Oxaliplatin Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Oxaliplatin Accord 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viens ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 5 mg oksaliplatīna (Oxaliplatinum).

10 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 50 mg oksaliplatīna (Oxaliplatinum).

20 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 100 mg oksaliplatīna (Oxaliplatinum).

40 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 200 mg oksaliplatīna (Oxaliplatinum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.

Dzidrs bezkrāsains šķīdums bez redzamām daļinām, ar pH robežās no 3,5 līdz 6,5 un osmolaritāti no 125 m Osm/l līdz 175 m Osm/l.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Oksaliplatīns kombinācijā ar 5-fluoruracilu (5-FU) un folīnskābi (FS) paredzēts lietošanai šādos gadījumos:

• papildterapija resnās zarnas vēža III stadijā (C stadija pēc Duke klasifikācijas) pēc pilnīgas primārā audzēja rezekcijas;

• metastātiska kolorektāla vēža terapija.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

TIKAI PIEAUGUŠAJIEM

Papildterapijas gadījumā ieteicamais oksaliplatīna devas lielums ir 85 mg/m² intravenozi, ko atkārto 12 terapijas ciklus ar 2 nedēļu starplaiku (6 mēnešus).

Ieteicamā oksaliplatīna deva metastātiska kolorektālā vēža ārstēšanai ir 85 mg/m² intravenozi, ko atkārto ik pēc 2 nedēļām, līdz slimība progresē vai rodas nepieņemama toksicitāte.

Ievadāmā deva jāpielāgo atbilstoši pacienta panesībai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Oksaliplatīns vienmēr jāievada pirms fluorpirimidīna atvasinājumu, t. i., 5-fluoruracila ievadīšanas.

Oksaliplatīnu ievada 2 - 6 stundas ilgas intravenozas infūzijas veidā kopā ar 250 - 500 ml 5%

glikozes šķīduma, lai iegūtu koncentrāciju 0,2 līdz 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml ir lielākā klīniskā praksē oksaliplatīna 85 mg/m² devai lietotā koncentrācija.

Oksaliplatīna koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai galvenokārt lietoja kombinētās terapijas shēmās, kuru pamatā ir 5-fluoruracils, ko ievada ilgstošas infūzijas veidā. Terapijas shēmās, kad 5-fluoruracilu ievada ar divu nedēļu intervālu, izmantoja gan bolusinjekcijas, gan ilgstošu infūziju.

Īpašas pacientu grupas

- Nieru darbības traucējumi

Oksaliplatīnu nedrīkst ievadīt pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.3. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicamā oksaliplatīna deva ir 85 mg/m² (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

- Aknu mazspēja

I fāzes pētījumā pacientiem ar dažādu aknu darbības traucējumu smagumu hepatobiliāro traucējumu biežums un smaguma pakāpe bija saistīti ar progresējošu slimību un aknu funkcionālo testu novirzēm pētījuma sākumā. Zāļu klīniskās izstrādes laikā pacientiem ar patoloģiskiem aknu darbības izmeklējumu rezultātiem specifiskas devas korekcijas netika veiktas.

- Gados vecāki pacienti

Lietojot oksaliplatīnu gan monoterapijas veidā, gan kombinācijā ar 5-fluoruracilu, pacientiem, kuru vecums pārsniedz 65 gadus, smagu toksicitātes izpausmju pieaugums nav novērots, tādēļ gados vecākiem pacientiem specifiska devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija: nav indikāciju oksaliplatīna lietošanai bērniem. Oksaliplatīna monoterapijas efektivitāte pediatriskai populācijai ar norobežotiem audzējiem nav pierādīta (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Oksliplatīna koncentrātu infūziju šķīduma pagatavošanai ievada intravenozas infūzijas veidā.

Oksliplatīna koncentrāta infūziju šķīduma ievadīšanai hiperhidratācija nav nepieciešama.

Lai vielas koncentrācija nebūtu mazāka par 0,2 mg/ml, oksaliplatīnu jāatšķaida ar 250 - 500 ml 5% glikozes šķīduma un jāievada, izmantojot centrālai vēnai pievienotu infūzijas sistēmu vai perifēro vēnu, 2 - 6 stundu laikā. Oksaliplatīna infūzija vienmēr jāveic pirms 5-fluoruracila infūzijas.

Ekstravazācijas gadījumā zāļu ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc.

Norādījumi par lietošanu

Pirms lietošanas oksaliplatīna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošana ir jāatšķaida. Koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai atšķaidīšanai ir atļauts izmantot tikai 5% glikozes šķīdumu (skatīt 6.6. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Oksaliplatīns ir kontrindicēts pacientiem:

- ar paaugstinātu jutību pret oksaliplatīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

- barošanas ar krūti periodā;

- ar kaulu smadzeņu darbības nomākumu pirms pirmā terapijas kursa uzsākšanas, par ko liecina

neitrofilu skaits < 2 x 10₉/l un/vai trombocītu skaits < 100 x 10₉/l sākotnēji;

- ar perifēru sensoru neiropātiju un funkcionāliem traucējumiem pirms pirmā terapijas kursa;

ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml/min.).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Oksaliplatīna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai jālieto tikai specializētās onkoloģijas nodaļās un jāievada pieredzējuša onkologa uzraudzībā.

Nieru darbības traucējumi

Pacienti ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem rūpīgi jānovēro, vai viņiem nerodas nevēlamas blakusparādības, un deva jāpielāgo atbilstoši toksicitātes izpausmēm (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Paaugstinātas jutības reakcijas

Jānodrošina īpaša uzraudzība pacientiem, kuriem anamnēzē ir alerģiskas reakcijas pret citām platīnu saturošām zālēm. Anafilaktisku reakciju gadījumā infūzija ir nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk piemērota simptomātiska terapija. Atkārtota oksaliplatīna ievadīšana šādiem pacientiem ir kontrindicēta. Ir ziņots par krusteniskām reakcijām, dažos gadījumos letālām, pret visiem platīna savienojumiem.

Oksaliplatīna ekstravazācijas gadījumā infūzija nekavējoties jāpārtrauc un jāuzsāk standarta lokālā simptomātiskā terapija.

Neiroloģiski simptomi

Rūpīgi jākontrolē oksaliplatīna neirotoksicitāte, īpaši, ja zāles ievada kopā ar citām zālēm ar specifisku neirotoksicitāti. Pirms katras zāļu ievadīšanas un periodiski arī vēlāk jāveic neiroloģiski izmeklējumi.

Pacientiem, kuriem 2 stundu infūzijas laikā vai dažas stundas pēc tās attīstās akūta laringofaringeāla dizestēzija (skatīt 4.8. apakšpunktu), nākamā oksaliplatīna deva jāievada 6 stundas ilgas infūzijas veidā.

Perifēra neiropātija

Ja rodas neiroloģiski simptomi (parestēzija, dizestēzija), turpmākās oksaliplatīna devas korekcijas jāveic, ievērojot šādu simptomu ilgumu un smaguma pakāpi:

- ja simptomi ilgst ilgāk nekā septiņas dienas un ir traucējoši, nākamā oksaliplatīna deva jāsamazina no 85 līdz 65 mg/m² (metastātiskas slimības terapijā) vai 75 mg/m² (papildterapijas gadījumā);

- ja parestēzijas (bez funkciju traucējumiem) saglabājas līdz nākamajam ciklam, nākamā oksaliplatīna deva jāsamazina no 85 līdz 65 mg/m² (metastātiskas slimības terapijā) vai 75 mg/m² (papildterapijas gadījumā);

- ja līdz nākamajam terapijas ciklam saglabājas parestēzijas ar funkciju traucējumiem, oksaliplatīna lietošana ir jāpārtrauc;

- ja pēc oksaliplatīna terapijas pārtraukšanas minētie simptomi izzūd, var apsvērt iespēju terapiju atsākt.

