Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 20 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 40 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 40 mg/10 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 20 mg olmesartāna medoksomila (Olmesartanum medoxomilum) un 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) amlodipīna besilāta veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 40 mg olmesartāna medoksomila (Olmesartanum medoxomilum) un 5 mg amlodipīna (Amlodipinum) amlodipīna besilāta veidā.

Katra apvalkotā tablete satur 40 mg olmesartāna medoksomila (Olmesartanum medoxomilum) un 10 mg amlodipīna (Amlodipinum) amlodipīna besilāta veidā.

Palīgviela (-s) ar zināmu iedarbību

Katra 20 mg/ 5 mg apvalkotā tablete satur 5 mg laktozes monohidrāta.

Katra 40 mg/ 5 mg apvalkotā tablete satur 10 mg laktozes monohidrāta.

Katra 40 mg/ 10 mg apvalkotā tablete satur 10 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete

20 mg/ 5 mg apvalkotā tablete: Balta, apaļa, apvalkotā tablete ar iespiedumu “OA1” vienā pusē un gludu otru pusi.

Izmērs: 6,10 mm diametrā ± 0,20 mm.

40 mg/ 5 mg apvalkotā tablete: Balta līdz gandrīz balta, apaļa, apvalkotā tablete ar iespiedumu “OA3” vienā pusē un gludu otru pusi.

Izmērs: 8,10 mm diametrā ± 0,20 mm.

40 mg/ 10 mg apvalkotā tablete: Sarkanbrūna, apaļa, apvalkotā tablete ar iespiedumu “OA4” vienā pusē un gludu otru pusi.

Izmērs: 8,10 mm diametrā ± 0,20 mm.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas hipertensijas ārstēšana.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord indicēts pieaugušiem pacientiem, kuriem asinsspiediens netiek pietiekami kontrolēts ar olmesartāna medoksomila vai amlodipīna monoterapiju (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Ieteicamā Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord deva ir 1 tablete dienā.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 20 mg/5 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediens netiek pietiekami kontrolēts tikai ar 20 mg olmesartāna medoksomila vai 5 mg amlodipīna.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 40 mg/5 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediens netiek pietiekami kontrolēts ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 20 mg/5 mg apvalkotajām tabletēm.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 40 mg/10 mg var lietot pacienti, kuriem asinsspiediens netiek pietiekami kontrolēts ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 40 mg/5 mg apvalkotajām tabletēm.

Pirms fiksētā kombinētā preparāta lietošanas sākšanas ieteicams pakāpeniski titrēt atsevišķo sastāvdaļu devas. Klīniski atbilstošos gadījumos var apsvērt tiešu monoterapijas nomaiņu ar fiksēto kombinēto preparātu.

Pacientiem, kuri lieto olmesartāna medoksomilu un amlodipīnu atsevišķu tablešu veidā, ērtības labad var sākt lietot Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord tabletes ar tādu pašu sastāvdaļu devu.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord var lietot gan ēšanas laikā, gan neatkarīgi no ēšanas.

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci vai vecāki)

Gados vecākiem cilvēkiem kopumā nav nepieciešams pielāgot ieteikto devu, bet deva jāpalielina piesardzīgi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Ja nepieciešama devas palielināšana līdz maksimālajai olmesartāna medoksomila dienas devai – 40 mg, rūpīgi jākontrolē asinsspiediens.

Nieru darbības traucējumi

Maksimālā olmesartāna medoksomila deva pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 20 – 60 ml/min) ir 20 mg olmesartāna medoksomila vienu reizi dienā, jo pieredze par lielāku devu lietošanu šai pacientu grupai ir nepietiekama. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 20 ml/min) nav ieteicama (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem ieteicams kontrolēt kālija līmeni un kreatinīnu.

Aknu darbības traucējumi

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord uzmanīgi lietojams pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.4.un 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākuma deva ir 10 mg olmesartāna medoksomila vienu reizi dienā un maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 20 mg vienu reizi dienā. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem, kuri lieto diurētiskus līdzekļus un/vai citus antihipertensīvus līdzekļus, ieteicama rūpīga asinsspiediena un nieru darbības novērošana. Nav pieredzes par olmesartāna medoksomila lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem.

Tāpat kā visu kalcija antagonistu, arī amlodipīna eliminācijas pusperiods pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pagarināts, un devu lietošanas ieteikumi nav izstrādāti. Tāpēc Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord šiem pacientiem ir jālieto piesardzīgi. Amlodipīna farmakokinētika smagu aknu darbības traucējumu gadījumā nav pētīta. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem amlodipīns jāsāk lietot mazākajā devā un jātitrē lēnām. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošanas drošums un efektivitāte bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav noteikta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tablete jānorij un jāuzdzer pietiekami daudz šķidruma (piemēram, glāze ūdens). Tableti nedrīkst košļāt un tā jālieto katru dienu vienā un tajā pašā laikā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām, dihidropiridīna atvasinājumiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Otrais un trešais grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Smaga aknu mazspēja un žultsceļu nosprostojums (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošana vienlaicīgi ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Sastāvdaļas amlodipīna dēļ Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord ir kontrindicēts arī pacientiem ar:

- smagu hipotensiju;

- šoku (arī kardiogēno šoku);

- kreisā kambara izplūdes trakta obstrukciju (piemēram, augstas pakāpes aortas stenozi);

- hemodinamiski nestabilu sirds mazspēju pēc akūta miokarda infarkta.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar hipovolēmiju vai nātrija deficītu

Pacientiem, kuriem pēc intensīvas diurētiskas terapijas, samazinātas sāls uzņemšanas ar uzturu, caurejas vai vemšanas ir intravaskulāra šķidruma tilpuma un/vai nātrija samazināšanās, var rasties simptomātiska hipotensija, īpaši pēc pirmās devas lietošanas. Šie traucējumi jānovērš pirms Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošanas vai arī ieteicama stingra medicīniska uzraudzība ārstēšanas sākumā.

Citi stāvokļi ar stimulētu renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu

Pacientiem, kuriem asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīga galvenokārt no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas darbības (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar citām zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, piemēram, angiotensīna II receptoru antagonistiem, izraisīja akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju vai retos gadījumos akūtu nieru mazspēju.

Renovaskulāra hipertensija

Ārstējot pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi ar zālēm, kas ietekmē renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmu, ir palielināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Nieru darbības traucējumi un nieres pārstādīšana

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietojot pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, ieteicams periodiski kontrolēt kālija un kreatinīna līmeni serumā. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord nav ieteicams lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 20 ml/min) (skatīt 4.2.un 5.2. apakšpunktu). Nav pieredzes par Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošanu pacientiem, kuriem nesen pārstādīta niere, vai pacientiem ar beigu stadijas nieru mazspēju (t. i., kreatinīna klīrenss < 12 ml/min).

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotensīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Aknu darbības traucējumi

Amlodipīna un olmesartāna medoksomila kopējā iedarbība pacientiem ar aknu darbības traucējumiem ir pastiprināta (skatīt 5.2. apakšpunktu). Jāievēro piesardzība, Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietojot pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem traucējumiem olmesartāna medoksomila deva nedrīkst pārsniegt 20 mg (skatīt 4.2. apakšpunktu). Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem amlodipīna lietošana jāsāk mazākajā iespējamajā devā, un jāievēro piesardzība, gan sākot ārstēšanu, gan palielinot devu. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošana pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Hiperkaliēmija

Tāpat kā citu angiotensīna II antagonistu un AKE inhibitoru lietošanas gadījumā, ārstēšanas laikā iespējama hiperkaliēmija, īpaši tad, ja ir nieru darbības traucējumi un/vai sirds mazspēja (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem pastāv risks, ieteicama stingra kālija līmeņa kontrole serumā.

Lietošana vienlaicīgi ar kālija preparātiem, kāliju aizturošiem diurētiskajiem līdzekļiem, sāls aizstājējiem ar kāliju vai citām zālēm, kas var paaugstināt kālija līmeni (heparīnu u.c.), jāveic piesardzīgi un bieži kontrolējot kālija līmeni.

