Plecard

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Plecard 25 mg apvalkotās tabletes

Plecard 50 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 25 mg eplerenona (eplerenonum).

Katra tablete satur 50 mg eplerenona (eplerenonum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību:

Katra 25 mg tablete satur 35,7 mg laktozes monohidrāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Katra 50 mg tablete satur 71,4 mg laktozes monohidrāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

25 mg tabletes: Gaiši dzeltena, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar diametru apmēram 6 mm. Tabletēm ir iespiedums “E9RN” vienā pusē un “25” otrā pusē.

50 mg tabletes: Gaiši dzeltena, apaļa, abpusēji izliekta apvalkotā tablete ar diametru apmēram 8 mm. Tabletēm ir iespiedums “E9RN” vienā pusē un “50” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Eplerenons indicēts:

papildus standartterapijai, arī bēta blokatoriem, lai mazinātu kardiovaskulārās (KV) mirstības un saslimstības risku pacientiem ar kreisā kambara disfunkciju (KKIF ≤40 %), kuru stāvoklis ir stabils un kuriem ir klīniski pierādīta sirds mazspēja pēc nesen bijuša miokarda infarkta (MI);

papildus optimālai standartterapijai, lai mazinātu KV mirstības un saslimstības risku pieaugušiem pacientiem ar (hronisku) sirds mazspēju, kas atbilst II klasei pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (New York Heart Association (NYHA)) klasifikācijas, un kreisā kambara sistolisku disfunkciju (KKIF≤30%) (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Individuālai devas pielāgošanai pieejami 25 mg un 50 mg stiprumi. Maksimālā deva ir 50 mg dienā.

Pacientiem ar sirds mazspēju pēc MI

Eplerenona ieteicamā deva ir 50 mg vienreiz dienā (VD). Ārstēšana jāsāk ar devu 25 mg vienreiz dienā, un deva jāpalielina līdz mērķa devai 50 mg vienu reizi dienā, vēlams 4 nedēļu laikā, ņemot vērā kālija līmeni serumā (skatīt 1. tabulu). Eplerenona terapija parasti jāuzsāk 3–14 dienas pēc akūta MI.

Pacientiem ar NYHA II klases (hronisku) sirds mazspēju

Pacientiem ar NYHA II klases hronisku sirds mazspēju ārstēšana jāsāk ar devu 25 mg vienreiz dienā, un 4 nedēļu laikā deva jāpalielina līdz mērķa devai 50 mg vienreiz dienā, ņemot vērā kālija līmeni serumā (skatīt 1. tabulu un 4.4. apakšpunktu).

Pacientiem ar kālija līmeni serumā >5,0 mmol/l nedrīkst uzsākt lietot eplerenonu (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Kālija līmenis serumā jāmēra pirms eplerenona terapijas sākuma, pirmajā nedēļā un vienu mēnesi pēc ārstēšanas sākuma vai devas pielāgošanas. Vēlāk seruma koncentrācija serumā jānosaka periodiski pēc vajadzības.

Pēc terapijas sākuma deva jāpielāgo, pamatojoties uz kālija līmeni serumā, kā parādīts 1. tabulā.

1. tabula. Tabula par devas pielāgošanu pēc zāļu lietošanas uzsākšanas

Kālija līmenis serumā (mmol/l)

Rīcība

Devas pielāgošana

< 5,0

Palielināt

25 mg KOD* līdz 25 mg VD

25 mg VD līdz 50 mg VD

5,0 – 5,4

Saglabāt

Deva nav jāpielāgo

5,5 – 5,9

Samazināt

50 mg VD līdz 25 mg VD

25 mg VD līdz 25 mg KOD*

25 mg KOD* līdz aizturēšanai

≥ 6,0

Uz laiku pārtraukt lietošanu

NP

* KOD: katru otro dienu

Pēc eplerenona terapijas pārtraukšanas, sakarā ar kālija līmeni serumā ≥6,0 mmol/l, var atsākt lietot 25 mg eplerenona katru otro dienu, kad kālija līmenis samazinājies zem 5,0 mmol/l.

Pediatriskā populācija

Eplerenona drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem, nav pierādīta. Pašlaik pieejamie dati aprakstīti 5.1. un 5.2. apakšpunktā.

Gados vecāki cilvēki

Gados vecākiem cilvēkiem sākumdeva nav jāpielāgo. Tā kā vecumā pavājinās nieru darbība, gados vecākiem cilvēkiem ir palielināts hiperkaliēmijas risks. Šis risks var būt vēl lielāks, ja ir arī blakusslimība, kas saistīta ar palielinātu sistēmisko kopējo iedarbību, īpaši viegli līdz vidēji smagi aknu darbības traucējumi. Ieteicams periodiski pārbaudīt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Ieteicams periodiski pārbaudīt kālija līmeni serumā un pielāgot devu atbilstoši 1. tabulai.