Pacienti jāinformē, ka pēc terapijas beigām ir iespējami paliekoši perifēras sensoras neiropātijas simptomi. Ja zāles lieto papildterapijas veidā, pat 3 gadus pēc terapijas beigām var saglabāties vidēji smagas lokālas parestēzijas vai parestēzijas, kas var traucēt funkcionālas aktivitātes.

Atgriezeniskās mugurējās leikoencefalopātijas sindroms (Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome, RPLS)

Saņemti ziņojumi par atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS, pazīstama arī kā atgriezeniska mugurējās encefalopātijas sindroma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES)) gadījumiem pacientiem, kuri saņēmuši oksaliplatīnu kombinētas ķīmijterapijas laikā. RPLS ir rets, atgriezenisks, strauji progresējošs neiroloģisks stāvoklis, kas var izpausties ar krampjiem, hipertensiju, galvassāpēm, apjukumu, aklumu un citiem redzes un neiroloģiskas izcelsmes traucējumiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). RPLS diagnozi jāapstiprina ar smadzeņu radioloģiskās izmeklēšanas metodēm, vislabāk ar MRI (magnētiskās rezonanses izmeklējumu).

Slikta dūša, vemšana, caureja, dehidratācija un hematoloģiskas izmaiņas

Kuņģa un zarnu trakta toksicitātes gadījumā, kas izpaužas ar sliktu dūšu un vemšanu, nepieciešama profilaktiska un/vai terapeitiska pretvemšanas terapija (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Smaga caureja/vemšana, sevišķi tad, ja oksaliplatīnu lieto kombinācijā ar 5-fluoruracilu, var izraisīt dehidratāciju, paralītisku ileusu, zarnu nosprostojumu, hipokaliēmiju, metabolisku acidozi un nieru darbības traucējumus.

Saistībā ar oksaliplatīna terapiju ir ziņots par intestinālu išēmiju, tai skaitā ar letālu iznākumu. Intestinālas išēmijas gadījumā ārstēšana ar oksaliplatīnu ir jāpārtrauc un jāveic atbilstoši pasākumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hematoloģiskas toksicitātes gadījumā (neitrofili <1,5x10⁹/l vai trombocīti <50x10⁹/l) nākamais terapijas kurss ir jāatliek, līdz hematoloģiskie rādītāji atjaunojas līdz pieņemamam līmenim. Pirms terapijas uzsākšanas, kā arī pirms katra nākamā kursa ir jānosaka pilna asinsaina ar leikocītu formulu. Ķīmijterapijas iedarbībā mielosupresīvie simptomi var pastiprināties. Pacientiem ar smagu un pastāvīgu mielosupresiju ir paaugstināts infekciozo komplikāciju risks. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar oksaliplatīnu, ziņots par sepses, neitropēniskās sepses un septiskā šoka gadījumiem, arī ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jebkurā no šiem gadījumiem oksaliplatīna lietošana ir jāpārtrauc.

Lai pacienti varētu steidzami sazināties ar ārstējošo ārstu un saņemt piemērotu terapiju, tiem jāsniedz pietiekama informācija par caurejas/vemšanas, mukozīta/stomatīta un neitropēnijas risku pēc oksaliplatīna un 5-fluoruracila ievadīšanas.

Ja rodas mukozīts/stomatīts ar neitropēniju vai bez tās, nākamais terapijas kurss ir jāatliek, līdz mukozīts/stomatīts samazinās vismaz līdz 1. pakāpei un/vai neitrofilu skaits ir ≥1,5x10⁹/l.

Lietojot oksaliplatīnu kombinācijā ar 5-fluoruracilu (ar vai bez folīnskābes), 5-fluoruracila toksicitātes gadījumā tā deva jāpielāgo, kā parasti.

Ja rodas 4. pakāpes caureja, 3. - 4. pakāpes neitropēnija (neitrofilu skaits < 1,0x10⁹/l), febrila neitropēnija (nezināmas izcelsmes drudzis bez klīniski vai mikrobioloģiski pierādītas infekcijas ar absolūto neitrofilu skaitu < 1,0 x10⁹/l, vienreizēju ķermeņa temperatūras paaugstināšanos >38,3°C vai noturīgu temperatūru >38°C ilgāk par vienu stundu) vai 3. - 4. pakāpes trombocitopēnija (trombocītu skaits < 50x10⁹/l), papildus nepieciešamajam 5-fluoruracila devas samazinājumam oksaliplatīna deva no 85 mg/m² jāsamazina līdz 65 mg/m² (metastātiskas slimības terapijā) vai 75 mg/m² (papildterapijas gadījumā).

Elpošanas sistēmas traucējumi

Ja rodas neizskaidrojami elpošanas sistēmas simptomi, piemēram, neproduktīvs klepus, aizdusa, trokšņi vai radioloģiski nosakāmi infiltrāti plaušās, oksaliplatīna lietošana ir jāpārtrauc, līdz turpmākie plaušu izmeklējumi izslēdz intersticiālu plaušu slimību (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Asins sistēmas traucējumi

Hemolītiski urēmiskais sindroms (HUS) ir dzīvību apdraudoša blakusparādība (biežums nav zināms). Oksaliplatīna lietošana jāpārtrauc, novērojot pirmās mikroangiopātiskās hemolītiskās anēmijas pazīmes, piemēram, strauju hemoglobīna līmeņa pazemināšanos vienlaicīgi ar trombocitopēniju, paaugstinātu seruma bilirubīna, seruma kreatinīna, urīnvielas saturu asinīs vai LDH līmeni. Nieru mazspēja var būt neatgriezeniska pēc terapijas pārtraukšanas, un var būt nepieciešama dialīze.

Saistībā ar oksaliplatīna terapiju tika ziņots par diseminēto intravaskulāro koagulāciju (DIK), tai skaitā ar letālu iznākumu. Ja rodas DIK sindroms, ārstēšana ar oksaliplatīnu ir jāpārtrauc un jānozīmē atbilstoša ārstēšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

QT intervāla pagarināšanās

QT pagarināšanās var izraisīt paaugstinātu ventrikulārās aritmijas risku, tai skaitā torsade de pointes, kas var būt ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). QT intervāls ir rūpīgi jākontrolē regulāri pirms un pēc oksaliplatīna ievadīšanas. Jāievēro piesardzība pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos anamnēzē vai ar predispozīciju uz to, tiem, kuri lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, un pacientiem ar elektrolītu līdzsvara traucējumiem, piemēram, ar hipokaliēmiju, hipokalciēmiju vai hipomagniēmiju. QT pagarināšanās gadījumā ārstēšana ar oksaliplatīnu jāpārtrauc (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Rabdomiolīze

Pacientiem, kuri ārstēti ar oksaliplatīnu, ir ziņots par rabdomiolīzes gadījumiem, tai skaitā ar letālu iznākumu. Ja rodas muskuļu sāpes un pietūkums kopā ar vājumu, drudzi vai tumšu urīnu, ārstēšana ar oksaliplatīnu jāpārtrauc. Ja ir apstiprināta rabdomiolīze, jāveic attiecīgi pasākumi. Ieteicams ievērot piesardzību, ja vienlaikus ar oksaliplatīnu tiek ordinētas zāles, kas ir saistītas ar rabdomiolīzi (skatīt 4.5. un 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu čūla/gastrointestināla asiņošana un perforācija

Ārstēšana ar oksaliplatīnu var izraisīt kuņģa un zarnu trakta čūlu un potenciālās komplikācijas, piemēram, divpadsmitpirkstu zarnas čūlas asiņošanu un perforāciju, kas var būt letāli. Divpadsmitpirkstu zarnas čūlas gadījumā ārstēšana ar oksaliplatīnu ir jāpārtrauc un jāveic attiecīgi pasākumi (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

Patoloģisku aknu funkcionālo testu rezultātu vai portālas hipertensijas gadījumā, kuru acīmredzami nav izraisījušas metastāzes aknās, jāapsver ļoti retu, zāļu izraisītu aknu asinsvadu traucējumu varbūtība.