Litijs

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord, tāpat kā citus angiotensīna II receptoru antagonistus, nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar litiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord sastāvā esošā amlodipīna dēļ, tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem, kuriem ir aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze vai obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija.

Primārs aldosteronisms

Pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildreakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas nomācot renīna-angiotensīna sistēmu. Tādēļ Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Sirds mazspēja

Renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas inhibīcijas dēļ jutīgiem indivīdiem iespējamas nieru darbības pārmaiņas. Pacientiem ar smagu sirds mazspēju, kuriem nieru darbība varētu būt atkarīga no renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas aktivitātes, ārstēšana ar angiotensīnu konvertējošā enzīma (AKE) inhibitoriem un angiotensīna receptoru antagonistiem bijusi saistīta ar oligūriju un/vai progresējošu azotēmiju, un (retos gadījumos) ar akūtu nieru mazspēju un/vai nāvi.

Uzmanīgi jālieto pacientiem ar sirds mazspēju. Ilgstošā, placebo kontrolētā amlodipīna pētījumā pacientiem ar smagu III un IV (pēc NYHA klasifikācijas) pakāpes sirds mazspēju ziņotā plaušu tūskas sastopamība amlodipīna grupā bija lielāka nekā placebo grupā (skatīt 5.1. apakšpunktu). Kalcija kanālu blokatori, t.sk. arī amlodipīns, piesardzīgi jālieto pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju, jo tie var palielināt turpmāku kardiovaskulāru notikumu un mirstības risku.

Sprū līdzīga enteropātija

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kas lietojuši olmesartānu, vairākus mēnešus vai gadus pēc zāļu lietošanas sākšanas konstatēta smaga, hroniska caureja ar nozīmīgu ķermeņa masas samazināšanos, ko varētu būt izraisījusi vietēja, aizkavēta paaugstinātas jutības reakcija. Pacientu zarnu biopsijas materiālos bieži atklāta bārkstiņu atrofija. Ja pacientam ārstēšanas laikā ar olmesartānu rodas šādi simptomi un nav citas acīm redzamas etioloģijas, ārstēšana ar olmesartānu nekavējoties jāpārtrauc, un to nedrīkst atsākt. Ja nedēļas laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas caureja nemazinās, jākonsultējas ar speciālistu (t. i., gastroenterologu).

Etniskās atšķirības

Tāpat kā lietojot citus angiotensīna II antagonistus, Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord asinsspiedienu pazeminošā darbība nedaudz vājāka ir melnādainiem pacientiem, salīdzinot ar citiem, iespējams, tādēļ, ka melnādaino pacientu populācijā ar paaugstinātu asinsspiedienu biežāk sastopams zems renīna līmenis.

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem deva jāpalielina piesardzīgi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nedrīkst sākt angiotensīna II antagonistu lietošanu. Ja vien angiotensīna II antagonistu terapijas turpināšana netiek uzskatīta par būtiski svarīgu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz citiem antihipertensīvajiem līdzekļiem, kuriem ir apstiprināts lietošanas drošums grūtniecības laikā. Kad tiek atklāta grūtniecība, ārstēšana ar angiotensīna II antagonistiem jāpārtrauc nekavējoties un, ja tas ir atbilstoši, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Citi

Tāpat kā lietojot jebkuru antihipertensīvo līdzekli, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar išēmisku sirds slimību vai išēmisku cerebrovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Šīs zāles satur laktozi. Pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp-laktāzes nepietiekamību vai glikozes-galaktozes malabsorbciju šīs zāles lietot nevajadzētu.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Iespējamā mijiedarbība, kas saistīta ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord kombinēto preparātu

Jāņem vērā vienlaicīgas lietošanas gadījumā

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord asinsspiedienu pazeminošo darbību var pastiprināt vienlaicīga citu antihipertensīvo zāļu (piemēram, alfa blokatoru, diurētisko līdzekļu) lietošana.

Iespējamā mijiedarbība, kas saistīta ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord sastāvā esošo olmesartāna medoksomilu

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

AKE inhibitori, angiotensīna II receptoru blokatori un aliskirēns

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Kālija līmeni ietekmējošas zāles

Lietošana vienlaicīgi ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām kālija līmeni serumā iespējami palielinošām zālēm (piemēram, heparīnu, AKE inhibitoriem) var palielināt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja kālija līmeni ietekmējošas zāles ir jāparaksta kombinācijā ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord, ieteicams kontrolēt kālija līmeni serumā.

Litijs

Lietojot vienlaicīgi litiju un angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus un retos gadījumos angiotensīna II antagonistus, ziņots par pārejošu palielinātu litija koncentrāciju serumā un toksiskumu. Tādēļ vienlaicīga Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord un litija lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord un litijs ir jālieto vienlaicīgi, ieteicams uzmanīgi kontrolēt litija līmeni serumā.

Vienlaicīga lietošana, ievērojot piesardzību

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL), ieskaitot selektīvos COX-2 inhibitorus, acetilsalicilskābi (> 3 g/dienā) un neselektīvos NPL

Kad angiotensīna II antagonisti tiek lietoti vienlaicīgi ar NPL, iespējama antihipertensīvās iedarbības pavājināšanās. Turklāt vienlaicīga angiotensīna II antagonistu un NPL lietošana var palielināt nieru darbības pavājināšanās risku un izraisīt kālija līmeņa paaugstināšanos serumā. Tāpēc ieteicama nieru darbības kontrole šādas vienlaicīgas ārstēšanas sākumā, kā arī adekvāta pacienta hidratācija.

Žultsskābju sekvestrants holesevelams

Vienlaicīga žultsskābju sekvestranta holesevelama hidrohlorīda lietošana mazina olmesartāna kopējo sistēmisko iedarbību un maksimālo koncentrāciju plazmā un mazina t_1/2. Olmesartāna medoksomila lietošana vismaz 4 stundas pirms holesevelama hidrohlorīda mazināja zāļu mijiedarbības efektu. Jāapsver olmesartāna medoksomila lietošana vismaz 4 stundas pirms holesevelama hidrohlorīda devas lietošanas (skatīt 5.2.apakšpunktu ).

Papildu informācija

Pēc ārstēšanas ar antacīdu līdzekli (alumīnija magnija hidroksīdu) novēroja nelielas olmesartāna bioloģiskās pieejamības mazināšanos.

Olmesartāna medoksomilam nav nozīmīgas ietekmes uz varfarīna farmakokinētiku vai farmakodinamiku vai digoksīna farmakokinētiku. Olmesartāna medoksomila lietošanai kopā ar pravastatīnu nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz abu šo vielu farmakokinētiku veseliem brīvprātīgajiem.

Olmesartānam nepiemīt klīniski nozīmīga inhibējoša ietekme in vitro uz cilvēka citohroma P450 enzīmiem 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4, un tas neinducē citohroma P450 aktivitāti žurkām vai inducē to minimāli. Klīniski nozīmīga mijiedarbība starp olmesartānu un minēto citohroma P450 enzīmu metabolizētām zālēm nav paredzama.

Iespējamā mijiedarbība, kas saistīta ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord sastāvā esošo amlodipīnu

Citu zāļu ietekme uz amlodipīnu

CYP3A4 inhibitori

Lietojot amlodipīnu vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem (proteāzes inhibitoriem, azola grupas pretsēnīšu līdzekļiem, makrolīdu grupas antibiotikām, piemēram, eritromicīnu vai klaritromicīnu, verapamilu vai diltiazemu), var nozīmīgi palielināties amlodipīna kopējā iedarbība. Šo FK izmaiņu klīniskā ietekme gados vecākiem cilvēkiem var būt izteiktāka, tāpēc var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana.

Klaritromicīns ir CYP3A4 inhibitors. Pacientiem, kas saņem klaritromicīnu vienlaicīgi ar amlodipīnu ir palielināts hipotensijas rašanās risks. Amlodipīnu lietojot vienlaicīgi ar klaritomicīnu, ieteicams veikt rūpīgu pacientu novērošanu.

CYP3A4 induktori

Nav pieejami dati par CYP3A4 induktoru ietekmi uz amlodipīnu. Vienlaicīga CYP3A4 induktoru (piemēram, rifampicīna, asinszāles) lietošana var pazemināt amlodipīna koncentrāciju plazmā. Amlodipīns uzmanīgi jālieto kopā ar CYP3A4 induktoriem.

