Oncotrone

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ONCOTRONE 2mg/ml šķīdums injekcijām

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

ONCOTRONE 10mg/5ml šķīdums injekcijām

ONCOTRONE 20mg/10ml šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

1 ml šķīduma satur aktīvo vielu:

2,328 mg Mitoxantroni hydrochloridum, kas atbilst 2 mg ONCOTRONE.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām 2 mg/ml

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

ONCOTRONE paredzēts šādu slimību ārstēšanai:

progresējošs un/vai metastazējošs krūts vēzis;

vidējas un augstas aktivitātes ļaundabīga nehodžkina limfoma NHL) - kombinētai ķīmijterapijai pieaugušajiem (ļaundabīgas nehodžkina limfomas);

akūta mieloleikoze (AML) - kombinētai ķīmijterapijai pieaugušajiem (akūta leikoze);

primārs aknu šūnu vēzis;

olnīcu vēzis;

progresējošs un hormonu rezistents prostatas vēzis – kombinētai terapijai ar mazām perorālo glikokortikoīdu devām, tai skaitā hidrokortizonu, sāpju remdēšanai pacientiem, kuriem analgētiķi ir neefektīvi un apstarošana nav indicēta.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Oncotrone drīkst ievadīt tikai ārsts, kuram ir pieredze šo zāļu lietošanā.

Deva jāpielāgo individuāli.

Devas, ārstēšanas ilgums un/vai ārstēšanas intervāli atkarīgi no terapeitiskajām indikācijām, kombinētās terapijas shēmas, pacienta vispārējā veselības stāvokļa un laboratorisko izmeklējumu rezultātiem.

Pacietiem ar aknu funkciju traucējumiem, turpmāk norādītās devas var būt jāsamazina atkarībā no aknu izmeklējumu rādītājiem ( no bilirubīna 3,5 mg/dl). Vispārējas empīriskas devu mazināšanas shēmas nav pieejamas, tāpēc par devu pielāgošanu katrā individuālā gadījumā atbildīgs ir ārsts.

Devu samazināšana atkarīga arī no hematoloģiskiem rādītājiem – galvenokārt, no leikocītu un trombocītu skaita. Turpmāk redzamā tabula var tikt izmantota kā orientējošs palīglīdzeklis.

Varētu dot šādus vispārējus ieteikumus:

Vismazākais leikocītu (galēji zems) un trombocītu skaits (parasti 6-15 dienas pēc ievadīšanas)

Laiks, kurā raksturlielumi normalizējas

Ieteicamā deva

>1500 leikocītu/µl un

> 50 000 trombocītu/µl

21 diena vai mazāk

Kā iepriekšējā deva

>1500 leikocītu/µl un

> 50 000 trombocītu/µl

Vairāk nekā 21 diena

Pagaidīt, līdz atjaunojas normāli raksturlielumi, tad – kā iepriekšējā deva

<1500 leikocītu/µl vai

< 50 000 trombocītu/µl

Neatkarīgi no normalizēšanās laika

Samazināt iepriekšējo devu par 2 mg/m²

<1000 leikocītu/µl vai

< 25 000 trombocītu/µl

Neatkarīgi no normalizēšanās laika

Samazināt iepriekšējo devu par 4 mg/m²

Intravenoza ievadīšana

Progresējošs un/vai metastazējošs krūts vēzis, primārs aknu šūnu vēzis, olnīcu vēzis

Monoterapijas ietvaros kā sākumdeva pirmajā ciklā ieteicami 14 mg mitoksantrona /m² ķermeņa virsmas laukuma (ĶVL). Pēc 21 dienas šo devu var ievadīt atkārtoti.

Pacientiem ar samazinātu kaulu smadzeņu rezervi sakarā ar iepriekš saņemtu apstarošanu un/vai ķīmijterapiju vai smagu vispārējo stāvokli sākumdeva jāsamazina līdz 12 mg/m² ĶVL vai atbilstoši asins ainai.

Atkārtoti ievadot ONCOTRONE, deva katru reizi jāpielāgo individuāli, atkarībā no pacienta stāvokļa izmaiņām un mielosupresijas smaguma pakāpes un ilguma.

Kombinējot ONCOTRONE ar citiem mielotoksiskas iedarbības citostatiskiem līdzekļiem, ieteicams monoterapijai ieteikto sākumdevu samazināt par 2-4 mg mitoksantrona /m² ĶVL. Turpmākajos terapijas ciklos mitoksantrona deva jāpielāgo mielosupresijas individuālajai norisei vai ilgumam un smaguma pakāpei.

Tabulā redzamās devas dotas kā piemēri (krūts vēža gadījumā).

1.

Vielas

Deva

Lietošanas ilgums

Cikli

Mitoksantrons

12 mg/m²

1 diena

3 cikli ik pa 28 dienām

Leikovorīns

100 mg/m²

1 diena

5-florouracils

370 mg/m²

1 – 3 dienas

2.