Grūtniecība

Par lietošanu grūtniecības laikā skatīt 4.6. apakšpunktu.

Fertilitāte

Preklīniskajos pētījumos ar oksaliplatīnu tika novērota genotoksiska iedarbība. Tādēļ pacientiem vīriešiem, kurus ārstē ar oksaliplatīnu, nav ieteicams kļūt par bērna tēvu terapijas laikā un līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas, kā arī lūgt medicīnisku konsultāciju par spermas konservēšanu pirms ārstēšanas, jo oksaliplatīnam var būt neatgriezeniska fertilitāti nomācoša iedarbība.

Sievietēm oksaliplatīna terapijas laikā nedrīkst iestāties grūtniecība, un viņām jālieto efektīva kontracepcijas metode (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Pacientiem, kuri tieši pirms 5-fluoruracila ievadīšanas saņēmuši vienu 85 mg/m² oksaliplatīna devu, 5-fluoruracila iedarbības izmaiņas nenovēroja.

In vitro nav novērota nozīmīgas izmaiņas oksaliplatīna saistīšanās spējās ar plazmas proteīniem, lietojot kopā ar šādām zālēm: eritromicīns, salicilāti, granisetrons, paklitaksels un nātrija valproāts.

Jāievēro piesardzība, ja oksaliplatīna terapiju ordinē vienlaikus ar citām zālēm, par kurām ir zināms, ka tās var izraisīt QT intervāla pagarināšanos. Kombinācijas ar šādām zālēm gadījumā QT intervāls ir rūpīgi jākontrolē (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, ja oksaliplatīnu ordinē kopā ar citām zālēm, kas ir saistītas ar rabdomiolīzi (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Līdz šim nav pieejama informācija par lietošanas drošumu grūtniecības laikā. Pētījumos ar dzīvniekiem novēroja reproduktīvo toksicitāti. Tādēļ oksaliplatīnu nav ieteicams lietot grūtniecības laikā un reproduktīvā vecuma sievietēm, kuras nelieto pretapaugļošanās līdzekļus.

Oksaliplatīna lietošanu drīkst apsvērt tikai pēc atbilstošas pacientes izvērtēšanas attiecībā uz risku auglim un ar pacientes piekrišanu.

Terapijas laikā un 4 mēnešus pēc terapijas pārtraukšanas sievietēm jālieto atbilstoši pretapaugļošanās līdzekļi.

Barošana ar krūti

Izdalīšanās mātes pienā nav pētīta. Oksaliplatīna terapijas laikā bērna barošana ar krūti ir kontrindicēta.

Fertilitāte

Oksaliplatīnam var būt negatīva ietekme uz fertilitāti (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Oksaliplatīna genotoksiskās ietekmes dēļ terapijas laikā un 4 mēnešus pēc tās pārtraukšanas sievietēm un 6 mēnešus – vīriešiem ir jālieto atbilstoša kontracepcijas metode.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus nav veikti. Taču oksaliplatīna terapija, kas izraisa paaugstinātu reiboņa, sliktas dūšas un vemšanas, kā arī un citu gaitu un līdzsvaru ietekmējošu neiroloģisko simptomu risku, var nedaudz vai vidēji stipri ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

Redzes traucējumi, jo īpaši pārejošs redzes zudums (atgriezenisks pēc terapijas pārtraukšanas), var ietekmēt pacienta spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tādēļ pacienti ir jābrīdina par iespējamo šādas iedarbības ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Visbiežākās nevēlamās blakusparādības, lietojot oksaliplatīnu kombinācijā ar 5-fluoruracilu/folīnskābi (5-FU/FS), bija kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumi (caureja, slikta dūša, vemšana un mukozīts), hematoloģiski traucējumi (neitropēnija, trombocitopēnija) un neiroloģiski traucējumi (akūta un ar devas uzkrāšanos saistīta perifēra sensorā neiropātija). Salīdzinot ar 5-FU/FS monoterapiju, oksaliplatīna un 5-FU/FS kombinācijas gadījumā šīs nevēlamās blakusparādības radās biežāk un bija smagākas.

Nevēlamo blakusparādību kopsavilkums tabulā

Sastopamības biežums, kas norādīts zemāk dotajā tabulā, noteikts klīniskajos pētījumos, kuros zāles lietoja metastātiska vēža un papildterapijai (attiecīgi iekļaujot 416 un 1108 pacientus oksaliplatīna + 5-FU/FS grupās), kā arī pēcreģistrācijas lietošanas laikā.

Tabulā apkopoto nevēlamo blakusparādību biežuma klasifikācija definēta šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Sīkāka informācija ir norādīta pēc tabulas.

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināms

Izmeklējumi

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs

- Paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

- Paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis

- Ķermeņa masas pieaugums (papildterapijas gadījumā)

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Ķermeņa masas samazināšanās (metastāžu terapijas režīms)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi*

- Anēmija

- Neitropēnija

- Trombocitopēnija

- Leikopēnija

- Limfopēnija

-Febrila neitropēnija+

- Imūnalerģiska trombocitopēnija

- Hemolītiska anēmija

- Diseminēta intravaskulāra koagulācija (DIK), tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

-Hemolītiski urēmiskais sindroms

-Autoimūnā pancitopēnija

Nervu sistēmas traucējumi*

- Perifēra sensorā neiropātija

- Jušanas traucējumi

- Garšas sajūtas traucējumi

- Galvassāpes  

- Reibonis

- Motorisks neirīts

- Meningisms

- Dizartrija

-Atgriezeniskās mugurējās leikoencefalopātijas sindroms (RPLS, pazīstams arī kā PRES)** (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Krampji

Acu bojājumi

- Konjunktivīts

- Redzes traucējumi

- Īslaicīgi samazināts redzes asums

- Redzes lauka traucējumi

- Redzes nerva neirīts

- Īslaicīgs redzes zudums

(atgriezenisks pēc terapijas pārtraukšanas)

Ausu un labirinta bojājumi

- Ototoksicitāte

- Kurlums

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

- Aizdusa

- Klepus

- Deguna asiņošana

- Žagas

-Plaušu embolija

-Intersticiāla plaušu slimība, reizēm letāla

- Plaušu fibroze**

Laringospazmas

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi*

- Slikta dūša

- Caureja

- Vemšana

- Stomatīts/ mukozīts

- Sāpes vēderā

- Aizcietējums

- Dispepsija

- Gastroezofagāls atvilnis

- Asiņošana kuņģa-zarnu traktā

- Rektāla hemorāģija

- Ileuss

- Zarnu nosprostojums

- Kolīts, tostarp Clostridium difficile izraisīta caureja

-Pankreatīts

- Zarnu išēmija, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

- Kuņģa-zarnu čūla un perforācija, kas var būt letāla (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

- Aknu sinusoīdu nosprostojuma sindroms, ko sauc arī par aknu vēnu oklūziju, vai ar šādiem aknu bojājumiem saistītas patoloģiskas izpausmes, tai skaitā aknu pelioze, hepatīts, mezglveida reģeneratīvā hiperplāzija, perisinusoidāla fibroze.