Amlodipīnu nav ieteicams lietot kopā ar greipfrūtiem vai greipfrūtu sulu, jo dažiem pacientiem var palielināties biopieejamība, izraisot pastiprinātu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Dantrolēns (infūzijā): dzīvniekiem pēc verapamila un intravenozas dantrolēna ievadīšanas novērota letāla kambaru fibrilācija un kardiovaskulārs kolapss saistībā ar hiperkaliēmiju. Hiperkaliēmijas riska dēļ pacientiem ar noslieci uz ļaundabīgu hipertermiju, kā arī ļaundabīgas hipertermijas ārstēšanas gadījumā vēlams izvairīties no vienlaicīgas kalcija kanālu blokatoru, piemēram, amlodipīna, lietošanas.

Amlodipīna ietekme uz citām zālēm

Amlodipīna asinsspiedienu pazeminošā iedarbība papildina citu antihipertensīvo līdzekļu asinsspiedienu pazeminošo iedarbību.

Klīniskajos mijiedarbības pētījumos amlodipīns neietekmēja atorvastatīna, digoksīna un varfarīna farmakokinētiku.

Simvastatīns: vienlaicīga atkārtotu 10 mg amlodipīna devu un 80 mg simvastatīna lietošana izraisīja simvastatīna kopējās iedarbības palielināšanos par 77%, salīdzinot ar simvastatīna monoterapiju. Pacientiem, kuri lieto pa 20 mg amlodipīna dienā, jāierobežo simvastatīna deva.

Takrolims: lietojot kopā ar amlodipīnu, pastāv takrolima līmeņa paaugstināšanās risks asinīs, taču šīs mijiedarbības mehānisms nav pilnībā noskaidrots. Lai izvairītos no takrolima toksicitātes, lietojot amlodipīnu pacientam, kas tiek ārstēts ar takrolimu, jākontrolē takrolima līmenis asinīs un nepieciešamības gadījumā jāpielāgo takrolima deva.

Ciklosporīns: prospektīvā pētījumā pacientiem ar pārstādītu nieri, lietojot vienlaicīgi ar amlodipīnu, novērota ciklosporīna minimālā līmeņa paaugstināšanās vidēji par 40%. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošana vienlaicīgi ar ciklosporīnu var palielināt ciklosporīna kopējo iedarbību. Vienlaicīgas lietošanas laikā jākontrolē minimālais ciklosporīna līmenis un atbilstoši nepieciešamībai jāsamazina ciklosporīna deva.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība (skatīt 4.3. apakšpunktu)

Nav datu par Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošanu grūtniecēm. Dzīvnieku reproduktīvās toksicitātes pētījumi ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord nav veikti.

Olmesartāna medoksomils (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord aktīvā sastāvdaļa)

Angiotensīna II antagonistus nav ieteicams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotensīna II antagonistu lietošana ir kontrindicēta 2. un 3. grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pierādījumi par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru iedarbības pirmajā grūtniecības trimestrī ir nepārliecinoši, tomēr nedaudz palielinātu risku nevar izslēgt. Kamēr nav kontrolētu epidemioloģisko datu par risku angiotensīna II antagonistu lietošanas gadījumā, līdzīgs risks var pastāvēt šīs grupas zālēm. Ja vien angiotensīna II antagonistu terapijas turpināšana netiek uzskatīta par būtiski svarīgu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz citiem antihipertensīvajiem līdzekļiem, kuriem ir apstiprināts lietošanas drošums grūtniecības laikā. Kad tiek atklāta grūtniecība, ārstēšana ar angiotensīna II antagonistiem jāpārtrauc nekavējoties un, ja tas ir atbilstoši, jāsāk alternatīva terapija.

Zināms, ka angiotensīna II antagonistu terapijas ietekmē otrajā un trešajā trimestrī cilvēkam ir bijusi fetotoksiska iedarbība (pavājināta nieru darbība, oligohidramnijs, galvaskausa pārkaulošanās aizkavēšanās) un toksiska iedarbība uz jaundzimušo (nieru mazspēja, hipotensija, hiperkaliēmija) (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Ja no otrā grūtniecības trimestra bijusi angiotensīna II antagonistu iedarbība, ieteicams veikt ultraskaņas nieru darbības un galvaskausa pārbaudi. Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas angiotensīna II antagonistus, rūpīgi jānovēro, vai viņiem nav hipotensijas (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Amlodipīns (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord aktīvā sastāvdaļa)

Dati par ierobežotu grūtniecības gadījumu skaitu, kad bijusi iedarbība, neliecina, ka amlodipīns vai citi kalcija receptoru antagonisti kaitīgi ietekmētu augļa veselību. Tomēr iespējams paildzinātu dzemdību risks.

Tāpēc Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord lietošana nav ieteicama pirmajā grūtniecības trimestrī un lietošana ir kontrindicēta otrajā un trešajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Barošana ar krūti

Olmesartāns izdalās pienā žurkām, kas zīda mazuļus, bet nav zināms, vai olmesartāns izdalās mātes pienā cilvēkam. Nav zināms, vai amlodipīns izdalās mātes pienā. Līdzīgi dihidropiridīna tipa kalcija kanālu blokatori izdalās mātes pienā.

Nav informācijas par olmesartāna un amlodipīna lietošanu barošanas ar krūti periodā, tāpēc Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord nav ieteicams lietot. Barošanas ar krūti periodā vēlams lietot citus ārstēšanas līdzekļus ar labāk noskaidrotu drošuma raksturojumu, īpaši barojot ar krūti jaundzimušo vai priekšlaikus dzimušu bērnu.

Fertilitāte

Dažiem ar kalcija kanālu blokatoriem ārstētiem pacientiem ziņots par pārejošām bioķīmiskām pārmaiņām spermatozoīda galviņā. Klīniskie dati par iespējamo amlodipīna ietekmi uz auglību ir nepietiekami. Vienā pētījumā žurkām atklāta nevēlama ietekme uz tēviņu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Dažkārt pacientiem, kuri saņem antihipertensīvu terapiju, var rasties reibonis, galvassāpes, slikta dūša vai nogurums, kas var traucēt spēju reaģēt. Īpaši piesardzīgiem jābūt ārstēšanas sākumā.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord:

Ārstēšanas laikā ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord biežāk ziņotās blakusparādības ir perifēra tūska (11,3%), galvassāpes (5,3%) un reibonis (4,5%).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord izraisītās blakusparādības klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas lietošanas drošuma uzraudzības pētījumos un spontānajos ziņojumos apkopotas tālāk sniegtajā tabulā, kur ir arī atsevišķo sastāvdaļu – olmesartāna medoksomila un amlodipīna – izraisītās blakusparādības, pamatojoties uz zināmo šo vielu lietošanas drošuma raksturojumu.

Blakusparādību rašanās iedalīšanai izmantota šāda terminoloģija:

ļoti bieži (≥1/10)

bieži (≥1/100 līdz <1/10)

retāk (≥1/1 000 līdz <1/100)

reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000)

ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem)

MedDRA

orgānu sistēmu grupa

Blakusparādības

Sastopamības biežums

Olmesartāna/

amlodipīna kombinācijaOlmesartānsAmlodipīnsAsins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Leikopēnija

Ļoti reti

Trombocitopēnija

Retāk

Ļoti reti

Imūnās sistēmas traucējumi

Alerģiska reakcija / Paaugstināta jutība pret zālēm

Reti

Ļoti reti

Anafilaktiska reakcija

Retāk

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperglikēmija

Ļoti reti

Hiperkaliēmija

Retāk

Reti

Hipertrigliceridēmija

Bieži

Hiperurikēmija

Bieži

Psihiskie traucējumi

Apjukums

Reti

Depresija

Retāk

Bezmiegs

Retāk

Aizkaitināmība

Retāk

Pavājināta dzimumtieksme

Retāk

Garastāvokļa pārmaiņas (arī trauksme)

Retāk

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

Bieži

Bieži

Bieži

Disgeizija

Retāk

Galvassāpes

Bieži

Bieži

Bieži (īpaši ārstēšanas sākumā)

