Onivyde

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS ONIVYDE 4,3 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Viens flakons ar 10 ml koncentrāta satur 43 mg bezūdens irinotekāna brīvās bāzes (irinotekāna saharozes oktasulfāta sāls veidā pegilētu liposomu preparātā). Viens ml koncentrāta satur 4,3 mg bezūdens irinotekāna brīvās bāzes (irinotekāna saharozes oktasulfāta sāls veidā pegilētu liposomu preparātā). Palīgviela ar zināmu iedarbību Viens ml koncentrāta satur 0,144 mmol (3,31 mg) nātrija. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Balta vai viegli dzeltena, necaurspīdīga izotoniska liposomu dispersija. Koncentrāta pH līmenis ir 7,2, bet osmolalitāte — 295 mOsm/kg.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas Metastātiskās aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas ārstēšanai kombinācijā ar 5-fluoruracilu (5-FU) un leikovorīnu (LV) pieaugušajiem pacientiem, kuriem slimība ir attīstījusies pēc terapijas ar gemcitabīnu. 4.2. Devas un lietošanas veids ONIVYDE (liposomu irinotekānu) pacientiem drīkst ordinēt un ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuriem ir pieredze pretvēža zāļu lietošanā. ONIVYDE (liposomu irinotekāns) nav līdzvērtīgs bezliposomu irinotekāna preparātam, un to nedrīkst aizstāt. Devas ONIVYDE, leikovorīns un 5-fluoruracils jāievada secīgi. ONIVYDE ieteicamā deva un lietošanas shēma ir 70 mg/m2 intravenozi 90 minūšu laikā, pēc tam LV 400 mg/m2 intravenozi 30 minūšu laikā, visbeidzot — 5-FU 2400 mg/m2 intravenozi 46 stundu laikā, kas jāievada ik pēc 2 nedēļām. ONIVYDE nedrīkst ievadīt monoterapijā. Pacientiem, par kuriem ir zināms, ka viņi ir homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28 alēli, jāapsver ONIVYDE (liposomu irinotekāna) sākumdevas samazināšana uz 50 mg/m2 (skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktu). ONIVYDE devas palielināšana uz 70 mg/m2 jāapsver, ja zāles tiek labi panestas nākamajos ciklos.
2

Premedikācija Ieteicams pacientiem izsniegt premedikāciju ar deksametazona (vai līdzvērtīga kortikosteroīda) standarta devām kopā ar 5-HT3 antagonistu (vai citu pretvemšanas līdzekli) vismaz 30 minūtes pirms ONIVYDE infūzijas.

Devas pielāgošana Visas devas izmaiņas jāveic, ņemot vērā smagāko iepriekšējo toksicitāti. LV deva nav jāpielāgo. 1. un 2. pakāpes toksicitātei nav ieteicams mainīt devu. Kā tas ir apkopots 1. tabulā un 2. tabulā, devas pielāgošana ir ieteicama, lai kontrolētu ar ONIVYDE saistītu 3. vai 4. pakāpes toksicitāti.
Pacientiem, kuri terapiju sāk ar 50 mg/m2 ONIVYDE un devu nepalielina līdz 70 mg/m2, pirmo devu ieteicams samazināt līdz 43 mg/m2, bet otro devu — līdz 35 mg/m2. Ja pacientiem ir nepieciešams vēl vairāk samazināt devu, terapija ir jāpārtrauc.

Pacientiem, par kuriem ir zināms, ka viņi ir homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28, un kuriem terapijas pirmā cikla laikā nav novērota zāļu toksicitāte (deva samazināta uz 50 mg/m2), nākamajos ciklos ONIVYDE devu var palielināt līdz kopējai devai 70 mg/m2, ņemot vērā katra pacienta panesamību.

1. tabula. ONIVYDE+5-FU/LV 3.–4. pakāpes toksicitātei pacientiem, kuri nav homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28, ieteicamās devas izmaiņas

Toksicitātes pakāpe (vērtība) pēc NCI CTCAE v 4.01

ONIVYDE/5-FU pielāgošana (pacientiem, kuri nav homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28)

Hematoloģiskā toksicitāte

Neitropēnija

Nesākt jaunu terapijas ciklu, ja absolūtais neitrofilu skaits nav ≥1500 šūnas/mm3

3. pakāpe vai 4. pakāpe (< 1000 šūnas/mm3) vai neitropēniskais drudzis
Trombocitopēnija Leikopēnija

Konstatējot pirmoreiz

Samazināt ONIVYDE devu līdz 50 mg/m2 Samazināt 5-FU devu par 25 % (1800 mg/m2) Samazināt ONIVYDE devu līdz 43 mg/m2

Konstatējot otrreiz Samazināt 5-FU devu par papildu 25 % (1,350 mg/m2)

Konstatējot

Pārtraukt ārstēšanu

trešoreiz

Nesākt jaunu terapijas ciklu, ja trombocītu skaits nav ≥100 000 trombocīti/mm3

Devas izmaiņas leikopēnijas un trombocitopēnijas gadījumā ir balstītas

uz NCI CTCAE toksicitātes novērtēšanu un ir vienādas ar iepriekš

ieteiktajām izmaiņām neitropēnijas gadījumā.

Nehematoloģiskā toksicitāte2

Caureja

Nesākt jaunu terapijas ciklu, ja caurejas smaguma pakāpe nav ≤1. pakāpi (par 2–3 vēdera izejām dienā vairāk nekā pirms terapijas).

2. pakāpe

Nesākt jaunu terapijas ciklu, ja caurejas smaguma pakāpe nav ≤1. pakāpi (par 2–3 vēdera izejām dienā vairāk nekā pirms terapijas).

3

Toksicitātes pakāpe (vērtība) pēc NCI CTCAE v 4.01 3. vai 4. pakāpe
Slikta dūša/vemšana

ONIVYDE/5-FU pielāgošana (pacientiem, kuri nav homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28)

Konstatējot pirmoreiz

Samazināt ONIVYDE devu līdz 50 mg/m2 Samazināt 5-FU devu par 25 % (1800 mg/m2) Samazināt ONIVYDE devu līdz 43 mg/m2

Konstatējot otrreiz Samazināt 5-FU devu par papildu 25 % (1350 mg/m2)

Konstatējot

Pārtraukt ārstēšanu

trešoreiz

Nesākt jaunu terapijas ciklu, ja sliktas dūšas/vemšanas smaguma

pakāpe nav ≤1. pakāpi vai sākotnējo pakāpi.

3. vai 4. pakāpe (neatkarīgi no pretvemšanas līdzekļu lietošanas)
Aknu, nieru, elpceļu vai cita2 toksicitāte 3. vai 4. pakāpe
Anafilaktiska reakcija

Konstatējot pirmoreiz Konstatējot otrreiz Konstatējot trešoreiz

Optimizēt ārstēšanu ar pretvemšanas līdzekļiem Samazināt ONIVYDE devu līdz 50 mg/m2 Optimizēt ārstēšanu ar pretvemšanas līdzekļiem Samazināt ONIVYDE devu līdz 43 mg/m2 Pārtraukt ārstēšanu

Nesākt jaunu terapijas ciklu, ja blakusparādību smaguma pakāpe nav ≤1. pakāpi

Konstatējot pirmoreiz
Konstatējot otrreiz Konstatējot trešoreiz Konstatējot pirmoreiz

Samazināt ONIVYDE devu līdz 50 mg/m2 Samazināt 5-FU devu par 25 % (1800 mg/m2) Samazināt ONIVYDE devu līdz 43 mg/m2 Samazināt 5-FU devu par papildu 25 % (1350 mg/m2) Pārtraukt ārstēšanu
Pārtraukt ārstēšanu

1 NCI CTCAE v 4.0 = Nacionālā Vēža institūta vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji, versija 4.0
2 Neietver astēniju un anoreksiju; astēnijas un 3. pakāpes anoreksijas gadījumā deva nav jāpielāgo.

4

2. tabula. ONIVYDE +5-FU/LV 3.–4. pakāpes toksicitātei pacientiem, kuri ir homozigoti

attiecībā uz UGT1A1*28, ieteicamās devas izmaiņas

Toksicitātes pakāpe (vērtība) pēc NCI CTCAE v 4.01

ONIVYDE/5-FU pielāgošana (pacientiem, kuri ir homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28,
bez iepriekšējas palielināšanas3 uz 70 mg/m2)

Nesākt jaunu terapijas ciklu, ja nevēlamās blakusparādības smaguma pakāpe nav ≤1. pakāpi

Nevēlamās blakusparādības2 3. vai 4. pakāpe

Konstatējot pirmoreiz
Konstatējot otrreiz

Samazināt ONIVYDE devu līdz 43 mg/m2 5-FU devas izmaiņas, kā norādīts 1. tabulā Samazināt ONIVYDE devu līdz 35 mg/m2 5-FU devas izmaiņas, kā norādīts 1. tabulā

Konstatējot trešoreiz Pārtraukt ārstēšanu

1 NCI CTCAE v 4.0 = Nacionālā Vēža institūta vispārējie blakusparādību terminoloģijas kritēriji, versija 4.0
2 Neietver astēniju un anoreksiju; astēnijas un 3. pakāpes anoreksijas gadījumā deva nav
jāpielāgo. 3 Gadījumā, ja ONIVYDE devu palielina līdz 70 mg/m2, ja tas ir panesams secīgos ciklos,
ieteicamām devas modifikācijām ir jābūt saskaņā ar 1.tabulu.

Īpašas populācijas

Aknu darbības traucējumi Ar ONIVYDE nav veikti speciāli pētījumi par aknu darbības traucējumiem. ONIVYDE nedrīkst lietot pacientiem, kam bilirubīna koncentrācija ir lielāka par 2,0 mg/dl vai aspartātaminotransferāze (ASAT) un alanīnaminotransferāze (ALAT) 2,5 reizes pārsniedz normas augšējo robežu (NAR) vai 5 reizes pārsniedz NAR, ja ir novērotas metastāzes aknās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi Ar ONIVYDE nav veikti speciāli pētījumi par nieru darbības traucējumiem. Devas pielāgošana nav ieteicama pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu). ONIVYDE nav ieteicams pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min).

Gados vecāki pacienti Četrdesmit viens procents (41%) pacientu, kuri tika ārstēti ar ONIVYDE klīniskās programmas ietvaros bija vecumā no 65 gadiem. Devas pielāgošana nav ieteicama.

Pediatriskā populācija ONIVYDE drošums un efektivitāte, lietojot bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem (ieskaitot), līdz šim nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

ONIVYDE ir paredzētas intravenozai lietošanai. Pirms ievadīšanas koncentrāts ir jāatšķaida un jāievada kā viena intravenoza infūzija 90 minūšu laikā. Papildinformāciju skatīt 6.6. apakšpunktā.

