Nivalin

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Nivalin 5 mg tabletes

Nivalin 10 mg tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra tablete satur 5 mg vai 10 mg galantamīna hidrobromīda (Galantamini hydrobromidum).

Palīgvielas ar zināmu iedarbību: kviešu ciete un laktozes monohidrāts.

Nivalin 5 mg tabletes

Katra tablete satur 4 mg kviešu cietes un 4 mg laktozes monohidrāta.

Nivalin 10 mg tabletes

Katra tablete satur 10 mg kviešu cietes un 50 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Tablete.

Gandrīz baltas, apaļas, plakanas tabletes ar slīpām malām un dalījuma līniju vienā pusē.

Tableti var sadalīt vienādās devās.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Galantamīns ir indicēts sekojošu slimību ārstēšanai:

• viegla līdz vidēji izteikta Alcheimera tipa demence;

• perifērās nervu sistēmas slimības (poliradikuloneirīts, radikuloneirīts, neirīts, polineirīts, polineiropātija);

• slimības, kas saistītas ar muguras smadzeņu priekšējo ragu bojājumiem (pēc poliomielīta, mielīta, muguras muskuļu atrofijas);

• cerebrāla paralīze (stāvoklis pēc smadzeņu insulta, infantilas cerebrālas paralīzes);

• neiromuskulāro sinapšu slimības (myasthenia gravis, muskuļu distrofija).

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Neiroloģija

Deva un terapijas ilgums ir atkarīgs no simptomu smaguma pakāpes un katra pacienta individuālās atbildes reakcijas.

Pieaugušie

Parastā deva ir 10 – 40 mg, ko lieto 2 - 4 dalītās devās.

Pediatriskā populācija

Bērniem ieteicamās dienas devas ir sekojošas:

• bērniem vecumā no 6 līdz 8 gadiem: 5 – 10 mg dienā;

• bērniem vecumā no 9 līdz 11 gadiem: 5 – 15 mg dienā;

• bērniem vecumā no 12 līdz 15 gadiem: 5 – 25 mg dienā.

Gadījumā, ja rodas nevēlamās blakusparādības, jāsamazina deva vai arī uz 2 – 3 dienām jāpārtrauc terapija, un tā jāatsāk ar mazākām devām. Ja nepieciešama terapijas pārtraukšana uz ilgāku laiku, zāļu lietošanas atsākšana jāsāk ar mazāko devu, ko pakāpeniski palielina, līdz tiek sasniegta optimālā balstdeva.

Alcheimera slimība

Pieaugušie/Gados vecāki pacienti

Pirms ārstēšanas

Iespējamas Alcheimera tipa demences diagnoze precīzi jāapstiprina saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Sākuma deva

Ieteicamā sākuma deva ir pa 10 mg dienā (5 mg divas reizes dienā) četras nedēļas.

Balstdeva

Galantamīna deva un tās panesamība regulāri jāpārvērtē, vislabāk trīs mēnešu laikā pēc ārstēšanas sākuma. Pēc tam klīniskais ieguvums no galantamīna lietošanas un panesamīna regulāri jāpārvērtē saskaņā ar spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām. Balstterapiju iespējams turpināt, kamēr vien tiek nodrošināts labvēlīgs terapeitiskais ieguvums un pacients panes ārstēšanu ar galantamīnu. Kad vairs nav movērojams terapeitiskais efekts vai pacients nepanes ārstēšanu, jāapsver galantamīna lietošanas pārtraukšana.

Sākuma balstdeva ir 20 mg dienā (10 mg divas reizes dienā) un pacientu balstterapija ar 20 mg lielām dienas devām jāturpina vismaz 4 nedēļas.

Pēc rūpīgas izvērtēšanas, tostarp klīniskā ieguvuma un panesamības noteikšanas, katram pacientam individuāli jāapsver balstdevas palielināšana līdz 25 mg dienā (12,5 mg divas reizes dienā).

