PREVYMIS

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
PREVYMIS 240 mg apvalkotās tabletes PREVYMIS 480 mg apvalkotās tabletes
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
PREVYMIS 240 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 240 mg letermovīra (letermovir).
PREVYMIS 480 mg apvalkotās tabletes Katra apvalkotā tablete satur 480 mg letermovīra (letermovir).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Katra 240 mg apvalkotā tablete satur 4 mg laktozes (monohidrāta veidā). Katra 480 mg apvalkotā tablete satur 6,4 mg laktozes (monohidrāta veidā). Katra 240 mg apvalkotā tablete satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg). Katra 480 mg apvalkotā tablete satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Apvalkotā tablete (tablete)
PREVYMIS 240 mg apvalkotās tabletes Dzeltena, ovāla tablete, izmērs 16,5 mm x 8,5 mm, iespiedums "591" vienā pusē un MSD logotips otrā pusē.
PREVYMIS 480 mg apvalkotās tabletes Sārta, ovāla, abpusēji izliekta tablete, izmērs 21,2 mm x 10,3 mm, iespiedums "595" vienā pusē un MSD logotips otrā pusē.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
PREVYMIS ir paredzēts citomegalovīrusa (CMV) reaktivācijas un slimības profilaksei pieaugušiem CMV seropozitīviem alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantāta (HSCT; hematopoietic stem cell transplant) recipientiem [R+].
Jāievēro oficiālās vadlīnijas par pretvīrusu līdzekļu pareizu lietošanu.
4.2. Devas un lietošanas veids
PREVYMIS lietošana jāuzsāk ārstam ar pieredzi pacientu, kam veikta alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantācija, ārstēšanā.
2

Devas PREVYMIS ir pieejams arī kā koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (240 mg un 480 mg).
PREVYMIS tabletes un koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst savstarpēji aizstāt pēc ārsta ieskatiem, un deva nav jāpielāgo.
PREVYMIS ieteicamā deva ir viena 480 mg tablete vienreiz dienā.
PREVYMIS lietošana jāsāk pēc HSCT procedūras. PREVYMIS lietošanu drīkst sākt transplantācijas dienā, bet ne vēlāk kā 28 dienas pēc transplantācijas. PREVYMIS lietošanu drīkst sākt pirms vai pēc transplantāta iedzīvošanās. Profilaktiska PREVYMIS lietošana jāturpina 100 dienas pēc transplantācijas.
Vairāk par 100 dienām lietota letermovīra drošums un efektivitāte klīniskajos pētījumos nav vērtēta. Dažiem pacientiem, kam ir liels CMV vēlīnas reaktivizēšanās risks, var palīdzēt ilgstošāka (ilgāka par 100 dienām pēc transplantācijas) profilaktiska letermovīra lietošana (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja letermovīra profilaktiskā lietošana ir ilgāka par 100 dienām, rūpīgi jāizvērtē ieguvuma un riska līdzsvars.
Devas pielāgošana Ja PREVYMIS lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, PREVYMIS deva jāsamazina līdz 240 mg vienreiz dienā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).
 Ja ciklosporīna lietošanu sāk pēc PREVYMIS lietošanas uzsākšanas, PREVYMIS nākamā deva jāsamazina līdz 240 mg vienreiz dienā.
 Ja pēc PREVYMIS lietošanas uzsākšanas ciklosporīna lietošanu pārtrauc, PREVYMIS nākamā deva jāpalielina līdz 480 mg vienreiz dienā.
 Ja augsta ciklosporīna līmeņa dēļ ciklosporīna lietošanu uz laiku pārtrauc, PREVYMIS deva nav jāpielāgo.
Izlaista deva Norādiet pacientiem, ka tad, ja viņi ir izlaiduši PREVYMIS devu, tā jālieto, tiklīdz pacients par to atceras. Ja viņi par to neatceras līdz nākamās devas lietošanas laikam, aizmirstā deva ir jāizlaiž un jāatgriežas pie ierastās shēmas. Pacienti nedrīkst divkāršot nākamo devu vai lietot par parakstīto lielāku devu.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Vecuma dēļ PREVYMIS deva nav jāpielāgo (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Vieglu (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) līdz vidēji smagu (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumu gadījumā PREVYMIS deva nav jāpielāgo. PREVYMIS nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vienlaicīgi aknu un nieru darbības traucējumi PREVYMIS nav ieteicams pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi un vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem PREVYMIS devas pielāgošana nav jāiesaka. Nav iespējams ieteikt devas pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā
3

(NSTS) neatkarīgi no tā, vai viņiem tiek veikta dialīze. Efektivitāte un drošums pacientiem ar NSTS nav pierādīts.
Pediatriskā populācija PREVYMIS drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids Iekšķīgai lietošanai. Tablete jānorij nesasmalcinātā veidā un to drīkst lietot neatkarīgi no ēdienreizes. Tableti nedrīkst dalīt, saspiest vai sakost.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Vienlaicīga lietošana ar pimozīdu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar melnā grauda alkaloīdiem (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja letermovīrs tiek kombinēts ar ciklosporīnu Dabigatrāna, atorvastatīna, simvastatīna, rosuvastatīna vai pitavastatīta vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
CMV DNS kontrole Letermovīra drošums un efektivitāte pacientiem ar negatīvu CMV DNS testa rezultātu pirms profilakses uzsākšanas ir pierādīta. CMV DNS tika kontrolēta katru nedēļu, līdz 14. nedēļai pēc transplantācijas, pēc tam ik pēc divām nedēļām, līdz 24. nedēļai pēc transplantācijas. Ja CMV DNS līmenis asinīs bija klīniski nozīmīgs vai attīstījās slimība, letermovīra profilaktiskā lietošana tika pārtraukta un sākta aprūpes standartam atbilstoša apsteidzoša terapija (pre-emptive therapy, PET) vai ārstēšana. Pacientiem, kuri uzsāka letermovīra profilaktisko lietošanu un kuru sākotnējā CMV DNS testa rezultāti pēc tam izrādījās pozitīvi, profilaksi varēja turpināt, ja viņi neatbilda PET kritērijiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību vai samazināta terapeitiskā efekta risks zāļu mijiedarbības dēļ Lietojot vienlaicīgi PREVYMIS un noteiktas zāles, var rasties zināma vai iespējama nozīmīga zāļu mijiedarbība, kas dažos gadījumos var izraisīt:
 iespējams, klīniski nozīmīgas nevēlamas blakusparādības izteiktākas vienlaicīgi lietoto zāļu vai letermovīra ekspozīcijas dēļ;
 nozīmīgu vienlaicīgi lietoto zāļu plazmas koncentrācijas pazemināšanos, kā rezultātā var samazināties vienlaicīgi lietoto zāļu terapeitiskais efekts.
1. tabulā skatīt norādījumus par to, kā novērst vai ārstēt šo zināmo vai potenciāli nozīmīgo zāļu mijiedarbību, kā arī ieteikumus par devām (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
Zāļu mijiedarbība PREVYMIS piesardzīgi jālieto kopā ar zālēm, kas ir CYP3A substrāti ar šauru terapeitisko diapazonu (piemēram, alfentanils, fentanils un hinidīns), jo vienlaicīgas lietošanas gadījumā var paaugstināties CYP3A substrātu koncentrācija plazmā. Ieteicama stingra uzraudzība un/vai vienlaicīgi lietoto CYP3A substrātu devas pielāgošana (skatīt 4.5 apakšpunktu). Ciklosporīna, takrolima un sirolima lietošanu parasti iesaka rūpīgāk kontrolēt pirmajās 2 nedēļās pēc tam, kad letermovīra lietošana tiek uzsākta vai beigta (skatīt 4.5. apakšpunktu), kā arī pēc tam, kad tiek mainīts letermovīra ievadīšanas veids.
Letermovīrs ir mērens enzīmu un transportvielu induktors. Inducēšana var izraisīt dažu metabolizēto un transportēto zāļu koncentrācijas plazmā samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4

Tādēļ ir ieteicama vorikonazola terapeitiskā kontrole (therapeutic drug monitoring - TDM). Dabigatrāna vienlaicīga lietošana nav ieteicama dabigatrāna samazinātas efektivitātes riska dēļ.
Letermovīrs var palielināt OATP1B1/3 transportēto zāļu, piemēram, daudzu statīnu, koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu un 1. tabulu).
Palīgvielas PREVYMIS satur laktozes monohidrātu. Pacienti, kuriem ir reti sastopama pārmantota galaktozes nepanesamība, Lapp laktāzes deficīts vai glikozes-galaktozes malabsorbcija, nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vispārīga informācija par ekspozīcijas atšķirībām atkarībā no konkrētās letermovīra terapijas shēmas - Paredzamā letermovīra ekspozīcija plazmā atšķiras atkarībā no izmantotās devu shēmas (skatīt tabulu 5.2. apakšpunktā). Tādēļ letermovīra mijiedarbības ar zālēm klīniskās sekas būs atkarīgas no tā, kura letermovīra shēma tiek lietota un vai letermovīrs tiek kombinēts ar ciklosporīnu. - Ciklosporīna un letermovīra kombinācija var izraisīt izteiktāku vai papildu iedarbību uz vienlaicīgi lietotajām zālēm, salīdzinot ar atsevišķi lietotu letermovīru (skatīt 1. tabulu).
Citu zāļu ietekme uz letermovīru Letermovīra eliminācijas mehānisms in vivo ir ekskrēcija kopā ar žulti un glikuronizēšanās. Šo mehānismu relatīvā loma nav zināma. Abos eliminācijas mehānismos ietilpst aktīva uzsūkšanās hepatocītos, ko pastarpina aknu uzsūkšanās transportvielas OATP1B1/3. Pēc uzsūkšanās letermovīra glikuronizēšanos pastarpina UGT1A1 un 3. Letermovīrs ir pakļauts arī P-gp un BCRP pastarpinātai izplūdei aknās un zarnās (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Zāles metabolizējošo enzīmu vai transportvielu induktori PREVYMIS lietošana (ar ciklosporīnu vai bez tā) vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem transportvielu (piemēram, P-gp) un/vai enzīmu (piemēram, UGT) induktoriem nav ieteicama, jo tādā gadījumā letermovīra kopējā iedarbība var būt vājāka par terapeitisko (skatīt 1. tabulu).
- Spēcīgi induktori ir, piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), rifabutīns un fenobarbitāls. - Vidēji spēcīgi induktori ir, piemēram, tioridazīns, modafinils, ritonavīrs, lopinavīrs, efavirenzs un etravirīns.
Rifampicīna vienlaicīgas lietošanas rezultātā letermovīra koncentrācija plazmā sākotnēji palielinājās (OATP1B1/3 un/vai P-gp inhibīcijas dēļ), kas nav klīniski nozīmīgi, un, turpinot vienlaicīgu ritonavīra lietošanu, tam sekoja letermovīra koncentrācijas plazmā klīniski nozīmīga samazināšanās (P-gp/UGT indukcijas dēļ) (skatīt 1. tabulu).
Citu zāļu papildu iedarbība uz letermovīru, kas ir būtiska kombinējot ar ciklosporīnu
OATP1B1 vai 3 inhibitori PREVYMIS ir organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1/3 (OATP1B1/3) transportvielu substrāts. PREVYMIS lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir OATP1B1/3 transportvielu inhibitori, var izraisīt letermovīra koncentrācijas paaugstināšanos plazmā. Lietojot PREVYMIS vienlaicīgi ar ciklosporīnu (spēcīgu OATP1B1/3 inhibitoru), PREVYMIS ieteicamā deva ir 240 mg vienreiz dienā (skatīt 1. tabulu, kā arī 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību, ja citi OATP1B1/3 inhibitori tiek pievienoti letermovīram kombinācijā ar ciklosporīnu. OATP1B1 inhibitori ir, piemēram, gemfibrozils, eritromicīns, klaritromicīns un vairāki proteāžu inhibitori (atazanavīrs, simeprevīrs).
P-gp/BCRP inhibitori In vitro iegūtie rezultāti norāda, ka letermovīrs ir P-gp/BCRP substrāts. Nav paredzams, ka Pgp/BCRP inhibīcijas dēļ klīniski nozīmīgi samazināsies plazmā esošā letermovīra koncentrācija.
5

Tomēr ieteicams ievērot piesardzību, ja P-gp/BCRP inhibitori tiek pievienoti letermovīram, kas ir kombinēts ar ciklosporīnu. P-gp/BCRP inhibitori ir, piemēram, klaritromicīns, eritromicīns, azitromicīns, itrakonazols, ketokonazols, verapamils, hinidīns, fluvoksamīns, ranolazīns un daži no HIV proteāzes inhibitoriem.
Letermovīra ietekme uz citām zālēm
Zāles, kas tiek eliminētas metabolisma ceļā vai kuras ietekmē aktīvais transports. Letermovīrs ir vispārējs enzīmu un transportvielu induktors in vivo. Ja vien konkrētais enzīms vai transportviela netiek arī inhibēti (skatīti tālāk tekstā), ir gaidāma indukcija. Tādēļ letermovīrs var izraisīt vienlaikus lietoto galvenokārt ar metabolisma vai aktīvā transporta starpniecību eliminēto zāļu ekspozīcijas plazmā un efektivitātes samazināšanos.
Indukcijas efekta apjoms ir atkarīgs no letermovīra ievadīšanas veida un no tā, vai vienlaicīgi tiek lietots ciklosporīns. Sagaidāms, ka pilna indukcija iestāsies pēc letermovīra terapijas 10-14 dienām. Laiks, kas nepieciešams konkrēto ietekmei pakļauto zāļu līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai, ietekmēs arī laiku, kas nepieciešams, lai sasniegtu pilnu iedarbību uz koncentrāciju plazmā.
Letermovīrs in vitro ir CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 un OAT3 inhibitors in vivo būtiskās koncentrācijās. Ir pieejami in vivo pētījumi par kopējo ietekmi uz CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 papildus CYP2C19. Kopējā iedarbība uz citiem uzskaitītajiem enzīmiem un transportproteīniem nav zināma. Sīkāka informācija ir sniegta tālāk tekstā. Nav zināms, vai letermovīrs var ietekmēt piperacilīna/tazobaktāma, amfotericīna B un mikafungīna ekspozīciju. Iespējamā mijiedarbība starp letermovīru un šīm zālēm nav pētīta. Teorētiski ir iespējams, ka ekspozīcija samazināsies indukcijas rezultātā, bet šī efekta apjoms un līdz ar to arī klīniskā nozīme šobrīd nav zināma.
Zāles, ko metabolizē CYP3A4 In vivo letermovīrs ir mērens CYP3A4 inhibitors. Lietojot PREVYMIS vienlaicīgi ar perorāli lietojamu midazolāmu (CYP3A substrātu), midazolāma koncentrācija plazmā paaugstinās 2-3 reizes. PREVYMIS vienlaicīgas lietošanas gadījumā var klīniski nozīmīgi paaugstināties vienlaicīgi lietoto CYP3A substrātu koncentrācija plazmā (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). Šādas zāles ir, piemēram, daži imūnsupresanti (piemēram, ciklosporīns, takrolims, sirolims), HMGCoA reduktāzes inhibitori un amiodarons (skatīt 1. tabulu). Pimozīds un melnā rudzu grauda alkaloīdi ir kontrindicēti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
CYP3A inhibīcijas efekta apjoms ir atkarīgs no letermovīra ievadīšanas veida un no tā, vai vienlaicīgi tiek lietots ciklosporīns.
No laika atkarīgas inhibīcijas un vienlaicīgas indukcijas rezultātā enzīmu kopējā inhibējošā iedarbība var tikt sasniegta tikai pēc 10-14 dienām. Konkrēto ietekmei pakļauto zāļu līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai nepieciešamais laiks ietekmēs arī laiku, kas nepieciešams, lai sasniegtu pilnu iedarbību uz koncentrāciju plazmā. Kad terapija tiek pabeigta, būs nepieciešamas 10-14 dienas, lai izzustu inhibējošais efekts. Ja tiek īstenota kontrole, tā ir ieteicama pirmās 2 nedēļas pēc letermovīra lietošanas uzsākšanas un beigšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu), kā arī ja tiek mainīts letermovīra ievadīšanas veids.
Zāles, kuras transportē OATP1B1/3 Letermovīrs ir OATP1B1/3 transportvielu inhibitors. Lietojot PREVYMIS, var klīniski nozīmīgi paaugstināties vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir OATP1B1/3 substrāti, koncentrācija plazmā. -Šādas zāles ir, piemēram, HMG-CoA reduktāzes inhibitori, feksofenadīns, repaglinīds un gliburīds (skatīt 1. tabulu). Salīdzinot letermovīra shēmu, kurā ciklosporīns neietilpst, iedarbība ir izteiktāka pēc i.v., nekā perorāla letermovīra lietošanas. OAT1B1/3 inhibējošā iedarbība uz vienlaicīgi lietotajām zālēm visticamāk ir intensīvāka, ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu (spēcīgu OATP1B1/3 inhibitoru). Tas ir jāņem vērā, ja letermovīra shēma tiek mainīta ārstēšanas ar OATP1B1/3 substrātu laikā.
6

Zāles, ko metabolizē CYP2C9 un/vai CYP2C19 PREVYMIS lietošana vienlaikus ar vorikonazolu (CYP2C19 substrātu) izraisa plazmā esošā vorikonazola koncentrācijas būtisku samazināšanos, un tas norāda, ka letermovīrs ir CYP2C19 induktors. CYP2C9, iespējams, arī tiks inducēts. Letermovīrs var samazināt CYP2C9 un/vai CYP2C19 substrātu ekspozīciju, kā rezultāts var būt subterapeitisks līmenis. -Šādas zāles ir, piemēram, varfarīns, vorikonazols, diazepāms, lansoprazols, omeprazols, esomeprazols, pantoprazols, tilidīns un tolbutamīns (skatīt 1. tabulu). Paredzams, ka iedarbība būs mazāk izteikta, lietojot perorālu letermovīru bez ciklosporīna, nekā lietojot i.v. letermovīru ar ciklosporīnu vai bez tā vai perorālu letermovīru ar ciklosporīnu. Tas jāņem vērā, ja letermovīra shēma tiek mainīta ārstēšanas ar CYP2C9 vai CYP2C19 substrātu laikā. Skatīt arī vispārīgo informāciju par inducēšanu iepriekš tekstā, lai uzzinātu par mijiedarbības attīstības laiku.
Zāles, ko metabolizē CYP2C8 In vitro letermovīrs inhibē CYP2C8, bet tas var arī inducēt CYP2C8, atkarībā no induktora potenciāla. Kopējais efekts in vivo nav zināms. -Zāles, kuras eliminē galvenokārt CYP2C8, ir, piemēram, repaglinīds (skatīt 1. tabulu). Repaglinīda un letermovīra vienlaicīga lietošana, neatkarīgi no tā, vai tiek lietots ciklosporīns, nav ieteicama.
Zāles, ko zarnās transportē P-gp Letermovīrs ir zarnu P-gp induktors. PREVYMIS lietošanas rezultāts var būt klīniski nozīmīga vienlaicīgi lietoto zāļu, kuras zarnās nozīmīgā mērā transportē P-gp, koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šādas zāles ir, piemēram, dabigatrāns un sofosbuvīrs.
Zāles, kuras metabolizē CYP2B6 un UGT1A1 vai transportē BCRP vai OATP2B1 Letermovīrs ir vispārējs induktors in vivo, taču ir novērots, ka tas inhibē CYP2B6 un UGT1A1, BCRP un OATP2B1 in vitro. Kopējais efekts in vivo nav zināms. Tādēļ zāļu, kas ir šo enzīmu vai transportvielu substrāti, koncentrācija plazmā var palielināties vai samazināties, ja šīs zāles lieto kopā ar letermovīru. Var būt ieteicama papildus kontrole; skatīt informācijā par šo zāļu lietošanu. - CYP2B6 metabolizētas zāles ir, piemēram, bupropions. - UGT1A1 metabolizētas zāles ir, piemēram, raltegravīrs un dolutegravīrs. - BCRP transportētas zāles ir, piemēram, rosuvastatīns un sulfasalazīns. - OATP2B1 transportētas zāles ir, piemēram, celiprolols.
Zāles, ko transportē nieru transportviela OAT3 In vitro dati liecina, ka letermovīrs ir OAT3 inhibitors, tādēļ letemovīrs, iespējams, ir OAT3 inhibitors in vivo. OAT3 transportēto zāļu koncentrācija plazmā var būt palielināta. -OAT3 transportētas zāles ir, piemēram, ciprofloksacīns, tenofovīrs, imipenēms un cilastīns.
Vispārīga informācija Ja PREVYMIS lietošanas dēļ pielāgo vienlaicīgi lietoto zāļu devu, pēc PREVYMIS lietošanas pabeigšanas devas jāpielāgo vēlreiz. Mainot ievadīšanas veidu vai imūnsupresantu, var būt nepieciešama arī devu pielāgošana.
1. tabulā uzskaitītas pierādītas vai potenciāli klīniski nozīmīgas zāļu mijiedarbības. Aprakstītā zāļu mijiedarbība ir pamatota ar PREVYMIS pētījumiem vai arī tā ir paredzamā zāļu un PREVYMIS mijiedarbība (skatīt 4.3., 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
7

1. tabula. Mijiedarbība un ieteikumi par devu, lietojot kombinācijā ar citām zālēm. Ņemiet vērā, ka tabula nav izsmeļoša, taču sniedz klīniski nozīmīgas mijiedarbības piemērus. Skatīt arī vispārīgo informāciju par zāļu mijiedabību iepriekš tekstā.

Ja nav norādīts citādi, mijiedarbības pētījumi ir veikti ar perorālu letermovīru bez ciklosporīna. Lūdzu, ņemiet vērā, ka mijiedarbības potenciāls un klīniskās sekas var atšķirties atkarībā no tā, vai letermovīrs tiek lietots perorāli vai i.v. un vai vienlaicīgi tiek lietots ciklosporīns. Ja tiek mainīts ievadīšanas veids vai imūnsupresants, ir vēlreiz jāpārskata ieteikumi vienlaicīgai lietošanai.