Piesardzības pasākumi pirms zāļu lietošanas vai rīkošanās ar tām ONIVYDE ir citotoksiskas zāles. Rīkojoties ar ONIVYDE un ievadot to, ieteicams izmantot cimdus, aizsargbrilles un aizsargapģērbu. Darbinieces, kurām iestājusies grūtniecība, nedrīkst rīkoties ar ONIVYDE.

5

4.3. Kontrindikācijas
Anamnēzē smaga paaugstināta jutība pret irinotekānu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Vispārīgi
ONIVYDE ir liposomu irinotekāna preparāts, kura farmakokinētiskās īpašības ir atšķirīgas salīdzinājumā ar bezliposomu irinotekānu. Salīdzinājumā ar bezliposomu irinotekānu atšķiras devas koncentrācija un stiprums. ONIVYDE nav līdzvērtīgs citiem bezliposomu irinotekāna preparātiem, un to nedrīkst aizstāt.
Ierobežotajam skaitam pacientu, kuri iepriekš ir bijuši pakļauti bezliposomu irinotekāna iedarbībai, ONIVYDE ieguvums nav konstatēts.
Mielosupresija/neitropēnija
ONIVYDE terapijas laikā ir ieteicams regulāri kontrolēt pilnu asins ainu. Pacientiem jābūt informētiem par neitropēnijas risku un drudža nozīmīgumu. Vidējais laiks, lai sasniegtu vissmagāko 3. vai smagākas pakāpes neitropēniju, ir 23 dienas (8–104 dienu diapazonā) pēc pirmās ONIVYDE terapijas devas. Febrila neitropēnija (ķermeņa temperatūra >38°C un neitrofilu skaits ≤1000 šūnām/mm³) ir nekavējoties jāārstē slimnīcā, intravenozi ievadot plaša spektra antibiotikas. ONIVYDE jāpārtrauc lietot, ja rodas neitropēniskais drudzis vai neitrofilu kopējais skaits ir zem 1500 šūnu/mm3. Pacientiem, kam metastātiskā aizkuņģa dziedzera adenokarcinoma tiek ārstēta ar ONIVYDE, ir novērota sepse ar neitropēnisko drudzi un izrietošu septisko šoku ar letālām sekām. Pacientiem, kam ir bijušas smagas hematoloģiskas slimības, ieteicams samazināt devu vai pārtraukt ārstēšanu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientus ar smagu kaulu smadzeņu darbības nomākumu nedrīkst ārstēt ar ONIVYDE. Ja iepriekš ir veikta vēdera dobuma apstarošana, pēc ONIVYDE terapijas pastāv paaugstināts smagas neitropēnijas un febrilas neitropēnijas risks. Ieteicams rūpīgi uzraudzīt asins rādītājus, un jāapsver mieloīdo augšanas faktoru lietošana pacientiem, kam ir veikta vēdera dobuma apstarošana. Ārstējot pacientus vienlaicīgi ar ONIVYDE un apstarošanu, jāievēro piesardzība.
Pacientiem ar nepietiekamu bilirubīna glikuronidāciju, piemēram, ar Žilbēra sindromu, var būt lielāks mielosupresijas risks, ārstējoties ar ONIVYDE.
Salīdzinot ar baltās rases pacientiem, aziātu rases pacientiem pēc ārstēšanas ar ONIVYDE+5-FU/LV ir paaugstināts smagas un febrilas neitropēnijas risks (skatīt 4.8. un 5.2. apakšpunktu).
Imūnsupresīva iedarbība un vakcīnas
Ievadot dzīvu vai dzīvu novājinātu vīrusu vakcīnas pacientiem, kam ķīmijterapijas zāļu, tostarp ONIVYDE, dēļ ir pavājināta imūnsistēma, var rasties smagas vai letālas infekcijas, tāpēc nedrīkst veikt vakcināciju ar dzīvu vīrusu vakcīnu. Drīkst ievadīt nedzīvas vai inaktivētas vakcīnas, tomēr šādu vakcīnu iedarbība var būt vājāka.
Mijiedarbība ar spēcīgiem CYP3A4 induktoriem
ONIVYDE nedrīkst ievadīt vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 enzīmu induktoriem, piemēram, ar pretkrampju līdzekļiem (fenitoīnu, fenobarbitālu vai karbamazepīnu), rifampicīnu, rifabutīnu un asinszāli, ja ir pieejamas citas ārstēšanas iespējas. Pacientiem, kuri lieto šos pretkrampju līdzekļus vai citus spēcīgus induktorus, piemērota sākumdeva nav noteikta. Šo induktoru aizstāšana ar enzīmu
6

neinducējošu terapiju jāapsver vismaz 2 nedēļas pirms ONIVYDE terapijas sākšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Mijiedarbība ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai spēcīgiem UGT1A1 inhibitoriem
ONIVYDE nedrīkst ievadīt vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 enzīmu inhibitoriem (piem., greipfrūtu sulu, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, lopinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telaprevīru, vorikonazolu). Spēcīgu CYP3A4 inhibitoru lietošana jāpārtrauc vismaz 1 nedēļu pirms ONIVYDE terapijas sākšanas. ONIVYDE nedrīkst ievadīt vienlaicīgi ar spēcīgiem UGT1A inhibitoriem (piem., atazanavīru, gemfibrozilu, indinavīru), ja ir pieejamas citas ārstēšanas iespējas.
Caureja
Caureja var rasties agri (sākas ≤24 pēc ONIVYDE ievadīšanas sākšanas) vai vēlāk (>24 stundas) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pacientiem, kam rodas agrīna caureja, apsveriet terapeitisku vai profilaktisku ārstēšanu ar atropīnu, ja šīs zāles nav kontrindicētas. Pacienti ir jāinformē par aizkavētas caurejas risku, kas var būt novājinoša un retos gadījumos dzīvībai bīstama, jo nemainīgi šķidra vēdera izeja var izraisīt dehidratāciju, elektrolītu līdzsvara traucējumus, kolītu, kuņģa-zarnu trakta čūlu, infekciju vai sepsi. Tiklīdz tiek novērota pirmā šķidrā vēdera izeja, pacientam jāsāk dzert daudz šķidruma, kas satur elektrolītus. Vēlīnas caurejas gadījumā pacientiem jābūt pieejamam loperamīdam (vai līdzvērtīgām zālēm). Ārstēšana ar loperamīdu jāsāk, tiklīdz tiek novērota šķidra vēdera izeja vai biežāka vēdera izeja nekā parasti. Loperamīda lietošana jāpārtrauc, kad pacientam nav novērota caureja vismaz 12 stundas. Ja caureja nepāriet, lietojot loperamīdu ilgāk par 24 stundām, jāapsver iespēja kā atbalstzāles pievienot perorālās antibiotikas (piem., fluorhinolonu 7 dienas). Loperamīdu nedrīkst lietot ilgāk par 48 secīgām stundām, jo pastāv paralītiskā ileusa rašanās risks. Ja caureja tiek novērota ilgāk par 48 stundām, pārtrauciet ārstēšanu ar loperamīdu, veiciet uzraudzību un nomainiet elektrolītu šķidrumu, kā arī turpiniet balstterapiju ar antibiotikām, kamēr izzūd pārējie simptomi. ONIVYDE terapija ir jāaptur, kamēr caurejas smaguma pakāpe samazinās līdz ≤1. pakāpei (par 2– 3 vēdera izejām dienā vairāk nekā pirms terapijas). ONIVYDE nedrīkst ievadīt pacientiem ar zarnu aizsprostojumu un hronisku iekaisīgu zarnu slimību, kamēr tas nav novērsts. Pēc 3. vai 4. pakāpes caurejas nākamā ONIVYDE deva ir jāsamazina (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Holīnerģiskas reakcijas
Agrīna caureja var rasties vienlaicīgi ar holīnerģiskiem simptomiem, piemēram, rinītu, siekalu pastiprinātu izdalīšanos, pietvīkumu, diaforēzi, bradikardiju, miozi un hiperperistaltiku. Holīnerģisku simptomu gadījumā jāievada atropīns.
Akūtas infūziju un saistītās reakcijas
Pacientiem, kuri tika ārstēti ar ONIVYDE, tika novērotas infūzijas reakcijas, pārsvarā izsitumi, nātrene, periorbitāla tūska vai nieze. Jaunas komplikācijas (visas bija 1. vai 2. pakāpes) radās salīdzinoši agri ONIVYDE terapijas laikā, kur tikai 2 no 10 pacientiem ziņoja par komplikācijām pēc piektās devas. Var rasties paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp akūta infūziju reakcija. Smagu paaugstinātas jutības reakciju gadījumā ONIVYDE lietošana ir jāpārtrauc.
Pirms Vipla procedūras
Pacientiem, kuriem ir veikta Vipla procedūra, ir augstāks risks iegūt smagu infekciju, lietojot ONIVYDE kombinācijā ar 5-FU un leikovorīnu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Jānovēro, vai pacientam nav infekciju pazīmju.
Asinsvadu sistēmas traucējumi
7