Hipertonija

Ļoti reti

Hipoestēzija

Retāk

Retāk

Letarģija

Retāk

Parestēzija

Retāk

Retāk

Perifērā neiropātija

Ļoti reti

Posturāls reibonis

Retāk

Miega traucējumi

Retāk

Miegainība

Bieži

Ģībonis

Reti

Retāk

Trīce

Retāk

Ekstrapiramidāli traucējumi

Nav zināmi

Acu bojājumi

Redzes traucējumi (arī diplopija)

Bieži

Ausu un labirinta bojājumi

Troksnis ausīs

Retāk

Vertigo

Retāk

Retāk

Sirds funkcijas traucējumi

Stenokardija

Retāk

Retāk (arī stenokardijas pastiprināšanās)

Aritmija (arī bradikardija, ventrikulāra tahikardija un priekškambaru fibrilācija)

Retāk

Miokarda infarkts

Ļoti reti

Sirdsklauves

Retāk

Bieži

Tahikardija

Retāk

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipotensija

Retāk

Reti

Retāk

Ortostatiska hipotensija

Retāk

Pietvīkums

Reti

Bieži

Vaskulīts

Ļoti reti

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bronhīts

Bieži

Klepus

Retāk

Bieži

Retāk

Elpas trūkums

Retāk

Bieži

Faringīts

Bieži

Rinīts

Bieži

Retāk

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēderā

Bieži

Bieži

Vēdera izejas traucējumi (arī caureja un aizcietējums)

Bieži

Aizcietējums

Retāk

Caureja

Retāk

Bieži

Sausums mutē

Retāk

Retāk

Dispepsija

Retāk

Bieži

Bieži

Gastrīts

Ļoti reti

Gastroenterīts

Bieži

Smaganu hiperplāzija

Ļoti reti

Slikta dūša

Retāk

Bieži

Bieži

Pankreatīts

Ļoti reti

Sāpes vēdera augšdaļā

Retāk

Vemšana

Retāk

Retāk

Retāk

Sprū līdzīga enteropātija (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Paaugstināts aknu enzīmu līmenis

Bieži

Ļoti reti (pārsvarā saistīts ar holestāzi)

Hepatīts

Ļoti reti

Dzelte

Ļoti reti

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija

Retāk

Angioedēma

Reti

Ļoti reti

Alerģisks dermatīts

Retāk

Erythema multiforme

Ļoti reti

Eksantēma

Retāk

Retāk

Eksfoliatīvs dermatīts

Ļoti reti

Hiperhidroze

Retāk

Fotosensitivitāte

Ļoti reti

Nieze

Retāk

Retāk

Purpura

Retāk

Kvinkes tūska

Ļoti reti

Izsitumi

Retāk

Retāk

Retāk

Ādas krāsas maiņa

Retāk

Stīvena-Džonsona sindroms

Ļoti reti

Nātrene

Reti

Retāk

Retāk

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Potīšu tūska

Bieži

Artralģija

Retāk

Artrīts

Bieži

Muguras sāpes

Retāk

Bieži

Retāk

Muskuļu spazmas

Retāk

Reti

Bieži

Mialģija

Retāk

Retāk

Sāpes ekstremitātē

Retāk

Skeleta sāpes

Bieži

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Akūta nieru mazspēja

Reti

Hematūrija

Bieži

Biežāk urinēšana

Retāk

Urinēšanas traucējumi

Retāk

Niktūrija

Retāk

Polakiūrija

Retāk

Nieru darbības traucējumi

Reti

Urīnceļu infekcija

Bieži

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Erektīla disfunkcija/ impotence

Retāk

Retāk

Ginekomastija

Retāk

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Astēnija

Retāk

Retāk

Bieži

Sāpes krūtīs

Bieži

Retāk

Sejas tūska

Reti

Retāk

Nogurums

Bieži

Bieži

Bieži

Gripai līdzīgi simptomi

Bieži

Letarģija

Reti

Savārgums

Retāk

Retāk

Tūska

Bieži

Ļoti bieži

Sāpes

Bieži

Retāk

Perifēra tūska

Bieži

Bieži

Tūska ar paliekošu iespiedumu

Bieži

Izmeklējumi

Paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs

Retāk

Reti

Paaugstināts kreatīnfosfokināzes līmenis asinīs

Bieži

Pazemināts kālija līmenis asinīs

Retāk

Paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs

Bieži

Paaugstināts urīnskābes līmenis asinīs

Retāk

Paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis asinīs

Retāk

Samazināta ķermeņa masa

Retāk

Palielināta ķermeņa masa

Retāk

Ziņots par atsevišķiem laika ziņā ar angiotensīna II receptoru blokatoru lietošanu saistītiem rabdomiolīzes gadījumiem. Ar amlodipīnu ārstētiem pacientiem ziņots par atsevišķiem ekstrapiramidāla sindroma gadījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Zāļu valsts aģentūrai

Jersikas ielā 15

Rīgā, LV 1003

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Nav Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord pārdozēšanas pieredzes. Visticamākā olmesartāna medoksomila pārdozēšanas ietekme ir hipotensija un tahikardija; bradikardija iespējama, ja notikusi parasimpātiskā (vagālā) stimulācija. Paredzams, ka amlodipīna pārdozēšana izraisīs pārmērīgu perifēro vazodilatāciju ar izteiktu hipotensiju un, iespējams, ar reflektoru tahikardiju. Ziņots par izteiktu un iespējami ilgstošu sistēmisku hipotensiju līdz pat šokam ar letālu iznākumu.

Ārstēšana

Ja pārdozēšana notikusi nesen, var apsvērt kuņģa skalošanu. Veseliem indivīdiem aktivētās ogles ievadīšana uzreiz vai līdz 2 stundām pēc iekšķīgas amlodipīna lietošanas nozīmīgi mazinājusi amlodipīna uzsūkšanos.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord pārdozēšanas izraisītas klīniski nozīmīgas hipotensijas gadījumā nepieciešams aktīvs atbalsts kardiovaskulārajai sistēmai, tostarp arī cieša sirds un plaušu darbības uzraudzība, ekstremitāšu pacelšana un cirkulējošā šķidruma tilpuma un urīna izdalīšanās kontrole. Asinsvadu tonusa un asinsspiediena atjaunošanai var noderēt vazokonstriktors līdzeklis, ja vien nav kontrindikāciju tā lietošanai. Intravenozi ievadīts kalcija glikonāts var noderēt, novēršot kalcija kanālu blokādes efektus.

Amlodipīns izteikti saistās ar olbaltumvielām, tāpēc dialīzi veikt nav nozīmes. Olmesartāna dializējamība nav zināma.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: angiotensīna II antagonisti un kalcija kanālu blokatori, ATĶ kods C09DB02.

Darbības mehānisms

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord ir kombinēts angiotensīna II receptoru antagonista olmesartāna medoksomila un kalcija kanālu blokatora amlodipīna besilāta preparāts. Šo aktīvo vielu kombinācijai ir papildinoša antihipertensīvā iedarbība, pazeminot asinsspiedienu vairāk nekā katra sastāvdaļa atsevišķi.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes

8 nedēļu, dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā, faktoriāla plānojuma pētījumā 1940 pacientiem (71% baltās rases un 29% citu rasu pacienti) ārstēšana ar katru kombinēto Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkoto tablešu devu izraisīja nozīmīgi lielāku diastoliskā un sistoliskā asinsspiediena pazeminājumu nekā attiecīgās sastāvdaļas monoterapijā. Vidējā sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pārmaiņa bija atkarīga no devas: ‑24/‑14 mmHg (20 mg/5 mg kombinācija), ‑25/‑16 mmHg (40 mg/5 mg kombinācija) un ‑30/‑19 mmHg (40 mg/10 mg kombinācija).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes 40 mg/5 mg pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu sēdus stāvoklī vēl par 2,5/1,7 mmHg salīdzinājumā ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotajām tabletēm 20 mg/5 mg. Arī Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes 40 mg/10 mg pazemināja sistolisko/diastolisko asinsspiedienu sēdus stāvoklī vēl par 4,7/3,5 mmHg salīdzinājumā ar Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotajām tabletēm 40 mg/5 mg.

