Oxcarbazepine Teva

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Oxcarbazepine Teva 300 mg apvalkotās tabletes

Oxcarbazepine Teva 600 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra Oxcarbazepine Teva apvalkotā tablete satur 300 mg vai 600 mg okskarbazepīna (Oxcarbazepinum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katra Oxcarbazepine Teva 300 mg apvalkotā tablete satur 17,50 mg laktozes monohidrāta un 0,032 mg saulrieta dzelteno FCF (E110).

Katra Oxcarbazepine Teva 600 mg apvalkotā tablete satur 35,00 mg laktozes monohidrāta un 0,065 mg saulrieta dzelteno FCF (E110).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

Oxcarbazepine Teva 300 mg apvalkotās tabletes

Dzeltena līdz tumši dzeltena apvalkota kapsulas formas tablete. Viena tabletes puse ir ar dalījuma līniju un ar marķējumu ”9” vienā dalījuma līnijas pusē un ”3” otrā pusē. Otra tabletes puse ir ar dalījuma līniju un marķējumu ”72” vienā dalījuma līnijas pusē un ”82” otrā pusē.

Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

Oxcarbazepine Teva 600 mg apvalkotās tabletes

Dzeltena līdz tumši dzeltena apvalkota kapsulas formas tablete. Viena tabletes puse ir ar dalījuma līniju un ar marķējumu ”9” vienā dalījuma līnijas pusē un ”3” otrā pusē. Otra tabletes puse ir ar dalījuma līniju un marķējumu ”72” vienā dalījuma līnijas pusē un ”83” otrā pusē.

Dalījuma līnija paredzēta tikai tabletes salaušanai, lai atvieglotu tās norīšanu, nevis tabletes dalīšanai vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Okskarbazepīns ir indicēts parciālu lēkmju ar vai bez sekundāras ģeneralizācijas toniski-klonisku lēkmju ārstēšanai.

Okskarbazepīns ir indicēts lietošanai monoterapijā vai papildterapijā pieaugušajiem un bērniem no 6 gadu vecuma.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Monoterapijā un papildterapijā ārstēšana ar okskarbazepīnu jāuzsāk ar klīniski iedarbīgu devu, dodot to divās dalītās devās. Atkarībā no pacienta klīniskās atbildes reakcijas deva var tikt palielināta.

Aizstājot citus pretepilepsijas līdzekļus ar okskarbazepīnu un uzsākot terapiju ar okskarbazepīnu, vienlaicīgi lietoto pretepilepsijas zāļu deva jāsamazina pakāpeniski.

Tā kā papildterapijā kopējā pretepilepsijas līdzekļu deva ir palielināta, vienlaicīgi lietoto pretepilepsijas līdzekļu devu nepieciešams samazināt un/vai okskarbazepīna devu paaugstināt lēnāk (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Zāļu terapeitiskā uzraudzība

Okskarbazepīna terapeitiskais efekts pirmkārt izpaužas caur aktīvu metabolītu, okskarbazepīna 10-monohidroksiderivātu (MHD) (skatīt 5. apakšpunktu).

Nav nepieciešama MHD vai okskarbazepīna plazmas līmeņa regulāra uzraudzība. Tomēr tā varētu būt lietderīga situācijās, kad varētu sagaidīt izmaiņas MHD klīrensā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Šādās situācijās okskarbazepīna deva var būt pielāgota (pamatojoties uz plazmas līmeni, kas noteikts 2–4 stundas pēc devas) ar mērķi saglabāt maksimālo MHD līmeni <35 mg/l.

Pieaugušie

Monoterapija

Ieteicamā sākuma deva

Ārstēšana ar okskarbazepīnu jāuzsāk ar devu 600 mg/dienā (8-10 mg/kg/dienā), dodot 2 dalītās devās.

Uzturošā deva

Ja ir klīniskas indikācijas, devu var maksimāli palielināt par 600 mg/dienā, ar aptuveni 1 nedēļas intervāliem, aprēķinot no sākumdevas, lai sasniegtu nepieciešamo klīnisko atbildi. Terapeitiskā iedarbība ir novērojama, lietojot devās no 600 mg/dienā līdz 2 400 mg/dienā.

Kontrolēti monoterapijas pētījumi pacientiem, kuri nesaņem ārstēšanu ar pretepilepsijas līdzekļiem, 1 200 mg/dienā devu demonstrēja kā iedarbīgu; tomēr deva 2 400 mg/dienā bija efektīvāka pret terapiju rezistentākiem pacientiem, kuriem citu pretepilepsijas līdzekļu terapiju nomainīja uz okskarbazepīna monoterapiju.

Maksimālā ieteicamā deva

Kontrolējamos stacionāra apstākļos devas palielināšana līdz 2 400 mg/dienā tika sasniegta 48 stundu laikā.

Papildterapija

Ieteicamā sākuma deva

Ārstēšana ar okskarbazepīnu jāuzsāk ar devu 600 mg/dienā (8-10 mg/kg/dienā), dodot divās dalītās devās.

Uzturošā deva

Ja ir klīniskas indikācijas, devu var maksimāli palielināt par 600 mg/dienā, ar aptuveni 1 nedēļas intervāliem, aprēķinot no sākumdevas, lai sasniegtu nepieciešamo klīnisko atbildi. Terapeitiskā iedarbība ir novērojama, lietojot devās no 600 mg/dienā līdz 2 400 mg/dienā.

Maksimālā ieteicamā deva

Kontrolēti papildterapijas pētījumi, lietojot dienas devas no 600 mg/dienā līdz 2 400 mg/dienā pierādīja to efektivitāti, lai gan vairākumam pacientu, galvenokārt ar CNS saistītu blakusparādību dēļ, konstatēta 2 400 mg/dienā devas nepanesība bez vienlaicīgi lietojamo pretepilepsijas līdzekļu devas samazināšanas. Klīniskajos pētījumos netika sistemātiski pētītas dienas devas, kas pārsniedza 2 400 mg/dienā.

Gados vecāki pacienti (65 gadus veci un vecāki)

Gados vecākiem pacientiem nav nepieciešami īpaši ieteikumi par devām, jo terapeitiskas devas tiek pielāgotas individuāli. Gados vecākiem pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min) ir ieteicams pielāgot devu (skatīt tālāk par devām pacientiem ar nieru darbības traucējumiem). Rūpīga nātrija līmeņa uzraudzība ir nepieciešama pacientiem ar hiponatriēmijas risku (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Pacientiem ar viegliem vai mēreniem aknu darbības traucējumiem devu pielāgošana nav nepieciešama. Nav veikti pētījumi par okskarbazepīna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem, tādēļ nozīmējot šādiem pacientiem okskarbazepīnu, nepieciešams ievērot piesardzību (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min) ārstēšana ar okskarbazepīnu jāuzsāk ar pusi no parastās sākuma devas (300 mg/dienā) un jāpalielina, vismaz ar 1 nedēļas intervāliem, lai sasniegtu vēlamo klīniskās atbildes reakciju (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Devu palielināšana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem prasa daudz rūpīgāku novērošanu.

Pediatriskā populācija

Ieteicamā sākuma deva

Monoterapija un papildterapija ar okskarbazepīnu jāuzsāk ar devu 8-10 mg/kg/dienā, dodot 2 dalītās devās.