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl 30–60 ml/min) sākotnēji jālieto 25 mg katru otro dienu, un deva jāpielāgo atkarībā no kālija līmeņa (skatīt 1. tabulu). Ieteicams periodiski pārbaudīt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav pieredzes ar pacientiem, kuriem ir sirds mazspēja pēc MI un CrCl <50 ml/min. Eplerenons šādiem pacientiem lietojams piesardzīgi. Pacientiem, kuriem CrCl ir <50 ml/min, nav pētītas devas virs 25 mg dienā.

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CrCl <30 ml/min) šīs zāles ir kontrindicētas (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Eplerenonu nevar izvadīt ar dialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem sākumdevas pielāgošana nav nepieciešama. Tā kā eplerenona sistēmiskā kopējā iedarbība pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ir palielināta, šādiem pacientiem, īpaši ja viņi ir gados vecāki, ieteicams bieži un regulāri pārbaudīt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaicīga ārstēšana

Ja vienlaikus tiek veikta ārstēšana ar viegliem līdz vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, amiodaronu, diltiazemu un verapamilu, deva var būt 25 mg vienreiz dienā. Deva nedrīkst būt lielāka par 25 mg vienreiz dienā (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eplerenonu var lietot ēdienreižu laikā vai neatkarīgi no tām (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu un/vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti, kuriem kālija līmenis serumā sākotnēji ir >5,0 mmol/l.

Pacienti ar smagu nieru mazspēju (aGFĀ <30 ml minūtē uz 1,73 m²).

Pacienti ar smagu aknu mazspēju (C klase pēc Child-Pugh klasifikācijas).

Pacienti, kuri lieto kāliju aizturošos diurētiskos līdzekļus vai spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, itrakonazolu, ketokonazolu, ritonavīru, nelfinavīru, klaritromicīnu, telitromicīnu un nefazodonu) (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitora vai angiotensīna receptoru blokatora (ARB) kombinācija ar eplerenonu

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Hiperkaliēmija

Ņemot vērā eplerenona darbības mehānismu, to lietojot, var rasties hiperkaliēmija. Visiem pacientiem ārstēšanas sākumā un, mainot devu, jāuzrauga kālija līmeni serumā. Šī iemesla dēļ periodiska monitorēšana īpaši ieteicama pacientiem, kuriem ir hiperkaliēmijas rašanās risks, piemēram, gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar nieru mazspēju (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientiem ar cukura diabētu. Palielināta hiperkaliēmijas riska dēļ pēc eplerenona terapijas uzsākšanas nav ieteicams lietot kāliju saturošus uztura bagātinātājus. Pierādīts, ka eplerenona devas samazināšana samazina kālija līmeni serumā. Vienā pētījumā tika pierādīts, ka hidrohlortiazīda pievienošana eplerenona terapijai kompensēja kālija līmeņa palielināšanos serumā.

Hiperkaliēmijas risks var palielināties, ja eplerenonu lieto kombinācijā ar AKE inhibitoru un/vai ARB. Nedrīkst lietot AKE inhibitora vai ARB kombināciju ar eplerenonu (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, arī pacientiem ar diabētisku mikroalbuminūriju, regulāri jānosaka kālija līmeni. Jo izteiktāki ir nieru darbības traucējumi, jo lielāks hiperkaliēmijas risks. Lai gan dati no pētījuma par eplerenona efektivitāti un ietekmi uz dzīves ilgumu pacientiem ar sirds mazspēju pēc akūta miokarda infarkta (EPHESUS - Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study) par pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un mikroalbuminūriju ir ierobežoti, nelielam skaitam pacientu bija novērota hiperkaliēmija. Tāpēc šādi pacienti jāārstē piesardzīgi. Eplerenonu nevar izvadīt ar hemodialīzi.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (A vai B pakāpe pēc Child Pugh klasifikācijas) nav novērota kālija līmeņa palielināšanās serumā virs 5,5 mmol/l. Pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem jākontrolē elektrolītu līmenis. Eplerenona lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem nav vērtēta, tāpēc šo zāļu lietošana viņiem ir kontrindicēta (skatīt 4.2. un 4.3. apakšpunktu).