Ciklofosfamīds

500 mg/m²

1 diena

6 cikli ik pa 21 dienu

Mitoksantrons

12 mg/m²

1 diena

5-florouracils

500 mg/m²

1 – 3 dienas

3.

Vinorelbīns

25 mg/m²

1 – 8 dienas

6 cikli ik pa 21 dienu

Mitoksantrons

12 mg/m²

1 diena

2. Vidējas un augstas aktivitātes ļaundabīga nehodžkina limfoma (NHL) - kombinētai ķīmijterapijai pieaugušiem.

Kombinējot ar citiem mielotoksiskiem citostatiskiem līdzekļiem indukcijas terapijai ieteicamā deva ir 10-12 mg mitoksantrona /m² ĶVL. Turpmāko ārstēšanas ciklu devas jāpielāgo pacienta stāvoklim un mielosupresijas pakāpei un ilgumam.

Pacientiem ar samazinātu kaulu smadzeņu rezervi sakarā ar iepriekš saņemtu apstarošanu un/vai ķīmijterapiju vai smagu vispārējo stāvokli sākumdeva jāsamazina līdz 12 mg/m² ĶVL vai atbilstoši asins ainai. Literatūrā aprakstītas dažādu kombināciju shēmas.

Kā piemēru, varētu minēt: 4.

Ifosfamīds

1,5 g/m²

1 – 3 dienas

Mitoksantrons

10 mg/m²

1 diena

Etopozīds

80 mg/m²

1 – 3 dienas

5.

Etopozīds

150 mg/m²

1 diena

Mitoksantrons

12 mg/m²

1 diena

Ciklofosfamīds

650 mg/m²

1 diena

Prednizolons

60 mg/m²

1 – 5 dienas

3. Akūta mieloleikoze (AML) - kombinētai ķīmijterapijai pieaugušiem

Pieaugušiem pacientiem akūtas mieloleikozes ieteicamā indukcijas terapijas deva ir 10 – 12 mg mitoksantrona /m² ĶVL, ievadot 5 dienas pēc kārtas (kopējā deva 50-60 mg mitoksantrona /m² ĶVL). Lielāku remisijas biežumu iespējams panākt, ievadot 12 mg/m² 5 dienas. Tomēr lielākā deva lietojama tikai tad, ja pacienta stāvoklis to atļauj. Piemēram, lietojot mitoksantronu 10 – 12 mg /m² ĶVL devu trīs dienas kombinācijā ar CYTARABINE.

Kā piemēru, varētu minēt: 6.

Citarabīns

3 g/m² 2x dienā

1., 2., 8. un 9. dienā

Mitoksantrons

10 mg/m²

3., 4., 10. un 11. dienā

Kombinējot ONCOTRONE ar citiem citostatiskiem līdzekļiem, atkarībā no pacienta veselības stāvokļa var būt nepieciešama devu modifikācija. Tas jāievēro gan pirmā indukcijas kursa laikā un/vai visos sekojošos terapijas kursos.

Ja pirmā indukcijas kursa laikā jau rodas smagas vai dzīvībai bīstamas (nehematoloģiskas) blakusparādības, nākamo terapijas kursu drīkst sākt tikai pēc šo blakusparādību izzušanas.

4. Progresējošs un hormonu rezistents prostatas vēzis

Pamatojoties uz III fāzes pētījumu ar citu mitoksantrona preparātu un perorāli lietotu prednizolonu (10 mg) vai atsevišķi nozīmētu prednizolonu, ieteicamā ONCOTRONE deva bija 12 mg/m²ĶVL, ievadot kā īslaicīgu intravenozu infūziju ik pa 21 dienu. Literatūrā aprakstītas dažādu kombināciju shēmas.

Kā piemēru, varētu minēt: 7.

Mitoksantrons

12 mg/m²

1 diena

Prednizons

10 mg/dienā

katru dienu

Ja tiek nodrošināts minimālais leikocītu skaits virs 1000/mm³ un minimālais trombocītu skaits virs 100 000/ mm³, un neparādās smagas ne-hematoloģiskas toksicitātes pazīmes, nākamajā ciklā mitoksantrona devu var paaugstināt par 2 mg/ m² ĶVL. Ja minimālais leikocītu skaits ir zem 500/mm³ vai minimālais trombocītu skaits zem 50 000/ mm³, mitoksantrona devu jāsamazina par 2 mg/ m² ĶVL.

Intrapleirāla instilācija (piem., pacientiem ar pleiras metastāzēm krūts vēža un ne-Hodžkina limfomas gadījumā):

Intrapleirālai instilācijai ieteicama vienreizēja deva pa 20-30 mg mitoksantrona. Pirms terapijas pleiras izsvīdums pēc iespējas jāevakuē. Šīs pirmās mitoksantrona devas atrašanās ilgums pleiras dobumā ir 48 stundas.

