas īpašību dēļ vemšanas izraisīšanu vai kuņģa skalošanu nerekomendē.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi dermatoloģiski līdzekļi, ATĶ kods: D11AH01
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Takrolima darbības mehānisms atopiskā dermatīta gadījumā nav pilnībā noskaidrots. Lai gan novērots tālāk minētais, šo novērojumu klīniskā nozīme atopiskā dermatīta gadījumā nav zināma. Saistoties ar specifisku citoplazmātisku imunofilīnu (FKBP12), takrolims inhibē no kalcija atkarīgu signālu transdukcijas ceļus T šūnās, tādā veidā aizkavējot IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 un citu citokīnu, piemēram, GM-CSF, TNF-α un IFN-γ, transkripciju un sintēzi. In vitro Langerhansa šūnās, kas izolētas no veselu cilvēku ādas, takrolims mazina stimulatoro aktivitāti attiecībā uz T šūnām. Ir pierādīts arī, ka takrolims inhibē iekaisuma mediatoru atbrīvošanos no ādas šūnām, bazofīliem un eozinofīliem.

7

Dzīvniekiem eksperimentālos un spontānos dermatīta modeļos, kas bija līdzīgi cilvēka atopiskajam dermatītam, takrolima ziede nomāca iekaisuma reakcijas. Takrolima ziede dzīvniekiem nemazināja ādas biezumu un neizraisīja ādas atrofiju. Pacientiem ar atopisku dermatītu ādas bojājumu mazināšanās ārstēšanas laikā ar takrolima ziedi saistījās ar samazinātu Fc receptoru ekspresiju uz Langerhansa šūnām un to hiperstimulatorās aktivitātes samazināšanos attiecībā uz T šūnām. Cilvēkiem takrolima ziede neietekmē kolagēna sintēzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums Protopic efektivitāte un drošums tika izvērtēts vairāk nekā 18 500 pacientiem, kurus ārstēja ar takrolima ziedi no I līdz III klīnisko pētījumu fāzei. Šeit parādīti dati no sešiem plašiem pētījumiem.

Sešu mēnešu ilgos daudzcentru dubultmaskētos randomizētos pētījumos pieaugušajiem ar mērenu vai smagu atopisku dermatītu divas reizes dienā ordinēja 0,1% takrolima ziedi, un to salīdzināja ar lokālu kortikosteroīdu pamatrežīmu (0,1% hidrokortizona butirātu lietoja uz ķermeņa un ekstremitātēm, 1% hidrokortizona acetātu – uz sejas un kakla). Primārais mērķa kritērijs bija reakcijas novērtējums 3. mēnesī, ko izteica kā pacientu proporciju ar vismaz 60% uzlabošanos atbilstoši mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) starp sākotnējo stāvokli un 3. mēnesi. Reakcijas proporcija 0,1% takrolima grupā (71,6%) bija ievērojami lielāka nekā lokāli lietojamo kortikosteroīdu terapijas grupā (50,8%; p<0,001; 1. tabula). Reakcijas novērtējumi 6. mēnesī bija salīdzināmi ar 3 mēnešu rezultātiem.

1. tabula. Efektivitāte 3. mēnesī

Lokāli lietojamo kortikosteroīdu Takrolims 0,1%

režīms§

(N=487)

(N=485)

Reakcijas novērtējums ≥ 60% 50,8%

71,6%

uzlabošanās pēc mEASI

(primārais mērķa kritērijs)§§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 28,5%

47,7%

vispārējā novērtējuma

§ Lokālais kortikosteroīdu dozēšanas režīms = 0,1% hidrokortizona butirāts uz ķermeņa un

ekstremitātēm, 1% hidrokortizona acetāts uz sejas un kakla.

§§ lielākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Blakusparādību biežums un raksturs lielākoties bija līdzīgi abās ārstēšanas grupās. Dedzināšanas sajūta, herpes simplex, alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas jutība pēc alkohola lietošanas), ādas notirpšana, hiperestēzija, pinnes un sēnīšu izraisīts dermatīts biežāk parādījās takrolima grupā. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Otrajā pētījumā bērni vecumā no 2 līdz 15 gadiem ar mērenu vai smagu atopisko dermatītu divas reizes dienā trīs nedēļas saņēma 0,03% takrolima ziedi, 0,1% takrolima ziedi vai 1% hidrokortizona acetāta ziedi. Primārais mērķa kritērijs bija zemlīknes laukums (AUC) atbilstoši mEASI, izteikts procentos, pret sākotnējo rādītāju ārstēšanas periodā. Rezultāti no daudzcentru, dubultmaskētiem, randomizētiem pētījumiem liecina, ka takrolima ziede 0,03% un 0,1% ir būtiski efektīvāka (p <0,001 abiem) nekā 1% hidrokortizona acetāta ziede (2. tabula).

2. tabula. Efektivitāte 3. nedēļā

Hidrokortizona acetāts

1%

(N=185)

Vidējais mEASI, izteikts

64,0%

procentos attiecībā pret

sākotnējo AUC (primārais

mērķa kritērijs)§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 15,7%

vispārējā novērtējuma

§ mazākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Takrolims 0,03% Takrolims 0,1%

(N=189)

(N=186)

44,8%

39,8%

38,5%

48,4%

8

Lokālu ādas dedzināšanas sajūtu biežāk novēroja takrolima grupā, salīdzinot ar hidrokortizona grupu. Laika gaitā takrolima grupā samazinājās nieze, bet to nenovēroja hidrokortizona grupā. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Trešā daudzcentru, dubultmaskēta, randomizēta pētījuma mērķis bija bērniem ar mērenu vai smagu atopisko dermatītu novērtēt 0,03% takrolima ziedes efektivitāti un drošumu, ko uzzieda vienu vai divas reizes dienā, attiecībā pret 1% hidrokortizona acetāta ziedi, ko lietoja divas reizes dienā. Ārstēšana turpinājās līdz trim nedēļām.

3. tabula. Efektivitāte 3. nedēļā

Hidrokortizona acetāts

1%

(N=207)

Vidējā mEASI, procentuālā

47,2%

samazināšanās (primārais mērķa

kritērijs)§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 13,6%

vispārējā novērtējuma

§ lielākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Takrolims 0,03% Takrolims 0,1%

(N=207)

(N=210)

70,0%

78,7%

27,8%

36,7%

Primārais mērķa kritērijs tika definēts kā procentuālā mEASI samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz ārstēšanas pabeigšanai. Statistiski ticama labāka uzlabošanās tika konstatēta, lietojot 0,03% takrolima ziedi vienu reizi dienā vai divas reizes dienā, salīdzinot ar hidrokortizona acetāta ziedi, ko lietoja vienu reizi dienā (p<0,001 abos gadījumos) (3. tabula). Lokāla ādas dedzināšanas sajūta biežāk tika novērota takrolima grupā, salīdzinot ar hidrokortizona grupu. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Ceturtajā pētījumā, kas bija ilgstošs drošuma pētījums, apmēram 800 pacienti (vecumā ≥ 2 gadi) intermitējoši vai nepārtraukti saņēma 0,1% takrolima ziedi līdz 4 gadiem, 300 pacientus ārstēja vismaz 3 gadus, un 79 pacienti ārstēšanu saņēma minimāli 42 mēnešus. Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējā stāvokļa mEASI skalā un skarto ķermeņa virsmu, neatkarīgi no vecuma, pacientiem tika konstatēta atopiskā dermatīta uzlabošanās pie visiem sekojošiem laika punktiem. Turklāt nebija pierādījumu par efektivitātes zudumu visu klīnisko pētījumu laikā. Blakusparādību vispārējam biežumam visiem pacientiem neatkarīgi no vecuma pētījumu gaitā bija tendence samazināties. Trīs visbiežāk novērotās blakusparādības, par kurām tika ziņots, bija gripai līdzīgi simptomi (saaukstēšanās, iesnas, augšējo elpceļu infekcija, u.c.), nieze un dedzināšanas sajūta ādā. Šajos ilgtermiņa pētījumos netika novērota neviena blakusparādība, par kuru nebūtu ziņots no īslaicīgiem un/vai iepriekšējiem pētījumiem.

Takrolima ziedes efektivitāte un drošums, lietojot to uzturošajā terapijā vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta gadījumā, tika novērtēta 524 pacientiem divos III fāzes daudzcentru klīniskajos pētījumos ar līdzīgu plānu, vienā pētījumā pieaugušajiem pacientiem (≥ 16 gadus veciem) un otrā pētījumā bērniem (2–15 gadus veciem). Abos pētījumos pacienti ar aktīvu slimību tika iekļauti pētījuma atklātajā daļā (AD), kuras laikā viņi skartos bojājumus ārstēja ar takrolima ziedi divas reizes dienā, ne ilgāk kā 6 nedēļas, līdz uzlabošanās sasniedza iepriekš definētu punktu skaitu (Pētnieku globālais novērtējums (Investigator’s Global Assessment [IGA]) ≤ 2, t. i., slimības izzušanu, slimības gandrīz pilnīgu izzušanu vai vieglu slimību). Pēc tam pacienti tika iekļauti līdz 12 mēnešus ilgā slimības kontroles dubultaklā daļā (SKD). Izmantojot randomizācijas metodi, pacienti tika iekļauti vai nu takrolima ziedes grupā (0,1% pieaugušajiem, 0,03% bērniem), vai saistvielas grupā, saņemot tos reizi dienā divas reizes nedēļā – pirmdienās un ceturtdienās. Slimības paasinājuma gadījumā pacienti atklāti tika ārstēti ar takrolima ziedi divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas, kamēr IGA punktu skaits samazinājās līdz ≤ 2. Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija slimības paasinājumu skaits, kam SKD laikā nepieciešama “būtiska terapeitiska iejaukšanās”, kas tika definēts kā paasinājums, kura IGA pirmajā uzliesmojuma dienā ir 3–5 (t. i., vidēji smaga, smaga un ļoti smaga slimība) un kam bija nepieciešama

9

ilgāka ārstēšana nekā 7 dienas. Abos pētījumos pacientu grupā, kurā bija apvienoti pacienti ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu, 12 mēnešu perioda laikā tika konstatēts būtisks ieguvums no ārstēšanas ar takrolima ziedi divas reizes nedēļā gan attiecībā uz primāro mērķa kritēriju, gan galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem. Veicot pacientu apakšgrupas, kurā bija apvienoti pacienti ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu, analīzi, saglabājās šo atšķirību statistiskā ticamība (4. tabula). Šajos pētījumos netika ziņots par citām iepriekš nenovērotām blakusparādībām.

4. tabula. Efektivitāte (apakšgrupā ar vidēji smagu un smagu slimību)

Pieaugušie ≥ 16 gadus veci

Bērni 2–15 gadus veci

Takrolims 0,1% Saistviela

Takrolims

Saistviela

Divas reizes

Divas reizes 0,03%

Divas reizes

nedēļā

nedēļā

Divas reizes

nedēļā

(N=80)

(N=73)

nedēļā

(N=75)

(N=78)

Vidējais SP skaits, kam

bija nepieciešama būtiska 1,0 (48,8%)

5,3 (17,8%)

1,0 (46,2%)

2,9 (21,3%)

iejaukšanās, pielāgots

riska laikam (pacientu

procentuālais daudzums

bez SP, kam būtu

nepieciešama būtiska

iejaukšanās)

Vidējais laiks līdz

142 dienas

15 dienas

217 dienas

36 dienas

pirmajam SP, kam bija

nepieciešama būtiska

iejaukšanās

Vidējais SP skaits,

pielāgots riska laikam

1,0 (42,5%)

6,8 (12,3%)

1,5 (41,0%)

3,5 (14,7%)

(pacientu procentuālais

daudzums bez neviena

SP)

Vidējais laiks līdz

123 dienas

14 dienas

146 dienas

17 dienas

pirmajam SP

Vidējais (SD) SP

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

ārstēšanas dienu

procentuālais daudzums

SP: slimības paasinājums

P<0,001 par labu 0,1% (pieaugušie) un 0,03% (bērni) takrolima ziedei primārajam mērķa kritērijam un

galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem

Septiņu mēnešu ilgā, dubultmaskētā, randomizētā, paralēlu grupu pētījumā imūnā atbildes reakcija uz vakcināciju tika izvērtēta pediatriskiem pacientiem (no 2 līdz 11 gadiem) ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu. Vienā grupā pacienti tika ārstēti ar Protopic 0,03% ziedi (n=121) divas reizes dienā 3 nedēļas un pēc tam vienu reizi dienā līdz bojājumu izzušanai. Salīdzinājuma grupā pacienti saņēma 1% hidrokortizona acetāta ziedi (HA) galvas un kakla ādas bojājumiem un 0,1% hidrokortizona butirāta ziedi ķermeņa un ekstremitāšu ādas bojājumiem (n=111) divas reizes dienā 2 nedēļas un pēc tam HA divas reizes dienā visiem bojātiem ādas laukumiem. Šajā periodā visiem pacientiem un kontrolēm (n=44) tika veikta primāra imunizācija un atkārtota vakcinācija ar proteīnkonjugētu vakcīnu pret Neisseria meningitidis C serotipu. Šā pētījuma primārais mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs uz vakcināciju, kas definēts kā pacientu īpatsvars ar baktericīdu seruma antivielu (SBA) titru ≥ 8 piektās nedēļas vizītē. Atbildes reakcijas rādītāja analīze 5. nedēļā uzrādīja ārstēšanas grupu līdzvērtību (hidrokortizonam 98,3%, takrolima ziedei 95,4%; 7–11 gadi: 100% abās grupās). Rezultāti kontroles grupā bija līdzīgi. Primārā atbildes reakcija uz vakcināciju netika ietekmēta.

10

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Klīniskie dati liecina, ka pēc lokālas lietošanas takrolima koncentrācija sistēmiskā cirkulācijā ir zema, un, ja tā ir mērāma, tā ir īslaicīga.
Uzsūkšanās Dati par veseliem cilvēkiem liecina, ka pēc vienreizējas vai atkārtotas takrolima ziedes lokālas lietošanas sistēmiskā darbība ir niecīga vai tās nav. Lielākajai daļai pacientu ar atopisko dermatītu (pieaugušajiem un bērniem), kurus ārstēja ar vienreizējām vai atkārtotām takrolima ziedes devām (0,03–0,1%) un zīdaiņiem no 5 mēnešu vecuma, kuriem lietoja takrolima ziedi (0,03%), koncentrācija asinīs bija < 1,0 ng/ml. Kā novērots, koncentrācija asinīs, kas pārsniedza 1,0 ng/ml, bija pārejoša. Sistēmiskā iedarbība palielinājās, palielinoties ārstējamam ādas laukumam. Taču takrolima lokālās absorbcijas apjoms un ātrums samazinājās, ādai sadzīstot. Gan bērniem, gan pieaugušajiem, ārstējot vidēji 50% no ādas virsmas, takrolima sistēmiskā iedarbība (t. i., AUC) no Protopic ir apmēram 30 reizes mazāka, salīdzinot ar to, kāda novērota pēc perorālām imūnsupresīvām devām pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem. Zemākā takrolima koncentrācija asinīs, pie kuras novēro sistēmisko iedarbību, nav zināma. Nav pierādījumu par takrolima sistēmisko uzkrāšanos pacientiem (pieaugušajiem un bērniem), kurus ilgstoši (līdz 1 gadam) ārstē ar takrolima ziedi.
Izkliede Ar takrolima ziedi sistēmiskā iedarbība ir niecīga, takrolima izteiktā saistība ar plazmas proteīniem (> 98,8%) tiek uzskatīta kā klīniski nenozīmīga. Uzklājot takrolima ziedi, takrolims selektīvi nokļūst uz ādas ar minimālu sistēmisku iedarbību.
Biotransformācija Takrolima metabolisms, lietojot uz ādas, nav pierādāms. Sistēmiski pieejamais takrolims tiek plaši metabolizēts aknās ar CYP3A4.
Eliminācija Ir pierādīts, ka, ievadot intravenozi, takrolimam ir neliela klīrensa norma. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir apmēram 2,25 litri/st. Sistēmiski pieejama takrolima aknu klīrenss varētu būt samazināts pacientiem ar smagu aknu mazspēju vai pacientiem, kurus vienlaicīgi ārstē ar zālēm, kuras ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori. Noteikts, ka pēc atkārtotas lokālas ziedes lietošanas takrolima vidējais eliminācijas pusperiods bija 75 stundas pieaugušajiem un 65 stundas bērniem.
Pediatriskā populācija Takrolima farmakokinētika pēc lokālas lietošanas ir līdzīga kā pieaugušajiem novērotā, ar minimālu sistēmisku iedarbību un bez pierādījumiem par uzkrāšanos (skatīt augstāk).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte un lokālā panesamība Atkārtota lokāla takrolima ziedes vai tās pamata lietošana žurkām, trušiem un minicūciņām saistījās ar nelielām ādas izmaiņām, piemēram, eritēmu, tūsku un papulām. Ilgstoša lokāla takrolima ieziešana žurkām izraisīja sistēmisku toksicitāti, ieskaitot aknu, aizkuņģa dziedzera, acu un nervu sistēmas izmaiņas. Izmaiņas izraisīja spēcīga sistēmiska iedarbība uz grauzējiem takrolima transdermālas absorbcijas rezultātā. Neliela ķermeņa masas pieauguma samazināšanās mātītēm bija vienīgā sistēmiskā izmaiņa minicūciņām pie augstas ziedes koncentrācijas (3%). Pierādīts, ka truši bija sevišķi jutīgi pret takrolima intravenozu ievadīšanu; tika novērota pārejoša kardiotoksiska iedarbība.
Mutagenitāte In vitro un in vivo testi neliecināja par takrolima genotoksisko potenciālu.
11

Kancerogenitāte Sistēmiskās kancerogenitātes pētījumos ar pelēm (18 mēnešus) un žurkām (24 mēnešus) netika atklāts takrolima kancerogēnais potenciāls. 24 mēnešu ilgā ādas kancerogenitātes pētījumā pelēm ar 0,1% ziedi netika novēroti ādas audzēji. Šajā pašā pētījumā saistībā ar izteiktu sistēmisku iedarbību tika atklāta biežāka limfomas sastopamība. Fotokancerogenitātes pētījumos peles-albīni bez vilnas saņēma takrolima ziedi un UV radiāciju. Dzīvniekiem, kuri saņēma takrolima ziedi, novēroja statistiski būtisku ādas audzēju (skvamozo šūnu karcinomas) attīstības laika samazināšanos un palielinātu audzēju skaitu. Nav skaidrs, vai takrolima ietekme saistīta ar sistēmisko imūnsupresiju vai lokālo iedarbību. Risku cilvēkam nevar pilnībā izslēgt, jo vietējas imūnsupresijas iespēja, ilgstoši lietojot takrolima ziedi, nav zināma.
Reprodukcijas toksicitāte Embrija/augļa toksicitāte tika novērota žurkām un trušiem, bet tikai pie devām, kas izraisīja būtisku toksicitāti dzīvnieku mātītēm. Pie augstām takrolima zemādas devām žurku tēviņiem tika konstatēta samazināta spermas funkcija.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Baltais mīkstais parafīns Parafīneļļa Propilēnkarbonāts Baltais vasks Cietais parafīns Butilhidroksitoluols (E321) All-rac-α-tokoferols
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Lamināta tūbās ar zema blīvuma polietilēna iekšējo slāni un ar baltu polipropilēna uzskrūvējamu vāciņu.
Iepakojuma lielums: 10 g, 30 g un 60 g.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
12

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/02/201/001 EU/1/02/201/002 EU/1/02/201/005 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 28. februāris Pārreģistrācijas datums: 2006. gada 20. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
13

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Protopic 0,1% ziede
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
1 g Protopic 0,1% ziedes satur 1,0 mg takrolima, takrolima monohidrāta (Tacrolimusum monohydricum) veidā (0,1%).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Butilhidroksitoluols (E 321) 15 mikrogrami/g ziedes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Ziede
Balta vai viegli dzeltenīga ziede.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Protopic 0,1% ziede ir paredzēta lietošanai pieaugušajiem un pusaudžiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem).
Uzliesmojuma ārstēšana Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta ārstēšanā pieaugušajiem pacientiem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem, vai to nepanes.
Uzturošā terapija Terapija vidēji smaga līdz smaga atopiskā dermatīta uzliesmojumu profilaksei un remisijas periodu pagarināšanai pacientiem, kuriem novēro biežus slimības paasinājumus (t. i., 4 reizes gadā vai biežāk) un kuriem ir novērota sākotnēja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar takrolima ziedi, kas lietota divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas (bojājumi izzuduši, gandrīz izzuduši vai nelieli bojājumi).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar Protopic drīkst sākt ārsti ar pieredzi atopiskā dermatīta diagnostikā un ārstēšanā.
Ir pieejami divi Protopic ziedes stiprumi – Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede.
Devas
Uzliesmojuma ārstēšana Protopic var lietot īslaicīgas un ilgstošas ar pārtraukumiem terapijas kursā. Lietojot ilgstoši, terapija nedrīkst būt nepārtraukta. Ārstēšana ar Protopic jāuzsāk, parādoties pirmajām pazīmēm un simptomiem. Katrs skartais ādas laukums jāārstē ar Protopic tikmēr, kamēr bojājumi izzūd, gandrīz izzūd vai ir tikai nelieli bojājumi. Pēc tam pacienti ir piemēroti uzturošai terapijai (skatīt zemāk). Parādoties pirmajām slimības simptomu recidīva (uzliesmojuma) pazīmēm, ārstēšana jāatsāk.
14

Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Ārstēšana jāuzsāk ar Protopic 0,1% ziedi divas reizes dienā un jāturpina, līdz izzūd bojājumi. Ja simptomi parādās no jauna, ir jāatsāk ārstēšana ar Protopic 0,1% ziedi divas reizes dienā. Jācenšas samazināt lietošanas biežumu vai lietot vājāka stipruma Protopic 0,03% ziedi, ja klīniskie apstākļi atļauj.
Parasti uzlabošanos novēro vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja pēc divu nedēļu ārstēšanas uzlabošanās pazīmes nenovēro, jāapsver turpmākās terapijas iespējas.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi. Tomēr klīniskā pieredze, kas iegūta šai pacientu grupai, neliecina par nepieciešamību pielāgot devu.
Pediatriskā populācija Bērniem vecumā no 2 līdz 16 gadiem jālieto tikai Protopic 0,03% ziede. Protopic ziedi nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, līdz papildu datu iegūšanai.
Uzturošā terapija Pacienti, kuriem ir atbildes reakcija uz ārstēšanu ar takrolima ziedi, kas lietota divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas (bojājumi izzuduši, gandrīz izzuduši vai ir nelieli bojājumi), ir piemēroti uzturošai terapijai.
Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Pieaugušajiem pacientiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) jālieto 0,1% Protopic ziede. Protopic ziede jāuzklāj vienu reizi dienā divas reizes nedēļā (piem., pirmdienās un ceturtdienās) uz laukumiem, kurus parasti skar atopiskais dermatīts, lai aizkavētu progresēšanu līdz uzliesmojumam. Starp ziedes lietošanas reizēm jābūt vismaz 2–3 dienu pārtraukumam, kad Protopic terapija netiek lietota.
Pēc 12 mēnešiem ārstam jānovērtē pacienta stāvoklis un jāpieņem lēmums, vai turpināt uzturošo terapiju, jo trūkst drošuma datu par uzturošo terapiju, kas tiek veikta ilgāk nekā 12 mēnešus.
Ja parādās uzliesmojuma pazīmes, jāatsāk ārstēšana divas reizes dienā (skatīt apakšpunktu par uzliesmojuma ārstēšanu iepriekš tekstā).
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi (skatīt apakšpunktu par uzliesmojuma ārstēšanu iepriekš tekstā).
Pediatriskā populācija Bērniem no 2 līdz 16 gadu vecumam jālieto tikai Protopic 0,03% ziede. Protopic ziedi nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, līdz papildu datu iegūšanai.
Lietošanas veids Protopic ziede jāuzziež plānā kārtā uz skartajiem ādas laukumiem vai tiem ādas laukumiem, kas parasti tiek skarti. Protopic ziedi var lietot uz jebkuras ķermeņa daļas, ieskaitot seju, kaklu un ādas krokas, izņemot gļotādas. Protopic ziedi nedrīkst lietot zem pārsēja, jo šāds lietošanas veids pacientiem nav pētīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, makrolīdiem kopumā vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
15