Onivyde ir saistīts ar trombemboliskiem notikumiem, piemēram, plaušu emboliju, venozo trombozi un arteriālu trombemboliju. Ir jāiegūst rūpīga anamnēze, lai noteiktu pacientus, kuriem ir ne vien jaunveidojums, bet arī vairāki riska faktori. Pacienti jāinformē par trombembolijas pazīmēm un simptomiem un jāiesaka tiem nekavējoties sazināties ar ārstu vai medmāsu, ja paradās kādas no šīm pazīmēm vai simptomiem.
Pulmonālā toksicitāte
Pacientiem, kuri saņēma bezliposomu irinotekānu, radās intersticiālai plaušu slimībai (IPS) līdzīgas komplikācijas, kā rezultātā bija arī letāli gadījumi. Klīniskajos pētījumos ONIVYDE terapijas laikā nav ziņots par IPS līdzīgām komplikācijām. Riska faktori ir, piemēram, jau esoša plaušu slimība, pneimotoksisku zāļu lietošana, koloniju stimulējoši faktori, kā arī iepriekš veikta apstarošanas terapija. Pirms ONIVYDE terapijas un ONIVYDE terapijas laikā pacienti ar riska faktoriem ir rūpīgi jāuzrauga, lai varētu konstatēt elpošanas traucējumu simptomus. Nelielai procentuālai daļai pacientu, kuri tika iesaistīti klīniskajā pētījumā ar irinotekānu, krūškurvja rentgenizmeklējumā tika novērotas retikulonodulāras iezīmes. Ja tiek novēroti jauni vai progresējoši aizdusas, klepus un drudža gadījumi, ONIVYDE terapija ir jāpārtrauc, kamēr tiek saņemti diagnostikas rezultāti. ONIVYDE lietošana jāpārtrauc pacientiem, kam ir apstiprināta IPS diagnoze.
Aknu darbības traucējumi
Pacientiem ar hiperbilirubinēmiju bija lielāka kopējā SN-38 koncentrācija (skatīt 5.2. apakšpunktu), tādēļ ir paaugstināts neitropēnijas risks. Pacientiem ar kopējo bilirubīna līmeni 1,0–2,0 mg/dl regulāri jāuzrauga pilna asins aina. Piesardzība jāievēro pacientiem ar aknu darbības traucējumiem (bilirubīns > 2 reizes virs normas augšējās robežas [NAR]; transamināzes > 5 reizes NAR). Lietojot ONIVYDE kombinācijā ar citām hepatotoksiskām zālēm, jāievēro piesardzība, it īpaši pacientiem, kuriem iepriekš diagnosticēti aknu darbības traucējumi.
Nieru darbības traucējumi
Nav datu par ONIVYDE lietošanu pacientiem ar nozīmīgiem nieru darbības traucējumiem (skatīt 5.2. apakšpunktu).
Pacienti ar samazinātu ķermeņa masu (ķermeņa masas indekss <18,5 kg/m2)
Klīniskajā pētījumā izvērtējot ONIVYDE+5-FU/LV, 5 no 8 pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu tika novērotas 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības (visbiežāk mielosupresiju), bet 7 no 8 pacientiem bija jāmaina deva, piemēram, jāaizkavē deva, jāsamazina deva vai jāpārtrauc lietošana. Jāievēro piesardzība, lietojot ONIVYDE pacientiem, kuru ķermeņa masas indekss <18,5 kg/m2.
Palīgvielas
Viens ml ONIVYDE satur 0,144 mmol (3,31 mg) nātrija. Tas ir jāņem vērā pacientiem ar kontrolētu nātrija diētu.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Šeit izmantota par bezliposomu irinotekānu publicētajā zinātniskajā literatūrā norādītā informācija par zāļu mijiedarbību ar ONIVYDE.
Mijiedarbība, kas ietekmē ONIVYDE lietošanu
Spēcīgi CYP3A4 induktori Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem bezliposomu irinotekānu un CYP3A4 enzīmus inducējošus pretkrampju līdzekļus (fenitoīnu, fenobarbitālu vai karbamazepīnu), ievērojami samazinājās pakļaušana irinotekāna iedarbībai (AUC samazinājums par 12 % ar asinszāli, 57–79 % ar fenitoīnu,
8

fenobarbitālu vai karbamazepīnu) un SN-38 iedarbībai (AUC samazinājums par 42 % ar asinszāli, 36– 92 % ar fenitoīnu, fenobarbitālu vai karbamazepīnu). Tādēļ ONIVYDE vienlaicīga ievadīšana ar CYP3A4 induktoriem var samazināt ONIVYDE sistēmisko iedarbību.
Spēcīgi CYP3A4 inhibitori un UGT1A1 inhibitori Pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem bezliposomu irinotekānu un ketokonazolu (CYP3A4 un UGT1A1 inhibitoru), pakļaušana SN-38 iedarbībai palielinājās par 109 %. Tādēļ, ONIVYDE vienlaicīgi ievadot ar citiem CYP3A4 inhibitoriem (piem., greipfrūtu sulu, klaritromicīnu, indinavīru, itrakonazolu, lopinavīru, nefazodonu, nelfinavīru, ritonavīru, sahinavīru, telaprevīru, vorikonazolu), var palielināties ONIVYDE sistēmiskā iedarbība. Ņemot vērā bezliposomu irinotekāna un ketokonazola mijiedarbību, ONIVYDE ievadīšana vienlaikus ar citiem UGT1A1 inhibitoriem (piem., atazanavīru, gemfibrozilu, indinavīru) arī var palielināt ONIVYDE sistēmisko iedarbību.
ONIVYDE+5-FU/LV vienlaicīga ievadīšana nemaina ONIVYDE farmakokinētiku atbilstoši populācijas farmakokinētiskajai analīzei.
ONIVYDE (liposomu irinotekāna) mijiedarbība ar citām zālēm nav zināma.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Sievietes reproduktīvā vecumā/kontracepcija vīriešiem un sievietēm
ONIVYDE terapijas laikā un 1 mēnesi pēc tās pārtraukšanas sievietēm reproduktīvā vecumā jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi. ONIVYDE terapijas laikā un 4 mēnešus pēc tās vīriešiem ir jālieto prezervatīvi.
Grūtniecība
Nav atbilstošu datu par ONIVYDE lietošanu grūtniecēm. ONIVYDE var nodarīt kaitējumu auglim, ja tiek ievadīts grūtniecēm, jo galvenā sastāvdaļa irinotekāns ir embriotoksisks un teratogēnisks dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ, ņemot vērā rezultātus pētījumos ar dzīvniekiem un irinotekāna darbības mehānismu, ONIVYDE nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien tas nav īpaši nepieciešams. Ja ONIVYDE tiek lietots grūtniecības laikā vai pacientei grūtniecība iestājas terapijas laikā, paciente ir jāinformē par iespējamo apdraudējumu auglim.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai ONIVYDE vai tā metabolīti izdalās cilvēka pienā. Tā kā pastāv smagu nevēlamu ONIVYDE radītu blakusparādību iespējamība zīdaiņiem, kuri tiek baroti ar krūti, ONIVYDE ir kontrindicēts laikā, kad baro bērnu ar krūti (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientes nedrīkst barot bērnu ar krūti vienu mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas.
Fertilitāte
Nav datu par ONIVYDE ietekmi uz cilvēku fertilitāti. Pēc vairāku irinotekāna dienas devu ievadīšanas dzīvniekiem tika novērots, ka bezliposomu irinotekāns izraisa vīriešu un sieviešu dzimumorgānu atrofiju (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
ONIVYDE mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Terapijas laikā pacientiem jāievēro piesardzība, vadot transportlīdzekļus vai apkalpojot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
9

Drošuma profila kopsavilkums
Tālāk norādītās nevēlamās blakusparādības, kas var būt vai, visticamāk, ir saistītas ar ONIVYDE ievadīšanu, tika ziņotas 264 pacientiem ar metastātisko aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu, kur 147 no šiem pacientiem saņēma ONIVYDE monoterapiju (100 mg/m2), bet 117 pacienti saņēma ONIVYDE (70 mg/m2) kombinācijā ar 5-FU/LV. Visbiežāk novērotās ONIVYDE+5FU/LV nevēlamās blakusparādības (sastopamība: ≥20 %): caureja, slikta dūša, vemšana, apetītes pasliktināšanās, neitropēnija, nogurums, astēnija, anēmija, stomatīts un drudzis. Visbiežāk novērotās ONIVYDE terapijas smagās nevēlamās blakusparādības (≥2 %): caureja, vemšana, febrilā neitropēnija, slikta dūša, drudzis, sepse, dehidratācija, septiskais šoks, pneimonija, akūta nieru mazspēja un trombocitopēnija. Nevēlamo blakusparādību procentuālā vērtība, kā rezultātā pilnībā tika pārtraukta terapija: 11 % ONIVYDE+5-FU/LV grupā un 12 % monoterapijas grupā. Visbiežāk ziņotās nevēlamās blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta terapija: infekcija un caureja ONIVYDE+5-FU/LV grupā un vemšana un caureja monoterapijas grupā.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā
Nevēlamās blakusparādības, kas var rasties ONIVYDE terapijas laikā, ir apkopotas tālāk un ir norādītas atbilstoši orgānu sistēmu klasifikācijai un biežuma kategorijai (3. tabula). Katrā orgānu sistēmu klasifikācijā un biežuma kategorijā nevēlamās blakusparādības parādītas to nopietnības samazinājuma secībā. Nevēlamo blakusparādību biežuma kategorijas ir šādas: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100) un reti (≥1/10 000 līdz <1/1000)**.
3. tabula. NAPOLI-1 klīniskajā pētījumā ONIVYDE terapijas laikā ziņotās nevēlamās blakusparādības

MedDRA* orgānu sistēmu klasifikācija

Nevēlamo blakusparādību biežums**

Infekcijas un infestācijas

Bieži: septiskais šoks, sepse, pneimonija, febrilā neitropēnija, gastroenterīts, orāla kandidoze Retāk: žultsceļu sepse

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: neitropēnija, leikopēnija, anēmija, trombocitopēnija Bieži: limfopēnija

Imūnās sistēmas traucējumi Retāk: paaugstināta jutība

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: hipokaliēmija, hipomagniēmija, dehidratācija, apetītes pasliktināšanās Bieži: hipoglikēmija, hiponatriēmija, hipofosfatēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži: bezmiegs

Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži: reibonis Bieži: holīnerģiskais sindroms, disgeizija

Sirds funkcijas traucējumi Bieži: hipotensija

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Bieži: plaušu embolija, embolija, dziļo vēnu tromboze Retāk: tromboze

Elpošanas sistēmas

Bieži: aizdusa, disfonija

traucējumi, krūšu kurvja un Retāk: hipoksija

videnes slimības

10

MedDRA* orgānu sistēmu klasifikācija
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Nevēlamo blakusparādību biežums**
Ļoti bieži: caureja, vemšana, slikta dūša, sāpes vēderā, stomatīts Bieži: kolīts, hemoroīdi Retāk: ezofagīts, proktīts

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: hipoalbuminēmija
Ļoti bieži: alopēcija Retāk: makulopapulāri izsitumi, nagu krāsas izmaiņas

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: akūta nieru mazspēja
Ļoti bieži: drudzis, perifērā tūska, gļotādas iekaisums, nogurums, astēnija Bieži: ar infūziju saistīta reakcija, tūska

Izmeklējumi

Ļoti bieži: samazināta ķermeņa masa Bieži: paaugstināta bilirubīna koncentrācija, paaugstināta alanīnaminotransferāze, palielināta aspartātaminotransferāze, paaugstināta starptautiskā normalizētā attiecība

* MedDRA versija 14.1 ** Sastopamību “Reti” nevar aprēķināt, izmantojot pētījuma NAPOLI-1 datus, parauga nelielā
izmēra dēļ

Atlasīto nevēlamo blakusparādību apraksts

Klīniskajā pētījumā NAPOLI-1 tika novērotas tālāk minētās nevēlamās blakusparādības.

Mielosupresija Mielosupresija (neitropēnija/leikopēnija, trombocitopēnija un anēmija) biežāk tika novērota ONIVYDE+5-FU/LV grupā salīdzinājumā ar 5-FU/LV kontroles grupu.

Neitropēnija/leikopēnija Neitropēnija/leikopēnija bija vispamanāmākā svarīgākā hematoloģiskā toksicitāte. 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija biežāk radās pacientiem, kuri tika ārstēti ar ONIVYDE+5-FU/LV (27,4 %), salīdzinājumā ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar 5-FU/LV (1,5 %). Neitropēniskais drudzis/sepse biežāk radās ONIVYDE+5-FU/LV kombinācijas grupā [4 pacientiem (3,4 %)] salīdzinājumā ar 5-FU/LV kontroles grupu [1 pacientam (0,7 %)].