Šajā laika posmā pacients jāmobilizē, lai panāktu citostatiskā līdzekļa labu intrapleirālu sadalījumu.

Pēc šīm 48 stundām atkal tiek evakuēts iespējamais izsvīdums. Ja šajā laikā izveidojies mazāk nekā 200 ml izsvīduma, pirmais terapijas cikls tiek pabeigts. Ja šis tilpums ir lielāks par 200 ml, veic vēl vienu instilāciju ar 30 mg mitoksantrona. Pirms šīs otrās ievadīšanas jākontrolē asins aina. Otro mitoksantrona devu var atstāt intrapleirāli. Terapijas cikla maksimālā deva ir 60 mg mitoksantrona.

Pēc 4 nedēļām intrapleirālo instilāciju var atkārtot, ja vien leikocītu un trombocītu skaits ir normāls.

4 nedēļas pirms un pēc intrapleirālas mitoksantrona ievadīšanas nav ieteicama sistēmiska citostatiska terapija.

Devas pacientiem ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem ONCOTRONE jālieto piesardzīgi. Mitoksantrona devu pielāgošana pacientiem ar vidējas vai vieglas pakāpes nieru disfunkciju nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Devas pacientiem ar aknu funkciju traucējumiem

Pacientiem ar smagiem aknu funkciju traucējumiem ONCOTRONE jālieto piesardzīgi. Devu nomaiņa pacientiem ar vidējas vai vieglas pakāpes aknu funkciju traucējumiem parasti nav nepieciešama. Devu maiņa vai starpdevu intervālu pagarināšana var būt nepieciešama tikai, ņemto vērā pacienta vispārējo veselības stāvokli un hematoloģiskās vai ne-hematoloģiskās blakusparādības (skatīt 5.2.apakšpunktu).

Lietošanas veids

Intravenoza ievadīšana

ONCOTRONE jāievada lēnas intravenozas injekcijas veidā 15-30 minūšu laikā (ne ātrāk kā 5 minūtēs).

Aprēķinātā deva jāšķīdina 50-100 ml fizioloģiskā šķīduma vai 5% glikozes šķīduma.

Ja rodas paravenoza infiltrācija, zāļu ievadīšana nekavējoties jāpārtrauc un jāatsāk citā vēnā. Līdz šim ir aprakstītas tikai atsevišķas smagas lokālas reakcijas (nekroze) kļūdainas paravenozas injekcijas rezultātā.

Devas samazināšana būs atkarīga no hematoloģiskajiem rādītājiem, piemēram, leikocītu un trombocītu skaita.

Intrapleirāla instilācija

Intrapleirālai instilācijai ONCOTRONE atšķaida ar 50 ml izotoniska nātrija hlorīda šķīduma.

Mitoksantronu saturošais šķīdums jāsasilda līdz ķermeņa temperatūrai un jāinstilē ļoti lēni (5-10 minūtēs), izvairoties no jūtama spiedienu.

Lietošanas ilgums

Kad sasniegta kumulatīva kopējā deva – 200 mg mitoksantrona /m² ĶVL – lietošana jebkuru indikāciju gadījumā jāpārtrauc.

4.3. Kontrindikācijas

ONCOTRONE nedrīkst lietot:

pacientiem ar pierādītu paaugstinātu jutību pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

ņemot vērā toksicitātes risku, nedrīkst ievadīt intraarteriāli, subkutāni, intramuskulāri vai intratekāli (skatīt 4.2. apakšpunktu);

grūtniecības un zīdīšanas laikā (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

BRĪDINĀJUMI

Šeit un citos apakšpunktos aprakstītie mitoksantrona toksicitātes riska faktori un to sekas var būt zāļu lietošanas kontrindikācijas. Šādos gadījumos ir nepieciešams individuāls riska un ieguvuma novērtējums. Nevēlamo blakusparādību dēļ, atkarībā no to smaguma, var būt nepieciešama devas pielāgošana vai ārstēšanas pārtraukšana.

Kardiotoksicitāte un lietošana pacientiem ar sirds slimībām

Īpaša piesardzība jāievēro pacientiem ar smagām sirds slimībām anamnēzē, kā arī pacientiem, kuri iepriekš ir ārstēti ar antraciklīniem un/vai kuriem ir apstarota videne (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar kardiovaskulāriem riska faktoriem vai kombinējot ONCOTRONE ar citām kardiotoksiskām zālēm, ārstēšanas gaita rūpīgi jākontrolē un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo devas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ieteicama rūpīga sirds funkcijas kontrole. Izteiktāku kardiotoksicitāti novēro gadījumos, kad kumulatīvā deva pārsniedz 160 mg mitoksantrona/m² ĶVL (riska grupas pacientiem 140 mg/m² ĶVL). Kumulatīvā deva, kuru lietojot ārstēšanas pārtraukšanas varbūtība kardiotoksicitātes dēļ pacientam ir 50%, aprēķināta 180 mg/m² ĶVL. Pacientiem ar sirds mazspēju var būt atbildes reakcija uz atbalstošu terapiju ar uzpirkstītes preparātiem un/vai diurētiskiem līdzekļiem.