Vienlaicīgi lietotās zāles
Antibiotikas nafcilīns

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90% ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

Pretsēnīšu līdzekļi flukonazols (viena 400 mg deva)/ letermovīrs (viena 480 mg deva)

(P-gp/UGT indukcija)
↔ flukonazols AUC 1,03 (0,99–1,08) Cmax 0,95 (0,92–0,99)
↔ letermovīrs AUC 1,11 (1,01–1,23) Cmax 1,06 (0,93–1,21)

posakonazols‡ (viena 300 mg deva/ letermovīrs pa 480 mg dienā) vorikonazols‡ (pa 200 mg divreiz dienā/ letermovīrs pa 480 mg dienā)

Mijiedarbība līdzsvara stāvoklī nav pētīta. Paredzams: ↔ flukonazols ↔ letermovīrs ↔ posakonazols AUC 0,98 (0,82–1,17) Cmax 1,11 (0,95–1,29)
↓ vorikonazols AUC 0,56 (0,51–0,62) Cmax 0,61 (0,53–0,71)
(CYP2C9/19 indukcija)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Nafcilīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un nafcilīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.
Ja nepieciešama vienlaicīga lietošana, ir ieteicama vorikonazola rūpīga terapeitiskā kontrole# .Tas ir jādara pirmās 2 nedēļas pēc tam, kad letermovīra lietošana tiek uzsākta vai beigta, kā arī pēc letermovīra ievadīšanas veida vai imūnsupresanta maiņas.

8

Vienlaicīgi lietotās zāles Ietekme uz koncentrāciju†

Vidējā AUC un

Cmax attiecība 90% ticamības intervālā

(iespējamais darbības

mehānisms)

Pretmikobaktēriju līdzekļi

rifabutīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↓ letermovīrs

rifampicīns (viena 600 mg deva p.o.)/ letermovīrs (viena 480 mg deva p.o.)

(P-gp/UGT indukcija)
↔letermovīrs AUC 2,03 (1,84–2,26) Cmax 1,59 (1,46–1,74) C24 2,01 (1,59–2,54)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Rifabutīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un rifabutīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(viena 600 mg deva i.v.)/ letermovīrs (viena 480 mg deva p.o.)

(OATP1B1/3 un/vai P-gp inhibīcija) ↔ letermovīrs AUC 1,58 (1,38–1,81) Cmax 1,37 (1,16–1,61) C24 0,78 (0,65–0,93)

(600 mg vienreiz dienā p.o.)/ letermovīrs (480 mg vienreiz dienā p.o.)

(OATP1B1/3 un/vai P-gp inhibīcija) ↓ letermovīrs AUC 0,81 (0,67–0,98) Cmax 1,01 (0,79–1,28) C24 0,14 (0,11–0,19)

Vairākas rifampicīna devas samazina letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un rifampicīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(600 mg vienreiz dienā p.o. (24 stundas pēc rifampicīna)§/ letermovīrs (480 mg vienreiz dienā p.o.) Antipsihotiskie līdzekļi tioridazīns
Endotelīna antagonisti bosentāns
Pretvīrusu līdzekļi

(OATP1B1/3 un/vai P-gp inhibīcijas un P-gp/UGT indukcijas summa) ↓ letermovir AUC 0,15 (0,13–0,17) Cmax 0,27 (0,22–0,31) C24 0,09 (0,06–0,12)
(P-gp/UGT indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs
(P-gp/UGT indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs
(P-gp/UGT indukcija)

Tioridazīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un tioridazīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Bosentāns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un bosentāna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

9

Vienlaicīgi lietotās zāles
aciklovīrs‡ (viena 400 mg deva/ letermovīrs pa 480 mg dienā) valaciklovīrs

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90% ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms) ↔ aciklovīrs AUC 1,02 (0,87–1,2) Cmax 0,82 (0,71–0,93)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ valaciklovīrs

HIV pretvīrusu līdzekļi (ritonavīrs, lopinavīrs)

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

Augu izcelsmes līdzekļi divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)

(P-gp/UGT indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija)

Zāles HIV infekcijas ārstēšanai

efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija)

etravirīns

↑ vai ↓ efavirenzs (CYP2B6 inhibīcija vai indukcija) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

nevirapīns

(P-gp/UGT indukcija) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija) HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.
Šie pretvīrusu līdzekļi var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un šo pretvīrusu līdzekļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Divšķautņu asinszāle var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un divšķautņu asinszāles vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.
Efavirenzs var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Etravirīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un etravirīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Nevirapīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un nevirapīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

10

Vienlaicīgi lietotās zāles
atorvastatīns‡ (viena 20 mg deva/letermovīrs (480 mg dienā)

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90% ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms) ↑ atorvastatīns AUC 3,29 (2,84–3,82) Cmax 2,17 (1,76–2,67)
(CYP3A un OATP1B1/3 inhibīcija)

simvastatīns, pitavastatīns, rosuvastatīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Ar statīniem saistīto nevēlamo blakusparādību, piemēram, miopātijas, gadījumā jāveic stingra uzraudzība. Lietojot vienlaicīgi ar PREVYMIS, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā#.
Lai gan attiecīgi pētījumi nav veikti, pēc PREVYMIS lietošanas vienlaikus ar ciklosporīnu ir paredzams, ka atorvastatīna koncentrācija plazmā palielināsies straujāk nekā tad, ja būs lietots tikai PREVYMIS. Ja PREVYMIS tiek lietots kopā ar ciklosporīnu, atorvastatīns ir kontrindicēts. Letermovīrs var būtiski paaugstināt šo statīnu koncentrācijas plazmā. Vienlaicīga lietošana tikai ar PREVYMIS nav ieteicama.

(CYP3A, OATP1B1/3 inhibīcija)

Fluvastatīns, pravastatīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ HMG-CoA reduktāzes inhibitori

(OATP1B1/3 un/vai BCRP inhibīcija)

Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu, šo statīnu lietošana ir kontrindicēta. Letermovīrs var paaugstināt statīna koncentrāciju plazmā.
Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar šiem statīniem, var būt nepieciešama statīna devas samazināšana#. Ar statīniem saistīto nevēlamo blakusparādību, piemēram, miopātijas, gadījumā jāveic stingra uzraudzība.

Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu, pravastatīns nav ieteicams, bet, lietojot fluvastatīnu, iespējams būs jāsamazina tā deva#. Ir rūpīgi jākontrolē ar statīniem saistītas nevēlamas blakusparādības, piemēram, miopātija.

11

Vienlaicīgi lietotās zāles
Imūnsupresanti ciklosporīns (viena 50 mg deva/ letermovīrs pa 240 mg dienā)

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90% ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms)
↑ ciklosporīns AUC 1,66 (1,51–1,82) Cmax 1,08 (0,97–1,19) (CYP3A inhibīcija)

ciklosporīns (viena 200 mg deva/ letermovīrs pa 240 mg dienā)
mikofenolāta mofetils (viena 1 g deva/ letermovīrs pa 480 mg dienā)
sirolims‡ (viena 2 mg deva/ letermovīrs pa 480 mg dienā)

↑ letermovīrs AUC 2,11 (1,97–2,26) Cmax 1,48 (1,33–1,65)
(OATP1B1/3 inhibīcija) ↔mikofenolskābe AUC 1,08 (0,97–1,20) Cmax 0,96 (0,82–1,12)
↔ letermovīrs AUC 1,18 (1,04–1,32) Cmax 1,11 (0,92–1,34) ↑ sirolims AUC 3,40 (3,01–3,85) Cmax 2,76 (2,48–3,06)
(CYP3A inhibīcija)
Mijiedarbība nav pētīta Paredzams: ↔ letermovīrs

takrolims (viena 5 mg deva/ letermovīrs pa 480 mg dienā)
takrolims (viena 5 mg deva/ letermovīrs pa 80 mg divreiz dienā)

↑ takrolims AUC 2,42 (2,04–2,88) Cmax 1,57 (1,32–1,86) (CYP3A inhibīcija)
↔ letermovīrs AUC 1,02 (0,97–1,07) Cmax 0,92 (0,84–1,00)
12

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Ja PREVYMIS lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, PREVYMIS deva jāsamazina līdz 240 mg vienreiz dienā (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
PREVYMIS ārstēšanas laikā, mainot PREVYMIS ievadīšanas veidu un pārtraucot tā lietošanu, bieži jākontrolē ciklosporīna koncentrācija asinīs un atbilstoši jāpielāgo ciklosporīna deva#.
Deva nav jāpielāgo.
PREVYMIS ārstēšanas laikā, mainot PREVYMIS ievadīšanas veidu un pārtraucot PREVYMIS lietošanu, bieži jākontrolē sirolima koncentrācija asinīs un atbilstoši jāpielāgo sirolima deva#.
Bieža sirolima koncentrācijas kontrolēšana tiek ieteikta uzsākot vai pārtraucot ciklosporīna vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS.
Kad PREVYMIS tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu, konkrētus ieteikumus par sirolima devām, kad tas tiek lietots kopā ar ciklosporīnu, skatīt arī informācijā par sirolima lietošanu.
Kad PREVYMIS tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu, sirolima koncentrācija var palielināties daudz vairāk, nekā lietojot tikai PREVYMIS. PREVYMIS ārstēšanas laikā, mainot PREVYMIS ievadīšanas veidu un pārtraucot PREVYMIS lietošanu, bieži jākontrolē takrolima koncentrācija asinīs un atbilstoši jāpielāgo takrolima deva#.

Vienlaicīgi lietotās zāles Ietekme uz koncentrāciju†

Vidējā AUC un

Cmax attiecība 90% ticamības intervālā

(iespējamais darbības

mehānisms)

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

etinilestradiols (EE)

↔ EE

(0,03 mg/levonorgestrels AUC 1,42 (1,32–1,52)

(LNG)‡

Cmax 0,89 (0,83–0,96)

(viena 0,15 mg deva/

letermovīrs pa 480 mg ↔ LNG

dienā)

AUC 1,36 (1,30–1,43)

Cmax 0,95 (0,86–1,04)

Citi sistēmiskas

Risks – ↓ kontracepcijai

iedarbības perorālai

izmantoti steroīdi

kontracepcijai izmantoti

steroīdi

Pretdiabēta zāles repaglinīds

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ vai ↓ repaglinīds

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Deva nav jāpielāgo.
Letermovīrs var samazināt citu perorālai kontracepcijai izmantotu steroīdu koncentrāciju, tādējādi ietekmējot to efektivitāti. Lai nodrošinātu adekvātu kontraceptīvu iedarbību, lietojot perorālu kontracepcijas līdzekli, jāizvēlas zāles, kas satur EE un LNG. Letermovīrs var paaugstināt vai pazemināt repaglinīda koncentrāciju plazmā. Kopējā ietekme nav zināma

gliburīds

(CYP2C8 indukcija, CYP2C8 un OATP1B inhibīcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ gliburīds
(OATP1B1/3 inhibīcija, CYP3A inhibīcija, CYP2C9 indukcija)

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Kad PREVYMIS tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu, ir paredzams, ka ciklosporīna izraisītas OATP1B papildus inhibīcijas dēļ repaglinīda koncentrācija plazmā palielināsies. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama#. Letermovīrs var paaugstināt gliburīda koncentrāciju plazmā.
Bieži kontrolēt glikozes koncentrāciju ieteicams pirmajās 2 nedēļās pēc tam, kad letermovīra lietošana tiek uzsākta vai beigta, kā arī pēc letermovīra ievadīšanas veida nomaiņas.

Pretepilepsijas zāles (skatīt arī vispārīgo tekstu)

karbamazepīns,

Mijiedarbība nav pētīta.

fenobarbitāls

Paredzams:

↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija)

Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu, konkrētus ieteikumus par devām skatīt arī informācijā par gliburīda lietošanu.
Karbamazepīns vai fenobarbitāls var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un karbamazepīna vai fenobarbitāla vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

13

Vienlaicīgi lietotās zāles fenitoīns

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90% ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija)

↓ fenitoīns

(CYP2C9/19 indukcija)

Perorāli antikoagulanti varfarīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ varfarīns

(CYP2C9 indukcija)

dabigatrāns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ dabigatrāns
(P-gp indukcija zarnās)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Fenitoīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā.
Letermovīrs var pazemināt fenitoīna koncentrāciju plazmā.
PREVYMIS un fenitoīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Letermovīrs var pazemināt varfarīna koncentrācijas plazmā.
Lietojot varfarīnu vienlaicīgi ar PREVYMIS, bieži jākontrolē starptautiskā normalizētā attiecība (INR)#. Kontrole ir ieteicama pirmās 2 nedēļas pēc tam, kad letermovīra lietošana tiek uzsākta vai beigta, kā arī pēc letermovīra ievadīšanas veida vai imūnsupresanta maiņas. Letermovīrs var pazemināt dabigatrāna koncentrāciju plazmā un var samazināt dabigatrāna efektivitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas dabigatrāna lietošanas dabigatrāna samazinātas efektivitātes riska dēļ.
Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu, dabigatrāns ir kontrindicēts.

14

Vienlaicīgi lietotās zāles
Sedatīvie līdzekļi midazolāms (viena 1 mg i. v. ievadīta deva/letermovīrs pa 240 mg p.o. vienreiz dienā)
midozalāms (viena 2 mg deva p.o./letermovīrs pa 240 mg p.o. vienreiz dienā)

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90% ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms)
↑ midazolāms i. v.: AUC 1,47 (1,37–1,58) Cmax 1,05 (0,94–1,17)
PO: AUC 2,25 (2,04–2,48) Cmax 1,72 (1,55–1,92)
(CYP3A inhibīcija)

Opioīdu agonisti Piemēri: alfentanils, fentanils

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ CYP3A metabolizēti opioīdi
(CYP3A inhibīcija)

Pretaritmijas zāles amiodarons

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ amiodarons

(galvenokārt CYP3A inhibīcija un CYP2C8 inhibīcija vai indukcija)

hinidīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ hinidīns

(CYP3A inhibīcija)

Sirds un asinsvadu sistēmas zāles

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Vienlaikus lietojot PREVYMIS un midazolāmu, nepieciešama cieša klīniska uzraudzība attiecībā uz elpošanas nomākumu un/vai ilgstošu sedāciju. Jāapsver midazolāma devas pielāgošanas nepieciešamība. # Midazolāma koncentrācija plazmā var paaugstināties vairāk, ja perorāls midazolāms vienlaikus ar letermovīru tiek ievadīts klīniskajā praksē, nevis pētījumā izmantotajās devās.
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams bieži kontrolēt ar šīm zālēm saistītās nevēlamās blakusparādības. Var būt jāpielāgo CYP3A metabolizētu opioīdu deva# (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Uzraudzība ir ieteicama arī, ja tiek mainīts ievadīšanas veids. Kad PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu, ir paredzams, ka CYP3A metabolizētu opioīdu koncentrācija plazmā paaugstināsies vairāk. Lietojot PREVYMIS kombinācijā ar ciklosporīnu un alfentanilu vai fentanilu, jāveic stingra klīniska uzraudzība attiecībā uz elpošanas nomākumu un/vai ilgstošu sedāciju. Skatīt attiecīgo informāciju par parakstīšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Letermovīra lietošana var palielināt amiodarona koncentrāciju plazmā.
Vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicama bieža uzraudzība attiecībā uz amiodarona izraisītām nevēlamām blakusparādībām. Kad amiodarons tiek lietots vienlaikus ar PREVYMIS, regulāri jākontrolē amiodarona koncentrācija#. Letermovīra lietošana var paaugstināt hinidīna koncentrāciju plazmā.
Lietojot PREVYMIS kopā ar hinidīnu, jāveic stingra klīniskāuzraudzība. Skatīt atbilstošo zāļu aprakstu#.

15

Vienlaicīgi lietotās zāles
digoksīns‡ (viena 0,5 mg deva/letermovīrs pa 240 mg divreiz dienā) Protonsūkņa inhibitori omeprazols

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90% ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms) ↔ digoksīns AUC 0,88 (0,80–0,96) Cmax 0,75 (0,63–0,89)
(P-gp indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ omeprazols

(CYP2C19 indukcija)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Deva nav jāpielāgo.
Letermovīra lietošana var samazināt CYP2C19 substrātu koncentrāciju plazmā. Var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana.

pantoprazols

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ letermovīrs Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ pantoprazols
(iespējamais iemesls ir CYP2C19 indukcija)

Letermovīra lietošana var samazināt CYP2C19 substrātu koncentrāciju plazmā.
Var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana.

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ letermovīrs

Modrību veicinoši līdzekļi

modafinils

Mijiedarbība nav pētīta. Modafinils var samazināt letermovīra

Paredzams:

koncentrāciju plazmā.

↓ letermovīrs

PREVYMIS un modafinila vienlaicīga

lietošana nav ieteicama.

(P-gp/UGT indukcija)

*Šī tabula nav pilnīga. † ↓ = samazinājums, ↑ = pieaugums

↔ = nav klīniski nozīmīgu pārmaiņu ‡ Viena veida mijiedarbības pētījums, kurā vērtēta letermovīra ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm. § Šie ir dati par rifampicīna ietekmi uz letermovīru 24 stundas pēc pēdējās rifampicīna devas

lietošanas. #Skatīt atbilstošo zāļu aprakstu.

Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi ir veikti vienīgi pieaugušajiem.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Nav datu par letermovīra lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).
16

Grūtniecības laikā, kā arī sievietēm fertilā vecumā, kuras neizmanto kontracepciju, PREVYMIS nav ieteicams. Barošana ar krūti Nav zināms, vai letermovīrs izdalās cilvēka pienā. Par dzīvniekiem pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati ir pierādījuši, ka letermovīrs izdalās mātes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav iespējams izslēgt risku jaundzimušajam vai zīdainim. Par to, vai jāpārtrauc barošana ar krūti vai uz laiku/pavisam jāpārtrauc ārstēšanās ar PREVYMIS, jālemj, ņemot vērā barošanas ar krūti sniegto ieguvumu bērnam un ārstēšanas sniegto ieguvumu sievietei. Fertilitāte Žurkām nekonstatēja ietekmi uz mātīšu fertilitāti. Neatgriezenisku toksisku iedarbību uz sēkliniekiem un fertilitātes traucējumus novēroja žurku tēviņiem, bet ne peļu vai pērtiķu tēviņiem. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus PREVYMIS var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas arPREVYMIS laikā dažiem pacientiem ir ziņots par nogurumu un vertigo, kas var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu). 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums PREVYMIS drošuma vērtējums bija balstīts uz 3. fāzes klīnisko pētījumu (P001), kurā HSCT recipienti saņēma PREVYMIS vai placebo līdz 14. pēctransplantācijas nedēļai un drošumu novēroja līdz 24. pēctransplantācijas nedēļai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, kas rodas vismaz 1% pētāmo personu PREVYMIS grupā un biežāk nekā placebo lietotājiem, ir slikta dūša (7,2 %), caureja (2,4 %) un vemšana (1,9 %). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ir bijusi jāpārtrauc PREVYMIS lietošana, ir slikta dūša (1,6 %), vemšana (0,8 %) un sāpes vēderā (0,5 %). Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā Pacientiem, kuri lietoja PREVYMIS klīniskos pētījumos, konstatētas turpmāk minētās nevēlamas blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības turpmāk ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupai un biežumam. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) vai ļoti reti (< 1/10 000).
17

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas, lietojot PREVYMIS

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

vājāka ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

disgeizija, galvassāpes

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

vertigo

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša, caureja, vemšana

Retāk

sāpes vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis,

paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

nespēks, perifēra tūska

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pieredzes par PREVYMIS pārdozēšanu cilvēkam nav. 1. fāzes klīnisko pētījumu laikā 86 veselas pētāmās personas līdz 14 dienām ilgi saņēma PREVYMIS devas no 720 mg līdz 1440 mg dienā. Nevēlamo blakusparādību profils bija līdzīgs kā klīniskajai devai 480 mg dienā. PREVYMIS pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams novērot, vai pacientam nerodas nevēlamas blakusparādības, un veikt atbilstošu simptomātisku ārstēšanu.

Nav zināms, vai, veicot dialīzi, no sistēmiskās asinsrites būs iespējams izvadīt nozīmīgu daudzumu PREVYMIS.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, tiešās darbības pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods: J05AX18
Darbības mehānisms
Letermovīrs inhibē CMV DNS termināzes kompleksu, kas nepieciešams vīrusu kopiju DNS šķelšanai un iepakošanai. Letermovīrs ietekmē pareiza vienības garuma genomu veidošanos un virionu nobriešanu.