Trombocitopēnija 3. pakāpes vai smagāka trombocitopēnija radās 2,6 % pacientu, kuri tika ārstēti ar ONIVYDE+5-FU/LV, un 0 %pacientu, kuri tika ārstēti ar 5-FU/LV.

Anēmija 3. pakāpes vai smagāka anēmija radās 10,3 % pacientu, kuri tika ārstēti ar ONIVYDE+5-FU/LV un 6,7 %pacientu, kuri tika ārstēti ar 5-FU/LV.

Akūta nieru mazspēja Nieru darbības traucējumi un akūta nieru mazspēja parasti tika noteikta pacientiem, kuriem radās dehidrācija sliktas dūšas/vemšanas un/vai caurejas dēļ. Par akūtu nieru mazspēju tika ziņots 6 no 117 pacientiem (5,1 %) ONIVYDE+5-FU/LV grupā, 10 no 147 pacientiem (6,8 %) ONIVYDE monoterapijas grupā un 6 no 134 pacientiem (4,5 %) 5-FU/LV grupā.

11

Caureja un saistītās nevēlamās blakusparādības Caureja ir ļoti bieža nevēlamā blakusparādība, kas izraisa kolītu, ileusu, gastroenterītu, nogurumu, dehidratāciju, ķermeņa masas samazināšanos, nieru toksicitāti, hiponatriēmiju un hipokaliēmiju. Nieru darbības traucējumi un akūta nieru mazspēja parasti tika noteikta pacientiem, kuriem radās dehidrācija smagas vemšanas un/vai caurejas dēļ. Klīniskajā pētījumā 3. pakāpes vai 4. pakāpes caureja radās 15 no 117 pacientiem (12,8 %), kuri saņēma ONIVYDE+5-FU/LV. Pacientiem, kam caureja radās vēlīni, vēlīnās caurejas sākšanās vidējais laiks bija 8 dienas pēc ONIVYDE iepriekšējās devas. Var rasties agrīna caureja, kas parasti tiek novērota ≤24 stundas pēc devas ievadīšanas un parasti ir īslaicīga. Agrīna caureja var arī rasties vienlaicīgi ar holīnerģiskiem simptomiem, piemēram, rinītu, siekalu pastiprinātu izdalīšanos, pietvīkumu, diaforēzi, bradikardiju, miozi un hiperperistaltiku, kas var izraisīt vēdera krampjus. Klīniskajā pētījumā agrīna caureja radās 35 pacientiem (29,9 %), bet holinerģiskas komplikācijas radās 4 pacientiem (3,4 %), kuri saņēma ONIVYDE+5-FU/LV. 2.–4. pakāpes caurejas gadījumā pārtrauciet ONIVYDE lietošanu un sāciet caurejas ārstēšanu. Pēc atveseļošanās no 1. pakāpes caurejas atsāciet ONIVYDE lietošanu ar samazinātu devu (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Infūziju reakcijas Par akūtām infūziju reakcijām tika ziņots 8 no 117 pacientiem (6,8 %) ONIVYDE+5-FU/LV grupā, 3 no 147 pacientiem (2,0 %) ONIVYDE monoterapijas grupā un 8 no 134 pacientiem (6,0 %) 5-FU/LV grupā.
Citas īpašas populācijas
Gados vecāki pacienti Kopumā netika ziņots par ievērojamām klīniskām drošuma un efektivitātes atšķirībām pacientiem vecumā no 65 gadiem un pacientiem vecumā līdz 65 gadiem, tomēr biežāk terapija tika pārtraukta (14,8 % un 7,9 %) pirmajā grupā, kur pacienti tika ārstēti ar ONIVYDE+5-FU/LV pētījumā NAPOLI-1, un dažos gadījumos blakusparādības nemazinājās. 3. vai smagākas pakāpes un smagas nevēlamās blakusparādības, kas parādījās terapijas laikā, biežāk tika novērotas pacientiem vecumā līdz 65 gadiem (84,1 % un 50,8 %) salīdzinājumā ar pacientiem vecumā no 65 gadiem (68,5 % un 44,4 %). Tomēr pacientiem, kuri ir vecāki par 75 gadiem (n=12), biežāk tika novērotas smagas nevēlamās blakusparādības, devas aizkavēšana, devas samazināšana un terapijas pārtraukšana salīdzinājumā ar pacientiem līdz 75 gadu vecumam (ieskaitot) (n=105), kas aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas pētījumā tika ārstēti ar ONIVYDE+5-FU/LV.
Aziātu rases populācija Salīdzinot ar baltās rases pacientiem, aziātu rases pacientiem tika novērots mazāks skaits caurejas gadījumu [14 (19,2 %) no 73 baltās rases pacientiem bija 3. pakāpes vai smagāka caureja, un 1 no 33 (3,3 %) aziātu rases pacientiem bija 3. pakāpes vai smagāka caureja], bet lielāks skaits un smagāku neitropēnijas gadījumu. Starp pacientiem, kuri saņēma ONIVYDE+5-FU/LV, lielāks 3. pakāpes vai smagākas neitropēnijas gadījumu skaits bija aziātu rases pacientiem [18 no 33 (55 %)] salīdzinājumā ar baltās rases pacientiem [13 no 73 (18 %)]. Neitropēniskais drudzis/neitropēniskā sepse tika ziņota 6 % aziātu rases pacientu salīdzinājumā ar 1 % baltās rases pacientu. Dati ir konsekventi ar populācijas farmakokinētisko analīzi, kas apliecināja, ka salīdzinājumā ar baltās rases pacientiem aziātu rases pacienti tika mazāk pakļauti irinotekāna iedarbībai, bet vairāk tika pakļauti tā aktīvā metabolīta SN-38 iedarbībai.
Pacienti ar aknu darbības traucējumiem Klīniskajos pētījumos ar bezliposomu irinotekānu, kas tika ievadīts saskaņā ar nedēļas devas grafiku, pacientiem ar nedaudz paaugstinātu kopējā bilirubīna koncentrācijas sākotnējo līmeni (1,0–2,0 mg/dl) serumā bija ievērojami lielāka iespējamība iegūt pirmā cikla 3. pakāpes vai 4. pakāpes neitropēniju nekā pacientiem, kam bilirubīna koncentrācijas līmenis bija zemāks par 1,0 mg/dl.
Pacienti, kam iepriekš ir veikta Vipla procedūra Klīniskajā pētījumā izvērtējot ONIVYDE+5-FU/LV, pacientiem, kam iepriekš ir veikta Vipla procedūra, bija augstāks risks pēc ārstēšanas ar ONIVYDE+5-FU/LV iegūt smagu infekciju
12

[9 no 29 (30 %)] salīdzinājumā ar 11 no 88 (12,5 %) pacientiem, kam iepriekš nav veikta Vipla procedūra].
Pacienti ar UGT1A1 alēli Pacientiem, kuri ir 7/7 homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28 alēli, ir augstāks risks iegūt neitropēniju, lietojot bezliposomu irinotekānu. Klīniskajā pētījumā izvērtējot ONIVYDE+5-FU/LV, 3. pakāpes vai smagākas neitropēnijas biežums šiem pacientiem [2 no 7 (28,6 %)] bija līdzīgs biežumam pacientiem, kuri nebija homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28 alēli un kuri saņēma 70 mg/m2 ONIVYDE sākumdevu [30 no 110 (27,3 %)] (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Pacienti ar samazinātu ķermeņa masu (ķermeņa masas indekss <18,5 kg/m2) Klīniskajā pētījumā izvērtējot ONIVYDE+5-FU/LV, 5 no 8 pacientiem ar samazinātu ķermeņa masu tika novērotas 3. vai 4. pakāpes nevēlamās blakusparādības (visbiežāk mielosupresija), bet 7 no 8 pacientiem bija jāmaina deva, piemēram, jāaizkavē deva, jāsamazina deva vai jāpārtrauc lietošana (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos pacientiem ar dažāda veida vēzi tika ievadītas līdz 210 mg/m2 lielas ONIVYDE devas. Šiem pacientiem nevēlamās blakusparādības bija līdzīgas blakusparādībām, par kurām ziņoja saistībā ar ieteicamām devām un lietošanas shēmu.
Ir ziņots par pārdozēšanu saistībā ar bezliposomu irinotekāna devām, kas aptuveni divas reizes pārsniedza ieteikto irinotekāna terapeitisko devu, un tas var būt letāli. Visnozīmīgākās nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots, bija smaga neitropēnija un smaga caureja.
Nav zināms antidots ONIVYDE pārdozēšanas gadījumā. Jānodrošina maksimālā balstterapija, lai novērstu dehidratāciju caurejas gadījumā un ārstētu infekciozas komplikācijas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, citi pretaudzēju līdzekļi, ATĶ kods: L01XX19
Darbības mehānisms
ONIVYDE aktīvā viela ir irinotekāns (topoizomerāzes I inhibitors), kas iekapsulēts lipīdu divslāņu vezikulā vai liposomā.
Irinotekāns ir kamptotecīna atvasinājums. Kamptotecīni darbojas kā enzīmu DNS topoizomerāzes I specifiski inhibitori. Irinotekāns un tā aktīvais metabolīts SN-38 atgriezeniski saistās ar topoizomerāzes I DNS kompleksu un izraisa monovirknes DNS bojājumus, kas bloķē DNS replikācijas atzaru un ir atbildīgi par citotoksicitāti. Karboksilesterāze metabolizē irinotekānu par SN-38. SN-38 ir aptuveni 1000 reizes spēcīgāks par irinotekānu kā topoizomerāzes I inhibitors, kas attīrīts no cilvēka un grauzēja audzēja šūnu līnijām.
13