Uzturošā deva

Papildterapijas pētījumos pierādīts, ka uzturošā deva 30–46 mg/kg/dienā, kas tika sasniegta 2 nedēļu laikā, ir efektīva un to labi panes bērni. Terapeitisko efektu novēroja ar vidējo uzturošo devu aptuveni 30 mg/kg/dienā.

Maksimālā ieteicamā deva

Klīnisku indikāciju gadījumā, lai sasniegtu optimālo klīniskās atbildes reakciju, devu var maksimāli paaugstināt par 10 mg/kg/dienā, ar aptuveni 1 nedēļas intervāliem, aprēķinot no sākuma devas, līdz maksimālajai devai 46 mg/kg/dienā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Okskarbazepīns ir ieteicams bērniem no 6 gadu vecuma un vecākiem. Drošums un efektivitāte tika izvērtēta kontrolētos klīniskos pētījumos, kuros piedalījās aptuveni 230 bērni jaunāki par 6 gadiem (sākot no 1 mēneša vecuma). Okskarbazepīns nav ieteicams lietošanai bērniem līdz 6 gadu vecumam, jo nav pietiekamas informācijas par drošumu un efektivitāti.

Visas iepriekš minētās devu rekomendācijas (pieaugušajiem, gados vecākiem pacientiem un bērniem) ir pamatotas uz klīniskajos pētījumos izvērtētām devām visām vecuma grupām. Tomēr, ja nepieciešams, var tikt apsvērtas zemākas sākumdevas.

Lietošanas veids

Tabletēm ir dalījuma līnija un tās var sadalīt divās daļās, lai pacientam būtu vieglāk norīt tableti. Tomēr tableti nevar sadalīt divās vienādās devās. Bērniem, kuri nespēj norīt tabletes vai, ja nepieciešamo devu nav iespējams nodrošināt, lietojot tabletes, ir pieejamas citas zāļu formas un stiprumi.

Okskarbazepīnu var lietot ar uzturu vai bez tā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, eslikarbazepīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Paaugstinātas jutības reakcijas

Pēcreģistrācijas periodā saņemti ziņojumi par I klases (agrīnā tipa) paaugstinātas jutības reakcijām, tajā skaitā izsitumiem, niezi, nātreni, angioedēmu un anafilakses gadījumiem. Pēc pirmreizējas vai atkārtotas okskarbazepīna lietošanas pacientiem saņemti ziņojumi par anafilakses un angioedēmas gadījumiem, kas skāra balseni, balss spraugu, lūpas un plakstiņus. Ja pēc okskarbazepīna lietošanas pacientam rodas šādas reakcijas, zāļu lietošana jāpārtrauc un jāuzsāk alternatīva terapija.

Pacienti, kuriem ir bijušas paaugstinātas jutības reakcijas pret karbamazepīnu, jāinformē, ka lietojot okskarbazepīnu, aptuveni 25-30% gadījumu šiem pacientiem var rasties paaugstinātas jutības reakcijas (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas, tajā skaitā multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijas, var rasties arī pacientiem, kuriem anamnēzē nav paaugstināta jutība pret karbamazepīnu. Šādas reakcijas var skart ādu, aknas, asinsvadu un limfātisko sistēmu un citus orgānus, atsevišķi vai kā kopēja sistēmiska reakcija (skatīt 4.8. apakšpunktu). Kopumā, ja rodas pazīmes un simptomi, kas liek domāt par paaugstinātas jutības reakciju, okskarbazepīna lietošana nekavējoties jāpārtrauc.

Ādas bojājumi

Ļoti retos gadījumos okskarbazepīna lietošanas laikā novērotas smagas dermatoloģiskas reakcijas, tajā skaitā Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermālā nekrolīze (Laiela sindroms) un erythema multiforme. Pacientiem ar smagām dermatoloģiskām reakcijām nepieciešama hospitalizācija, jo šie stāvokļi ir dzīvībai bīstami un ļoti retos gadījumos var būt letāli. Šie okskarbazepīna izraisītie efekti novēroti gan bērniem, gan pieaugušajiem. Vidējais laiks līdz reakcijas sākumam bija 19 dienas. Saņemti daži atsevišķi ziņojumi par smagu dermatoloģisku reakciju recidīvu, lietojot okskarbazepīnu. Ja pacientam, lietojot okskarbazepīnu rodas ādas bojājumi, tūlīt jāveic izmeklēšana un nekavējoties jāpārtrauc okskarbazepīna lietošana, ja vien nav pilnīgi skaidrs, ka minētie bojājumi nav saistīti ar lietojamām zālēm. Terapijas pārtraukšanas gadījumā jāapsver doma aizvietot okskarbazepīnu ar citām pretepilepsijas zālēm, lai izvairītos no lēkmju rašanās. Okskarbazepīnu nedrīkst atkārtoti nozīmēt pacientiem, kuri pārtrauca terapiju paaugstinātas jutības reakcijas dēļ (skatīt 4.3. apakšpunktu).

HLA-B*1502 alēle – ķīniešu (Han Chinese), taizemiešu (Thai) un aziātiskas izcelsmes iedzīvotāju grupās

Pierādīts, ka HLA-B*1502 esamība ķīniešu (Han Chinese) un taizemiešu (Thai) izcelsmes personām izteikti korelē ar smagas dermatoloģiskas reakcijas, jeb tā saucamā Stīvensa-Džonsona sindroma (SJS) attīstības risku, ja tās ārstētas ar karbamazepīnu. Okskarbazepīna ķīmiskā struktūra ir līdzīga karbamazepīna struktūrai, un ir iespējams, ka pacienti, kuri ir HLA-B*1502 pozitīvi, arī pēc ārstēšanas ar okskarbazepīnu var būt pakļauti SJS riskam. Ir pieejami dati, pēc kuriem var spriest, ka līdzīga korelācija pastāv arī attiecībā uz okskarbazepīnu. HLA-B*1502 sastopamība ir apmēram 10% ķīniešu (Han Chinese) un taizemiešu (Thai) iedzīvotāju grupās. Kad vien tas ir iespējams, pirms ārstēšanas uzsākšanas ar karbamazepīnu vai ķīmiski radniecisku aktīvu vielu, šiem pacientiem jāpārbauda šīs alēles esamība. Ja šo grupu pacientiem HLA-B*1502 tests ir pozitīvs, ārstēšanu ar okskarbazepīnu vajadzētu apsvērt vienīgi tādā gadījumā, ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku.

Tādēļ, ka šī alēle ir sastopama citās aziātiskas izcelsmes iedzīvotāju grupās (piemēram, vairāk nekā 15% Filipīnās un Malaizijā), var apsvērt iespēju pārbaudīt HLA-B*1502 esamību pacientu grupās ar ģenētisku risku.

Piemēram, eiropeīdās, afrikāniešu, spāņu izcelsmes iedzīvotāju grupās un japāņu, un korejiešu iedzīvotāju grupās HLA–B*1502 alēles sastopamība ir nenozīmīga (< 1%).

Alēles sastopamība apzīmē hromosomu procentuālo sastopamību populācijā, kam ir atbilstošā alēle. Tā kā cilvēkam ir katras hromosomas divas kopijas, bet pat ar vienu HLA-B*1502 alēles kopiju var būt pietiekami, lai paaugstinātos SJS risks, pacientu procents, kas varētu būt pakļauts riskam, ir apmēram divas reizes lielāks nekā alēles sastopamība.