18

Pretvīrusu aktivitāte
Letermovīra EC50 mediāna pret klīnisko CMV izolātu kolekciju infekcijas šūnu kultūras modelī bija 2,1 nM (diapazons = 0,7 nM līdz 6,1 nM, n=74).
Vīrusu rezistence
Šūnu kultūrā CMV gēni UL56 un UL89 kodē CMV DNS termināzes apakšvienības. Šūnu kultūrā apstiprināti CMV mutanti ar samazinātu jutību pret letermovīru. Mutācijas ir saistāmas ar UL56 un rodas aminoskābju atliekās starp 231. un 369. pozīciju (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325W, C325Y, M329T, R369G, R369M, R369S). Šo mutāciju EC50 vērtības ir 13 - 8262 reižu lielākas nekā dabīga veida atsauces vīrusam. Neviena no zināmajām letermovīra rezistences mutācijām nav saistāma ar UL89.
Klīniskos pētījumos 2.b fāzes pētījumā, kurā vērtēja letermovīra 60, 120 vai 240 mg dienas devu vai placebo lietošanu līdz 84 dienām ilgi 131 HSCT recipientam, DNS sekvences analīzi UL56 izvēlētam reģionam (231. - 369. aminoskābei) veica, izmantojot paraugus, kas iegūti no 12 ar letermovīru ārstētām pētāmām personām, kurām profilakse bijusi neveiksmīga un kurām bija pieejami analīzei nepieciešamie paraugi. Vienai pētāmai personai (kura saņēma 60 mg dienā) bija pret letermovīru rezistents genotipa variants (GV) (V236M).
3. fāzes pētījumā (P001) DNS sekvences analīzi visiem UL56 un UL89 kodējošiem reģioniem veica, izmantojot paraugus, kas iegūti no 22 ar letermovīru ārstētām pētāmām personām, FAS populācijā, kuras pacientiem profilakse bijusi neveiksmīga un ir pieejami analīzei izmantojami paraugi. Vienai pētāmai personai bija pret letermovīru rezistents GV (V236M).
Krustotā rezistence
Krustota rezistence pret zālēm ar atšķirīgu darbības mehānismu nav ticama. Letermovīrs ir pilnībā aktīvs pret vīrusu populācijām, kurām konstatējamas rezistenci pret CMV DNS polimerāzes inhibitoriem (ganciklovīru, cidofovīru un foskarnetu) nosakošas substitūcijas. Šie DNS polimērāzes inhibitori ir pilnībā aktīvi pret vīrusu populācijām, kurās konstatējamas rezistenci pret letermovīru nosakošas substitūcijas.
Sirds elektrofizioloģija
Līdz 960 mg lielu i.v. ievadītu letermovīra devu ietekmi uz QTc intervālu vērtēja randomizētā, vienas devas, ar placebo un aktīvu līdzekli (400 mg moksifloksacīna iekšķīgi) kontrolētā 4 periodu krusteniskā visaptverošā QT pētījumā 38 veselām pētāmām personām. Pēc 960 mg devas i.v. ievadīšanas, kad koncentrācija plazmā ir aptuveni 2 reizes augstāka nekā pēc 480 mg devas i.v. ievadīšanas, letermovīrs nepagarina QTc klīniski nozīmīgā apmērā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pieauguši CMV seropozitīvi alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantāta recipienti [R+] Lai vērtētu letermovīra profilaktisku lietošanu CMV infekcijas vai slimības novēršanai, letermovīra efektivitāti vērtēja daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (P001) pieaugušiem CMV seropozitīviem alogēna HSCT recipientiem [R+]. Pētāmās personas randomizēja (2:1) placebo vai letermovīra lietošanai pa 480 mg vienreiz dienā, devu pielāgojot līdz 240 mg, ja letermovīru lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu. Randomizāciju stratificēja pēc pētnieciskā centra un CMV infekcijas reaktivācijas riska (augsts vai zems) iekļaušanas brīdī pētījumā. Letermovīra lietošanu sāka pēc HSCT (0. - 28. dienā pēc transplantācijas) un turpināja līdz 14. pēctransplantācijas nedēļai. Letermovīru lietoja iekšķīgi vai i.v.; letermovīra deva bija vienāda neatkarīgi no ievadīšanas veida. Pētāmās personas novēroja līdz 24. pēctransplantācijas nedēļai, lai konstatētu primārā efektivitātes mērķa kritērija izpildi, un novērošanu turpināja līdz 48. nedēļai pēc transplantācijas.
19

CMV DNS līmenis pacientu asinīs līdz 14. nedēļai pēc transplantācijas tika kontrolēts reizi nedēļā, pēc tam līdz 24. nedēļai pēc transplantācijas tas tika kontrolēts ik pēc divām nedēļām, un tad, ja CMV DNS līmenis asinīs tika uzskatīts par klīniski nozīmīgu, tika sākta aprūpes standartam atbilstoša profilaktiska CMV infekcijas ārstēšana. Pacientu novērošana tika turpināta 48 nedēļas pēc transplantācijas.
No 565 ārstētajām pētāmajām personām 373 pētāmās personas saņēma letermovīru (tai skaitā 99 pētāmās personas, kuras saņēma vismaz vienu i.v. ievadītu devu) un 192 - placebo (tai skaitā 48 pētāmās personas, kuras saņēma vismaz vienu i.v. ievadītu devu). Laika mediāna līdz letermovīra lietošanas uzsākšanai bija 9 dienas pēc transplantācijas. Trīsdesmit septiņiem procentiem (37%) pētāmo personu pētījuma sākumā bija notikusi transplantāta iedzīvošanās. Vecuma mediāna bija 54 gadi (diapazons: 18 – 78 gadi); 56 pacienti (15 %) bija vismaz 65 gadus veci: 58% bija vīrieši; 82% bija baltās rases pārstāvji; 10% bija aziāti; 2% bija melnādainie vai afrikāņi, un 7% bija spāņu izcelsmes vai latīnamerikāņi. Pētījuma sākumā 50% pētāmo personu saņēma mieloablatīvu terapiju, 52% saņēma ciklosporīnu un 42% saņēma takrolimu. Biežākais galvenais transplantācijas iemesls bija akūta mieloleikoze (38%), mieloblastiskais sindroms (15%) un limfoma (13%). Divpadsmit procentiem (12%) pētāmo personu pētījuma sākumā bija pozitīvs CMV DNS analīzes rezultāts.
Pētījuma sākumā 31% pētāmo personu bija augsts reaktivācijas risks, kas definēts pēc viena vai vairākiem no šiem kritērijiem: pēc cilvēka leikocītu antigēna (HLA; Human Leukocyte Antigen) radniecīgs donors (brālis, māsa) ar vismaz vienu neatbilstību vienā no šiem trim HLA gēna lokusiem: HLA-A, -B vai -DR, haploidentisks donors; neradniecīgs donors ar vismaz vienu neatbilstību vienā no šiem četriem HLA gēna lokusiem: HLA-A, -B, -C un -DRB1; nabassaites asiņu izmantošana par cilmes šūnu avotu; transplantātu ar ex vivo samazinātu T šūnu skaitu izmantošana; 2. vai smagākas pakāpes transplantāta pret saimniekorganismu slimība (GVHD; Graft-Versus-Host Disease), kuras dēļ sistēmiski jālieto kortikosteroīdi.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs Pētījumā P001 primārais efektivitātes mērķa kritērijs, ārstējot klīniski nozīmīgu CMV infekciju, bija definēts kā tāda CMV DNS līmeņa asinīs sastopamība, kura dēļ nepieciešama apsteidzoša CMV terapija (PET), vai CMV izraisītu mērķorgānu infekciju sastopamība. Tika izmantota pētījumu nepabeiguša pacienta = neveiksmīgas ārstēšanas (NC = F) pieeja, un saskaņā ar to ārstēšana par neveiksmīgu tika uzskatīta tad, ja pacients piedalīšanos pētījumā pārtrauca līdz 24. nedēļai pēc transplantācijas vai ja 24. nedēļā nebija zināms ārstēšanas iznākums.
Kā redzams 3. tabulā, primārā mērķa kritērija analīzē letermovīram pierādīja labāku efektivitāti nekā placebo. Aprēķinātā terapijas atšķirība -23,5% bija statistiski nozīmīga (vienpusējā p vērtība <0,0001).
20

3. tabula. P001: efektivitātes rezultāti HSCT recipientiem (NC=F pieeja, FAS populācija)

Parametrs Primārais efektivitātes mērķa kritērijs (Tādu pētāmo personu īpatsvars, kurām līdz 24. nedēļai profilakse bijusi neveiksmīga)

Letermovīrs (N=325) n (%) 122 (37,5)

Placebo (N=170) n (%) 103 (60,6)

Neveiksmes iemesli† Klīniski nozīmīga CMV infekcija
CMV DNS līmenis asinīs, kura dēļ nepieciešama PET pret CMV
CMV izraisīta mērķorgāna slimība Izstāšanās no pētījuma Nav informācijas par iznākumu

57 (17,5) 52 (16,0)
5 (1,5) 56 (17,2) 9 (2,8)

71 (41,8) 68 (40,0)
3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9)

Līmenim pielāgota terapijas atšķirība (letermovīrs-

placebo) §

Atšķirība (95% TI)

-23,5 (-32,5, -14,6)

p vērtība

<0,0001

† Neveiksmes kategorijas ir savstarpēji izslēdzošas un pamatotas ar kategoriju hierarhiju uzskaitītajā

secībā.

§ 95% TI un p vērtību terapijas atšķirībām pēc procentuālās atbildes reakcijas aprēķināja, izmantojot

līmenim pielāgotu Mantel-Haenszel metodi, atšķirību samērojot ar paraugkopas lieluma harmonisko

vidējo vērtību vienā grupā katrā līmenī (augsts vai zems risks). Statistiskās ticamības raksturošanai

izmantoja vienpusēju p vērtību ≤0,0249.

FAS= pilnīgas analīzes kopa (Full analysis set); FAS ietver randomizetās pētāmās personas, kuras ir

saņēmušas vismaz vienu pētījuma zāļu devu, un no tās ir izslēgtas pētāmās personas, kurām pētījuma

sākumā ir nosakāma CMV DNS. Pieeja rīcībai trūkstošu vērtību gadījumā: pētījumu nepabeiguša

pacienta=neveiksmīgas ārstēšanas (NC=F) pieeja. Izmantojot NC=F pieeju, neveiksme bija definēta kā

visas pētāmās personas ar klīniski nozīmīgu CMV infekciju vai kuras pilnībā pārtrauca dalību

pētījumā, vai kurām nebija datu par iznākumu 24. pēctransplantācijas nedēļas vizītes periodā.

N = pētāmo personu skaits katrā terapijas grupā.

n (%) = pētāmo personu skaits (procentuālais daudzums) katrā apakškategorijā.

Piebilde: to pētāmo personu īpatsvars, kurām 1. dienā bija nosakāms CMV vīrusa DNS daudzums un

kuriem attīstījās klīniski nozīmīga CMV infekcija, 24. pēctransplantācijas nedēļā letermovīra grupā

bija 64,6% (31/48), salīdzinot ar 90,9% (20/22) placebo grupā. Aprēķinātā atšķirība (95% TI

atšķirībai) bija -26,1% (-45,9%, -6,3%), ar nominālo vienpusējo p vērtību <0,0048.

Faktori, kas saistīti ar klīniski nozīmīgu CMV DNS līmeni asinīs pēc 14. pēctransplantācijas nedēļas ar letermovīru ārstētām pētāmām personām, ietvēra augstu CMV infekcijas reaktivācijas risku pētījuma sākumā, transplantāta pret saimniekorganismu vērstu slimību, kortikosteroīdu lietošanu un CMV negatīvu donora serostatusu.

21

1. attēls. P001: Kaplan-Meier laika līkne līdz CMV PET uzsākšanai vai mērķorgāna CMV infekcijai laikā līdz 24. pēctransplantācijas nedēļai HSCT recipientiem (FAS populācija)
PREVYMIS un placebo grupā netika novērota atšķirīga transplantātu iedzīvošanās sastopamība vai atšķirīgs laiks līdz transplantāta iedzīvošanās brīdim. Visās apakšgrupās, tai skaitā pacientiem ar zemu un augstu CMV reaktivācijas risku, kondicionēšanas shēmu un vienlaicīgas imūnsupresīvas terapijas saņēmējiem, letermovīra efektivitāte konsekventi bija labāka (skatīt 2. attēlu).
22

2. attēls. P001: Metaanalīzes amplitūdu diagramma, kurā redzams anti-CMV PET uzsākušo pētāmo personu un personu ar mērķorgāna CMV infekciju īpatsvars laikā līdz 24. pēctransplantācijas nedēļai, atbilstoši izvēlētajām apakšgrupām (NC=F pieeja, FAS populācija)
Kopā (N=325, 170) Riska līmenis
Augsts risks (n=102, 45) Zems risks (n=223, 125) Cilmes šūnu avots Perifērās asinis (n=241, 117) Kaulu smadzenes (n=72, 43) Donora neatbilstība Atbilstošs, radniecīgs (n=108, 58) Neatbilstošs, radniecīgs (n=52, 18) Atbilstošs, neradniecīgs (n=122, 70) Neatbilstošs, neradniecīgs (n=43, 24) Haploidentisks donors Jā (n=49, 17) Nē (n=276, 153) Kondicionēšanas shēma Mieloablatīva terapija (n=154, 85) Samazinātas intensitātes kondicionēšana (n=86, 48) Ne-mieloablatīva terapija (n=85, 37) Imūnsupresīva shēma Ciklosporīns A (n=162, 90) Takrolims (n=145, 69)
-70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 Par labu letermovīram Par labu placebo
Atšķirība starp letermovīru un placebo (%) un 95 % TI
NC = F, nepabeigta piedalīšanās = neveiksme. Saskaņā ar NC = F pieeju ārstēšana par neveiksmīgu tika uzskatīta tad, ja pacients piedalīšanos pētījumā pārtrauca līdz 24. nedēļai pēc transplantācijas vai ja 24. nedēļā nebija zināms ārstēšanas iznākums.
23

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus PREVYMIS vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās citomegalovīrusa infekcijas profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Letermovīra farmakokinētika ir raksturota pēc iekšķīgas un i.v. ievadīšanas veselām pētāmām personām un HSCT recipientiem. Gan pēc perorālas, gan i. v. lietošanas letermovīra iedarbības intensitāte palielinājās vairāk izteikti nekā proporcionāli devas lielumam. Ticamais mehānisms ir OATP1B1/3 piesātināšanās/autoinhibīcija.

Veselām pētāmajām personām pēc 480 mg letermovīra devu lietošanas vienreiz dienā līdzsvara apstākļos AUC un Cmax ģeometriski vidējās vērtības bija attiecīgi 71 500 ng•h/ml un 13 000 ng/ml.
Letermovīrs sasniedza līdzsvara stāvokli 9 - 10 dienu laikā, uzkrāšanās attiecība AUC un Cmax bija attiecīgi 1,2 un 1,0.

HSCT recipientiem letermovīra AUC aprēķināja, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzes 3. fāzes datiem (skatīt 4. tabulu). Kopējās ekspozīcijas atšķirības dažādām terapijas shēmām nav klīniski nozīmīgas; pētījumā P001 novērotajā kopējās ekspozīcijas diapazonā efektivitāte bija vienāda.

4. tabula. Letermovīra AUC (ng•h/ml) vērtības HSCT recipientiem

Terapijas shēma

Mediāna (90% prognozēšanas intervāls)*

480 mg iekšķīgi, bez ciklosporīna

34 400 (16 900, 73 700)

480 mg i.v., bez ciklosporīna

100 000 (65 300, 148 000)

240 mg iekšķīgi, ar ciklosporīnu

60 800 (28 700, 122 000)

240 mg i.v., ar ciklosporīnu

70 300 (46 200, 106 000)

* Populācijas post-hoc prognozes atbilstoši populācijas FK analīzei, izmantojot 3. fāzes datus

Uzsūkšanās Letermovīrs strauji uzsūcas, un laika mediāna, līdz tiek sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā (Tmax), ir no 1,5 līdz 3,0 stundām. Letermovīra koncentrācijas samazināšanās notiek divās fāzēs. Aprēķināts, ka, lietojot 480 mg letermovīra vienreiz dienā iekšķīgi bez ciklosporīna, letermovīra biopieejamība HSCT recipientiem ir aptuveni 35%. Aprēķināts, ka biopieejamības mainība dažādiem cilvēkiem ir aptuveni 37%.
Ciklosporīna ietekme HSCT recipientiem OATP1B inhibīcijas dēļ ciklosporīna vienlaicīga lietošana paaugstināja letermovīra koncentrāciju plazmā. Aprēķināts, ka, pacientiem lietojot 240 mg letermovīra vienreiz dienā iekšķīgi kopā ar ciklosporīnu, letermovīra biopieejamība ir aptuveni 85%. Ja letermovīru lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, letermovīra ieteicamā deva ir 240 mg vienreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Uztura ietekme Veseliem brīvprātīgajiem letermovīra vienreizējas 480 mg devas iekšķīga lietošana kopā ar standarta treknu un kalorijām bagātu maltīti neietekmēja kopējo iedarbību (AUC) un izraisīja letermovīra maksimālā līmeņa (Cmax) pieaugumu par aptuveni 30%. Letermovīru drīkst lietot iekšķīgi neatkarīgi no ēdienreizēm, kā tas ir noticis klīniskajos pētījumos (skatīt 4.2. apakšpunktu).

24

Izkliede Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, aprēķināts, ka vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums pēc intravenozas ievadīšanas HSCT recipientiem ir 45,5 l.
In vitro letermovīrs plaši (98,2%) saistās ar cilvēka plazmas proteīniem, neatkarīgi no vērtētā koncentrācijas diapazona (3 līdz 100 mg/l). Zināms piesātinājums tika novērots zemākās koncentrācijās. Letermovīra attiecība starp asinīm un plazmu ir 0,56, un tā nav atkarīga no in vitro novērtētā koncentrācijas diapazona (0,1 - 10 mg/l).
Preklīniskos izkliedes pētījumos letermovīrs tiek izkliedēts orgānos un audos, augstākā koncentrācija novērojama kuņģa-zarnu traktā, žultsvados un aknās, zema koncentrācija konstatējama galvas smadzenēs.
Biotransformācija Lielākā daļa ar letermovīru saistītās vielas plazmā ir nemainīts pamatsavienojums (96,6%). Plazmā nozīmīgi metabolīti nav konstatēti. Letermovīrs dalēji tiek eliminēts glikuronidācijas veidā, ko pastarpina UGT1A1/1A3.
Eliminācija Ievadot veselām pētāmām personām i.v. 480 mg letermovīra, tā vidējais šķietamais terminālais pusperiods ir aptuveni 12 stundu. Letermovīra galvenie eliminācijas mehānismi ir ekskrēcija kopā ar žulti, kā arī tieša glikuronizēšanās, un šis mehānisms ir saistīts ar aknu uzsūkšanās transportvielām OATP1B1 un 3, kam seko UGT1A1/3 katalizēta glikuronizēšanās.
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, pēc 480 mg devas intravenozas ievadīšanas HSCT recipientiem letermovīra šķietamais klīrensa ātrums līdzsvara apstākļos saskaņā ar aprēķiniem ir 4,84 l/h. Dažādiem pacientiem aprēķinātās klīrensa ātruma atšķirības ir 24,6 % diapazonā.
Ekskrēcija Pēc radioloģiski iezīmēta letermovīra iekšķīgas lietošanas 93,3% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos. Lielākā daļa letermovīra tika izvadīta nemainīta pamatsavienojuma veidā kopā ar žulti, neliels daudzums (6% devas) tika izvadīts acilglikuronīda metabolīta veidā izkārnījumos. Acilglikuronīds ir nestabils izkārnījumos. Ar urīnu tika izvadīts neliels daudzums letermovīra (< 2% devas).
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Aknu darbības traucējumi Pētāmām personām ar vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas [CP-B], 7-9 vērtējumpunkti) un smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas [CP-C], 10-15 vērtējumpunkti) aknu darbības traucējumiem nesaistītā letermovīra AUC bija attiecīgi aptuveni 81% un 4 reizes lielāks, nekā veselām pētāmām personām. Letermovīra kopējās ekspozīcijas pārmaiņas pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav klīniski nozīmīgas.
Izteikta nesaistītā letermovīra kopējās ekspozīcijas palielināšanās ir paredzama pacientiem ar vidēji smagiem aknu kopā ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nesaistītā letermovīra AUC pētāmām personām ar vidēji smagiem (aGFĀ 31,0–56,8 ml/min/1,73 m2) un smagiem (aGFĀ 11,9–28,1 ml/min/1,73 m2) nieru darbības traucējumiem AUC bija aptuveni 115 un par 81% lielāks nekā veselām pētāmām personām. Letermovīra kopējās ekspozīcijas pārmaiņas vidēji smagu vai smagu nieru darbības traucējumu dēļ neuzskata par klīniski nozīmīgām. Personas ar NSTS nav pētītas.
25

Masa Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, aprēķināts, ka letermovīra AUC pētāmām personām ar ķermeņa masu 80 - 100 kg ir par 18,7% mazāks nekā pētāmām personām, kuru ķermeņa masa ir 67 kg. Šī atšķirība nav klīniski nozīmīga.
Rase Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, aprēķināts, ka letermovīra AUC aziātiem ir par 33,2% lielāks nekā baltās rases pārstāvjiem. Šī pārmaiņa nav klīniski nozīmīga.
Dzimums Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, letermovīra farmakokinētika sievietēm un vīriešiem neatšķiras.
Gados vecāki cilvēki Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, vecums letermovīra farmakokinētiku neietekmē. Ņemot vērā vecumu, deva nav jāpielāgo.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vispārējā toksicitāte Neatgriezenisku toksisku ietekmi uz sēkliniekiem konstatēja vienīgi žurkām, ja sistēmiskā kopējā iedarbība (AUC) ≥3 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot cilvēkam ieteicamo devu (RHD; recommended human dose). Šai toksicitātei bija raksturīga sēklas kanāliņu deģenerācija un oligospermija, šūnu bojāeja sēklinieku piedēkļos, kā arī samazināta sēklinieku un to piedēkļu masa. Netika novērota toksiska ietekme uz žurku sēkliniekiemToksisku ietekmi uz sēkliniekiem nenovēroja pelēm un pērtiķiem, lietojot lielākās pārbaudītās devas, kad kopējā iedarbība ir attiecīgi līdz 4 un 2 reizēm lielāka nekā kopējā iedarbība cilvēkiem, lietojot RHD. Nozīme attiecībā uz cilvēkiem nav zināma.
Ir zināms, ka intravenozi ievadītas hidroksipropilbetadeksa dienas devas, kas lielākas par 50 mg/kg, žurkām var izraisīt nieru vakuolizēšanos. To žurku nierēs, kurām i.v. ievadīts letermovīrs zāļu formā, kas satur 1500 mg/kg dienā lielu ciklodekstrīna palīgvielas hidroksipropilbetadeksa daudzumu, ir novērota vakuolizācija.
Kanceroģenēze Kanceroģenēzes pētījumi ar letermovīru nav veikti.
Mutaģenēze In vitro un in vivo testu sērijā, tai skaitā mikrobu mutaģenēzes testos, hromosomu aberācijas testos Ķīnas kāmju olnīcu šūnās un in vivo peļu kodoliņu pētījumā letermovīrs nebija genotoksisks.
Reproduktīvā funkcija Fertilitāte Fertilitātes un agrīnas embrija attīstības pētījumos žurkām letermovīrs neietekmēja mātīšu fertilitāti. Žurku tēviņiem pazeminātu spermas koncentrāciju, samazinātu spermatozoīdu kustīgumu un samazinātu fertilitāti novēroja, kad kopējā sistēmiskā iedarbība ≥ 3 reizes pārsniedza AUC, kāds cilvēkam tiek sasniegts, lietojot RHD (skatīt "Vispārējā toksikoloģija"). Pērtiķiem, kuriem ievada letermovīru, nekonstatēja pierādījumus par toksisku ietekmi uz sēkliniekiem, pamatojoties uz histopatoloģisko novērtējumu, sēklinieku lieluma mērījumiem, hormonu (folikulstimulējošā hormona, B inhibīna un testosterona) asins analīzēm, kā arī spermas (spermatozoīdu skaita, kustīguma un morfoloģijas) novērtējumu, kad kopējā sistēmiskā iedarbība aptuveni 2 reizes pārsniedz AUC, kāds cilvēkam tiek konstatēts, lietojot RHD).
Attīstība Toksisku ietekmi uz žurku mātītēm (tai skaitā samazinātu ķermeņa masas pieaugumu) konstatēja, lietojot 250 mg/kg dienā (aptuveni 11 reižu pārsniedz AUC, kāds konstatējams, lietojot RHD); pēcnācējiem novēroja samazinātu augļa ķermeņa masu un aizkavētu pārkaulošanos, nedaudz tūskainus
26

augļus un palielinātu saīsinātas nabas saites, kā arī mugurkaula skriemeļu, ribu un iegurņa kaulu izmaiņu un anomāliju sastopamību. Lietojot devu 50 mg/kg dienā (kas aptuveni 2,5 reizes pārsniedz AUC, kāds tiek konstatēts, lietojot RHD), nekonstatēja ietekmi uz mātīti vai attīstību.
Toksisku ietekmi uz trušu mātītēm (tai skaitā mirstību un abortus) konstatēja, lietojot 225 mg/kg dienā (aptuveni 2 reizes lielāks AUC, nekā lietojot RHD); pēcnācējiem novēroja palielinātu mugurkaula skriemeļu un ribu anomāliju un izmaiņu sastopamību.
Pre- un postnatālās attīstības pētījumā letermovīru lietoja iekšķīgi grūsnām žurkām. Līdz pat lielākajai pārbaudītajai kopējai iedarbībai (AUC 2 reizes lielāks, nekā lietojot RHD) nekonstatēja toksisku ietekmi uz attīstību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Tabletes kodols
Mikrokristāliskā celuloze (E460) Kroskarmelozes nātrija sāls (E468) Povidons (E1201) Koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551) Magnija stearāts (E470b)
Apvalks
Laktozes monohidrāts Hipromeloze (E464) Titāna dioksīds (E171) Triacetīns (E1518) Dzeltenais dzelzs oksīds (E172) Sarkanais dzelzs oksīds (tikai 480 mg tabletēm) (E172) Karnaubvasks (E903)
6.2. Nesaderība
Nav piemērojams.
6.3. Uzglabāšanas laiks
30 mēneši
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
240 mg apvalkotās tabletes: Poliamīda/alumīnija/PVC-alumīnija blisteri. Katrā kastītē ir pa četrām (4) kartona paciņām ar septiņām dienām paredzētiem blisteriem, kopā 28 tabletes.
27