Sekundāra akūtā mieloleikoze

Ir ziņots par sekundāras akūtas mieloleikozes (ar terapiju saistīta AML vai t-AML) attīstību onkoloģiskiem pacientiem, kuri tika ārstēti ar mitoksantronu. Risks paaugstinās, kombinējot topoizomerāzes II inhibitorus ar DNS- bojājošiem pretaudzēju līdzekļiem un/vai staru terapiju, ja pacienti iepriekš ārstēti ar lielām citotoksisku zāļu devām vai ja topoizomerāzes II inhibitoru devas ir palielinātas.

Genotoksicitāte un ietekme uz fertilitāti

ONCOTRONE var būt genotoksiska iedarbība.

Sievietēm nedrīkst iestāties grūtniecība ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar ONCOTRONE (skatīt 4.6. apakšpunktu).

Vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar ONCOTRONE, ieteicams ārstēšanas laikā un 6 mēnešus pēc ārstēšanas izvairīties radīt bērnus.

Gan vīriešiem, gan sievietēm šajā periodā jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Pacientiem ONCOTRONE terapijas laikā jākonsultējas ar ārstu par neatgriezeniskas neauglības risku.

PIESARDZĪBA

Mielosupresija un citas smagas injekcijas

Katru reizi pirms ONCOTRONE ievadīšanas, kā arī vismaz vienu reizi katra ārstēšanas cikla laikā jānosaka pilna asins aina (skatīt 4.8. apakšpunktu).

ONCOTRONE jālieto piesardzīgi pacientiem ar mielosupresiju un/vai pancitopēniju, vai smagām akūtām infekcijām.

Nieru darbības traucējumi

Piesardzība jāievēro pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem.

Aknu darbības traucējumi

Piesardzība jāievēro pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Aknu darbības rādītāji jāpārbauda katru reizi pirms ONCOTRONE lietošanas, kā arī vismaz vienu reizi katra ārstēšanas cikla laikā (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Atkarībā no aknu darbības rādītājiem (piem., bilirubīna) var būt nepieciešams samazināt zāļu devu.

Pediatriskā populācija

Pētījumi pediatriskajā populācijā nav veikti.

Gados vecāki cilvēki

Geriatriskiem pacientiem nepieciešamas papildu toksicitātes kontrole un devu pielāgošana, jo šajā vecuma grupā biežāk novēro pavājinātu aknu, nieru , sirds un citu orgānu darbību, kā arī blakusslimības un citu zāļu lietošanu.

Rīkojoties ar ONCOTRONE, jāizvairās no saskares ar to (jānēsā cimdi un aizsargbrilles). Ja ONCOTRONE nokļuvis uz ādas vai gļotādām, saskares vietas nekavējoties jānoskalo ar lielu daudzumu silta (bet ne karsta) ūdens. Acis rūpīgi jāskalo ar ūdeni. Nepieciešamības gadījumā jākonsultējas ar oftalmologu (skatīt 6.6. apakšpunktu ).

Mitoksantrona iedarbības rezultātā 1-2 dienas pēc ievadīšanas urīns nokrāsojas zilgani zaļā krāsā.

Zāļu sastāvā ir nātrijs, tāpēc piesardzība jāievēro, ārstējot pacientus ar kontrolētu nātrija diētu.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Gadījumos, kad tiek plānota vienlaikus vai kombinētas terapijas ar citām zālēm vai ārstēšanas metodēm, kas var ietekmēt toksiskās iedarbības smaguma pakāpi (farmakodinamiskās vai farmakokinētiskās mijiedarbības dēļ), jāveic rūpīga, individuāla ieguvuma un riska izvērtēšana. Pacienti, kuri saņem šādu kombinētu terapiju, rūpīgi jānovēro, vai nerodas toksicitātes simptomi un lai nodrošinātu savlaicīgu ārstēšanu.

Pretaudzēju zāles: kombinēta terapija var pastiprināt mielotoksisko un kardiotoksisko iedarbību.

Citas citostatiskās zāles un/vai staru terapija: kombinēta terapija tiek saistīta ar akūtu mieloleikozi (AML) un mielodisplastisko sindromu (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Vakcīnas: sagaidāms, ka mitoksantrona imūnosupresīvā iedarbība varētu mazināt atbildes reakciju uz vakcināciju. Dzīvu vakcīnu lietošana var izraisīt vakcīnas ierosinātu infekciju.