-Portālā hipertensija un/vai transamināžu līmeņa paaugstināšanās

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

- Hematūrija

- Dizūrija

- Patoloģisks urinēšanas biežums

- Akūta tubulāra nekroze, akūts intersticiāls nefrīts un akūta nieru mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

- Ādas bojājumi

- Alopēcija 

- Ādas lobīšanās (t. i., plaukstu un pēdu sindroms)

- Eritematozi izsitumi

- Izsitumi

- Hiperhidroze

- Nagu pārmaiņas

- Paaugstinātas jutības vaskulīts

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

- Muguras sāpes

- Artralģija

- Kaulu sāpes

- Rabdomiolīze, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vielmaiņas un uztures traucējumi

- Anoreksija

- Hiperglikēmija

- Hipokaliēmija

- Hipernatriēmija

- Dehidratācija

- Hipokalciēmija

- Metaboliska acidoze

Infekcijas un infestācijas*

- Infekcija

- Rinīts

- Augšējo elpceļu infekcija

- Neitropēniska sepse

Sepse+

Septiskais šoks, tai skaitā ar letālu iznākumu

Sirds funkcijas traucējumi

QT intervāla pagarināšanās var novest pie ventrikulārās aritmijas, tai skaitā torsade de pointes, kas var būt ar letālu iznākumu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Asinsvadu sistēmas traucējumi

- Hemorāģija

- Pietvīkums

- Dziļo vēnu tromboze

- Hipertensija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

- Nespēks

- Drudzis+++

- Astēnija

- Sāpes

- Reakcija injekcijas vietā++++

Imūnās sistēmas traucējumi*

- Alerģija/alerģiskas reakcijas++

Psihiskie traucējumi

-Depresija

- Bezmiegs

- Nervozitāte

* Sīkāku informāciju skatīt turpmāk

** Skatīt 4.4. apakšpunktu.

+ Bieži neitropēniska sepse, arī ar letālu iznākumu.

++ Ļoti bieži alerģijas/alerģiskas reakcijas, kas rodas galvenokārt infūzijas laikā, dažkārt ar letālu iznākumu. Bieži sastopamas alerģiskas reakcijas ietver izsitumus uz ādas, īpaši nātreni, konjunktivītu un rinītu.

Biežas anafilaktiskas vai anafilaktoīdas reakcijas ietver bronhu spazmas, angioedēmu, hipotensiju, sāpju sajūtu krūtīs un anafilaktisko šoku. Ziņots arī par vēlīnām paaugstinātas jutības reakcijām, kas rodas pēc dažām stundām vai pat dienām pēc infūzijas.

+++ Ļoti bieži drudzis, drebuļi (trīce), ko izraisa infekcija (ar febrilu neitropēniju vai bez tās) vai, iespējams, imunoloģisks mehānisms.

++++ Ziņots par reakcijām injekcijas vietā, tai skaitā lokālām sāpēm, apsārtumu, pietūkumu un trombozi. Ekstravazācija var izraisīt arī lokālas sāpes un iekaisumu, kas var būt smags un izraisīt komplikācijas, tai skaitā nekrozi, īpaši tad, ja oksaliplatīna infūziju ievada caur perifēru vēnu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Sastopamības biežums pacientiem (%) atbilstoši smaguma pakāpei

Oksaliplatīns un 5-FU/FS 85 mg/m² ik pēc divām nedēļām

Metastāžu terapijas režīms

 

Papilterapijas režīms

 

Visas pakāpes

3. pakāpe

4. pakāpe

Visas pakāpes

3. pakāpe

4.

pakāpe

Anēmija

82,2

3

<1

75,6

0,7

0,1

Neitropēnija

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Trombocitopēnija

71,6

4

<1

77,4

1,5

0,2

Febrilā neitropēnija

5,0

3,6

1,4

0,7 

0,7 

0,0 

Infekcijas un infestācijas

Pacientiem novērotais biežums (%)

Oksaliplatīns un 5-FU/FS 85 mg/m² ik pēc divām nedēļām

Metastāžu terapijas režīms

 

Adjuvantas terapijas režīms

 

Visas

pakāpesVisas

pakāpesSepse(tai skaitā sepse un neitropēniskā sepse)1,51,7

Imūnās sistēmas traucējumi

Pacientiem novērotais biežums (%) atbilstoši smaguma pakāpei

Oxaliplatīns un 5-FU/FS

85 mg/m²

Metastāžu terapijas režīms

Adjuvantās terapijas režīms

ik pēc 2 nedēļām

Visas pakāpes

3. pakāpe

4. pakāpe

Visas pakāpes

3. pakāpe

4.

pakāpe

Alerģiskas reakcijas/alerģija

9,1

1

<1

10,3

2,3

0,6

Nervu sistēmas traucējumi

Oksaliplatīna devu ierobežojošā toksicitāte ir neiroloģiska. Tā ietver perifēru sensoro neiropātiju, kurai raksturīga ekstremitāšu dizestēzija un/vai parestēzija ar vai bez krampjiem, un to bieži ierosina aukstums. Šādi simptomi rodas līdz pat 95% ārstēto pacientu. Simptomu, kas parasti mazinās terapijas kursu starplaikos, ilgums palielinās ar katru nākamo terapijas ciklu.

Atkarībā no simptomu ilguma sāpju un/vai funkcionālo traucējumu rašanās ir indikācijas devas pielāgošanai vai pat terapijas pārtraukšanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Šie funkcionālie traucējumi ietver grūtības veikt smalkas kustības un, iespējams, ir jušanas traucējumu sekas. Paliekošu simptomu rašanās risks saņemot 850 mg/m² kumulatīvo devu (10 ciklos), ir aptuveni 10%, bet, saņemot kumulatīvu devu 1020 mg/m² (12 ciklos), - 20%.

Vairumā gadījumu neiroloģiskās pazīmes un simptomi pēc terapijas pārtraukšanas mazinās vai arī pilnīgi izzūd. Resnās zarnas vēža papildterapijas gadījumā 6 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas 87% pacientu nebija simptomu vai arī tie bija viegli. Pēc 3 gadu novērošanas aptuveni 3% pacientu bija vai nu pastāvīgas, vidējas, lokalizētas parestēzijas (2,3%), vai arī parestēzijas, kas var traucēt funkcionālo aktivitāti (0,5%).

Ziņots par akūtām neirosensorām izpausmēm (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tās rodas dažu stundu laikā pēc ievadīšanas, un tās bieži izraisa aukstuma iedarbība. Parasti tās izpaužas kā pārejoša parestēzija, dizestēzija un hipoestēzija. Akūts faringolaringeālas dizestēzijas sindroms rodas 1% - 2% pacientu, un tam raksturīga subjektīva disfāgijas vai aizdusas/smakšanas sajūta bez jebkādām objektīvām respiratorā distresa pazīmēm (nav cianozes un hipoksijas), kā arī bez balsenes vai bronhu spazmām (bez stridora vai sēkšanas). Lai gan šādos gadījumos lietoja antihistamīna līdzekļus un bronhodilatatorus, šie simptomi ātri izzūd pat bez terapijas. Šī sindroma sastopamību palīdz samazināt infūzijas laika pagarināšana (skatīt 4.4. apakšpunktu). Dažreiz novēroti citi simptomi, tai skaitā žokļu spazmas/muskuļu spazmas/ patvaļīgas muskuļu kontrakcijas/muskuļu raustīšanās /mioklonuss, koordinācijas traucējumi/patoloģiska gaita/ataksija/līdzsvara traucējumi, sasprindzinājums/spiediens, diskomforts/sāpes rīklē vai krūtīs. Turklāt ar iepriekš minētajiem traucējumiem var būt saistīta kraniālo nervu disfunkcija, kas var izpausties arī kā patstāvīga blakusparādība, piemēram, kā ptoze, redzes dubultošanās, afonija/ disfonija/aizsmakums, kuru dažreiz apraksta kā balss saišu paralīzi, mēles jušanas traucējumi vai dizartrija, kuru dažreiz apraksta kā afāziju, trīszaru nerva neiralģiju/sāpes sejā/acīs, samazinātu redzes asumu, redzes lauka traucējumus.

Oksaliplatīna terapijas laikā ziņots arī par citiem neiroloģiskiem simptomiem, piemēram, dizartriju, dziļo cīpslu refleksa zudumu un Lermita (Lhermitte) simptomu. Atsevišķos gadījumos ziņots par redzes nerva iekaisumu.