Protopic ziedes lietošanas laikā jāierobežo ādas pakļaušana saules gaismas iedarbībai un jāizvairās no ultravioletās (UV) gaismas ietekmes, sauļojoties solārijā, un no terapijas ar UVB un UVA kombinācijā ar psoralēniem (PUVA) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ārstam jāinformē pacients par atbilstošām metodēm, kas pasargā no saules gaismas iedarbības, piemēram, uzturēšanās saulē ierobežošanu līdz minimumam, aizsargvielu lietošanu un ādas nosegšanu ar atbilstošu apģērbu. Protopic ziedi nedrīkst ziest uz iespējami ļaundabīgiem vai priekšvēža bojājumiem.
Ja ārstētajā apvidū parādās jaunas izmaiņas, kas atšķiras no iepriekšējās ekzēmas, tās jāizvērtē ārstam.
Takrolima ziedes lietošana nav ieteicama pacientiem ar ādas barjeras defektu, piemēram, Netherton sindromu, lamelāru ihtiozi, ģeneralizētu eritrodermu vai transplantāta atgrūšanas slimības ādas formu. Šie ādas stāvokļi var palielināt takrolima sistēmisko absorbciju. Iekšķīga takrolima lietošana arī nav ieteicama šo ādas stāvokļu ārstēšanai. Pēcreģistrācijas laikā šādu stāvokļu gadījumā ir ziņots par paaugstinātu takrolima līmeni asinīs.
Lietojot Protopic ilgstoši pacientiem ar plašiem ādas bojājumiem, īpaši bērniem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Protopic terapijas laikā pacienti, jo īpaši pediatriskie pacienti, pastāvīgi jāpārbauda, lai konstatētu, vai viņiem ir atbildes reakcija uz ārstēšanu un vai ir vajadzīga turpmāka ārstēšana. Pēc 12 mēnešu perioda šādām pārbaudēm jāietver Protopic terapijas atlikšana pediatriskajiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ilgtermiņā (t. i., pēc vairākiem gadiem) nav konstatēta vietējas imūnsupresijas iespējamība (kas, iespējams, izraisa ādas infekcijas vai ļaundabīgu saslimšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Protopic aktīvā viela ir takrolims – kalcineirīna inhibitors. Pacientiem pēc orgāna transplantācijas ilgstoša sistēmiska intensīvas imūnsupresijas ietekme pēc kalcineirīna inhibitoru sistēmiskas lietošanas ir saistīta ar palielinātu limfomas un ādas ļaundabīgu audzēju risku. Pacientiem, kuri lieto takrolima ziedi, ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, tostarp ādas (piem., ādas T šūnu limfomām) un cita veida limfomām un ādas vēzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Protopic nedrīkst lietot pacientiem ar iedzimtu vai iegūtu imūndeficītu, kā arī pacientiem, kuri saņem imunitāti nomācošu terapiju.
Pacientiem ar atopisku dermatītu, kuri ārstēti ar Protopic, nozīmīgs sistēmisks takrolima līmenis nav konstatēts.
Klīniskajos pētījumos retos gadījumos (0,8%) ziņots par limfadenopātiju. Lielākā daļa šo gadījumu bija saistīta ar infekcijām (ādas, respiratorās sistēmas, zobu), kas tika izārstētas ar atbilstošu antibiotiku terapiju. Pacienti ar transplantātiem, kuri saņem imūnsupresantus (piemēram, sistēmisko takrolimu), pakļauti paaugstinātam limfomas attīstības riskam; tāpēc pacienti, kuri saņem Protopic un kuriem veidojas limfadenopātija, jākontrolē, lai nodrošinātu limfadenopātijas izzušanu. Ja terapijas sākumā ir limfadenopātija, jāveic izmeklēšana un turpmāka kontrole. Ja limfadenopātija saglabājas, jāpēta limfadenopātijas etioloģija. Ja limfadenopātijas etioloģija nav skaidra, kā arī akūtas infekciozas mononukleozes gadījumā, jāapsver Protopic lietošanas pārtraukšana.
Protopic ziede nav izvērtēta attiecībā uz efektivitāti un drošumu klīnisku infekciju un atopiskā dermatīta gadījumā. Pirms terapijas ar Protopic ziedi uzsākšanas ārstēšanas vietā jāatbrīvojas no klīniskām infekcijām. Pacienti ar atopisku dermatītu ir predisponēti uz virspusējām ādas infekcijām. Ārstēšana ar Protopic var būt saistīta ar paaugstinātu folikulīta un herpes vīrusa infekcijas (herpes simplex dermatīts [eczema herpeticum], herpes simplex [aukstuma pumpa], Kapoši vējbakām līdzīgi izsitumi) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo infekciju klātbūtnē jāizvērtē Protopic lietošanas riska un gaidāmā labvēlīgā efekta attiecības.
Uz ādas laukumiem, kur uzziež Protopic ziedi, 2 stundas nedrīkst lietot mīkstinošus līdzekļus. Nav izvērtēta vienlaicīga lokāli lietojamu preparātu izmantošana. Nav pieredzes par vienlaicīgu sistēmisko steroīdu vai imūnsupresantu lietošanu.
Jāizvairās no kontakta ar acīm un gļotādas membrānām. Ja nejauši ziede nokļuvusi minētajos laukumos, tā rūpīgi jānoslauka un/vai jānoskalo ar ūdeni.
16

Nav pētīta Protopic ziedes lietošana zem pārsēja. Nerekomendē spiedošu apģērbu.
Tāpat kā citu lokāli lietojamu zāļu gadījumā, pēc ziedes uzziešanas jānomazgā rokas, izņemot gadījumus, kad tās tiek ārstētas.
Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, un, lai gan pēc lokālas lietošanas koncentrācija asinīs ir zema, pacientiem ar aknu mazspēju ziede jālieto ar piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Brīdinājumi par palīgvielām Protopic ziede satur butilhidroksitoluolu (E321) kā palīgvielu, kas var izraisīt lokālas ādas reakcijas (piemēram, kontaktdermatītu) vai acu un gļotādu kairinājumu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ar takrolima ziedi lokāli lietojamu zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Takrolims netiek metabolizēts cilvēka ādā, kas liecina par to, ka nav iespējama mijiedarbība caur ādu, kas varētu ietekmēt takrolima metabolismu.
Sistēmiski pieejamais takrolims tiek metabolizēts ar hepatisko citohromu P450 3A4 (CYP3A4). Lietojot lokāli, sistēmiskā takrolima iedarbība ir neliela (< 1,0 ng/ml) un, maz ticams, ka to ietekmētu vienlaicīga vielu lietošana, kas pazīstamas kā CYP3A4 inhibitori. Tomēr, mijiedarbības iespējamību nevar izslēgt, un pacientiem ar plaši izplatītu un/vai eritrodermisku slimību vienlaicīga zināmo CYP3A4 inhibitoru (piemēram, eritromicīna, itrakonazola, ketokonazola un diltiazema) sistēmiska lietošana jāveic ar piesardzību.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījums ar proteīnkonjugētu vakcīnu pret Neisseria meningitidis C serogrupu ir veikts 2–11 gadus veciem bērniem. Ietekme uz tūlītēju atbildes reakciju uz vakcīnu, imūnās atmiņas veidošanos vai humorālo un šūnu meditēto imunitāti netika novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par takrolima ziedes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti pēc sistēmiskas lietošanas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
Protopic ziedi grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Pētījumi cilvēkiem liecina, ka pēc sistēmiskas lietošanas takrolims izdalās mātes pienā. Lai gan klīniskajos pētījumos pierādīts, ka pēc takrolima ziedes lietošanas sistēmiskā iedarbība ir neliela, bērna barošana ar krūti, ārstējoties ar Protopic ziedi, nav ieteicama.
Fertilitāte Dati par fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Protopic ziede neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīniskajos pētījumos apmēram 50% pacientu kā blakusparādību sajūt dažāda veida ādas kairinājumu ziedes uzklāšanas vietā. Ļoti bieži novērota dedzināšanas sajūta un nieze, parasti viegla vai mērena, un
17

tai ir tendence izzust pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Eritēma bijusi bieža ar ādas kairinājumu saistīta blakusparādība. Bieži novērota arī siltuma sajūta, sāpes, parestēzija un izsitumi ziedes uzklāšanas vietā. Bieži novērota arī alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkoholisku dzērienu lietošanas). Pacientiem var būt paaugstināts folikulīta, piņņu un herpes vīrusu infekciju risks. Blakusparādības, kas, domājams, saistītas ar ārstēšanu, uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai. To biežums definēts: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu Ļoti bieži

klasifikācija

≥1/10

Bieži
≥1/100 līdz <1/10

Infekcijas un infestācijas
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Dedzināšanas sajūta ziedes uzklāšanas vietā, Nieze ziedes
uzklāšanas vietā

Lokāla ādas infekcija neatkarīgi no specifiskas etioloģijas, tai skaitā, bet neaprobežojoties ar: Eczema herpeticum, Folikulīts, Herpes simplex, Herpes vīrusa infekcija, Kapoši vējbakām līdzīgi izsitumi*
Alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkoholisku dzērienu lietošanas)
Parestēzijas un diastēzijas (hiperestēzija, dedzinoša sajūta) Nieze
Siltuma sajūta ziedes uzklāšanas vietā, Eritēma ziedes uzklāšanas vietā, Sāpes ziedes uzklāšanas vietā, Kairinājums ziedes uzklāšanas vietā, Parestēzija ziedes uzklāšanas vietā, Izsitumi ziedes uzklāšanas vietā

* Par šīm blakusparādībām ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Retāk ≥1/1 000 līdz <1/100

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
Acu herpes
vīrusa infekcija*

Pinnes*

Rosacea* Lentigo*
Tūska ziedes uzklāšanas vietā*

Paaugstināts zāļu līmenis* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pēcreģistrācijas pieredze Pacientiem, kuri lieto takrolima ziedi, ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, tostarp ādas (piem., ādas T šūnu limfomām) un cita veida limfomām un ādas vēzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

18

Uzturošā terapija Uzturošās terapijas (divas reizes nedēļā) pētījumā pieaugušajiem un bērniem ar vidēji smagu vai smagu atopisko dermatītu biežāk nekā kontroles grupā tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības: impetigo ziedes uzklāšanas vietā (7,7% bērniem) un infekcijas ziedes uzklāšanas vietā (6,4% bērniem un 6,3% pieaugušajiem).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšana pēc lokālas lietošanas ir maz ticama. Ja ziede tiek norīta, ordinē vispārēju atbalstošu ārstēšanu. Tā var ietvert vitālo pazīmju kontroli un klīniskā stāvokļa novērošanu. Ziedes pamatmasas īpašību dēļ vemšanas izraisīšanu vai kuņģa skalošanu nerekomendē.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi dermatoloģiski līdzekļi, ATĶ kods: D11AH01
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Takrolima darbības mehānisms atopiskā dermatīta gadījumā nav pilnībā noskaidrots. Lai gan novērots tālāk minētais, šo novērojumu klīniskā nozīme atopiskā dermatīta gadījumā nav zināma. Saistoties ar specifisku citoplazmātisku imunofilīnu (FKBP12), takrolims inhibē no kalcija atkarīgu signālu transdukcijas ceļus T šūnās, tādā veidā aizkavējot IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 un citu citokīnu, piemēram, GM-CSF, TNF-α un IFN-γ, transkripciju un sintēzi. In vitro Langerhansa šūnās, kas izolētas no veselu cilvēku ādas, takrolims mazina stimulatoro aktivitāti attiecībā uz T šūnām. Ir pierādīts arī, ka takrolims inhibē iekaisuma mediatoru atbrīvošanos no ādas šūnām, bazofīliem un eozinofīliem. Dzīvniekiem eksperimentālos un spontānos dermatīta modeļos, kas bija līdzīgi cilvēka atopiskajam dermatītam, takrolima ziede nomāca iekaisuma reakcijas. Takrolima ziede dzīvniekiem nemazināja ādas biezumu un neizraisīja ādas atrofiju. Pacientiem ar atopisku dermatītu ādas bojājumu mazināšanās ārstēšanas laikā ar takrolima ziedi saistījās ar samazinātu Fc receptoru ekspresiju uz Langerhansa šūnām un to hiperstimulatorās aktivitātes samazināšanos attiecībā uz T šūnām. Cilvēkiem takrolima ziede neietekmē kolagēna sintēzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums Protopic efektivitāte un drošums tika izvērtēts vairāk nekā 18 500 pacientiem, kurus ārstēja ar takrolima ziedi no I līdz III klīnisko pētījumu fāzei. Šeit parādīti dati no sešiem plašiem pētījumiem.
Sešu mēnešu ilgos daudzcentru dubultmaskētos randomizētos pētījumos pieaugušajiem ar mērenu vai smagu atopisku dermatītu divas reizes dienā ordinēja 0,1% takrolima ziedi, un to salīdzināja ar lokālu kortikosteroīdu pamatrežīmu (0,1% hidrokortizona butirātu lietoja uz ķermeņa un ekstremitātēm, 1% hidrokortizona acetātu – uz sejas un kakla). Primārais mērķa kritērijs bija reakcijas novērtējums 3. mēnesī, ko izteica kā pacientu proporciju ar vismaz 60% uzlabošanos atbilstoši mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) starp sākotnējo stāvokli un 3. mēnesi. Reakcijas proporcija 0,1% takrolima grupā (71,6%) bija ievērojami lielāka nekā lokāli lietojamo kortikosteroīdu terapijas grupā (50,8%; p<0,001; 1. tabula). Reakcijas novērtējumi 6. mēnesī bija salīdzināmi ar 3 mēnešu rezultātiem.
1. tabula. Efektivitāte 3. mēnesī
19

Lokāli lietojamo kortikosteroīdu Takrolims 0,1%

režīms§

(N=487)

(N=485)

Reakcijas novērtējums ≥ 60% 50,8%

71,6%

uzlabošanās pēc mEASI

(primārais mērķa kritērijs)§§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 28,5%

47,7%

vispārējā novērtējuma

§ Lokālais kortikosteroīdu dozēšanas režīms = 0,1% hidrokortizona butirāts uz ķermeņa un

ekstremitātēm, 1% hidrokortizona acetāts uz sejas un kakla.

§§ lielākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Blakusparādību biežums un raksturs lielākoties bija līdzīgi abās ārstēšanas grupās. Dedzināšanas sajūta, herpes simplex, alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas jutība pēc alkohola lietošanas), ādas notirpšana, hiperestēzija, pinnes un sēnīšu izraisīts dermatīts biežāk parādījās takrolima grupā. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Otrajā pētījumā bērni vecumā no 2 līdz 15 gadiem ar mērenu vai smagu atopisko dermatītu divas reizes dienā trīs nedēļas saņēma 0,03% takrolima ziedi, 0,1% takrolima ziedi vai 1% hidrokortizona acetāta ziedi. Primārais mērķa kritērijs bija zemlīknes laukums (AUC) atbilstoši mEASI, izteikts procentos, pret sākotnējo rādītāju ārstēšanas periodā. Rezultāti no daudzcentru, dubultmaskētiem, randomizētiem pētījumiem liecina, ka takrolima ziede 0,03% un 0,1% ir būtiski efektīvāka (p <0,001 abiem) nekā 1% hidrokortizona acetāta ziede (2. tabula).

2. tabula. Efektivitāte 3. nedēļā

Hidrokortizona acetāts

1%

(N=185)

Vidējais mEASI, izteikts

64,0%

procentos attiecībā pret

sākotnējo AUC (primārais

mērķa kritērijs)§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 15,7%

vispārējā novērtējuma

§ mazākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Takrolims 0,03% Takrolims 0,1%

(N=189)

(N=186)

44,8%

39,8%

38,5%

48,4%

Lokālu ādas dedzināšanas sajūtu biežāk novēroja takrolima grupā, salīdzinot ar hidrokortizona grupu. Laika gaitā takrolima grupā samazinājās nieze, bet to nenovēroja hidrokortizona grupā. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Trešā daudzcentru, dubultmaskēta, randomizēta pētījuma mērķis bija bērniem ar mērenu vai smagu atopisko dermatītu novērtēt 0,03% takrolima ziedes efektivitāti un drošumu, ko uzzieda vienu vai divas reizes dienā, attiecībā pret 1% hidrokortizona acetāta ziedi, ko lietoja divas reizes dienā. Ārstēšana turpinājās līdz trim nedēļām.

3. tabula. Efektivitāte 3. nedēļā

Hidrokortizona acetāts

1%

(N=207)

Vidējā mEASI, procentuālā

47,2%

samazināšanās (primārais mērķa

kritērijs)§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 13,6%

vispārējā novērtējuma

§ lielākas vērtības = lielāka uzlabošanās

20

Takrolims 0,03% Takrolims 0,1%

(N=207)

(N=210)

70,0%

78,7%

27,8%

36,7%

Primārais mērķa kritērijs tika definēts kā procentuālā mEASI samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz ārstēšanas pabeigšanai. Statistiski ticama labāka uzlabošanās tika konstatēta, lietojot 0,03% takrolima ziedi vienu reizi dienā vai divas reizes dienā, salīdzinot ar hidrokortizona acetāta ziedi, ko lietoja vienu reizi dienā (p<0,001 abos gadījumos) (3. tabula). Lokāla ādas dedzināšanas sajūta biežāk tika novērota takrolima grupā, salīdzinot ar hidrokortizona grupu. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Ceturtajā pētījumā, kas bija ilgstošs drošuma pētījums, apmēram 800 pacienti (vecumā ≥ 2 gadi) intermitējoši vai nepārtraukti saņēma 0,1% takrolima ziedi līdz 4 gadiem, 300 pacientus ārstēja vismaz 3 gadus, un 79 pacienti ārstēšanu saņēma minimāli 42 mēnešus. Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējā stāvokļa mEASI skalā un skarto ķermeņa virsmu, neatkarīgi no vecuma, pacientiem tika konstatēta atopiskā dermatīta uzlabošanās pie visiem sekojošiem laika punktiem. Turklāt nebija pierādījumu par efektivitātes zudumu visu klīnisko pētījumu laikā. Blakusparādību vispārējam biežumam visiem pacientiem neatkarīgi no vecuma pētījumu gaitā bija tendence samazināties. Trīs visbiežāk novērotās blakusparādības, par kurām tika ziņots, bija gripai līdzīgi simptomi (saaukstēšanās, iesnas, augšējo elpceļu infekcija, u.c.), nieze un dedzināšanas sajūta ādā. Šajos ilgtermiņa pētījumos netika novērota neviena blakusparādība, par kuru nebūtu ziņots no īslaicīgiem un/vai iepriekšējiem pētījumiem.

Takrolima ziedes efektivitāte un drošums, lietojot to uzturošajā terapijā vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta gadījumā, tika novērtēta 524 pacientiem divos III fāzes daudzcentru klīniskajos pētījumos ar līdzīgu plānu, vienā pētījumā pieaugušajiem pacientiem (≥ 16 gadus veciem) un otrā pētījumā bērniem (2–15 gadus veciem). Abos pētījumos pacienti ar aktīvu slimību tika iekļauti pētījuma atklātajā daļā (AD), kuras laikā viņi skartos bojājumus ārstēja ar takrolima ziedi divas reizes dienā, ne ilgāk kā 6 nedēļas, līdz uzlabošanās sasniedza iepriekš definētu punktu skaitu (Pētnieku globālais novērtējums (Investigator’s Global Assessment [IGA]) ≤ 2, t. i., slimības izzušanu, slimības gandrīz pilnīgu izzušanu vai vieglu slimību). Pēc tam pacienti tika iekļauti līdz 12 mēnešus ilgā slimības kontroles dubultaklā daļā (SKD). Izmantojot randomizācijas metodi, pacienti tika iekļauti vai nu takrolima ziedes grupā (0,1% pieaugušajiem, 0,03% bērniem), vai saistvielas grupā, saņemot tos reizi dienā divas reizes nedēļā – pirmdienās un ceturtdienās. Slimības paasinājuma gadījumā pacienti atklāti tika ārstēti ar takrolima ziedi divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas, kamēr IGA punktu skaits samazinājās līdz ≤ 2. Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija slimības paasinājumu skaits, kam SKD laikā nepieciešama “būtiska terapeitiska iejaukšanās”, kas tika definēts kā paasinājums, kura IGA pirmajā uzliesmojuma dienā ir 3–5 (t. i., vidēji smaga, smaga un ļoti smaga slimība) un kam bija nepieciešama ilgāka ārstēšana nekā 7 dienas. Abos pētījumos pacientu grupā, kurā bija apvienoti pacienti ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu, 12 mēnešu perioda laikā tika konstatēts būtisks ieguvums no ārstēšanas ar takrolima ziedi divas reizes nedēļā gan attiecībā uz primāro mērķa kritēriju, gan galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem. Veicot pacientu apakšgrupas, kurā bija apvienoti pacienti ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu, analīzi, saglabājās šo atšķirību statistiskā ticamība (4. tabula). Šajos pētījumos netika ziņots par citām iepriekš nenovērotām blakusparādībām.

4. tabula.