Attiecībā uz atsevišķiem pacientiem, kuriem pēc 25 mg (12,5 mg divas reizes dienā) lielas dienas devas lietošanas neuzlabojas atbildes reakcija vai kuri šo devu nepanes, var apsvērt dienas devas samazināšanu līdz 15 mg dienā.

Pēc pēkšņas ārstēšanas pārtraukšanas (piemēram, kad pacients tiek gatavots operācijai) nav novērojama „atsitiena” reakcija.

Pediatriskā populācija

Nav atbilstošas galantamīna lietošanas pieredzes Alcheimera slimības ārstēšanā bērniem.

Aknu un nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem vai nieru darbības traucējumiem var palielināties galantamīna koncentrācija plazmā.

Pamatojoties uz farmakokinētikas modelēšanas datiem, pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem zāļu lietošana jāuzsāk, lietojot 5 mg dienā vienu nedēļu. To vislabāk lietot no rīta. Pēc tam pacientiem jālieto 5 mg divas reizes dienā vismaz 4 nedēļas. Šiem pacientiem dienas deva nedrīkst pārsniegt 10 mg divas reizes dienā.

Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (novērtējums pēc Child - Pugh skalas lielāks par 9) galantamīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu). Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pacientiem ar kreatinīna klīrensu lielāku par 9 ml/min devas pielāgošana nav nepieciešama. Pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 9 ml/min) galantamīna lietošana ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Vienlaicīga terapija

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar spēcīgiem CYP2D6 vai CYP3A4 inhibitoriem, var apsvērt nepieciešamību samazināt balstdevu (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Terapijas ilgums

Terapijas ilgums ir ļoti dažāds - sākot ar dažām nedēļām līdz pat vairākiem gadiem, un tas ir atkarīgs no ārstējamās slimības un pacienta panesamības pret terapiju. Gadījumā, ja rodas nevēlamās blakusparādības, jāsamazina deva vai arī uz 2 – 3 dienām jāpārtrauc terapija un tā jāatsāk ar mazākām devām. Ja nepieciešama terapijas pārtraukšana uz ilgāku laiku, zāļu lietošanas atsākšana jāsāk ar mazāko devu, ko pakāpeniski palielina, līdz tiek sasniegta optimālā balstdeva.

Lietošanas veids

Nivalin tabletes jālieto divas reizes dienā, vislabāk no rīta kopā ar ēdienu.

Ārstēšanas laikā jādzer pietiekami daudz šķidruma (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Tā kā nav pieejama informācija par galantamīna lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (> 9 punkti pēc Child-Pugh skalas) un smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss mazāks par 9 ml/min), šiem pacientiem galantamīna lietošana ir kontrindicēta. Galantamīna lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar vienlaicīgiem būtiskiem nieru un aknu darbības traucējumiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Tāpat kā lietojot citus holinomimētiskos līdzekļus, galantamīns piesardzīgi jālieto gadījumos, kad pacientam ir kāds no zemāk minētajiem stāvokļiem.

Sirds funkcijas traucējumi

Farmakoloģiskās iedarbības dēļ holinomimētiskie līdzekļi var vagotoniski ietekmēt sirdsdarbības ātrumu (piemēram, izraisīt bradikardiju). Šāda iespējamā iedarbība var būt īpaši nozīmīga pacientiem ar ”sinusa mezgla vājuma sindromu” vai citiem supraventrikulāriem sirds impulsu pārvades traucējumiem, kā arī pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto zāles, kas būtiski samazina sirdsdarbības ātrumu, piemēram, digoksīnu un bēta-blokatorus, vai pacientiem ar nekoriģētiem elektrolītu līdzsvara traucējumiem (piemēram, hiperkaliēmiju vai hipokaliēmiju).

Tādēļ, nozīmējot galantamīnu pacientiem ar sirds – asinsvadu sistēmas slimībām, piemēram, neilgi pēc miokarda infarkta, pirmreizēju priekškambaru mirgošanu, otrās smaguma pakāpes vai smagāku sirds blokādi, nestabilu stenokardiju vai sastrēguma sirds mazspēju, it īpaši III – IV smaguma pakāpes pēc NYHA klasifikācijas, jāievēro piesardzība.