HLA-A*3101 alēle – eiropeīdās izcelsmes un japāņu iedzīvotāju grupās

Ir pieejami dati, pēc kuriem var spriest, ka HLA-A*3101 esamība eiropeīdās izcelsmes cilvēkiem un japāņiem ir saistīta ar paaugstinātu, ar karbamazepīnu izraisītu dermatoloģisku nevēlamu blakusparādību, tai skaitā SJS, toksiskas epidermālas nekrolīzes (TEN), zāļu izraisītu izsitumu ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS), akūtas ģeneralizētas ekzantematozas pustulozes (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis – AGEP) un makulopapulāru izsitumu, risku.

HLA-A*3101 alēles sastopamība dažādās etniskās piederības grupās ir ļoti mainīga. Šī alēle ir sastopama 2–5% eiropeīdās izcelsmes iedzīvotāju grupās, un apmēram 10% japāņu iedzīvotāju grupā.

HLA-A*3101 alēles esamība var palielināt ar karbamazepīnu saistītu dermatoloģisku reakciju (lielākā daļa mazāk smagas) risku no 5,0% vispārējā populācijā līdz 26,0% eiropeīdās izcelsmes iedzīvotājiem, ka arī tās neesamība var samazināt risku no 5,0% līdz 3,8%.

HLA-A*3101 alēle – cita izcelsme

Aprēķināts, ka HLA-A*3101 alēles sastopamība vairākumā austrāliešu, aziātiskas, afrikāniešu un ziemeļamerikāņu izcelsmes populācijas grupās ir mazāka par 5%, ar dažiem izņēmumiem 5 līdz 12% robežās. Sastopamība, kas pārsniedz 15%, tiek aprēķināta dažās etniskās grupās Dienvidamerikā (Argentīnā un Brazīlijā), Ziemeļamerikā (Navajo un Sioux ASV un Sonora Seri Meksikā) un Dienvidindijā (Tamil Nadu) un 10–15% robežās citās iezemiešu etniskās populāciju grupās šajos reģionos.

Alēles sastopamība apzīmē hromosomu procentuālo sastopamību populācijā, kam ir atbilstošā alēle. Tā kā cilvēkam ir katras hromosomas divas kopijas, bet pat ar vienu HLA-A*3101 alēles kopiju var būt pietiekami, lai paaugstinātos SJS risks, pacientu procents, kas varētu būt pakļauts riskam, ir apmēram divas reizes lielāks nekā alēles sastopamība.

Nav pietiekamu datu, kas pamatotu ieteikumu veikt HLA-A*3101 pārbaudi pirms ārstēšanas uzsākšanas ar karbamazepīnu vai ķīmiski radniecisku aktīvu vielu.

Ja ir zināms, ka eiropeīdās izcelsmes pacienti vai pacienti no Japānas ir HLA-A*3101 pozitīvi, ārstēšanu ar karbamazepīnu vai ķīmiski radniecisku aktīvu vielu vajadzētu apsvērt vienīgi tādā gadījumā, ja sagaidāmais ieguvums atsver iespējamo risku.

Ģenētiskā skrīninga ierobežojumi

Ar ģenētiskā skrīninga rezultātiem nekad nevajadzētu aizstāt klīnisko uzraudzību un pacientu novērošanu. Daudziem aziātiskas izcelsmes HLA-B*1502 pozitīviem ar okskarbazepīnu ārstētiem pacientiem var neattīstīties SJS/TEN, un jebkuras etniskas piederības HLA-B*1502 negatīviem pacientiem tomēr var attīstīties SJS/TEN. Tas pats attiecas arī uz HLA-A*3101 sakarā ar SJS, TEN, DRESS, AGEP vai makulopapulāru izsitumu risku. Šo smago ādas nevēlamo blakusparādību rašanās un ar to saistītā morbiditāte citu iespējamo faktoru, piemēram, pretepilepsijas līdzekļu devas, pacientu līdzestības, vienlaicīgi lietotu zāļu, ko-morbiditāšu un dermatoloģiskas uzraudzības pakāpes dēļ, netika pētīta.

Informācija veselības aprūpes speciālistiem

Ja tiek veikta analīze, lai noteiktu HLA-B*1502 alēles esamību, ir ieteicama augstas izšķirtspējas HLA-B*1502 genotipa noteikšana (HLA-B*1502 genotyping). Analīze ir pozitīva, ja kaut viena no HLA-B*1502 alēlēm ir noteikta, un negatīva, ja neviena no HLA-B*1502 nav noteikta. Līdzīgi, ja tiek veikta analīze, lai noteiktu HLA-A*3101 alēles esamību, ir ieteicama augstas izšķirtspējas HLA-A*3101 genotipa noteikšana (HLA-A*3101 genotyping). Analīze ir pozitīva, ja kaut viena no HLA-A*3101 alēlēm ir noteikta, un negatīva, ja neviena no HLA-A*3101 nav noteikta.

Lēkmju pastiprināšanās risks

Ziņots par lēkmju pastiprināšanās risku, lietojot okskarbazepīnu. Lēkmju pastiprināšanās risks tiek novērots it īpaši bērniem, bet var būt arī pieaugušajiem. Ja lēkmes pastiprinās, jāpārtrauc okskarbazepīna lietošana.

Hiponatriēmija

Līdz 2,7% pacientu, kas ārstēti ar okskarbazepīnu, novērota nātrija līmeņa pazemināšanās serumā zem 125 mmol/l, kas parasti ir asimptomātiska un terapijas pielāgošana nav nepieciešama. Pieredze, kas iegūta klīniskajos pētījumos, liecina, ka nātrija līmenis serumā normalizējās, kad okskarbazepīna deva bija samazināta, lietošana pārtraukta vai pacients tika ārstēts konservatīvi (piemēram, ierobežojot uzņemtā šķidruma daudzumu). Pacientiem ar iepriekš esošu nieru stāvokli, saistītu ar zemu nātrija līmeni (piemēram, neatbilstošas antidiurētiskā hormona sekrēcijas sindromu) vai pacientiem, kuri vienlaicīgi saņēma nātrija līmeni pazeminošus zāļu līdzekļus (piemēram, diurētikas, desmopresīnu), kā arī nesteroīdus pretiekaisuma līdzekļus (piemēram, indometacīnu), pirms terapijas uzsākšanas jānosaka nātrija līmenis serumā. Pēc tam nātrija līmenis serumā jānosaka pēc aptuveni divām nedēļām un vēlāk ar mēneša intervālu pirmo 3 terapijas mēnešu laikā vai atbilstoši klīniskajam stāvoklim. Šie riska faktori īpaši attiecas uz gados vecākiem pacientiem. Pacientiem okskarbazepīna terapijas laikā uzsākot nātrija līmeni pazeminošu zāļu lietošanu, jāievēro tā pati nātrija līmeņa kontroles shēma. Kopumā, ja okskarbazepīna terapijas laikā rodas par hiponatriēmiju liecinoši klīniski simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu), jāapsver nātrija līmeņa noteikšana serumā. Citiem pacientiem var veikt nātrija līmeņa noteikšanu serumā kā kārtējo laboratorisko izmeklējumu sastāvdaļu.