Pacientu daļa, kas sasniedza mērķa asinsspiedienu (< 140/90 mmHg pacientiem bez cukura diabēta un < 130/80 mmHg diabēta slimniekiem), bija 42,5%, 51,0% un 49,1% ar attiecīgi Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes 20 mg/5 mg, 40 mg/5 mg un 40 mg/10 mg.

Lielākā Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkoto tablešu antihipertensīvās iedarbības daļa parasti tika sasniegta pirmajās 2 terapijas nedēļās.

Otrs dubultmaskētais, randomizētais, placebo kontrolētais pētījums vērtēja amlodipīna pievienošanas efektivitāti, ārstējot baltās rases pacientus, kuriem asinsspiediens nebija pietiekami kontrolēts ar
8 nedēļu 20 mg olmesartāna medoksomila monoterapiju.

Pacientiem, kuri turpināja lietot tikai 20 mg olmesartāna medoksomila, sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens vēl pēc 8 nedēļām pazeminājās par -10,6/ -7,8 mmHg. 5 mg amlodipīna pievienošana 8 nedēļas izraisīja sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par ‑16,2/‑10,6 mmHg (p = 0,0006).

Pacientu daļa, kas sasniedza mērķa asinsspiedienu (< 140/90 mmHg pacientiem bez cukura diabēta un < 130/80 mmHg diabēta slimniekiem), bija 44,5% ar 20 mg/5 mg kombināciju, salīdzinot ar 28,5% ar 20 mg olmesartāna medoksomila.

Vēl vienā pētījumā tika vērtēta dažādu olmesartāna medoksomila devu pievienošana baltās rases pacientiem, kuriem asinsspiediens nebija pietiekami kontrolēts ar 8 nedēļu 5 mg amlodipīna monoterapiju.

Pacientiem, kuri turpināja lietot tikai 5 mg amlodipīna, sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens vēl pēc 8 nedēļām pazeminājās par -9,9/ -5,7 mmHg. 20 mg olmesartāna medoksomila pievienošana izraisīja sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par ‑15,3/‑9,3 mmHg un 40 mg olmesartāna medoksomila pievienošana izraisīja sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par ‑16,7/‑9,5 mmHg (p < 0,0001).

Pacientu daļa, kas sasniedza mērķa asinsspiedienu (< 140/90 mmHg pacientiem bez cukura diabēta un < 130/80 mmHg diabēta slimniekiem), bija 29,9% grupā, kas turpināja lietot tikai 5 mg amlodipīna, 53,5% Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes 20 mg/5 mg un 50,5% Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes 40 mg/5 mg grupā.

Randomizēti dati pacientiem ar nekontrolētu hipertensiju, kuros būtu salīdzināta vidējas Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes devas kombinētā terapija ar amlodipīna vai olmesartāna devas palielināšanu līdz maksimālajai devai monoterapijā, nav pieejami.

Trīs veiktie pētījumi apstiprināja, ka vienu reizi dienā lietota Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes asinsspiedienu pazeminošā darbība saglabājās 24 stundu intervālā ar minimālā un maksimālā raksturlieluma attiecību 71% - 82% sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena atbildes reakcijai un 24 stundu efektivitāti, kas apstiprināta ar ambulatoru asinsspiediena kontroli.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes antihipertensīvā iedarbība bija līdzīga neatkarīgi no vecuma un dzimuma, kā arī pacientiem ar cukura diabētu un bez tā.

Divos atklātos, nerandomizētos paplašinājuma pētījumos ilgstoša iedarbība pēc viena gada, lietojot Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes 40 mg/5 mg, tika pierādīta 49 – 67% pacientu.

Olmesartāna medoksomils (Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes aktīvā sastāvdaļa)

Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes sastāvdaļa olmesartāna medoksomils ir selektīvs angiotensīna II 1. tipa (AT1) receptoru antagonists. Olmesartāna medoksomils tiek strauji pārveidots par farmakoloģiski aktīvo metabolītu olmesartānu. Angiotensīns II ir primārais vazoaktīvais renīna-angiotensīna-aldosterona sistēmas hormons, un tam ir nozīmīga loma hipertensijas patofizioloģijā. Angiotensīna II iedarbība ietver vazokonstrikciju, aldosterona sintēzes un atbrīvošanās stimulāciju, sirds stimulāciju un nātrija reabsorbciju nierēs. Olmesartāns bloķē angiotensīna II vazokonstriktoro un aldosterona izdalīšanos veicinošo darbību, bloķējot tā saistīšanos pie AT1 receptoriem audos, arī asinsvadu gludajā muskulatūrā un virsnierēs. Olmesartāna darbība nav atkarīga no angiotensīna II sintēzes avota vai ceļa. Selektīvs antagonisms pret angiotensīna II (AT₁) receptoriem palielina renīna līmeni plazmā un angiotensīna I un II koncentrāciju un nedaudz mazina aldosterona koncentrāciju plazmā.

Hipertensijas gadījumā olmesartāna medoksomils izraisa no devas atkarīgu, ilgstošu arteriālā asinsspiediena pazemināšanos. Nav pierādījumu par pirmās devas hipotensiju, tahifilaksiju ilgstošas ārstēšanas laikā vai par atgriezenisku hipertensiju pēc terapijas pārtraukšanas.

Olmesartāna medoksomila lietošana vienu reizi dienā pacientiem ar hipertensiju efektīvi un vienmērīgi pazemina asinsspiedienu 24 stundas. Lietošana vienu reizi dienā asinsspiedienu pazemināja līdzīgi kā tādas pašas kopējās dienas devas lietošana divreiz dienā.

Turpinot ārstēšanu, maksimālais asinsspiediena pazeminājums tiek sasniegts 8 nedēļas pēc terapijas sākšanas, kaut gan nozīmīga asinsspiediena pazemināšanās tiek novērota jau pēc 2 terapijas nedēļām.

Olmesartāna medoksomila ietekme uz mirstību un saslimstību vēl nav zināma.

Randomizētā olmesartāna un diabētiskās mikroalbuminūrijas profilakses (The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention; ROADMAP) pētījumā 4447 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, normoalbuminūriju un vismaz vienu papildu kardiovaskulārā riska faktoru pārbaudīja, vai ārstēšana ar olmesartānu var aizkavēt mikroalbuminūrijas parādīšanos. Novērošanas laika mediāna bija 3,2 gadi. Pacienti saņēma vai nu olmesartānu, vai placebo papildus citiem antihipertensīviem līdzekļiem, izņemot AKE inhibitorus un ARB.

Pētījumā konstatēja primārā mērķa kritērija – laika līdz mikroalbuminūrijas sākumam – riska samazināšanos par labu olmesartānam. Pēc AS atšķirību korekcijas šis riska samazinājums vairs nesasniedza statistisku ticamību. Mikroalbuminūrija radās 8,2% pacientu olmesartāna grupā (178 no 2160) un 9,8% placebo grupā (210 no 2139).

Sekundārie mērķa kritēriji – akūti kardiovaskulāri notikumi – radās 96 pacientiem (4,3%), lietojot olmesartānu, un 94 pacientiem (4,2%), lietojot placebo. Olmesartāna lietošanas gadījumā kardiovaskulāras mirstības sastopamība bija lielāka nekā placebo lietošanas gadījumā (15 pacienti (0,7%), salīdzinot ar 3 pacientiem (0,1%)), neskatoties uz līdzīgu neletāla insulta (14 pacienti (0,6%), salīdzinot ar 8 pacientiem (0,4%)), neletāla miokarda infarkta (17 pacienti (0,8%), salīdzinot ar 26 pacientiem (1,2%)) un nekardiovaskulāras nāves gadījumu skaitu (11 pacienti (0,5%), salīdzinot ar 12 pacientiem (0,5%)). Kopējā mirstība olmesartāna lietošanas gadījumā skaitliski palielinājās (26 pacienti (1,2%), salīdzinot ar 15 pacientiem (0,7%)), ko galvenokārt noteica lielākais letālu akūtu kardiovaskulāru traucējumu skaits.