Apkopotajos rezultātos par placebo kontrolētiem pētījumiem ar pacientiem, kuriem bija Alcheimera demence, kuri ārstēta ar galantamīnu, ir novērota palielināta sirds – asinsvadu sistēmas traucējumu sastopamība (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Pacienti ar palielinātu peptisku čūlu risku, piemēram, pacienti, kuriem anamnēzē ir čūlas vai kuriem raksturīga šo stāvokļu attīstības tendence, tajā skaitā pacienti, kuri vienlaicīgi lieto nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL), jānovēro attiecībā uz simptomiem. Galantamīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar kuņģa - zarnu trakta nosprostojumu vai pacientiem, kuri atlabst pēc kuņģa-zarnu trakta operācijas.

Nervu sistēmas traucējumi

Lai gan tiek uzskatīts, ka holinomimētiskajiem līdzekļiem ir raksturīga zināma spēja izraisīt krampjus, krampju aktivitāte var būt arī Alcheimera slimības izpausme. Retos gadījumos holīnerģiskā tonusa paaugstināšanās var pastiprināt Parkinsona slimības simptomus.

Apkopotajos rezultātos par placebo kontrolētiem pētījumiem ar pacientiem, kuriem bija Alcheimera demence, kuri ārstēta ar galantamīnu, retos gadījumos ir novēroti cerebrovaskulāri traucējumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Tas jāņem vērā, nozīmējot galantamīnu pacientiem ar cerebrovaskulāru slimību.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Holinomimētiskie līdzekļi piesardzīgi jānozīmē pacientiem, kuriem anamnēzē ir smaga astma vai obstruktīva plaušu slimība, kā arī pacientiem ar aktīvām plaušu infekcijām (piemēram, pneimoniju).

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Galantamīnu nav ieteicams lietot pacientiem ar urīnizvades sistēmas nosprostojumu vai pacientiem, kuri atlabst pēc urīnpūšļa operācijas.

Ķirurģiskas un medicīniskas manipulācijas

Galantamīns ir viela ar holinomimētisku iedarbību un anestēzijas laikā tas var pastiprināt sukcinilholīna tipa miorelaksantu iedarbību, it īpaši pseidoholīnesterāzes deficīta gadījumos.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem galantamīns jāievada piesardzīgi un mazākās devās, atbilstoši kreatinīna klīrensa rādītājiem.

Gadījumā, ja novērojama ķermeņa masas samazināšanās, kas saistīta ar holīnesterāzes inhibitoru, tajā skaitā arī galantamīna terapiju, jānovēro pacienta ķermeņa masas izmaiņas.

Lietošana Alcheimera tipa demences gadījumā

Galantamīns ir indicēts pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu Alcheimera tipa demenci. Galantamīna sniegtais ieguvums pacientiem ar citiem demences vai atmiņas traucējumu veidiem nav pierādīts. Divos 2 gadus ilgos klīniskajos pētījumos ar personām, kurām bija viegli tā sauktie kognitīvie traucējumi (vieglāku atmiņas traucējumu veidi, kas neatbilst Alcheimera demences kritērijiem), nebija iespējams pierādīt, ka ārstēšana ar galantamīnu nodrošina jebkādu ieguvumu attiecībā uz kognitīvo traucējumu attīstības palēnināšanos vai aizkavējot to klīnisko pārveidošanos par demenci. Galantamīna grupā mirstība bija ievērojami lielāka nekā placebo grupā – galantamīna un placebo grupās nomira attiecīgi 14 no 1026 (1,4 %) un 3 no 1022 (0,3 %) pacientiem. Nāves iemesli bija dažādi. Galantamīna grupā aptuveni pusi no nāves gadījumiem izraisīja dažādi vaskulāri traucējumi (miokarda infarkts, insults vai pēkšņa nāve). Šī fakta nozīme, ārstējot pacientus ar Alcheimera demenci, nav zināma. Ir veikti tikai sešus mēnešus ilgi placebo kontrolēti Alcheimera demences ārstēšanas pētījumi. Šo pētījumu laikā galantamīna grupā palielināta mirstība netika novērota.