Efektivitāte (apakšgrupā ar vidēji smagu un smagu slimību)

Pieaugušie ≥ 16 gadus veci

Bērni 2–15 gadus veci

Takrolims 0,1% Saistviela

Takrolims

Saistviela

Divas reizes

Divas reizes 0,03%

Divas reizes

nedēļā

nedēļā

Divas reizes

nedēļā

(N=80)

(N=73)

nedēļā

(N=75)

(N=78)

21

Vidējais SP skaits, kam

bija nepieciešama būtiska 1,0 (48,8%)

5,3 (17,8%)

1,0 (46,2%)

2,9 (21,3%)

iejaukšanās, pielāgots

riska laikam (pacientu

procentuālais daudzums

bez SP, kam būtu

nepieciešama būtiska

iejaukšanās)

Vidējais laiks līdz

142 dienas

15 dienas

217 dienas

36 dienas

pirmajam SP, kam bija

nepieciešama būtiska

iejaukšanās

Vidējais SP skaits,

pielāgots riska laikam

1,0 (42,5%)

6,8 (12,3%)

1,5 (41,0%)

3,5 (14,7%)

(pacientu procentuālais

daudzums bez neviena

SP)

Vidējais laiks līdz

123 dienas

14 dienas

146 dienas

17 dienas

pirmajam SP

Vidējais (SD) SP

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

ārstēšanas dienu

procentuālais daudzums

SP: slimības paasinājums

P<0,001 par labu 0,1% (pieaugušie) un 0,03% (bērni) takrolima ziedei primārajam mērķa kritērijam un

galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem

Septiņu mēnešu ilgā, dubultmaskētā, randomizētā, paralēlu grupu pētījumā imūnā atbildes reakcija uz vakcināciju tika izvērtēta pediatriskiem pacientiem (no 2 līdz 11 gadiem) ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu. Vienā grupā pacienti tika ārstēti ar Protopic 0,03% ziedi (n=121) divas reizes dienā 3 nedēļas un pēc tam vienu reizi dienā līdz bojājumu izzušanai. Salīdzinājuma grupā pacienti saņēma 1% hidrokortizona acetāta ziedi (HA) galvas un kakla ādas bojājumiem un 0,1% hidrokortizona butirāta ziedi ķermeņa un ekstremitāšu ādas bojājumiem (n=111) divas reizes dienā 2 nedēļas un pēc tam HA divas reizes dienā visiem bojātiem ādas laukumiem. Šajā periodā visiem pacientiem un kontrolēm (n=44) tika veikta primāra imunizācija un atkārtota vakcinācija ar proteīnkonjugētu vakcīnu pret Neisseria meningitidis C serotipu. Šā pētījuma primārais mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs uz vakcināciju, kas definēts kā pacientu īpatsvars ar baktericīdu seruma antivielu (SBA) titru ≥ 8 piektās nedēļas vizītē. Atbildes reakcijas rādītāja analīze 5. nedēļā uzrādīja ārstēšanas grupu līdzvērtību (hidrokortizonam 98,3%, takrolima ziedei 95,4%; 7–11 gadi: 100% abās grupās). Rezultāti kontroles grupā bija līdzīgi. Primārā atbildes reakcija uz vakcināciju netika ietekmēta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Klīniskie dati liecina, ka pēc lokālas lietošanas takrolima koncentrācija sistēmiskā cirkulācijā ir zema, un, ja tā ir mērāma, tā ir īslaicīga.

Uzsūkšanās Dati par veseliem cilvēkiem liecina, ka pēc vienreizējas vai atkārtotas takrolima ziedes lokālas lietošanas sistēmiskā darbība ir niecīga, vai tās nav. Lielākajai daļai pacientu ar atopisko dermatītu (pieaugušajiem un bērniem), kurus ārstēja ar vienreizējām vai atkārtotām takrolima ziedes devām (0,03–0,1%) un zīdaiņiem no 5 mēnešu vecuma, kuriem lietoja takrolima ziedi (0,03%), koncentrācija asinīs bija < 1,0 ng/ml. Kā novērots, koncentrācija asinīs, kas pārsniedza 1,0 ng/ml, bija pārejoša. Sistēmiskā iedarbība palielinājās, palielinoties ārstējamam ādas laukumam. Taču takrolima lokālās absorbcijas apjoms un ātrums samazinājās, ādai sadzīstot. Gan bērniem, gan pieaugušajiem, ārstējot vidēji 50% no ādas virsmas, takrolima sistēmiskā iedarbība (t. i., AUC) no Protopic ir apmēram 30 reizes mazāka, salīdzinot ar to,

22

kāda novērota pēc perorālām imūnsupresīvām devām pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem. Zemākā takrolima koncentrācija asinīs, pie kuras novēro sistēmisko iedarbību, nav zināma. Nav pierādījumu par takrolima sistēmisko uzkrāšanos pacientiem (pieaugušajiem un bērniem), kurus ilgstoši (līdz 1 gadam) ārstē ar takrolima ziedi.
Izkliede Ar takrolima ziedi sistēmiskā iedarbība ir niecīga, takrolima izteiktā saistība ar plazmas proteīniem (> 98,8%) tiek uzskatīta kā klīniski nenozīmīga. Uzklājot takrolima ziedi, takrolims selektīvi nokļūst uz ādas ar minimālu sistēmisku iedarbību.
Biotransformācija Takrolima metabolisms, lietojot uz ādas, nav pierādāms. Sistēmiski pieejamais takrolims tiek plaši metabolizēts aknās ar CYP3A4.
Eliminācija Ir pierādīts, ka, ievadot intravenozi, takrolimam ir neliela klīrensa norma. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir apmēram 2,25 litri/st. Sistēmiski pieejama takrolima aknu klīrenss varētu būt samazināts pacientiem ar smagu aknu mazspēju vai pacientiem, kurus vienlaicīgi ārstē ar zālēm, kuras ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori. Noteikts, ka pēc atkārtotas lokālas ziedes lietošanas takrolima vidējais eliminācijas pusperiods bija 75 stundas pieaugušajiem un 65 stundas bērniem.
Pediatriskā populācija Takrolima farmakokinētika pēc lokālas lietošanas ir līdzīga kā pieaugušajiem novērotā, ar minimālu sistēmisku iedarbību un bez pierādījumiem par uzkrāšanos (skatīt augstāk).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte un lokālā panesamība Atkārtota lokāla takrolima ziedes vai tās pamata lietošana žurkām, trušiem un minicūciņām saistījās ar nelielām ādas izmaiņām, piemēram, eritēmu, tūsku un papulām. Ilgstoša lokāla takrolima ieziešana žurkām izraisīja sistēmisku toksicitāti, ieskaitot aknu, aizkuņģa dziedzera, acu un nervu sistēmas izmaiņas. Izmaiņas izraisīja spēcīga sistēmiska iedarbība uz grauzējiem takrolima transdermālas absorbcijas rezultātā. Neliela ķermeņa masas pieauguma samazināšanās mātītēm bija vienīgā sistēmiskā izmaiņa minicūciņām pie augstas ziedes koncentrācijas (3%). Pierādīts, ka truši bija sevišķi jutīgi pret takrolima intravenozu ievadīšanu; tika novērota pārejoša kardiotoksiska iedarbība.
Mutagenitāte In vitro un in vivo testi neliecināja par takrolima genotoksisko potenciālu.
Kancerogenitāte Sistēmiskās kancerogenitātes pētījumos ar pelēm (18 mēnešus) un žurkām (24 mēnešus) netika atklāts takrolima kancerogēnais potenciāls. 24 mēnešu ilgā ādas kancerogenitātes pētījumā pelēm ar 0,1% ziedi netika novēroti ādas audzēji. Šajā pašā pētījumā saistībā ar izteiktu sistēmisku iedarbību tika atklāta biežāka limfomas sastopamība. Fotokancerogenitātes pētījumos peles-albīni bez vilnas saņēma takrolima ziedi un UV radiāciju. Dzīvniekiem, kuri saņēma takrolima ziedi, novēroja statistiski būtisku ādas audzēju (skvamozo šūnu karcinomas) attīstības laika samazināšanos un palielinātu audzēju skaitu. Nav skaidrs, vai takrolima ietekme saistīta ar sistēmisko imūnsupresiju vai lokālo iedarbību. Risku cilvēkam nevar pilnībā izslēgt, jo vietējas imūnsupresijas iespēja, ilgstoši lietojot takrolima ziedi, nav zināma.
Reprodukcijas toksicitāte Embrija/augļa toksicitāte tika novērota žurkām un trušiem, bet tikai pie devām, kas izraisīja būtisku toksicitāti dzīvnieku mātītēm. Pie augstām takrolima zemādas devām žurku tēviņiem tika konstatēta samazināta spermas funkcija.
23

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Baltais mīkstais parafīns Parafīneļļa Propilēnkarbonāts Baltais vasks Cietais parafīns Butilhidroksitoluols (E321) All-rac-α-tokoferols 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs
Lamināta tūbās ar zema blīvuma polietilēna iekšējo slāni un ar baltu polipropilēna uzskrūvējamu vāciņu. Iepakojuma lielums: 10 g, 30 g un 60 g.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/02/201/003 EU/1/02/201/004 EU/1/02/201/006
24

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 28. februāris Pārreģistrācijas datums: 2006. gada 20. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
25

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Astellas Ireland Co. Ltd. Killorgin County Kerry Īrija LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12 Īrija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,03% ZIEDE (10 g, 30 g, 60 g KĀRBA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Protopic 0,03% ziede tacrolimusum monohydricum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 g ziedes satur: 0,3 mg takrolima (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks, cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E321), all-rac-α-tokoferols.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Ziede 10 g 30 g 60 g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietošanai uz ādas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/201/005 10 g EU/1/02/201/001 30 g EU/1/02/201/002 60 g
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Protopic 0,03%
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,03% ZIEDE (10 g TŪBA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Protopic 0,03% ziede tacrolimusum monohydricum Lietošanai uz ādas 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 10 g 6. CITA Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. EU/1/02/201/005
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,03% ZIEDE (30 g, 60 g TŪBA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Protopic 0,03% ziede tacrolimusum monohydricum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 g ziedes satur: 0,3 mg takrolima (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks, cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E 321), all-rac-α-tokoferols.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Ziede 30 g 60 g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietošanai uz ādas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
33

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/201/001 30 g EU/1/02/201/002 60 g 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,1% ZIEDE (10 g, 30 g, 60 g KĀRBA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Protopic 0,1% ziede tacrolimusum monohydricum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 g ziedes satur: 1,0 mg takrolima (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks, cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E 321), all-rac-α-tokoferols.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Ziede 10 g 30 g 60 g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietošanai uz ādas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
35

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/201/006 10 g EU/1/02/201/003 30 g EU/1/02/201/004 60 g 13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Protopic 0,1%
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,1% ZIEDE (10 g TŪBA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Protopic 0,1% ziede tacrolimusum monohydricum Lietošanai uz ādas 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 10 g 6. CITA Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. EU/1/02/201/006
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,1% ZIEDE (30 g, 60 g TŪBA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Protopic 0,1% ziede tacrolimusum monohydricum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 g ziedes satur: 1,0 mg takrolima (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks, cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E 321), all-rac-α-tokoferols.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Ziede 30 g 60 g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietošanai uz ādas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
38

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/201/003 30 g EU/1/02/201/004 60 g 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
39

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
40

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Protopic 0,03% ziede takrolima monohidrāts (tacrolimusum monohydricum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Protopic un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Protopic lietošanas 3. Kā lietot Protopic 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Protopic 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Protopic un kādam nolūkam to lieto
Protopic aktīvā viela takrolima monohidrāts ir imūnmodulējošs līdzeklis.
Protopic 0,03% ziedi lieto, lai ārstētu vidēji smagu vai smagu atopisku dermatītu (ekzēmu) pieaugušajiem pacientiem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju vai to nepanes, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem, un bērniem (no 2 gadu vecuma), kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem.
Lietojot Protopic 0,03% ziedi divreiz nedēļā, ir iespējams novērst atopiskā dermatīta paasinājumu atkārtošanos vai pagarināt laiku starp paasinājumiem, ja pēc 6 nedēļas ilgas ārstēšanas vidēji smaga līdz smaga atopiskā dermatīta paasinājums ir izārstēts vai gandrīz izārstēts un ja Jums ir bieži slimības paasinājumi (t. i., 4 vai vairāk gada laikā).
Atopiskā dermatīta gadījumā ādas imūnsistēmas krustota reakcija izraisa ādas iekaisumu (niezi, apsārtumu, sausumu). Protopic normalizē imūnreakciju un mazina ādas iekaisumu un niezi.
2. Kas Jums jāzina pirms Protopic lietošanas
Nelietojiet Protopic šādos gadījumos • ja Jums ir alerģija pret takrolimu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu vai
makrolīdu antibiotikām (piemēram, azitromicīnu, klaritromicīnu, eritromicīnu).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Protopic lietošanas konsultējieties ar ārstu: • ja Jums ir aknu mazspēja; • ja Jums ir ļaundabīgi ādas audzēji vai Jums ir jebkāda iemesla dēļ novājināta imūnsistēma
(imūnsistēmas traucējumi); • ja Jums ir iedzimta ādas barjeras slimība, piemēram, Netherton sindroms, lamelāra ihtioze
(ādas lobīšanās plašā apvidū ādas ārējās kārtas sabiezējuma rezultātā) vai Jums ir ģeneralizēta eritroderma (iekaisīgs visas ādas apsārtums un lobīšanās); • ja Jums ir ādas transplantāta atgrūšanas slimība (ādas imūnreakcija, kas ir izplatīta komplikācija pacientiem pēc kaula smadzeņu transplantācijas);
41

• ja Jums ir palielināti limfmezgli, uzsākot ārstēšanu. Ja limfmezgli palielinās ārstēšanas ar Protopic laikā, konsultējieties ar savu ārstu;
• ja Jums ir inficēti bojājumi. Neuzklājiet ziedi uz inficētiem bojājumiem; • ja Jūs pamanāt jebkādas izmaiņas ādas izskatā, lūdzu, pastāstiet par to savam ārstam.
• Protopic ilgstošas lietošanas drošums nav zināms. Ļoti nelielam skaitam cilvēku, kuri lietoja Protopic ziedi, bija ļaundabīgi audzēji (piemēram, ādas audzēji vai limfoma). Tomēr saikne ar Protopic ziedes lietošanu nav pierādīta.
• Jāizvairās no ilgstošas uzturēšanās saules gaismā vai mākslīgā saules gaismā, piemēram, solārijā. Ja pēc Protopic lietošanas Jūs pavadāt laiku brīvā dabā, aizsargājieties no saules un valkājiet ērtu apģērbu, kas pasargā ādu no saules. Turklāt konsultējieties ar ārstu par citām metodēm, ar kurām aizsargāties no saules. Ja Jums nozīmēta terapija ar gaismu, informējiet ārstu par to, ka Jūs lietojat Protopic, jo vienlaicīga gaismas terapija un Protopic lietošana nav ieteicama.
• Ja ārsts Jums teicis lietot Protopic divreiz nedēļā, lai novērstu atopisku dermatītu, ārstam Jūsu stāvoklis jāizvērtē vismaz reizi 12 mēnešos, pat ja slimība tiek kontrolēta. Bērniem pēc 12 mēnešiem uzturošā terapija jāatliek, lai novērtētu, vai joprojām pastāv nepieciešamība pēc ārstēšanas turpināšanas.
Bērni • Protopic ziedes lietošana nav apstiprināta bērniem līdz 2 gadu vecumam. Tādēļ to nedrīkst
lietot šīs vecuma grupas pacientiem. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu. • Protopic ziedes ietekme uz bērnu, īpaši mazu bērnu, nenobriedušo imūnsistēmu nav noteikta.
Citas zāles, kosmētika un Protopic Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Protopic lietošanas laikā Jūs drīkstat lietot mitrinošus krēmus un losjonus, bet tos nedrīkst uzziest divu stundu laikā pēc Protopic lietošanas.
Protopic lietošana vienlaicīgi ar citiem preparātiem, kas jāuzziež uz ādas, vai ar perorāliem kortikosteroīdiem (piemēram, kortizonu), vai zālēm, kas ietekmē imūnsistēmu, nav pētīta.
Protopic kopā ar alkoholu Protopic lietošanas laikā alkoholisku dzērienu lietošana var izraisīt ādas vai sejas pietvīkumu vai apsārtumu un karstuma sajūtu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Protopic satur butilhidroksitoluolu (E321) Protopic ziede satur butilhidroksitoluolu (E321), kas var izraisīt lokālas ādas reakcijas (piemēram, kontaktdermatītu) vai acu un gļotādu kairinājumu.
3. Kā lietot Protopic
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Uzziediet Protopic plānā slānī uz skartajiem ādas laukumiem. • Protopic drīkst lietot uz lielākās daļas ķermeņa, ieskaitot seju un kaklu, un elkoņu un ceļu
krokās. • Izvairieties no ziedes lietošanas degunā vai mutē, vai acīs. Ja ziede nokļuvusi uz kāda no
minētajiem laukumiem, tā rūpīgi jānoslauka un/vai jānoskalo ar ūdeni.
42

• Nenosedziet ārstēto ādu ar pārsējiem vai pārklājiem. • Nomazgājiet rokas pēc Protopic uzziešanas, izņemot gadījumus, kad tiek ārstētas rokas. • Pirms Protopic uzziešanas pēc vannas vai dušas pārliecinieties, ka āda ir pilnīgi sausa.
Bērniem (no 2 gadu vecuma un vecākiem) Uzziediet Protopic 0,03% ziedi divas reizes dienā līdz trim nedēļām ilgi, vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā. Pēc tam ziede jālieto vienu reizi dienā uz katra skartā ādas laukuma, līdz ekzēma izzūd.
Pieaugušajiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) Pieaugušajiem pacientiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) pieejami divi Protopic stiprumi (Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede). Jūsu ārsts izlems, kādas koncentrācijas ziedi Jums labāk lietot.
Parasti ārstēšana tiek sākta ar Protopic 0,1% ziedi, ko lieto divas reizes dienā, vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā, līdz ekzēma izzūd. Atkarībā no ietekmes uz ekzēmu ārsts izlems, vai uzziešanas biežums jāmaina vai var lietot zemākas koncentrācijas Protopic 0,03% ziedi.
Ārstējiet katru skarto ādas laukumu, līdz ekzēma izzūd. Uzlabošanos parasti novēro vienas nedēļas laikā. Ja pēc divām nedēļām nenovēro uzlabošanos, konsultējieties ar savu ārstu par citu iespējamu terapiju.
Ārsts Jums var ieteikt lietot Protopic ziedi divas reizes nedēļā pēc atopiskā dermatīta pilnīgas vai daļējas izzušanas (Protopic 0,03% bērniem un Protopic 0,1% pieaugušajiem). Protopic ziede jāuzklāj reizi dienā divreiz nedēļā (piem., pirmdien un ceturtdien) uz tām ķermeņa vietām, kuras bieži skar atopiskais dermatīts. Starp uzklāšanas reizēm jābūt 2–3 dienu starplaikam bez Protopic terapijas. Ja simptomi atjaunojas, Jums jālieto Protopic divas reizes dienā, kā aprakstīts iepriekš, un jāsazinās ar ārstu, lai pārskatītu terapiju.
Ja esat nejauši norijis ziedi Ja esat nejauši norijis ziedi, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Nepūlieties izraisīt vemšanu.
Ja esat aizmirsis lietot Protopic Ja esat aizmirsis uzziest ziedi paredzētajā laikā, dariet to, tiklīdz atceraties, un pēc tam turpiniet to lietot iepriekšējā režīmā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • dedzināšanas sajūta un nieze. Parasti šie simptomi ir viegli vai mēreni izteikti un izzūd nedēļas laikā pēc Protopic lietošanas uzsākšanas.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • apsārtums, • siltuma sajūta, • sāpes, • paaugstināta ādas jutība (īpaši pret karstumu un aukstumu), • ādas tirpšana, • izsitumi,
43

• lokāla ādas infekcija neatkarīgi no specifiska cēloņa, tajā skaitā arī: iekaisuši vai inficēti matu folikuli, aukstuma pumpas, ģeneralizēta herpes simplex infekcija),
• bieži ir arī sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkohola lietošanas.
Retāk (var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): • pinnes.
Pēc ārstēšanas divas reizes nedēļā gan bērniem, gan pieaugušajiem ir ziņots par ādas infekcijām ziedes lietošanas vietā. Bērniem ziņots par impetigo, virspusēju bakteriālu ādas infekciju, kas parasti rada čulgas vai čūlas uz ādas.
Pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par rozāciju (sejas apsārtumu), rozācijai līdzīgu dermatītu, lentigo (plakani brūni plankumi uz ādas), tūsku ziedes uzklāšanas vietā un herpes vīrusa infekciju acīs.
Kopš tirdzniecības uzsākšanas ļoti nelielam skaitam cilvēku, kuri lietojuši Protopic ziedi, radās ļaundabīgs audzējs (piemēram, limfoma, tostarp ādas limfoma, un citi ādas audzēji). Tomēr, izmantojot līdz šim pieejamos pierādījumus, saikne ar Protopic ziedes lietošanu nav ne apstiprināta, nedz noliegta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Protopic
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz tūbas un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Protopic satur • Aktīvā viela ir takrolima monohidrāts.
Viens grams Protopic 0,03% ziedes satur 0,3 mg takrolima (takrolima monohidrāta veidā). • Citas sastāvdaļas ir baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks,
cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E321) un all-rac-α-tokoferols.
Protopic ārējais izskats un iepakojums Protopic ir balta vai viegli dzeltenīga ziede. Tā tiek piedāvāta tūbās pa 10, 30 vai 60 gramiem ziedes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Ir pieejamas divas Protopic koncentrācijas (Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
44

Ražotājs Astellas Ireland Co. Ltd. Killorgin Country Kerry Īrija

LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien LEO Pharma N.V./S.A Tél/Tel: +32 3 740 7868

Lietuva Biocodex UAB Tel: +370 37 408 681

България Borola Ltd
Teл.: +359 2 9156 136

Luxembourg/Luxemburg LEO Pharma N.V./S.A Tél/Tel: +32 3 740 7868

Česká republika LEO Pharma s.r.o.
Tel: +420 225 992 272

Magyarország LEO Pharma Tel: +36 1 888 0525

Danmark LEO Pharma AB Tlf: +45 70 22 49 11

Malta E.J. Busuttil Ltd Tel: +356 2144 7184

Deutschland LEO Pharma GmbH Tel: +49 6102 2010

Nederland LEO Pharma B.V. Tel: +31 205104141

Eesti Biocodex OÜ Tel: +372 6 056 014

Norge LEO Pharma AS Tlf: +47 22514900

Ελλάδα LEO Pharmaceutical Hellas S.A.
Τηλ: +30 210 68 34322

Österreich LEO Pharma GmbH Tel: +43 1 503 6979

España Laboratorios LEO Pharma, S.A. Tel: +34 93 221 3366

Polska LEO Pharma Sp. z o.o. Tel: +48 22 244 18 40

France Laboratoires LEO SA Tél: +33 1 3014 40 00

Portugal LEO Farmacêuticos Lda. Tel: +351 21 711 0760

Hrvatska Remedia d.o.o. Tel:+385 1 3778 770

România LEO Pharma A/S România Tel: +40 213121963

45

Ireland LEO Laboratories Ltd Tel: +353 1 490 8924
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia LEO Pharma S.p.A. Tel: +39 06 52625500
Κύπρος The Star Medicines Importers Co. Ltd. Τηλ: +357 2537 1056
Latvija Biocodex SIA Tel: +371 6761 9365