CYP3A4 inducētāji

Eplerenonu nav ieteicams lietot vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inducētājiem (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Eplerenona terapijas laikā jāizvairās no litija, ciklosporīna un takrolīma lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

No litija, ciklosporīna, takrolima lietošanas jāizvairās ārstēšanas laikā ar eplerenonu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Laktoze

Tabletes satur laktozi, tādēļ tās nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi un kāliju saturoši uztura bagātinātāji

Palielināta hiperkaliēmijas riska dēļ eplerenonu nedrīkst lietot pacienti, kuri lieto citus kāliju aizturošus diurētiskos līdzekļus vai kāliju saturošus uztura bagātinātājus (skatīt 4.3. apakšpunktu). Kāliju aizturoši diurētiskie līdzekļi var arī pastiprināt antihipertensīvo līdzekļu un citu diurētisko līdzekļu darbību.

AKE inhibitori, ARB

Hiperkaliēmijas risks var palielināties, ja eplerenonu lieto kombinācijā ar AKE inhibitoru un/vai ARB. Ieteicams rūpīgi kontrolēt kālija līmeni serumā un nieru darbības rādītājus, īpaši pacientiem, kam ir nieru darbības traucējumu risks, piemēram, gados vecākiem cilvēkiem. Nedrīkst lietot AKE inhibitora, ARB un eplerenona trīskāršu kombināciju (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Litijs

Pētījumi par eplerenona mijiedarbību ar litiju nav veikti. Tomēr ziņots par litija toksicitāti pacientiem, kuri to lietojuši vienlaikus ar diurētiskiem līdzekļiem un AKE inhibitoriem (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāizvairās no eplerenona un litija vienlaicīgas lietošanas. Ja šāda kombinācija tiek uzskatīta par nepieciešamu, jākontrolē litija koncentrācija plazmā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ciklosporīns, takrolims

Ciklosporīns un takrolims var izraisīt pavājinātu nieru darbību un palielināt hiperkaliēmijas risku. Jāizvairās no eplerenona un ciklosporīna vienlaicīgas lietošanas. Nepieciešamības gadījumā ieteicams rūpīgi kontrolēt kālija līmeni serumā un nieru darbības rādītājus, ja eplerenona terapijas laikā nākas lietot ciklosporīnu un takrolimu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

Ārstēšana ar NPL var izraisīt akūtu nieru mazspēju, ietekmējot glomerulāro filtrāciju, īpaši riska grupas pacientiem (gados vecākiem pacientiem un/vai pacientiem ar dehidratāciju). Pacientiem, kuri lieto eplerenonu un NPL, jānodrošina pietiekama hidratācija, un pirms ārstēšanas sākuma viņiem jāpārbauda nieru darbības rādītāji.

Trimetoprims

Trimetoprima un eplerenona vienlaicīga lietošana palielina hiperkaliēmijas risku. Jākontrolē kālija koncentrācija serumā un nieru darbības rādītāji, īpaši pacientiem ar nieru darbības traucējumiem un gados vecākiem cilvēkiem.

Alfa-1-blokatori (piemēram, prazosīns, alfuzosīns)

Ja kombinācijā ar eplerenonu lieto alfa-1-blokatorus, var būt palielināts asinsspiedienu pazeminošais efekts un/vai posturāla hipotensija. Ja vienlaikus lieto alfa-1-blokatorus, ieteicams vērot, vai nerodas posturāla hipotensija.

Tricikliskie antidepresanti, neiroleptiskie līdzekļi, amifostīns, baklofēns

Šo zāļu un eplerenona vienlaicīga lietošana var pastiprināt antihipertensīvo darbību un palielināt posturālas hipotensijas risku.

Glikokortikīdi, tetrakozaktīds

Šādu zāļu un eplerenona vienlaicīga lietošana var mazināt antihipertensīvo darbību (nātrija un šķidruma aizture).

Farmakokinētiskā mijiedarbība

In vitro pētījumi liecina, ka eplerenons nav CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 vai CYP3A4 izoenzīmu inhibitors. Eplerenons nav P-glikoproteīna substrāts vai inhibitors.

Digoksīns

Ja lieto digoksīnu kopā ar eplerenonu, digoksīna sistēmiskā iedarbība (zemlīknes laukums, angl. saīsin. - AUC) paaugstinās par 16 % (90 % TI: 4 %–30 %). Ja digoksīnu lieto devā, kas tuvāka terapeitisko devu diapazona augšējai robežai, jāievēro piesardzība.

Varfarīns

Klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība ar varfarīnu nav novērota. Ja varfarīnu lieto devā, kas tuvāka terapeitisko devu diapazona augšējai robežai, jāievēro piesardzība.