Visiem pacientiem ar sirds nepietiekamību un sekundāru sirds mazspēju regulāri jānosaka ķermeņa masa, lai konstatētu šķidruma aiztures rašanos. Šķidruma aiztures vai sirds stāvokļa pasliktināšanās gadījumā jākontrolē nātrija līmenis serumā. Ja novēro hiponātriēmiju, svarīgs pretpasākums ir ūdens uzņemšanas ierobežošana. Tā kā okskarbazepīns ļoti retos gadījumos var izraisīt sirds vadīšanas traucējumus, pacienti ar iepriekš esošiem sirds vadīšanas traucējumiem (piemēram, atrioventrikulārā blokāde, aritmija) ir rūpīgi jānovēro.

Hipotireoze

Hipotireoze ir okskarbazepīna nevēlamā blakusparādība (ar biežumu „nav zināms”, skatīt 4.8. apakšpunktu). Ņemot vērā vairogdziedzera hormonu svarīgumu bērna attīstībā pēc piedzimšanas, terapijas laikā ar okskarbazepīnu ir ieteicama vairogdziedzera funkciju uzraudzība pediatriskā populācijā.

Aknu funkcija

Ziņots par ļoti retiem hepatīta gadījumiem, kas vairākumā gadījumu atrisinājās labvēlīgi. Ja ir aizdomas par hepatītu, jānovērtē aknu funkcija un jāapsver okskarbazepīna lietošanas pārtraukšana. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Nieru funkcija

Jāievēro piesardzība, ja okskarbazepīnu lieto pacienti ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min), it īpaši uzsākot ārstēšanu un titrējot devu uz augšu. Jāapsver MHD plazmas līmeņa uzraudzība (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu).

Hematoloģiskie traucējumi

Pēcreģistrācijas periodā ļoti retos gadījumos pacientiem novērota agranulocitoze, aplastiskā anēmija un pancitopēnija.

Ja rodas jebkādi izteikta kaulu smadzeņu nomākuma simptomi, jāapsver iespēja pārtraukt zāļu lietošanu.

Pašnāvības risks

Saņemti ziņojumi par pašnāvības domām un pašnāvniecisku uzvedību pacientiem, kuri tiek ārstēti ar pretepilepsijas līdzekļiem dažādu indikāciju gadījumā. Arī nejaušinātu placebo kontrolētu pētījumu meta analīze sniedz datus par nedaudz paaugstinātu pašnāvības domu un pašnāvnieciskas uzvedības risku, lietojot pretepilepsijas līdzekļus. Šī riska rašanās mehānisms nav zināms, un pieejamie dati neizslēdz iespēju, ka šāds paaugstināts risks pastāv arī okskarbazepīna lietošanas gadījumā.

Tāpēc jāuzrauga, vai pacientam nerodas pašnāvības domas un pašnāvnieciskas uzvedības simptomi, un jāapsver atbilstoša ārstēšana. Pacientam (un viņa aprūpētājiem) jāiesaka vērsties pie ārsta, ja rodas pašnāvības domas vai pašnāvnieciskas uzvedības simptomi.

Hormonālie kontraceptīvi

Sievietes reproduktīvā vecumā jābrīdina, ka vienlaicīga okskarbazepīna un hormonālo kontraceptīvu lietošana var padarīt šo kontracepcijas veidu neefektīvu (skatīt 4.5. apakšpunktu). Okskarbazepīna lietošanas laikā ieteicamas papildus nehormonālas kontracepcijas metodes.

Alkohols

Iespējamās papildus sedatīvās iedarbības dēļ jāievēro piesardzība, vienlaicīgi lietojot alkoholu okskarbazepīna terapijas laikā.

Terapijas pārtraukšana

Tāpat kā lietojot citus pretepilepsijas līdzekļus, okskarbazepīna lietošana jāpārtrauc pakāpeniski, lai samazinātu paaugstinātu lēkmju biežuma rašanās iespēju.

Plazmas līmeņa uzraudzība

Neskatoties uz to, ka likumsakarība starp okskarbazepīna devu un plazmas līmeni un starp plazmas līmeni un klīnisko efektivitāti un panesamību ir diezgan niecīga, plazmas līmeņa uzraudzība varētu būt lietderīga situācijās, kad nepieciešams noteikt pacientu līdzestību vai situācijās, kad ir paredzamas MHD klīrensa izmaiņas, tajā skaitā:

- izmaiņas nieru darbībā (skatīt „Pacienti ar nieru darbības traucējumiem” 4.2. apakšpunktā);

- grūtniecība (skatīt 4.6. un 5. apakšpunktu);

- vienlaicīga aknu enzīmus inducējošu zāļu lietošana (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Palīgvielas

Zāles satur laktozes monihidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Šīs zāles satur saulrieta dzelteno FCF (E110) un var izraisīt alerģiskas reakcijas.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) katrā apvalkotajā tabletē, - būtībā tās ir “nātriju nesaturošas”.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Enzīmu indukcija

Okskarbazepīns un tā farmakoloģiski aktīvais metabolīts (monohidroksiderivāts, MHD) vāji inducē citohroma P450 enzīmus CYP3A4 un CYP3A5 in vitro un in vivo, kas atbildīgi par lielu skaitu zāļu, piemēram, imūnsupresantu (piemēram, ciklosporīna, takroklima), perorālo kontraceptīvu (skatīt tālāk) un dažu citu pretepilepsijas zāļu (piemēram, karbamazepīna) metabolismu, rezultātā pazeminot šo zāļu koncentrāciju plazmā (skatīt tabulu tālāk, kas apkopo rezultātus ar citām pretepilepsijas zālēm).

In vitro okskarbazepīns un MHD ir vāji UDP-glikuroniltransferāžu inducētāji (iedarbība uz specifiskiem enzīmiem šajā grupā nav zināma). Tādēļ, in vivo okskarbazepīnam un MHD var būt neliela inducējoša iedarbība uz zāļu metabolismu, kas galvenokārt eliminējas, konjugējoties ar UDP-glikuroniltransferāzēm. Uzsākot terapiju ar okskarbazepīnu vai mainot devu, var paiet 2-3 nedēļas lai sasniegtu jauno indukcijas līmeni.

Okskarbazepīna terapijas pārtraukšanas gadījumā var būt nepieciešama vienlaicīgi lietoto zāļu devu samazināšana, un jāizlemj par klīnisku un/vai plazmas līmeņa monitorēšanu. Iespējama indukcijas pakāpeniska samazināšanās 2-3 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas.

Hormonālās kontracepcijas līdzekļi

Okskarbazepīns uzrādīja ietekmi uz perorālo kontraceptīvu divām sastāvdaļām – etinilestradiolu (EE) un levonorgestrelu (LNG). Etinilestradiola un levonorgestrela vidējā AUC vērtība samazinājās attiecīgi par 48-52% un 32-52%. Tādējādi, vienlaicīga okskarbazepīna un hormonālo kontraceptīvo līdzekļu lietošana var padarīt šos kontraceptīvus neefektīvus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāizmanto cita piemērota kontracepcijas metode.

Enzīmu inhibīcija

Okskarbazepīns un MHD inhibē CYP2C19. Tādējādi, mijiedarbība var rasties vienlaicīgi lietojot lielas okskarbazepīna devas ar zālēm, kuras galvenokārt metabolizē CYP2C19 (piemēram, fenitoīnu). Fenitoīna līmenis plazmā paaugstinājās līdz 40% lietojot okskarbazepīnu devās virs 1 200 mg/dienā (skatīt tabulu tālāk, kas apkopo rezultātus ar citām pretepilepsijas zālēm). Šajā gadījumā var būt nepieciešama vienlaicīgi lietotā fenitoīna devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pretepilepsijas zāļu līdzekļi

Klīniskajos pētījumos tika izvērtēta potenciālā mijiedarbība starp okskarbazepīnu un citiem pretepilepsijas zāļu līdzekļiem. Šīs mijiedarbības ietekme uz vidējo AUC un C_min ir apkopota tabulā.