Slovenija PHARMAGAN d.o.o. Tel: +386 4 2366 700
Slovenská republika LEO Pharma s.r.o. Tel: +421 2 5939 6236
Suomi/Finland LEO Pharma Oy Puh./Tel: +358 20 721 8440
Sverige LEO Pharma AB Tel: +46 40 3522 00
United Kingdom LEO Laboratories Ltd Tel: +44 1844 347333

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

46

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Protopic 0,1% ziede takrolima monohidrāts (tacrolimusum monohydricum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Protopic un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Protopic lietošanas 3. Kā lietot Protopic 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Protopic 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Protopic un kādam nolūkam to lieto
Protopic aktīvā viela takrolima monohidrāts ir imūnmodulējošs līdzeklis.
Protopic 0,1% ziedi lieto, lai ārstētu vidēji smagu vai smagu atopisku dermatītu (ekzēmu) pieaugušajiem pacientiem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem, vai to nepanes.
Lietojot Protopic 0,1% ziedi divreiz nedēļā, ir iespējams novērst atopiskā dermatīta paasinājumu atkārtošanos vai pagarināt laiku starp paasinājumiem, ja pēc 6 nedēļas ilgas ārstēšanas vidēji smaga līdz smaga atopiskā dermatīta paasinājums ir izārstēts vai gandrīz izārstēts un ja Jums ir bieži slimības paasinājumi (t. i., 4 vai vairāk gada laikā).
Atopiskā dermatīta gadījumā ādas imūnsistēmas krustota reakcija izraisa ādas iekaisumu (niezi, apsārtumu, sausumu). Protopic normalizē imūnreakciju un mazina ādas iekaisumu un niezi.
2. Kas Jums jāzina pirms Protopic lietošanas
Nelietojiet Protopic šādos gadījumos • ja Jums ir alerģija pret takrolimu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu vai
makrolīdu antibiotikām (piemēram, azitromicīnu, klaritromicīnu, eritromicīnu).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Protopic lietošanas konsultējieties ar ārstu: • ja Jums ir aknu mazspēja; • ja Jums ir ļaundabīgi ādas audzēji, vai Jums ir jebkāda iemesla dēļ novājināta imūnsistēma
(imūnsistēmas traucējumi); • ja Jums ir iedzimta ādas barjeras slimība, piemēram, Netherton sindroms, lamelāra ihtioze
(ādas lobīšanās plašā apvidū ādas ārējās kārtas sabiezējuma rezultātā) vai Jums ir ģeneralizēta eritroderma (iekaisīgs visas ādas apsārtums un lobīšanās); • ja Jums ir ādas transplantāta atgrūšanas slimība (ādas imūnreakcija, kas ir izplatīta komplikācija pacientiem pēc kaula smadzeņu transplantācijas);
47

• ja Jums ir palielināti limfmezgli, uzsākot ārstēšanu. Ja limfmezgli palielinās ārstēšanas ar Protopic laikā, konsultējieties ar savu ārstu;
• ja Jums ir inficēti bojājumi. Neuzklājiet ziedi uz inficētiem bojājumiem; • ja Jūs pamanāt jebkādas izmaiņas ādas izskatā, lūdzu, pastāstiet par to savam ārstam.
• Protopic ilgstošas lietošanas drošums nav zināms. Ļoti nelielam skaitam cilvēku, kuri lietoja Protopic ziedi, bija ļaundabīgi audzēji (piemēram, ādas audzēji vai limfoma). Tomēr saikne ar Protopic ziedes lietošanu nav pierādīta.
• Jāizvairās no ilgstošas uzturēšanās saules gaismā vai mākslīgā saules gaismā, piemēram, solārijā. Ja pēc Protopic lietošanas Jūs pavadāt laiku brīvā dabā, aizsargājieties no saules un valkājiet ērtu apģērbu, kas pasargā ādu no saules. Turklāt konsultējieties ar ārstu par citām metodēm, ar kurām aizsargāties no saules. Ja Jums nozīmēta terapija ar gaismu, informējiet ārstu par to, ka Jūs lietojat Protopic, jo vienlaicīga gaismas terapija un Protopic lietošana nav ieteicama.
• Ja ārsts Jums teicis lietot Protopic divreiz nedēļā, lai novērstu atopisku dermatītu, ārstam Jūsu stāvoklis jāizvērtē vismaz reizi 12 mēnešos, pat ja slimība tiek kontrolēta. Bērniem pēc 12 mēnešiem uzturošā terapija jāatliek, lai novērtētu, vai joprojām pastāv nepieciešamība pēc ārstēšanas turpināšanas.
Bērni • Protopic 0,1% ziedes lietošana nav apstiprināta bērniem līdz 16 gadu vecumam. Tādēļ to
nedrīkst lietot šīs vecuma grupas pacientiem. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu. • Protopic ziedes ietekme uz bērnu, īpaši mazu bērnu, nenobriedušo imūnsistēmu nav noteikta.
Citas zāles, kosmētika un Protopic Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Protopic lietošanas laikā Jūs drīkstat lietot mitrinošus krēmus un losjonus, bet tos nedrīkst uzziest divu stundu laikā pēc Protopic lietošanas.
Protopic lietošana vienlaicīgi ar citiem preparātiem, kas jāuzziež uz ādas, vai ar perorāliem kortikosteroīdiem (piemēram, kortizonu), vai zālēm, kas ietekmē imūnsistēmu, nav pētīta.
Protopic kopā ar alkoholu Protopic lietošanas laikā alkoholisku dzērienu lietošana var izraisīt ādas vai sejas pietvīkumu vai apsārtumu un karstuma sajūtu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Protopic satur butilhidroksitoluolu (E321) Protopic ziede satur butilhidroksitoluolu (E321), kas var izraisīt lokālas ādas reakcijas (piemēram, kontaktdermatītu) vai acu un gļotādu kairinājumu.
3. Kā lietot Protopic
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Uzziediet Protopic plānā slānī uz skartajiem ādas laukumiem. • Protopic drīkst lietot uz lielākās daļas ķermeņa, ieskaitot seju un kaklu, un elkoņu un ceļu
krokās. • Izvairieties no ziedes lietošanas degunā vai mutē, vai acīs. Ja ziede nokļuvusi uz kāda no
minētajiem laukumiem, tā rūpīgi jānoslauka un/vai jānoskalo ar ūdeni.
48

• Nenosedziet ārstēto ādu ar pārsējiem vai pārklājiem. • Nomazgājiet rokas pēc Protopic uzziešanas, izņemot gadījumus, kad tiek ārstētas rokas. • Pirms Protopic uzziešanas pēc vannas vai dušas pārliecinieties, ka āda ir pilnīgi sausa.
Pieaugušajiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) Pieaugušajiem pacientiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) pieejami divi Protopic stiprumi (Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede). Jūsu ārsts izlems, kādas koncentrācijas ziedi Jums labāk lietot.
Parasti ārstēšana tiek sākta ar Protopic 0,1% ziedi, ko lieto divas reizes dienā, vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā, līdz ekzēma izzūd. Atkarībā no ietekmes uz ekzēmu ārsts izlems, vai uzziešanas biežums jāmaina, vai var lietot zemākas koncentrācijas Protopic 0,03% ziedi.
Ārstējiet katru skarto ādas laukumu, līdz ekzēma izzūd. Uzlabošanos parasti novēro vienas nedēļas laikā. Ja pēc divām nedēļām nenovēro uzlabošanos, konsultējieties ar savu ārstu par citu iespējamu terapiju.
Ārsts Jums var ieteikt lietot Protopic 0,1% ziedi divas reizes nedēļā pēc atopiskā dermatīta pilnīgas vai daļējas izzušanas. Protopic 0,1% ziede jāuzklāj reizi dienā divreiz nedēļā (piem., pirmdien un ceturtdien) uz tām ķermeņa vietām, kuras bieži skar atopiskais dermatīts. Starp uzklāšanas reizēm jābūt 2–3 dienu starplaikam bez Protopic terapijas. Ja simptomi atjaunojas, Jums jālieto Protopic divas reizes dienā, kā aprakstīts iepriekš, un jāsazinās ar ārstu, lai pārskatītu terapiju.
Ja esat nejauši norijis ziedi Ja esat nejauši norijis ziedi, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Nepūlieties izraisīt vemšanu.
Ja esat aizmirsis lietot Protopic Ja esat aizmirsis uzziest ziedi paredzētajā laikā, dariet to tiklīdz atceraties, un pēc tam turpiniet to lietot iepriekšējā režīmā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • dedzināšanas sajūta un nieze. Parasti šie simptomi ir viegli vai mēreni izteikti un izzūd nedēļas laikā pēc Protopic lietošanas uzsākšanas.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • apsārtums, • siltuma sajūta, • sāpes, • paaugstināta ādas jutība (īpaši pret karstumu un aukstumu), • ādas tirpšana, • izsitumi, • lokāla ādas infekcija neatkarīgi no specifiska cēloņa, tajā skaitā arī: iekaisuši vai inficēti matu
folikuli, aukstuma pumpas, ģeneralizēta herpes simplex infekcija), • bieži ir arī sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkohola lietošanas.
Retāk (var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): • pinnes.
49

Pēc ārstēšanas divas reizes nedēļā pieaugušajiem ir ziņots par ādas infekcijām ziedes lietošanas vietā.
Pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par rozāciju (sejas apsārtumu), rozācijai līdzīgu dermatītu, lentigo (plakani, brūni plankumi uz ādas), tūsku ziedes uzklāšanas vietā un herpes vīrusa infekciju acīs.
Kopš tirdzniecības uzsākšanas ļoti nelielam skaitam cilvēku, kuri lietojuši Protopic ziedi, radās ļaundabīgs audzējs (piemēram, limfoma, tostarp ādas limfoma, un citi ādas audzēji). Tomēr, izmantojot līdz šim pieejamos pierādījumus, saikne ar Protopic ziedes lietošanu nav ne apstiprināta, nedz noliegta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Protopic
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz tūbas un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat.Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Protopic satur • Aktīvā viela ir takrolima monohidrāts.
Viens grams Protopic 0,1% ziedes satur 1,0 mg takrolima (takrolima monohidrāta veidā). • Citas sastāvdaļas ir baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks,
cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E321) un all-rac-α-tokoferols.
Protopic ārējais izskats un iepakojums Protopic ir balta vai viegli dzeltenīga ziede. Tā tiek piedāvāta tūbās pa 10, 30 vai 60 gramiem ziedes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Ir pieejamas divas Protopic koncentrācijas (Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
Ražotājs Astellas Ireland Co. Ltd. Killorgin Country Kerry Īrija
LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12
50

Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien LEO Pharma N.V./S.A Tél/Tel: +32 3 740 7868

Lietuva Biocodex UAB Tel: +370 37 408 681

България Borola Ltd
Teл.: +359 2 9156 136

Luxembourg/Luxemburg LEO Pharma N.V./S.A Tél/Tel: +32 3 740 7868

Česká republika LEO Pharma s.r.o.
Tel: +420 225 992 272

Magyarország LEO Pharma Tel: +36 1 888 0525

Danmark LEO Pharma AB Tlf: +45 70 22 49 11

Malta E.J. Busuttil Ltd Tel: +356 2144 7184

Deutschland LEO Pharma GmbH Tel: +49 6102 2010

Nederland LEO Pharma B.V. Tel: +31 205104141

Eesti Biocodex OÜ Tel: +372 6 056 014

Norge LEO Pharma AS Tlf: +47 22514900

Ελλάδα LEO Pharmaceutical Hellas S.A.
Τηλ: +30 210 68 34322

Österreich LEO Pharma GmbH Tel: +43 1 503 6979

España Laboratorios LEO Pharma, S.A. Tel: +34 93 221 3366

Polska LEO Pharma Sp. z o.o. Tel: +48 22 244 18 40

France Laboratoires LEO SA Tél: +33 1 3014 40 00

Portugal LEO Farmacêuticos Lda. Tel: +351 21 711 0760

Hrvatska Remedia d.o.o. Tel:+385 1 3778 770

România LEO Pharma A/S România Tel: +40 213121963

Ireland LEO Laboratories Ltd Tel: +353 1 490 8924

Slovenija PHARMAGAN d.o.o. Tel: +386 4 2366 700

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika LEO Pharma s.r.o. Tel: +421 2 5939 6236

Italia LEO Pharma S.p.A. Tel: +39 06 52625500

Suomi/Finland LEO Pharma Oy Puh./Tel: +358 20 721 8440

51

Κύπρος The Star Medicines Importers Co. Ltd. Τηλ: +357 2537 1056
Latvija Biocodex SIA Tel: +371 6761 9365

Sverige LEO Pharma AB Tel: +46 40 3522 00
United Kingdom LEO Laboratories Ltd Tel: +44 1844 347333

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

52

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Protopic 0,03% ziede
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
1 g Protopic 0,03% ziedes satur 0,3 mg takrolima, takrolima monohidrāta (Tacrolimusum monohydricum) veidā (0,03%).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Butilhidroksitoluols (E321) 15 mikrogrami/g ziedes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Ziede
Balta vai viegli dzeltenīga ziede.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Protopic 0,03% ziede ir paredzēta lietošanai pieaugušajiem, pusaudžiem un bērniem vecumā no 2 gadiem.
Uzliesmojuma ārstēšana Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta ārstēšanā pieaugušajiem pacientiem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem, vai to nepanes.
Bērni (no 2 gadu vecuma un vecāki) Vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta ārstēšanā bērniem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem.
Uzturošā terapija Terapija vidēji smaga līdz smaga atopiskā dermatīta uzliesmojumu profilaksei un remisijas periodu pagarināšanai pacientiem, kuriem novēro biežus slimības paasinājumus (t. i., 4 reizes gadā vai biežāk) un kuriem ir novērota sākotnēja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar takrolima ziedi, kas lietota divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas (bojājumi izzuduši, gandrīz izzuduši vai nelieli bojājumi).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar Protopic drīkst sākt ārsti ar pieredzi atopiskā dermatīta diagnostikā un ārstēšanā.
Ir pieejami divi Protopic ziedes stiprumi – Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede.
Devas
Uzliesmojuma ārstēšana Protopic var lietot īslaicīgas un ilgstošas ar pārtraukumiem terapijas kursā. Lietojot ilgstoši, terapija nedrīkst būt nepārtraukta.
2

Ārstēšana ar Protopic jāuzsāk, parādoties pirmajām pazīmēm un simptomiem. Katrs skartais ādas laukums jāārstē ar Protopic tikmēr, kamēr bojājumi izzūd, gandrīz izzūd vai ir tikai nelieli bojājumi. Pēc tam pacienti ir piemēroti uzturošai terapijai (skatīt zemāk). Parādoties pirmajām slimības simptomu recidīva (uzliesmojuma) pazīmēm, ārstēšana jāatsāk.
Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Ārstēšana jāuzsāk ar Protopic 0,1% ziedi divas reizes dienā un jāturpina, līdz izzūd bojājumi. Ja simptomi parādās no jauna, ir jāatsāk ārstēšana ar Protopic 0,1% ziedi divas reizes dienā. Jācenšas samazināt lietošanas biežumu vai lietot vājāka stipruma Protopic 0,03% ziedi, ja klīniskie apstākļi atļauj.
Parasti uzlabošanos novēro vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja pēc divu nedēļu ārstēšanas uzlabošanās pazīmes nenovēro, jāapsver turpmākās terapijas iespējas.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi. Tomēr klīniskā pieredze, kas iegūta šai pacientu grupai, neliecina par nepieciešamību pielāgot devu.
Pediatriskā populācija Bērniem (no 2 gadu vecuma un vecākiem) jālieto vājāka stipruma Protopic 0,03% ziede. Ārstēšanas sākumā ziede jāuzziež divas reizes dienā līdz trim nedēļām. Pēc tam lietošanas biežumu samazina līdz vienai reizei dienā, līdz bojājumi izzūd (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Protopic ziedi nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, līdz papildu datu iegūšanai.
Uzturošā terapija Pacienti, kuriem ir atbildes reakcija uz ārstēšanu ar takrolima ziedi, kas lietota divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas (bojājumi izzuduši, gandrīz izzuduši vai ir nelieli bojājumi), ir piemēroti uzturošai terapijai.
Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Pieaugušajiem pacientiem jālieto 0,1% Protopic ziede. Protopic ziede jāuzklāj vienu reizi dienā divas reizes nedēļā (piem., pirmdienās un ceturtdienās) uz laukumiem, kurus parasti skar atopiskais dermatīts, lai aizkavētu progresēšanu līdz uzliesmojumam. Starp ziedes lietošanas reizēm jābūt vismaz 2–3 dienu pārtraukumam, kad Protopic terapija netiek lietota.
Pēc 12 mēnešiem ārstam jānovērtē pacienta stāvoklis un jāpieņem lēmums, vai turpināt uzturošo terapiju, jo trūkst drošuma datu par uzturošo terapiju, kas tiek veikta ilgāk nekā 12 mēnešus.
Ja parādās uzliesmojuma pazīmes, jāatsāk ārstēšana divas reizes dienā (skatīt apakšpunktu par uzliesmojuma ārstēšanu iepriekš tekstā).
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi (skatīt apakšpunktu par uzliesmojuma ārstēšanu iepriekš tekstā).
Pediatriskā populācija Bērniem (no 2 gadu vecuma un vecākiem) jālieto vājāka stipruma Protopic 0,03% ziede. Protopic ziede jāuzklāj vienu reizi dienā divas reizes nedēļā (piem., pirmdienās un ceturtdienās) uz laukumiem, kurus parasti skar atopiskais dermatīts, lai aizkavētu progresēšanu līdz uzliesmojumam. Starp ziedes lietošanas reizēm jābūt vismaz 2–3 dienu pārtraukumam, kad Protopic terapija netiek lietota. Bērna stāvoklis pēc 12 ārstēšanas mēnešiem ir jānovērtē, pārtraucot ārstēšanu, lai izvērtētu nepieciešamību turpināt šo režīmu un novērtētu slimības gaitu.
Protopic ziedi nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, līdz papildu datu iegūšanai.
3

Lietošanas veids Protopic ziede jāuzziež plānā kārtā uz skartajiem ādas laukumiem vai tiem ādas laukumiem, kas parasti tiek skarti. Protopic ziedi var lietot uz jebkuras ķermeņa daļas, ieskaitot seju, kaklu un ādas krokas, izņemot gļotādas. Protopic ziedi nedrīkst lietot zem pārsēja, jo šāds lietošanas veids pacientiem nav pētīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, makrolīdiem kopumā vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Protopic ziedes lietošanas laikā jāierobežo ādas pakļaušana saules gaismas iedarbībai un jāizvairās no ultravioletās (UV) gaismas ietekmes, sauļojoties solārijā, un no terapijas ar UVB un UVA kombinācijā ar psoralēniem (PUVA) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ārstam jāinformē pacients par atbilstošām metodēm, kas pasargā no saules gaismas iedarbības, piemēram, uzturēšanās saulē ierobežošanu līdz minimumam, aizsargvielu lietošanu un ādas nosegšanu ar atbilstošu apģērbu. Protopic ziedi nedrīkst ziest uz iespējami ļaundabīgiem vai priekšvēža bojājumiem.
Ja ārstētajā apvidū parādās jaunas izmaiņas, kas atšķiras no iepriekšējās ekzēmas, tās jāizvērtē ārstam.
Takrolima ziedes lietošana nav ieteicama pacientiem ar ādas barjeras defektu, piemēram, Netherton sindromu, lamelāru ihtiozi, ģeneralizētu eritrodermu vai transplantāta atgrūšanas slimības ādas formu. Šie ādas stāvokļi var palielināt takrolima sistēmisko absorbciju. Iekšķīga takrolima lietošana arī nav ieteicama šo ādas stāvokļu ārstēšanai. Pēcreģistrācijas laikā šādu stāvokļu gadījumā ir ziņots par paaugstinātu takrolima līmeni asinīs.
Lietojot Protopic ilgstoši pacientiem ar plašiem ādas bojājumiem, īpaši bērniem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Protopic terapijas laikā pacienti, jo īpaši pediatriskie pacienti, pastāvīgi jāpārbauda, lai konstatētu, vai viņiem ir atbildes reakcija uz ārstēšanu un vai ir vajadzīga turpmāka ārstēšana. Pēc 12 mēnešu perioda šādām pārbaudēm jāietver Protopic terapijas atlikšana pediatriskajiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ilgtermiņā (t. i., pēc vairākiem gadiem) nav konstatēta vietējas imūnsupresijas iespējamība (kas, iespējams, izraisa ādas infekcijas vai ļaundabīgu saslimšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Protopic aktīvā viela ir takrolims – kalcineirīna inhibitors. Pacientiem pēc orgāna transplantācijas ilgstoša sistēmiska intensīvas imūnsupresijas ietekme pēc kalcineirīna inhibitoru sistēmiskas lietošanas ir saistīta ar palielinātu limfomas un ādas ļaundabīgu audzēju risku. Pacientiem, kuri lieto takrolima ziedi, ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, tostarp ādas (piem., ādas T šūnu limfomām) un cita veida limfomām un ādas vēzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Protopic nedrīkst lietot pacientiem ar iedzimtu vai iegūtu imūndeficītu, kā arī pacientiem, kuri saņem imunitāti nomācošu terapiju.
Pacientiem ar atopisku dermatītu, kuri ārstēti ar Protopic, nozīmīgs sistēmisks takrolima līmenis nav konstatēts.
Klīniskajos pētījumos retos gadījumos (0,8%) ziņots par limfadenopātiju. Lielākā daļa šo gadījumu bija saistīta ar infekcijām (ādas, respiratorās sistēmas, zobu), kas tika izārstētas ar atbilstošu antibiotiku terapiju. Pacienti ar transplantātiem, kuri saņem imūnsupresantus (piemēram, sistēmisko takrolimu), pakļauti paaugstinātam limfomas attīstības riskam; tāpēc pacienti, kuri saņem Protopic un kuriem veidojas limfadenopātija, jākontrolē, lai nodrošinātu limfadenopātijas izzušanu. Ja terapijas sākumā ir limfadenopātija, jāveic izmeklēšana un turpmāka kontrole. Ja limfadenopātija saglabājas, jāpēta limfadenopātijas etioloģija. Ja limfadenopātijas etioloģija nav skaidra, kā arī akūtas infekciozas mononukleozes gadījumā, jāapsver Protopic lietošanas pārtraukšana.
Ārstēšanas ar Protopic ziedi ietekme uz bērnu, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, nenobriedušo imūnsistēmu nav noteikta (skatīt 4.1. apakšpunktu).
4

Protopic ziede nav izvērtēta attiecībā uz efektivitāti un drošumu klīnisku infekciju un atopiskā dermatīta gadījumā. Pirms terapijas ar Protopic ziedi uzsākšanas ārstēšanas vietā jāatbrīvojas no klīniskām infekcijām. Pacienti ar atopisku dermatītu ir predisponēti uz virspusējām ādas infekcijām. Ārstēšana ar Protopic var būt saistīta ar paaugstinātu folikulīta un herpes vīrusa infekcijas (herpes simplex dermatīts [eczema herpeticum], herpes simplex [aukstuma pumpa], Kapoši vējbakām līdzīgi izsitumi) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo infekciju klātbūtnē jāizvērtē Protopic lietošanas riska un gaidāmā labvēlīgā efekta attiecības.
Uz ādas laukumiem, kur uzziež Protopic ziedi, 2 stundas nedrīkst lietot mīkstinošus līdzekļus. Nav izvērtēta vienlaicīga lokāli lietojamu preparātu izmantošana. Nav pieredzes par vienlaicīgu sistēmisko steroīdu vai imūnsupresantu lietošanu.
Jāizvairās no kontakta ar acīm un gļotādas membrānām. Ja nejauši ziede nokļuvusi minētajos laukumos, tā rūpīgi jānoslauka un/vai jānoskalo ar ūdeni.
Nav pētīta Protopic ziedes lietošana zem pārsēja. Nerekomendē spiedošu apģērbu.
Tāpat kā citu lokāli lietojamu zāļu gadījumā, pēc ziedes uzziešanas jānomazgā rokas, izņemot gadījumus, kad tās tiek ārstētas.
Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, un, lai gan pēc lokālas lietošanas koncentrācija asinīs ir zema, pacientiem ar aknu mazspēju ziede jālieto ar piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Brīdinājumi par palīgvielām Protopic ziede satur butilhidroksitoluolu (E321) kā palīgvielu, kas var izraisīt lokālas ādas reakcijas (piemēram, kontaktdermatītu) vai acu un gļotādu kairinājumu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ar takrolima ziedi lokāli lietojamu zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Takrolims netiek metabolizēts cilvēka ādā, kas liecina par to, ka nav iespējama mijiedarbība caur ādu, kas varētu ietekmēt takrolima metabolismu.
Sistēmiski pieejamais takrolims tiek metabolizēts ar hepatisko citohromu P450 3A4 (CYP3A4). Lietojot lokāli, sistēmiskā takrolima iedarbība ir neliela (< 1,0 ng/ml) un, maz ticams, ka to ietekmētu vienlaicīga vielu lietošana, kas pazīstamas kā CYP3A4 inhibitori. Tomēr mijiedarbības iespējamību nevar izslēgt, un pacientiem ar plaši izplatītu un/vai eritrodermisku slimību vienlaicīga zināmo CYP3A4 inhibitoru (piemēram, eritromicīna, itrakonazola, ketokonazola un diltiazema) sistēmiska lietošana jāveic ar piesardzību.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījums ar proteīnkonjugētu vakcīnu pret Neisseria meningitidis C serogrupu ir veikts 2–11 gadus veciem bērniem. Ietekme uz tūlītēju atbildes reakciju uz vakcīnu, imūnās atmiņas veidošanos vai humorālo un šūnu meditēto imunitāti netika novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par takrolima ziedes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti pēc sistēmiskas lietošanas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
Protopic ziedi grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
5

Barošana ar krūti Pētījumi cilvēkiem liecina, ka pēc sistēmiskas lietošanas takrolims izdalās mātes pienā. Lai gan klīniskajos pētījumos pierādīts, ka pēc takrolima ziedes lietošanas sistēmiskā iedarbība ir neliela, bērna barošana ar krūti, ārstējoties ar Protopic ziedi, nav ieteicama.