Alcheimera demences diagnoze jānosaka pieredzējušam ārstam saskaņā ar pašlaik spēkā esošajām vadlīnijām. Ārstēšana ar galantamīnu jāveic ārsta uzraudzībā un to atļauts sākt tikai tad, ja ir pieejams aprūpētājs, kas regulāri kontrolēs pacienta zāļu lietošanu.

Pacienti ar Alcheimera slimību zaudē ķermeņa masu. Šādiem pacientiem ārstēšana ar holīnesterāzes inhibitoriem, tajā skaitā galantamīnu, ir bijusi saistīta ar ķermeņa masas samazināšanos. Terapijas laikā jākontrolē pacienta ķermeņa masa.

Palīgvielas

Šīs zāles satur laktozes monohidrātu. Šīs zāles nevajadzētu lietot pacientiem ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju.

Zālēs esošā kviešu ciete satur ļoti nelielu glutēna daudzumu (jāuzskata par glutēnu nesaturošu) un maz ticams, ka tas izraisīs traucējumus, ja Jums ir celiakija. Katra 5 mg tablete satur ne vairāk kā 0,4 mikrogramus glutēna un katra 10 mg tablete satur ne vairāk kā 1 mikrogramu glutēna. Pacienti ar alerģiju pret kviešiem (atšķirīga no celiakijas) nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Galantamīna darbības mehānisma dēļ to nedrīkst lietot vienlaicīgi ar citiem holinomimētiskajiem līdzekļiem (piemēram, ambenoniju, donepezilu, neostigmīnu, piridostigmīnu, rivastigmīnu vai sistēmiski lietojamajām pilokarpīna formām).

Galantamīns var iedarboties pretēji antiholīnerģiskajām zālēm. Pēkšņi pārtraucot antiholīnerģiska līdzekļa, piemēram, atropīna, lietošanu, ir iespējams galantamīna iedarbības pastiprināšanās risks. Kā tas paredzams holinomimētisko līdzekļu lietošanas gadījumos, ir iespējama farmakodinamiska mijiedarbība ar zālēm, kas nozīmīgi samazina sirdsdarbības ātrumu, piemēram, digoksīnu, bēta blokatoriem, noteiktiem kalcija kanālu blokatoriem un amiodaronu. Jāievēro piesardzība, lietojot zāles, kuras var izraisīt torsades de pointes. Šādos gadījumos jāapsver nepieciešamība veikt EKG.

Galantamīns nomāc nedepolarizējošo muskuļu relaksantu (tubokurarīna, pankuronija, pipekuronija u.c.) iedarbību.

Galantamīns ir viela ar holinomimētisku iedarbību un anestēzijas laikā tas var pastiprināt sukcinilholīna tipa miorelaksantu iedarbību, it īpaši pseidoholīnesterāzes deficīta gadījumos.

Lietojot galantamīnu myasthenia gravis ārstēšanai, galantamīna iedarbību var pavājināt aminoglikozīdu grupas antibiotiskie līdzekļi (gentamicīns, amikacīns).

Galantamīns antagonizē morfija un tā analogu iedarbību attiecībā uz elpošanas centra nomākumu.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Galantamīna eliminācijā ir iesaistīti vairāki metabolisma ceļi un izdalīšanās caur nierēm. Klīniski nozīmīgas mijiedarbības iespēja ir neliela. Tomēr atsevišķos gadījumos izteiktai mijiedarbībai var būt klīniska nozīme.

Lietojot vienlaicīgi ar uzturu, palēninās galantamīna uzsūkšanās ātrums, bet netiek ietekmēts uzsūkšanās apjoms. Galantamīnu ieteicams lietot ēdienreižu laikā, lai samazinātu holīnerģisko blakusparādību risku.