Farmakodinamiskā iedarbība
Dzīvnieku modeļos ONIVYDE paaugstināja irinotekāna līmeni plazmā, kā arī paildzināja aktīvā metabolīta SN-38 iedarbību audzēja atrašanās vietā.
Klīniskā efektivitāte un drošums
ONIVYDE drošums un efektivitāte tika pētīta daudznacionālā, randomizētā, atklātā, kontrolētā klīniskā pētījumā (NAPOLI–1), kura ietvaros tika testēti divi ārstēšanas režīmi pacientiem ar metastātisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu un ar dokumentētu slimības progresēšanu pēc gemcitabīna vai gemcitabīnu saturošas terapijas. Pētījums tika izstrādāts, lai izvērtētu ONIVYDE monoterapijas vai ONIVYDE+5-FU/LV klīnisko efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar aktīvu 5-FU/LV kontroles grupu.
Pacienti, kuri tika randomizēti ONIVYDE+5-FU/LV grupā, ik pēc 2 nedēļām saņēma ONIVYDE devu 70 mg/m2 kā intravenozu infūziju 90 minūšu ilgumā, pēc tam intravenozi saņēma LV devu 400 mg/m2 30 minūšu ilgumā, un tad intravenozi saņēma 5-FU devu 2400 mg/m2 46 stundu ilgumā. Pacienti, kuri ir homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28 alēli, saņēma mazāku ONIVYDE sākumdevu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacienti, kuri tika randomizēti 5-FU/LV grupā, intravenozi saņēma leikovorīna devu 200 mg/m2 30 minūšu ilgumā, pēc tam intravenozi saņēma 5-FU devu 2000 mg/m2 24 stundu ilgumā; devas tika ievadītas 6 nedēļu cikla 1., 8., 15. un 22. dienā. Pacienti, kuri tika randomizēti ONIVYDE monoterapijas grupā, saņēma devu 100 mg/m2 kā intravenozu infūziju 90 minūšu ilgumā ik pēc 3 nedēļām.
Klīniskajā pētījumā NAPOLI-1 pacientiem ar metastātisku aizkuņģa dziedzera adenokarcinomu galvenie atbilstības kritēriji bija šādi: funkcionālais stāvoklis pēc Karnofska (Karnofsky Performance Status — KPS) ≥70, normāls bilirubīna līmenis, transamināzes līmeņi: ≤2,5 reizes par NAR vai ≤5 reizes par NAR pacientiem ar metastāzēm aknās, kā arī albumīna koncentrācija ir ≥3,0 g/dl.
Kopā 417 pacienti tika randomizēti ONIVYDE+5-FU/LV grupā (N=117), ONIVYDE monoterapijas grupā (N=151) un 5-FU/LV grupā (N=149). Pacientu demogrāfiskie dati un slimības rādītāji dalības sākumā bija līdzīgi visās pētījuma grupās.
Terapiju saņēmušajā (visā randomizētajā) populācijā vidējais vecums bija 63 gadi (31–87 gadi), 57 % bija vīrieši un 61 % bija baltās rases, bet 33 % bija aziātu rases pacienti. Albumīna vidējais sākotnējais līmenis bija 3,6 g/dl, bet sākotnējais KPS 55 % pacientu bija 90–100. Slimības raksturojumā 68 % pacientu bija metastāzes aknās un 31 % pacientu bija metastāzes plaušās; 12 % pacientu nebija saņēmuši metastāžu terapijas līnijas, 56 % pacientu bija saņēmuši metastāžu terapijas 1 līniju, 32 % pacientu bija saņēmuši metastāžu terapijas 2 vai vairāk līnijas.
Pacienti saņēma terapiju, līdz slimība sāka progresēt vai radās nepieņemama toksicitāte. Primārais iznākuma rādītājs bija kopējā dzīvildze (OS - Overall Survival). Citi iznākuma rādītāji bija dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS - Progression Free Survival ), objektīvās atbildes reakcijas rādītājs (ORR – Objective Response Rate). Rezultāti ir parādīti 4. tabulā. Kopējā dzīvildze ir attēlota 1. attēlā.
4. tabula. Efektivitātes rezultāti no klīniskā pētījuma NAPOLI-1

Kopējā dzīvildze1 Nāves gadījumu skaits, n (%) Vidējā OS (mēnešos)

ONIVYDE+5-FU/LV (N=117)
75 (64) 6,1

5-FU/LV (N=119)
80 (67) 4,2

14

ONIVYDE+5-FU/LV (N=117)

5-FU/LV (N=119)

(95 % TI)
Riska attiecība (95 % TI)3
p vērtība4
Dzīvildze bez slimības progresēšanas1,2 Nāves iestāšanās vai slimības progresēšana, n (%) Vidējā PFS (mēnešos)

(4,8, 8,9)

(3,3, 5,3)

0,67 (0,49-0,92)

0,0122

83 (71) 3,1

92 (77) 1,5

(95 % TI) Riska attiecība (95 % TI)3 p vērtība4 Objektīvās atbildes reakcijas rādītājs2 N ORR (%) Atbildes reakcijas 95 % TI5

(2,7, 4,2)

(1,4, 1,8)

0,56 (0,41-0,75)

0,0001

19 16,2 9,6, 22,9

1 0,8 0,0, 2,5

Atbildes reakcijas atšķirība (95 % TI)5 p vērtība6

15,4 (8,5, 22,3) <0,0001

1 Mediānā vērtība ir mediānās dzīvildzes laika aprēķins, izmantojot Kaplāna-Meijera metodi 2 Saskaņā ar RECIST vadlīnijām, versija 1.1. 3 Cox modeļa analīze 4 Nestratificētu logaritmisko rangu tests 5 Saskaņā ar normālu aptuveno vērtību 6 Fišera eksaktais tests Saīsinājumi: 5-FU/LV=5-fluoruracils/leikovorīns; TI=ticamības intervāls

15

1. attēls. Kopējā dzīvildze

Ierobežotajam skaitam pacientu, kuri iepriekš ir bijuši pakļauti bezliposomu irinotekāna iedarbībai, ONIVYDE ieguvums nav konstatēts.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ONIVYDE visās pediatriskās populācijas apakšgrupās saistībā ar aizkuņģa dziedzera adenokarcinomas ārstēšanu (informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Irinotekāna iekapsulēšana liposomās paildzina cirkulāciju un ierobežo izkliedi salīdzinājumā ar bezliposomu irinotekānu.

Kopējā irinotekāna un kopējās SN-38 vērtības farmakokinētika plazmā tika izvērtēta tādiem pacientiem ar vēzi, kuri saņēma ONIVYDE (kā vienīgās zāles vai kā daļu no kombinētas ķīmijterapijas) ar devu 50–155 mg/m2. Kopējā irinotekāna un SN-38 analizējamo vielu farmakokinētiskie parametri pēc ONIVYDE 70 mg/m2 ievadīšanas ir parādīti 5. tabulā.

5. tabula. Kopsavilkums par vidējo (± standarta novirze) kopējo irinotekānu un kopējo SN-38

Analizējamā viela
Kopējais irinotekāns
Kopā SN-38

PK parametri
AUC Cmax Klīrenss (KL)) Tilpums (V) t1/2 efektīvais AUC

Mērvienība
h×ng/ml ng/ml l/h/m2 l/m2 h
h×ng/ml

ONIVYDE ģeometriskā vidējā vērtība (95 % TI)a 70 mg/m2 (n=353)b
919228 (845653-999204)
28353 (27761-28958)
0,087 (0,080-0,094)
2,6 (2,6-2,7)
20,8 (19,4-22,3)
341 (326-358)

Bezliposomu irinotekāna vidējā vērtība (SN) 125 mg/m2 (n=99)c
10529 (3786) 1492 (452) 13,0 (5,6)
138 (60,9) 6,07 (1,19) 267 (115)

16

Analizējamā viela

PK parametri

Mērvienība

ONIVYDE ģeometriskā vidējā vērtība (95 % TI)a 70 mg/m2 (n=353)b

Bezliposomu irinotekāna vidējā vērtība (SN) 125 mg/m2 (n=99)c

Cmax

ng/ml

3,0 (2,9-3,1)

27,8 (11,6)

t1/2 efektīvais

h

40,9 (39,8-42,0)

11,7 (4,29)

SN= standarta novirze AUC=laukums zem koncentrācijas plazmā līknes (ekstrapolēts līdz bezgalībai zālēm ONIVYDE un AUC24h bezliposomu irinotekānam)

Cmax=maksimālā koncentrācija plazmā t1/2 efektīvais=efektīvie pusperiodi aVērtības tika aprēķinātas, izmantojot populācijas PK analīzi bN=353 attiecas uz visām personām, kas ietvertas populācijas PK analīzē cVērtības tika iegūtas no publicētajiem datiem [Schaaf LJ et al. Clin Cancer Res. 2006 Jun 15;12:3782-91]

Izkliede

Liposomu irinotekāna tiešie mērījumi norāda, ka 95 % irinotekāna cirkulācijas laikā paliek iekapsulēti liposomās. Bezliposomu irinotekāns uzrāda spēcīgu izkliedi (138 l/m2). ONIVYDE devas 70 mg/m2 izkliedes apjoms bija 2,6 l/m2, kas liecina par to, ka ONIVYDE ir ievērojami piesaistīts šķidrumam asinsvados. ONIVYDE saistīšanās ar plazmas proteīniem ir niecīga (<0,44 % no kopējā irinotekāna daudzuma ONIVYDE koncentrātā). Bezliposomu irinotekāna saistīšanās ar plazmas proteīniem ir mērena (30– 68 %), bet SN-38 ir ļoti saistīts ar cilvēka plazmas proteīniem (aptuveni 95 %).

Biotransformācija

No liposomu iekapsulēšanas atbrīvota irinotekāna metaboliskais ceļš ir līdzīgs bezliposomu irinotekānam. Irinotekāna metabolisko pārveidošanos par aktīvo metabolītu SN-38 veicina karboksilesterāzes enzīmi. In vitro pētījumi liecina, ka irinotekāns, SN-38 un vēl viens metabolīts aminopentāna karboksilskābe (APC) neinhibitē citohromas P-450 isozīmus. Pēc tam metabolītu SN-38 galvenokārt konjugē enzīms UDP-glikuronoziltransferāze 1A1 (UGT1A1), lai izveidotu glikuronīda metabolītu. UGT1A1 aktivitāte ir pavājināta cilvēkiem ar ģenētiskiem polimorfismiem, kas izraisa enzīmu vājāku aktivitāti, piemēram, UGT1A1*28 polimorfismu. ONIVYDE grupas pacientu populācijas farmakokinētikas analīzē, izmantojot UGT1A1*28 genotipiskās testēšanas apakšgrupas rezultātus, kur analīze bija pielāgota zemākai devai, kas tika ievadīta pacientiem, kuri bija homozigoti attiecībā uz UGT1A1*28 alēli, pacientiem, kuri bija homozigoti (N=14) un kuri nebija homozigoti (N=244) attiecībā uz šo alēli, kopējā SN-38 vidējā koncentrācija stabilā stāvoklī bija attiecīgi 1,06 ng/ml un 0,95 ng/ml.

Eliminācija

ONIVYDE un bezliposomu irinotekāna izvadīšana cilvēkiem nav pilnībā izskaidrota. Ar urīnu tiek izvadīti 11–20 % bezliposomu irinotekāna, <1 % metabolīta SN-38 un 3 % SN-38 glikuronīda. 48 stundu laikā pēc ne-liposomu irinotekāna ievadīšanas diviem pacientiem ar žulti un urīnu kopā tika izvadīti aptuveni no 25 % (100 mg/m2) līdz 50 % (300 mg/m2) irinotekāna un tā metabolītu (SN-38 un SN-38 glikuronīda).