CYP3A4 substrāti

Ar CYP3A4 substrātiem, piemēram, midazolāmu un cisaprīdu, veikto farmakokinētikas pētījumu rezultāti neliecināja par būtisku farmakokinētisku mijiedarbību, ja šīs zāles bija lietotas vienlaikus ar eplerenonu.

CYP3A4 inhibitori

Spēcīgi CYP3A4 inhibitori: Ja eplerenonu lieto vienlaikus ar zālēm, kuras inhibē CYP3A4 enzīmu, iespējama būtiska farmakokinētiska mijiedarbība. Spēcīga CYP3A4 inihibitora lietošana (ketokonazols 200 mg divreiz dienā) izraisīja eplerenona AUC palielināšanos par 441% (skatīt 4.3. apakšpunktu). Eplerenona lietošana vienlaikus ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem, piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu, ritonavīru, nelfinavīru, klaritromicīnu, telitromicīnu un nefazadonu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Viegli līdz vidēji spēcīgi CYP3A4 inhibitori: Lietošana vienlaikus ar eritromicīnu, sakvinavīru, amiodaronu, diltiazemu, verapamilu vai flukonazolu izraisīja būtisku farmakokinētiku mijiedarbību: AUC palielinājās par 98% līdz 187% (ievērojot minēto secību). Šī iemesla dēļ, ja vienlaikus ar eplerenonu lieto vieglus līdz vidēji spēcīgus CYP3A4 inhibitorus, eplerenona deva nedrīkst būt lielāka par 25 mg dienā (skatīt 4.2. apakšpunktu).

CYP3A4 inducētāji

Divšķautņu asinszāles (spēcīgs CYP3A4 inducētājs) lietošana vienlaikus ar eplerenonu izraisīja eplerenona AUC samazināšanos par 30%. Lietojot spēcīgākus CYP3A4 inducētājus, piemēram, rifampicīnu, eplerenona AUC samazinājums var būt izteiktāks. Samazinātas eplerenona efektivitātes riska dēļ vienlaikus ar eplerenonu nav ieteicams lietot spēcīgus CYP3A4 inducētājus (rifampicīnu, karbamazepīnu, fenitoīnu, fenobarbitālu, divšķautņu asinszāli ( skatīt 4.4. apakšpunktu)).

Antacīdie līdzekļi

Pamatojoties uz farmakokinētikas klīniskā pētījuma rezultātiem, nav paredzama būtiska mijiedarbība, ja vienlaikus ar eplerenonu lieto antacīdus līdzekļus.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Atbilstoši dati par eplerenona lietošanu grūtniecēm nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par tiešu vai netiešu kaitīgu ietekmi saistībā ar grūtniecību, embrija un augļa attīstību, dzemdībām vai attīstību pēcdzemdību periodā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nozīmējot eplerenonu grūtniecēm, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai eplerenons pēc iekšķīgas lietošanas izdalās cilvēka pienā. Tomēr preklīniskie dati liecina, ka eplerenons un/vai metabolīti ir konstatējami žurku mātīšu pienā un ka tādējādi eplerenona darbībai pakļauti žurku mazuļi attīstījās normāli. Tā kā ar krūti barotam zīdainim var rasties nezināmas blakusparādības, jāpieņem lēmums vai nu pārtraukt barošanu ar krūti, vai izbeigt zāļu lietošanu, ņemot vērā to, cik svarīga ir zāļu lietošana mātei.

Fertilitāte

Nav datu par ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav veikti pētījumi, lai novērtētu ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus vai apkalpot mehānismus. Eplerenons neizraisa miegainību vai kognitīvo funkciju pasliktināšanos, taču attiecībā uz transportlīdzekļu vadīšanu vai mehānismu apkalpošanu jāņem vērā, ka ārstēšanas laikā var rasties reibonis.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Divos pētījumos (EPHESUS un Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure [EMPHASIS-HF]) nevēlamo blakusparādību vispārējā sastopamība, par ko ziņoja saistībā ar placebo, bija līdzīga kā placebo grupā.