Fertilitāte Dati par fertilitāti nav pieejami.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Protopic ziede neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Klīniskajos pētījumos apmēram 50% pacientu kā blakusparādību sajūt dažāda veida ādas kairinājumu ziedes uzklāšanas vietā. Ļoti bieži novērota dedzināšanas sajūta un nieze, parasti viegla vai mērena, un tai ir tendence izzust pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Eritēma bijusi bieža ar ādas kairinājumu saistīta blakusparādība. Bieži novērota arī siltuma sajūta, sāpes, parestēzija un izsitumi ziedes uzklāšanas vietā. Bieži novērota arī alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkoholisku dzērienu lietošanas). Pacientiem var būt paaugstināts folikulīta, piņņu un herpes vīrusu infekciju risks. Blakusparādības, kas, domājams, saistītas ar ārstēšanu, uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai. To biežums definēts: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu Ļoti bieži

klasifikācija

≥1/10

Infekcijas un infestācijas

Vielmaiņas un uztures
traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Ādas un zemādas audu bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas
ievadīšanas vietā

Dedzināšanas sajūta ziedes uzklāšanas vietā, Nieze ziedes

Bieži ≥1/100 līdz <1/10
Lokāla ādas infekcija neatkarīgi no specifiskas etioloģijas, tai skaitā, bet neaprobežojoties ar: Eczema herpeticum, Folikulīts, Herpes simplex, Herpes vīrusa infekcija, Kapoši vējbakām līdzīgi izsitumi* Alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkoholisku dzērienu lietošanas) Parestēzijas un diastēzijas (hiperestēzija, dedzinoša sajūta) Nieze
Siltuma sajūta ziedes uzklāšanas vietā, Eritēma ziedes uzklāšanas vietā,

Retāk ≥1/1 000 līdz <1/100

Nav zināmi (nevar noteikt
pēc pieejamiem datiem)
Acu herpes
vīrusa infekcija*

Pinnes*

Rosacea* Lentigo*
Tūska ziedes uzklāšanas vietā*

6

Izmeklējumi

uzklāšanas vietā

Sāpes ziedes uzklāšanas vietā, Kairinājums ziedes uzklāšanas vietā, Parestēzija ziedes uzklāšanas vietā, Izsitumi ziedes uzklāšanas vietā

* Par šīm blakusparādībām ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Paaugstināts zāļu līmenis* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pēcreģistrācijas pieredze Pacientiem, kuri lieto takrolima ziedi, ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, tostarp ādas (piem., ādas T šūnu limfomām) un cita veida limfomām un ādas vēzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Uzturošā terapija Uzturošās terapijas (divas reizes nedēļā) pētījumā pieaugušajiem un bērniem ar vidēji smagu vai smagu atopisko dermatītu biežāk nekā kontroles grupā tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības: impetigo ziedes uzklāšanas vietā (7,7% bērniem) un infekcijas ziedes uzklāšanas vietā (6,4% bērniem un 6,3% pieaugušajiem).

Pediatriskā populācija Nevēlamo blakusparādību biežums, veids un smagums bērniem ir līdzīgs kā pieaugušajiem novērotais.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pārdozēšana pēc lokālas lietošanas ir maz ticama. Ja ziede tiek norīta, ordinē vispārēju atbalstošu ārstēšanu. Tā var ietvert vitālo pazīmju kontroli un klīniskā stāvokļa novērošanu. Ziedes pamatmasas īpašību dēļ vemšanas izraisīšanu vai kuņģa skalošanu nerekomendē.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi dermatoloģiski līdzekļi, ATĶ kods: D11AH01
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Takrolima darbības mehānisms atopiskā dermatīta gadījumā nav pilnībā noskaidrots. Lai gan novērots tālāk minētais, šo novērojumu klīniskā nozīme atopiskā dermatīta gadījumā nav zināma. Saistoties ar specifisku citoplazmātisku imunofilīnu (FKBP12), takrolims inhibē no kalcija atkarīgu signālu transdukcijas ceļus T šūnās, tādā veidā aizkavējot IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 un citu citokīnu, piemēram, GM-CSF, TNF-α un IFN-γ, transkripciju un sintēzi. In vitro Langerhansa šūnās, kas izolētas no veselu cilvēku ādas, takrolims mazina stimulatoro aktivitāti attiecībā uz T šūnām. Ir pierādīts arī, ka takrolims inhibē iekaisuma mediatoru atbrīvošanos no ādas šūnām, bazofīliem un eozinofīliem.

7

Dzīvniekiem eksperimentālos un spontānos dermatīta modeļos, kas bija līdzīgi cilvēka atopiskajam dermatītam, takrolima ziede nomāca iekaisuma reakcijas. Takrolima ziede dzīvniekiem nemazināja ādas biezumu un neizraisīja ādas atrofiju. Pacientiem ar atopisku dermatītu ādas bojājumu mazināšanās ārstēšanas laikā ar takrolima ziedi saistījās ar samazinātu Fc receptoru ekspresiju uz Langerhansa šūnām un to hiperstimulatorās aktivitātes samazināšanos attiecībā uz T šūnām. Cilvēkiem takrolima ziede neietekmē kolagēna sintēzi.

Klīniskā efektivitāte un drošums Protopic efektivitāte un drošums tika izvērtēts vairāk nekā 18 500 pacientiem, kurus ārstēja ar takrolima ziedi no I līdz III klīnisko pētījumu fāzei. Šeit parādīti dati no sešiem plašiem pētījumiem.

Sešu mēnešu ilgos daudzcentru dubultmaskētos randomizētos pētījumos pieaugušajiem ar mērenu vai smagu atopisku dermatītu divas reizes dienā ordinēja 0,1% takrolima ziedi, un to salīdzināja ar lokālu kortikosteroīdu pamatrežīmu (0,1% hidrokortizona butirātu lietoja uz ķermeņa un ekstremitātēm, 1% hidrokortizona acetātu – uz sejas un kakla). Primārais mērķa kritērijs bija reakcijas novērtējums 3. mēnesī, ko izteica kā pacientu proporciju ar vismaz 60% uzlabošanos atbilstoši mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) starp sākotnējo stāvokli un 3. mēnesi. Reakcijas proporcija 0,1% takrolima grupā (71,6%) bija ievērojami lielāka nekā lokāli lietojamo kortikosteroīdu terapijas grupā (50,8%; p<0,001; 1. tabula). Reakcijas novērtējumi 6. mēnesī bija salīdzināmi ar 3 mēnešu rezultātiem.

1. tabula. Efektivitāte 3. mēnesī

Lokāli lietojamo kortikosteroīdu Takrolims 0,1%

režīms§

(N=487)

(N=485)

Reakcijas novērtējums ≥ 60% 50,8%

71,6%

uzlabošanās pēc mEASI

(primārais mērķa kritērijs)§§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 28,5%

47,7%

vispārējā novērtējuma

§ Lokālais kortikosteroīdu dozēšanas režīms = 0,1% hidrokortizona butirāts uz ķermeņa un

ekstremitātēm, 1% hidrokortizona acetāts uz sejas un kakla.

§§ lielākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Blakusparādību biežums un raksturs lielākoties bija līdzīgi abās ārstēšanas grupās. Dedzināšanas sajūta, herpes simplex, alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas jutība pēc alkohola lietošanas), ādas notirpšana, hiperestēzija, pinnes un sēnīšu izraisīts dermatīts biežāk parādījās takrolima grupā. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Otrajā pētījumā bērni vecumā no 2 līdz 15 gadiem ar mērenu vai smagu atopisko dermatītu divas reizes dienā trīs nedēļas saņēma 0,03% takrolima ziedi, 0,1% takrolima ziedi vai 1% hidrokortizona acetāta ziedi. Primārais mērķa kritērijs bija zemlīknes laukums (AUC) atbilstoši mEASI, izteikts procentos, pret sākotnējo rādītāju ārstēšanas periodā. Rezultāti no daudzcentru, dubultmaskētiem, randomizētiem pētījumiem liecina, ka takrolima ziede 0,03% un 0,1% ir būtiski efektīvāka (p <0,001 abiem) nekā 1% hidrokortizona acetāta ziede (2. tabula).

2. tabula. Efektivitāte 3. nedēļā

Hidrokortizona acetāts

1%

(N=185)

Vidējais mEASI, izteikts

64,0%

procentos attiecībā pret

sākotnējo AUC (primārais

mērķa kritērijs)§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 15,7%

vispārējā novērtējuma

§ mazākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Takrolims 0,03% Takrolims 0,1%

(N=189)

(N=186)

44,8%

39,8%

38,5%

48,4%

8

Lokālu ādas dedzināšanas sajūtu biežāk novēroja takrolima grupā, salīdzinot ar hidrokortizona grupu. Laika gaitā takrolima grupā samazinājās nieze, bet to nenovēroja hidrokortizona grupā. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Trešā daudzcentru, dubultmaskēta, randomizēta pētījuma mērķis bija bērniem ar mērenu vai smagu atopisko dermatītu novērtēt 0,03% takrolima ziedes efektivitāti un drošumu, ko uzzieda vienu vai divas reizes dienā, attiecībā pret 1% hidrokortizona acetāta ziedi, ko lietoja divas reizes dienā. Ārstēšana turpinājās līdz trim nedēļām.

3. tabula. Efektivitāte 3. nedēļā

Hidrokortizona acetāts

1%

(N=207)

Vidējā mEASI, procentuālā

47,2%

samazināšanās (primārais mērķa

kritērijs)§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 13,6%

vispārējā novērtējuma

§ lielākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Takrolims 0,03% Takrolims 0,1%

(N=207)

(N=210)

70,0%

78,7%

27,8%

36,7%

Primārais mērķa kritērijs tika definēts kā procentuālā mEASI samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz ārstēšanas pabeigšanai. Statistiski ticama labāka uzlabošanās tika konstatēta, lietojot 0,03% takrolima ziedi vienu reizi dienā vai divas reizes dienā, salīdzinot ar hidrokortizona acetāta ziedi, ko lietoja vienu reizi dienā (p<0,001 abos gadījumos) (3. tabula). Lokāla ādas dedzināšanas sajūta biežāk tika novērota takrolima grupā, salīdzinot ar hidrokortizona grupu. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Ceturtajā pētījumā, kas bija ilgstošs drošuma pētījums, apmēram 800 pacienti (vecumā ≥ 2 gadi) intermitējoši vai nepārtraukti saņēma 0,1% takrolima ziedi līdz 4 gadiem, 300 pacientus ārstēja vismaz 3 gadus, un 79 pacienti ārstēšanu saņēma minimāli 42 mēnešus. Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējā stāvokļa mEASI skalā un skarto ķermeņa virsmu, neatkarīgi no vecuma, pacientiem tika konstatēta atopiskā dermatīta uzlabošanās pie visiem sekojošiem laika punktiem. Turklāt nebija pierādījumu par efektivitātes zudumu visu klīnisko pētījumu laikā. Blakusparādību vispārējam biežumam visiem pacientiem neatkarīgi no vecuma pētījumu gaitā bija tendence samazināties. Trīs visbiežāk novērotās blakusparādības, par kurām tika ziņots, bija gripai līdzīgi simptomi (saaukstēšanās, iesnas, augšējo elpceļu infekcija, u.c.), nieze un dedzināšanas sajūta ādā. Šajos ilgtermiņa pētījumos netika novērota neviena blakusparādība, par kuru nebūtu ziņots no īslaicīgiem un/vai iepriekšējiem pētījumiem.

Takrolima ziedes efektivitāte un drošums, lietojot to uzturošajā terapijā vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta gadījumā, tika novērtēta 524 pacientiem divos III fāzes daudzcentru klīniskajos pētījumos ar līdzīgu plānu, vienā pētījumā pieaugušajiem pacientiem (≥ 16 gadus veciem) un otrā pētījumā bērniem (2–15 gadus veciem). Abos pētījumos pacienti ar aktīvu slimību tika iekļauti pētījuma atklātajā daļā (AD), kuras laikā viņi skartos bojājumus ārstēja ar takrolima ziedi divas reizes dienā, ne ilgāk kā 6 nedēļas, līdz uzlabošanās sasniedza iepriekš definētu punktu skaitu (Pētnieku globālais novērtējums (Investigator’s Global Assessment [IGA]) ≤ 2, t. i., slimības izzušanu, slimības gandrīz pilnīgu izzušanu vai vieglu slimību). Pēc tam pacienti tika iekļauti līdz 12 mēnešus ilgā slimības kontroles dubultaklā daļā (SKD). Izmantojot randomizācijas metodi, pacienti tika iekļauti vai nu takrolima ziedes grupā (0,1% pieaugušajiem, 0,03% bērniem), vai saistvielas grupā, saņemot tos reizi dienā divas reizes nedēļā – pirmdienās un ceturtdienās. Slimības paasinājuma gadījumā pacienti atklāti tika ārstēti ar takrolima ziedi divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas, kamēr IGA punktu skaits samazinājās līdz ≤ 2. Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija slimības paasinājumu skaits, kam SKD laikā nepieciešama “būtiska terapeitiska iejaukšanās”, kas tika definēts kā paasinājums, kura IGA pirmajā uzliesmojuma dienā ir 3–5 (t. i., vidēji smaga, smaga un ļoti smaga slimība) un kam bija nepieciešama

9

ilgāka ārstēšana nekā 7 dienas. Abos pētījumos pacientu grupā, kurā bija apvienoti pacienti ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu, 12 mēnešu perioda laikā tika konstatēts būtisks ieguvums no ārstēšanas ar takrolima ziedi divas reizes nedēļā gan attiecībā uz primāro mērķa kritēriju, gan galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem. Veicot pacientu apakšgrupas, kurā bija apvienoti pacienti ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu, analīzi, saglabājās šo atšķirību statistiskā ticamība (4. tabula). Šajos pētījumos netika ziņots par citām iepriekš nenovērotām blakusparādībām.

4. tabula. Efektivitāte (apakšgrupā ar vidēji smagu un smagu slimību)

Pieaugušie ≥ 16 gadus veci

Bērni 2–15 gadus veci

Takrolims 0,1% Saistviela

Takrolims

Saistviela

Divas reizes

Divas reizes 0,03%

Divas reizes

nedēļā

nedēļā

Divas reizes

nedēļā

(N=80)

(N=73)

nedēļā

(N=75)

(N=78)

Vidējais SP skaits, kam

bija nepieciešama būtiska 1,0 (48,8%)

5,3 (17,8%)

1,0 (46,2%)

2,9 (21,3%)

iejaukšanās, pielāgots

riska laikam (pacientu

procentuālais daudzums

bez SP, kam būtu

nepieciešama būtiska

iejaukšanās)

Vidējais laiks līdz

142 dienas

15 dienas

217 dienas

36 dienas

pirmajam SP, kam bija

nepieciešama būtiska

iejaukšanās

Vidējais SP skaits,

pielāgots riska laikam

1,0 (42,5%)

6,8 (12,3%)

1,5 (41,0%)

3,5 (14,7%)

(pacientu procentuālais

daudzums bez neviena

SP)

Vidējais laiks līdz

123 dienas

14 dienas

146 dienas

17 dienas

pirmajam SP

Vidējais (SD) SP

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

ārstēšanas dienu

procentuālais daudzums

SP: slimības paasinājums

P<0,001 par labu 0,1% (pieaugušie) un 0,03% (bērni) takrolima ziedei primārajam mērķa kritērijam un

galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem

Septiņu mēnešu ilgā, dubultmaskētā, randomizētā, paralēlu grupu pētījumā imūnā atbildes reakcija uz vakcināciju tika izvērtēta pediatriskiem pacientiem (no 2 līdz 11 gadiem) ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu. Vienā grupā pacienti tika ārstēti ar Protopic 0,03% ziedi (n=121) divas reizes dienā 3 nedēļas un pēc tam vienu reizi dienā līdz bojājumu izzušanai. Salīdzinājuma grupā pacienti saņēma 1% hidrokortizona acetāta ziedi (HA) galvas un kakla ādas bojājumiem un 0,1% hidrokortizona butirāta ziedi ķermeņa un ekstremitāšu ādas bojājumiem (n=111) divas reizes dienā 2 nedēļas un pēc tam HA divas reizes dienā visiem bojātiem ādas laukumiem. Šajā periodā visiem pacientiem un kontrolēm (n=44) tika veikta primāra imunizācija un atkārtota vakcinācija ar proteīnkonjugētu vakcīnu pret Neisseria meningitidis C serotipu. Šā pētījuma primārais mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs uz vakcināciju, kas definēts kā pacientu īpatsvars ar baktericīdu seruma antivielu (SBA) titru ≥ 8 piektās nedēļas vizītē. Atbildes reakcijas rādītāja analīze 5. nedēļā uzrādīja ārstēšanas grupu līdzvērtību (hidrokortizonam 98,3%, takrolima ziedei 95,4%; 7–11 gadi: 100% abās grupās). Rezultāti kontroles grupā bija līdzīgi. Primārā atbildes reakcija uz vakcināciju netika ietekmēta.