Pretepilepsijas zāļu un okskarbazepīna mijiedarbības pārskats

Vienlaicīgi lietotās pretepilepsijas zāles

Okskarbazepīna ietekme uz pretepilepsijas zāļu koncentrāciju

Pretepilepsijas zāļu ietekme uz MHD koncentrāciju

Karbamazepīns

0-22% pazemināšanās (karbamazepīna epoksīda paaugstināšanās 30%)

Pazemināšanās 40%

Klobazāms

Nav pētīts

Nav ietekme

Felbamāts

Nav pētīts

Nav ietekme

Lamotrigīns

Nav ietekme

Nav ietekme

Fenobarbitons

Paaugstināšanās 14-15%

Pazemināšanās 30-31%

Fenitoīns

Paaugstināšanās 0-40%

Pazemināšanās 29-35%

Valproiskābe

Nav ietekme

Pazemināšanās 0-18%

Spēcīgie citohroma P450 enzīmu induktori (piemēram, karbamazepīns, fenitoīns un fenobarbitons) pieaugušajiem pazemina MHD koncentrāciju plazmā (29-40%); bērniem vecumā no 4 līdz 12 gadiem, lietojot vienu no enzīminducējošiem pretepilepsijas līdzekļiem, MHD koncentrācija plazmā paaugstinās apmēram par 35%, salīdzinot ar monoterapiju. Vienlaicīga okskarbazepīna un lamotrigīna lietošana ir saistīta ar paaugstinātu blakusparādību risku (slikta dūša, miegainība, reibonis un galvassāpes). Lietojot vienu vai vairākus pretepilepsijas līdzekļus vienlaicīgi ar okskarbazepīnu, jāapsver rūpīga devas pielāgošana un/vai plazmas līmeņa kontrole, īpaši pediatriskiem pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto lamotrigīnu.

Lietojot okskarbazepīnu nav novērota autoindukcija.

Mijiedarbība ar citām zālēm

Cimetidīns, eritromicīns, viloksazīns, varfarīns un dekstropropoksifēns neietekmēja MHD farmakokinētiku.

Pamatojoties uz okskarbazepīna un triciklisko antidepresantu struktūras līdzību, teorētiski iespējama mijiedarbība starp okskarbazepīnu un MAO inhibitoriem.

Klīniskajos pētījumos bija iekļauti pacienti, kuri terapijā lietoja tricikliskos antidepresantus, bet klīniski nozīmīga mijiedarbība netika novērota.

Litija un okskarbazepīna kombinācija var izraisīt neirotoksicitātes pastiprināšanos.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā un kontracepcijas metodes

Okskarbazepīna lietošanas rezultātā var pazemināties perorāli lietojamo etinilestradiolu (EE) un levonorgestrelu (LNG) saturošo pretapaugļošanās zāļu iedarbība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu). Ārstēšanās laikā ar okskarbazepīnu sievietēm reproduktīvā vecumā jāiesaka lietot ļoti efektīvas kontracepcijas metodes (vēlams nehormonālas, piemēram, intrauterīnus implantus).

Grūtniecība

Vispārējs risks, saistīts ar epilepsiju un pretepilepsijas līdzekļu lietošanu

Ārstētai populācijai malformāciju palielināšanās bija novērota politerapijas gadījumā, it īpaši, ja politerapijā lietoja valproātu.

Tā kā slimības agravācija ir kaitīga abiem, gan mātei, gan auglim, efektīvu pretepilepsijas terapiju nevajag pārtraukt.

Risks, saistīts ar okskarbazepīna lietošanu

Datu apjoms par grūtniecēm ir vidēji liels (300–1000 iznēsātas grūtniecības). Tomēr pieejamie dati par okskarbazepīnu un tā saistību ar iedzimtām patoloģijām ir ierobežoti. Kopējais malformāciju biežums, ja tika lietots okskarbazepīns, nav lielāks kā vispārējā populācijā (2–3%). Tomēr, ņemot vērā šo datu apjomu, nevar pilnīgi izslēgt teratogēno risku.

Ņemot šos datus vērā:

Sievietēm, kurām okskarbazepīna lietošanas laikā iestājas grūtniecība, vai kuras plāno grūtniecību, zāļu lietošana rūpīgi jāizvērtē. Ieteicams nozīmēt viszemāko efektīvo devu, un kad vien iespējams, jālieto monoterapija, vismaz pirmajos 3 grūtniecības mēnešos.

Tā kā slimības agravācija ir kaitīga gan mātei, gan bērnam, grūtniecības laikā efektīvu pretepilepsijas ārstēšanu ar okskarbazepīnu nevajag pārtraukt.

Uzraudzība un profilakse

Dažas pretepilepsijas zāles var veicināt folskābes deficīta rašanos, kas ir iespējams augļa patoloģiju sekmējošs cēlonis. Folskābes papildus lietošana ir ieteicama pirms grūtniecības un grūtniecības laikā. Tā kā šīs papildus lietošanas efektivitāte nav pierādīta, specifiska antenatāla izmeklēšana jāpiedāvā pat sievietēm, kuras saņem papildus ārstēšanu ar folskābi.

Klīniskajos pētījumos ierobežotam pacienšu skaitam tika pierādīts, ka grūtniecības laikā

iespējama pakāpeniska okskarbazepīna aktīvā metabolīta 10-monohidroksiderivāta (MHD)

līmeņa pazemināšanās plazmā. Sievietēm, kuras grūtniecības laikā tiek ārstētas ar okskarbazepīnu ieteicams veikt klīniskās atbildes reakcijas un MHD koncentrācijas plazmā izmaiņu kontroli, lai grūtniecības laikā nodrošinātu adekvātu krampju kontroli. Arī pēcdzemdību periodā jāapsver iespēja veikt MHD koncentrācijas plazmā kontroli, sevišķi gadījumos, ja grūtniecības laikā veikta zāļu devas palielināšana.

Jaundzimušajiem

Saņemti ziņojumi par asiņošanu jaundzimušajiem, lietojot pretepilepsijas zāles ar aknu indukcijas īpašībām. Piesardzības nolūkā dažu pēdējo grūtniecības nedēļu laikā un jaundzimušajiem ieteicams lietot vitamīnu K₁.

Barošana ar krūti

Okskarbazepīns un tā aktīvais metabolīts (MHD) izdalās mātes pienā. Abiem konstatētā koncentrācijas attiecība pienā-plazmā bija 0,5. Šādā veidā saņemta okskarbazepīna ietekme uz zīdaini nav zināma. Tādējādi, okskarbazepīnu nevajadzētu lietot periodā, kad baro bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par cilvēku fertilitāti.