Citas zāles, kas ietekmē galantamīna metabolismu

Formālajos pētījumos par zāļu mijiedarbību ir pierādīts, ka vienlaicīgas paroksetīna (spēcīgs CYP2D6 inhibitors) lietošanas laikā galantamīna biopieejamība palielinās par aptuveni 40 %, bet vienlaicīgas ketokonazola vai eritromicīna lietošanas laikā (abas šīs vielas ir spēcīgi CYP3A4 inhibitori) tā palielinās par attiecīgi 30 % un 12 %. Tādēļ, uzsākot ārstēšanu ar spēcīgiem CYP2D6 inhibitoriem (piemēram, hinidīnu, paroksetīnu vai fluoksetīnu) vai CYP3A4 inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu vai ritonaviru), pacientiem biežāk iespējamas holīnerģiska rakstura blakusparādības, galvenokārt slikta dūša un vemšana. Šādos apstākļos, ņemot to, kā pacients panes zāles, var apsvērt nepieciešamību samazināt galantamīna balstdevu (skatīt 4.2 apakšpunktu).

Divas dienas ilga 10 mg lielu memantīna (N-metil-D-aspartāta jeb NMDA receptoru antagonista) devu lietošana vienu reizi dienā, kam sekoja 12 dienas ilga šīs vielas lietošana pa 10 mg divas reizes dienā, līdzsvara koncentrācijas apstākļos neietekmēja vienu reizi dienā lietotu galantamīna 16 mg ilgstošās iedarbības kapsulu farmakokinētiku.

Galantamīna ietekme uz citu zāļu metabolismu

24 mg lielas terapeitiskas galantamīna dienas devas neietekmēja digoksīna kinētiku, tomēr ir iespējama farmakodinamiska mijiedarbība (skatīt arī ”Farmakodinamiskā mijiedarbība” iepriekš).

Terapeitiskas galantamīna dienas devas neietekmē varfarīna kinētiku un protrombīna laiku.

Cimetidīns var palielināt galantamīna biopieejamību.

Alkohols var pastiprināt Nivalin izraisītās blakusparādības.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Klīniski dati par galantamīna ietekmi uz grūtniecību nav pieejami. Pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīta toksiska ietekme uz reproduktivitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nozīmējot šīs zāles grūtniecēm, jāievēro piesardzība.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai galantamīns izdalās mātes pienā, un pētījumi ar sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti, nav veikti. Tādēļ sievietes, kuras lieto galantamīnu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Galantamīns maz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Simptomi ir reibonis un miegainība, it īpaši pirmajās nedēļās pēc ārstēšanas uzsākšanas.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Tabulā zemāk atspoguļota informācija par galantamīnu, kas iegūta septiņos placebo - kontrolētos, dubultaklos klīniskajos pētījumos (N=4457), piecos atklātos klīniskajos pētījumos (N=1454) un no spontāniem pēcreģistrācijas ziņojumiem. Visbiežāk aprakstītās zāļu blakusparādības ir slikta dūša (25 %) un vemšana (13 %). Tās galvenokārt radās devas pielāgošanas periodos, vairumā gadījumu ilga mazāk par nedēļu un vairumam pacientu bija viens šādu parādību gadījums. Šajos gadījumus var būt lietderīgi lietot pretvemšanas līdzekļus un nodrošināt pietiekamu šķidruma uzņemšanu.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulas veidā

Zemāk uzskaitītas blakusparādības ir sagrupētas atbilstoši to sastopamības biežumam, kas definēts sekojoši: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

*Ar zāļu grupu saistītās blakusparādības acetilholīnesterāzes inhibitoru pretdemences zālēm ir konvulsijas/krampji (skatīt 4.4. apakšpunktu „Nervu sistēmas traucējumi”).