Tālāk minētas nevēlamās blakusparādības, kuras uzskata par iespējami saistītām ar ārstēšanu un kuras novērotas biežāk nekā placebo grupā, un blakusparādības, kuras ir būtiskas un kuras novērotas būtiski biežāk nekā placebo grupā, kā arī pēcreģistrācijas periodā novērotās blakusparādības. Nevēlamās blakusparādības minētas pēc orgānu sistēmām un absolūtā biežuma. Biežuma iedalījums ir šāds: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klase

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Retāk

Pielonefrīts, infekcija, faringīts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Eozinofilija

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Retāk

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hiperkaliēmija (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu), hiperholesterinēmija

Retāk

Hiponatriēmija, dehidratācija, hipertrigliceridēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži

Bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži

Reibonis, ģībonis, galvassāpes

Retāk

Hipoestēzija

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži

Kreisā kambara mazspēja, priekškambaru fibrilācija

Retāk

Tahikardija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži

Hipotensija

Retāk

Arteriāla tromboze ekstremitātēs, ortostatiska hipotensija

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži

Klepus

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži

Caureja, slikta dūša, aizcietējums, vemšana

Retāk

Flatulence

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, nieze

Retāk

Hiperhidroze, angioedēma

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži

Muskuļu spazmas, muguras sāpes

Retāk

Muskuloskeletālas sāpes

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk

Holecistīts

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk

Ginekomastija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

Astēnija

Retāk

Slikta pašsajūta

Izmeklējumi

Bieži

Paaugstināta urīnvielas koncentrācija asinīs, palielināta kreatinīna koncentrācija asinīs

Retāk

Samazināts epidermālā augšanas faktora līmenis, palielināts glikozes līmenis asinīs

Pētījumā EPHESUS bija skaitliski lielāks insulta gadījumu skaits gados ļoti vecāku pacientu grupā (≥75 gadi). Tomēr nebija statistiski nozīmīgas atšķirības insulta rašanās biežuma ziņā eplerenona (30) un placebo (22) grupās. Pētījumā EMPHASIS-HF insulta gadījumu skaits ļoti vecu (≥75 gadi) pacientu populācijā bija 9 eplerenona grupā un 8 placebo grupā.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Nav ziņots par nevēlamiem notikumiem saistībā ar eplerenona pārdozēšanu cilvēkiem.

Visticamākā paredzamā pārdozēšanas izpausme cilvēkam varētu būt hipotensija vai hiperkaliēmija.

Eplerenonu nevar izvadīt ar hemodialīzi. Pierādīts, ka eplerenons izteikti saistās pie aktivētās ogles. Ja rodas simptomātiska hipotensija, jāsāk atbalstoša terapija. Ja rodas hiperkaliēmija, jāuzsāk standarta terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: aldosterona antagonisti, ATĶ kods: C03DA04

Darbības mehānisms

Eplerenons relatīvi selektīvi saistās pie rekombinantiem cilvēka mineralokortikoīdu receptoriem, salīdzinot ar tā spēju saistīties pie rekombinantiem cilvēka glikokortikoīdu, progesterona un androgēnu receptoriem. Eplerenons kavē aldosterona saistīšanos, kurš ir būtisks renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) hormons un ir iesaistīts asinsspiediena regulācijā un KV slimību patofizioloģijā.

Farmakodinamiskā iedarbība

Pierādītas, ka eplerenons izraisa būtisku renīna daudzuma plazmā un aldosterona daudzuma serumā pieaugumu, kas atbilst aldosterona negatīvās atgriezeniskās saites uz renīna sekrēciju inhibīcijai. Rezultātā vērojamā palielinātā renīna aktivitāte plazmā un palielināta cirkulējošā aldosterona koncentrācija nenovērš eplerenona efektus.

Devu noteikšanas pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar hronisku sirds mazspēju (II–IV klase pēc NYHA), eplerenona pievienošana standartterapijai izraisīja paredzamu no devas atkarīgu aldosterona līmeņa palielināšanos. Arī kardiorenālajā apakšpētījumā EPHESUS terapija ar eplerenonu izraisīja aldosterona līmeņa būtisku palielināšanos. Šie rezultāti apstiprina mineralokortikoīdu receptoru blokādi šajās populācijās.

Eplerenons tika pētīts pētījumā EPHESUS. EPHESUS bija dubultmaskēts, ar placebo kontrolēts pētījums, kura ilgums bija 3 gadi un kurā piedalījās 6632 subjekti ar akūtu MI, kreisā kambara disfunkciju (ko konstatēja, ja kreisā kambara izsviedes frakcija [KKIF] bija ≤40 %) un sirds mazspējas klīniskajām pazīmēm. 3 līdz14 dienu laikā (mediāna 7 dienas) pēc akūta MI subjekti saņēma eplerenonu vai placebo papildus standartterapijai; sākumdeva bija 25 mg vienu reizi dienā, un pēc 4 nedēļām to titrēja līdz mērķa devai 50 mg vienu reizi dienā, ja kālija līmenis serumā bija <5,0 mmol/l. Pētījuma laikā subjektiem tika nodrošināta standartterapija, kas ietvēra acetilsalicilskābes (92%), AKE inhibitoru (90%), bēta blokatoru (83%), nitrātu (72%), cilpas diurētisko līdzekļu (66%) vai HMG CoA reduktāzes inhibitoru lietošanu (60%).