Ciklosporīns: pacientiem ar AML ciklosporīns var samazināt mitoksantrona klīrensa ātrumu.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Atbilstošu datu par ONCOTRONE lietošanu grūtniecības laikā nav.

Ja ONCOTRONE lieto grūtniecības laikā vai grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā, pacientei jāsaņem medicīniska konsultācija par augļa bojājuma risku saistībā ar ārstēšanu.

ONCOTRONE iedarbība var izraisīt genotipa bojājumus un ietekmēt embrija attīstību (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nav zināms, vai ONCOTRONE šķērso placentāro barjeru.

Barošana ar krūti

Pirms ārstēšanas ar ONCOTRONE uzsākšanas bērna barošana ar krūti ir jāpārtrauc. ONCOTRONE nokļūst mātes pienā un var kaitēt bērnam.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem mitoksantronam nebija teratogēnas vai embriotoksiskas iedarbības, taču tas tiek uzskatīts par teratogēnu cilvēkam, jo tā darbības mehānisms ir saistīts ar DNS interkalāciju.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pacientiem, kas tiek ārstēti ar ONCOTRONE var būt tādas blakusparādības, kā slikta dūša, vemšana un asinsrites traucējumi. Tāpēc ārstējošajam ārstam jāizvērtē katra individuāla pacienta spēja vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lietojot ONCOTRONE, pacientiem bieži rodas smagas blakusparādības. To biežums un smaguma pakāpe, neskaitot dažādus citus faktorus, atkarīga arī no devas, infūzijas ievadīšanas ātruma un intervāliem starp individuālām devām.

Intrapleirālas instilācijas gadījumā var rasties blakusparādības, kas līdzīgas tām, ko izraisa sistēmiska lietošana.

Blakusparādību biežums tiek definēts pēc šādiem kritērijiem:

Ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1,000 līdz <1/100); reti (≥1/10,000 līdz ≤1/1,000); ļoti reti (≤1/10,000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

Orgānu sistēmu klasifikācija

Blakusparādība

Biežums

Infekcijas un infestācijas

drudzis

dzīvībai bīstamas infekcijas

sepse

infekcija

Ļoti bieži

Retāk

Nav zināmi

Nav zināmi

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

mielodisplastiskais sindroms,

akūta mieloleikoze

Reti

Reti

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

kaulu smadzeņu mazspēja

leikopēnija

neitropēnija (ļoti bieži pacientiem ar prostatas vēzi)

trombocitopēnija (ļoti bieži pacientiem ar prostatas vēzi)

anēmija

Bieži

Bieži

Bieži

Retāk

Reti

pancitopēnija

febrilā neitropēnija

Nav zināmi

Nav zināmi

Imūnās sistēmas traucējumi

paaugstinātas jutības reakcijas (piem., eksantēma, elpas trūkums, hipotensija)

anafilakse

imūnsupresija

Bieži

Reti

Ļoti reti

Vielmaiņas un uztures traucējumi

audzēja sabrukšanas sindroms

Nav zināmi

Psihiskie traucējumi

apjukuma stāvoklis

Nav zināmi

Nervu sistēmas traucējumi

neiroloģiski traucējumi (piem., miegainība, apjukums, krampji, neirīts, parestēzija)

Bieži

Acu slimības

zilgana sklēru nokrāsa

Reti

Sirds funkcijas traucējumi

izmaiņas EKG

aritmija,

kreisā kambara mazspēja

elpas trūkums.

sirds mazspēja,

sāpes krūtīs

miokarda infarkts

sastrēguma kardiomiopātija

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

Nav zināmi

Nav zināmi

Reti

Ļoti reti

Asinsvadu sistēmas traucējumi

zilgana vēnu nokrāsa

flebīts (pēc ekstravazācijas)

Reti

Ļoti reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

elpas trūkums

intersticiāls pneimonīts

Retāk

Nav zināmi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

slikta dūša,

vemšana

Ļoti bieži

Ļoti bieži

stomatīts,

mukozīts,

apetītes zudums,

caureja,

sāpes vēderā,

aizcietējums

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

Bieži

gastrointestināla asiņošana,

anoreksija

Retāk

Retāk

vēdera jutīgums

Nav zināmi

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

aknu darbības traucējumi

Retāk

hepatotoksicitāte

Nav zināms

Ādas un zemādas audu bojājumi

alopēcija

Ļoti bieži

onihiloze, tai skaitā nagu krasas maiņa

nagu bojājumi

Reti

Nav zināmi

Traucējumi grūtniecības, pēcdzemdību un perinatālajā periodā

embrija augšanas traucējumi

Nav zināmi

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

amenoreja,

oligospermija

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Vispārējie traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