Nieru darbības traucējumi

Speciāli farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav veikti. Populācijas farmakokinētiskajā analīzē viegli līdz vidēji smagi nieru darbības traucējumi neietekmēja kopējā SN-38 iedarbību pēc pielāgošanas ķermeņa virsmas laukumam. Analīzē tika ietverti 68 pacienti ar

17

vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr 30–59 ml/min), 147 pacienti ar viegliem nieru darbības traucējumiem (CLcr 60–89 ml/min) un 135 pacienti ar normālu nieru darbību (CLcr >90 ml/min). Nav pietiekamu datu par pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (CLcr <30 ml/min), lai izvērtētu iedarbību uz farmakokinētiku (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
Aknu darbības traucējumi
Speciāli farmakokinētiskie pētījumi pacientiem ar aknu darbības traucējumiem nav veikti. Populācijas farmakokinētiskajā analīzē pacientiem, kam sākotnējā kopējā bilirubīna koncentrācija bija 1–2 mg/dl (n=19), kopējā SN-38 vidējā koncentrācija stabilā stāvoklī palielinājās par 37 % (attiecīgi 0,98 [95 % TI: 0,94–1,02] un 1,29 [95 % TI: 1,11–1,5] ng/ml) salīdzinājumā ar pacientiem, kam sākotnējā kopējā bilirubīna koncentrācija bija <1 mg/dl (n=329); tomēr paaugstināta ALAT/ASAT koncentrācija neietekmēja kopējo SN-38 koncentrāciju. Nav pieejami dati par pacientiem, kam kopējā bilirubīna koncentrācija bija vairāk nekā 2 reizes lielāka par NAR.
Citas īpašas populācijas
Vecums un dzimums Populācijas farmakokinētiskā analīze pacientiem vecumā no 28 līdz 87 gadiem, kur 11 % bija vecumā no 75 gadiem, liecina, ka vecumam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz irinotekāna un SN-38 iedarbību. Populācijas farmakokinētiskā analīze 196 pacientiem vīriešiem un 157 pacientēm sievietēm, liecina, ka dzimumam nav klīniski nozīmīgas ietekmes uz irinotekāna un SN-38 iedarbību pēc pielāgošanas ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL).
Rase Populācijas farmakokinētiskā analīze liecina, ka aziātu rases pacientiem ir par 56 % zemāka kopējā irinotekāna vidējā koncentrācija stabilā stāvoklī (attiecīgi 3,93 [95 % TI: 3,68–4,2] un 1,74 [95 % TI: 1,58–1,93] mg/l) un par 8 % augstāka kopējā SN-38 vidējā koncentrācija stabilā stāvoklī (attiecīgi 0,97 [95 % TI: 0,92–1,03] un 1,05 [95 % TI: 0,98–1,11] ng/ml) nekā baltās rases pacientiem.
Farmakokinētiskā/farmakodinamiskā attiecība
Kopējā analīzē 353 pacientiem augstāka SN-38 Cmax koncentrācija plazmā tika saistīta ar lielāku neitropēnijas iespējamību, bet augstāka kopējā irinotekāna Cmax koncentrācija plazmā tika saistīta ar lielāku caurejas iespējamību.
Klīniskajā ONIVYDE efektivitātes pētījumā kopējā irinotekāna un SN-38 augstāka koncentrācija plazmā pacientiem ONIVYDE+5-FU/LV terapijas grupā tika saistīta ar lielāku OS un PFS, kā arī ar ātrāku OAR (objektīvo atbildes reakciju).
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Vienreizējas devas un atkārtotu devu toksicitātes pētījumos pelēm, žurkām un suņiem toksicitātes mērķa orgāni bija kuņģa-zarnu trakts un hematoloģiskā sistēma. Blakusparādību nopietnība bija atkarīga no devas un atgriezeniska. Deva, pie kuras žurkām un suņiem nenovēroja nevēlamas blakusparādības (NOAEL) pēc 90 minūšu ilgas ONIVYDE intravenozās infūzijas ievadīšanas reizi 3 nedēļās 18 nedēļu ilgā periodā, bija 155 mg/m2. Drošuma farmakoloģiskajos pētījumos ar suņiem ONIVYDE neietekmēja kardiovaskulāros, hemodinamiskos, elektrokardiogrāfijas un elpošanas rādītājus, lietojot devas līdz 18 mg/kg vai 360 mg/m2. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos ar žurkām netika novērota ar CNS saistīta toksicitāte.
Genotoksicitāte un kancerogenitāte
Ar ONIVYDE nav veikti genotoksicitātes pētījumi. Bezliposomu irinotekāns un SN-38 bija genotoksiski in vitro hromosomu aberācijas testā ar CHO šūnām, kā arī in vivo mikrokodolu testā ar pelēm. Tomēr citos pētījumos ar irinotekānu Eimsa testā mutagēna iedarbība netika konstatēta.
18

Ar ONIVYDE nav veikti kancerogenitātes pētījumi. Bezliposomu irinotekāna pētījumā ar žurkām, kas 13 nedēļas vienu reizi nedēļā saņēma maksimālo devu 150 mg/m², 91 dienu pēc terapijas beigām netika ziņots par audzējiem, kas būtu saistīti ar terapiju. Šādos apstākļos tika novērota nozīmīga lineāra tendence saistībā ar devu attiecībā uz apvienotiem dzemdes saites endometrija stromas polipu un endometrija stromas sarkomas gadījumiem. Darbības mehānisma dēļ tiek uzskatīts, ka irinotekāns ir potenciāli kancerogēns.
Reproduktīvā toksicitāte
Ar ONIVYDE nav veikti pētījumi par reproduktīvo vai attīstības toksicitāti. Bezliposomu irinotekāns bija teratogēns žurkām un trušiem pie devām, kas bija mazākas par cilvēka terapeitiskajām devām. Žurku mazuļiem, kas piedzima ārstētiem dzīvniekiem un kam bija ārējas anomālijas, bija pazemināta fertilitāte. Tas netika novērots morfoloģiski normāliem mazuļiem. Grūsnām žurkām samazinājās placentas masa, bet pēcnācējiem samazinājās augļa dzīvotspēja un pastiprinājās anomālijas uzvedībā. Bezliposomu irinotekāns, lietojot vairākas devas dienā — attiecīgi 20 mg/kg un 0,4 mg/kg, gan žurkām, gan suņiem izraisīja vīrišķo dzimumorgānu atrofiju. Šīs blakusparādības bija atgriezeniskas pēc terapijas pārtraukšanas.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Liposomas veidojoši lipīdi 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholīns (DSPC) Holesterīns N-(karbonil-metoksipolietilēnglikola-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamīns (MPEG-2000-DSPE)
Citas palīgvielas Saharozes oktasulfāts 2- [ 4- (2-hidroksietil)piperazīna-1-il] etānsulfonskābe (HEPES buferšķīdums) Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
ONIVYDE nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm, izņemot 6.6. apakšpunktā minētās.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 30 mēneši.
Pēc atšķaidīšanas Atšķaidītā šķīduma infūzijām ķīmiskā un fizikālā stabilitāte tiek saglabāta ne ilgāk kā 6 stundas 15– 25°C temperatūrā vai ne ilgāk kā 24 stundas ledusskapī (2–8°C temperatūrā). No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto nekavējoties. Ja tās netiek izlietotas nekavējoties, par pagatavotā šķīduma uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
19

Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
I tipa stikla flakons ar hlorbutilgumijas aizbāzni pelēkā krāsā un noņemamu alumīnija vāciņu; satur 10 ml koncentrāta. Katrā kastītē ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
ONIVYDE ir citotoksiskas zāles, tādēļ, rīkojoties ar tām, jāievēro piesardzība. Rīkojoties ar ONIVYDE un ievadot to, ieteicams izmantot cimdus, aizsargbrilles un aizsargapģērbu. Ja šķīdums saskaras ar ādu, tā ir nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja šķīdums saskaras ar gļotādu, tā ir rūpīgi jānoskalo ar ūdeni. Darbinieces, kurām iestājusies grūtniecība, nedrīkst rīkoties ar ONIVYDE, jo zāles ir citotoksiskas.
Šķīduma pagatavošana un ievadīšana
ONIVYDE tiek piegādāts kā sterila liposomu dispersija 4,3 mg/ml koncentrācijā un pirms ievadīšanas ir jāatšķaida. Atšķaidiet ar 5 % glikozes šķīdumu injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, lai pagatavotu šķīdumu ar piemērotu ONIVYDE devu atšķaidītā kopējā tilpumā 500 ml. Samaisiet atšķaidīto šķīdumu, lēni sagāžot. Atšķaidītais šķīdums ir dzidrs līdz viegli balts līdz viegli opalescējošs un bez redzamām daļiņām.
ONIVYDE ir jāievada pirms LV, pēc tam jāievada 5-FU. ONIVYDE nedrīkst ievadīt kā bolus injekciju vai kā neatšķaidītu šķīdumu.
Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptiskas metodes. ONIVYDE ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai.
Jāievēro piesardzība, lai nepieļautu ekstravazāciju, un infūzijas vieta jānovēro, vai nerodas iekaisuma pazīmes. Ja tiek pieļauta ekstravazācija, ieteicams skalot vietu ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām un/vai sterilu ūdeni, kā arī uzlikt ledus kompreses.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)
EU/1/16/1130/001
20

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmais reģistrācijas datums: 2016. gada 14. oktobris. 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
21

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
22

A. RAŽOTĀJS(-I), KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI Ražotāja(-u), kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Francija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS • Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē. Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu pirmais periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums 6 mēnešu laikā pēc reģistrācijas apliecības piešķiršanas.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP. Atjaunināts RPP jāiesniedz:
• pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
23

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
24

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA
ĀRĒJĀ KARTONA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
onivyde 4,3 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Pegylated liposomal irinotecan
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS
Viens flakons ar 10 ml koncentrāta satur 43 mg bezūdens irinotekāna brīvās bāzes (irinotekāna saharozes oktasulfāta sāls veidā pegilētu liposomu preparātā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS
Palīgvielas: DSPC Holesterīns MPEG-2000-DSPE Saharozes oktasulfāts HEPES buferšķīdums Nātrija hlorīds Ūdens injekcijām Sīkāku informāciju skatiet lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. 43 mg/10 ml 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I)
Vienreizējai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
onivyde (liposomu irinotekāns) nav līdzvērtīgs bezliposomu preparātam. To nedrīkst aizstāt.
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ
Derīgs līdz:
26

9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
Citotoksisks: rīkoties piesardzīgi un iznīcināt atbilstoši īpašiem norādījumiem.
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1130/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija:
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS — DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) onivyde 4,3 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Pegylated liposomal irinotecan Intravenozai lietošanai pēc atšķaidīšanas 2. LIETOŠANAS VEIDS 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz: 4. SĒRIJAS NUMURS Sērija: 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 43 mg/10 ml 6. CITA
28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
29