Dažas no šīm blakusparādībām var būt attiecināmas uz galantamīna holinomimētiskajām īpašībām vai arī dažos gadījumos tās var būt esošas slimības simptomu izpausmes vai paasinājums, ko bieži novēro gados vecākiem pacientiem.

Gadījumā, ja attīstās jebkādas blakusparādības, jāsamazina deva vai arī uz 2 – 3 dienām jāpārtrauc terapija un pēc tam to atsāk ar mazākām devām.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas iela 15, Rīga, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi

Paredzams, ka nozīmīgas galantamīna pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir līdzīgi citu holinomimētisko līdzekļu pārdozēšanas pazīmēm un simptomiem. Parasti šīs parādības skar centrālo nervu sistēmu, parasimpātisko nervu sistēmu un neiromuskulāros savienojumus. Vienlaicīgi ar muskuļu vājumu vai spazmām var attīstīties dažas vai visas holīnerģiskās krīzes pazīmes: izteikti slikta dūša, vemšana, spazmas kuņģa-zarnu traktā, pastiprināta siekalu izdalīšanās, acu asarošana, urinācija, defekācija, svīšana, bradikardija, hipotensija, kolapss un krampji. Muskuļu vājuma pastiprināšanās kopā ar trahejas hipersekrēciju un bronhospazmām var izraisīt dzīvībai bīstamu elpceļu nosprostojumu.

Pēcreģistrācijas periodā saistībā ar nejaušu galantamīna pārdozēšanu ir aprakstīta torsades de pointes, QT intervāla pagarināšanās, bradikardija, ventrikulāra tahikardija un īslaicīgs samaņas zudums. Vienā gadījumā, kad nebija zināma deva, vienas dienas laikā tika lietotas astoņas galantamīna 4 mg tabletes (kopā 32 mg).

Vēl divos gadījumos, kad nejauši tika lietoti 32 mg (pacientiem bija slikta dūša, vemšana un mutes sausums; slikta dūša, vemšana un sāpes krūtīs aiz krūšu kaula), un vienā gadījumā, kad tika lietoti 40 mg (pacientam bija vemšana), pacienti bija jāhospitalizē, lai viņus novērotu līdz pilnīgai atlabšanai. Viens pacients, kuram bija nozīmēti 24 mg dienā un kura pēdējo divu gadu anamnēzē bija halucinācijas, kļūdas dēļ 34 dienas saņēma pa 24 mg divas reizes dienā. Pacientam attīstījās halucinācijas, kuru dēļ viņš bija jāhospitalizē. Cits pacients, kuram bija nozīmēta 16 mg liela dienas deva iekšķīgi lietojama šķīduma formā, nejauši ieņēma 160 mg (40 ml). Pēc stundas viņam radās svīšana, vemšana, bradikardija un ģībonim tuvs stāvoklis, kas bija jāārstē stacionārā. Šim pacientam simptomi izzuda 24 stundu laikā.

Terapija

Tāpat kā jebkāda veida pārdozēšanas gadījumos, jāveic vispārēji uzturoši pasākumi. Smagos gadījumos kā vispārēji holinomimētisko līdzekļu antidoti jālieto antiholīnerģiskie līdzekļi, piemēram, atropīns. Ieteicamā sākuma deva ir 0,5 - 1,0 mg intravenozi. Nākamās devas jānosaka, pamatojoties uz klīnisko atbildes reakciju.

Tā kā pārdozēšanas terapijas stratēģijas nepārtraukti attīstās, ieteicams sazināties ar toksikoloģijas centru, lai saņemtu jaunākos ieteikumus par pārdozēšanas terapiju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretdemences līdzekļi, antiholīnesterāzes.