Pacientiem novērotais biežums (%) atbilstoši smaguma pakāpei

Oxaliplatīns un 5-FU/FS

85 mg/m²

Metastāžu terapijas režīms

Papildterapijas režīms

ik pēc 2 nedēļām

Visas pakāpes

3. pakāpe

4. pakāpe

Visas pakāpes

3. pakāpe

4. pakāpe

Slikta dūša

69,9

8

<1

73,7

4,8

0,3

Caureja

60,8

9

2

56,3

8,3

2,5

Vemšana

49,0

6

1

47,2

5,3

0,5

Mukozīts/Stomatīts

39,9

4

<1

42,1

2,8

0,1

Indicēta profilakse un/vai terapija ar spēcīgiem pretvemšanas līdzekļiem.

Smaga caureja/vemšana, kombinējot oksaliplatīnu ar 5-fluoruracilu (5-FU), var izraisīt dehidratāciju, paralītisku ileusu, zarnas obstrukciju, hipokaliēmiju, metabolisku acidozi un nieru darbības traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.
Tīmekļa vietne:  HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Oksaliplatīna antidots nav zināms. Pārdozēšanas gadījumā gaidāms nevēlamo blakusparādību saasinājums. Jāuzsāk hematoloģisko raksturlielumu kontrole un jānodrošina simptomātiska terapija.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: citi pretaudzēju līdzekļi, platīna savienojumi

ATĶ kods: L01XA03.

Darbības mehānisms

Oksaliplatīns ir pretaudzēju aktīvā viela, kas pieder pie jaunas platīna savienojumu grupas, kurā platīna atoms kompleksa formā ir saistīts ar 1,2-diaminocikloheksānu (DACH) un oksalāta grupu.

Oksaliplatīns ir izolēts enantiomērs: (SP-4-2)-[(1R,2R)-cikloheksāna-1,2-diamīna-kN, kN'] [etanedioato(2-)-kO1, kO2] platīns.

Oksaliplatīnam ir plaša spektra citotoksiska in vitro un pretaudzēju in vivo aktivitāte daudzās audzēju modeļu sistēmās, tai skaitā arī cilvēka kolorektālā vēža modeļos. Gan in vitro, gan in vivo oksaliplatīnam piemīt aktivitāte arī dažādos pret cisplatīnu rezistentos modeļos.

Kombinācijā ar 5-fluoruracilu gan in vitro, gan in vivo novērota sinerģiska citotoksiska iedarbība.

Lai arī oksaliplatīna darbības mehānisms nav pilnīgi noskaidrots, tā pētījumi liecina, ka ūdens kompleksi, kas veidojas oksaliplatīna biotransformācijas laikā, mijiedarbojas ar DNS, veidojot krusteniskas saites gan starp viena pavediena ķīmiskām grupām, gan starp dažādiem pavedieniem, tādējādi pārtraucot DNS sintēzi un izraisot citotoksisko un pretaudzēja iedarbību.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Par oksaliplatīna (85 mg/m², atkārtojot ik pēc divām nedēļām) un 5-fluoruracila/folīnskābes (5-FU/FS) kombinācijas efektivitāti pacientiem ar metastātisku kolorektālu vēzi ziņots trīs klīniskos pētījumos:

- pirmās izvēles terapijā, divu grupu, salīdzinošā III fāzes EFC2962 pētījumā 420 pacienti randomizēti, lai saņemtu vai nu tikai 5-FU/FS (LV5FU2, N = 210), vai oksaliplatīna kombināciju ar 5-FU/FS (FOLFOX4, N = 210);

- salīdzinošā, 3 grupu III fāzes pētījumā EFC4584 821 iepriekš ārstēts pacients, kas bija rezistents pret irinotekānu (CPT-11) + 5-FU/FS kombināciju, randomizēts, lai saņemtu attiecīgi vai nu tikai 5-FU/FS (LV5FU2, N = 275), vai tikai oksaliplatīnu (N = 275), vai oksaliplatīnu kombinācijā ar 5-FU/FS (FOLFOX4, N = 271);

- visbeidzot, nekontrolētā II fāzes pētījumā EFC2964 tika iekļauti pacienti, kas bija rezistenti pret 5-FU/FS monoterapiju, un tika ārstēti ar oksaliplatīna un 5-FU/FS kombināciju (FOLFOX4, N = 57).

Divu randomizētu klīnisko pētījumu - EFC2962 pirmās izvēles terapijā un EFC4584 iepriekš ārstētiem pacientiem – rezultāti pierādīja nozīmīgi augstāku atbildes reakciju un pagarinātu dzīvildzi bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS – progression free survival)/ilgāku laiku līdz slimības progresēšanai (TTP – time to progression), salīdzinot ar ārstēšanu, kad izmantoja tikai 5-FU/FS. EFC4584 pētījumā, kurā tika iekļauti iepriekš ārstēti, rezistenti pacienti, kopējās dzīvildzes (OS – overall survival) rādītāju mediānas atšķirība oksaliplatīna un 5-FU/FS kombinācijai nebija statistiski nozīmīga.

Atbildes reakcijas rādītājs, salīdzinot FOLFOX4 ar LV5FU2

Atbildes reakcijas rādītājs %

(95% TI)

Neatkarīga radioloģiska

pārskata ITT analīze

LV5FU2

FOLFOX4

Oksaliplatīna

monoterapija

Pirmās izvēles terapija

EFC2962

22 (16-27)

49 (42-56)

NA*

Atbildes reakcijas novērtējums ik pēc 8 nedēļām

P vērtība = 0,0001

 

Iepriekš ārstēti pacienti

EFC4584

(rezistenti pret CPT-11 + 5-FU/FS)

 0,7 (0,0-2,7)

 

 11,1 (7,6-15,5)

 1,1 (0,2-3,2)

Atbildes reakcijas novērtējums ik pēc 6 nedēļām

P vērtība < 0,0001

  

Iepriekš ārstēti pacienti

EFC2964 (rezistenti pret 5-FU/FS)

Atbildes reakcijas novērtējums ik pēc 12 nedēļām

 

NA*

 

23 (13-36)

 

NA*

*NA: nav attiecināms

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas pazīmēm (PFS) mediāna/laika līdz slimības progresēšanai (TTP) mediāna, salīdzinot FOLFOX4 ar LV5FU2

PFS mediāna/TTP mediāna,

mēneši (95% TI)

Mēneši (95% TI)

ITT analīze pēc neatkarīga radioloģiska pārskata

LV5FU2

FOLFOX4

Oksaliplatīna

monoterapija

Pirmās izvēles terapija

EFC2962 (PFS)

6,0 (5,5-6,5)

8,2 (7,2-8,8)

NA*

 

Log rank P vērtība = 0,0003

Iepriekš ārstēti pacienti

EFC4584 (TTP)

(rezistenti pret CPT-11 + 5-FU/FS)

 2,6 (1,8-2,9)

 5,3 (4,7-6,1)

 2,1 (1,6-2,7)

  

Log rank P vērtība = 0,0001

Iepriekš ārstēti pacienti

EFC2964

(rezistenti pret 5-FU/FS)

NA*

 5,1 (3,1-5,7)

NA*

*NA: nav attiecināms

Kopējās dzīvildzes (OS) mediāna, salīdzinot FOLFOX4 ar LV5FU2

Kopējās dzīvildzes (OS) mediāna, mēneši

Mēneši (95% TI)

ITT analīze

LV5FU2

FOLFOX4

Oksaliplatīna

monoterapija

Pirmās izvēles terapija

EFC2962

14,7 (13,0-18,2)

16,2 (14,7-18,2)

NA*

Log rank P vērtība = 0,12

  

Iepriekš ārstēti pacienti

EFC4584

(rezistenti pret CPT-11 + 5-FU/FS)

 8,8 (7,3-9,3)

 

 9,9 (9,1-10,.5)

 8,1 (7.2-8,7)

Log rank P vērtība = 0,09

  

Iepriekš ārstēti pacienti

EFC2964

(rezistenti pret 5-FU/FS)

NA*

 10,8 (9,3-12,8)

NA*

*NA: nav attiecināms

Iepriekš ārstētiem pacientiem (EFC4584), kuriem simptomi bija pētījuma sākumā, proporcionāli lielākai pacientu daļai, saņemot oksaliplatīnu un 5-FU/FS, novēroja ar slimību saistīto simptomu nozīmīgu uzlabošanos, salīdzinot ar 5-FU/FS monoterapijas grupu (27,7%, salīdzinot ar 14,6% p=0,0033).