10

5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Klīniskie dati liecina, ka pēc lokālas lietošanas takrolima koncentrācija sistēmiskā cirkulācijā ir zema, un, ja tā ir mērāma, tā ir īslaicīga.
Uzsūkšanās Dati par veseliem cilvēkiem liecina, ka pēc vienreizējas vai atkārtotas takrolima ziedes lokālas lietošanas sistēmiskā darbība ir niecīga vai tās nav. Lielākajai daļai pacientu ar atopisko dermatītu (pieaugušajiem un bērniem), kurus ārstēja ar vienreizējām vai atkārtotām takrolima ziedes devām (0,03–0,1%) un zīdaiņiem no 5 mēnešu vecuma, kuriem lietoja takrolima ziedi (0,03%), koncentrācija asinīs bija < 1,0 ng/ml. Kā novērots, koncentrācija asinīs, kas pārsniedza 1,0 ng/ml, bija pārejoša. Sistēmiskā iedarbība palielinājās, palielinoties ārstējamam ādas laukumam. Taču takrolima lokālās absorbcijas apjoms un ātrums samazinājās, ādai sadzīstot. Gan bērniem, gan pieaugušajiem, ārstējot vidēji 50% no ādas virsmas, takrolima sistēmiskā iedarbība (t. i., AUC) no Protopic ir apmēram 30 reizes mazāka, salīdzinot ar to, kāda novērota pēc perorālām imūnsupresīvām devām pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem. Zemākā takrolima koncentrācija asinīs, pie kuras novēro sistēmisko iedarbību, nav zināma. Nav pierādījumu par takrolima sistēmisko uzkrāšanos pacientiem (pieaugušajiem un bērniem), kurus ilgstoši (līdz 1 gadam) ārstē ar takrolima ziedi.
Izkliede Ar takrolima ziedi sistēmiskā iedarbība ir niecīga, takrolima izteiktā saistība ar plazmas proteīniem (> 98,8%) tiek uzskatīta kā klīniski nenozīmīga. Uzklājot takrolima ziedi, takrolims selektīvi nokļūst uz ādas ar minimālu sistēmisku iedarbību.
Biotransformācija Takrolima metabolisms, lietojot uz ādas, nav pierādāms. Sistēmiski pieejamais takrolims tiek plaši metabolizēts aknās ar CYP3A4.
Eliminācija Ir pierādīts, ka, ievadot intravenozi, takrolimam ir neliela klīrensa norma. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir apmēram 2,25 litri/st. Sistēmiski pieejama takrolima aknu klīrenss varētu būt samazināts pacientiem ar smagu aknu mazspēju vai pacientiem, kurus vienlaicīgi ārstē ar zālēm, kuras ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori. Noteikts, ka pēc atkārtotas lokālas ziedes lietošanas takrolima vidējais eliminācijas pusperiods bija 75 stundas pieaugušajiem un 65 stundas bērniem.
Pediatriskā populācija Takrolima farmakokinētika pēc lokālas lietošanas ir līdzīga kā pieaugušajiem novērotā, ar minimālu sistēmisku iedarbību un bez pierādījumiem par uzkrāšanos (skatīt augstāk).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte un lokālā panesamība Atkārtota lokāla takrolima ziedes vai tās pamata lietošana žurkām, trušiem un minicūciņām saistījās ar nelielām ādas izmaiņām, piemēram, eritēmu, tūsku un papulām. Ilgstoša lokāla takrolima ieziešana žurkām izraisīja sistēmisku toksicitāti, ieskaitot aknu, aizkuņģa dziedzera, acu un nervu sistēmas izmaiņas. Izmaiņas izraisīja spēcīga sistēmiska iedarbība uz grauzējiem takrolima transdermālas absorbcijas rezultātā. Neliela ķermeņa masas pieauguma samazināšanās mātītēm bija vienīgā sistēmiskā izmaiņa minicūciņām pie augstas ziedes koncentrācijas (3%). Pierādīts, ka truši bija sevišķi jutīgi pret takrolima intravenozu ievadīšanu; tika novērota pārejoša kardiotoksiska iedarbība.
Mutagenitāte In vitro un in vivo testi neliecināja par takrolima genotoksisko potenciālu.
11

Kancerogenitāte Sistēmiskās kancerogenitātes pētījumos ar pelēm (18 mēnešus) un žurkām (24 mēnešus) netika atklāts takrolima kancerogēnais potenciāls. 24 mēnešu ilgā ādas kancerogenitātes pētījumā pelēm ar 0,1% ziedi netika novēroti ādas audzēji. Šajā pašā pētījumā saistībā ar izteiktu sistēmisku iedarbību tika atklāta biežāka limfomas sastopamība. Fotokancerogenitātes pētījumos peles-albīni bez vilnas saņēma takrolima ziedi un UV radiāciju. Dzīvniekiem, kuri saņēma takrolima ziedi, novēroja statistiski būtisku ādas audzēju (skvamozo šūnu karcinomas) attīstības laika samazināšanos un palielinātu audzēju skaitu. Nav skaidrs, vai takrolima ietekme saistīta ar sistēmisko imūnsupresiju vai lokālo iedarbību. Risku cilvēkam nevar pilnībā izslēgt, jo vietējas imūnsupresijas iespēja, ilgstoši lietojot takrolima ziedi, nav zināma.
Reprodukcijas toksicitāte Embrija/augļa toksicitāte tika novērota žurkām un trušiem, bet tikai pie devām, kas izraisīja būtisku toksicitāti dzīvnieku mātītēm. Pie augstām takrolima zemādas devām žurku tēviņiem tika konstatēta samazināta spermas funkcija.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Baltais mīkstais parafīns Parafīneļļa Propilēnkarbonāts Baltais vasks Cietais parafīns Butilhidroksitoluols (E321) All-rac-α-tokoferols
6.2. Nesaderība
Nav piemērojama.
6.3. Uzglabāšanas laiks
3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Lamināta tūbās ar zema blīvuma polietilēna iekšējo slāni un ar baltu polipropilēna uzskrūvējamu vāciņu.
Iepakojuma lielums: 10 g, 30 g un 60 g.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai
Nav īpašu prasību.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
12

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/02/201/001 EU/1/02/201/002 EU/1/02/201/005 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 28. februāris Pārreģistrācijas datums: 2006. gada 20. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
13

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Protopic 0,1% ziede
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
1 g Protopic 0,1% ziedes satur 1,0 mg takrolima, takrolima monohidrāta (Tacrolimusum monohydricum) veidā (0,1%).
Palīgviela ar zināmu iedarbību Butilhidroksitoluols (E 321) 15 mikrogrami/g ziedes.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Ziede
Balta vai viegli dzeltenīga ziede.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Protopic 0,1% ziede ir paredzēta lietošanai pieaugušajiem un pusaudžiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem).
Uzliesmojuma ārstēšana Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta ārstēšanā pieaugušajiem pacientiem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem, vai to nepanes.
Uzturošā terapija Terapija vidēji smaga līdz smaga atopiskā dermatīta uzliesmojumu profilaksei un remisijas periodu pagarināšanai pacientiem, kuriem novēro biežus slimības paasinājumus (t. i., 4 reizes gadā vai biežāk) un kuriem ir novērota sākotnēja atbildes reakcija uz ārstēšanu ar takrolima ziedi, kas lietota divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas (bojājumi izzuduši, gandrīz izzuduši vai nelieli bojājumi).
4.2. Devas un lietošanas veids
Ārstēšanu ar Protopic drīkst sākt ārsti ar pieredzi atopiskā dermatīta diagnostikā un ārstēšanā.
Ir pieejami divi Protopic ziedes stiprumi – Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede.
Devas
Uzliesmojuma ārstēšana Protopic var lietot īslaicīgas un ilgstošas ar pārtraukumiem terapijas kursā. Lietojot ilgstoši, terapija nedrīkst būt nepārtraukta. Ārstēšana ar Protopic jāuzsāk, parādoties pirmajām pazīmēm un simptomiem. Katrs skartais ādas laukums jāārstē ar Protopic tikmēr, kamēr bojājumi izzūd, gandrīz izzūd vai ir tikai nelieli bojājumi. Pēc tam pacienti ir piemēroti uzturošai terapijai (skatīt zemāk). Parādoties pirmajām slimības simptomu recidīva (uzliesmojuma) pazīmēm, ārstēšana jāatsāk.
14

Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Ārstēšana jāuzsāk ar Protopic 0,1% ziedi divas reizes dienā un jāturpina, līdz izzūd bojājumi. Ja simptomi parādās no jauna, ir jāatsāk ārstēšana ar Protopic 0,1% ziedi divas reizes dienā. Jācenšas samazināt lietošanas biežumu vai lietot vājāka stipruma Protopic 0,03% ziedi, ja klīniskie apstākļi atļauj.
Parasti uzlabošanos novēro vienas nedēļas laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas. Ja pēc divu nedēļu ārstēšanas uzlabošanās pazīmes nenovēro, jāapsver turpmākās terapijas iespējas.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi. Tomēr klīniskā pieredze, kas iegūta šai pacientu grupai, neliecina par nepieciešamību pielāgot devu.
Pediatriskā populācija Bērniem vecumā no 2 līdz 16 gadiem jālieto tikai Protopic 0,03% ziede. Protopic ziedi nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, līdz papildu datu iegūšanai.
Uzturošā terapija Pacienti, kuriem ir atbildes reakcija uz ārstēšanu ar takrolima ziedi, kas lietota divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas (bojājumi izzuduši, gandrīz izzuduši vai ir nelieli bojājumi), ir piemēroti uzturošai terapijai.
Pieaugušie un pusaudži (no 16 gadu vecuma un vecāki) Pieaugušajiem pacientiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) jālieto 0,1% Protopic ziede. Protopic ziede jāuzklāj vienu reizi dienā divas reizes nedēļā (piem., pirmdienās un ceturtdienās) uz laukumiem, kurus parasti skar atopiskais dermatīts, lai aizkavētu progresēšanu līdz uzliesmojumam. Starp ziedes lietošanas reizēm jābūt vismaz 2–3 dienu pārtraukumam, kad Protopic terapija netiek lietota.
Pēc 12 mēnešiem ārstam jānovērtē pacienta stāvoklis un jāpieņem lēmums, vai turpināt uzturošo terapiju, jo trūkst drošuma datu par uzturošo terapiju, kas tiek veikta ilgāk nekā 12 mēnešus.
Ja parādās uzliesmojuma pazīmes, jāatsāk ārstēšana divas reizes dienā (skatīt apakšpunktu par uzliesmojuma ārstēšanu iepriekš tekstā).
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem nav veikti specifiski pētījumi (skatīt apakšpunktu par uzliesmojuma ārstēšanu iepriekš tekstā).
Pediatriskā populācija Bērniem no 2 līdz 16 gadu vecumam jālieto tikai Protopic 0,03% ziede. Protopic ziedi nav ieteicams lietot bērniem, kuri ir jaunāki par 2 gadiem, līdz papildu datu iegūšanai.
Lietošanas veids Protopic ziede jāuzziež plānā kārtā uz skartajiem ādas laukumiem vai tiem ādas laukumiem, kas parasti tiek skarti. Protopic ziedi var lietot uz jebkuras ķermeņa daļas, ieskaitot seju, kaklu un ādas krokas, izņemot gļotādas. Protopic ziedi nedrīkst lietot zem pārsēja, jo šāds lietošanas veids pacientiem nav pētīts (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, makrolīdiem kopumā vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
15

Protopic ziedes lietošanas laikā jāierobežo ādas pakļaušana saules gaismas iedarbībai un jāizvairās no ultravioletās (UV) gaismas ietekmes, sauļojoties solārijā, un no terapijas ar UVB un UVA kombinācijā ar psoralēniem (PUVA) (skatīt 5.3. apakšpunktu). Ārstam jāinformē pacients par atbilstošām metodēm, kas pasargā no saules gaismas iedarbības, piemēram, uzturēšanās saulē ierobežošanu līdz minimumam, aizsargvielu lietošanu un ādas nosegšanu ar atbilstošu apģērbu. Protopic ziedi nedrīkst ziest uz iespējami ļaundabīgiem vai priekšvēža bojājumiem.
Ja ārstētajā apvidū parādās jaunas izmaiņas, kas atšķiras no iepriekšējās ekzēmas, tās jāizvērtē ārstam.
Takrolima ziedes lietošana nav ieteicama pacientiem ar ādas barjeras defektu, piemēram, Netherton sindromu, lamelāru ihtiozi, ģeneralizētu eritrodermu vai transplantāta atgrūšanas slimības ādas formu. Šie ādas stāvokļi var palielināt takrolima sistēmisko absorbciju. Iekšķīga takrolima lietošana arī nav ieteicama šo ādas stāvokļu ārstēšanai. Pēcreģistrācijas laikā šādu stāvokļu gadījumā ir ziņots par paaugstinātu takrolima līmeni asinīs.
Lietojot Protopic ilgstoši pacientiem ar plašiem ādas bojājumiem, īpaši bērniem, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. apakšpunktu). Protopic terapijas laikā pacienti, jo īpaši pediatriskie pacienti, pastāvīgi jāpārbauda, lai konstatētu, vai viņiem ir atbildes reakcija uz ārstēšanu un vai ir vajadzīga turpmāka ārstēšana. Pēc 12 mēnešu perioda šādām pārbaudēm jāietver Protopic terapijas atlikšana pediatriskajiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Ilgtermiņā (t. i., pēc vairākiem gadiem) nav konstatēta vietējas imūnsupresijas iespējamība (kas, iespējams, izraisa ādas infekcijas vai ļaundabīgu saslimšanu) (skatīt 5.1. apakšpunktu). Protopic aktīvā viela ir takrolims – kalcineirīna inhibitors. Pacientiem pēc orgāna transplantācijas ilgstoša sistēmiska intensīvas imūnsupresijas ietekme pēc kalcineirīna inhibitoru sistēmiskas lietošanas ir saistīta ar palielinātu limfomas un ādas ļaundabīgu audzēju risku. Pacientiem, kuri lieto takrolima ziedi, ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, tostarp ādas (piem., ādas T šūnu limfomām) un cita veida limfomām un ādas vēzi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Protopic nedrīkst lietot pacientiem ar iedzimtu vai iegūtu imūndeficītu, kā arī pacientiem, kuri saņem imunitāti nomācošu terapiju.
Pacientiem ar atopisku dermatītu, kuri ārstēti ar Protopic, nozīmīgs sistēmisks takrolima līmenis nav konstatēts.
Klīniskajos pētījumos retos gadījumos (0,8%) ziņots par limfadenopātiju. Lielākā daļa šo gadījumu bija saistīta ar infekcijām (ādas, respiratorās sistēmas, zobu), kas tika izārstētas ar atbilstošu antibiotiku terapiju. Pacienti ar transplantātiem, kuri saņem imūnsupresantus (piemēram, sistēmisko takrolimu), pakļauti paaugstinātam limfomas attīstības riskam; tāpēc pacienti, kuri saņem Protopic un kuriem veidojas limfadenopātija, jākontrolē, lai nodrošinātu limfadenopātijas izzušanu. Ja terapijas sākumā ir limfadenopātija, jāveic izmeklēšana un turpmāka kontrole. Ja limfadenopātija saglabājas, jāpēta limfadenopātijas etioloģija. Ja limfadenopātijas etioloģija nav skaidra, kā arī akūtas infekciozas mononukleozes gadījumā, jāapsver Protopic lietošanas pārtraukšana.
Protopic ziede nav izvērtēta attiecībā uz efektivitāti un drošumu klīnisku infekciju un atopiskā dermatīta gadījumā. Pirms terapijas ar Protopic ziedi uzsākšanas ārstēšanas vietā jāatbrīvojas no klīniskām infekcijām. Pacienti ar atopisku dermatītu ir predisponēti uz virspusējām ādas infekcijām. Ārstēšana ar Protopic var būt saistīta ar paaugstinātu folikulīta un herpes vīrusa infekcijas (herpes simplex dermatīts [eczema herpeticum], herpes simplex [aukstuma pumpa], Kapoši vējbakām līdzīgi izsitumi) risku (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šo infekciju klātbūtnē jāizvērtē Protopic lietošanas riska un gaidāmā labvēlīgā efekta attiecības.
Uz ādas laukumiem, kur uzziež Protopic ziedi, 2 stundas nedrīkst lietot mīkstinošus līdzekļus. Nav izvērtēta vienlaicīga lokāli lietojamu preparātu izmantošana. Nav pieredzes par vienlaicīgu sistēmisko steroīdu vai imūnsupresantu lietošanu.
Jāizvairās no kontakta ar acīm un gļotādas membrānām. Ja nejauši ziede nokļuvusi minētajos laukumos, tā rūpīgi jānoslauka un/vai jānoskalo ar ūdeni.
16

Nav pētīta Protopic ziedes lietošana zem pārsēja. Nerekomendē spiedošu apģērbu.
Tāpat kā citu lokāli lietojamu zāļu gadījumā, pēc ziedes uzziešanas jānomazgā rokas, izņemot gadījumus, kad tās tiek ārstētas.
Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, un, lai gan pēc lokālas lietošanas koncentrācija asinīs ir zema, pacientiem ar aknu mazspēju ziede jālieto ar piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Brīdinājumi par palīgvielām Protopic ziede satur butilhidroksitoluolu (E321) kā palīgvielu, kas var izraisīt lokālas ādas reakcijas (piemēram, kontaktdermatītu) vai acu un gļotādu kairinājumu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Ar takrolima ziedi lokāli lietojamu zāļu mijiedarbības pētījumi nav veikti.
Takrolims netiek metabolizēts cilvēka ādā, kas liecina par to, ka nav iespējama mijiedarbība caur ādu, kas varētu ietekmēt takrolima metabolismu.
Sistēmiski pieejamais takrolims tiek metabolizēts ar hepatisko citohromu P450 3A4 (CYP3A4). Lietojot lokāli, sistēmiskā takrolima iedarbība ir neliela (< 1,0 ng/ml) un, maz ticams, ka to ietekmētu vienlaicīga vielu lietošana, kas pazīstamas kā CYP3A4 inhibitori. Tomēr, mijiedarbības iespējamību nevar izslēgt, un pacientiem ar plaši izplatītu un/vai eritrodermisku slimību vienlaicīga zināmo CYP3A4 inhibitoru (piemēram, eritromicīna, itrakonazola, ketokonazola un diltiazema) sistēmiska lietošana jāveic ar piesardzību.
Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījums ar proteīnkonjugētu vakcīnu pret Neisseria meningitidis C serogrupu ir veikts 2–11 gadus veciem bērniem. Ietekme uz tūlītēju atbildes reakciju uz vakcīnu, imūnās atmiņas veidošanos vai humorālo un šūnu meditēto imunitāti netika novērota (skatīt 5.1. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav pietiekamu datu par takrolima ziedes lietošanu grūtniecēm. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti pēc sistēmiskas lietošanas (skatīt 5.3. apakšpunktu). Potenciālais risks cilvēkam nav zināms.
Protopic ziedi grūtniecības laikā nevajadzētu lietot, ja vien nav absolūta nepieciešamība.
Barošana ar krūti Pētījumi cilvēkiem liecina, ka pēc sistēmiskas lietošanas takrolims izdalās mātes pienā. Lai gan klīniskajos pētījumos pierādīts, ka pēc takrolima ziedes lietošanas sistēmiskā iedarbība ir neliela, bērna barošana ar krūti, ārstējoties ar Protopic ziedi, nav ieteicama.
Fertilitāte Dati par fertilitāti nav pieejami.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Protopic ziede neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Klīniskajos pētījumos apmēram 50% pacientu kā blakusparādību sajūt dažāda veida ādas kairinājumu ziedes uzklāšanas vietā. Ļoti bieži novērota dedzināšanas sajūta un nieze, parasti viegla vai mērena, un
17

tai ir tendence izzust pirmās ārstēšanas nedēļas laikā. Eritēma bijusi bieža ar ādas kairinājumu saistīta blakusparādība. Bieži novērota arī siltuma sajūta, sāpes, parestēzija un izsitumi ziedes uzklāšanas vietā. Bieži novērota arī alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkoholisku dzērienu lietošanas). Pacientiem var būt paaugstināts folikulīta, piņņu un herpes vīrusu infekciju risks. Blakusparādības, kas, domājams, saistītas ar ārstēšanu, uzskaitītas zemāk atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai. To biežums definēts: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10) un retāk (≥1/1 000 līdz <1/100). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Orgānu sistēmu Ļoti bieži

klasifikācija

≥1/10

Bieži
≥1/100 līdz <1/10

Infekcijas un infestācijas
Vielmaiņas un uztures traucējumi
Nervu sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā
Izmeklējumi

Dedzināšanas sajūta ziedes uzklāšanas vietā, Nieze ziedes
uzklāšanas vietā

Lokāla ādas infekcija neatkarīgi no specifiskas etioloģijas, tai skaitā, bet neaprobežojoties ar: Eczema herpeticum, Folikulīts, Herpes simplex, Herpes vīrusa infekcija, Kapoši vējbakām līdzīgi izsitumi*
Alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkoholisku dzērienu lietošanas)
Parestēzijas un diastēzijas (hiperestēzija, dedzinoša sajūta) Nieze
Siltuma sajūta ziedes uzklāšanas vietā, Eritēma ziedes uzklāšanas vietā, Sāpes ziedes uzklāšanas vietā, Kairinājums ziedes uzklāšanas vietā, Parestēzija ziedes uzklāšanas vietā, Izsitumi ziedes uzklāšanas vietā

* Par šīm blakusparādībām ziņots pēcreģistrācijas periodā.

Retāk ≥1/1 000 līdz <1/100

Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem)
Acu herpes
vīrusa infekcija*

Pinnes*

Rosacea* Lentigo*
Tūska ziedes uzklāšanas vietā*

Paaugstināts zāļu līmenis* (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Pēcreģistrācijas pieredze Pacientiem, kuri lieto takrolima ziedi, ziņots par ļaundabīgiem audzējiem, tostarp ādas (piem., ādas T šūnu limfomām) un cita veida limfomām un ādas vēzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

18

Uzturošā terapija Uzturošās terapijas (divas reizes nedēļā) pētījumā pieaugušajiem un bērniem ar vidēji smagu vai smagu atopisko dermatītu biežāk nekā kontroles grupā tika novērotas šādas nevēlamas blakusparādības: impetigo ziedes uzklāšanas vietā (7,7% bērniem) un infekcijas ziedes uzklāšanas vietā (6,4% bērniem un 6,3% pieaugušajiem).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Pārdozēšana pēc lokālas lietošanas ir maz ticama. Ja ziede tiek norīta, ordinē vispārēju atbalstošu ārstēšanu. Tā var ietvert vitālo pazīmju kontroli un klīniskā stāvokļa novērošanu. Ziedes pamatmasas īpašību dēļ vemšanas izraisīšanu vai kuņģa skalošanu nerekomendē.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: citi dermatoloģiski līdzekļi, ATĶ kods: D11AH01
Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība Takrolima darbības mehānisms atopiskā dermatīta gadījumā nav pilnībā noskaidrots. Lai gan novērots tālāk minētais, šo novērojumu klīniskā nozīme atopiskā dermatīta gadījumā nav zināma. Saistoties ar specifisku citoplazmātisku imunofilīnu (FKBP12), takrolims inhibē no kalcija atkarīgu signālu transdukcijas ceļus T šūnās, tādā veidā aizkavējot IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 un citu citokīnu, piemēram, GM-CSF, TNF-α un IFN-γ, transkripciju un sintēzi. In vitro Langerhansa šūnās, kas izolētas no veselu cilvēku ādas, takrolims mazina stimulatoro aktivitāti attiecībā uz T šūnām. Ir pierādīts arī, ka takrolims inhibē iekaisuma mediatoru atbrīvošanos no ādas šūnām, bazofīliem un eozinofīliem. Dzīvniekiem eksperimentālos un spontānos dermatīta modeļos, kas bija līdzīgi cilvēka atopiskajam dermatītam, takrolima ziede nomāca iekaisuma reakcijas. Takrolima ziede dzīvniekiem nemazināja ādas biezumu un neizraisīja ādas atrofiju. Pacientiem ar atopisku dermatītu ādas bojājumu mazināšanās ārstēšanas laikā ar takrolima ziedi saistījās ar samazinātu Fc receptoru ekspresiju uz Langerhansa šūnām un to hiperstimulatorās aktivitātes samazināšanos attiecībā uz T šūnām. Cilvēkiem takrolima ziede neietekmē kolagēna sintēzi.
Klīniskā efektivitāte un drošums Protopic efektivitāte un drošums tika izvērtēts vairāk nekā 18 500 pacientiem, kurus ārstēja ar takrolima ziedi no I līdz III klīnisko pētījumu fāzei. Šeit parādīti dati no sešiem plašiem pētījumiem.
Sešu mēnešu ilgos daudzcentru dubultmaskētos randomizētos pētījumos pieaugušajiem ar mērenu vai smagu atopisku dermatītu divas reizes dienā ordinēja 0,1% takrolima ziedi, un to salīdzināja ar lokālu kortikosteroīdu pamatrežīmu (0,1% hidrokortizona butirātu lietoja uz ķermeņa un ekstremitātēm, 1% hidrokortizona acetātu – uz sejas un kakla). Primārais mērķa kritērijs bija reakcijas novērtējums 3. mēnesī, ko izteica kā pacientu proporciju ar vismaz 60% uzlabošanos atbilstoši mEASI (modified Eczema Area and Severity Index) starp sākotnējo stāvokli un 3. mēnesi. Reakcijas proporcija 0,1% takrolima grupā (71,6%) bija ievērojami lielāka nekā lokāli lietojamo kortikosteroīdu terapijas grupā (50,8%; p<0,001; 1. tabula). Reakcijas novērtējumi 6. mēnesī bija salīdzināmi ar 3 mēnešu rezultātiem.
1. tabula. Efektivitāte 3. mēnesī
19

Lokāli lietojamo kortikosteroīdu Takrolims 0,1%

režīms§

(N=487)

(N=485)

Reakcijas novērtējums ≥ 60% 50,8%

71,6%

uzlabošanās pēc mEASI

(primārais mērķa kritērijs)§§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 28,5%

47,7%

vispārējā novērtējuma

§ Lokālais kortikosteroīdu dozēšanas režīms = 0,1% hidrokortizona butirāts uz ķermeņa un

ekstremitātēm, 1% hidrokortizona acetāts uz sejas un kakla.