„Olmesartāns samazina terminālas nieru slimības biežumu pacientiem ar diabētisko nefropātiju” (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial; ORIENT) pētījumā pārbaudīja olmesartāna ietekmi uz renāliem un kardiovaskulāriem mērķa kritērijiem 577 randomizētiem japāņu un ķīniešu izcelsmes pacientiem ar 2. tipa diabētu, kuriem bija manifesta nefropātija. Novērošanas perioda mediāna bija 3,1 gads. Pacienti saņēma vai nu olmesartānu, vai placebo papildus citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī AKE inhibitoriem.

Primāro salikto mērķa kritēriju (laiku līdz pirmajam kreatinīna līmeņa dubultošanās serumā, terminālas nieru slimības, jebkādu cēloņu izraisītas nāves gadījumam) konstatēja 116 pacientiem olmesartāna grupā (41,1%) un 129 pacientiem placebo grupā (45,4%) (riska attiecība 0,97 (95% TI 0,75 – 1,24); p = 0,791). Šo salikto sekundāro kardiovaskulāro mērķa kritēriju konstatēja 40 ar olmesartānu ārstēto pacientu (14,2%) un 53 ar placebo ārstēto pacientu (18,7%). Saliktais kardiovaskulārais mērķa kritērijs ietvēra kardiovaskulāru nāvi 10 (3,5%) pacientiem, kuri saņēma olmesartānu, salīdzinot ar 3 (1,1%) pacientiem, kuri saņēma placebo; attiecīgi kopējā mirstība 19 (6,7%), salīdzinot ar 20 (7,0%), neletāls insults 8 (2,8%), salīdzinot ar 11 (3,9%), un neletāls miokarda infarkts 3 (1,1%), salīdzinot ar 7 (2,5%).

Amlodipīns (Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes aktīvā sastāvdaļa)

Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes sastāvdaļa amlodipīns ir kalcija kanālu blokators, kas inhibē kalcija jonu iekļūšanu cauri membrānai caur spriegumatkarīgajiem L tipa kanāliem sirdī un gludajā muskulatūrā. Eksperimentālie dati liecina, ka amlodipīns saistās gan pie dihidropiridīna, gan nedihidropirīdīna saistīšanās vietām. Amlodipīns ir relatīvi asinsvadu selektīvs ar lielāku iedarbību uz asinsvadu gludās muskulatūras šūnām nekā uz sirds muskulatūras šūnām. Amlodipīna antihipertensīvo iedarbību nosaka tiešā relaksējošā iedarbība uz artēriju gludo muskulatūru, kas izraisa perifērās pretestības mazināšanos un līdz ar to arī asinsspiediena pazemināšanos.

Hipertensīviem pacientiem amlodipīns izraisa no devas atkarīgu, ilgstošu arteriālā asinsspiediena pazemināšanos. Nav pierādījumu par pirmās devas hipotensiju, tahifilaksiju ilgstošas ārstēšanas laikā vai par atgriezenisku hipertensiju pēc terapijas pārtraukšanas.

Pēc terapeitisku devu lietošanas pacientiem ar hipertensiju amlodipīns izraisa efektīvu asinsspiediena pazemināšanos guļus, sēdus un stāvus stāvoklī. Ilgstoša amlodipīna lietošana nav saistīta ar nozīmīgām sirdsdarbības ātruma vai kateholamīna līmeņa pārmaiņām plazmā. Hipertensīviem pacientiem ar normālu nieru darbību terapeitiskas amlodipīna devas samazina nieru asinsvadu pretestību un paātrina glomerulāro filtrāciju, kā arī uzlabo nieru plazmas plūsmu, nemainot filtrācijas frakciju vai proteinūriju.

Hemodinamikas pētījumos pacientiem ar sirds mazspēju un klīniskajos pētījumos, kas balstīti uz slodzes testiem pacientiem ar II – IV pakāpes (pēc NYHA klasifikācijas) sirds mazspēju novērots, ka amlodipīns neizraisa nekādu klīnisku stāvokļa pasliktināšanos, nosakot pēc slodzes panesamības, kreisā kambara izsviedes frakcijas un klīniskajām pazīmēm un simptomiem.

Placebo kontrolētā pētījumā (PRAISE), kas bija plānots pacientu ar III – IV pakāpes (pēc NYHA klasifikācijas) sirds mazspēju, kuri saņēma digoksīnu, diurētiskos līdzekļus un AKE inhibitorus, novērtēšanai, konstatēts, ka pacientiem ar sirds mazspēju amlodipīns neizraisīja palielinātu mirstības vai kombinēto mirstības un saslimstības risku.

Ilgstošā amlodipīna novērošanas pētījumā ar placebo kontroli (PRAISE-2) pacientiem ar III un IV (pēc NYHA klasifikācijas) pakāpes sirds mazspēju bez klīniskiem simptomiem vai objektīvām atradēm, kas liecinātu par išēmisku slimību, kuri lietoja stabilas AKE inhibitoru, uzpirkstītes preparātu un diurētisko līdzekļu devas, amlodipīns neietekmēja kopējo kardiovaskulāro mirstību. Šajā pašā pacientu grupā amlodipīna lietošana bija saistīta ar palielinātu ziņojumu skaitu par plaušu tūsku, neskatoties uz to, ka nebija nozīmīgas sirds mazspējas pastiprināšanās sastopamības atšķirības, salīdzinot ar placebo.

Miokarda infarkta profilakses pētījums (ALLHAT)

Veikts randomizēts, dubultmaskēts, saslimstības-mirstības pētījums ar nosaukumu „Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT), lai salīdzinātu jaunākas zāļu terapijas: amlodipīnu 2,5 – 10 mg/d (kalcija kanālu blokators) vai lisinoprilu 10 – 40 mg/d (AKE inhibitors) kā pirmās izvēles terapiju ar tiazīdu grupas diurētiskā līdzekļa hlortalidona 12,5 – 25 mg/d terapiju vieglas vai vidēji smagas hipertensijas ārstēšanai.

Kopumā tika randomizēti un vidēji 4,9 gadus novēroti 33 357 hipertensijas slimnieki 55 gadu vecumā vai vecāki. Pacientiem bija vismaz vēl viens KSS riska faktors, piemēram, pārciests miokarda infarkts vai insults (> 6 mēnešiem pirms iekļaušanas) vai cita apstiprināta KVS (kopā 51,5%), 2. tipa cukura diabēts (36,1%), ABL-H < 35 mg/dl (11,6%), kreisā kambara hipertrofija, kas atklāta elektrokardiogrammā vai ehokardiogrāfiski (20,9%), cigarešu smēķēšana (pašreiz) (21,9%).

Primārais mērķa kritērijs bija letālas KSS un neletāla miokarda infarkta apvienojums. Nebija nozīmīgas primārā mērķa kritērija atšķirības starp amlodipīnu saturošu un hlortalidonu saturošu terapiju: RR 0,98 95% TI (0,90 – 1,07) p=0,65. No sekundārajiem mērķa kritērijiem sirds mazspējas sastopamība (saliktā kombinētā kardiovaskulārā mērķa kritērija sastāvdaļa) amlodipīna grupā bija nozīmīgi lielāka nekā hlortalidona grupā (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% TI [1,25 – 1,52] p<0,001). Taču visu cēloņu izraisītas mirstības ziņā starp amlodipīnu saturošu un hlortalidonu saturošu terapiju nebija nozīmīgas atšķirības (RR 0,96 95% TI [0,89 – 1,02] p=0,20).

Cita informācija

Divos lielos randomizētos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotensīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotensīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotensīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna pievienošanas papildus standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotensīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotās tabletes

Pēc iekšķīgas Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkoto tablešu lietošanas maksimālā olmesartāna un amlodipīna koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc attiecīgi 1,5 – 2 h un 6 – 8 stundām. Abu aktīvo vielu uzsūkšanās ātrums un apjoms no Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotajām tabletēm atbilst abu sastāvdaļu uzsūkšanās ātrumam un apjomam no atsevišķām tabletēm. Uzturs neietekmē olmesartāna un amlodipīna bioloģisko pieejamību no Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkotajām tabletēm.