Okskarbazepīns neietekmēja žurku mātīšu fertilitāti. Žurku mātītēm novēroja nelielu ietekmi uz reproduktivitātes rādītājiem tikai pie lielākās MHD devas.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Lietojot okskarbazepīnu, it īpaši uzsākot ārstēšanu vai saistībā ar devas pielāgošanu (visbiežāk titrējot devu uz augšu), ziņots par šādām blakusparādībām: reibonis, miegainība, ataksija, diplopija, neskaidra redze, redzes traucējumi, hiponatrēmija un pazemināts apziņas līmenis (pilnu blakusparādību sarakstu skatīt 4.8. apakšpunktā). Tāpēc pacientiem jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus un apkalpojot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežāk ziņotās blakusparādības, kas radās vairāk nekā 10% pacientu, ir miegainība, galvassāpes, reibonis, diplopija, slikta dūša, vemšana un nogurums.

Nevēlamo blakusparādību apraksts pēc orgānu sistēmām pamatojas uz blakusparādībām, novērotām klīnisko pētījumu laikā, izvērtētām, kā saistītām ar okskarbazepīna lietošanu. Papildus ņemti vērā klīniski nozīmīgi ziņojumi par blakusparādību pieredzi no pirmsreģistrācijas un pēcreģistrācijas pieredzes.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību saraksts

Biežuma novērtējums^♦: ļoti bieži (≥ 1/10); bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10); retāk (≥ 1/1 000 līdz < 1/100); reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1 000); ļoti reti (< 1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Katrā orgānu sistēmas grupā blakusparādības ir sakārtotas pēc sastopamības biežuma, un biežākās reakcijas norādītas kā pirmās.

Nevēlamās blakusparādības katrā sastopamības biežuma grupā sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Retāk

Leikopēnija

Ļoti reti

Trombocitopēnija

Nav zināms

Kaulu smadzeņu nomākums, aplastiskā anēmija, agranulocitoze, pancitopēnija, neitropēnija

Imūnās sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Paaugstināta jutība^#

Nav zināms

Anafilaktiskas reakcijas

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Nav zināms

Hipotireoze

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži

Hiponatriēmija

Ļoti reti

Hiponatriēmija, saistīta ar sekojošām pazīmēm un simptomiem: krampju lēkmes, encefalopātija, apziņas nomākums, apjukums (skatīt arī tālāk ”Nervu sistēmas traucējumi”), redzes traucējumi (piemēram, neskaidra redze), hipotireoze, vemšana, slikta dūša^†

Nav zināms

Neatbilstošai antidiurētiskā hormona sekrēcijai līdzīgs sindroms ar letarģijas, sliktas dūšas, reiboņu, samazinātas (asins) osmolalitātes serumā, vemšanas, galvas sāpju, apjukuma stāvokļa vai citām neiroloģiskām pazīmēm un simptomiem.

Psihiskie traucējumi

Bieži

Uzbudinājums (piemēram, nervozitāte), emocionālā labilitāte, apjukuma stāvoklis, depresija, apātija

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Miegainība, galvassāpes, reibonis

Bieži

Ataksija, trīce, nistagms, traucēta koncentrēšanās spēja, amnēzija

Nav zināms

Runas traucējumi (tajā skaitā disartrija); visbiežāk titrējot okskarbazepīna devu uz augšu.

Acu bojājumi

Ļoti bieži

Diplopija

Bieži

Neskaidra redze, redzes traucējumi

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži

Reibonis

Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti reti

Atrioventrikulārā blokāde, aritmija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināms

Hipertensija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Vemšana, slikta dūša

Bieži

Caureja, sāpes vēderā, aizcietējumi

Ļoti reti

Pankreatīts un/vai lipāzes un/vai amilāzes paaugstināšanās

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Ļoti reti

Hepatīts

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

Izsitumi, alopēcija, pinnes

Retāk

Nātrene

Ļoti reti

Stīvensa-Džonsona sindroms, toksiskā epidermālā nekrolīze (Laiela sindroms), angioedēma, erythema multiforme (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Nav zināms

Zāļu izraisīti izsitumi ar eozinofīliju un sistēmiski simptomi (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – DRESS)**, akūta ģeneralizēta eksantematoza pustuloze (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis – AGEP)**

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Ļoti reti

Sistēmiskā sarkanā vilkēde

Nav zināms

Ziņots par samazinātu kaulu minerālvielu blīvumu, osteopēniju, osteoporozi un lūzumiem pacientiem, kuri ilgstoši lieto okskarbazepīnu. Mehānisms, kā okskarbazepīns ietekmē kaulu metabolismu, nav noteikts.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Nogurums

Bieži

Astēnija

Izmeklējumi

Retāk

Aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās, sārmainās fosfotāzes līmeņa paaugstināšanās

Nav zināms

Pazemināts T4 līmenis (klīniskā nozīme nav zināma)

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Nav zināms

Kritieni

^♦ saskaņā ar CIOMS III biežuma klasifikāciju

^† Ļoti reti okskarbazepīna lietošanas laikā var rasties klīniski nozīmīga hiponatriēmija (nātrija līmenis <125 mmol/l). Parasti tā rodas pirmajos 3 ārstēšanas mēnešos ar okskarbazepīnu, lai gan dažiem pacientiem nātrija līmeņa pazemināšanos <125 mmol/l pirmo reizi novēroja vairāk nekā 1 gadu pēc terapijas uzsākšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

**Nevēlamās blakusparādības no spontānajiem ziņojumiem un literatūras datiem (biežums nav zināms)

Šīs blakusparādības minētas okskarbazepīna pēcreģistrācijas periodā saņemtajos spontānajos ziņojumos un literatūras datos. Tā kā par šīm blakusparādībām ziņots brīvprātīgi un no nenoteikta skaita pacientu grupas, nav iespējams noteikt biežumu, tāpēc tas klasificēts kā „nav zināms”.

^#Paaugstināta jutība (tajā skaitā multiorgānu paaugstinātas jutības reakcijas), kurai raksturīgi tādi simptomi kā izsitumi un drudzis. Var tikt skarti citi orgāni vai orgānu sistēmas, piemēram, asinsrites un limfātiskā sistēma (piemēram, eozinofīlija, trombocitopēnija, leikopēnija, limfadenopātija, splenomegālija), aknas (piemēram, hepatīts, izmaiņas aknu funkciju testos), muskuļi un locītavas (piemēram, locītavu pietūkums, mialģija, artralģija), nervu sistēma (piemēram, aknu encefalopātija), nieres (piemēram, nieru mazspēja, intersticiāls nefrīts, proteīnūrija), plaušas (piemēram, plaušu tūska, astma, bronhospazmas, intersticiāla plaušu slimība, dispnoja), angioedēma.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv"www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Ir ziņots par atsevišķiem pārdozēšanas gadījumiem. Maksimālā ieņemtā deva bija aptuveni 48 000 mg.

Pazīmes un simptomi

Elektrolītu un šķidruma līdzsvars: hiponatriēmija.

Acu bojājumi: diplopija, mioze, neskaidra redze.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi: slikta dūša, vemšana, hiperkinēzija.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā: nogurums.

Izmeklējumi: elpošanas ritma nomākums, QTc pagarinājums.

Nervu sistēmas traucējumi: miegainība, reibonis, ataksija un nistagms, trīce, koordinācijas traucējumi (neierasta koordinācija), krampji, galvassāpes, koma, samaņas zudums, diskinēzija.

Psihiskie traucējumi: agresija, ažitācija, apjukuma stāvoklis.

Asinsvadu sistēmas traucējumi: hipotensija.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības: dispnoja.