§§ lielākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Blakusparādību biežums un raksturs lielākoties bija līdzīgi abās ārstēšanas grupās. Dedzināšanas sajūta, herpes simplex, alkohola nepanesamība (sejas pietvīkums vai ādas jutība pēc alkohola lietošanas), ādas notirpšana, hiperestēzija, pinnes un sēnīšu izraisīts dermatīts biežāk parādījās takrolima grupā. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Otrajā pētījumā bērni vecumā no 2 līdz 15 gadiem ar mērenu vai smagu atopisko dermatītu divas reizes dienā trīs nedēļas saņēma 0,03% takrolima ziedi, 0,1% takrolima ziedi vai 1% hidrokortizona acetāta ziedi. Primārais mērķa kritērijs bija zemlīknes laukums (AUC) atbilstoši mEASI, izteikts procentos, pret sākotnējo rādītāju ārstēšanas periodā. Rezultāti no daudzcentru, dubultmaskētiem, randomizētiem pētījumiem liecina, ka takrolima ziede 0,03% un 0,1% ir būtiski efektīvāka (p <0,001 abiem) nekā 1% hidrokortizona acetāta ziede (2. tabula).

2. tabula. Efektivitāte 3. nedēļā

Hidrokortizona acetāts

1%

(N=185)

Vidējais mEASI, izteikts

64,0%

procentos attiecībā pret

sākotnējo AUC (primārais

mērķa kritērijs)§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 15,7%

vispārējā novērtējuma

§ mazākas vērtības = lielāka uzlabošanās

Takrolims 0,03% Takrolims 0,1%

(N=189)

(N=186)

44,8%

39,8%

38,5%

48,4%

Lokālu ādas dedzināšanas sajūtu biežāk novēroja takrolima grupā, salīdzinot ar hidrokortizona grupu. Laika gaitā takrolima grupā samazinājās nieze, bet to nenovēroja hidrokortizona grupā. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Trešā daudzcentru, dubultmaskēta, randomizēta pētījuma mērķis bija bērniem ar mērenu vai smagu atopisko dermatītu novērtēt 0,03% takrolima ziedes efektivitāti un drošumu, ko uzzieda vienu vai divas reizes dienā, attiecībā pret 1% hidrokortizona acetāta ziedi, ko lietoja divas reizes dienā. Ārstēšana turpinājās līdz trim nedēļām.

3. tabula. Efektivitāte 3. nedēļā

Hidrokortizona acetāts

1%

(N=207)

Vidējā mEASI, procentuālā

47,2%

samazināšanās (primārais mērķa

kritērijs)§

Uzlabošanās ≥ 90% pēc ārstu 13,6%

vispārējā novērtējuma

§ lielākas vērtības = lielāka uzlabošanās

20

Takrolims 0,03% Takrolims 0,1%

(N=207)

(N=210)

70,0%

78,7%

27,8%

36,7%

Primārais mērķa kritērijs tika definēts kā procentuālā mEASI samazināšanās no sākotnējā stāvokļa līdz ārstēšanas pabeigšanai. Statistiski ticama labāka uzlabošanās tika konstatēta, lietojot 0,03% takrolima ziedi vienu reizi dienā vai divas reizes dienā, salīdzinot ar hidrokortizona acetāta ziedi, ko lietoja vienu reizi dienā (p<0,001 abos gadījumos) (3. tabula). Lokāla ādas dedzināšanas sajūta biežāk tika novērota takrolima grupā, salīdzinot ar hidrokortizona grupu. Visā pētījumu laikā nevienā ārstēšanas grupā netika novērotas klīniski nozīmīgas izmaiņas laboratorijas testu rādītājos vai vitālajās pazīmēs.

Ceturtajā pētījumā, kas bija ilgstošs drošuma pētījums, apmēram 800 pacienti (vecumā ≥ 2 gadi) intermitējoši vai nepārtraukti saņēma 0,1% takrolima ziedi līdz 4 gadiem, 300 pacientus ārstēja vismaz 3 gadus, un 79 pacienti ārstēšanu saņēma minimāli 42 mēnešus. Pamatojoties uz izmaiņām no sākotnējā stāvokļa mEASI skalā un skarto ķermeņa virsmu, neatkarīgi no vecuma, pacientiem tika konstatēta atopiskā dermatīta uzlabošanās pie visiem sekojošiem laika punktiem. Turklāt nebija pierādījumu par efektivitātes zudumu visu klīnisko pētījumu laikā. Blakusparādību vispārējam biežumam visiem pacientiem neatkarīgi no vecuma pētījumu gaitā bija tendence samazināties. Trīs visbiežāk novērotās blakusparādības, par kurām tika ziņots, bija gripai līdzīgi simptomi (saaukstēšanās, iesnas, augšējo elpceļu infekcija, u.c.), nieze un dedzināšanas sajūta ādā. Šajos ilgtermiņa pētījumos netika novērota neviena blakusparādība, par kuru nebūtu ziņots no īslaicīgiem un/vai iepriekšējiem pētījumiem.

Takrolima ziedes efektivitāte un drošums, lietojot to uzturošajā terapijā vidēji smaga vai smaga atopiskā dermatīta gadījumā, tika novērtēta 524 pacientiem divos III fāzes daudzcentru klīniskajos pētījumos ar līdzīgu plānu, vienā pētījumā pieaugušajiem pacientiem (≥ 16 gadus veciem) un otrā pētījumā bērniem (2–15 gadus veciem). Abos pētījumos pacienti ar aktīvu slimību tika iekļauti pētījuma atklātajā daļā (AD), kuras laikā viņi skartos bojājumus ārstēja ar takrolima ziedi divas reizes dienā, ne ilgāk kā 6 nedēļas, līdz uzlabošanās sasniedza iepriekš definētu punktu skaitu (Pētnieku globālais novērtējums (Investigator’s Global Assessment [IGA]) ≤ 2, t. i., slimības izzušanu, slimības gandrīz pilnīgu izzušanu vai vieglu slimību). Pēc tam pacienti tika iekļauti līdz 12 mēnešus ilgā slimības kontroles dubultaklā daļā (SKD). Izmantojot randomizācijas metodi, pacienti tika iekļauti vai nu takrolima ziedes grupā (0,1% pieaugušajiem, 0,03% bērniem), vai saistvielas grupā, saņemot tos reizi dienā divas reizes nedēļā – pirmdienās un ceturtdienās. Slimības paasinājuma gadījumā pacienti atklāti tika ārstēti ar takrolima ziedi divas reizes dienā ne ilgāk kā 6 nedēļas, kamēr IGA punktu skaits samazinājās līdz ≤ 2. Primārais mērķa kritērijs abos pētījumos bija slimības paasinājumu skaits, kam SKD laikā nepieciešama “būtiska terapeitiska iejaukšanās”, kas tika definēts kā paasinājums, kura IGA pirmajā uzliesmojuma dienā ir 3–5 (t. i., vidēji smaga, smaga un ļoti smaga slimība) un kam bija nepieciešama ilgāka ārstēšana nekā 7 dienas. Abos pētījumos pacientu grupā, kurā bija apvienoti pacienti ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu, 12 mēnešu perioda laikā tika konstatēts būtisks ieguvums no ārstēšanas ar takrolima ziedi divas reizes nedēļā gan attiecībā uz primāro mērķa kritēriju, gan galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem. Veicot pacientu apakšgrupas, kurā bija apvienoti pacienti ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu, analīzi, saglabājās šo atšķirību statistiskā ticamība (4. tabula). Šajos pētījumos netika ziņots par citām iepriekš nenovērotām blakusparādībām.

4. tabula.

Efektivitāte (apakšgrupā ar vidēji smagu un smagu slimību)

Pieaugušie ≥ 16 gadus veci

Bērni 2–15 gadus veci

Takrolims 0,1% Saistviela

Takrolims

Saistviela

Divas reizes

Divas reizes 0,03%

Divas reizes

nedēļā

nedēļā

Divas reizes

nedēļā

(N=80)

(N=73)

nedēļā

(N=75)

(N=78)

21

Vidējais SP skaits, kam

bija nepieciešama būtiska 1,0 (48,8%)

5,3 (17,8%)

1,0 (46,2%)

2,9 (21,3%)

iejaukšanās, pielāgots

riska laikam (pacientu

procentuālais daudzums

bez SP, kam būtu

nepieciešama būtiska

iejaukšanās)

Vidējais laiks līdz

142 dienas

15 dienas

217 dienas

36 dienas

pirmajam SP, kam bija

nepieciešama būtiska

iejaukšanās

Vidējais SP skaits,

pielāgots riska laikam

1,0 (42,5%)

6,8 (12,3%)

1,5 (41,0%)

3,5 (14,7%)

(pacientu procentuālais

daudzums bez neviena

SP)

Vidējais laiks līdz

123 dienas

14 dienas

146 dienas

17 dienas

pirmajam SP

Vidējais (SD) SP

16,1 (23,6)

39,0 (27,8)

16,9 (22,1)

29,9 (26,8)

ārstēšanas dienu

procentuālais daudzums

SP: slimības paasinājums

P<0,001 par labu 0,1% (pieaugušie) un 0,03% (bērni) takrolima ziedei primārajam mērķa kritērijam un

galvenajiem sekundārajiem mērķa kritērijiem

Septiņu mēnešu ilgā, dubultmaskētā, randomizētā, paralēlu grupu pētījumā imūnā atbildes reakcija uz vakcināciju tika izvērtēta pediatriskiem pacientiem (no 2 līdz 11 gadiem) ar vidēji smagu un smagu atopisko dermatītu. Vienā grupā pacienti tika ārstēti ar Protopic 0,03% ziedi (n=121) divas reizes dienā 3 nedēļas un pēc tam vienu reizi dienā līdz bojājumu izzušanai. Salīdzinājuma grupā pacienti saņēma 1% hidrokortizona acetāta ziedi (HA) galvas un kakla ādas bojājumiem un 0,1% hidrokortizona butirāta ziedi ķermeņa un ekstremitāšu ādas bojājumiem (n=111) divas reizes dienā 2 nedēļas un pēc tam HA divas reizes dienā visiem bojātiem ādas laukumiem. Šajā periodā visiem pacientiem un kontrolēm (n=44) tika veikta primāra imunizācija un atkārtota vakcinācija ar proteīnkonjugētu vakcīnu pret Neisseria meningitidis C serotipu. Šā pētījuma primārais mērķa kritērijs bija atbildes reakcijas rādītājs uz vakcināciju, kas definēts kā pacientu īpatsvars ar baktericīdu seruma antivielu (SBA) titru ≥ 8 piektās nedēļas vizītē. Atbildes reakcijas rādītāja analīze 5. nedēļā uzrādīja ārstēšanas grupu līdzvērtību (hidrokortizonam 98,3%, takrolima ziedei 95,4%; 7–11 gadi: 100% abās grupās). Rezultāti kontroles grupā bija līdzīgi. Primārā atbildes reakcija uz vakcināciju netika ietekmēta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Klīniskie dati liecina, ka pēc lokālas lietošanas takrolima koncentrācija sistēmiskā cirkulācijā ir zema, un, ja tā ir mērāma, tā ir īslaicīga.

Uzsūkšanās Dati par veseliem cilvēkiem liecina, ka pēc vienreizējas vai atkārtotas takrolima ziedes lokālas lietošanas sistēmiskā darbība ir niecīga, vai tās nav. Lielākajai daļai pacientu ar atopisko dermatītu (pieaugušajiem un bērniem), kurus ārstēja ar vienreizējām vai atkārtotām takrolima ziedes devām (0,03–0,1%) un zīdaiņiem no 5 mēnešu vecuma, kuriem lietoja takrolima ziedi (0,03%), koncentrācija asinīs bija < 1,0 ng/ml. Kā novērots, koncentrācija asinīs, kas pārsniedza 1,0 ng/ml, bija pārejoša. Sistēmiskā iedarbība palielinājās, palielinoties ārstējamam ādas laukumam. Taču takrolima lokālās absorbcijas apjoms un ātrums samazinājās, ādai sadzīstot. Gan bērniem, gan pieaugušajiem, ārstējot vidēji 50% no ādas virsmas, takrolima sistēmiskā iedarbība (t. i., AUC) no Protopic ir apmēram 30 reizes mazāka, salīdzinot ar to,

22

kāda novērota pēc perorālām imūnsupresīvām devām pacientiem ar nieru un aknu transplantātiem. Zemākā takrolima koncentrācija asinīs, pie kuras novēro sistēmisko iedarbību, nav zināma. Nav pierādījumu par takrolima sistēmisko uzkrāšanos pacientiem (pieaugušajiem un bērniem), kurus ilgstoši (līdz 1 gadam) ārstē ar takrolima ziedi.
Izkliede Ar takrolima ziedi sistēmiskā iedarbība ir niecīga, takrolima izteiktā saistība ar plazmas proteīniem (> 98,8%) tiek uzskatīta kā klīniski nenozīmīga. Uzklājot takrolima ziedi, takrolims selektīvi nokļūst uz ādas ar minimālu sistēmisku iedarbību.
Biotransformācija Takrolima metabolisms, lietojot uz ādas, nav pierādāms. Sistēmiski pieejamais takrolims tiek plaši metabolizēts aknās ar CYP3A4.
Eliminācija Ir pierādīts, ka, ievadot intravenozi, takrolimam ir neliela klīrensa norma. Vidējais kopējais organisma klīrenss ir apmēram 2,25 litri/st. Sistēmiski pieejama takrolima aknu klīrenss varētu būt samazināts pacientiem ar smagu aknu mazspēju vai pacientiem, kurus vienlaicīgi ārstē ar zālēm, kuras ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori. Noteikts, ka pēc atkārtotas lokālas ziedes lietošanas takrolima vidējais eliminācijas pusperiods bija 75 stundas pieaugušajiem un 65 stundas bērniem.
Pediatriskā populācija Takrolima farmakokinētika pēc lokālas lietošanas ir līdzīga kā pieaugušajiem novērotā, ar minimālu sistēmisku iedarbību un bez pierādījumiem par uzkrāšanos (skatīt augstāk).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Atkārtotu devu toksicitāte un lokālā panesamība Atkārtota lokāla takrolima ziedes vai tās pamata lietošana žurkām, trušiem un minicūciņām saistījās ar nelielām ādas izmaiņām, piemēram, eritēmu, tūsku un papulām. Ilgstoša lokāla takrolima ieziešana žurkām izraisīja sistēmisku toksicitāti, ieskaitot aknu, aizkuņģa dziedzera, acu un nervu sistēmas izmaiņas. Izmaiņas izraisīja spēcīga sistēmiska iedarbība uz grauzējiem takrolima transdermālas absorbcijas rezultātā. Neliela ķermeņa masas pieauguma samazināšanās mātītēm bija vienīgā sistēmiskā izmaiņa minicūciņām pie augstas ziedes koncentrācijas (3%). Pierādīts, ka truši bija sevišķi jutīgi pret takrolima intravenozu ievadīšanu; tika novērota pārejoša kardiotoksiska iedarbība.
Mutagenitāte In vitro un in vivo testi neliecināja par takrolima genotoksisko potenciālu.
Kancerogenitāte Sistēmiskās kancerogenitātes pētījumos ar pelēm (18 mēnešus) un žurkām (24 mēnešus) netika atklāts takrolima kancerogēnais potenciāls. 24 mēnešu ilgā ādas kancerogenitātes pētījumā pelēm ar 0,1% ziedi netika novēroti ādas audzēji. Šajā pašā pētījumā saistībā ar izteiktu sistēmisku iedarbību tika atklāta biežāka limfomas sastopamība. Fotokancerogenitātes pētījumos peles-albīni bez vilnas saņēma takrolima ziedi un UV radiāciju. Dzīvniekiem, kuri saņēma takrolima ziedi, novēroja statistiski būtisku ādas audzēju (skvamozo šūnu karcinomas) attīstības laika samazināšanos un palielinātu audzēju skaitu. Nav skaidrs, vai takrolima ietekme saistīta ar sistēmisko imūnsupresiju vai lokālo iedarbību. Risku cilvēkam nevar pilnībā izslēgt, jo vietējas imūnsupresijas iespēja, ilgstoši lietojot takrolima ziedi, nav zināma.
Reprodukcijas toksicitāte Embrija/augļa toksicitāte tika novērota žurkām un trušiem, bet tikai pie devām, kas izraisīja būtisku toksicitāti dzīvnieku mātītēm. Pie augstām takrolima zemādas devām žurku tēviņiem tika konstatēta samazināta spermas funkcija.
23

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Baltais mīkstais parafīns Parafīneļļa Propilēnkarbonāts Baltais vasks Cietais parafīns Butilhidroksitoluols (E321) All-rac-α-tokoferols 6.2. Nesaderība Nav piemērojama. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. 6.5. Iepakojuma veids un saturs
Lamināta tūbās ar zema blīvuma polietilēna iekšējo slāni un ar baltu polipropilēna uzskrūvējamu vāciņu. Iepakojuma lielums: 10 g, 30 g un 60 g.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Nav īpašu prasību. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI EU/1/02/201/003 EU/1/02/201/004 EU/1/02/201/006
24

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2002. gada 28. februāris Pārreģistrācijas datums: 2006. gada 20. novembris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
25

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
26

A. RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Astellas Ireland Co. Ltd. Killorgin County Kerry Īrija LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12 Īrija Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
27

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
28

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
29

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,03% ZIEDE (10 g, 30 g, 60 g KĀRBA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Protopic 0,03% ziede tacrolimusum monohydricum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 g ziedes satur: 0,3 mg takrolima (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks, cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E321), all-rac-α-tokoferols.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Ziede 10 g 30 g 60 g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietošanai uz ādas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
30

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/201/005 10 g EU/1/02/201/001 30 g EU/1/02/201/002 60 g
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Protopic 0,03%
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
31

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,03% ZIEDE (10 g TŪBA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Protopic 0,03% ziede tacrolimusum monohydricum Lietošanai uz ādas 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 10 g 6. CITA Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. EU/1/02/201/005
32

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,03% ZIEDE (30 g, 60 g TŪBA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Protopic 0,03% ziede tacrolimusum monohydricum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 g ziedes satur: 0,3 mg takrolima (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks, cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E 321), all-rac-α-tokoferols.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Ziede 30 g 60 g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietošanai uz ādas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
33

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/201/001 30 g EU/1/02/201/002 60 g 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
34

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,1% ZIEDE (10 g, 30 g, 60 g KĀRBA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Protopic 0,1% ziede tacrolimusum monohydricum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 g ziedes satur: 1,0 mg takrolima (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks, cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E 321), all-rac-α-tokoferols.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Ziede 10 g 30 g 60 g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietošanai uz ādas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
35

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/201/006 10 g EU/1/02/201/003 30 g EU/1/02/201/004 60 g 13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Protopic 0,1%
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
36

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,1% ZIEDE (10 g TŪBA) 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Protopic 0,1% ziede tacrolimusum monohydricum Lietošanai uz ādas 2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 10 g 6. CITA Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C. EU/1/02/201/006
37

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ TIEŠĀ IEPAKOJUMA PROTOPIC 0,1% ZIEDE (30 g, 60 g TŪBA)
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Protopic 0,1% ziede tacrolimusum monohydricum
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 g ziedes satur: 1,0 mg takrolima (monohidrāta veidā)
3. PALĪGVIELU SARAKSTS baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks, cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E 321), all-rac-α-tokoferols.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Ziede 30 g 60 g
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Lietošanai uz ādas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
38

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija 12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/02/201/003 30 g EU/1/02/201/004 60 g 13. SĒRIJAS NUMURS Lot 14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA 15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
39

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
40

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Protopic 0,03% ziede takrolima monohidrāts (tacrolimusum monohydricum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt 1. Kas ir Protopic un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Protopic lietošanas 3. Kā lietot Protopic 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Protopic 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Protopic un kādam nolūkam to lieto
Protopic aktīvā viela takrolima monohidrāts ir imūnmodulējošs līdzeklis.
Protopic 0,03% ziedi lieto, lai ārstētu vidēji smagu vai smagu atopisku dermatītu (ekzēmu) pieaugušajiem pacientiem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju vai to nepanes, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem, un bērniem (no 2 gadu vecuma), kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem.
Lietojot Protopic 0,03% ziedi divreiz nedēļā, ir iespējams novērst atopiskā dermatīta paasinājumu atkārtošanos vai pagarināt laiku starp paasinājumiem, ja pēc 6 nedēļas ilgas ārstēšanas vidēji smaga līdz smaga atopiskā dermatīta paasinājums ir izārstēts vai gandrīz izārstēts un ja Jums ir bieži slimības paasinājumi (t. i., 4 vai vairāk gada laikā).
Atopiskā dermatīta gadījumā ādas imūnsistēmas krustota reakcija izraisa ādas iekaisumu (niezi, apsārtumu, sausumu). Protopic normalizē imūnreakciju un mazina ādas iekaisumu un niezi.
2. Kas Jums jāzina pirms Protopic lietošanas
Nelietojiet Protopic šādos gadījumos • ja Jums ir alerģija pret takrolimu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu vai
makrolīdu antibiotikām (piemēram, azitromicīnu, klaritromicīnu, eritromicīnu).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Protopic lietošanas konsultējieties ar ārstu: • ja Jums ir aknu mazspēja; • ja Jums ir ļaundabīgi ādas audzēji vai Jums ir jebkāda iemesla dēļ novājināta imūnsistēma
(imūnsistēmas traucējumi); • ja Jums ir iedzimta ādas barjeras slimība, piemēram, Netherton sindroms, lamelāra ihtioze
(ādas lobīšanās plašā apvidū ādas ārējās kārtas sabiezējuma rezultātā) vai Jums ir ģeneralizēta eritroderma (iekaisīgs visas ādas apsārtums un lobīšanās); • ja Jums ir ādas transplantāta atgrūšanas slimība (ādas imūnreakcija, kas ir izplatīta komplikācija pacientiem pēc kaula smadzeņu transplantācijas);
41