480 mg apvalkotās tabletes: Poliamīda/alumīnija/PVC-alumīnija blisteri. Katrā kastītē ir pa četrām (4) kartona paciņām ar septiņām dienām paredzētiem blisteriem, kopā 28 tabletes. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām. 7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1245/001 EU/1/17/1245/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018.gada 8. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
28

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
PREVYMIS 240 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai PREVYMIS 480 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
PREVYMIS 240 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Katrs flakons satur 240 mg (12 ml flakonā) letermovīra (letermovir). Katrā ml ir 20 mg letermovīra.
PREVYMIS 480 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Katrs flakons satur 480 mg (24 ml flakonā) letermovīra (letermovir). Katrā ml ir 20 mg letermovīra.
Palīgviela ar zināmu iedarbību Šīs zāles satur 23 mg (1,0 mmol) nātrija katrā 240 mg flakonā, kas atbilst 1,15% no PVO ieteiktā maksimālā nātrija daudzuma dienā pieaugušajiem (2 g).
Šīs zāles satur 46 mg (2,0 mmol) nātrija katrā 480 mg flakonā, kas atbilst 2,30% no PVO ieteiktā maksimālā nātrija daudzuma dienā pieaugušajiem (2 g). Katra šo zāļu 240 mg deva (12 ml flakons) satur 1800 mg hidroksipropilbetadeksa (ciklodekstrīna). Katra šo zāļu 480 mg deva (24 ml flakons) satur 3600 mg hidroksipropilbetadeksa (ciklodekstrīna). Sīkāku informāciju skatīt 4.2. apakšpunktā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai (sterils koncentrāts) Dzidrs, bezkrāsains šķidrums pH no 7 līdz 8
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
PREVYMIS ir paredzēts citomegalovīrusa (CMV) reaktivācijas un slimības profilaksei pieaugušiem CMV seropozitīviem alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantāta (HSCT; hematopoietic stem cell transplant) recipientiem [R+].
Jāievēro oficiālās vadlīnijas par pretvīrusu līdzekļu pareizu lietošanu.
4.2. Devas un lietošanas veids
PREVYMIS lietošana jāuzsāk ārstam ar pieredzi pacientu, kam veikta alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantācija, ārstēšanā.
29

Devas PREVYMIS ir pieejams arī iekšķīgai lietošanai (240 mg un 480 mg apvalkotās tabletes).
PREVYMIS tabletes un koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai drīkst savstarpēji aizstāt pēc ārsta ieskatiem, un deva nav jāpielāgo.
PREVYMIS ieteicamā deva ir 480 mg vienreiz dienā.
PREVYMIS lietošana jāsāk pēc HSCT procedūras. PREVYMIS lietošanu drīkst sākt transplantācijas dienā, bet ne vēlāk kā 28 dienas pēc transplantācijas. PREVYMIS lietošanu var sākt pirms vai pēc transplantāta iedzīvošanās. Profilaktiska PREVYMIS lietošana jāturpina 100 dienas pēc transplantācijas.
Vairāk par 100 dienām lietota letermovīra drošums un efektivitāte klīniskajos pētījumos nav vērtēta. Dažiem pacientiem, kam ir liels CMV vēlīnas reaktivizēšanās risks, var palīdzēt ilgstošāka (ilgāka par 100 dienām pēc transplantācijas) profilaktiska letermovīra lietošana (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ja letermovīra profilaktiskā lietošana ir ilgāka par 100 dienām, rūpīgi jāizvērtē ieguvuma un riska līdzsvars.
Devas pielāgošana Ja PREVYMIS lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, PREVYMIS deva jāsamazina līdz 240 mg vienreiz dienā (skatīt 4.5. un 5.2. apakšpunktu).  Ja ciklosporīna lietošanu sāk pēc PREVYMIS lietošanas uzsākšanas, PREVYMIS nākamā deva
jāsamazina līdz 240 mg vienreiz dienā.  Ja pēc PREVYMIS lietošanas uzsākšanas ciklosporīna lietošanu pārtrauc, PREVYMIS nākamā
deva jāpalielina līdz 480 mg vienreiz dienā.  Ja augsta ciklosporīna līmeņa dēļ ciklosporīna lietošanu uz laiku pārtrauc, PREVYMIS deva nav
jāpielāgo.
Izlaista deva Ja deva ir izlaista, tā jāievada pacientam pēc iespējas drīzāk. Ja ir pienācis nākamās devas ievadīšanas laiks, izlaidiet aizmirsto devu un atgriezieties pie regulārās dozēšanas shēmas. Nedubultojiet nākamo devu un neievadiet par parakstīto lielāku devu.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Vecuma dēļ PREVYMIS deva nav jāpielāgo (skatīt 5.1. un 5.2. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi Vieglu (A pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) līdz vidēji smagu (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumu gadījumā PREVYMIS deva nav jāpielāgo. PREVYMIS nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) aknu darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Vienlaicīgi aknu un nieru darbības traucējumi PREVYMIS nav ieteicams pacientiem, kuriem ir vidēji smagi aknu darbības traucējumi un vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem PREVYMIS devas pielāgošana nav jāiesaka. Nav iespējams ieteikt devas pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS) neatkarīgi no tā, vai viņiem tiek veikta dialīze. Efektivitāte un drošums pacientiem ar NSTS nav pierādīts.
30

PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur hidroksipropilbetadeksu. Paredzams, ka kopējā klīniskā hidroksipropilbetadeksa iedarbība, intravenozi ievadot letermovīru, būs aptuveni 3600 mg dienā, lietojot letermovīra 480 mg devu. Cilvēkiem veiktos pētījumos, kad letermovīru ievadīja intravenozi un ārstēšanas ilgums bija līdz 47 dienām, nekonstatēja hidroksipropilbetadeksa izraisītu nieru bojājumu gadījumus. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 50 ml/min), kuri saņem PREVYMIS, var notikt hidroksipropilbetadeksa uzkrāšanās (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šiem pacientiem stingri jākontrolē kreatinīna līmenis serumā. Pediatriskā populācija PREVYMIS drošums un efektivitāte, lietojot pacientiem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Lietošanas veids Tikai intravenozai lietošanai.
PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms ievadīšanas ir jāatšķaida (skatīt 6.6. apakšpunktu).
PREVYMIS jāievada vienīgi intravenozas (i.v.) infūzijas veidā. PREVYMIS nedrīkst ievadīt intravenozas injekcijas vai bolusa veidā.
Pēc atšķaidīšanas PREVYMIS ir jāievada intravenozas infūzijas veidā caur perifēru vai centrālu venozo katetru aptuveni 60 minūšu laikā. Ir jāievada viss i.v. maisa saturs.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Vienlaicīga lietošana ar pimozīdu (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar melnā grauda alkaloīdiem (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Vienlaicīga lietošana ar divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ja letermovīrs, tiek kombinēts ar ciklosporīnu Dabigatrāna, atorvastatīna, simvastatīna, rosuvastatīna vai pitavastatīta vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.5. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
CMV DNS kontrole Letermovīra drošums un efektivitāte pacientiem ar negatīvu CMV DNS testa rezultātu pirms profilakses uzsākšanas ir pierādīta. CMV DNS tika kontrolēta katru nedēļu, līdz 14. nedēļai pēc transplantācijas, pēc tam ik pēc divām nedēļām, līdz 24. nedēļai pēc transplantācijas. Ja CMV DNS līmenis asinīs bija klīniski nozīmīgs vai attīstījās slimība, letermovīra profilaktiskā lietošana tika pārtraukta un sākta aprūpes standartam atbilstoša apsteidzoša terapija (pre-emptive therapy, PET) vai ārstēšana. Pacientiem, kuri uzsāka letermovīra profilaktisko lietošanu un kuru sākotnējā CMV DNS testa rezultāti pēc tam izrādījās pozitīvi, profilaksi varēja turpināt, ja viņi neatbilda PET kritērijiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Nevēlamo blakusparādību vai samazināta terapeitiskā efekta risks zāļu mijiedarbības dēļ Lietojot vienlaicīgi PREVYMIS un noteiktas zāles, var rasties zināma vai iespējama nozīmīga zāļu mijiedarbība, kas dažos gadījumos var izraisīt:
 iespējams klīniski nozīmīgas nevēlamas blakusparādības izteiktākas vienlaicīgi lietoto zāļu vai PREVYMIS ekspozīcijas dēļ;
 nozīmīgu vienlaicīgi lietoto zāļu plazmas koncentrācijas pazemināšanos, kā rezultātā var samazināties vienlaicīgi lietoto zāļu terapeitiskais efekts.
1. tabulā skatīt norādījumus par to, kā novērst vai ārstēt šo zināmo vai potenciāli nozīmīgo zāļu mijiedarbību, kā arī ieteikumus par devām (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).
31

Zāļu mijiedarbība PREVYMIS piesardzīgi jālieto kopā ar zālēm, kas ir CYP3A substrāti ar šauru terapeitisko diapazonu (piemēram, alfentanils, fentanils un hinidīns), jo vienlaicīgas lietošanas gadījumā var paaugstināties CYP3A substrātu koncentrācija plazmā. Ieteicama stingra uzraudzība un/vai vienlaicīgi lietoto CYP3A substrātu devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ciklosporīna, takrolima un sirolima lietošanu parasti iesaka rūpīgāk kontrolēt pirmajās 2 nedēļās pēc tam, kad letermovīra lietošana tiek uzsākta vai beigta (skatīt 4.5. apakšpunktu), kā arī pēc tam, kad tiek mainīts letermovīra ievadīšanas veids.
Letermovīrs ir mērens enzīmu un transportvielu induktors. Inducēšana var izraisīt dažu metabolizēto un transportēto zāļu koncentrācijas plazmā samazināšanos (skatīt 4.5. apakšpunktu). Tādēļ ir ieteicama vorikonazola terapeitiska kontrole (therapeutic drug monitoring - TDM).
Dabigatrāna vienlaicīga lietošana nav ieteicama dabigatrāna samazinātas efektivitātes riska dēļ.
Letermovīrs var palielināt OATP1B1/3 transportēto zāļu, piemēram, daudzu statīnu, koncentrāciju plazmā (skatīt 4.5. apakšpunktu un 1. tabulu).
Palīgvielas PREVYMIS 240 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur 23 mg (atbilst 1,0 mmol) nātrija vienā devā. Tas jāņem vērā pacientiem, kuri ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
PREVYMIS 480 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai satur 46 mg (atbilst 2,0 mmol) nātrija vienā devā. Tas jāņem vērā pacientiem, kuri ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Vispārīga informācija par ekspozīcijas atšķirībām atkarībā no konkrētās letermovīra terapijas shēmas - Paredzamā letermovīra ekspozīcija plazmā atšķiras atkarībā no izmantotās devu shēmas (skatīt tabulu 5.2. apakšpunktā). Tādēļ letermovīra mijiedarbības ar zālēm klīniskās sekas būs atkarīgas no tā, kura letermovīra shēma tiek lietota un vai letermovīrs tiek kombinēts ar ciklosporīnu. - Ciklosporīna un letermovīra kombinācija var izraisīt izteiktāku vai papildu iedarbību uz vienlaicīgi lietotajām zālēm, salīdzinot ar atsevišķi lietotu letermovīru (skatīt 1. tabulu).
Citu zāļu ietekme uz letermovīru Letermovīra eliminācijas mehānisms in vivo ir ekskrēcija kopā ar žulti un glikuronizēšanās. Šo mehānismu relatīvā loma nav zināma. Abos eliminācijas mehānismos ietilpst aktīva uzsūkšanās hepatocītos, ko pastarpina aknu uzsūkšanās transportvielas OATP1B1/3. Pēc uzsūkšanās letermovīra glikuronizēšanos pastarpina UGT1A1 un 3. Letermovīrs acīm redzot ir pakļauts arī P-gp un BCRP pastarpinātai izplūdei aknās un zarnās (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Zāles metabolizējošo enzīmu vai transportvielu induktori PREVYMIS lietošana (ar ciklosporīnu vai bez tā) vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem transportvielu (piemēram, P-gp) un/vai enzīmu (piemēram, UGT) induktoriem nav ieteicama, jo tādā gadījumā letermovīra kopējā iedarbība var būt vājāka par terapeitisko (skatīt 1. tabulu).
- Spēcīgi induktori ir, piemēram, rifampicīns, fenitoīns, karbamazepīns, divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum), rifabutīns un fenobarbitāls. - Vidēji spēcīgi induktori ir, piemēram, tioridazīns, modafinils, ritonavīrs, lopinavīrs, efavirenzs un etravirīns.
Rifampicīna vienlaicīgas lietošanas rezultātā letermovīra koncentrācija plazmā sākotnēji palielinājās (OATP1B1/3 un/vai P-gp inhibīcijas dēļ), kas nav klīniski nozīmīgi, un, turpinot vienlaicīgu ritonavīra lietošanu, tam sekoja letermovīra koncentrācijas plazmā klīniski nozīmīga samazināšanās (P-gp/UGT indukcijas dēļ) (skatīt 1. tabulu).
32

Citu zāļu papildu iedarbība uz letermovīru, kas ir būtiska kombinējot ar ciklosporīnu
OATP1B1 vai 3 inhibitori PREVYMIS ir organiskos anjonus transportējošā polipeptīda 1B1/3 (OATP1B1/3) transportvielu substrāts. PREVYMIS lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas ir OATP1B1/3 transportvielu inhibitori, var izraisīt letermovīra koncentrācijas paaugstināšanos plazmā. Lietojot PREVYMIS vienlaicīgi ar ciklosporīnu (spēcīgu OATP1B1/3 inhibitoru), PREVYMIS ieteicamā deva ir 240 mg vienreiz dienā (skatīt 1. tabulu, kā arī 4.2. un 4.5. apakšpunktu). Ieteicams ievērot piesardzību, ja citi OATP1B1/3 inhibitori tiek pievienoti letermovīram kombinācijā ar ciklosporīnu. OATP1B1 inhibitori ir, piemēram, gemfibrozils, eritromicīns, klaritromicīns un vairāki proteāžu inhibitori (atazanavīrs, simeprevīrs).
P-gp/BCRP inhibitori In vitro iegūtie rezultāti norāda, ka letermovīrs ir P-gp/BCRP substrāts. Nav paredzams, ka Pgp/BCRP inhibīcijas dēļ klīniski nozīmīgi samazināsies plazmā esošā letermovīra koncentrācija. Tomēr ieteicams ievērot piesardzību, ja P-gp/BCRP inhibitori tiek pievienoti letermovīram, kas ir kombinēts ar ciklosporīnu. P-gp/BCRP inhibitori ir, piemēram, klaritromicīns, eritromicīns, azitromicīns, itrakonazols, ketokonazols, verapamils, hinidīns, fluvoksamīns, ranolazīns un daži no HIV proteāzes inhibitoriem.
Letermovīra ietekme uz citām zālēm
Zāles, kas tiek eliminētas metabolisma ceļā vai kuras ietekmē aktīvais transports. Letermovīrs ir vispārējs enzīmu un transportvielu induktors in vivo. Ja vien konkrētais enzīms vai transportviela netiek arī inhibēti (skatīti tālāk tekstā), ir gaidāma indukcija. Tādēļ letermovīrs var izraisīt vienlaikus lietoto galvenokārt ar metabolisma vai aktīvā transporta starpniecību eliminēto zāļu ekspozīcijas plazmā un efektivitātes samazināšanos.Indukcijas efekta apjoms ir atkarīgs no letermovīra ievadīšanas veida un no tā, vai vienlaicīgi tiek lietots ciklosporīns. Sagaidāms, ka pilna indukcija iestāsies pēc letermovīra terapijas 10-14 dienām. Laiks, kas nepieciešams konkrēto ietekmei pakļauto zāļu līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai, ietekmēs arī laiku, kas nepieciešams, lai sasniegtu pilnu iedarbību uz koncentrāciju plazmā.
Letermovīrs in vitro ir CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 un OAT3 inhibitors in vivo būtiskās koncentrācijās. Ir pieejami in vivo pētījumi par kopējo ietekmi uz CYP3A4, P-gp, OATP1B1/3 papildus CYP2C19. Kopējā iedarbība uz citiem uzskaitītajiem enzīmiem un transportproteīniem nav zināma. Sīkāka informācija ir sniegta tālāk tekstā.
Nav zināms, vai letermovīrs var ietekmēt piperacilīna/tazobaktāma, amfotericīna B un mikafungīna ekspozīciju. Iespējamā mijiedarbība starp letermovīru un šīm zālēm nav pētīta. Teorētiski ir iespējams, ka ekspozīcija samazināsies indukcijas rezultātā, bet šī efekta apjoms un līdz ar to arī klīniskā nozīme šobrīd nav zināma.
Zāles, ko metabolizē CYP3A4 In vivo letermovīrs ir mērens CYP3A4 inhibitors. Lietojot PREVYMIS vienlaicīgi ar perorāli lietojamu midazolāmu (CYP3A substrātu), midazolāma koncentrācija plazmā paaugstinās 2 -3 reizes. PREVYMIS vienlaicīgas lietošanas gadījumā var klīniski nozīmīgi paaugstināties vienlaicīgi lietoto CYP3A substrātu koncentrācija plazmā (skatīt 4.3., 4.4. un 5.2. apakšpunktu). -Šādas zāles ir, piemēram, daži imūnsupresanti (piemēram, ciklosporīns, takrolims, sirolims), HMGCoA reduktāzes inhibitori un amiodarons (skatīt 1. tabulu). Pimozīds un melnā rudzu grauda alkaloīdi ir kontrindicēti (skatīt 4.3. apakšpunktu).
CYP3A inhibīcijas efekta apjoms ir atkarīgs no letermovīra ievadīšanas veida un no tā, vai vienlaicīgi tiek lietots ciklosporīns.
33

No laika atkarīgas inhibīcijas un vienlaicīgas indukcijas rezultātā enzīmu kopējā inhibējošā iedarbība var tikt sasniegta tikai pēc 10-14 dienām. Konkrēto ietekmei pakļauto zāļu līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai nepieciešamais laiks ietekmēs arī laiku, kas nepieciešams, lai sasniegtu pilnu iedarbību uz koncentrāciju plazmā. Kad terapija tiek pabeigta, būs nepieciešamas 10-14 dienas, lai izzustu inhibējošais efekts. Ja tiek īstenota kontrole, tā ir ieteicama pirmās 2 nedēļas pēc letermovīra lietošanas uzsākšanas un beigšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu), kā arī ja tiek mainīts letermovīra ievadīšanas veids.
Zāles, kuras transportē OATP1B1/3 Letermovīrs ir OATP1B1/3 transportvielu inhibitors. Lietojot PREVYMIS, var klīniski nozīmīgi paaugstināties vienlaicīgi lietoto zāļu, kas ir OATP1B1/3 substrāti, koncentrācija plazmā. -Šādas zāles ir, piemēram, HMG-CoA reduktāzes inhibitori, feksofenadīns, repaglinīds un gliburīds (skatīt 1. tabulu). Salīdzinot letermovīra shēmu, kurā ciklosporīns neietilpst, iedarbība ir izteiktāka pēc i.v., nekā perorāla letermovīra lietošanas. OAT1B1/3 inhibējošā iedarbība uz vienlaicīgi lietotajām zālēm visticamāk ir intensīvāka, ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu (spēcīgu OATP1B1/3 inhibitoru). Tas ir jāņem vērā, ja letermovīra shēma tiek maisīta ārstēšanas ar OATP1B1/3 substrātu laikā.
Zāles, ko metabolizē CYP2C9 un/vai CYP2C19 PREVYMIS lietošana vienlaikus ar vorikonazolu (CYP2C19 substrāts) izraisa plazmā esošā vorikonazola koncentrācijas būtisku samazināšanos, un tas norāda, ka letermovīrs ir CYP2C9 induktors. CYP2C9, iespējams, arī tiks inducēts. Letermovīrs var samazināt CYP2C9 un/vai CYP2C19 substrātu ekspozīciju, kā rezultāts var būt subterapeitisks līmenis. -Šādas zāles ir, piemēram, varfarīns, vorikonazols, diazepāms, lansoprazols, omeprazols, esomeprazols, pantoprazols, tilidīns un tolbutamīns (skatīt 1. tabulu). Paredzams, ka iedarbība būs mazāk izteikta, lietojot perorālu letermovīru bez ciklosporīna, nekā lietojot i.v. letermovīru ar ciklosporīnu vai bez tā vai perorālu letermovīru ar ciklosporīnu. Tas jāņem vērā, ja letermovīra shēma tiek mainīta ārstēšanas ar CYP2C9 vai CYP2C19 substrātu laikā. Skatīt arī vispārīgo informāciju par inducēšanu iepriekš tekstā, lai uzzinātu par mijiedarbības attīstības laiku.
Zāles, ko metabolizē CYP2C8 In vitro letermovīrs inhibē CYP2C8, bet tas var arī inducēt CYP2C8 atkarībā no inducēšanas potenciāla. Kopējā iedarbība in vivo nav zināma. -Zāles, kuras eliminē galvenokārt CYP2C8, ir, piemēram, repaglinīds (skatīt 1. tabulu). Repaglinīda un letermovīra vienlaicīga lietošana neatkarīgi no tā, vai tiek lietots ciklosporīns, nav ieteicama.
Zāles, ko zarnās transportē P-gp Letermovīrs ir zarnu P-gp induktors. PREVYMIS lietošanas rezultāts var būt klīniski nozīmīga vienlaicīgi lietoto zāļu, kuras zarnās nozīmīgā mērā transportē P-gp, koncentrācijas plazmā samazināšanās. Šādas zāles ir, piemēram, dabigatrāns un sofosbuvīrs.
Zāles, kuras metabolizē CYP2B6 un UGT1A1 vai transportē BCRP vai OATP2B1 Letermovīrs ir vispārējs induktors in vivo, taču ir novērots, ka tas inhibē CYP2B6 un UGT1A1, un to transportē BCRP un OATP2B1 in vitro. Kopējais efekts in vivo nav zināms. Tādēļ zāļu, kas ir šo enzīmu vai transportvielu substrāti, koncentrācija plazmā var palielināties vai samazināties, ja šīs zāles lieto kopā ar letermovīru. Var būt ieteicama papildus kontrole; skatīt informācijā par šo zāļu lietošanu. - CYP2B6 metabolizētas zāles ir, piemēram, bupropions. - UGT1A1 metabolizētas zāles ir, piemēram, raltegravīrs un dolutegravīrs. - BCRP transportētas zāles ir, piemēram, rosuvastatīns un sulfasalazīns. - OATP2B1 transportētas zāles ir, piemēram, celiprolols.
Zāles, ko transportē nieru transportviela OAT3 In vitro dati liecina, ka letermovīrs ir OAT3 inhibitors, tādēļ letemovīrs, iespējams, ir OAT3 inhibitors in vivo. OAT3 transportēto zāļu koncentrācija plazmā var būt palielināta. -OAT3 transportētas zāles ir, piemēram, ciprofloksacīns, tenofovīrs, imipenēms un cilastīns.
34

Vispārīga informācija Ja PREVYMIS lietošanas dēļ pielāgo vienlaicīgi lietoto zāļu devu, pēc PREVYMIS lietošanas pabeigšanas devas jāpielāgo vēlreiz. Mainot ievadīšanas veidu vai imūnsupresantu, var būt nepieciešama arī devu pielāgošana.