Iepriekš neārstētiem pacientiem (EFC2962) statistiski nozīmīga atšķirība starp abām terapijas grupām netika konstatēta nevienā dzīves kvalitātes rādītāju aspektā. Tomēr kontroles grupā dzīves kvalitātes rādītāji attiecībā uz vispārējo veselības stāvokli un sāpēm kopumā bija labāki, bet oksaliplatīna grupā – sliktāki attiecībā uz sliktu dūšu un vemšanu. Papildterapijas gadījumā, salīdzinošā MOSAIC III fāzes pētījumā (EFC3313) 2246 pacienti (899 – II stadija/B2 stadija pēc Djūka klasifikācijas un 1347 – III stadija/C stadija pēc Djūka klasifikācijas) pēc pilnīgas primārā resnās zarnas audzēja rezekcijas tika randomizēti 5-FU/FS monoterapijai (LV5FU2, N = 1123 B2/C = 448/675) vai oksaliplatīna kombinācijai ar 5-FU/FS (FOLFOX4, N = 1123 B2/C = 451/672).

Pētījumā EFC 3313 novērotā 3 gadu dzīvildze bez slimības pazīmēm (ITT analīze)* kopējā populācijā

Terapijas grupa

LV5FU2

FOLFOX4

3 gadu dzīvildze bez slimības pazīmēm, procenti (95% TI)

73,3 (70,6-75,9)

78,7 (76,2-81,1)

Riska attiecība (95% TI)

0,76 (0,64-0,89)

Stratificētais log- rank tests

P = 0,0008

* novērošanas laika mediāna bija līdz 44,2 mēnešiem (visi pacienti tika novēroti vismaz 3 gadus).

Pētījumā pierādīja nozīmīgu oksaliplatīna un 5-FU/FS kombinācijas (FOLFOX4) vispārēju priekšrocību pār 5-FU/FS (LV5FU2) monoterapiju attiecībā uz 3 gadu dzīvildzi bez slimības pazīmēm.

Pētījumā EFC 3313 novērotā 3 gadu dzīvildze bez slimības pazīmēm (ITT analīze)* atkarībā no slimības stadijas

Pacienta slimības stadija

II stadija

(B2 pēc Duke)

III stadija

(C pēc Duke)

Terapijas grupa

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

3 gadu dzīvildzes bez slimības progresa procentuālais rādītājs

(95% TI)

84,3

(80,9-87,7)

87,4

(84,3-90,5)

65,8

(62,2-69,5)

72,8

(69,4-76,2)

Riska attiecība (95 % TI)

0,79 (0,57-1,09)

0,75 (0,62-0,90)

Log-rank tests

P=0,151 

P=0,002 

* novērošanas laika mediāna bija līdz 44,2 mēnešiem (visi pacienti tika novēroti vismaz 3 gadus)

Kopējā dzīvildze (ITT analīze)

Analizējot 3 gadu dzīvildzi bez slimības pazīmēm, kas bija MOSAIC klīniskā pētījuma primārais mērķa kritērijs, FOLFOX4 grupā joprojām bija dzīvi 85,1% pacientu, salīdzinot ar 83,8% pacientu LV5FU2 grupā. Tas norādīja uz mirstības riska kopējo samazināšanos par 10% par labu FOLFOX4, nesasniedzot statistisku nozīmību (riska attiecība = 0,90). FOLFOX4 un LV5FU2 grupā attiecīgie rādītāji bija 92,2 % un 92,4 % apakšgrupā ar slimību II stadijā (B2 stadija pēc Duke) (riska attiecība = 1,01) un 80,4 salīdzinot ar 78,1% apakšgrupā ar slimību III stadijā (C stadija pēc Duke) (riska attiecība = 0,87).

Pediatriskā populācija

Oksaliplatīna monoterapija pediatriskā populācijā ir novērtēta divos I fāzes (69 pacienti) un divos II

fāzes (166 pacienti) pētījumos. Kopumā tika ārstēti 235 pediatriski pacienti (vecumā no 7 mēnešiem

līdz 22 gadiem) ar norobežotiem audzējiem. Oksaliplatīna monoterapijas efektivitāte ārstētajā pediatriskajā populācijā nav pierādīta. Datu vākšana abos II fāzes pētījumos tika pārtraukta audzēja atbildes reakcijas trūkuma dēļ.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Atsevišķu aktīvo sastāvdaļu farmakokinētiskie rādītāji nav noteikti. Ultrafiltrēta platīna, kas ir visu nesaistīto, aktīvo un neaktīvo platīna savienojumu maisījums, farmakokinētika pēc oksaliplatīna 130 mg/m² devas divu stundu infūzijas ik pēc trīs nedēļām no 1. līdz 5. ciklam vai pa 85 mg/m² ik pēc divām nedēļām no 1. līdz 3. ciklam ir šāda:

Platīna farmakokinētikas rādītāju kopsavilkums, kas noteikti ultrafiltrātā pēc atkārtotām 85 mg/m² oksaliplatīna devām ik pēc divām nedēļām vai 130 mg/m² oksaliplatīna devām ik pēc trīs nedēļām

Deva:C_maxAUC_0-48

AUC

t_1/2 α

t _1/2 βt_1/2 αV_ssCL

μg/mlμg.h/mlμg.h/mlhhhll/h85 mg/m²               Vidējais0,8144,194,680,4316,839144017,4SN0,1930,6471,400,355,744061996,35130 mg/m²               Vidējais1,218,2011,90,2816,327358210,1SN0,102,404,600,062,9019,02613,07

Vidējie AUC0-48, un Cmax raksturlielumi ir noteikti 3. (85 mg/m²) vai 5. (130 mg/m²) cikla laikā. Vidējie AUC, Vss un CL raksturlielumi ir noteikti 1. cikla laikā.

Cmax, AUC, AUC0-48, Vss un CL raksturlielumi ir noteikti nediferencētā analīzē. t1/2α, t 1/2β, un t1/2γ raksturlielumi ir noteikti diferencētā analīzē (apvienojot 1. – 3. cikla laikā iegūtos rezultātus).

2 stundu infūzijas beigās 15% ievadītā platīna atrodas sistēmiskā asinsritē, bet atlikušie 85% devas ātri izkliedējas audos vai tiek izvadīti ar urīnu. Tā kā savienojums neatgriezeniski piesaistās pie eritrocītiem un plazmas proteīniem, šajās matricēs savienojuma eliminācijas pusperiods līdzinās dabiskajam eritrocītu un seruma albumīna aprites ilgumam. Ievadot 85 mg/m² ik pēc 2 nedēļām vai 130 mg/m² ik pēc 3 nedēļām, vielas uzkrāšanās plazmas ultrafiltrātā nav novērota, un šajā matricē līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pirmā cikla laikā. Rādītāju mainība starp pacientiem, kā arī vienam pacientam parasti ir neliela.