Ārstēšana

Nav specifiska antidota. Jāveic atbilstoša simptomātiska un uzturoša ārstēšana. Jāapsver zāļu izvadīšana veicot kuņģa skalošanu un/vai inaktivācija ievadot aktīvo ogli.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretepilepsijas līdzekļi,

ATĶ kods: N03A F02

Farmakodinamiskā iedarbība

Okskarbazepīna farmakoloģiskā aktivitāte galvenokārt izpaužas tā metabolīta (MHD) darbības rezultātā (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tiek uzskatīts, ka okskarbazepīna un MHD darbības mehānisms galvenokārt pamatojas uz voltāžas atkarīgo nātrija kanālu blokādi, tādā veidā stabilizējoši iedarbojoties uz pāruzbudinātajām neironu membrānām, inhibējot atkārtotus neironālos uzliesmojumus un samazinot sinaptisko impulsu izplatīšanos. Bez tam paaugstināta kālija jonu kanālu aktivitāte un augstas voltāžas aktivētu kalcija kanālu modulācija arī var veicināt antikonvulsīvo iedarbību. Nav konstatēta būtiska mijiedarbība ar smadzeņu neirotransmiteriem vai receptoru piesaistes vietu modulatoriem.

Okskarbazepīns un tā aktīvais metabolīts (MHD) ir spēcīgs un efektīvs pretkrampju līdzeklis dzīvniekiem. Tie aizsargāja grauzējus pret ģeneralizētām toniski-kloniskām lēkmēm un mazākā pakāpē pret kloniskām lēkmēm un likvidēja vai samazināja hronisku atkārtotu parciālu lēkmju biežumu Rhesus pērtiķiem ar alumīnija implantiem. Toleranci (antikonvulsīvās aktivitātes samazināšanos) pret toniski-kloniskām lēkmēm nenovēroja pelēm un žurkām katru dienu 5 dienas vai 4 nedēļas ievadot attiecīgi okskarbazepīnu vai MHD.

Indijā tika veikts prospektīvs, atvērta tipa, daudzcentru, nesalīdzinošs 24 mēnešu ilgs novērojuma pēcreģistrācijas pētījums. No visiem pētījuma populācijas 816 pacientiem 256 pediatriskie pacienti (vecumā no 1 mēneša līdz 19 gadiem) ar ģeneralizētiem toniski-kloniskiem krampjiem (ar sekundāriem vai primāriem) bija ārstēti ar okskarbazepīnu monoterapijā. Visiem pacientiem, kuri vecāki par 6 gadiem, okskarbazepīna sākuma deva bija 8-10 mg/kg/dienā, ko pacienti saņēma 2 dalītās devās. 27 pacientiem vecumā no 1 mēneša līdz 6 gadiem devas diapazons sākuma devai bija 4,62-27,27 mg/kg/dienā un uzturošā deva – 4,29-30,00 mg/kg/dienā. Primārais mērķa kritērijs bija krampju biežuma samazināšanās no sākuma stāvokļa līdz 24. nedēļai. Vecuma grupā no 1 mēneša līdz 6 gadiem (n=27) krampju reižu skaits mainījās no 1 [diapazons] [1-12] līdz 0 [0-2], vecuma grupā no 7 gadiem līdz 12 gadiem (n=77) biežums mainījās no 1 [1-22] līdz 0 [0-1] un vecuma grupā no 13‑19 gadiem (n=152) biežums mainījās no 1 [1-32] līdz 0 [0-3]. Pediatriskiem pacientiem netika identificētas īpašas drošuma problēmas. Dati no pētījuma, kas apstiprinātu ieguvumu/risku bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, nav pārliecinoši (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pamatojoties uz datiem no randomizētiem, kontrolētiem pētījumiem, okskarbazepīna lietošana bērniem, kuri jaunāki par 6 gadiem, nav ieteicama, jo drošums un efektivitāte nav atbilstoši pierādīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Lietojot okskarbazepīnu iekšķīgi, tas pilnībā absorbējas un ekstensīvi metabolizējas par tā farmakoloģiski aktīvo metabolītu (MHD).

Pēc vienreizējas okskarbazepīna 600 mg devas lietošanas veseliem vīriešu dzimuma brīvprātīgajiem tukšā dūšā, MHD vidējā C_max vērtība bija 34 µmol/l, ar atbilstošu vidējo t_max vērtību 4,5 stundas.

Apjomīgā salīdzinošā pētījumā cilvēkiem tikai 2% no kopējās radioaktivitātes plazmā bija neizmainīts okskarbazepīns, aptuveni 70% bija MHD, bet atlikums – nenozīmīgi sekundāri metabolīti, kas tika ātri eliminēti.

Barība neietekmē okskarbazepīna uzsūkšanās ātrumu un pakāpi, tādēļ to var lietot ar uzturu vai bez tā.

Izkliede

MHD izkliedes tilpums ir 49 litri.

Aptuveni 40% MHD saistās ar seruma olbaltumvielām, galvenokārt, albumīniem. Saistība nebija atkarīga no terapeitiskās koncentrācijas diapazona serumā. Okskarbazepīns un MHD nesaistās pie alfa-1-skābajiem glikoproteīniem.

Okskarbazepīns un MHD šķērso placentāro barjeru. Vienā gadījumā neonatālā un mātes plazmā MHD koncentrācija bija vienāda.

Biotransformācija

Citolītisku enzīmu klātbūtnē okskarbazepīns strauji reducējas aknās par MHD, kas galvenokārt nodrošina tā farmakoloģisko efektu. MHD tālāk metabolizējas, konjugējoties ar glikuronskābi. Neliels daudzums (4% no devas) oksidējas par farmakoloģiski neaktīvu metabolītu (10,11-dihidroksiderivātu, DHD).

Eliminācija

Okskarbazepīns izdalās no organisma galvenokārt metabolītu veidā, kas pārsvarā izdalās caur nierēm. Vairāk kā 95% devas izdalās urīnā, kas satur mazāk nekā 1% neizmainīta okskarbazepīna. Mazāk kā 4% no ievadītās devas izdalās ar fēcēm. Aptuveni 80% no devas izdalās ar urīnu vai nu MHD glikuronīdu veidā (49%) vai neizmainīta MHD veidā (27%), kur neaktīvais DHD ir aptuveni 3% un okskarbazepīna konjugātu daudzums ir 13% no ievadītās devas.

Okskarbazepīns ātri eliminējas no plazmas ar 1,3-2,3 stundu garu eliminācijas pusperiodu. Turpretī MHD plazmas eliminācijas pusperiods ir vidēji 9,3±1,8 stundas.

Devu proporcionalitāte

Pacientiem, kuri saņem okskarbazepīnu divreiz dienā, MHD līdzsvara stāvokļa koncentrācija plazmā tiek sasniegta 2-3 dienu laikā. Līdzsvara stāvoklī MHD farmakokinētika ir lineāra un parāda ievadītās devas proporcionalitāti MHD koncentrācijai plazmā devas diapazonā no 300- 2 400 mg/dienā.