Olmesartāna medoksomils (Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkoto tablešu aktīvā sastāvdaļa)

Uzsūkšanās un izkliede

Olmesartāna medoksomils ir priekšzāles. Uzsūkšanās laikā no gastrointestinālā trakta zarnu gļotādā un portālās asinīs esterāzes to ātri pārvērš par farmakoloģiski aktīvu metabolītu – olmesartānu. Plazmā vai izdalījumos nav konstatēts nemainīts olmesartāna medoksomils vai nemainīta medoksomila daļas sānu ķēde. Olmesartāna absolūtā bioloģiskā pieejamība no tablešu zāļu formas vidēji bija 25,6%.

Olmesartāna vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) tiek sasniegta aptuveni 2 stundu laikā pēc olmesartāna medoksomila iekšķīgas lietošanas, un olmesartāna koncentrācija plazmā palielinās aptuveni lineāri, palielinot vienreizējo iekšķīgi lietojamo devu aptuveni līdz 80 mg.

Uzturs olmesartāna farmakokinētiku ietekmēja minimāli, tādēļ olmesartāna medoksomilu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Klīniski nozīmīgas ar dzimumu saistītas olmesartāna farmakokinētikas atšķirības nav novērotas.

Olmesartāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumiem (99,7%), bet klīniski nozīmīgas mijiedarbības iespēja izstumšanas dēļ no saistīšanās vietām ar olbaltumiem starp olmesartānu un citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kas izteikti saistās ar olbaltumiem, ir maza (par ko liecina klīniski nozīmīgas mijiedarbības trūkums starp olmesartāna medoksomilu un varfarīnu). Olmesartāna saistīšanās ar asins šūnām ir nenozīmīga. Vidējais izkliedes tilpums pēc intravenozas ievadīšanas ir mazs (16 – 29 l).

Biotransformācija un eliminācija

Kopējais olmesartāna plazmas klīrenss parasti bija 1,3 l/h (SK 19%) un relatīvi lēns, salīdzinot ar asinsplūsmu aknās (aptuveni 90 l/h). Pēc vienreizējas iekšķīgas ar ¹⁴C iezīmētas olmesartāna medoksomila devas lietošanas 10 – 16% lietotās radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu (lielākā daļa 24 stundu laikā pēc devas ieņemšanas) un atlikusī konstatētā radioaktīvā preparāta daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Ņemot vērā, ka sistēmiskā pieejamība ir 25,6%, var aprēķināt, ka pēc uzsūkšanās olmesartāns tiek izvadīts gan caur nierēm (aptuveni 40%), gan caur aknām un žultsceļiem (aptuveni 60%). Viss konstatētais radioaktīvais preparāts bija olmesartāns. Nevienu citu nozīmīgu metabolītu nekonstatēja. Olmesartāna atkārtota enterohepātiska cirkulācija ir minimāla. Liela olmesartāna daļa izdalās ar žulti, tāpēc lietošana pacientiem ar žultsceļu nosprostojumu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Olmesartāna terminālais eliminācijas pusperiods pēc vairāku devu iekšķīgas lietošanas bija 10 – 15 stundas. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pēc dažu pirmo devu lietošanas, un turpmāku uzkrāšanos pēc 14 dienu ilgas lietošanas nekonstatēja. Nieru klīrenss ir aptuveni 0,5 – 0,7 l/h, un tas nav atkarīgs no devas.

Zāļu mijiedarbība

Žultsskābju sekvestrants holesevelams

Vienlaicīga 40 mg olmesartāna medoksomila un 3750 mg holesevelama hidrohlorīda lietošana veselām pētāmām personām izraisīja C_max samazināšanos par 28% un olmesartāna AUC samazināšanos par 39%. Mazāk izteiktu ietekmi – C_max un AUC samazināšanos par attiecīgi 4% un 15% – novēroja, kad olmesartāna medoksomilu lietoja 4 stundas pirms holesevelama hidrohlorīda.

Olmesartāna eliminācijas pusperiods samazinājās par 50 – 52% neatkarīgi no tā, vai tas tika lietots vienlaicīgi vai 4 stundas pirms holesevelama hidrohlorīda (skatīt 4.5.apakšpunktu).

Amlodipīns (Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkoto tablešu aktīvā sastāvdaļa)

Uzsūkšanās un izkliede

Pēc iekšķīgas terapeitisku devu lietošanas amlodipīns labi uzsūcas, maksimālo koncentrāciju asinīs sasniedzot 6 – 12 stundas pēc devas lietošanas. Aprēķinātā absolūtā biopieejamība ir starp 64 un 80%. Izkliedes tilpums ir aptuveni 21 l/kg. In vitro pētījumi rāda, ka aptuveni 97,5% asinsritē esošā amlodipīna ir saistīti ar plazmas olbaltumiem.

Amlodipīna uzsūkšanos neietekmē vienlaicīga uztura lietošana.

Biotransformācija un eliminācija

Terminālais plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 35 – 50 stundu, kas atbilst lietošanai reizi dienā. Amlodipīns aknās tiek ekstensīvi metabolizēts līdz neaktīviem metabolītiem. Aptuveni 10% sākotnējās vielas un 60% metabolītu tiek izvadīti urīnā.

Olmesartāna medoksomils un amlodipīns (Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkoto tablešu aktīvās sastāvdaļas)

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija (līdz 18 gadu vecumam)

Pediatriskiem pacientiem farmakokinētikas dati nav pieejami.

Gados vecāki cilvēki (65 gadus veci vai vecāki)

Gados vecākiem (65 – 75 g. v.) hipertensijas slimniekiem olmesartāna AUC līdzsvara stāvoklī bija palielināts aptuveni par 35%, ļoti veciem pacientiem (> 75 g. v.) – aptuveni par 44%, salīdzinot ar jaunāku vecuma grupu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Tas var būt vismaz daļēji saistīts ar nieru darbības pavājināšanos šajā pacientu grupā. Taču ieteicamā dozēšanas shēma gados vecākiem cilvēkiem ir tāda pati, lai gan jāievēro piesardzība, palielinot devu.

Maksimālās amlodipīna koncentrācijas sasniegšanas laiks plazmā gados jaunākiem un gados vecākiem pacientiem ir līdzīgs. Gados vecākiem cilvēkiem amlodipīna klīrensam ir nosliece mazināties, izraisot AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanos. AUC un eliminācijas pusperioda palielināšanās pacientiem ar sastrēguma sirds mazspēju bija tāda, kāda paredzama pacientu vecuma grupai šajā pētījumā (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību olmesartāna AUC līdzsvara stāvoklī palielinājās par 62%, 82% un 179% attiecīgi pacientiem ar vieglu, vidēji smagu un smagu nieru mazspēju, salīdzinot ar veseliem kontrolgrupas brīvprātīgajiem (skatīt 4.2.un 4.4. apakšpunktu).

Amlodipīns plaši metabolizējas līdz neaktīviem metabolītiem. 10% vielas tiek izvadīts nemainītā veidā urīnā. Amlodipīna koncentrācijas pārmaiņas plazmā nav saistītas ar nieru darbības traucējumu pakāpi. Šiem pacientiem amlodipīnu var lietot parastā devā. Amlodipīns nav dializējams.

Aknu darbības traucējumi

Pēc vienreizējas iekšķīgas devas lietošanas olmesartāna AUC bija par 6% un 65% lielāks attiecīgi pacientiem ar vieglu un vidēji smagu aknu mazspēju, salīdzinot ar atbilstošiem līdzīgiem veseliem kontrolgrupas dalībniekiem. Olmesartāna nesaistītā daļa 2 stundas pēc devas ieņemšanas veseliem cilvēkiem, pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem un pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem bija attiecīgi 0,26%, 0,34% un 0,41%. Pēc atkārtotu devu lietošanas pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem olmesartāna vidējais AUC atkal bija par aptuveni 65% augstāks nekā veseliem brīvprātīgajiem kontrolgrupā. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem un veseliem brīvprātīgajiem olmesartāna vidējie C_max raksturlielumi bija līdzīgi. Olmesartāna medoksomils nav pētīts pacientiem ar smagu aknu mazspēju (skatīt 4.2.un 4.4. apakšpunktu).