Biotransformācija

Uzskata, ka biotransformācija in vitro ir vielas neenzimātiskas noārdīšanās rezultāts, un nav pierādījumu, ka diaminocikloheksāna (DACH) gredzena metabolismā būtu iesaistīts citohroms P450.

Pacienta organismā notiek intensīva oksaliplatīna biotransformācija, un 2 stundas ilgas infūzijas beigās plazmas ultrafiltrātā neizmainītas zāles nav nosakāmas. Vēlāk sistēmiskā asinsritē kopā ar daudziem neaktīviem konjugātiem atklāti vairāki citotoksiski biotransformācijas produkti, tai skaitā arī monohloro-, dihloro- un diakva- DACH platīna savienojumi.

Eliminācija

Platīns tiek izvadīts galvenokārt ar urīnu, un maksimālo klīrensu novēro 48 stundas pēc ievadīšanas.

Līdz 5. dienai aptuveni 54% kopējās devas tika izvadīti ar urīnu, bet < 3 % - ar izkārnījumiem.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Nieru darbības traucējumu ietekme uz oksaliplatīna izplatīšanos tika pētīta pacientiem ar dažādām nieru darbības traucējumu pakāpēm. Oksaliplatīnu devu 85 mg/m² ievadīja kontroles grupai, pacientiem ar normālu nieru darbību (CLcr > 80 ml/min, n=12), pacientiem ar viegliem (CLcr = no 50 līdz 80 ml/min, n=13) un vidēji smagiem (CLcr = no 30 līdz 49 ml/min, n=11) nieru darbības traucējumiem, un 65 mg/m² devu – pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr < 30 ml/min, n=5). Zāļu iedarbības ilguma mediāna bija attiecīgi 9, 4, 6 un 3 cikli, un 1. cikla FK dati tika iegūti no attiecīgi 11, 13, 10 un 4 pacientiem.

Palielinoties nieru darbības traucējumu pakāpei, plazmas ultrafiltrātā (PUF) palielinājās platīna AUC, AUC/devai un samazinājās kopējais un nieru CL un Vss, īpaši nelielā pacientu grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem: aprēķinātās vidējās attiecības punkta novērtējums (90% TI) AUC/devai pēc nieru darbības salīdzinājumā ar normālu nieru darbību bija attiecīgi 1,36 (1,08;1,71), 2,34 (1,82; 3,01) un 4,81 (3,49; 6,64) pacientiem ar vieglu, vidēji smagu un smagu nieru mazspēju.

Oksaliplatīna eliminācija būtiski korelē ar kreatinīna klīrensu. Platīna ultrafiltrāta (PUF) kopējais klīrenss bija attiecīgi 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) un 0,21 (0,15; 0,29) un Vss attiecīgi 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) un 0,27 (0,20; 0,36) – pacientiem ar vieglu, vidēju un smagu nieru mazspēju. Tādējādi platīna ultrafiltrāta (PUF) kopējais klīrenss pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem bija samazināts par 26%, pacientiem ar vidēji smagiem – par 57%, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem – par 79%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību.

Platīna ultrafiltrāta (PUF) nieru klīrenss pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem bija samazināts par 30%, pacientiem ar vidēji smagiem – par 65%, bet pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem – par 84%, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību.

Palielinoties nieru darbības traucējumu smaguma pakāpei, palielinājās beta platīna PUF eliminācijas pusperiods, galvenokārt, grupā ar smagiem nieru darbības traucējumiem. Neskatoties uz nelielo pacientu skaitu ar smagiem nieru darbības traucējumiem, šos datus ir svarīgi apsvērt, ārstējot pacientus ar smagu nieru mazspēju, un tie ir jāņem vērā, nozīmējot oksaliplatīnu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Vienreizējas un atkārtotas devas preklīniskajos pētījumos izmantotajām dzīvnieku sugām (pelēm, žurkām, suņiem un/vai pērtiķiem) atklātie mērķa orgāni bija kaulu smadzenes, kuņģa–zarnu trakts, nieres, sēklinieki, nervu sistēma un sirds. Dzīvnieku mērķa orgānos novērotās toksiskās parādības, izņemot ietekmi uz sirdi, kā arī DNS bojājumi atbilst tam, ko izraisa citas platīnu saturošas zāles un DNS bojājumus izraisošie citotoksiskie līdzekļi, ko izmanto vēža ārstēšanai cilvēkiem. Ietekmi uz sirdi novēroja tikai suņiem, un tā ietvēra elektrofizioloģiskus traucējumus ar letālu sirds kambaru fibrilāciju. Oksaliplatīna kardiotoksicitāti uzskata par suņiem specifisku parādību ne tikai tādēļ, ka tā novērota tikai suņiem, bet arī tādēļ, ka devas, kuras līdzīgas devām, kas suņiem izraisīja letālu kardiotoksicitāti (150 mg/m²), cilvēki panesa labi. Rezultāti, kas iegūti preklīniskajos pētījumos ar žurku sensorajiem neironiem, liecina, ka akūtie neirosensorie simptomi, kas saistīti ar oksaliplatīnu varētu būt saistīti ar tā mijiedarbību ar potenciālatkarīgajiem Na⁺ jonu kanāliem.

Zīdītāju šūnu testu sistēmās oksaliplatīnam bija mutagēnas un klastogēnas īpašības, tas bija arī toksisks žurku embrijiem/augļiem. Lai arī kancerogenitātes pētījumi nav veikti, uzskata, ka oksaliplatīns ir potenciāli kancerogēns.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Atšķaidītās zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm vienā infūzijas maisā vai infūzijas sistēmā. Atbilstoši norādījumiem par lietošanu, kas sīkāk aprakstīti 6.6. apakšpunktā, oksaliplatīnu var ievadīt vienlaikus ar folīnskābi, izmantojot Y veida sistēmu.

- NEDRĪKST SAJAUKT (LIETOT MAISĪJUMĀ) ar sārmainām zālēm vai šķīdumiem, īpaši ar 5-fluoruracilu, folīnskābes preparātiem, kuri kā palīgvielu satur trometamolu, un citu zāļu trometamola sāļiem. Sārmainas zāles un šķīdumi nelabvēlīgi ietekmē oksaliplatīna stabilitāti (skatīt 6.6. apakšpunktu).

- NEDRĪKST ATŠĶAIDĪT oksaliplatīnu ar fizioloģisko šķīdumu vai citiem šķīdumiem, kas satur hlorīda jonus (tai skaitā kalcija, kālija vai nātrija hlorīdu).

- NEDRĪKST SAJAUKT (LIETOT MAISĪJUMĀ) ar citām zālēm vienā infūzijas maisā vai infūzijas sistēmā (skatīt 6.6. apakšpunktā norādījumus par ievadīšanu kopā ar folīnskābi).

- NEIZMANTOT alumīniju saturošas ierīces injekcijām.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Pēc atšķaidīšanas ar 5% glikozes šķīdumu, ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 48 stundas +2°C līdz +8°C temperatūrā un 24 stundas +25°C temperatūrā.

No mikrobioloģiskā viedokļa, šķīdums infūzijām ir jāizlieto nekavējoties. Ja šķīdumu neizlieto tūlīt, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un parasti, ja vien šķīdināšana nav veikta validētos un kontrolētos aseptiskos apstākļos, šķīduma uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt flakonu ārējā kartona iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Nesasaldēt.

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

Iepakojuma veids un saturs

10 ml

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai iepildīts 15 ml 1. tipa caurspīdīgā cilindriskā stikla flakonā (silikonizētā) ar 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF gumijas aizbāzni un 20 mm alumīnija noņemamu vāciņu lavandas krāsā.

20 ml

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai iepildīts 20 ml 1. tipa caurspīdīgā cilindriskā stikla flakonā (silikonizētā) ar 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF gumijas aizbāzni un 20 mm alumīnija noņemamu vāciņu lavandas krāsā.