nogurums,

nespēks,

injekcijas vietas nekroze,

ādas krāsas izmaiņas injekcijas vietā

injekcijas vietas apsārtums

sāpes injekcijas vietā

siltums injekcijas vietā

astēnija

sāpes krūtīs

gļotādas iekaisums

sāpes

pireksija

Ļoti bieži

Ļoti bieži

Ļoti reti

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Nav zināmi

Izmeklējumi

zilganas krāsas urīns

paaugstināti aknu fermentu rādītāji,

paaugstināts kreatinīna un urīnvielas līmenis serumā,

paaugstināts bilirubīna līmenis asinīs

samazināta izsviedes frakcija

Bieži

Reti

Reti

Reti

Nav zināmi

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām arī tieši Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Akūtas vai hroniskas pārdozēšanas gadījumā var pastiprināties novērotās blakusparādības, tajā skaitā nieru, aknu un sirds toksicitāte (skatīt arī 4.8. apakšpunktu). Var rasties mutes un kuņģa-zarnu trakta čūlas, hemorāģisks enterokolīts ar masīvu asiņošanu, caureja un pastāvīgas nefro- un hepatotoksicitātes un kardiotoksicitātes simptomi.

Ja akūtas mitoksantrona pārdozēšanas rezultātā rodas kaulu smadzeņu aplāzija, tā var turpināties līdz pat 3 nedēļām.

Kaulu smadzeņu nomākuma pakāpe un trombocitopēnijas rādītāji noteiks terapiju, kas nepieciešama akūtas vai hroniskas pārdozēšanas rezultātā.

Lai novērstu agranulocitozi un trombocitopēniju, var būt nepieciešams granulocītu koloniju stimulējošā faktora vai trombocītu koncentrāta ievadīšana.

Specifisks antidots pret mitoksantronu nav zināms. Neatliekamā palīdzība ietver atbilstošus koriģējošus un uzturošus pasākumus.

Mitoksantrons ātri tiek eliminēts no plazmas, un tam piemīt augsta afinitāte pret audiem. Tādēļ to nav iespējams izvadīt ar dialīzi.

Jāapsver infekciju profilakse ar antibiotiskiem līdzekļiem.

Var attīstīties arī agranulocitoze ar nekrotizējošu angīnu un kritisku trombocitopēniju, kas ļaunākajā gadījumā var beigties letāli.

Jebkurā pārdozēšanas gadījumā nepieciešama rūpīga kontrole, lai savlaicīgi varētu konstatēt iespējamās vēlīnās komplikācijas.

Stacionāra apstākļos jāveic parastie balstterapijas pasākumi (šķidruma un elektrolītu līdzsvara koriģēšana, nieru un aknu darbības kontrole, rūpīga kardiovaskulārās sistēmas kontrole, kandidozes profilakse u.c.).

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠIBAS

Farmakodinamiskās īpašības

ATĶ kods: L01DB07

ONCOTRONE (mitoksantrona hidrohlorīds) ir sintētisks antracēndions. Tas ir citostatisks līdzeklis, kas uzrāda ievērojamu pretvēža aktivitāti audzēju ārstēšanā.

Precīzs mitoksantrona onkolītiskās darbības mehānisms vēl nav pilnībā noskaidrots. Līdzīgi antraciklīniem, mitoksantrons iesaistās DNS struktūrā, kā rezultātā rodas DNS bojājums, kas visbeidzot izraisa nukleīnskābju sintēzes kavēšanu ar sekojošu šūnu bojāeju. Mitoksantrons nomāc DNS un RNS sintēzi, tam piemīt klastus veidojoša darbība, un tas izraisa šūnu kodolu aberācijas ar hromosomu “sadrumstalošanu”.

Turklāt mitoksantrons rada arī DNS proteīnu šķērssavienojumus un proteīnu asociētus atsevišķu saišu pārrāvumus ar aptuveni vienu pārrāvuma vietu uz šķērssavienojumu.

Līdztekus mijiedarbībai ir aprakstīts arī cits darbības mehānisms – mitoksantrona papildus elektrostatiska saistīšanās ar DNS, kas izraisa neskaitāmus DNS pārrāvumus.

Mitoksantrons darbojas gan pret proliferējošām, gan neproliferējošām šūnām. Tas ir šūnas ciklam (fāzēm) nespecifiska viela. Šūnas ciklā mitoksantrons bloķē galvenokārt G2 fāzi, līdz ar to palielinot celulārās RNS daudzumu un izraisot poliploīdiju.

Vielai piemīt tikai neliela tendence aktivēt brīvos semikvinona radikāļus, un tā vienlaikus kavē lipīdu peroksidāciju. Abas bioķīmiskās reakcijas ir atbildīgas par antraciklīnu specifiskās kardiotoksicitātes rašanos. Šie novērojumi izskaidro mitoksantrona salīdzinoši nelielo kardiotoksicitāti salīdzinājumā ar antraciklīniem.