Ir ļoti maz klīnisko datu par amlodipīna lietošanu pacientiem ar aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar aknu darbības traucējumiem amlodipīna klīrenss ir samazināts un eliminācijas pusperiods ir pagarināts, izraisot AUC palielināšanos par aptuveni 40% - 60% (skatīt 4.2.un 4.4. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Ņemot vērā katras vielas neklīniskās toksicitātes raksturojumu, toksicitātes pastiprināšanās kombinētas lietošanas gadījumā nav paredzama, jo katrai vielai ir atšķirīgs mērķis, t. i., nieres olmesartāna medoksomilam un sirds amlodipīnam.

3 mēnešu atkārtotu devu toksicitātes pētījumā ar iekšķīgi lietotu olmesartāna medoksomila/amlodipīna kombināciju žurkām tika novērotas šādas pārmaiņas: pazemināti ar sarkano asinsķermenīšu skaitu saistītie raksturlielumi un pārmaiņas nierēs, ko varētu izraisīt olmesartāna medoksomila sastāvdaļa; pārmaiņas zarnās (lūmena paplašināšanās un difūza gļotādas sabiezēšana līkumainajā un resnajā zarnā) un virsnierēs (kamoliņu garozas šūnu hipertrofija un fascikulāro garozas šūnu vakuolizācija), un vadu hipertrofija piena dziedzeros, ko varētu izraisīt amlodipīna sastāvdaļa. Šīs pārmaiņas ne pastiprināja iepriekš ziņoto un pastāvošo atsevišķo vielu toksicitāti, ne izraisīja jaunu toksicitāti. Netika novērota toksikoloģiska sinerģiska iedarbība.

Olmesartāna medoksomils (Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkoto tablešu aktīvā sastāvdaļa)

Hroniska toksiskuma pētījumos ar žurkām un suņiem olmesartāna medoksomilam konstatēja līdzīgu iedarbību kā citiem AT₁ receptoru antagonistiem un AKE inhibitoriem: palielināts atlieku slāpekļa un kreatinīna līmenis asinīs; samazināta sirds masa; samazināti eritrocītu raksturlielumi (eritrocītu skaits, hemoglobīna, hematokrīta līmenis); histoloģiskas norādes par nieru bojājumu (reģeneratīvi nieru epitēlija bojājumi, bazālās membrānas sabiezēšana, kanāliņu paplašināšanās). Šīs olmesartāna medoksomila farmakoloģiskās darbības izraisītās blakusparādības radās arī preklīniskajos pētījumos, lietojot citus AT₁ receptoru antagonistus un AKE inhibitorus, un tās var mazināt, vienlaicīgi iekšķīgi lietojot nātrija hlorīdu. Abām sugām novēroja palielinātu renīna aktivitāti plazmā un nieru juksta glomerulāro šūnu hipertrofiju/hiperplāziju. Šīm pārmaiņām, kas ir tipiska AKE inhibitoru grupas un citu AT₁ receptoru antagonistu iedarbība, domājams, nav klīniskas nozīmes.

Tāpat kā citiem AT₁ receptoru antagonistiem, konstatēts, ka arī olmesartāna medoksomils palielina hromosomu defektu sastopamību šūnu kultūrās in vitro. Nozīmīgu ietekmi vairākos in vivo pētījumos, lietojot olmesartāna medoksomilu ļoti lielā iekšķīgā devā – līdz 2000 mg/kg –, nekonstatēja. Plašu genotoksiskuma pārbaužu programmu apkopotie dati liecina, ka olmesartānam nav raksturīga genotoksiska ietekme klīniskas lietošanas apstākļos.

Olmesartāna medoksomils nebija kancerogēns ne žurkām 2 gadus ilgā pētījumā, ne transgēns pelēm, pārbaudot divos 6 mēnešu kanceroģenēzes pētījumos.

Reproduktivitātes pētījumos žurkām olmesartāna medoksomils auglību neietekmēja un netika iegūti pierādījumi teratogēnai iedarbībai. Tāpat kā lietojot citus angiotensīna II antagonistus, pēc pakļaušanas olmesartāna medoksomila iedarbībai samazinājās pēcnācēju dzīvildze un pēc preparāta lietošanas mātītēm vēlīnā grūtniecības un zīdīšanas laikā novēroja nieru bļodiņu paplašināšanos. Tāpat kā citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī olmesartāna medoksomilam pierādīta toksiskāka ietekme uz grūsnām trušu mātītēm nekā uz grūsnām žurku mātītēm, tomēr norādījumu par toksisku ietekmi uz augli nebija.

Amlodipīns (Olmesartan medoxomil/Amlodipine apvalkoto tablešu aktīvā sastāvdaļa)

Reproduktīvā toksikoloģija

Reproduktivitātes pētījumā žurkām un pelēm lietojot vielas devas, kas aptuveni 50 reižu pārsniedz maksimālo cilvēkam ieteicamo devu, pamatojoties uz devu miligramos uz kg ķermeņa masas, tika novērota vēlākas un ilgstošākas dzemdības, kā arī mazuļu dzīvildzes samazināšanās.

Fertilitātes traucējumi

Žurkām, kas saņēma līdz 10 mg/kg amlodipīna dienas devas (tēviņi un mātītes tās saņēma attiecīgi 64 un 14 dienas pirms pārošanās), ietekme uz fertilitāti netika novērota (minētās devas ir 8 reizes* lielākas par maksimālo cilvēkam ieteicamo devu – 10 mg, pamatojoties uz devu miligramos uz m² ķermeņa virsmas laukuma). Citā pētījumā, kura laikā žurku tēviņi 30 dienas saņēma amlodipīna besilāta devu, kas līdzīga cilvēkam paredzētajai devai, pamatojoties uz miligramiem uz kg ķermeņa masas, tika novērota folikulus stimulējošā hormona un testosterona koncentrācijas pazemināšanās plazmā, kā arī spermas blīvuma, nobriedušu spermatozoīdu un nobriedušu Sertoli šūnu skaita samazināšanās.

Kancerogenitāte, mutagenitāte

Žurkām un pelēm, kam divus gadus tika ievadīts amlodipīns, apstākļos, kad vielas aprēķinātā koncentrācija atbilda tai, ko rada 0,5, 1,25 un 2,5 mg/kg dienas devas, pierādījumi par kancerogenitāti netika iegūti. Maksimālā deva bija tuva maksimālajai devai, ko panes peles, bet ne žurkas (pelēm tā bija līdzīga, bet žurkām divas reizes* lielāka par maksimālo ieteicamo klīnisko devu – 10 mg, pamatojoties uz devu miligramos uz m² ķermeņa virsmas laukuma).

Mutagenitātes pētījumu laikā preparāta izraisīta iedarbība netika konstatēta ne gēnu, ne hromosomu

līmenī.

*Pacientiem ar ķermeņa masu 50 kg

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols:

Preželatinizēta kukurūzas ciete

Silicificēta mikrokristāliska celuloze (mikrokristāliskā celuloze ar koloidālu bezūdens silīcija dioksīdu)

Laktozes monohidrāts

Magnija stearāts

Povidons K-30

Tabletes apvalks:

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 20 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Opadry II 85F18422 baltais apvalks:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 40 mg/5 mg apvalkotās tabletes

Opadry II 85F520132 dzeltenais apvalks:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogolu 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Accord 40 mg/10 mg apvalkotās tabletes

Opadry II 85F565114 brūnais apvalks:

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Dzeltenais dzelzs oksīds (E172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi

ABPE pudele: izlietot 90 dienu laikā pēc pirmās atvēršanas.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas nosacījumi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH-Al blisteris:

OPA/Al/PVH-Al blisteri pa 28, 30, 56, 90 vai 98 tabletēm vai OPA/Al/PVH-Al perforētie dozējamu vienību blisteri pa 28 vai 30 tabletēm.

ABPE pudele:

Balta necaurspīdīga ABPE pudele ar bērniem neatveramu polipropilēna aizdari, pa 30 vai 90 tabletēm.

Balta necaurspīdīga ABPE pudele ar baltu nepārtrauktas vītnes polipropilēna aizdari, pa 500 vai 1000 tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai <un citi norādījumi par rīkošanos>

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģ.Nr.:18-0047

Reģ.Nr.:18-0048

Reģ.Nr.:18-0049

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

12/2018

SASKAŅOTS ZVA 21-03-2019

EQ PAGE 23

EQ PAGE 1