1. tabulā uzskaitītas pierādītas vai potenciāli klīniski nozīmīgas zāļu mijiedarbības. Aprakstītā zāļu mijiedarbība ir pamatota ar PREVYMIS pētījumiem vai arī tā ir paredzamā zāļu un PREVYMIS mijiedarbība (skatīt 4.3., 4.4., 5.1. un 5.2. apakšpunktu).

1. tabula. Mijiedarbība un ieteikumi par devu, lietojot kombinācijā ar citām zālēm. Ņemiet vērā, ka tabula nav izsmeļoša, taču sniedz klīniski nozīmīgas mijiedarbības piemērus. Skatīt arī vispārīgo informāciju par zāļu mijiedabību iepriekš tekstā.

Ja nav norādīts citādi, mijiedarbības pētījumi ir veikti ar perorālu letermovīru bez ciklosporīna. Lūdzu, ņemiet vērā, ka mijiedarbības potenciāls un klīniskās sekas var atšķirties atkarībā no tā, vai letermovīrs tiek lietots perorāli vai i.v. un vai vienlaicīgi tiek lietots ciklosporīns. Ja tiek mainīts ievadīšanas veids vai imūnsupresants, ir vēlreiz jāpārskata ieteikumi vienlaicīgai lietošanai.

Vienlaicīgi lietotās zāles
Antibiotikas nafcilīns

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90 % ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

Pretsēnīšu līdzekļi flukonazols (viena 400 mg deva)/ letermovīrs (viena 480 mg deva)

(P-gp/UGT indukcija)
↔ flukonazols AUC 1,03 (0,99–1,08) Cmax 0,95 (0,92–0,99)
↔ letermovīrs AUC 1,11 (1,01–1,23) Cmax 1,06 (0,93–1,21)

posakonazols‡ (viena 300 mg deva/letermovīrs pa 480 mg dienā)

Mijiedarbība līdzsvara stāvoklī nav pētīta. Paredzams: ↔ flukonazols ↔ letermovīrs ↔ posakonazols AUC 0,98 (0,82–1,17) Cmax 1,11 (0,95–1,29)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Nafcilīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un nafcilīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.

35

Vienlaicīgi lietotās zāles
vorikonazols‡ (pa 200 mg divreiz dienā/letermovīrs pa 480 mg dienā)

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90 % ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms) ↓ vorikonazols AUC 0,56 (0,51–0,62) Cmax 0,61 (0,53–0,71)
(CYP2C9/19 indukcija)

Pretmikobaktēriju līdzekļi

rifabutīns

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↓ letermovīrs

rifampicīns (viena 600 mg deva p.o.)/ letermovīrs (viena 480 mg deva p.o.)

(P-gp/UGT indukcija)
↔letermovīrs AUC 2,03 (1,84–2,26) Cmax 1,59 (1,46–1,74) C24 2,01 (1,59–2,54)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Ja nepieciešama vienlaicīga lietošana, ir ieteicama vorikonazola rūpīga terapeitiskā kontrole# .Tas ir jādara pirmās 2 nedēļas pēc tam, kad letermovīra lietošana tiek uzsākta vai beigta, kā arī pēc letermovīra ievadīšanas veida vai imūnsupresanta maiņas.
Rifabutīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un rifabutīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(viena 600 mg deva i.v.)/ letermovīrs (viena 480 mg deva p.o.)

(OATP1B1/3 un/vai P-gp inhibīcija) ↔ letermovīrs AUC 1,58 (1,38–1,81) Cmax 1,37 (1,16–1,61) C24 0,78 (0,65–0,93)

(600 mg vienreiz dienā p.o.)/ letermovīrs (480 mg vienreiz dienā pi.o.)

(OATP1B1/3 un/vai P-gp inhibīcija) ↓ letermovīrs AUC 0,81 (0,67–0,98) Cmax 1,01 (0,79–1,28) C24 0,14 (0,11–0,19)

Vairākas rifampicīna devas samazina letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un rifampicīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

(600 mg vienreiz dienā p.o. (24 stundas pēc rifampicīna)§/ letermovīrs (480 mg vienreiz dienā p.o.)
Antipsihotiskie līdzekļi tioridazīns

(OATP1B1/3 un/vai P-gp inhibīcijas un P-gp/UGT indukcijas summa) ↓ letermovir AUC 0,15 (0,13–0,17) Cmax 0,27 (0,22–0,31) C24 0,09 (0,06–0,12)
(P-gp/UGT indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija) Endotelīna antagonisti

Tioridazīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un tioridazīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

36

Vienlaicīgi lietotās zāles bosentāns

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90 % ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

Pretvīrusu līdzekļi aciklovīrs‡ (viena 400 mg deva/letermovīrs pa 480 mg dienā)
valaciklovīrs

(P-gp/UGT indukcija)
↔ aciklovīrs AUC 1,02 (0,87–1,2) Cmax 0,82 (0,71–0,93)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ valaciklovīrs

HIV pretvīrusu līdzekļi (ritonavīrs, lopinavīrs)

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

Augu izcelsmes līdzekļi divšķautņu asinszāle (Hypericum perforatum)

(P-gp/UGT indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija)

Zāles HIV infekcijas ārstēšanai

efavirenzs

Mijiedarbība nav pētīta.

Paredzams:

↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija)

etravirīns

↑ vai ↓ efavirenzs (CYP2B6 inhibīcija vai indukcija) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

nevirapīns

(P-gp/UGT indukcija) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija) HMG-CoA reduktāzes inhibitori

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Bosentāns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un bosentāna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Deva nav jāpielāgo.
Deva nav jāpielāgo.
Šie pretvīrusu līdzekļi var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un šo pretvīrusu līdzekļu vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Divšķautņu asinszāle var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un divšķautņu asinszāles vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.
Efavirenzs var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un efavirenza vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Etravirīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un etravirīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Nevirapīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un nevirapīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

37

Vienlaicīgi lietotās zāles
atorvastatīns‡ (viena 20 mg deva/letermovīrs (480 mg dienā)

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90 % ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms) ↑ atorvastatīns AUC 3,29 (2,84–3,82) Cmax 2,17 (1,76–2,67)
CYP3A un OATP1B1/3 inhibīcija

simvastatīns, pitavastatīns, rosuvastatīns
fluvastatīns, pravastatīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ HMG-CoA reduktāzes inhibitori
(CYP3A, OATP1B1/3 inhibīcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ HMG-CoA reduktāzes inhibitori
(OATP1B1/3 un/vai BCRP inhibīcija)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Ar statīniem saistīto nevēlamo blakusparādību, piemēram, miopātijas, gadījumā jāveic stingra uzraudzība. Lietojot vienlaicīgi ar PREVYMIS, atorvastatīna deva nedrīkst pārsniegt 20 mg dienā#.
Lai gan attiecīgi pētījumi nav veikti, pēc PREVYMIS lietošanas vienlaikus ar ciklosporīnu ir paredzams, ka atorvastatīna koncentrācija plazmā palielināsies straujāk nekā tad, ja būs lietots tikai PREVYMIS. Ja PREVYMIS tiek lietots kopā ar ciklosporīnu, atorvastatīns ir kontrindicēts. Letermovīrs var būtiski paaugstināt šo statīnu koncentrācijas plazmā. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama tikai ar PREVYMIS nav ieteicama.
Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu, šo statīnu lietošana ir kontrindicēta. Letermovīrs var paaugstināt statīna koncentrāciju plazmā.
Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar šiem statīniem, var būt nepieciešama statīna devas samazināšana#. Ar statīniem saistīto nevēlamo blakusparādību, piemēram, miopātijas, gadījumā jāveic stingra uzraudzība.
Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu, pravastatīns nav ieteicams, bet, lietojot fluvastatīnu, iespējams būs jāsamazina tā deva#. Ir rūpīgi jākontrolē ar statīniem saistītas nevēlamas blakusparādības, piemēram, miopātija.

38

Vienlaicīgi lietotās zāles
Imūnsupresanti ciklosporīns (viena 50 mg deva/letermovīrs pa 240 mg dienā)

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90 % ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms)
↑ ciklosporīns AUC 1,66 (1,51–1,82) Cmax 1,08 (0,97–1,19) (CYP3A inhibīcija)

ciklosporīns (viena 200 mg deva/letermovīrs pa 240 mg dienā)
mikofenolāta mofetils (viena 1 g deva/letermovīrs pa 480 mg dienā)
sirolims‡ (viena 2 mg deva/letermovīrs pa 480 mg dienā)

↑ letermovīrs AUC 2,11 (1,97–2,26) Cmax 1,48 (1,33–1,65)
(OATP1B1/3 inhibīcija) ↔mikofenolskābe AUC 1,08 (0,97–1,20) Cmax 0,96 (0,82–1,12)
↔ letermovīrs AUC 1,18 (1,04–1,32) Cmax 1,11 (0,92–1,34) ↑ sirolims AUC 3,40 (3,01–3,85) Cmax 2,76 (2,48–3,06)
(CYP3A inhibīcija)

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ letermovīrs

takrolims (viena 5 mg deva/letermovīrs pa 480 mg dienā)

↑ takrolims AUC 2,42 (2,04–2,88) Cmax 1,57 (1,32–1,86) (CYP3A inhibīcija)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Ja PREVYMIS lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, PREVYMIS deva jāsamazina līdz 240 mg vienreiz dienā (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).
PREVYMIS ārstēšanas laikā, mainot PREVYMIS ievadīšanas veidu un pārtraucot tā lietošanu, bieži jākontrolē ciklosporīna koncentrācija asinīs un atbilstoši jāpielāgo ciklosporīna deva#. Deva nav jāpielāgo.
PREVYMIS ārstēšanas laikā, mainot PREVYMIS ievadīšanas veidu un pārtraucot PREVYMIS lietošanu, bieži jākontrolē sirolima koncentrācija asinīs un atbilstoši jāpielāgo sirolima deva#.
Bieža sirolima koncentrācijas kontrolēšana tiek ieteikta uzsākot vai pārtraucot ciklosporīna vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS.
Kad PREVYMIS tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu, konkrētus ieteikumus par sirolima devām, kad tas tiek lietots kopā ar ciklosporīnu, skatīt arī informācijā par sirolima lietošanu.
Kad PREVYMIS tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu, sirolima koncentrācija var palielināties daudz vairāk, nekā lietojot tikai PREVYMIS. PREVYMIS ārstēšanas laikā, mainot PREVYMIS ievadīšanas veidu un pārtraucot PREVYMIS lietošanu, bieži jākontrolē takrolima koncentrācija asinīs un atbilstoši jāpielāgo takrolima deva#.

39

Vienlaicīgi lietotās zāles Ietekme uz koncentrāciju†

Vidējā AUC un

Cmax attiecība 90 %

ticamības intervālā

(iespējamais darbības

mehānisms)

takrolims

(viena 5 mg

↔ letermovīrs

deva/letermovīrs pa

AUC 1,02 (0,97–1,07)

80 mg divreiz dienā)

Cmax 0,92 (0,84–1,00)

Perorālie kontracepcijas līdzekļi

etinilestradiols (EE)

↔ EE

(0,03 mg)/levonorgestrels AUC 1,42 (1,32–1,52)

(LNG)‡

Cmax 0,89 (0,83–0,96)

(viena 0,15 mg

deva/letermovīrs pa

↔ LNG

480 mg dienā)

AUC 1,36 (1,30–1,43)

Cmax 0,95 (0,86–1,04)

Citi sistēmiskas

Risks – ↓ kontracepcijai

iedarbības perorālai

izmantoti steroīdi

kontracepcijai izmantoti

steroīdi

Pretdiabēta zāles** repaglinīds

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ vai ↓ repaglinīds
(CYP2C8 indukcija, CYP2C8 un OATP1B inhibīcija)

gliburīds

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ gliburīds
(OATP1B1/3 inhibīcija, CYP3A inhibīcija, CYP2C9 indukcija)

Pretepilepsijas zāles (skatīt arī vispārīgo tekstu)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Deva nav jāpielāgo.
Letermovīrs var samazināt citu perorālai kontracepcijai izmantotu steroīdu koncentrāciju, tādējādi ietekmējot to efektivitāti. Lai nodrošinātu adekvātu kontraceptīvu iedarbību, lietojot perorālu kontracepcijas līdzekli, jāizvēlas zāles, kas satur EE un LNG.
Letermovīrs var paaugstināt vai pazemināt repaglinīda koncentrāciju plazmā. Kopējā ietekme nav zināma. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Kad PREVYMIS tiek lietots vienlaikus ar ciklosporīnu, ir paredzams, ka ciklosporīna izraisītas OATP1B papildus inhibīcijas dēļ repaglinīda koncentrācija plazmā palielināsies. Vienlaicīga lietošana nav ieteicama#. Letermovīrs var paaugstināt gliburīda koncentrāciju plazmā.
Bieži kontrolēt glikozes koncentrāciju ieteicams pirmajās 2 nedēļās pēc tam, kad letermovīra lietošana tiek uzsākta vai beigta, kā arī pēc letermovīra ievadīšanas veida nomaiņas.
Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu, konkrētus ieteikumus par devām skatīt arī informācijā par gliburīda lietošanu.

40

Vienlaicīgi lietotās zāles
karbamazepīns, fenobarbitāls

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90 % ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms) Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija)

fenitoīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ letermovīrs

(P-gp/UGT indukcija)

↓ fenitoīns (CYP2C9/19 indukcija)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Karbamazepīns vai fenobarbitāls var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā. PREVYMIS un karbamazepīna vai fenobarbitāla vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Fenitoīns var samazināt letermovīra koncentrāciju plazmā.
Letermovīrs var pazemināt fenitoīna koncentrāciju plazmā.
PREVYMIS un fenitoīna vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Perorāli antikoagulanti varfarīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ varfarīns

(CYP2C9 indukcija)

dabigatrāns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ dabigatrāns
(zarnu P-gp indukcija)

Letermovīrs var pazemināt varfarīna koncentrāciju plazmā.
Lietojot varfarīnu vienlaicīgi ar PREVYMIS, bieži jākontrolē starptautiskā normalizētā attiecība (INR)#. Kontrole ir ieteicama pirmās 2 nedēļas pēc tam, kad letermovīra lietošana tiek uzsākta vai beigta, kā arī pēc letermovīra ievadīšanas veida vai imūnsupresanta maiņas. Letermovīrs var pazemināt dabigatrāna koncentrāciju plazmā un var samazināt dabigatrāna efektivitāti. Jāizvairās no vienlaicīgas dabigatrāna lietošanas dabigatrāna samazinātas efektivitātes riska dēļ.
Ja PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu, dabigatrāns ir kontrindicēts.

41

Vienlaicīgi lietotās zāles
Sedatīvie līdzekļi†† midazolāms (viena 1 mg i. v. ievadīta deva/letermovīrs pa 240 mg p.o. vienreiz dienā)
midozalāms (viena 2 mg deva p.o./letermovīrs pa 240 mg p.o. vienreiz dienā)

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90 % ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms)
↑ midazolāms i. v.: AUC 1,47 (1,37–1,58) Cmax 1,05 (0,94–1,17)
PO: AUC 2,25 (2,04–2,48) Cmax 1,72 (1,55–1,92)
(CYP3A inhibīcija)

Opioīdu agonisti Piemēri: alfentanils, fentanils

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ CYP3A metabolizēti opioīdi
(CYP3A inhibīcija)

Pretaritmijas zāles amiodarons

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ amiodarons
(galvenokārt CYP3A inhibīcija un CYP2C8 inhibīcija vai indukcija)

hinidīns

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↑ hinidīns

(CYP3A inhibīcija)

Sirds un asinsvadu sistēmas zāles

42

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Vienlaikus lietojot PREVYMIS un midazolāmu, nepieciešama cieša klīniska uzraudzība attiecībā uz elpošanas nomākumu un/vai ilgstošu sedāciju. Jāapsver midazolāma devas pielāgošanas nepieciešamība. # Midazolāma koncentrācija plazmā var paaugstināties vairāk, ja perorāls midazolāms vienlaikus ar letermovīru tiek ievadīts klīniskajā praksē, nevis pētījumā izmantotajās devās.
Vienlaicīgas lietošanas gadījumā ieteicams bieži kontrolēt ar šīm zālēm saistītās nevēlamās blakusparādības. Var būt jāpielāgo CYP3A metabolizētu opioīdu deva# (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Uzraudzība ir ieteicama arī, ja tiek mainīts ievadīšanas veids. Kad PREVYMIS tiek lietots vienlaicīgi ar ciklosporīnu, ir paredzams, ka CYP3A metabolizētu opioīdu koncentrācija plazmā paaugstināsies vairāk. Lietojot PREVYMIS kombinācijā ar ciklosporīnu un alfentanilu vai fentanilu, jāveic stingra klīniska uzraudzība attiecībā uz elpošanas nomākumu un/vai ilgstošu sedāciju. Skatīt attiecīgo informāciju par parakstīšanu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Letermovīra lietošana var palielināt amiodarona koncentrāciju plazmā.
Vienlaicīgas lietošanas laikā ieteicama bieža uzraudzība attiecībā uz amiodarona izraisītām nevēlamām blakusparādībām. Kad amiodarons tiek lietots vienlaikus ar PREVYMIS, regulāri jākontrolē amiodarona koncentrācija. Letermovīra lietošana var paaugstināt hinidīna koncentrāciju plazmā.
Lietojot PREVYMIS kopā ar hinidīnu, jāveic rūpīga klīniskā uzraudzība. Skatīt atbilstošo zāļu aprakstu#.

Vienlaicīgi lietotās zāles
digoksīns‡ (viena 0,5 mg deva/letermovīrs pa 240 mg divreiz dienā) Protonsūkņa inhibitori omeprazols

Ietekme uz koncentrāciju† Vidējā AUC un Cmax attiecība 90 % ticamības intervālā (iespējamais darbības mehānisms) ↔ digoksīns AUC 0,88 (0,80–0,96) Cmax 0,75 (0,63–0,89)
(P-gp indukcija)
Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ omeprazols

(CYP2C19 indukcija)

Ieteikumi par vienlaicīgu lietošanu ar PREVYMIS
Deva nav jāpielāgo.
Letermovīra lietošana var samazināt CYP2C19 substrātu koncentrāciju plazmā. Var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana.

pantoprazols

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ letermovīrs Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↓ pantoprazols
(iespējamais iemesls ir CYP2C19 indukcija)

Letermovīra lietošana var samazināt CYP2C19 substrātu koncentrāciju plazmā.
Var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana.

Mijiedarbība nav pētīta. Paredzams: ↔ letermovīrs

Modrību veicinoši līdzekļi

modafinils

Mijiedarbība nav pētīta. Modafinils var samazināt letermovīra

Paredzams:

koncentrāciju plazmā.

↓ letermovīrs

PREVYMIS un modafinila vienlaicīga

lietošana nav ieteicama.

(P-gp/UGT indukcija)

*Šī tabula nav pilnīga. † ↓ = samazinājums, ↑ = pieaugums↔ = nav klīniski nozīmīgu pārmaiņu ‡ Viena veida mijiedarbības pētījums, kurā vērtēta letermovīra ietekme uz vienlaicīgi lietotām zālēm. § Šie ir dati par rifampicīna ietekmi uz letermovīru 24 stundas pēc pēdējās rifampicīna devas

lietošanas. #Skat. atbilstošo zāļu aprakstu.