Līdztekus pretaudzēju darbībai mitoksantronam piemīt arī pretvīrusu, antibakteriāla, antiprotozoju un selektīva imūnmodulējoša darbība.

Farmakokinētiskās īpašības

Izplatība organismā

Pēc intravenozas ievadīšanas mitoksantrons ātri eliminējas no asins plazmas un intensīvi izplatās audos (izņemot CNS). Tāpēc tam piemīt liels sadalījuma tilpums.

Sadaloties audos, 5-22 stundas pēc mitoksantrona ievadīšanas tā koncentrācija ir lielāka nekā plazmā. Proporcionāli ievadītajai devai vielas lielākās koncentrācijas tika konstatētas aknās un plaušās un, ar tendenci samazināties – kaulu smadzenēs, sirdī, vairogdziedzerī, liesā, aizkuņģa dziedzerī, virsnierēs un nierēs.

Iekļūšana smadzeņu šķidrumā

Hematoencefālo barjeru šķērso minimāli.

Spēja šķērsot placentu un nokļūt mātes pienā

Pašlaik nav pietiekami daudz datu par to, vai mitoksantrons šķērso placentu. Ir pierādīts, ka mitoksantrons nokļūst mātes pienā.

Saistīšanās ar plazmas proteīniem:

90% mitoksantrona saistās ar plazmas olbaltumvielām.

Bioloģiskais eliminācijas pusperiods:

Elimināciju no plazmas ir iespējams aprakstīt ar 3 sadalījuma modeļu metodi. Sākotnējā sadalījuma fāzē vidējais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 12 minūtes (0,027 – 0,39 stundas), bet otrajā sadalījuma fāzē – vidēji 93 minūtes (0,5-3 stundas). Terminālajam eliminācijas pusperiodam piemīt ievērojamas individuālas svārstības, un var pieņemt, ka tas ir vismaz 215 stundas (aptuveni 9 dienas). Garais terminālais eliminācijas pusperiods un ekstrēmais sadalījuma tilpums norāda uz mitoksantrona iespiešanos dziļi audos, no kurienes tas atbrīvojas tikai ļoti lēni.

Eliminācija:

Mitoksantrona galvenais eliminācijas ceļš ir biliārā ekskrēcija un izdalīšanās ar fēcēm. Izvadīšanai caur nierēm ir pakārtota nozīme. 5 dienu laikā ar fēcēm tiek izvadīti 18,3% (13,6 – 24,8%) no ievadītās, ar ¹⁴C iezīmētā mitoksantrona devas, bet ar urīnu – tikai 6,5% (5,2 – 7,9%). Renālais klīrenss ir apm. 26 ml/min. Urīnā tika konstatēti 4 metabolīti, un galvenais metabolīts ir mitoksantrona di-ogļskābe.

Eliminācija nieru funkciju traucējumu gadījumā:

Līdz šim nav ziņots par nozīmīgu renālā klīrensa atšķirību pacientiem ar normālu un pavājinātu nieru darbību. Pacientiem ar vieglas vai vidējas pakāpes nieru darbības traucējumiem nav nepieciešams pielāgot mitoksantrona devu.

Eliminācija pavājinātas aknu darbības gadījumā:

Ir ļoti maz datu par mitoksantrona farmakokinētiku pacientiem ar pavājinātu aknu darbību, kas rodas aknu metastāžu vai aknu audzēja gadījumā. Šiem pacientiem ir nosliece uz pagarinātu eliminācijas pusperiodu un svārstīgu, kā arī pagarinātu klīrensu.

Pacientiem ar vieglas vai vidējas pakāpes aknu funkciju traucējumiem visdrīzāk nav nepieciešams pielāgot devu. Pielāgojot devu vai pagarinot intervālus starp devām, jāvadās pēc pacienta vispārējā stāvokļa un hematoloģisko un nehematoloģisko blakusparādību smaguma pakāpes.

Preklīniskie dati par drošumu

Akūta toksicitāte

Mitoksantrona akūtā toksicitāte tika pētīta ar pelēm un žurkām pēc intravenozas un daļēji – intraperitoneālas un subkutānas ievadīšanas.

Dzīvnieku suga

Ievadīšanas veids

LD 50

Peles

i/v

18 mg/kg

i/p

24 mg/kg

s/c

21 mg/kg

Žurkas

i/v

5 mg/kg

Hroniska toksicitāte

Pamatojoties uz specifiskām proliferējošo šūnu īpatnībām, eksperimenti ar žurkām, suņiem un pērtiķiem, liecināja galvenokārt par devu-atkarīgu meilosupresiju un gastroeneropātiju. Žurkām attīstījās arī nefroze un suņiem spermatogēnā epitēlija deģenerācija ar sekojošu atrofiju.