ATĶ kods: N06DA04

Darbības mehānisms

Galantamīns ir terciārs alkaloīds, kas pieder parasimpatomimētisko līdzekļu grupai, ar netiešu iedarbību. Tas ir aktīvs atgriezenisks acetilholīnesterāzes inhibitors. Galantamīns palielina acetilholīna līmeni centrālajā nervu sistēmā. Papildus atgriezeniskam acetilholīnesterāzes nomākumam, galantamīns, iedarbojoties kā allostērisks ligands, stimulē visbiežāk sastopamos centrālās nervu sistēmas alfa4/bēta2 apakštipa nikotīna acetilholīna receptorus. Galantamīns palielina postsinaptisko membrānu jutību pret acetilholīnu. Galantamīns šķērso hematoencefālisko barjeru, sekmē CNS impulsu vadāmību un pastiprina uzbudinājuma procesus. Tas pastiprina holīnerģiskās sistēmas aktivitāti, kas saistīt ar uzlabotu kognitīvo funkciju.

Salīdzinot ar neostigmīnu, galantamīnam piemīt daudz vājāka iedarbība uz muskarīna receptoriem. Tas sekmē uzbudinājuma vadīšanu neiromuskulārajās sinapsēs un atjauno neiromuskulāro vadāmību, kad to bloķē nedepolarizējošie neiromuskulārie blokatori.

Tas paaugstina gludās muskulatūras tonusu un gremošanas un sviedru dziedzeru sekrēciju un izraisa miozi.

Tiek uzskatīts, ka parasimpatomimētisko līdzekļu lietošana izraisa krampju attīstības risku (lai gan krampji nav novēroti galantamīna lietošanas gadījumā). Tāpēc nepieciešama rūpīga Alcheimera slimības pacientu novērošana (kontrole), kuriem krampju risks ir lielāks.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Galantamīns ir sārmains elements ar vienu jonizācijas konstanti (pKa 8,2). Tas ir nedaudz lipofīlisks un tā sadalīšanās koeficients (Log P) n-oktanola/buferšķidumā (pH 12) ir 1,09. Šķīdība ūdenī (pH 6) ir 31 mg/ml.

Uzsūkšanās

Iekšķīgas lietošanas gadījumā galantamīns uzsūcas ātri. Pēc iekšķīgas vai parenterālas 10 mg ievadīšanas galantamīna farmakokinētikas pētījumi neuzrādīja nekādu statistiski nozīmīgu atšķirību vidējām AUC vērtībām.

Galantamīna biopieejamība ir 80 – 100 %. Biopieejamība ir vienāda, lietojot šķīdumu iekšķīgai lietošanai vai cietās zāļu formas, kā arī parenterālas un iekšķīgas lietošanas gadījumā. Maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta 1 – 2 stundu laikā pēc lietošanas.

Lietojot 10 mg galantamīna vienlaicīgi ar uzturu, palēninās galantamīna uzsūkšanās ātrums, bet netiek ietekmēts uzsūkšanās apjoms.

Izkliede

Galantamīns slikti saistās ar plazmas olbaltumvielām (18 %). Tas viegli šķērso hematoencefālisko barjeru un smadzeņu audos novērotā koncentrācija bija 2 – 3 reizes lielāka nekā koncentrācija plazmā.

Vidējais izkliedes tilpums ir 175 l.

Biotransformācija

Līdz pat 75 % galantamīna devas tiek metabolizēta aknās ar citohroma P450 (CYP3A4 un CYP2D6) starpniecību. In vitro pētījumi liecina, ka CYP2D6 ir iesaistīts O-desmetilgalantamīna un CYP3A4 – N-galantamīna oksīda veidošanā. Kopējas radioaktivitātes izdalīšanās līmenis urīnā un izkārnījumos vājiem un spēcīgiem CYP2D6 metabolizētājiem neatšķīrās. Vājiem metabolizētājiem plazmā tika novērota lielāka (līdz pat 50 %) neizmainīta galantamīna koncentrācija, salīdzinājumā ar spēcīgiem metabolizētājiem.

Galvenie galantamīna metabolīti – epigalantamīns, galantaminons un norgalantamīns ir konstatēti plazmā un urīnā. Nav pieejama informācija par šo metabolītu farmakoloģisko aktivitāti.