• ja Jums ir palielināti limfmezgli, uzsākot ārstēšanu. Ja limfmezgli palielinās ārstēšanas ar Protopic laikā, konsultējieties ar savu ārstu;
• ja Jums ir inficēti bojājumi. Neuzklājiet ziedi uz inficētiem bojājumiem; • ja Jūs pamanāt jebkādas izmaiņas ādas izskatā, lūdzu, pastāstiet par to savam ārstam.
• Protopic ilgstošas lietošanas drošums nav zināms. Ļoti nelielam skaitam cilvēku, kuri lietoja Protopic ziedi, bija ļaundabīgi audzēji (piemēram, ādas audzēji vai limfoma). Tomēr saikne ar Protopic ziedes lietošanu nav pierādīta.
• Jāizvairās no ilgstošas uzturēšanās saules gaismā vai mākslīgā saules gaismā, piemēram, solārijā. Ja pēc Protopic lietošanas Jūs pavadāt laiku brīvā dabā, aizsargājieties no saules un valkājiet ērtu apģērbu, kas pasargā ādu no saules. Turklāt konsultējieties ar ārstu par citām metodēm, ar kurām aizsargāties no saules. Ja Jums nozīmēta terapija ar gaismu, informējiet ārstu par to, ka Jūs lietojat Protopic, jo vienlaicīga gaismas terapija un Protopic lietošana nav ieteicama.
• Ja ārsts Jums teicis lietot Protopic divreiz nedēļā, lai novērstu atopisku dermatītu, ārstam Jūsu stāvoklis jāizvērtē vismaz reizi 12 mēnešos, pat ja slimība tiek kontrolēta. Bērniem pēc 12 mēnešiem uzturošā terapija jāatliek, lai novērtētu, vai joprojām pastāv nepieciešamība pēc ārstēšanas turpināšanas.
Bērni • Protopic ziedes lietošana nav apstiprināta bērniem līdz 2 gadu vecumam. Tādēļ to nedrīkst
lietot šīs vecuma grupas pacientiem. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu. • Protopic ziedes ietekme uz bērnu, īpaši mazu bērnu, nenobriedušo imūnsistēmu nav noteikta.
Citas zāles, kosmētika un Protopic Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Protopic lietošanas laikā Jūs drīkstat lietot mitrinošus krēmus un losjonus, bet tos nedrīkst uzziest divu stundu laikā pēc Protopic lietošanas.
Protopic lietošana vienlaicīgi ar citiem preparātiem, kas jāuzziež uz ādas, vai ar perorāliem kortikosteroīdiem (piemēram, kortizonu), vai zālēm, kas ietekmē imūnsistēmu, nav pētīta.
Protopic kopā ar alkoholu Protopic lietošanas laikā alkoholisku dzērienu lietošana var izraisīt ādas vai sejas pietvīkumu vai apsārtumu un karstuma sajūtu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Protopic satur butilhidroksitoluolu (E321) Protopic ziede satur butilhidroksitoluolu (E321), kas var izraisīt lokālas ādas reakcijas (piemēram, kontaktdermatītu) vai acu un gļotādu kairinājumu.
3. Kā lietot Protopic
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Uzziediet Protopic plānā slānī uz skartajiem ādas laukumiem. • Protopic drīkst lietot uz lielākās daļas ķermeņa, ieskaitot seju un kaklu, un elkoņu un ceļu
krokās. • Izvairieties no ziedes lietošanas degunā vai mutē, vai acīs. Ja ziede nokļuvusi uz kāda no
minētajiem laukumiem, tā rūpīgi jānoslauka un/vai jānoskalo ar ūdeni.
42

• Nenosedziet ārstēto ādu ar pārsējiem vai pārklājiem. • Nomazgājiet rokas pēc Protopic uzziešanas, izņemot gadījumus, kad tiek ārstētas rokas. • Pirms Protopic uzziešanas pēc vannas vai dušas pārliecinieties, ka āda ir pilnīgi sausa.
Bērniem (no 2 gadu vecuma un vecākiem) Uzziediet Protopic 0,03% ziedi divas reizes dienā līdz trim nedēļām ilgi, vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā. Pēc tam ziede jālieto vienu reizi dienā uz katra skartā ādas laukuma, līdz ekzēma izzūd.
Pieaugušajiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) Pieaugušajiem pacientiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) pieejami divi Protopic stiprumi (Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede). Jūsu ārsts izlems, kādas koncentrācijas ziedi Jums labāk lietot.
Parasti ārstēšana tiek sākta ar Protopic 0,1% ziedi, ko lieto divas reizes dienā, vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā, līdz ekzēma izzūd. Atkarībā no ietekmes uz ekzēmu ārsts izlems, vai uzziešanas biežums jāmaina vai var lietot zemākas koncentrācijas Protopic 0,03% ziedi.
Ārstējiet katru skarto ādas laukumu, līdz ekzēma izzūd. Uzlabošanos parasti novēro vienas nedēļas laikā. Ja pēc divām nedēļām nenovēro uzlabošanos, konsultējieties ar savu ārstu par citu iespējamu terapiju.
Ārsts Jums var ieteikt lietot Protopic ziedi divas reizes nedēļā pēc atopiskā dermatīta pilnīgas vai daļējas izzušanas (Protopic 0,03% bērniem un Protopic 0,1% pieaugušajiem). Protopic ziede jāuzklāj reizi dienā divreiz nedēļā (piem., pirmdien un ceturtdien) uz tām ķermeņa vietām, kuras bieži skar atopiskais dermatīts. Starp uzklāšanas reizēm jābūt 2–3 dienu starplaikam bez Protopic terapijas. Ja simptomi atjaunojas, Jums jālieto Protopic divas reizes dienā, kā aprakstīts iepriekš, un jāsazinās ar ārstu, lai pārskatītu terapiju.
Ja esat nejauši norijis ziedi Ja esat nejauši norijis ziedi, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Nepūlieties izraisīt vemšanu.
Ja esat aizmirsis lietot Protopic Ja esat aizmirsis uzziest ziedi paredzētajā laikā, dariet to, tiklīdz atceraties, un pēc tam turpiniet to lietot iepriekšējā režīmā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • dedzināšanas sajūta un nieze. Parasti šie simptomi ir viegli vai mēreni izteikti un izzūd nedēļas laikā pēc Protopic lietošanas uzsākšanas.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • apsārtums, • siltuma sajūta, • sāpes, • paaugstināta ādas jutība (īpaši pret karstumu un aukstumu), • ādas tirpšana, • izsitumi,
43

• lokāla ādas infekcija neatkarīgi no specifiska cēloņa, tajā skaitā arī: iekaisuši vai inficēti matu folikuli, aukstuma pumpas, ģeneralizēta herpes simplex infekcija),
• bieži ir arī sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkohola lietošanas.
Retāk (var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): • pinnes.
Pēc ārstēšanas divas reizes nedēļā gan bērniem, gan pieaugušajiem ir ziņots par ādas infekcijām ziedes lietošanas vietā. Bērniem ziņots par impetigo, virspusēju bakteriālu ādas infekciju, kas parasti rada čulgas vai čūlas uz ādas.
Pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par rozāciju (sejas apsārtumu), rozācijai līdzīgu dermatītu, lentigo (plakani brūni plankumi uz ādas), tūsku ziedes uzklāšanas vietā un herpes vīrusa infekciju acīs.
Kopš tirdzniecības uzsākšanas ļoti nelielam skaitam cilvēku, kuri lietojuši Protopic ziedi, radās ļaundabīgs audzējs (piemēram, limfoma, tostarp ādas limfoma, un citi ādas audzēji). Tomēr, izmantojot līdz šim pieejamos pierādījumus, saikne ar Protopic ziedes lietošanu nav ne apstiprināta, nedz noliegta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Protopic
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz tūbas un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Protopic satur • Aktīvā viela ir takrolima monohidrāts.
Viens grams Protopic 0,03% ziedes satur 0,3 mg takrolima (takrolima monohidrāta veidā). • Citas sastāvdaļas ir baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks,
cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E321) un all-rac-α-tokoferols.
Protopic ārējais izskats un iepakojums Protopic ir balta vai viegli dzeltenīga ziede. Tā tiek piedāvāta tūbās pa 10, 30 vai 60 gramiem ziedes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Ir pieejamas divas Protopic koncentrācijas (Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
44

Ražotājs Astellas Ireland Co. Ltd. Killorgin Country Kerry Īrija

LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12 Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien LEO Pharma N.V./S.A Tél/Tel: +32 3 740 7868

Lietuva Biocodex UAB Tel: +370 37 408 681

България Borola Ltd
Teл.: +359 2 9156 136

Luxembourg/Luxemburg LEO Pharma N.V./S.A Tél/Tel: +32 3 740 7868

Česká republika LEO Pharma s.r.o.
Tel: +420 225 992 272

Magyarország LEO Pharma Tel: +36 1 888 0525

Danmark LEO Pharma AB Tlf: +45 70 22 49 11

Malta E.J. Busuttil Ltd Tel: +356 2144 7184

Deutschland LEO Pharma GmbH Tel: +49 6102 2010

Nederland LEO Pharma B.V. Tel: +31 205104141

Eesti Biocodex OÜ Tel: +372 6 056 014

Norge LEO Pharma AS Tlf: +47 22514900

Ελλάδα LEO Pharmaceutical Hellas S.A.
Τηλ: +30 210 68 34322

Österreich LEO Pharma GmbH Tel: +43 1 503 6979

España Laboratorios LEO Pharma, S.A. Tel: +34 93 221 3366

Polska LEO Pharma Sp. z o.o. Tel: +48 22 244 18 40

France Laboratoires LEO SA Tél: +33 1 3014 40 00

Portugal LEO Farmacêuticos Lda. Tel: +351 21 711 0760

Hrvatska Remedia d.o.o. Tel:+385 1 3778 770

România LEO Pharma A/S România Tel: +40 213121963

45

Ireland LEO Laboratories Ltd Tel: +353 1 490 8924
Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000
Italia LEO Pharma S.p.A. Tel: +39 06 52625500
Κύπρος The Star Medicines Importers Co. Ltd. Τηλ: +357 2537 1056
Latvija Biocodex SIA Tel: +371 6761 9365

Slovenija PHARMAGAN d.o.o. Tel: +386 4 2366 700
Slovenská republika LEO Pharma s.r.o. Tel: +421 2 5939 6236
Suomi/Finland LEO Pharma Oy Puh./Tel: +358 20 721 8440
Sverige LEO Pharma AB Tel: +46 40 3522 00
United Kingdom LEO Laboratories Ltd Tel: +44 1844 347333

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

46

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Protopic 0,1% ziede takrolima monohidrāts (tacrolimusum monohydricum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Protopic un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Protopic lietošanas 3. Kā lietot Protopic 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Protopic 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Protopic un kādam nolūkam to lieto
Protopic aktīvā viela takrolima monohidrāts ir imūnmodulējošs līdzeklis.
Protopic 0,1% ziedi lieto, lai ārstētu vidēji smagu vai smagu atopisku dermatītu (ekzēmu) pieaugušajiem pacientiem, kuri adekvāti nereaģē uz parasto terapiju, piemēram, lokāli lietotiem kortikosteroīdiem, vai to nepanes.
Lietojot Protopic 0,1% ziedi divreiz nedēļā, ir iespējams novērst atopiskā dermatīta paasinājumu atkārtošanos vai pagarināt laiku starp paasinājumiem, ja pēc 6 nedēļas ilgas ārstēšanas vidēji smaga līdz smaga atopiskā dermatīta paasinājums ir izārstēts vai gandrīz izārstēts un ja Jums ir bieži slimības paasinājumi (t. i., 4 vai vairāk gada laikā).
Atopiskā dermatīta gadījumā ādas imūnsistēmas krustota reakcija izraisa ādas iekaisumu (niezi, apsārtumu, sausumu). Protopic normalizē imūnreakciju un mazina ādas iekaisumu un niezi.
2. Kas Jums jāzina pirms Protopic lietošanas
Nelietojiet Protopic šādos gadījumos • ja Jums ir alerģija pret takrolimu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu vai
makrolīdu antibiotikām (piemēram, azitromicīnu, klaritromicīnu, eritromicīnu).
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Protopic lietošanas konsultējieties ar ārstu: • ja Jums ir aknu mazspēja; • ja Jums ir ļaundabīgi ādas audzēji, vai Jums ir jebkāda iemesla dēļ novājināta imūnsistēma
(imūnsistēmas traucējumi); • ja Jums ir iedzimta ādas barjeras slimība, piemēram, Netherton sindroms, lamelāra ihtioze
(ādas lobīšanās plašā apvidū ādas ārējās kārtas sabiezējuma rezultātā) vai Jums ir ģeneralizēta eritroderma (iekaisīgs visas ādas apsārtums un lobīšanās); • ja Jums ir ādas transplantāta atgrūšanas slimība (ādas imūnreakcija, kas ir izplatīta komplikācija pacientiem pēc kaula smadzeņu transplantācijas);
47

• ja Jums ir palielināti limfmezgli, uzsākot ārstēšanu. Ja limfmezgli palielinās ārstēšanas ar Protopic laikā, konsultējieties ar savu ārstu;
• ja Jums ir inficēti bojājumi. Neuzklājiet ziedi uz inficētiem bojājumiem; • ja Jūs pamanāt jebkādas izmaiņas ādas izskatā, lūdzu, pastāstiet par to savam ārstam.
• Protopic ilgstošas lietošanas drošums nav zināms. Ļoti nelielam skaitam cilvēku, kuri lietoja Protopic ziedi, bija ļaundabīgi audzēji (piemēram, ādas audzēji vai limfoma). Tomēr saikne ar Protopic ziedes lietošanu nav pierādīta.
• Jāizvairās no ilgstošas uzturēšanās saules gaismā vai mākslīgā saules gaismā, piemēram, solārijā. Ja pēc Protopic lietošanas Jūs pavadāt laiku brīvā dabā, aizsargājieties no saules un valkājiet ērtu apģērbu, kas pasargā ādu no saules. Turklāt konsultējieties ar ārstu par citām metodēm, ar kurām aizsargāties no saules. Ja Jums nozīmēta terapija ar gaismu, informējiet ārstu par to, ka Jūs lietojat Protopic, jo vienlaicīga gaismas terapija un Protopic lietošana nav ieteicama.
• Ja ārsts Jums teicis lietot Protopic divreiz nedēļā, lai novērstu atopisku dermatītu, ārstam Jūsu stāvoklis jāizvērtē vismaz reizi 12 mēnešos, pat ja slimība tiek kontrolēta. Bērniem pēc 12 mēnešiem uzturošā terapija jāatliek, lai novērtētu, vai joprojām pastāv nepieciešamība pēc ārstēšanas turpināšanas.
Bērni • Protopic 0,1% ziedes lietošana nav apstiprināta bērniem līdz 16 gadu vecumam. Tādēļ to
nedrīkst lietot šīs vecuma grupas pacientiem. Lūdzu, konsultējieties ar ārstu. • Protopic ziedes ietekme uz bērnu, īpaši mazu bērnu, nenobriedušo imūnsistēmu nav noteikta.
Citas zāles, kosmētika un Protopic Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.
Protopic lietošanas laikā Jūs drīkstat lietot mitrinošus krēmus un losjonus, bet tos nedrīkst uzziest divu stundu laikā pēc Protopic lietošanas.
Protopic lietošana vienlaicīgi ar citiem preparātiem, kas jāuzziež uz ādas, vai ar perorāliem kortikosteroīdiem (piemēram, kortizonu), vai zālēm, kas ietekmē imūnsistēmu, nav pētīta.
Protopic kopā ar alkoholu Protopic lietošanas laikā alkoholisku dzērienu lietošana var izraisīt ādas vai sejas pietvīkumu vai apsārtumu un karstuma sajūtu.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Protopic satur butilhidroksitoluolu (E321) Protopic ziede satur butilhidroksitoluolu (E321), kas var izraisīt lokālas ādas reakcijas (piemēram, kontaktdermatītu) vai acu un gļotādu kairinājumu.
3. Kā lietot Protopic
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam.
• Uzziediet Protopic plānā slānī uz skartajiem ādas laukumiem. • Protopic drīkst lietot uz lielākās daļas ķermeņa, ieskaitot seju un kaklu, un elkoņu un ceļu
krokās. • Izvairieties no ziedes lietošanas degunā vai mutē, vai acīs. Ja ziede nokļuvusi uz kāda no
minētajiem laukumiem, tā rūpīgi jānoslauka un/vai jānoskalo ar ūdeni.
48

• Nenosedziet ārstēto ādu ar pārsējiem vai pārklājiem. • Nomazgājiet rokas pēc Protopic uzziešanas, izņemot gadījumus, kad tiek ārstētas rokas. • Pirms Protopic uzziešanas pēc vannas vai dušas pārliecinieties, ka āda ir pilnīgi sausa.
Pieaugušajiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) Pieaugušajiem pacientiem (no 16 gadu vecuma un vecākiem) pieejami divi Protopic stiprumi (Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede). Jūsu ārsts izlems, kādas koncentrācijas ziedi Jums labāk lietot.
Parasti ārstēšana tiek sākta ar Protopic 0,1% ziedi, ko lieto divas reizes dienā, vienu reizi no rīta un vienu reizi vakarā, līdz ekzēma izzūd. Atkarībā no ietekmes uz ekzēmu ārsts izlems, vai uzziešanas biežums jāmaina, vai var lietot zemākas koncentrācijas Protopic 0,03% ziedi.
Ārstējiet katru skarto ādas laukumu, līdz ekzēma izzūd. Uzlabošanos parasti novēro vienas nedēļas laikā. Ja pēc divām nedēļām nenovēro uzlabošanos, konsultējieties ar savu ārstu par citu iespējamu terapiju.
Ārsts Jums var ieteikt lietot Protopic 0,1% ziedi divas reizes nedēļā pēc atopiskā dermatīta pilnīgas vai daļējas izzušanas. Protopic 0,1% ziede jāuzklāj reizi dienā divreiz nedēļā (piem., pirmdien un ceturtdien) uz tām ķermeņa vietām, kuras bieži skar atopiskais dermatīts. Starp uzklāšanas reizēm jābūt 2–3 dienu starplaikam bez Protopic terapijas. Ja simptomi atjaunojas, Jums jālieto Protopic divas reizes dienā, kā aprakstīts iepriekš, un jāsazinās ar ārstu, lai pārskatītu terapiju.
Ja esat nejauši norijis ziedi Ja esat nejauši norijis ziedi, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar savu ārstu vai farmaceitu. Nepūlieties izraisīt vemšanu.
Ja esat aizmirsis lietot Protopic Ja esat aizmirsis uzziest ziedi paredzētajā laikā, dariet to tiklīdz atceraties, un pēc tam turpiniet to lietot iepriekšējā režīmā.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Ļoti bieži (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • dedzināšanas sajūta un nieze. Parasti šie simptomi ir viegli vai mēreni izteikti un izzūd nedēļas laikā pēc Protopic lietošanas uzsākšanas.
Bieži (var skart līdz 1 no 10 cilvēkiem): • apsārtums, • siltuma sajūta, • sāpes, • paaugstināta ādas jutība (īpaši pret karstumu un aukstumu), • ādas tirpšana, • izsitumi, • lokāla ādas infekcija neatkarīgi no specifiska cēloņa, tajā skaitā arī: iekaisuši vai inficēti matu
folikuli, aukstuma pumpas, ģeneralizēta herpes simplex infekcija), • bieži ir arī sejas pietvīkums vai ādas kairinājums pēc alkohola lietošanas.
Retāk (var skart mazāk nekā 1 no 100 cilvēkiem): • pinnes.
49

Pēc ārstēšanas divas reizes nedēļā pieaugušajiem ir ziņots par ādas infekcijām ziedes lietošanas vietā.
Pēcreģistrācijas pieredzes laikā ziņots par rozāciju (sejas apsārtumu), rozācijai līdzīgu dermatītu, lentigo (plakani, brūni plankumi uz ādas), tūsku ziedes uzklāšanas vietā un herpes vīrusa infekciju acīs.
Kopš tirdzniecības uzsākšanas ļoti nelielam skaitam cilvēku, kuri lietojuši Protopic ziedi, radās ļaundabīgs audzējs (piemēram, limfoma, tostarp ādas limfoma, un citi ādas audzēji). Tomēr, izmantojot līdz šim pieejamos pierādījumus, saikne ar Protopic ziedes lietošanu nav ne apstiprināta, nedz noliegta.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Protopic
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz tūbas un kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu. Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat.Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Protopic satur • Aktīvā viela ir takrolima monohidrāts.
Viens grams Protopic 0,1% ziedes satur 1,0 mg takrolima (takrolima monohidrāta veidā). • Citas sastāvdaļas ir baltais mīkstais parafīns, parafīneļļa, propilēnkarbonāts, baltais vasks,
cietais parafīns, butilhidroksitoluols (E321) un all-rac-α-tokoferols.
Protopic ārējais izskats un iepakojums Protopic ir balta vai viegli dzeltenīga ziede. Tā tiek piedāvāta tūbās pa 10, 30 vai 60 gramiem ziedes. Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami. Ir pieejamas divas Protopic koncentrācijas (Protopic 0,03% un Protopic 0,1% ziede).
Reģistrācijas apliecības īpašnieks LEO Pharma A/S Industriparken 55 2750 Ballerup Dānija
Ražotājs Astellas Ireland Co. Ltd. Killorgin Country Kerry Īrija
LEO Laboratories Ltd. 285 Cashel Road Crumlin, Dublin 12
50

Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien LEO Pharma N.V./S.A Tél/Tel: +32 3 740 7868

Lietuva Biocodex UAB Tel: +370 37 408 681

България Borola Ltd
Teл.: +359 2 9156 136

Luxembourg/Luxemburg LEO Pharma N.V./S.A Tél/Tel: +32 3 740 7868

Česká republika LEO Pharma s.r.o.
Tel: +420 225 992 272

Magyarország LEO Pharma Tel: +36 1 888 0525

Danmark LEO Pharma AB Tlf: +45 70 22 49 11

Malta E.J. Busuttil Ltd Tel: +356 2144 7184

Deutschland LEO Pharma GmbH Tel: +49 6102 2010

Nederland LEO Pharma B.V. Tel: +31 205104141

Eesti Biocodex OÜ Tel: +372 6 056 014

Norge LEO Pharma AS Tlf: +47 22514900

Ελλάδα LEO Pharmaceutical Hellas S.A.
Τηλ: +30 210 68 34322

Österreich LEO Pharma GmbH Tel: +43 1 503 6979

España Laboratorios LEO Pharma, S.A. Tel: +34 93 221 3366

Polska LEO Pharma Sp. z o.o. Tel: +48 22 244 18 40

France Laboratoires LEO SA Tél: +33 1 3014 40 00

Portugal LEO Farmacêuticos Lda. Tel: +351 21 711 0760

Hrvatska Remedia d.o.o. Tel:+385 1 3778 770

România LEO Pharma A/S România Tel: +40 213121963

Ireland LEO Laboratories Ltd Tel: +353 1 490 8924

Slovenija PHARMAGAN d.o.o. Tel: +386 4 2366 700

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika LEO Pharma s.r.o. Tel: +421 2 5939 6236

Italia LEO Pharma S.p.A. Tel: +39 06 52625500

Suomi/Finland LEO Pharma Oy Puh./Tel: +358 20 721 8440

51

Κύπρος The Star Medicines Importers Co. Ltd. Τηλ: +357 2537 1056
Latvija Biocodex SIA Tel: +371 6761 9365

Sverige LEO Pharma AB Tel: +46 40 3522 00
United Kingdom LEO Laboratories Ltd Tel: +44 1844 347333

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

52