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
ONIVYDE 4,3 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Pegilated liposomal irinotecan
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.
- Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai medmāsai. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt:
1. Kas ir ONIVYDE un kādam nolūkam to lieto 2. Kas Jums jāzina pirms ONIVYDE lietošanas 3. Kā lietot ONIVYDE 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt ONIVYDE 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir ONIVYDE un kādam nolūkam to lieto
Kas ir ONIVYDE un kā tas darbojas
ONIVYDE ir zāles pret vēzi, kas satur aktīvo vielu irinotekānu. Šī aktīvā viela tiek glabāta sīkās lipīdu (tauku) daļiņās, ko dēvē par liposomām.
Irinotekāns pieder pretvēža zāļu grupai, kuras nosaukums ir “topoizomerāzes inhibitori”. Tas bloķē enzīmu ar nosaukumu topoizomerāze I, kas ir iesaistīts DNS šūnu dalīšanā. Tādējādi tiek novērsta vēža šūnu vairošanās un augšana, turklāt ar laiku tās iznīkst.
Liposomām ir jāuzkrājas audzējā un laika gaitā lēnām jāizdala zāles, tādējādi iedarbība ir ilgāka.
Kādam nolūkam ONIVYDE lieto
ONIVYDE tiek lietots, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar metastātisku aizkuņģa dziedzera vēzi (aizkuņģa dziedzera vēzis, kas ir jau izplatījies citur ķermenī), kuriem iepriekš vēzis tika ārstēts ar zālēm, kuru nosaukums ir gemcitabīns. ONIVYDE tiek lietots kombinācijā ar citām pretvēža zālēm, kuru nosaukums ir 5-fluoruracils un leikovorīns.
Ja Jums ir jautājumi par to, kā ONIVYDE darbojas vai kāpēc šīs zāles tika jums izrakstītas, jautājiet ārstam.
2. Kas Jums jāzina pirms ONIVYDE lietošanas
Rūpīgi ievērojiet ārsta sniegtos norādījumus. Tie var atšķirties no vispārīgās informācijas šajā instrukcijā.
Nelietojiet ONIVYDE šādos gadījumos:
- ja Jums anamnēzē ir smaga alerģija pret irinotekānu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu;
- ja Jūs barojat bērnu ar krūti.
30

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Pirms ONIVYDE saņemšanas konsultējieties ar ārstu vai medmāsu: - ja Jums ir bijuši aknu darbības traucējumi vai dzelte; - ja Jums ir bijusi plaušu slimība vai iepriekš esat saņēmis zāles (koloniju stimulējoši faktori)
asins ainas uzlabošanai, kā arī ir veikta apstarošanas terapija; - ja lietojat citas zāles (skatiet sadaļu “Citas zāles un ONIVYDE”); - ja plānojat vakcinēties, jo ķīmijterapijas laikā nedrīkst saņemt lielu daļu vakcināciju; - ja Jums ir diēta ar samazinātu nātrija daudzumu, jo šīs zāles satur nātriju.
ONIVYDE terapijas laikā nekavējoties konsultējieties ar ārstu vai medmāsu: - ja infūzijas laikā vai neilgi pēc infūzijas novērojat pēkšņu elpas trūkumu, pietvīkumu,
galvassāpes, izsitumus uz ādas vai nātreni (niezošus izsitumus ar sarkaniem uztūkumiem uz ādas, kas parādās pēkšņi), niezi, pietūkumu ap acīm, spiediena sajūtu krūtīs vai rīklē; - ja rodas drudzis, drebuļi vai citi infekcijas simptomi; - ja sākas caureja ar biežu vēdera izeju un to nevar kontrolēt 12–24 stundas pēc terapijas (skatīt tālāk); - ja rodas elpas trūkums vai klepus; - ja Jums ir asins recekļa pazīmes vai simptomi, kuri izpaužas kā pēkšņas sāpes un tūska kājā vai rokā, pēkšņs klepus, sāpes krūtīs vai apgrūtināta elpošana.
Kā rīkoties caurejas gadījumā
Tiklīdz tiek novērota šķidra vēdera izeja, sāciet dzert daudz rehidratācijai paredzēta šķidruma (piem., ūdeni, gāzētu ūdeni, gāzētos dzērienus, zupu), lai ķermenis nezaudētu pārāk daudz šķidruma un sāļu. Nekavējoties sazinieties ar ārstu, lai saņemtu piemērotu ārstēšanu. Iespējams, ārsts izrakstīs zāles, kas satur loperamīdu, lai Jūs sāktu ārstēties mājās, taču šīs zāles nedrīkst lietot ilgāk par 48 secīgām stundām. Ja vēdera izeja ilgstoši ir šķidra, sazinieties ar ārstu.
Asins analīzes un medicīniskie izmeklējumi
Pirms ONIVYDE terapijas sākšanas ārsts veiks asins analīzes (vai citus medicīniskos izmeklējumus), lai noteiktu Jums vispiemērotāko sākumdevu. Terapijas laikā būs jāveic vēl papildu (asins vai citas) analīzes, lai ārsts varētu uzraudzīt asins ainu un novērtēt, kā Jūs reaģējat uz ārstēšanu. Iespējams, ārstam deva būs jākoriģē vai būs jāpārtrauc ārstēšana.
Bērni un pusaudži
ONIVYDE lietošana nav ieteicama pusaudžiem un bērniem, kuri jaunāki par 18 gadiem.
Citas zāles un ONIVYDE
Pastāstiet ārstam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot. Īpaši svarīgi ir informēt ārstu, ja iepriekš jebkādā formā esat saņēmis irinotekānu. ONIVYDE nedrīkst lietot citu irinotekānu saturošu zāļu vietā, jo šī viela darbojas atšķirīgi, kad tā ir ietverta liposomās un kad tiek ievadīta nemainītā formā.
Tāpat īpaši svarīgi ir informēt ārstu, ja lietojat kādas no tālāk norādītajām zālēm, jo tās samazina irinotekāna pieejamību ķermenī: - fenitoīns, fenobarbitāls vai karbamazepīns (zāles krampju un lēkmju ārstēšanai); - rifampicīns, rifabutīns (zāles tuberkulozes ārstēšanai); - asinszāle (zāles uz augu bāzes depresijas un nomākta garastāvokļa ārstēšanai); - ONIVYDE nedrīkst lietot kopā ar šīm zālēm.
Īpaši svarīgi ir informēt ārstu, ja lietojat arī kādas no tālāk norādītajām zālēm, jo tās palielina irinotekāna pieejamību ķermenī:
31

- ketokonazols, itrakonazols vai vorikonazols (zāles sēnīšu infekcijas ārstēšanai); - klaritromicīns (antibiotikas bakteriālu infekciju ārstēšanai); - indinavīrs, lopinavīrs, nelfinavīrs, ritonavīrs, sahinavīrs, atazanavīrs (zāles pret HIV infekciju); - telaprevīrs (zāles aknu slimības (C hepatīta) ārstēšanai); - nefazodons (zāles depresijas, nomākta garastāvokļa ārstēšanai); - gemfibrozils (zāles, lai novērstu paaugstinātu tauku līmeni asinīs).
ONIVYDE kopā ar uzturu un dzērienu
ONIVYDE terapijas laikā neēdiet greipfrūtus un nedzeriet greipfrūtu sulu, jo šie produkti var palielināt ONIVYDE aktīvās vielas pieejamību ķermenī.
Grūtniecība un barošana ar krūti
Ja Jūs esat grūtniece, Jūs nedrīkstat lietot ONIVYDE, jo šīs zāles var kaitēt bērnam. Informējiet ārstu, ja Jūs esat grūtniece vai domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība. Ja plānojat grūtniecību, konsultējieties ar ārstu. Ja lietojat ONIVYDE, Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti vienu mēnesi pēc pēdējās devas lietošanas.
ONIVYDE terapijas laikā un vienu mēnesi pēc terapijas izvēlieties efektīvu kontracepcijas metodi, kas Jums būtu vispiemērotākā, lai šajā laika periodā neiestātos grūtniecība. ONIVYDE terapijas laikā un 4 mēnešus pēc tās vīriešiem ir jālieto prezervatīvi.
Pastāstiet ārstam, ja barojat bērnu ar krūti. Ja barojat bērnu ar krūti, Jūs nedrīkstat lietot ONIVYDE, jo šīs zāles var kaitēt bērnam.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana
ONIVYDE var ietekmēt spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus (jo, lietojot ONIVYDE, iespējams, jutīsieties miegains, apreibis vai noguris). Ja jūtaties miegains, apreibis vai noguris, nevadiet transportlīdzekļus, neapkalpojiet mehānismus un neveiciet citas darbības, kur nepieciešama nedalīta uzmanība.
ONIVYDE satur nātriju
Viens mililitrs šo zāļu satur 0,144 mmol (3,31 mg) nātrija — ņemiet to vērā, ja Jums ir diēta ar samazinātu nātrija daudzumu.
3. Kā lietot ONIVYDE
ONIVYDE drīkst ievadīt tikai veselības aprūpes speciālisti, kuri ir apmācīti ievadīt pretvēža zāles. Rūpīgi ievērojiet ārsta vai medmāsas sniegtos norādījumus.
Ārsts noteiks Jums nepieciešamo devu. ONIVYDE tiek ievadīts vēnā pilinot (infūzijas veidā), kas ilgst vismaz 90 minūtes, un zāles šādi ir jāievada kā viena deva. Pēc ONIVYDE ievadīšanas Jums tiks ievadītas vēl divas citas zāles — leikovorīns un 5-fluoruracils. Terapija tiks atkārtota ik pēc divām nedēļām.
Konkrētos gadījumos var būt nepieciešamas mazākas devas vai ilgāks dozēšanas intervāls.
Iespējams, pirms ārstēšanas Jūs saņemsiet zāles pret sliktu dūšu un vemšanu. Ja iepriekšējās ārstēšanas reizēs ar ONIVYDE Jūs novērojāt svīšanu, vēdera krampjus un siekalu pastiprinātu izdalīšanos vienlaikus ar agrīnu biežu un šķidru vēdera izeju, iespējams, pirms ONIVYDE ievadīšanas saņemsiet papildu zāles, lai novērstu vai mazinātu šos simptomus nākamajos terapijas ciklos.
32