Īpašas pacientu populācijas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Okskarbazepīna un MHD farmakokinētika un metabolisms tika izvērtēti veseliem brīvprātīgajiem un pacientiem ar aknu darbības traucējumiem pēc vienreizējas 900 mg devas iekšķīgas lietošanas. Viegli līdz mēreni aknu darbības traucējumi neietekmēja okskarbazepīna un MHD farmakokinētiku. Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem okskarbazepīna iedarbība nav pētīta.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pastāv lineāra korelācija starp kreatinīna klīrensu un MHD nieru klīrensu. Lietojot okskarbazepīnu vienreizējas 300 mg devas veidā pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min), MHD eliminācijas pusperiods pagarinājās par 60-90% (16 līdz 19 stundām), divas reizes pieaugot AUC, salīdzinot ar veseliem pieaugušajiem ar normālu nieru funkciju (10 stundas).

Pediatriskā populācija

Klīniskajos pētījumos tika izvērtētas okskarbazepīna farmakokinētiskās īpašības pediatriskiem pacientiem lietojot okskarbazepīnu devu robežās no 10 līdz 60 mg/kg/dienā. Pēc ķermeņa masas piemērotā MHD klīrenss samazinās pieaugot bērna vecumam un ķermeņa masai, sasniedzot pieaugušo līmeni. Bērniem no 4 līdz 12 gadiem pēc ķermeņa masas piemērotais klīrenss vidēji bija par 40% augstāks nekā pieaugušajiem. Tādēļ MHD iedarbība šiem bērniem ir gaidāma divas trešdaļas no metabolīta iedarbības pieaugušajiem, lietojot vienādās devās attiecībā pret ķermeņa masu. Pieaugot ķermeņa masai gaidāms, ka pacientiem vecumā no 13 gadiem un vecākiem pēc ķermeņa masas piemērotais MHD klīrenss sasniegs pieaugušo līmeni.

Grūtniecība

Klīniskajos pētījumos ierobežotam pacienšu skaitam tika pierādīts, ka grūtniecības laikā iespējama pakāpeniska MHD līmeņa pazemināšanās plazmā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti

Pēc vienreizējas okskarbazepīna devas (300 mg) un vairākkārtēju okskarbazepīna devu (600 mg/dienā) lietošanas gados vecākiem brīvprātīgajiem (vecumā no 60-82 gadiem) MHD maksimālās koncentrācijas plazmā un AUC vērtības bija par 30-60% lielākas nekā gados jaunākiem brīvprātīgajiem (vecumā no 18-32 gadiem). Kreatinīna klīrensu salīdzināšana jaunākiem un gados vecākiem brīvprātīgajiem uzrādīja, ka kreatinīna klīrensa atšķirība bija saistīta ar vecumu. Tā kā terapeitiskās devas tiek pielāgotas individuāli, īpašas devu rekomendācijas nav nepieciešamas.

Dzimums

Nav novērotas ar dzimumu saistītas farmakokinētiskās atšķirības bērniem, pieaugušajiem vai gados vecākiem pacientiem.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskie dati, kas pamatojas uz okskarbazepīna un tā farmakoloģiski aktīvā metabolīta monohidroksiderivāta (MHD) pētījumiem par farmakoloģisko drošumu un genotoksicitāti, neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Nefrotoksicitāte tika konstatēta atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām, bet ne pētījumos ar suņiem vai pelēm.

Imūntoksicitāte

Imūnstimulācijas testi pelēm parādīja, ka MHD (un mazākajā pakāpē okskarbazepīns) var izraisīt aizkavētu paaugstinātu jutību.

Mutagenitāte

Okskarbazepīns paaugstināja mutāciju biežumu vienā no Eimsa testiem in vitro bez metaboliskas aktivācijas vienā no pieciem baktēriju celmiem. Okskarbazepīns un MHD izraisīja hromosomālu aberāciju un/vai poliploidījas gadījumu palielināšanos, veicot in vitro ķīniešu kāmīšu olnīcu analīzi bez metaboliskas aktivācijas. MHD bija negatīvs Eimsa tests, un netika atrasta mutagēna vai klastogēna aktivitāte, pielietojot vai nu okskarbazepīnu, vai nu MHD ķīniešu kāmīšu V79 šūnās in vitro. Gan okskarbazepīns, gan MHD neizraisīja klastogēnu vai aneugēnu (mikrokodolu viedošanās) iedarbību, veicot žurku muguras smadzeņu in vivo analīzi.

Reproduktīvā toksicitāte

Okskarbazepīns neietekmēja abu dzimumu fertilitāti žurkām, lietojot perorālas devas līdz 150 mg/kg/dienā. Tomēr žurku mātītēm novēroja estrogēna cikla traucējumus un samazinātu dzelteno ķermeņu (corpora lutea) skaitu, implantāciju un dzīvu embriju skaitu, lietojot MHD devas, kas ir salīdzināmas ar cilvēkiem lietotām (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Standarta reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar grauzējiem un trušiem, ievadot toksiskas devas mātītēm, atklāja tādas sekas kā embriju/augļu mirstības biežuma palielināšanās un/vai dažos gadījumos aizkavētu antenatālo un/vai postnatālo pēcnācēju augšanu. Vienā no astoņiem embriju/augļu toksicitātes pētījumiem, kur tika lietots okskarbazepīns vai tā MHD devās, kas arī izraisīja maternālu toksicitāti, konstatēts augļa malformāciju biežuma pieaugums žurkām (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Kancerogenitāte

Kancerogenitātes pētījumos ārstētiem dzīvniekiem tika stimulēti aknu (žurkām un pelēm), testis (žurku tēviņiem) un dzimumceļu granulocītu (žurku mātītēm) audzēji. Konstatētie aknu audzēji bija iespējamas sekas aknu mikrosomu enzīmu indukcijai; induktīvais efekts pacientiem, kuri saņem okskarbazepīnu, lai arī nevar tikt izslēgts, ir vājāks vai tā nav. Testis audzējus varēja stimulēt paaugstināta luteinizējošā hormona koncentrācija. Sakarā ar šādu pierādījumu trūkumu cilvēkiem, tiek uzskatīts, ka šādi audzēji nav klīniski nozīmīgi. Kancerogenitātes pētījumā ar MHD tika konstatēts no devas atkarīgs dzimumorgānu granulocītu audzēju skaita pieaugums žurku mātītēm (dzemdes kaklā un vagīnā). Šie rezultāti ir salīdzināmi ar gaidāmajiem klīniskajiem rezultātiem. Šo audzēju veidošanās mehānisms nav pilnībā izskaidrots, bet var būt saistīts ar žurkām raksturīgo paaugstinātu estradiola līmeni. Šo audzēju klīniskā nozīme nav skaidra.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Laktozes monohidrāts

Kukurūzas ciete

Krospovidons

Povidons (K-30)

Mikrokristāliskā celuloze

Nātrija cietes glikolāts (A tips)

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Hipromeloze

Makrogols 6 000

Makrogols 400

Titāna dioksīds (E171)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Saulrieta dzeltenais FCF (E110)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Caurspīdīgi PVH/PVdH – alumīnija blisteri.

Blisteros pa 1, 30, 50, 56, 100, 200 vai 500 apvalkotām tabletēm iepakojumā. Slimnīcas iepakojums: 50 vai 500 apvalkotās tabletes.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5, 2031 GA Haarlem

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Oxcarbazepine Teva 300 mg apvalkotās tabletes: 09-0250

Oxcarbazepine Teva 600 mg apvalkotās tabletes: 09-0251

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2009. gada 16. jūnijs

Pārreģistrācijas datums: 2016. gada 26. aprīlis

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

01/2019

SASKAŅOTS ZVA 11-07-2019

PAGE \* MERGEFORMAT 1