Eliminācija

Eliminācijas pusperiods ir apmēram 5 stundas. Centrālā izdalīšanās ir ātrāka, salīdzinājumā ar perifēro izdalīšanos. Neizmainīts galantamīns un tā metabolīti (galantaminons, epigalantamīns) tiek izvadīti galvenokārt glomerulārās filtrācijas rezultātā (apmēram 74 ± 23 % 72 stundu laikā). Galantamīna nieru klīrenss ir aptuveni 100 ml/min, kas ir ļoti līdzīgs attiecīgi

Galantamīns netiek pārveidots aknās un tā izdalīšanās ar žulti ir neliela – 0,2 ± 0,1 % 24 stundu laikā.

Terapeitisko devu robežās galantamīnam piemīt lineāra farmakokinētika. Lietojot atkārtotas devas, netika novērota uzkrāšanās.

Nepastāv kolerācija starp galantamīna koncentrāciju plazmā, terapeitisko iedarbību un blakusparādībām.

Īpašas pacientu grupas

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Galantamīna farmakokinētika pacientiem ar viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem liecina, ka galantamīna AUC palielinājās par apmēram 37 – 67 %. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem kreatinīna klīrenss samazinās par apmēram 25 %.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Informācija, kas iegūta pētījumos, liecina, ka pacientiem ar samazinātu kreatinīna klīrensu ir lēnāka galantamīna eliminācija.

Gados vecāki pacienti

Galantamīna koncentrācija plazmā gados vecākiem pacientiem ir par 30 – 40 % lielāka kā veseliem, jauniem indivīdiem.

Dzimuma un etniskās atšķirības

Galantamīna farmakokinētiku neietekmē dzimuma un etniskās atšķirības.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti, genotoksicitāti, iespējamu kancerogenitāti un toksisku ietekmi uz reproduktivitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Hroniskās toksicitātes pētījumā, ievadot galantamīnu iekšķīgi (0,25, 0,5 un 1 mg/kg ķermeņa masas lielas devas) un subkutāni (0,125 un 0,5 mg/kg ķermeņa masas) 6 mēnešus ilgi seksuāli nobriedušām Wistar žurkām, netika novērotas biometriskas, bioķīmiskas, hematoloģiskas un morfoloģiskas novirzes salīdzinājumā ar normālajiem rādītājiem. Grūtniecības un dzemdību process nav ietekmēts. Nav konstatētas statistiski nozīmīgas novirzes salīdzinājumā ar kontroles grupu, izņemot palielinātu motoro aktivitāti apmēram 2 stundas ilgi pēc lielāku devu ievadīšanas. Izmantotās devas bija ekvivalentas vidējām terapeitiskajām dienas devām, kuras lieto cilvēkiem, sadalot to lietošanu atbilstoši vienā, divās vai četrās reizēs.

Galantamīna mutagenitātes pētījumos nav novērots mutagēnais potenciāls.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nivalin 5 mg tabletes

Laktozes monohidrāts

Kviešu ciete

Talks

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

Kalcija hidrogēnfosfāta dihidrāts

Nivalin 10 mg tabletes

Laktozes monohidrāts

Kviešu ciete

Talks

Magnija stearāts

Mikrokristāliskā celuloze

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25°C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Nivalin 5 mg tabletes

20 tabletes stingrā, bezkrāsainā, caurspīdīgā PVH/alumīnija folijas blisterī. 3 blisteri (60 tabletes) kopā ar lietošanas instrukciju iepakoti kartona kastītē.

Nivalin 10 mg tabletes

10 tabletes stingrā, zaļā, caurspīdīgā PVH/alumīnija folijas blisterī. 2 blisteri (20 tabletes) kopā ar lietošanas instrukciju iepakoti kartona kastītē.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

SOPHARMA AD, 16 Iliensko Shosse Str., Sofia 1220, Bulgārija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURI

Nivalin 5 mg tabletes (06-0146)

Nivalin 10 mg tabletes (06-0147)

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2006.gada 5.jūlijs.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2011.gada 30.jūnijs.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

2019.gada janvāris.