Pētījumā EPHESUS kombinētie primārie mērķa kritēriji bija mirstība jebkāda cēloņa dēļ un kombinētais mērķa kritērijs, kas bija KV nāve vai KV hospitalizācija; 14,4% subjektu, kas lietoja eplerenonu, un 16,7% subjektu, kas lietoja placebo, nomira (jebkāds cēlonis), savukārt 26,7% subjektu, kas lietoja eplerenonu, un 30,0% subjektu, kas lietoja placebo, atbilda KV nāves vai hospitalizācijas kombinētajam kritērijam. Tādējādi pētījumā EPHESUS eplerenons, salīdzinot ar placebo, mazināja jebkāda cēloņa mirstības risku par 15% (RR 0,85; 95% TI, 0,75–0,96; p= 0,008), galvenokārt mazinot KV mirstību. KV nāves vai KV hospitalizācijas risks, lietojot eplerenonu, mazinājās par 13% (RR 0,87; 95% TI 0,79; 0,95; p=0,002). Absolūtā riska mazinājums, vērtējot mirstību jebkāda cēloņa dēļ un KV mirstību/hospitalizāciju, bija attiecīgi 2,3% un 3,3%. Eplerenona klīniskā efektivitāte galvenokārt tika pierādīta pacientiem jaunākiem par 75 gadiem. Terapijas radītais ieguvums subjektiem pēc 75 gadu vecuma ir neskaidrs. Salīdzinot ar placebo, lielākai daļai eplerenonu lietojošo subjektu uzlabojās vai saglabājās stabila NYHA funkcionālā grupa. Hiperkaliēmijas sastopamība eplerenona grupā bija 3,4%, bet placebo grupā tā bija 2,0% (p <0,001). Hipokaliēmijas sastopamība eplerenona grupā bija 0,5%, bet placebo grupā tā bija 1,5% (p <0,001).

147 veselām pētāmajām personām, kam farmakokinētikas pētījumos vērtēja elektrokardiogrāfiskas izmaiņas, netika novērota konsekventa eplerenona ietekme uz pulsu, QRS ilgumu vai PR vai QT intervālu.

Pētījumā EMPHASIS-HF pētīja pētījuma standartterapijai pievienota eplerenona ietekmi uz klīniskajiem iznākumiem subjektiem ar sistolisku sirds mazspēju un viegliem simptomiem (NYHA II funkcionāla klase).

Subjektus šajā pētījumā iekļāva, ja viņi bija vismaz 55 gadus veci, ja KKIF viņiem bija ≤30% (vai ja KKIF bija ≤35% papildus QRS ilgumam >130 ms) un ja subjekti bija hospitalizēti KV cēloņu dēļ 6 mēnešu laikā pirms iekļaušanas pētījumā vai ja B tipa natriurētiskā peptīda (BNP) koncentrācija plazmā bija vismaz 250 pg/ml vai ja N-termināla pro-BNP koncentrācija plazmā bija vismaz 500 pg/ml vīriešiem (750 pg/ml sievietēm). Eplerenona lietošana tika sākta ar devu 25 mg vienreiz dienā, ko pēc 4 nedēļām palielināja līdz 50 mg vienreiz dienā, ja kālija līmenis serumā bija <5,0 mmol/l. Savukārt ja aprēķinātais glomerulu filtrācijas ātrums (glomerular filtration rate (GFĀ)) bija 30–49 ml/min/1,73 m², eplerenona sākumdeva bija 25 mg katru otro dienu, un devu palielināja līdz 25 mg vienreiz dienā.

Kopumā 2737 subjekti tika randomizēti (dubultmaskēti), lai saņemtu ārstēšanu ar eplerenonu vai placebo, ietverot sākotnējo terapiju ar diurētiskajiem līdzekļiem (85%), AKE inhibitoriem (78%), angiotensīna II receptoru blokatoriem (19%), bēta blokatoriem (87%), antiagregantiem (88%), lipīdu līmeni pazeminošiem līdzekļiem (63%) un sirds glikozīdiem (27%). Vidējā KKIF vērtība bija ~26%, un vidējais QRS ilgums bija ~122 ms. Lielākā daļa subjektu (83,4%) iepriekš bija hospitalizēti KV cēloņu dēļ, aptuveni 50% - sirds mazspējas dēļ. Aptuveni 20% subjektu bija implantējami defibrilatori vai tika veikta sirds resinhronizācijas terapija.