Pediatriskā populācija Mijiedarbības pētījumi ir veikti vienīgi pieaugušajiem.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība Nav datu par letermovīra lietošanu grūtniecēm. Pētījumos ar dzīvniekiem ir novērota toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Grūtniecības laikā, kā arī sievietēm fertilā vecumā, kuras neizmanto kontracepciju, PREVYMIS nav ieteicams.
43

Barošana ar krūti Nav zināms, vai letermovīrs izdalās cilvēka pienā. Par dzīvniekiem pieejamie farmakodinamiskie/toksikoloģiskie dati ir pierādījuši, ka letermovīrs izdalās mātes pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav iespējams izslēgt risku jaundzimušajam vai zīdainim. Par to, vai jāpārtrauc barošana ar krūti vai uz laiku/pavisam jāpārtrauc ārstēšanās ar PREVYMIS, jālemj, ņemot vērā barošanas ar krūti sniegto ieguvumu bērnam un ārstēšanas sniegto ieguvumu sievietei. Fertilitāte Žurkām nekonstatēja ietekmi uz mātīšu fertilitāti. Neatgriezenisku toksisku iedarbību uz sēkliniekiem un fertilitātes traucējumus novēroja žurku tēviņiem, bet ne peļu vai pērtiķu tēviņiem. 4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus PREVYMIS var nedaudz ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Ārstēšanas ar PREVYMIS laikā dažiem pacientiem ir ziņots par nogurumu un vertigo, kas var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4.8. apakšpunktu). 4.8. Nevēlamās blakusparādības Drošuma profila kopsavilkums PREVYMIS drošuma vērtējums bija balstīts uz 3. fāzes klīnisko pētījumu (P001), kurā HSCT recipienti saņēma PREVYMIS vai placebo līdz 14. pēctransplantācijas nedēļai un drošumu novēroja līdz 24. pēctransplantācijas nedēļai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Biežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, kas rodas vismaz 1% pētāmo personu PREVYMIS grupā un biežāk nekā placebo lietotājiem, ir slikta dūša (7,2 %), caureja (2,4 %) un vemšana (1,9 %). Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ ir bijusi jāpārtrauc PREVYMIS lietošana, ir slikta dūša (1,6 %), vemšana (0,8 %) un sāpes vēderā (0,5 %). Nevēlamo blakusparādību apkopojums tabulā Pacientiem, kuri lietoja PREVYMIS klīniskos pētījumos, konstatētas turpmāk minētās nevēlamas blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības turpmāk ir uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupai un biežumam. Biežums ir definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000) vai ļoti reti (< 1/10 000).
44

2. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas konstatētas, lietojot PREVYMIS

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

vājāka ēstgriba

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

disgeizija, galvassāpes

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk

vertigo

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

slikta dūša, caureja, vemšana

Retāk

sāpes vēderā

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināts alanīnaminotransferāzes līmenis,

paaugstināts aspartātaminotransferāzes līmenis

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

muskuļu spazmas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Retāk

nespēks, perifēra tūska

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Pieredzes par PREVYMIS pārdozēšanu cilvēkam nav. 1. fāzes klīnisko pētījumu laikā 86 veselas pētāmās personas līdz 14 dienām ilgi saņēma PREVYMIS devas no 720 mg līdz 1440 mg dienā. Nevēlamo blakusparādību profils bija līdzīgs kā klīniskajai devai 480 mg dienā. PREVYMIS pārdozēšanas gadījumā specifiska antidota nav. Pārdozēšanas gadījumā ieteicams novērot, vai pacientam nerodas nevēlamas blakusparādības, un veikt atbilstošu simptomātisku ārstēšanu.

Nav zināms, vai, veicot dialīzi, no sistēmiskās asinsrites būs iespējams izvadīt nozīmīgu daudzumu PREVYMIS.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai, tiešās darbības pretvīrusu līdzekļi, ATĶ kods: J05AX18
Darbības mehānisms
Letermovīrs inhibē CMV DNS termināzes kompleksu, kas nepieciešams vīrusu kopiju DNS šķelšanai un iepakošanai. Letermovīrs ietekmē pareiza vienības garuma genomu veidošanos un virionu nobriešanu.

45

Pretvīrusu aktivitāte
Letermovīra EC50 mediāna pret klīnisko CMV izolātu kolekciju infekcijas šūnu kultūras modelī bija 2,1 nM (diapazons = 0,7 nM līdz 6,1 nM, n=74).
Vīrusu rezistence
Šūnu kultūrā CMV gēni UL56 un UL89 kodē CMV DNS termināzes apakšvienības. Šūnu kultūrā apstiprināti CMV mutanti ar samazinātu jutību pret letermovīru. Mutācijas ir saistāmas ar UL56 un rodas aminoskābju atliekās starp 231. un 369. pozīciju (V231A, V231L, V236L, V236M, E237D, L241P, T244K, T244R, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, C325F, C325R, C325Y, C325W, M329T, R369G, R369M, R369S). Šo mutāciju EC50 vērtības ir 13 - 8262 reižu lielākas nekā dabīga veida atsauces vīrusam. Neviena no zināmajām letermovīra rezistences mutācijām nav saistāma ar UL89.
Klīniskos pētījumos 2.b fāzes pētījumā, kurā vērtēja letermovīra 60, 120 vai 240 mg dienas devu vai placebo lietošanu līdz 84 dienām ilgi 131 HSCT recipientam, DNS sekvences analīzi UL56 izvēlētam reģionam (231. - 369. aminoskābei) veica, izmantojot paraugus, kas iegūti no 12 ar letermovīru ārstētām pētāmām personām, kurām profilakse bijusi neveiksmīga un kurām bija pieejami analīzei nepieciešamie paraugi. Vienai pētāmai personai (kura saņēma 60 mg dienā) bija pret letermovīru rezistents genotipa variants (GV) (V236M).
3. fāzes pētījumā (P001) DNS sekvences analīzi visiem UL56 un UL89 kodējošiem reģioniem veica, izmantojot paraugus, kas iegūti no 22 ar letermovīru ārstētām pētāmām personām, FAS populācijā, kuras pacientiem profilakse bijusi neveiksmīga un ir pieejami analīzei izmantojami paraugi. Vienai pētāmai personai bija pret letermovīru rezistents GV (V236M).
Krustotā rezistence
Krustota rezistence pret zālēm ar atšķirīgu darbības mehānismu nav ticama. Letermovīrs ir pilnībā aktīvs pret vīrusu populācijām, kurām konstatējamas rezistenci pret CMV DNS polimerāzes inhibitoriem (ganciklovīru, cidofovīru un foskarnetu) nosakošas substitūcijas. Šie DNS polimērāzes inhibitori ir pilnībā aktīvi pret vīrusu populācijām, kurās konstatējamas rezistenci pret letermovīru nosakošas substitūcijas.
Sirds elektrofizioloģija
Līdz 960 mg lielu i.v. ievadītu letermovīra devu ietekmi uz QTc intervālu vērtēja randomizētā, vienas devas, ar placebo un aktīvu līdzekli (400 mg moksifloksacīna iekšķīgi) kontrolētā 4 periodu krusteniskā visaptverošā QT pētījumā 38 veselām pētāmām personām. Pēc 960 mg devas i.v. ievadīšanas, kad koncentrācija plazmā ir aptuveni 2 reizes augstāka nekā pēc 480 mg devas i.v. ievadīšanas, letermovīrs nepagarina QTc klīniski nozīmīgā apmērā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
Pieauguši CMV seropozitīvi alogēnu asinsrades cilmes šūnu transplantāta recipienti [R+] Lai vērtētu letermovīra profilaktisku lietošanu CMV infekcijas vai slimības novēršanai, letermovīra efektivitāti vērtēja daudzcentru, dubultmaskētā, placebo kontrolētā 3. fāzes pētījumā (P001) pieaugušiem CMV seropozitīviem alogēna HSCT recipientiem [R+]. Pētāmās personas randomizēja (2:1) placebo vai letermovīra lietošanai pa 480 mg vienreiz dienā, devu pielāgojot līdz 240 mg, ja letermovīru lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu. Randomizāciju stratificēja pēc pētnieciskā centra un CMV infekcijas reaktivācijas riska (augsts vai zems) iekļaušanas brīdī pētījumā. Letermovīra lietošanu sāka pēc HSCT (0. - 28. dienā pēc transplantācijas) un turpināja līdz 14. pēctransplantācijas nedēļai. Letermovīru lietoja iekšķīgi vai i.v.; letermovīra deva bija vienāda neatkarīgi no ievadīšanas veida. Pētāmās personas novēroja līdz 24. pēctransplantācijas nedēļai, lai konstatētu primārā efektivitātes mērķa kritērija izpildi, un novērošanu turpināja līdz 48. pēctransplantācijas nedēļai.
46

CMV DNS līmenis pacientu asinīs līdz 14. nedēļai pēc transplantācijas tika kontrolēts reizi nedēļā, pēc tam līdz 24. nedēļai pēc transplantācijas tas tika kontrolēts ik pēc divām nedēļām, un tad, ja CMV DNS līmenis asinīs tika uzskatīts par klīniski nozīmīgu, tika sākta aprūpes standartam atbilstoša profilaktiska CMV infekcijas ārstēšana. Pacientu novērošana tika turpināta 48 nedēļas pēc transplantācijas.
No 565 ārstētajām pētāmajām personām 373 pētāmās personas saņēma letermovīru (tai skaitā 99 pētāmās personas, kuras saņēma vismaz vienu i.v. ievadītu devu) un 192 - placebo (tai skaitā 48 pētāmās personas, kuras saņēma vismaz vienu i.v. ievadītu devu). Laika mediāna līdz letermovīra lietošanas uzsākšanai bija 9 dienas pēc transplantācijas. Trīsdesmit septiņiem procentiem (37%) pētāmo personu pētījuma sākumā bija notikusi transplantāta iedzīvošanās. Vecuma mediāna bija 54 gadi (diapazons: 18 – 78 gadi); 56 pacienti (15 %) bija vismaz 65 gadus veci: 58% bija vīrieši; 82% bija baltās rases pārstāvji; 10% bija aziāti; 2% bija melnādainie vai afrikāņi, un 7% bija spāņu izcelsmes vai latīnamerikāņi. Pētījuma sākumā 50% pētāmo personu saņēma mieloablatīvu terapiju, 52% saņēma ciklosporīnu un 42% saņēma takrolimu. Biežākais galvenais transplantācijas iemesls bija akūta mieloleikoze (38%), mieloblastiskais sindroms (15%) un limfoma (13%). Divpadsmit procentiem (12%) pētāmo personu pētījuma sākumā bija pozitīvs CMV DNS analīzes rezultāts.
Pētījuma sākumā 31% pētāmo personu bija augsts reaktivācijas risks, kas definēts pēc viena vai vairākiem no šiem kritērijiem: pēc cilvēka leikocītu antigēna (HLA; Human Leukocyte Antigen) radniecīgs donors (brālis, māsa) ar vismaz vienu neatbilstību vienā no šiem trim HLA gēna lokusiem: HLA-A, -B vai -DR, haploidentisks donors; neradniecīgs donors ar vismaz vienu neatbilstību vienā no šiem četriem HLA gēna lokusiem: HLA-A, -B, -C un -DRB1; nabassaites asiņu izmantošana par cilmes šūnu avotu; transplantātu ar ex vivo samazinātu T šūnu skaitu izmantošana; 2. vai smagākas pakāpes transplantāta pret saimniekorganismu slimība (GVHD; Graft-Versus-Host Disease), kuras dēļ sistēmiski jālieto kortikosteroīdi.
Primārais efektivitātes mērķa kritērijs Pētījumā P001 primārais efektivitātes mērķa kritērijs, ārstējot klīniski nozīmīgu CMV infekciju, bija definēts kā tāda CMV DNS līmeņa asinīs sastopamība, kura dēļ nepieciešama profilaktiska CMV terapija (PET), vai CMV izraisītu mērķorgānu infekciju sastopamība. Tika izmantota pētījumu nepabeiguša pacienta = neveiksmīgas ārstēšanas (NC = F) pieeja, un saskaņā ar to ārstēšana par neveiksmīgu tika uzskatīta tad, ja pacients piedalīšanos pētījumā pārtrauca līdz 24. nedēļai pēc transplantācijas vai ja 24. nedēļā nebija zināms ārstēšanas iznākums.
Kā redzams 3. tabulā, primārā mērķa kritērija analīzē letermovīram pierādīja labāku efektivitāti nekā placebo. Aprēķinātā terapijas atšķirība -23,5% bija statistiski nozīmīga (vienpusējā p vērtība <0,0001).
47

3. tabula. P001: efektivitātes rezultāti HSCT recipientiem (NC=F pieeja, FAS populācija)

Parametrs Primārais efektivitātes mērķa kritērijs (Tādu pētāmo personu īpatsvars, kurām līdz 24. nedēļai profilakse bijusi neveiksmīga)

Letermovīrs (N=325) n (%) 122 (37,5)

Placebo (N=170) n (%) 103 (60,6)

Neveiksmes iemesli† Klīniski nozīmīga CMV infekcija
CMV DNS līmenis asinīs, kura dēļ nepieciešama PET pret CMV
CMV izraisīta mērķorgāna slimība Izstāšanās no pētījuma Nav informācijas par iznākumu

57 (17,5) 52 (16,0)
5 (1,5) 56 (17,2) 9 (2,8)

71 (41,8) 68 (40,0)
3 (1,8) 27 (15,9) 5 (2,9)

Līmenim pielāgota terapijas atšķirība (letermovīrs-

placebo) §

Atšķirība (95% TI)

-23,5 (-32,5, -14,6)

p vērtība

<0,0001

† Neveiksmes kategorijas ir savstarpēji izslēdzošas un pamatotas ar kategoriju hierarhiju uzskaitītajā

secībā.

§ 95% TI un p vērtību terapijas atšķirībām pēc procentuālās atbildes reakcijas aprēķināja, izmantojot

līmenim pielāgotu Mantel-Haenszel metodi, atšķirību samērojot ar paraugkopas lieluma harmonisko

vidējo vērtību vienā grupā katrā līmenī (augsts vai zems risks). Statistiskās ticamības raksturošanai

izmantoja vienpusēju p vērtību ≤0,0249.

FAS= pilnīgas analīzes kopa (Full analysis set); FAS ietver randomizetās pētāmās personas, kuras ir

saņēmušas vismaz vienu pētījuma zāļu devu un no tās ir izslēgtas pētāmās personas, kurām pētījuma

sākumā ir nosakāma CMV DNS. Pieeja rīcībai trūkstošu vērtību gadījumā: pētījumu nepabeiguša

pacienta=neveiksmīgas ārstēšanas (NC=F) pieeja. Izmantojot NC=F pieeju, neveiksme bija definēta kā

visas pētāmās personas ar klīniski nozīmīgu CMV infekciju vai kuras pilnībā pārtrauca dalību

pētījumā vai kurām nebija datu par iznākumu 24. pēctransplantācijas nedēļas vizītes periodā.

N = pētāmo personu skaits katrā terapijas grupā.

n (%) = pētāmo personu skaits (procentuālais daudzums) katrā apakškategorijā.

Piebilde: to pētāmo personu īpatsvars, kurām 1. dienā bija nosakāms CMV vīrusa DNS daudzums un

kurām attīstījās klīniski nozīmīga CMV infekcija, 24. pēctransplantācijas nedēļā letermovīra grupā

bija 64,6% (31/48), salīdzinot ar 90,9% (20/22) placebo grupā. Aprēķinātā atšķirība (95% TI

atšķirībai) bija -26,1% (-45,9%, -6,3%), ar nominālo vienpusējo p vērtību <0,0048.

Faktori, kas saistīti ar klīniski nozīmīgu CMV DNS līmeni asinīs pēc 14. pēctransplantācijas nedēļas ar letermovīru ārstētām pētāmām personām, ietvēra augstu CMV infekcijas reaktivācijas risku pētījuma sākumā, transplantāta pret saimniekorganismu vērstu slimību, kortikosteroīdu lietošanu un CMV negatīvu donora serostatusu.

48

1. attēls. P001: Kaplan-Meier laika līkne līdz klīniskai CMV PET uzsākšanai vai mērķorgāna CMV infekcijai laikā līdz 24. pēctransplantācijas nedēļai HSCT recipientiem (FAS populācija)
PREVYMIS un placebo grupā netika novērota atšķirīga transplantātu iedzīvošanās sastopamība vai atšķirīgs laiks līdz transplantāta iedzīvošanās brīdim. Visās apakšgrupās, tai skaitā pacientiem ar zemu un augstu CMV reaktivācijas risku, kondicionēšanas shēmu un vienlaicīgas imūnsupresīvas terapijas saņēmējiem, letermovīra efektivitāte konsekventi bija labāka (skatīt 2. attēlu).
49

2. attēls. P001: Metaanalīzes amplitūdu diagramma, kurā redzams anti-CMV PET uzsākušo pētāmo personu un personu ar mērķorgāna CMV infekciju īpatsvars laikā līdz 24. pēctransplantācijas nedēļai, atbilstoši izvēlētajām apakšgrupām (NC=F pieeja, FAS populācija)
Kopā (N=325, 170)
Riska līmenis Augsts risks (n=102, 45) Zems risks (n=223, 125)
Cilmes šūnu avots Perifērās asinis (n=241, 117) Kaulu smadzenes (n=72, 43)
Donora neatbilstība Atbilstošs, radniecīgs (n=108, 58) Neatbilstošs, radniecīgs (n=52, 18) Atbilstošs, neradniecīgs (n=122, 70) Neatbilstošs, neradniecīgs (n=43, 24)
Haploidentisks donors Jā (n=49, 17) Nē (n=276, 153)
Kondicionēšanas shēma Mieloablatīva terapija (n=154, 85) Samazinātas intensitātes kondicionēšana (n=86, 48) Ne-mieloablatīva terapija (n=85, 37)
Imūnsupresīva shēma Ciklosporīns A (n=162, 90) Takrolims (n=145, 69)
-70 -60 -50 - -30 -20 -10 0 10 20 Par labu letermovīram Par labu placebo
Atšķirība starp letermovīru un placebo (%) un 95 %
NC = F, nepabeigta piedalīšanās = neveiksme. Saskaņā ar NC = F pieeju ārstēšana par neveiksmīgu tika uzskatīta tad, ja pacients piedalīšanos pētījumā pārtrauca līdz 24. nedēļai pēc transplantācijas vai ja 24. nedēļā nebija zināms ārstēšanas iznākums.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atliek pienākumu iesniegt pētījumu rezultātus PREVYMIS vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās citomegalovīrusa infekcijas profilaksei (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Letermovīra farmakokinētika ir raksturota pēc iekšķīgas un i.v. ievadīšanas veselām pētāmām personām un HSCT recipientiem. Gan pēc perorālas, gan i. v. lietošanas letermovīra iedarbības intensitāte palielinājās vairāk izteikti nekā proporcionāli devas lielumam. Ticamais mehānisms ir OATP1B1/3 piesātināšanās/autoinhibīcija.
Veselām pētāmajām personām pēc 480 mg letermovīra devu lietošanas vienreiz dienā līdzsvara apstākļos AUC un Cmax ģeometriski vidējās vērtības bija attiecīgi 71 500 ng•h/ml un 13 000 ng/ml.
Letermovīrs sasniedza līdzsvara stāvokli 9 - 10 dienu laikā, uzkrāšanās attiecība AUC un Cmax bija attiecīgi 1,2 un 1,0.
50

HSCT recipientiem letermovīra AUC aprēķināja, izmantojot populācijas farmakokinētikas analīzes 3. fāzes datiem (skatīt 4. tabulu). Kopējās ekspozīcijas atšķirības dažādām terapijas shēmām nav klīniski nozīmīgas; pētījumā P001 novērotajā kopējās ekspozīcijas diapazonā efektivitāte bija vienāda.

4. tabula. Letermovīra AUC (ng•h/ml) vērtības HSCT recipientiem

Terapijas shēma

Mediāna (90% prognozēšanas intervāls)*

480 mg iekšķīgi, bez ciklosporīna

34 400 (16 900, 73 700)

480 mg i.v., bez ciklosporīna

100 000 (65 300, 148 000)

240 mg iekšķīgi, ar ciklosporīnu

60 800 (28 700, 122 000)

240 mg i.v., ar ciklosporīnu

70 300 (46 200, 106 000)

* Populācijas post-hoc prognozes atbilstoši populācijas FK analīzei, izmantojot 3. fāzes datus

Uzsūkšanās
Letermovīrs strauji uzsūcas, un laika mediāna, līdz tiek sasniegta maksimālā koncentrācija plazmā (Tmax), ir no 1,5 līdz 3,0 stundām. Letermovīra koncentrācijas samazināšanās notiek divās fāzēs. Aprēķināts, ka, lietojot 480 mg letermovīra vienreiz dienā iekšķīgi bez ciklosporīna, letermovīra biopieejamība HSCT recipientiem ir aptuveni 35%. Aprēķināts, ka biopieejamības mainība dažādiem cilvēkiem ir aptuveni 37%.
Ciklosporīna ietekme HSCT recipientiem OATP1B inhibīcijas dēļ ciklosporīna vienlaicīga lietošana paaugstināja letermovīra koncentrāciju plazmā. Aprēķināts, ka, pacientiem lietojot 240 mg letermovīra vienreiz dienā iekšķīgi kopā ar ciklosporīnu, letermovīra biopieejamība ir aptuveni 85%.
Ja letermovīru lieto vienlaicīgi ar ciklosporīnu, letermovīra ieteicamā deva ir 240 mg vienreiz dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Uztura ietekme Veseliem brīvprātīgajiem letermovīra vienreizējas 480 mg devas iekšķīga lietošana kopā ar standarta treknu un kalorijām bagātu maltīti neietekmēja kopējo iedarbību (AUC) un izraisīja letermovīra maksimālā līmeņa (Cmax) pieaugumu par aptuveni 30%. Letermovīru drīkst lietot iekšķīgi neatkarīgi no ēdienreizēm, kā tas ir noticis klīniskajos pētījumos (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Izkliede
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, aprēķināts, ka vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums pēc intravenozas ievadīšanas HSCT recipientiem ir 45,5 l.
In vitro letermovīrs plaši (98,2%) saistās ar cilvēka plazmas proteīniem, neatkarīgi no vērtētā koncentrācijas diapazona (3 līdz 100 mg/l). Zināms piesātinājums tika novērots zemākās koncentrācijās. Letermovīra attiecība starp asinīm un plazmu ir 0,56, un tā nav atkarīga no in vitro novērtētā koncentrācijas diapazona (0,1 - 10 mg/l).
Preklīniskos izkliedes pētījumos letermovīrs tiek izkliedēts orgānos un audos, augstākā koncentrācija novērojama kuņģa-zarnu traktā, žultsvados un aknās, zema koncentrācija konstatējama galvas smadzenēs.