Atšķirībā no iedarbības uz cilvēkiem, eksperimentos ar dzīvniekiem nenovēroja devu-atkarīgu kardiotoksisko iedarbību.

Vairākās in vitro- un in vivo testu sistēmās tika novērots mutagēnais potenciāls.

Ilgstošos pētījumos ar maziem grauzējiem novēroja biežāku audzēju sastopamību ārējās auss kanālā un peļu tēviņiem aknu šūnu karcinomas un adenomas.

Teratogenitātes pētījumos ar žurkām un trušiem un fertilitātes pētījumos ar žurkām nekāda iedarbība netika novērota.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds, nātrija acetāts, etiķskābe un ūdens injekcijām.

Nesaderība

Šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) kopā ar citām zālēm. Tās nedrīkst ievadīt kopā ar citām zālēm vienā infūzijas šķīdumā vai šļircē. Neievadiet mitoksantronu ar citām zālēm caur vienu intravenozo sistēmu.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi.

ONCOTRONE nedrīkst lietot pēc derīguma termiņa, kas norādīts uz flakona un kastītes.

Pēc iepakojuma pirmreizējas atvēršanas (atvērts injekciju šķīduma flakons):

ONCOTRONE šķīdumu infūzijām pēc vajadzības var sadalīt atsevišķās devās. Šķīduma sadalīšana jāveic kontrolētos apstākļos saskaņā ar aseptikas noteikumiem. Ir pierādīts, ka šādos apstākļos ķīmiskā un fizikālā stabilitāte ir 7 dienas temperatūrā + 25°C.

No mikrobioloģiskā viedokļa, ja vien atvēršanas metode nepieļauj mikrobioloģiskas inficēšanas risku, produktu var lietot nekavējoties. Ja tas netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 7 dienas temperatūrā + 25°C.

Pēc šķīdināšanas vai pagatavošanas atbilstoši norādījumiem (mitoksantronu saturošs infūzijas šķīdums):

Ievadīšanai pagatavots infūzijas šķīdums jāizlieto 4 dienu laikā, ja tas tiek uzglabāt temperatūrā +4°C līdz +25°C, ja šķīdināšana vai atšķaidīšana notikusi kontrolētos apstākļos saskaņā ar aseptikas noteikumiem. Pēc tam atlikušais šķīdums jāiznīcina.

No mikrobioloģiskā viedokļa pagatavotais šķīdums jāizlieto nekavējoties. Ja pagatavotais šķīdums netiek izlietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem ir atbildīgs lietotājs, un tas nedrīkst pārsniegt 4 dienas temperatūrā +4°C līdz +25°C.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Atvērts ONCOTRONE injekciju flakons un gatavais, mitoksantronu saturošais infūzijas šķīdums jāuzglabā temperatūrā līdz + 25°C. Šķīdumus nedrīkst sasaldēt!

Iepakojuma veids un saturs

Primārais (tiešais) iepakojums

Dažādu izmēru caurspīdīgs I tipa stikla flakons , kas atbilst DIN-ISO prasībām.

Aizbāznis izgatavots no brombutila gumijas ar alumīnija aizsarguzmavu atbilstoši DIN-ISO prasībām.

Iepakojuma saturs

Oncotrone 2mg/ml ir sterils, tumši zils ūdeņains mitoksantrona hlorīda šķīdums. Ir pieejami šādi iepakojumu lielumi:

injekciju flakons ar 10 mg mitoksantrona 5 ml injekciju šķīduma;

injekciju flakons ar 20 mg mitoksantrona 10 ml injekciju šķīduma.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Rīkojoties ar mitoksantronu jāizmanto aizsargcimdi un aizsargbrilles.

Ja zāles nonāk saskarē ar ādu, gļotādu vai acīm, skartā vieta nekavējoties rūpīgi jāskalo ar ūdeni.

Mitoksantronu saturoši šķīdumi jāsavāc atsevišķi no citam zālēm.. Tukšie flakoni jāsavāc un jāiznīcina atbilstoši.

Priekšmeti, kas nonākuši saskarē ar mitoksantronu saturošiem šķīdumiem, jānotīra ar suspensiju, kas satur 5,5 svara daļas kalcija hipohlorīda uz 13 daļām ūdens. Pēc tam tie jāskalo ar lielu daudzumu ūdens. Traukus, kuri no iekšpuses detoksicēti ar hipohlorīdu, drīkst lietot atkārtotai mitoksantrona šķīdumu uzglabāšanai tikai pēc tam, kad tie izskaloti ar atšķaidītu etiķskābi un pēc tam ar ūdeni.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Baxter Oncology GmbH

Kanstr. 2

D-33790 Halle, Vācija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

96-0548

06-0260

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2001. gada 21. novembris.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2006. gada 20. novembris.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2015. gada augusts

SASKAŅOTS ZVA 24-09-2015

PAGE 1

PAGE 1