Primārais mērķa kritērijs, proti, nāve KV cēloņu dēļ vai hospitalizācija sirds mazspējas dēļ, radās 249 subjektiem (18,3%) eplerenona grupā un 356 subjektiem (25,9%) placebo grupā (RR 0,63, 95% TI, 0,54–0,74; p<0,001). Eplerenona ietekme uz šī primārā mērķa kritērija iznākumiem bija līdzīga visās iepriekš noteiktajās apakšgrupās.

Sekundārais mērķa kritērijs, proti, mirstība jebkāda cēloņa dēļ, radās 171 subjektam (12,5%) eplerenona grupā un 213 subjektiem (15,5%) placebo grupā (RR 0,76; 95% TI, 0,62–0,93; p = 0,008). Nāve KV cēloņa dēļ iestājās 147 (10,8%) subjektiem eplerenona grupā un 185 (13,5%) subjektiem placebo grupā (RR 0,76; 95% TI, 0,61–0,94; p = 0,01).

Pētījuma laikā hiperkaliēmiju (kālija līmenis serumā >5,5 mmol/l) novēroja 158 subjektiem (11,8%) eplerenona grupā un 96 subjektiem (7,2%) placebo grupā (p <0,001). Hipokaliēmijas, ko definēja kā kālija līmeni serumā <4,0 mmol/l, sastopamība eplerenona grupā bija statistiski nozīmīgi mazāka nekā placebo grupā (38,9% eplerenona grupā un 48,4% placebo grupā, p<0,0001).

Pediatriskā populācija

Eplerenons nav pētīts pediatriskiem subjektiem ar sirds mazspēju.

10 nedēļas ilgā pētījumā, kurā piedalījās pediatriskie subjekti ar hipertensiju (vecuma diapazons no 4 līdz 16 gadiem, n=304), eplerenons, lietots devās (no 25 mg līdz 100 mg dienā), kas radīja līdzīgu kopējo iedarbību kā pieaugušajiem, nenodrošināja efektīvu asinsspiediena pazemināšanos. Šajā pētījumā un 1 gadu ilgā pētījumā par drošumu bērniem, kurā piedalījās 149 subjekti (vecumā no 5 līdz 17 gadiem), drošuma profils bja līdzīgs kā pieaugušajiem. Eplerenons nav pētīts līdz 4 gadus veciem subjektiem ar hipertensiju, jo pētījumā ar vecākiem pediatriskiem subjektiem nebija konstatēta pietiekama efektivitāte (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Ietekme uz hormonālo stāvokli (ilgtermiņā) pediatriskiem subjektiem nav pētīta.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Eplerenona absolūtā biopieejamība pēc 100 mg tabletes iekšķīgas lietošanas ir 69%.

Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta aptuveni pēc 1,5 līdz 2 stundām. Devu diapazonā no 10 mg līdz 100 mg gan maksimālā koncentrācija plazmā (C_max), gan zemlīknes laukums (AUC) ir proporcionāli devai, bet, ja deva ir lielāka par 100 mg, tie ir mazāk nekā proporcionāli. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta 2 dienu laikā. Uzsūkšanos neietekmē ēdiena uzņemšana.

Izkliede

Aptuveni 50% eplerenona saistās ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt ar alfa-1 skābajiem glikoproteīniem. Šķietamais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijas fāzē ir 42 - 90 litri. Eplerenonam nav tendence pirmkārt saistīties ar eritrocītiem.

Biotransformācija

Eplerenona metabolismu pamatā mediē CYP3A4. Cilvēka plazmā nav konstatēti aktīvi eplerenona metabolīti.

Eliminācija

Neizmainītā veidā ar urīnu un izkārnījumiem izdalās tikai 5% lietotās eplerenona devas. Pēc radioloģiski iezīmētu zāļu vienreizējas perorālas lietošanas aptuveni 32% devas tika izvadīti ar izkārnījumiem un aptuveni 67% tika izvadīti ar urīnu. Eplerenona eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3 līdz 6 stundas. Šķietamais klīrenss no plazmas ir aptuveni 10 l/h.