51

Biotransformācija
Lielākā daļa ar letermovīru saistītās vielas plazmā ir nemainīts pamatsavienojums (96,6%). Plazmā nozīmīgi metabolīti nav konstatēti. Letermovīrs daļēji tiek eliminēts glikuronidācijas veidā, ko pastarpina UGT1A1/1A3.
Eliminācija
Ievadot veselām pētāmām personām i.v. 480 mg letermovīra, tā vidējais šķietamais terminālais pusperiods ir aptuveni 12 stundu. Letermovīra galvenie eliminācijas mehānismi ir ekskrēcija kopā ar žulti, kā arī tieša glikuronizēšanās. Šis mehānisms ir saistīts ar aknu uzsūkšanās transportvielām OATP1B1 un 3, kam seko UGT1A1/3 katalizēta glikuronizēšanās.
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes rezultātiem, pēc 480 mg devas intravenozas ievadīšanas HSCT recipientiem letermovīra šķietamais klīrensa ātrums līdzsvara apstākļos saskaņā ar aprēķiniem ir 4,84 l/h. Dažādiem pacientiem aprēķinātās klīrensa ātruma atšķirības ir 24,6 % diapazonā.
Ekskrēcija
Pēc radioloģiski iezīmēta letermovīra iekšķīgas lietošanas 93,3% radioaktivitātes konstatēja izkārnījumos. Lielākā daļa letermovīra tika izvadīta nemainīta pamatsavienojuma veidā kopā ar žulti, neliels daudzums (6% devas) tika izvadīts acilglikuronīda metabolīta veidā izkārnījumos. Acilglikuronīds ir nestabils izkārnījumos. Ar urīnu tika izvadīts neliels daudzums letermovīra (< 2% devas).
Farmakokinētika īpašām pacientu grupām
Aknu darbības traucējumi Pētāmām personām ar vidēji smagiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas [CP-B], 7-9 vērtējumpunkti) un smagiem (C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas [CP-C], 10-15 vērtējumpunkti) aknu darbības traucējumiem nesaistītā letermovīra AUC bija attiecīgi aptuveni 81% un 4 reizes lielāks, nekā veselām pētāmām personām. Letermovīra kopējās ekspozīcijas pārmaiņas pētāmām personām ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav klīniski nozīmīgas.
Izteikta nesaistītā letermovīra kopējās ekspozīcijas palielināšanās ir paredzama pacientiem ar vidēji smagiem aknu kopā ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Nieru darbības traucējumi Nesaistītā letermovīra AUC pētāmām personām ar vidēji smagiem (aGFĀ 31,0–56,8 ml/min/1,73 m2) un smagiem (aGFĀ 11,9–28,1 ml/min/1,73 m2) nieru darbības traucējumiem bija aptuveni 115 un par 81% lielāks, nekā veselām pētāmām personām. Letermovīra kopējās ekspozīcijas pārmaiņas nieru darbības traucējumu dēļ neuzskata par klīniski nozīmīgām. Personas ar NSTS nav pētītas.
Masa Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, aprēķināts, ka letermovīra AUC pētāmām personām ar ķermeņa masu 80 - 100 kg ir par 18,7% mazāks nekā pētāmām personām, kuru ķermeņa masa ir 67 kg. Šī atšķirība nav klīniski nozīmīga.
Rase Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, aprēķināts, ka letermovīra AUC aziātiem ir par 33,2% lielāks nekā baltās rases pārstāvjiem. Šī pārmaiņa nav klīniski nozīmīga.
Dzimums Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, letermovīra farmakokinētika sievietēm un vīriešiem neatšķiras.
52

Gados vecāki cilvēki Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzēm, vecums letermovīra farmakokinētiku neietekmē. Ņemot vērā vecumu, deva nav jāpielāgo.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vispārējā toksicitāte
Neatgriezenisku toksisku ietekmi uz sēkliniekiem konstatēja vienīgi žurkām, ja sistēmiskā kopējā iedarbība (AUC) ≥3 reizes pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam, lietojot cilvēkam ieteicamo devu (RHD; recommended human dose). Šai toksicitātei bija raksturīga sēklas kanāliņu deģenerācija un oligospermija, šūnu bojāeja sēklinieku piedēkļos, kā arī samazināta sēklinieku un to piedēkļu masa. Netika novērota toksiska ietekme uz žurku sēkliniekiem, kad kopējā iedarbība (AUC) bija līdzīga kā kopējā iedarbība cilvēkam, lietojot RHD. Toksisku ietekmi uz sēkliniekiem nenovēroja pelēm un pērtiķiem, lietojot lielākās pārbaudītās devas, kad kopējā iedarbība ir attiecīgi līdz 4 un 2 reizēm lielāka nekā kopējā iedarbība cilvēkiem, lietojot RHD. Nozīme attiecībā uz cilvēkiem nav zināma.
Ir zināms, ka intravenozi ievadītas hidroksipropilbetadeksa dienas devas, kas lielākas par 50 mg/kg, žurkām var izraisīt nieru vakuolizēšanos. To žurku nierēs, kurām i.v. ievadīts letermovīrs zāļu formā, kas satur 1500 mg/kg dienā lielu ciklodekstrīna palīgvielas hidroksipropilbetadeksa daudzumu, ir novērota vakuolizācija.
Kanceroģenēze
Kanceroģenēzes pētījumi ar letermovīru nav veikti.
Mutaģenēze
In vitro un in vivo testu sērijā, tai skaitā mikrobu mutaģenēzes testos, hromosomu aberācijas testos Ķīnas kāmju olnīcu šūnās un in vivo peļu kodoliņu pētījumā letermovīrs nebija genotoksisks.
Reproduktīvā funkcija
Fertilitāte Fertilitātes un agrīnas embrija attīstības pētījumos žurkām letermovīrs neietekmēja mātīšu fertilitāti. Žurku tēviņiem pazeminātu spermas koncentrāciju, samazinātu spermatozoīdu kustīgumu un samazinātu fertilitāti novēroja, kad kopējā sistēmiskā iedarbība ≥ 3 reizes pārsniedza AUC, kāds cilvēkam tiek sasniegts, lietojot RHD (skatīt "Vispārējā toksikoloģija").
Pērtiķiem, kuriem ievada letermovīru, nekonstatēja pierādījumus par toksisku ietekmi uz sēkliniekiem, pamatojoties uz histopatoloģisko novērtējumu, sēklinieku lieluma mērījumiem, hormonu (folikulstimulējošā hormona, B inhibīna un testosterona) asins analīzēm, kā arī spermas (spermatozoīdu skaita, kustīguma un morfoloģijas) novērtējumu, kad kopējā sistēmiskā iedarbība aptuveni 2 reizes pārsniedz AUC, kāds cilvēkam tiek konstatēts, lietojot RHD).
Attīstība
Toksisku ietekmi uz žurku mātītēm (tai skaitā samazinātu ķermeņa masas pieaugumu) konstatēja, lietojot 250 mg/kg dienā (aptuveni 11 reižu pārsniedz AUC, kāds konstatējams, lietojot RHD); pēcnācējiem novēroja samazinātu augļa ķermeņa masu un aizkavētu pārkaulošanos, nedaudz tūskainus augļus un palielinātu saīsinātas nabas saites, kā arī mugurkaula skriemeļu, ribu un iegurņa kaulu izmaiņu un anomāliju sastopamību. Lietojot devu 50 mg/kg dienā (kas aptuveni 2,5 reizes pārsniedz AUC, kāds tiek konstatēts, lietojot RHD), nekonstatēja ietekmi uz mātīti vai attīstību.
53

Toksisku ietekmi uz trušu mātītēm (tai skaitā mirstību un abortus) konstatēja, lietojot 225 mg/kg dienā (aptuveni 2 reizes lielāks AUC, nekā lietojot RHD); pēcnācējiem novēroja palielinātu mugurkaula skriemeļu un ribu anomāliju un izmaiņu sastopamību.
Pre- un postnatālās attīstības pētījumā letermovīru lietoja iekšķīgi grūsnām žurkām. Līdz pat lielākajai pārbaudītajai kopējai iedarbībai (AUC 2 reizes lielāks, nekā lietojot RHD) nekonstatēja toksisku ietekmi uz attīstību.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Hidroksipropilbetadekss (ciklodekstrīns) Nātrija hlorīds Nātrija hidroksīds (E524) Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nesaderīgas zāles
PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir fizikāli nesaderīgs ar amiodarona hidrohlorīdu, (liposomālo) amfotericīnu B, aztreonāmu, cefepīma hidrohlorīdu, ciprofloksacīnu, ciklosporīnu, diltiazema hidrohlorīdu, filgrastimu, gentamicīna sulfātu, levofloksacīnu, linezolīdu, lorazepāmu, midazolāma HCl, mikofenolāta mofetila hidrohlorīdu, ondansetronu, palonosetronu.
Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
Nesaderīgu intravenozu maisu un infūzijas sistēmu materiāli PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai nav saderīgs ar poliuretānu saturošām i.v. ievadīšanas sistēmas caurulītēm.
Šīs zāles nedrīkst lietot ar cita materiāla intravenoziem maisiem un infūziju sistēmām, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērti flakoni: 30 mēneši Pēc atvēršanas izlietot nekavējoties.
Atšķaidītā šķīduma uzglabāšana
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta, 48 stundas uzglabājot 25 °C temperatūrā un 48 stundas uzglabājot 2–8 °C temperatūrā.
No mikrobioloģijas viedokļa šīs zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek nekavējoties izlietotas, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Ja vien šķīdināšana/atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos, šis laikam, uzglabājot 2–8 °C temperatūrā, parasti nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālajā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
54

Uzglabāšanas nosacījumus pēc šo zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā. 6.5. Iepakojuma veids un saturs 1. hidrolītiskās klases (30 ml) caurspīdīga stikla flakons ar 20 mm hlorbutila aizbāzni ar fluorpolimēra pārklājumu un noņemamu alumīnija vāciņu. Flakonā ir 12 ml (flakonos ar iezaļganu vāciņu) vai 24 ml šķīduma (flakonos ar tumši zilu vāciņu). Iepakojuma lielums: 1 flakons. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos PREVYMIS flakoni ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Pagatavošana Norādījumi par pagatavošanu un ievadīšanu visām devām ir vienādi. PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms intravenozas ievadīšanas ir jāatšķaida. Pirms atšķaidīšanas pārbaudiet, vai nav mainījusies flakona satura krāsa un vai flakonā nav sīkas daļiņas. PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains šķīdums. Nelietojiet flakonu, ja šķīduma krāsa ir mainījusies vai tas satur redzamas daļiņas. Nekratīt PREVYMIS flakonu. Pievienot viena flakona, kas satur vienu devu (12 ml, ja deva ir 240 mg, vai 24 ml, ja deva ir 480 mg) PREVYMIS koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai, saturu jau uzpildītam 250 ml i.v. maisam, kurā ir 0,9% nātrija hlorīds vai 5% glikoze, un samaisīt atšķaidīto šķīdumu, maigi apgriežot otrādi. Nekratīt. Pēc atšķaidīšanas PREVYMIS šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains līdz dzeltens. Krāsas izmaiņas šajā diapazonā neietekmē zāļu kvalitāti. Ja šķīduma un tvertnes īpašību dēļ tas ir iespējams, pirms ievadīšanas atšķaidītais šķīdums vizuāli jāpārbauda, lai konstatētu, vai tas nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies tā krāsa. Iznīcināt, ja ir konstatējamas krāsas pārmaiņas vai redzamas daļiņas. Ja flakona saturs tiek pievienots i. v. šķīdinātāja 250 ml tilpuma maisam, letermovīra galīgā koncentrācija ir 0,9 mg/ml (ja deva ir 240 mg) vai 1,8 mg/ml (ja deva ir 480 mg). Ievadīšana Skatīt 4.2. apakšpunktu. Saderīgie intravenozi ievadāmie šķīdumi un citas zāles PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir saderīgs ar 0,9% nātrija hlorīdu un 5% glikozes šķīdumu. PREVYMIS nedrīkst ievadīt caur vienu intravenozo sistēmu (vai kanili) kopā ar citām zāļu un atšķaidīšanas līdzekļa kombinācijām, izņemot ar turpmāk norādītām.
55

Saderīgas zāles, ja PREVYMIS un zāļu* šķīduma pagatavošanai izmanto 0,9% nātrija hlorīdu

• Ampicilīna nātrija sāls

• Flukonazols

• Cilvēka insulīns

• Ampicilīna nātrija sāls/Sulbaktāma nātrija • Magnija sulfāts

sāls

• Antitimocītu globulīns

• Metotreksāts

• Kaspofungīns

• Mikafungīns

• Daptomicīns

• Fentanila citrāts

*Lai pārliecinātos, vai zāles ir piemērotas vienlaicīgai lietošanai, skatīt informāciju par lietošanu.

Saderīgas zāles, ja PREVYMIS un zāļu* šķīduma pagatavošanai izmanto 5% glikozi

• Amfotericīns B (lipīdu komplekss) †

• Hidrokortizona nātrija sukcināts

• Anidulafungīns

• Morfīna sulfāts

• Cefazolīna nātrija sāls

• Norepinefrīna bitartrāts

• Ceftarolīns

• Pantoprazola nātrija sāls

• Ceftriaksona nātrija sāls

• Kālija hlorīds

• Doripenēms

• Kālija fosfāts

• Famotidīns

• Takrolims

• Folskābe

• Telavancīns

• Ganciklovīra nātrija sāls

• Tigeciklīns

*Lai pārliecinātos, vai zāles ir piemērotas vienlaicīgai lietošanai, skatīt informāciju par lietošanu.
†Amfotericīns B (lipīdu komplekss) ir saderīgs ar PREVYMIS. Taču (liposomālais) amfotericīns B nav
saderīgs (skatīt 6.2. apakšpunktu).

Saderīgi intravenozas ievadīšanas maisu un infūzijas sistēmu materiāli PREVYMIS ir saderīgs ar šādiem intravenozas ievadīšanas maisu un infūziju sistēmu materiāliem. Turpmāk neminētos intravenozas ievadīšanas maisu vai infūziju sistēmu materiālus nedrīkst lietot.

Intravenozas ievadīšanas maisu materiāli Polivinilhlorīds (PVH), etilēna vinilacetāts (EVA) un poliolefīns (polipropilēns un polietilēns)

Infūziju sistēmas materiāli PVH, polietilēns (PE), polibutadiēns (PBD), silikongumija (SG), stirēna–butadiēna kopolimērs (SBK), stirēna-butadiēna-stirēna kopolimērs (SBS), polistirēns (PS)

Plastifikatori Dietilheksilftalāts (DEHF), tris (2-etilheksil) trimelitāts (TOTM), butilbenzilftalāts (BBF)

Katetri Rentgenkontrastējošs poliuretāns

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
56

EU/1/17/1245/003 EU/1/17/1245/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2018.gada 8. janvāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
57

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
58

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Schering-Plough Labo NV Industriepark 30 2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).

C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
 Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums sešu mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.

D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU UN ZĀĻU LIETOŠANU

 Riska pārvaldības plāns (RPP)

Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2 modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.

Papildināts RPP jāiesniedz:  pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma;  ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.

 Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi.

Apraksts
Lai optimizētu ražošanas procesa sterilitātes nodrošināšanas līmeni (SAL), reģistrācijas apliecības īpašniekam jāīsteno pasākumi, kas izklāstīti CHMP saskaņotajā Pēcreģistrācijas izmaiņu pārvaldības protokolā (PACMP) par terminālās sterilizācijas izstrādi, validāciju un ieviešanu.

Izpildes termiņš 2020. gada 31.maijs (PACMP 2.solis)

59

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
60

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
61

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte 240 mg apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS PREVYMIS 240 mg apvalkotās tabletes letermovir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 240 mg letermovīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Tabletes ir jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
62

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1245/001
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ PREVYMIS 240 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
63

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA Blisteris 240 mg apvalkotām tabletēm 1. ZĀĻU NOSAUKUMS PREVYMIS 240 mg tabletes letermovir 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS MSD 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
64

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte 480 mg apvalkotām tabletēm
1. ZĀĻU NOSAUKUMS PREVYMIS 480 mg apvalkotās tabletes letermovir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katra apvalkotā tablete satur 480 mg letermovīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 28 apvalkotās tabletes
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Iekšķīgai lietošanai. Tabletes ir jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
65

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1245/002
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ PREVYMIS 480 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators. 18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
66

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ BLISTERA Blisteris 480 mg apvalkotām tabletēm 1. ZĀĻU NOSAUKUMS PREVYMIS 480 mg tabletes letermovir 2. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS MSD 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. CITA
67

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte 240 mg koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai
1. ZĀĻU NOSAUKUMS PREVYMIS 240 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai letermovir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 12 ml flakons satur 240 mg letermovīra. Katrā ml ir 20 mg letermovīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur nātriju un ciklodekstrīnu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas Tikai vienreizlietojams
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
68

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1245/003
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
69

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona marķējums 240 mg koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) PREVYMIS 240 mg sterils koncentrāts letermovir Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA MSD
70

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA Ārējā kastīte 480 mg koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai
1. ZĀĻU NOSAUKUMS PREVYMIS 480 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai letermovir
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) Katrs 24 ml flakons satur 480 mg letermovīra. Katrā ml ir 20 mg letermovīra.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur nātriju un ciklodekstrīnu. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas Tikai vienreizlietojams
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
71

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt oriģinālajā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/17/1245/004
13. SĒRIJAS NUMURS Lot
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
72

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA Flakona marķējums 480 mg koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) PREVYMIS 480 mg sterils koncentrāts letermovir Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas. 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 6. CITA MSD
73

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
74

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
PREVYMIS 240 mg apvalkotās tabletes PREVYMIS 480 mg apvalkotās tabletes
Letermovir
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir PREVYMIS un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms PREVYMIS lietošanas 3. Kā lietot PREVYMIS 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt PREVYMIS 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir PREVYMIS un kādam nolūkam to lieto
PREVYMIS ir pretvīrusu recepšu zāles, kas satur aktīvo vielu letermovīru.
PREVYMIS ir zāles, kas paredzētas pieaugušajiem, kuriem nesen veikta kaulu smadzeņu transplantācija. Šīs zāles palīdz Jums nesaslimt ar CMV (citomegalovīrusa) infekciju.
CMV ir vīruss, ar kuru, paši to nezinot, ir inficēti daudzi cilvēki. Normālā situācijā CMV tikai uzturas organismā un tam nekaitē, tomēr tad, ja Jūsu imūnsistēma pēc kaulu smadzeņu transplantācijas ir novājināta, Jums ir iespējams liels CMV izraisītas slimības risks.
2. Kas Jums jāzina pirms PREVYMIS lietošanas
Nelietojiet PREVYMIS šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret letermovīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm:
o pimozīdu - lieto Tureta sindroma gadījumā; o melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu un dihidroergotamīnu) - lieto
migrēnas veida galvassāpju ārstēšanai;  ja Jūs lietojat šādas augu izcelsmes zāles:
o divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum).
Nelietojiet PREVYMIS, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms PREVYMIS lietošanas.
Ja lietojat PREVYMIS ar ciklosporīnu, nelietojiet šīs zāles: o dabigatrānu – lieto pret asins recekļiem;
75

o atorvastatīnu, simvastatīnu, rosuvastatīnu, pitavastatīnu –lieto pret augstu holesterīna līmeni.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ja Jūs lietojat zāles arī pret augstu holesterīna līmeni (skatīt zāļu sarakstu “Citas zāles un PREVYMIS” tālāk tekstā) nekavējoties izstāstiet ārstam, ja Jums ir neizskaidrojama smelgšana un sāpes muskuļos, īpaši ja jūtaties slikti vai Jums ir drudzis. Tad, iespējams, būs jāmaina Jūsu zāles vai to deva. Papildu informāciju meklējiet pārējo lietoto zāļu instrukcijā.
Iespējams, būs nepieciešamas papildu asinsanalīzes, lai kontrolētu šādas zāles:  ciklosporīnu, takrolimu, sirolimu;  vorikonazolu.
Bērni un pusaudži PREVYMIS nav paredzēts lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo PREVYMIS šajā vecuma grupā nav pētīts.
Citas zāles un PREVYMIS Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, jo PREVYMIS var ietekmēt dažu citu zāļu darbības veidu, kā arī dažas citas zāles var ietekmēt PREVYMIS darbības veidu. Ārsts vai farmaceits Jums pateiks, vai PREVYMIS lietošana kopā ar citām zālēm ir droša.
Ir dažas zāles, kuru lietošana vienlaikus ar PREVYMIS lietošanu nav atļauta. Skatīt sarakstu apakšpunktā “Nelietojiet PREVYMIS, ja lietojat kādas no šīm zālēm”.
Pastāstiet savam ārstam arī, ja lietojat kādas no šīm zālēm, jo Jūsu ārstam var būt jāmaina Jūsu zāles vai Jūsu zāļu deva:  alfentanilu - lieto pret stiprām sāpēm;  fentanilu - lieto pret stiprām sāpēm;  hinidīnu - lieto pret sirds ritma traucējumiem;  ciklosporīnu, takrolimu, sirolimu - lieto transplantāta atgrūšanas novēršanai;  vorikonazolu - lieto sēnīšinfekciju ārstēšanai;  statīnus, piemēram, atorvastatīnu, fluvastatīnu, rosuvastatīnu, simvastatīnu, pravastatīnu,
pitavastatīnu - lieto paaugstināta holesterīna līmeņa gadījumā;  gliburīdu, repaglinīdu - lieto, ja ir paaugstināts cukura līmenis asinīs;  karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu - lieto krampju vai krampju lēkmju gadījumā;  dabigatrānu, varfarīnu - lieto asins šķidrināšanai vai trombu gadījumā;  midazolāmu - lieto kā miega līdzekli;  amiodaronu - lieto pret neregulāru sirdsdarbību;  perorālai kontracepcijai izmantotus steroīdus - lieto, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos;  omeprazolu, pantoprazolu - lieto pret kuņģa čūlām un citām kuņģa patoloģijām;  nafcilīnu - lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai;  rifabutīnu, rifampicīnu - lieto mikobaktēriju infekciju ārstēšanai;  tioridazīnu - lieto psihisku traucējumu ārstēšanai;  bosentānu - lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai plaušu asinsvados;  efavirenzu, etravirīnu, nevirapīnu, lopinavīru, ritonavīru - lieto HIV ārstēšanai;  modafinilu - lieto modrībai.
Jūs varat palūgt ārstam vai farmaceitam to zāļu sarakstu, kurām ir iespējama mijiedarbība ar PREVYMIS.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat dzemdēt bērnu, pirms šo zāļu lietošanas lūdziet padomu ārstam. PREVYMIS nav ieteicamas grūtniecības laikā, jo tās nav
76

pētītas grūtniecības laikā un nav zināms, vai PREVYMIS nelabvēlīgi ietekmēs Jūsu mazuli grūtniecības laikā.
Barošana ar krūti Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, pirms šo zāļu lietošanas informējiet ārstu. Barošana ar krūti nav ieteicama PREVYMIS lietošanas laikā, jo nav zināms, vai PREVYMIS izdalās krūts pienā un nokļūst bērna organismā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana PREVYMIS var nedaudz ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības” tālāk tekstā). Daži pacienti ārstēšanas ar PREVYMIS laikā ir ziņojuši par nespēku (ļoti liela noguruma sajūtu) un reiboni (sajūtu, ka griežas galva). Ja Jūs izjūtat kādu no šīm parādībām, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, līdz iedarbība būs beigusies.
PREVYMISS satur laktozi PREVYMIS satur laktozes monohidrātu. Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesība, sazinieties ar ar ārstu pirms šo zāļu lietošanas.
Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā 240 mg tabletē, tātad būtībā ir “nātriju nesaturošas”.
Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija (23 mg) vienā 480 mg tabletē, tātad būtībā ir “nātriju nesaturošas”.
3. Kā lietot PREVYMIS
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts vai farmaceits Jums teicis. Neskaidrību gadījumā konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.
Cik daudz jālieto PREVYMIS ieteicamā deva ir viena 480 mg tablete vienreiz dienā. Ja lietojat arī ciklosporīnu, ārsts Jūsu PREVYMIS devu samazinās līdz vienai 240 mg tabletei vienreiz dienā.  Lietojiet PREVYMIS vienā un tai pašā laikā katru dienu.  Lietojiet to neatkarīgi no ēdienreizēm.
Kā lietot  Norijiet tableti nesasmalcinātā veidā, uzdzerot ūdeni. Nelauziet, nesaspiediet un nesakodiet tableti.
Ja esat lietojis PREVYMIS vairāk nekā noteikts Ja esat lietojis PREVYMIS vairāk nekā noteikts, nekavējoties sazinieties ar ārstu.
Ja esat aizmirsis lietot PREVYMIS Ļoti svarīgi, lai Jūs neaizmirstu un neizlaistu PREVYMIS.  Ja esat aizmirsis lietot devu, lietojiet to, tiklīdz par to atceraties. Tomēr, ja ir gandrīz pienācis
nākamās devas lietošanas laiks, izlaidiet aizmirsto devu. Lietojiet nākamo devu ierastajā laikā.  Nelietojiet divas PREVYMIS devas vienlaicīgi, lai kompensētu izlaisto devu.  Ja neesat pārliecināts, kā rīkoties, sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.
Nepārtrauciet PREVYMIS lietošanu Nepārtrauciet PREVYMIS lietošanu, ja neesat konsultējies ar ārstu. Gādājiet, lai Jums neizbeigtos PREVYMIS krājumi, jo tad būs vislielākā iespējamība, ka pēc kaulu smadzeņu transplantācijas šīs zāles Jūs pasargās no CMV izraisītas slimības.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
77

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Bieži – var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:  caureja;  slikta dūša;  vemšana.
Retāk – var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem:  alerģiska reakcija (paaugstināta jutība) - pazīmes var būt sēkšana, apgrūtināta elpošana, izsitumi
vai nātrene, nieze, pietūkums;  ēstgribas zudums;  garšas sajūtas pārmaiņas;  galvassāpes;  griešanās sajūta (vertigo);  sāpes vēderā;  aknu darbības laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes;  muskuļu spazmas;  asinsanalīzēs noteikts augsts kreatinīna līmenis asinīs;  ļoti stipra noguruma (nespēka) sajūta;  plaukstu vai pēdu tūska.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt PREVYMIS
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un blistera pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešami īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālajā iepakojumā, lai pasargātu no mitruma.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko PREVYMIS satur Aktīvā viela ir letermovīrs. Katra apvalkotā tablete satur 240 mg vai 480 mg letermovīra.
Citas sastāvdaļas ir: Tabletes kodols Mikrokristāliska celuloze (E460), kroskarmelozes nātrija sāls (E468), povidons (E1201), koloidāls bezūdens silīcija dioksīds (E551), magnija stearāts (E470b).
78

Apvalks Laktozes monohidrāts, hipromeloze (E464), titāna dioksīds (E171), triacetīns (E1518), dzeltenais dzelzs oksīds (E172), sarkanais dzelzs oksīds (vienīgi 480 mg tabletēm) (E172), karnaubvasks (E903).