40 ml

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai iepildīts 50 ml 1. tipa caurspīdīgā cilindriskā stikla flakonā (silikonizētā) ar 20 mm V9048 FM259/0 OMNIFLEX PLUS 2500/RF gumijas aizbāzni un 20 mm alumīnija noņemamu vāciņu lavandas krāsā.

Iepakojuma lielums: 1 flakons kartona kastītē.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Tāpat kā citu potenciāli toksisku savienojumu gadījumā, rīkojoties ar oksaliplatīna šķīdumiem un sagatavojot tos, jāievēro piesardzība.

Norādījumi par rīkošanos

Lai garantētu darbinieka un viņa vides aizsardzību, veselības aprūpes personālam, rīkojoties ar šīm citotoksiskām zālēm, ir jāievēro īpaša piesardzība.

Citotoksisko līdzekļu šķīdumi injekcijām jāsagatavo apmācītam speciālistam, kuram ir zināšanas par lietojamām zālēm, apstākļos, kas garantē zāļu integritāti, vides aizsardzību un īpaši ar zālēm strādājošā personāla aizsardzību atbilstoši slimnīcas politikai. Šim nolūkam nepieciešama paredzēta zāļu pagatavošanas zona. Šajā zonā aizliegts smēķēt, ēst vai dzert.

Personālam jānodrošina piemēroti darba materiāli, proti, virsvalki ar garām piedurknēm, aizsargmaskas, galvassegas, aizsargbrilles, sterili, vienreizējai lietošanai paredzēti cimdi, darba zonas aizsargpārklāji un tvertnes un maisi atkritumu savākšanai.

Ar izdalījumiem un atvemto masu jārīkojas piesardzīgi.

Grūtnieces nedrīkst rīkoties ar citotoksiskiem līdzekļiem.

Ar visiem bojātajiem flakoniem jārīkojas piesardzīgi, un tie jāuzskata par bīstamiem atkritumiem. Bīstamie atkritumi ir jāsadedzina cietās, atbilstoši marķētās tvertnēs. Skatīt turpmāk apakšpunktā “Atkritumu likvidēšana”.

Ja oksaliplatīna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai nonācis saskarē ar ādu, tā nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Ja oksaliplatīna koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai nonācis kontaktā ar gļotādām, tās nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ūdeni.

Īpaši piesardzības pasākumi, kas attiecas uz zāļu ievadīšanu

- NEIZMANTOT alumīniju saturošas ierīces injekcijām.

- NEIEVADĪT neatšķaidītu.

- Atšķaidīšanai drīkst izmantot tikai 5% glikozes šķīdumu infūzijām. Infūziju šķīduma pagatavošanai NEATŠĶAIDĪT oksaliplatīnu ar nātrija hlorīda vai citiem hlorīdus saturošiem šķīdumiem.

- NEDRĪKST SAJAUKT (LIETOT MAISĪJUMĀ) ar citām zālēm vienā infūzijas maisā un neievadīt vienlaicīgi vienā infūzijas sistēmā.

- NEDRĪKST SAJAUKT (LIETOT MAISĪJUMĀ) ar sārmainām zālēm vai šķīdumiem, īpaši ar 5-fluoruracilu, folīnskābes preparātiem, kuri kā palīgvielu satur trometamolu, un citu zāļu trometamola sāļiem. Sārmainas zāles un šķīdumi nelabvēlīgi ietekmē oksaliplatīna stabilitāti.

Norādījumi par lietošanu kopā ar folīnskābi (FS) (kalcija folināta vai dinātrija folināta veidā)

Oksaliplatīna 85 mg/m² intravenozo infūziju (i.v.) 250 - 500 ml 5% glikozes šķīdumā ievada vienlaicīgi ar folīnskābes šķīdumu infūzijām 5% glikozes šķīdumā 2 – 6 stundu laikā intravenozas infūzijas veidā, izmantojot Y veida sistēmu, kas pievienota tieši pirms infūzijas vietas. Abas zāles nedrīkst sajaukt vienā infūziju maisā. Folīnskābe nedrīkst saturēt palīgvielu trometamolu un to drīkst atšķaidīt tikai ar izotonisku 5% glikozes šķīdumu. Nekādā gadījumā nedrīkst izmantot sārmainus šķīdumus vai nātrija hlorīdu, vai hlorīdu saturošus šķīdumus.

Norādījumi par lietošanu kopā ar 5-fluoruracilu

Oksaliplatīns vienmēr jāievada pirms fluorpirimidīniem, t. i., 5-fluoruracila.

Pēc oksaliplatīna ievadīšanas sistēma jāizskalo un tad jāievada 5-fluoruracils.

Papildu informāciju par lietošanu kombinācijā ar oksaliplatīnu skatīt atbilstošā ražotāja zāļu aprakstā.

Atšķaidīšana intravenozai infūzijai

No flakona(-iem) paņemiet nepieciešamo koncentrāta daudzumu un atšķaidiet to ar 250 – 500 ml 5% glikozes šķīduma, lai iegūtu šķīdumu, kurā oksaliplatīna koncentrācija ir no 0,20 mg/ml līdz 2 mg/ml. Tas ir koncentrācijas diapazons, kurā pierādīta oksaliplatīna fizikālā un ķīmiskā stabilitāte.

Ievadiet intravenozas infūzijas (i.v.) veidā.

Pēc atšķaidīšanas ar 5% glikozes šķīdumu, ķīmiskā un fizikālā stabilitāte lietošanas laikā ir pierādīta 48 stundas +2°C līdz +8°C temperatūrā un 24 stundas +25°C temperatūrā. No mikrobioloģiskā viedokļa, šķīdums infūzijām ir jāizlieto nekavējoties. Ja šķīdumu neizlieto tūlīt, par uzglabāšanas ilgumu un apstākļiem pirms lietošanas atbild lietotājs, un parasti, ja vien šķīdināšana nav veikta validētos un kontrolētos aseptiskos apstākļos, šķīduma uzglabāšanas laiks nedrīkst pārsniegt 24 stundas 2°C līdz 8°C temperatūrā.

Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai

Pirms lietošanas vizuāli pārbaudiet. Drīkst izmantot tikai dzidrus šķīdumus, kuros nav daļiņu.

Zāles ir paredzētas tikai vienreizējai lietošanai. Neizlietotais koncentrāts ir jāiznīcina (skatīt turpmāk par atkritumu likvidēšanu).

Atšķaidīšanai NEKAD nedrīkst izmantot nātrija hlorīdu un hlorīdus saturošus šķīdumus.

Oksaliplatīna šķīduma infūzijām saderība ir pārbaudīta, izmantojot reprezentatīvas, PVH saturošas infūziju sistēmas.

Infūzija

Pirms oksaliplatīna ievadīšanas hidratācija nav nepieciešama.

Oksaliplatīns, kas ir atšķaidīts ar 250 - 500 ml 5 % glikozes šķīdumu tā, lai oksaliplatīna koncentrācija nebūtu mazāka par 0,2 mg/ml, jāievada infūzijas veidā, izmantojot perifērai vai centrālai vēnai pievienotu infūzijas sistēmu, 2-6 stundu laikā. Ja oksaliplatīnu ievada kopā ar 5-fluoruracilu, oksaliplatīna infūzija jāveic pirms 5-fluoruracila infūzijas.

Atkritumu likvidēšana

Neizlietotās zāles un citi izlietotie materiāli, kas izmantoti atšķaidīšanai un ievadīšanai, ir jāiznīcina saskaņā ar slimnīcas standarta procedūrām, kas piemērojamas citotoksiskām vielām, un atbilstoši vietējām prasībām par bīstamu atkritumu likvidēšanu.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģ.Nr. 10-0151

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 23. marts

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2015. gada 3. decembris

10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/04/2019

SASKAŅOTS ZVA 23-05-2019

EQ PAGE 1

EQ PAGE 1