Īpašas pacientu grupas

Vecums, dzimums un rase

Eplerenona farmakokinētika, lietojot devu 100 mg vienu reizi dienā, pētīta gados vecākiem cilvēkiem (≥65 gadi), vīriešiem un sievietēm un cilvēkiem ar melnu ādas krāsu. Eplerenona farmakokinētika vīriešiem un sievietēm būtiski neatšķīrās. Līdzsvara koncentrācija gados vecākiem cilvēkiem salīdzinājumā ar jaunākiem cilvēkiem (18 līdz 45 gadi) bija lielākas C_max (par 22%) un AUC (par 45%) vērtības. Cilvēkiem ar melnu ādas krāsu C_max vērtība līdzsvara koncentrācija bija par 19% mazāka, bet AUC vērtība - par 26% mazāka (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Populācijas farmakokinētiskais modelis eplerenona koncentrācijai divos pētījumos, kas aptvēra 51 pediatrisko subjektu ar hipertensiju vecumā no 4 līdz 16 gadiem, norādīja, ka pacientu ķermeņa masa statistiski nozīmīgi ietekmē eplerenona izkliedes tilpumu, bet ne izvadīšanu. Paredzams, ka eplerenona izkliedes tilpums un maksimālā iedarbība pediatriskiem pacientiem ar lielāku ķermeņa masu ir līdzīga kā pieaugušiem pacientiem ar tādu pašu ķermeņa masu; pacientam ar mazāku ķermeņa masu, kas sver 45 kg, izkliedes tilpums ir aptuveni par 40% mazāks un paredzamā maksimālā iedarbība ir lielāka nekā tipiskiem pieaugušiem pacientiem. Ārstēšanu ar eplerenonu pediatriskiem pacientiem uzsāka ar devu 25 mg vienu reizi dienā, pēc 2 nedēļām palielinot to līdz 25 mg divas reizes dienā un visbeidzot 50 mg divas reizes dienā, ja tas bija klīniski indicēts. Lietojot šādas devas, augstākā novērotā eplerenona koncentrācija pediatriskiem pacientiem ievērojami nepārsniedza koncentrāciju pieaugušajiem, kuriem sākuma deva bija 50 mg dienā.

Nieru mazspēja

Eplerenona farmakokinētika vērtēta pacientiem ar dažādas pakāpes nieru mazspēju un pacientiem, kam veic hemodialīzi. Salīdzinot ar kontroles grupas pētāmajām personām, pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem AUC līdzsvara koncentrācija un C_max bija attiecīgi par 38% un 24% lielāki, bet pacientiem, kam veic hemodialīzi, tie bija attiecīgi par 26% un 3% mazāki. Netika novērota korelācija starp eplerenona klīrensu no plazmas un kreatinīna klīrensu. Eplerenonu nevar izvadīt ar hemodialīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu mazspēja

Eplerenona 400 mg farmakokinētika pētīta pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (B pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas), salīdzinot ar farmakokinētiku veseliem cilvēkiem. Eplerenona C_max un AUC līdzsvara koncentrācija bija attiecīgi par 3,6% un 42% lielāki (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tā kā eplerenona lietošana nav pētīta pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, eplerenons ir kontrindicēts šai pacientu grupai (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Sirds mazspēja

Eplerenona 50 mg farmakokinētiku vērtēja pacientiem ar sirds mazspēju (II–IV pakāpe pēc NYHA klasifikācijas). Salīdzinot ar veseliem cilvēkiem, kas bija pielāgoti pēc vecuma, ķermeņa masas un dzimuma, AUC un C_max līdzsvara fāzē pacientiem ar sirds mazspēju bija attiecīgi par 38% un 30% lielāki. Atbilstoši šiem rezultātiem eplerenona populācijas farmakokinētikas analīze, pamatojoties uz pacientu apakšgrupu pētījumā EPHESUS liecina, ka eplerenona klīrenss pacientiem ar sirds mazspēju bija līdzīgs kā veseliem gados vecākiem cilvēkiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, genotoksicitati, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkiem. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos, kad kopējās iedarbības līmenis būtiski pārsniedza klīnisko kopējās iedarbības līmeni, žurkām un suņiem novēroja prostatas atrofiju. Izmaiņas prostatā nebija saistītas ar nevēlamām funkcionālām sekām. Šo atradņu klīniskā nozīme nav zināma.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Mikrokristāliskā celuloze (E460)

Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)

Hipromeloze (E464)

Nātrija laurilsulfāts

Talks (E553b)

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze (E464)

Polisorbāts 80 (E433)

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

PVH/alumīnija blisteri

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 vai 100 tabletes.

Vienas devas blisteri ar 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1 vai 100 x 1 tableti.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Plecard 25 mg

Reģ.Nr.: 16-0021

Plecard 50 mg

Reģ.Nr.: 16-0022

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2016.gada 4.Februāris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2017

SASKAŅOTS ZVA 16-11-2017

PAGE \* MERGEFORMAT 1