PREVYMIS ārējais izskats un iepakojums PREVYMIS 240 mg apvalkotās tabletes PREVYMIS 240 mg apvalkotā tablete ir dzeltena, ovāla tablete ar iespiedumu "591" vienā pusē un MSD logotipu otrā pusē. Tablete ir 16,5 mm gara un 8,5 mm plata. 240 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas kastītē pa četrām (4) kartona paciņām ar septiņu tablešu poliamīda-alumīnija-PVH/alumīnija blisteriem, kopā 28 tabletes.

PREVYMIS 480 mg apvalkotās tabletes PREVYMIS 480 mg apvalkotā tablete ir sārta, ovāla, abpusēji izliekta tablete ar iespiedumu "595" vienā pusē un MSD logotipu otrā pusē. Tablete ir 21,2 mm gara un 10,3 mm plata.

480 mg apvalkotās tabletes ir iepakotas kastītē pa četrām (4) kartona paciņām ar septiņām dienām paredzētiem poliamīda-alumīnija-PVH/alumīnija blisteriem, kopā 28 tabletes.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs Schering-Plough Labo NV Industriepark 30 – Zone A B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: + 45 4482 4000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ

Norge MSD (Norge) AS

79

Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

Francija MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com

Hrvatska: Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67 025 300 msd_lv@merck.com

Lielbritānija Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

80

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
PREVYMIS 240 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai PREVYMIS 480 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
Letermovir
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu ievadīšanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt
1. Kas ir PREVYMIS un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms PREVYMIS ievadīšanas 3. Kā PREVYMIS ievada 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt PREVYMIS 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir PREVYMIS un kādam nolūkam to lieto
PREVYMIS ir pretvīrusu recepšu zāles, kas satur aktīvo vielu letermovīru.
PREVYMIS ir zāles, kas paredzētas pieaugušajiem, kuriem nesen veikta kaulu smadzeņu transplantācija. Šīs zāles palīdz Jums nesaslimt ar CMV (citomegalovīrusa) infekciju.
CMV ir vīruss, ar kuru, paši to nezinot, ir inficēti daudzi cilvēki. Normālā situācijā CMV tikai uzturas organismā un tam nekaitē, tomēr tad, ja Jūsu imūnsistēma pēc kaulu smadzeņu transplantācijas ir novājināta, Jums ir iespējams liels CMV izraisītas slimības risks.
2. Kas Jums jāzina pirms PREVYMIS ievadīšanas
Jums nedrīkst ievadīt PREVYMIS šādos gadījumos:  ja Jums ir alerģija pret letermovīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;  ja Jūs lietojat kādas no šīm zālēm:
o pimozīdu - lieto Tureta sindroma gadījumā; o melnā rudzu grauda alkaloīdus (piemēram, ergotamīnu un dihidroergotamīnu) - lieto
migrēnas veida galvassāpju ārstēšanai;  ja Jūs lietojat šādas augu izcelsmes zāles:
o divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum).
Jums nedrīkst ievadīt PREVYMIS, ja kaut kas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu pirms PREVYMIS ievadīšanas.
Ja lietojat PREVYMIS ar ciklosporīnu, nelietojiet šīs zāles: o dabigatrānu – lieto pret asins recekļiem; o atorvastatīnu, simvastatīnu, rosuvastatīnu, pitavastatīnu –lieto pret augstu holesterīna līmeni.
81

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Ja Jūs lietojat zāles arī pret augstu holesterīna līmeni (skatīt zāļu sarakstu “Citas zāles un PREVYMIS” tālāk tekstā) nekavējoties izstāstiet ārstam, ja Jums ir neizskaidrojama smelgšana un sāpes muskuļos, īpaši ja jūtaties slikti vai Jums ir drudzis. Tad, iespējams, būs jāmaina Jūsu zāles vai to deva. Papildu informāciju meklējiet pārējo lietoto zāļu instrukcijā.
Iespējams būs nepieciešamas papildu asinsanalīzes, lai kontrolētu šādas zāles:  ciklosporīnu, takrolimu, sirolimu;  vorikonazolu.
Bērni un pusaudži PREVYMIS nav paredzēts lietot bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam, jo PREVYMIS šajā vecuma grupā nav pētīts.
Citas zāles un PREVYMIS Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot, jo PREVYMIS var ietekmēt dažu citu zāļu darbības veidu, kā arī dažas citas zāles var ietekmēt PREVYMIS darbības veidu. Ārsts vai farmaceits Jums pateiks, vai PREVYMIS lietošana kopā ar citām zālēm ir droša.
Ir dažas zāles, kuru lietošana vienlaikus ar PREVYMIS lietošanu nav atļauta. Skatīt sarakstu apakšpunktā “Nelietojiet PREVYMIS, ja lietojat kādas no šīm zālēm”.
Pastāstiet savam ārstam arī, ja lietojat kādas no šīm zālēm, jo Jūsu ārstam var būt jāmaina Jūsu zāles vai Jūsu zāļu deva:  alfentanilu - lieto pret stiprām sāpēm;  fentanilu - lieto pret stiprām sāpēm;  hinidīnu - lieto pret sirds ritma traucējumiem;  ciklosporīnu, takrolimu, sirolimu - lieto transplantāta atgrūšanas novēršanai;  vorikonazolu - lieto sēnīšinfekciju ārstēšanai;  statīnus, piemēram, atorvastatīnu, fluvastatīnu, rosuvastatīnu, simvastatīnu, pravastatīnu,
pitavastatīnu - lieto paaugstināta holesterīna līmeņa gadījumā;  gliburīdu, repaglinīdu - lieto, ja ir paaugstināts cukura līmenis asinīs;  karbamazepīnu, fenobarbitālu, fenitoīnu - lieto krampju vai krampju lēkmju gadījumā;  dabigatrānu, varfarīnu - lieto asins šķidrināšanai vai trombu gadījumā;  midazolāmu - lieto kā miega līdzekli;  amiodaronu - lieto pret neregulāru sirdsdarbību;  perorālai kontracepcijai izmantotus steroīdus – lieto, lai nepieļautu grūtniecības iestāšanos;  omeprazolu, pantoprazolu - lieto pret kuņģa čūlām un citām kuņģa patoloģijām;  nafcilīnu - lieto bakteriālu infekciju ārstēšanai;  rifabutīnu, rifampicīnu - lieto mikobaktēriju infekciju ārstēšanai;  tioridazīnu - lieto psihisku traucējumu ārstēšanai;  bosentānu - lieto augsta asinsspiediena ārstēšanai plaušu asinsvados;  efavirenzu, etravirīnu, nevirapīnu, lopinavīru, ritonavīru - lieto HIV ārstēšanai;  modafinilu - lieto modrībai.
Jūs varat palūgt ārstam vai farmaceitam to zāļu sarakstu, kurām ir iespējama mijiedarbība ar PREVYMIS.
Grūtniecība Ja Jūs esat grūtniece, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat dzemdēt bērnu, pirms šo zāļu ievadīšanas jautājiet padomu ārstam. PREVYMIS NOSAUKUMS nav ieteicamas grūtniecības laikā, jo tās nav pētītas grūtniecības laikā, un nav zināms, vai PREVYMIS nelabvēlīgi ietekmēs Jūsu mazuli grūtniecības laikā.
82

Barošana ar krūti Ja Jūs barojat bērnu ar krūti vai plānojat to darīt, pirms šo zāļu ievadīšanas informējiet ārstu. Barošana ar krūti PREVYMIS lietošanas laikā nav ieteicama, jo nav zināms, vai PREVYMIS izdalās krūts pienā un nokļūst bērna organismā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana PREVYMIS var nedaudz ietekmēt Jūsu spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (skatīt 4. punktu “Iespējamās blakusparādības” tālāk tekstā). Daži pacienti ārstēšanas ar PREVYMIS laikā ir ziņojuši par nespēku (ļoti liela noguruma sajūtu) un reiboni (sajūtu, ka griežas galva). Ja Jūs izjūtat kādu no šīm parādībām, nevadiet transportlīdzekļus un neapkalpojiet mehānismus, līdz iedarbība būs beigusies.
PREVYMIS satur nātriju PREVYMIS satur nātriju. Ja Jūs ievērojat samazināta nātrija satura diētu, pirms šo zāļu ievadīšanas konsultējieties ar ārstu.
Katrs 240 mg flakons satur 23 mg nātrija (vārāmās sāls galvenā sastāvdaļa). Tas atbilst 1,15% no pieaugušajam ieteicamā maksimālā ar uzturu uzņemamā nātrija daudzuma dienā.
Katrs 480 mg flakons satur 46 mg nātrija (vārāmās sāls galvenā sastāvdaļa). Tas atbilst 2,30% no pieaugušajam ieteicamā maksimālā ar uzturu uzņemamā nātrija daudzuma dienā.
PREVYMIS satur ciklodekstrīnu Katra 240 mg deva (12 ml flakons) šo zāļu satur 1800 mg ciklodekstrīna. Katra 480 mg deva (24 ml flakons) šo zāļu satur 3600 mg ciklodekstrīna.
Ja Jums ir nieru slimība, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu.
3. Kā PREVYMIS ievada
PREVYMIS ieteicamā deva ir 480 mg vienreiz dienā. Ja lietojat arī ciklosporīnu, ārsts Jūsu PREVYMIS devu samazinās līdz 240 mg vienreiz dienā. PREVYMIS Jums ievadīs infūzijas (pilieninfūzijas) veidā vēnā, un tās ilgums būs aptuveni 1 stunda. PREVYMIS Jums ievadīs vienreiz dienā.
Ja Jums PREVYMIS ievadīts vairāk nekā noteikts Ja Jūs domājat, ka Jums ievadīts pārāk daudz PREVYMIS, nekavējoties informējiet ārstu.
Ja neesat ieradies uz PREVYMIS ievadīšanai plānoto vizīti Ļoti svarīgi, lai Jūs neaizmirstu un neizlaistu PREVYMIS devas.  Ja neesat ieradies uz PREVYMIS ievadīšanai plānoto vizīti, nekavējoties sazinieties ar ārstu, lai
vienotos par citu vizītes laiku.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Bieži – var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem:  caureja;  slikta dūša;  vemšana.
83

Retāk – var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem:  alerģiska reakcija (paaugstināta jutība) - pazīmes var būt sēkšana, apgrūtināta elpošana, izsitumi
vai nātrene, nieze, pietūkums;  ēstgribas zudums;  garšas sajūtas pārmaiņas;  galvassāpes;  griešanās sajūta (vertigo);  sāpes vēderā;  aknu darbības laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes;  muskuļu spazmas;  asinsanalīzēs noteikts augsts kreatinīna līmenis asinīs;  ļoti stipra noguruma (nespēka) sajūta;  plaukstu vai pēdu tūska.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt PREVYMIS
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc "EXP". Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt oriģinālajā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
Ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta, 48 stundas uzglabājot 25 °C temperatūrā un 48 stundas uzglabājot 2–8 °C temperatūrā.
No mikrobioloģijas viedokļa šīs zāles jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek nekavējoties izlietotas, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs. Ja vien šķīdināšana/atšķaidīšana ir notikusi kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos, šis laikam, uzglabājot 2–8 °C temperatūrā, parasti nevajadzētu būt ilgākam par 24 stundām.
Viss atlikušais infūzijas šķīdums jāiznīcina.
Neizmetiet zāles kanalizācijā. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko PREVYMIS satur Aktīvā viela ir letermovīrs. Katrs flakons satur 240 mg vai 480 mg letermovīra. Viens ml koncentrāta satur 20 mg/ml.
Citas sastāvdaļas ir hidroksipropilbetadekss (ciklodekstrīns), nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds (E524), ūdens injekcijām.
84

PREVYMIS ārējais izskats un iepakojums PREVYMIS 240 mg un 480 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

240 mg un 480 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir iepakots caurspīdīga stikla flakonos. Katrs flakons ir iepakots kastītē.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nīderlande

Ražotājs Schering-Plough Labo NV Industriepark 30 – Zone A B-2220 Heist-op-den-Berg Beļģija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Lietuva UAB Merck Sharp & Dohme Tel. + 370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com

България Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3737 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium BVBA/SPRL Tél/Tel: +32(0)27766211 dpoc_belux@merck.com

Česká republika Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel: +420 233 010 111 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 hungary_msd@merck.com

Danmark MSD Danmark ApS Tlf: + 45 4482 4000 dkmail@merck.com

Malta Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) malta_info@merck.com

Deutschland MSD SHARP & DOHME GMBH Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612) e-mail@msd.de

Nederland Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000 (+31 23 5153153) medicalinfo.nl@merck.com

Eesti Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6144 200 msdeesti@merck.com

Norge MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no

Ελλάδα MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε. Τηλ: +30 210 98 97 300 dpoc_greece@merck.com

Österreich Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 msd-medizin@merck.com

España Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 msd_info@merck.com

Polska MSD Polska Sp. z o.o. Tel: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com

85

Francija MSD France Tél: + 33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 4465700 inform_pt@merck.com

Hrvatska: Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: + 385 1 6611 333 croatia_info@merck.com

România Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel: +40 21 529 29 00 msdromania@merck.com

Ireland Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited Tel: +353 (0)1 2998700 medinfo_ireland@merck.com

Slovenija Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 5204 201 msd.slovenia@merck.com

Ísland Vistor hf. Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel: +421 2 58282010 dpoc_czechslovak@merck.com

Italia MSD Italia S.r.l. Tel: +39 06 361911 medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland MSD Finland Oy Puh/Tel: +358 (0)9 804 650 info@msd.fi

Κύπρος Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ.: 800 00 673 (+357 22866700) cyprus_info@merck.com

Sverige Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488 medicinskinfo@merck.com

Latvija SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel: + 371 67 025 300 msd_lv@merck.com

Lielbritānija Merck Sharp & Dohme Limited Tel: +44 (0) 1992 467272 medicalinformationuk@merck.com

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta {MM/GGGG}.

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.

Tālāk sniegtā informācija ir paredzēta vienīgi veselības aprūpes speciālistiem:
Norādījumi par PREVYMIS koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai ievadīšanu
PREVYMIS koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai flakoni ir paredzēti tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotā daļa ir jāiznīcina.
Pagatavošana PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai pirms intravenozas (i.v.) ievadīšanas ir jāatšķaida. Norādījumi par pagatavošanu un ievadīšanu visām devām ir vienādi.
86

 Pirms atšķaidīšanas pārbaudiet, vai nav mainījusies flakona satura krāsa un vai flakonā nav sīkas daļiņas. PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir dzidrs, bezkrāsains šķīdums. Nelietojiet flakonu, ja šķīduma krāsa ir mainījusies vai tas satur redzamas daļiņas.
 Nekratīt PREVYMIS flakonu.  Pievienot viena flakona, kas satur vienu devu (vai nu 12 ml (240 mg deva), vai 24 ml (480 mg
deva)) PREVYMIS koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai, saturu jau uzpildītam 250 ml i.v. maisam, kurā ir 0,9% nātrija hlorīds vai 5% glikoze, un samaisīt atšķaidīto šķīdumu, maigi apgriežot otrādi.  Pēc atšķaidīšanas PREVYMIS šķīdums ir dzidrs, bezkrāsains līdz dzeltens. Krāsas izmaiņas šajā diapazonā neietekmē zāļu kvalitāti. Pirms ievadīšanas atšķaidītais šķīdums vizuāli jāpārbauda, lai konstatētu, vai tas nesatur sīkas daļiņas un vai nav mainījusies tā krāsa, ja šķīduma un tvertnes īpašību dēļ tas ir iespējams. Iznīcināt, ja ir konstatējamas krāsas pārmaiņas vai redzamas daļiņas. Ja flakona saturs tiek pievienots i. v. šķīdinātāja 250 ml tilpuma maisam, letermovīra galīgā koncentrācija ir 0,9 mg/ml (ja deva ir 240 mg) vai 1,8 mg/ml (ja deva ir 480 mg).

Ievadīšana  Ievadīt vienīgi intravenozas infūzijas veidā. Neievadīt intravenozas injekcijas vai bolusa veidā.  Pēc atšķaidīšanas ievadīt PREVYMIS intravenozas infūzijas veidā caur perifēru vai centrālu
venozo katetru aptuveni 60 minūšu laikā. Ievadīt visu i.v. maisa saturu.

Saderīgie intravenozi ievadāmie šķīdumi un citas zāles  PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir saderīgs ar 0,9% nātrija hlorīdu un 5%
glikozes šķīdumu.  Saderīgās zāles ir norādītas turpmāk.  Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot turpmāk minētās.  PREVYMIS nedrīkst ievadīt caur vienu intravenozo sistēmu (vai kanili) kopā ar citām zāļu un
atšķaidīšanas līdzekļa kombinācijām, izņemot ar turpmāk norādītām.

Saderīgas zāles, ja PREVYMIS un zāļu* šķīduma pagatavošanai izmanto 0,9% nātrija hlorīdu

• Ampicilīna nātrija sāls

• Flukonazols

• Ampicilīna nātrija sāls/Sulbaktāma nātrija • Cilvēka insulīns

sāls

• Magnija sulfāts

• Antitimocītu globulīns

• Metotreksāts

• Kaspofungīns

• Mikafungīns

• Daptomicīns

• Fentanila citrāts

*Lai pārliecinātos, vai zāles ir piemērotas vienlaicīgai lietošanai, skatīt informāciju par lietošanu.

Saderīgas zāles, ja PREVYMIS un zāļu* šķīduma pagatavošanai izmanto 5% glikozi

• Amfotericīns B (lipīdu komplekss) †

• Hidrokortizona nātrija sukcināts

• Anidulafungīns

• Morfīna sulfāts

• Cefazolīna nātrija sāls

• Norepinefrīna bitartrāts

• Ceftarolīns

• Pantoprazola nātrija sāls

• Ceftriaksona nātrija sāls

• Kālija hlorīds

• Doripenēms

• Kālija fosfāts

• Famotidīns

• Takrolims

• Folskābe

• Telavancīns

• Ganciklovīra nātrija sāls

• Tigeciklīns

*Lai pārliecinātos, vai zāles ir piemērotas vienlaicīgai lietošanai, skatīt informāciju par lietošanu.
†Amfotericīns B (lipīdu komplekss) ir saderīgs ar PREVYMIS. Taču (liposomālais) amfotericīns B nav saderīgs

(skatīt 6.2. apakšpunktu).

Saderīgi intravenozas ievadīšanas maisu un infūzijas sistēmu materiāli PREVYMIS ir saderīgs ar šādiem intravenozas ievadīšanas maisu un infūziju sistēmu materiāliem. Turpmāk neminētos intravenozas ievadīšanas maisu vai infūziju sistēmu materiālus nedrīkst lietot.

87

Intravenozas ievadīšanas maisu materiāli Polivinilhlorīds (PVH), etilēna vinilacetāts (EVA) un poliolefīns (polipropilēns un polietilēns) Infūziju sistēmas materiāli PVH, polietilēns (PE), polibutadiēns (PBD), silikongumija (SG), stirēna–butadiēna kopolimērs (SBK), stirēna-butadiēna-stirēna kopolimērs (SBS), polistirēns (PS) Plastifikatori Dietilheksilftalāts (DEHF), tris (2-etilheksil) trimelitāts (TOTM), butilbenzilftalāts (BBF) Katetri Rentgenkontrastējošs poliuretāns Nesaderīgas zāles PREVYMIS koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai ir fizikāli nesaderīgs ar amiodarona hidrohlorīdu, (liposomālo) amfotericīnu B, aztreonāmu, cefepīma hidrohlorīdu, ciprofloksacīnu, ciklosporīnu, diltiazema hidrohlorīdu, filgrastimu, gentamicīna sulfātu, levofloksacīnu, linezolīdu, lorazepāmu, midazolāma HCl, mikofenolāta mofetila hidrohlorīdu, ondansetronu, palonosetronu. Nesaderīgu i.v. maisu un infūzijas sistēmu materiāli PREVYMIS nav saderīgs ar poliuretānu saturošām i.v. ievadīšanas sistēmas caurulītēm. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
88