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas. Ir svarīgi zināt, kādas ir šīs iespējamās blakusparādības.
Ārsts var izrakstīt arī citas zāles, lai mazinātu blakusparādības.
Ja Jums rodas kāda no šīm nopietnajām blakusparādībām, nekavējoties informējiet ārstu vai medmāsu:
- ja infūzijas laikā vai neilgi pēc infūzijas novērojat pēkšņu elpas trūkumu, pietvīkumu, sliktu dūšu, galvassāpes, izsitumus uz ādas vai nātreni (niezošus izsitumus ar sarkaniem uztūkumiem uz ādas, kas parādās pēkšņi), niezi, pietūkumu ap acīm, spiediena sajūtu krūtīs vai rīklē (iespējams, infūzija būs jāaptur un būs jāārstē vai jānovēro blakusparādības);
- ja rodas drudzis, drebuļi un infekcijas pazīmes (ārstēšana var būt nepieciešama nekavējoties); - ja Jums ir smaga, ilgstoša caureja (šķidra un bieža vēdera izeja) — skatīt 2. punktu.
Var rasties tālāk norādītās blakusparādības.
Ļoti bieži (var ietekmēt vairāk nekā 1 pacientu no 10) - Zems balto asinsķermenīšu līmenis (neitropēnija un leikopēnija), zems sarkano asinsķermenīšu
līmenis (anēmija) - Zems trombocītu līmenis (trombocitopēnija) - Caureja (šķidra un bieža vēdera izeja) - Slikta dūša un vemšana - Sāpes vēderā vai zarnu apvidū - Jēlums mutē - Ķermeņa masas samazināšanās - Apetītes zudums - Ķermeņa šķidruma zudums (dehidratācija) - Zems sāļu (elektrolītu) līmenis organismā (piem., kālija, magnija) - Netipiska matu izkrišana - Nogurums - Reibonis - Pietūkums un šķidruma aizture mīkstajos audos (perifērā tūska) - Gremošanas trakta gļotādas sāpīgs iekaisums un pietūkums (gļotādas iekaisums) - Drudzis - Vispārējs vājums
Bieži (var ietekmēt līdz 1 pacientam no 10) - Drebuļi - Infekcijas, piemēram, sēnīšu infekcijas mutē (orālā kandidoze), drudzis ar zemu skaitu balto
asinsķermenīšu (febrilā neitropēnija), infekcijas saistībā ar zāļu ievadīšanu vēnā - Kuņģa un zarnu iekaisums (gastroenterīts) - Sistēmisks ķermeņa iekaisums, ko izraisījusi infekcija (sepse) - Visa ķermeņa iekaisuma potenciāli dzīvībai bīstamas komplikācijas (septiskais šoks) - Plaušu infekcija (pneimonija) - Zems līmenis balto asinsķermenīšu paveidam, kuru nosaukums ir limfocīti, kam ir nozīmīga
funkcija imūnsistēmā (limfopēnija) - Pazemināts dažu sāļu (elektrolītu) līmenis organismā (piem., fosfāta, nātrija) - Zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija) - Miegainība - Nepatīkama garša mutē
33

- Holīnerģiskais sindroms, kura pazīmes ir svīšana, siekalu pastiprināta izdalīšanās un vēdera krampji
- Zems asinsspiediens (hipotensija) - Asins recekļu veidošanās dziļajā vēnā (dziļo vēnu tromboze), plaušu galvenās artērijas vai tās
atzara nosprostojums (pulmonālā embolija), asins recekļa radīts nosprostojums citur asinsritē (embolija) - Balss traucējumi, aizsmakusi vai pārmērīgi sēcoša balss - Elpas trūkums - Zarnu iekaisums - Hemoroīdi - Aknu enzīmu skaita palielināšanās (alanīnaminotransferāze vai aspartātaminotransferāze) asins ainā - Paaugstināts bilirubīna līmenis (oranži dzeltens pigments, sarkano asinsķermenīšu normālas sabrukšanas atkritumviela) citos laboratoriskos rādītājos saistībā ar aknu darbību - Paaugstināti citi laboratoriskie rādītāji (paaugstināta starptautiskā normalizētā attiecība) saistībā ar asinsreces sistēmas darbību - Pārmērīgi zems albumīna līmenis asinīs (galvenais proteīns organismā) - Pēkšņi nieru darbības traucējumi, kas var strauji pavājināt vai apturēt nieru darbību - Patoloģiska reakcija uz infūziju, izraisot tādus simptomus kā elpas trūkums, pietvīkums, galvassāpes, spiediena sajūta krūtīs vai rīklē - Šķidruma patoloģiska aizture ķermenī, izraisot skarto audu pietūkumu (tūska)
Retāk (var ietekmēt līdz 1 pacientam no 100) - Sistēmisks ķermeņa iekaisums, ko izraisījusi žultspūšļa un žultsceļu infekcija (žultsceļu sepse) - Alerģiska reakcija pret ONIVYDE (aktīvo vielu vai palīgvielām). - Skābekļa trūkums organisma audos - Barības vada iekaisums - Asins recekļu veidošanās vai klātbūtne asinsvadā — vēnā vai artērijā (tromboze) - Taisnās zarnas (resnās zarnas gala) gļotādas iekaisums - Izsitumi, kam raksturīga līdzenu, sarkanu plankumu rašanās uz ādas, kas pārklāti ar uztūkumiem
(makulopapulāri izsitumi) - Izmaiņas nagu krāsā
Ziņošana par blakusparādībām
Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt ONIVYDE
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kartona kastītes un flakona pēc “Der. līdz”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C–8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Kad koncentrāts ir atšķaidīts infūzijām ar 5 % glikozes šķīdumu injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, šķīdums ir jāizlieto pēc iespējas ātrāk, bet var tikt uzglabāts istabas temperatūrā (15–25°C) ne ilgāk kā 6 stundas. Atšķaidīto šķīdumu infūzijām var uzglabāt ledusskapī (2–8ºC) ne ilgāk kā 24 stundas pirms lietošanas. Zāles ir jāsargā no gaismas, un tās nedrīkst sasaldēt.
34

Neizmetiet šīs zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko ONIVYDE satur

• Aktīvā viela ir irinotekāns. Viens flakons ar 10 ml koncentrāta satur 43 mg bezūdens irinotekāna brīvās bāzes (irinotekāna oktasaharozes sulfāta sāls veidā pegilētu liposomu preparātā).
• Citas sastāvdaļas ir: 1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoholīns (DSPC); holesterīns, N-(karbonil-metoksipolietilēnglikola-2000)-1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamīns (MPEG-2000-DSPE); saharozes oktasulfāts; 2- [4- (2-hidroksietil)piperazīna-1-il]etānsulfonskābe (HEPES buferšķīdums); nātrija hlorīds un ūdens injekcijām. Ja jums ir diēta ar samazinātu nātrija daudzumu, ņemiet vērā, ka ONIVYDE satur nātriju (skatīt 2. punktu).

ONIVYDE ārējais izskats un iepakojums

ONIVYDE tiek piegādāts kā balta vai viegli dzeltena, necaurspīdīga izotoniska liposomu dispersija stikla flakonā.

Viens iepakojums satur vienu flakonu ar 10 ml koncentrāta.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Francija

Ražotājs Les Laboratoires Servier Industrie 905 Route de Saran 45520 Gidy Francija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tél/Tel: +32 (0)2 529 43 11

Lietuva UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28

България Сервие Медикал ЕООД Тел.: +359 2 921 57 00

Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Česká republika Servier s.r.o. Tel: +420 222 118 111

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799

Danmark Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Malta GALEPHARMA Ltd Tel: +(356) 21 247 082

35

Deutschland Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01
Eesti Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040
Eλλάδα ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: + 30 210 939 1000
España Laboratorios Servier S.L. Tel: + 34 91 748 96 30
France Les Laboratoires Servier Tél: + 33 (0)1 55 72 60 00
Hrvatska Servier Pharma, d. o. o. Tel: + 385 (0)1 3016 222
Ireland Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: + 353 (0)1 663 8110
Ísland Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: + 354 540 8000
Italia Servier Italia S.p.A. Tel: + 39 (06) 669081
Κύπρος CA Papaellinas Ltd. Τηλ: + 357 22 741 741
Latvija SIA Servier Latvia Tel: + 371 67502039

Nederland Servier Nederland Farma B.V. Tel: + 31 (0)71 5246700
Norge Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60
Österreich Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99
Polska Servier Polska Sp. z o.o. Tel: + 48 (0) 22 594 90 00
Portugal Servier Portugal, Lda Tel: + 351 21 312 20 00
România Servier Pharma SRL Tel: + 4 021 528 52 80
Slovenija Servier Pharma d. o. o. Tel: + 386 (0)1 563 48 11
Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel: + 421 2 5920 41 11
Suomi/Finland Servier Finland Oy P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80
Sverige Servier Sverige AB Tel : +46 (0)8 522 508 00
United Kingdom Servier Laboratories Ltd Tel: +44 (0)1753 666409

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

36

Tālāk sniegtā informācija paredzēta tikai veselības aprūpes speciālistiem. Kā sagatavot un ievadīt ONIVYDE • ONIVYDE tiek piegādāts kā sterila liposomu dispersija 4,3 mg/ml koncentrācijā un pirms
ievadīšanas ir jāatšķaida. Atšķaidiet ar 5 % glikozes šķīdumu injekcijām vai nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām, lai pagatavotu šķīdumu ar piemērotu ONIVYDE devu atšķaidītā kopējā tilpumā 500 ml. Samaisiet atšķaidīto šķīdumu, lēni sagāžot. • ONIVYDE ir jāievada pirms leikovorīna, pēc tam jāievada 5-fluoruracils. ONIVYDE nedrīkst ievadīt kā bolus injekciju vai kā neatšķaidītu šķīdumu. • Infūzijas sagatavošanas laikā jāievēro aseptiskas metodes. ONIVYDE ir paredzēts tikai vienreizējai lietošanai. • No mikrobioloģiskā viedokļa zāles ir jāizlieto iespējami ātrāk pēc atšķaidīšanas. Atšķaidīto šķīdumu infūzijām var uzglabāt istabas temperatūrā (15–25°C) ne ilgāk kā 6 stundas vai ledusskapī (2–8ºC) ne ilgāk kā 24 stundas pirms lietošanas. Zāles ir jāsargā no gaismas, un tās nedrīkst sasaldēt. • Jāievēro piesardzība, lai nepieļautu ekstravazāciju, un infūzijas vieta jānovēro, vai nerodas iekaisuma pazīmes. Ja tiek pieļauta ekstravazācija, ieteicams skalot vietu ar nātrija hlorīda 9 mg/ml (0,9 %) šķīdumu injekcijām un/vai sterilu ūdeni, kā arī uzlikt ledus kompreses. Kā rīkoties ar ONIVYDE un iznīcināt to • ONIVYDE ir citotoksiskas zāles, tādēļ, rīkojoties ar tām, jāievēro piesardzība. Rīkojoties ar ONIVYDE un ievadot to, ieteicams izmantot cimdus, aizsargbrilles un aizsargapģērbu. Ja šķīdums saskaras ar ādu, tā ir nekavējoties rūpīgi jānomazgā ar ziepēm un ūdeni. Ja šķīdums saskaras ar gļotādu, tā ir rūpīgi jānoskalo ar ūdeni. Darbinieces, kurām iestājusies grūtniecība, nedrīkst rīkoties ar ONIVYDE, jo zāles ir citotoksiskas. • Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
37