Neostigmine-Kalceks

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Neostigmine-Kalceks 0,5 mg/ml šķīdums injekcijām

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Viena ampula (1 ml) satur 0,5 mg neostigmīna metilsulfāta (Neostigmini metilsulfas).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Šķīdums injekcijām.

Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.

Šķīduma pH 4,5‑7,0.

Osmolalitāte 0,274‑0,331 Osmol/kg.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Myasthenia gravis.

Nedepolarizējošo miorelaksantu izraisītas neiromuskulārās blokādes atcelšanai.

Paralītiskais ileuss.

Urīnpūšļa atonijas novēršanai pēc ķirurģiskas iejaukšanās.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušie

Myasthenia gravis: pieaugušajiem un bērniem no 12 gadu vecuma ievada 1,0‑2,5 mg neostigmīna metilsulfāta subkutāni vai intramuskulāri. Vajadzības gadījumā ar piemērotiem intervāliem ievadīšanu var atkārtot. Parastā kopējā neostigmīna dienas deva ir 5-20 mg (skatīt 4.4.apakšpunktu).

Nedepolarizējošo miorelaksantu izraisītas neiromuskulārās blokādes atcelšanai: parastā deva pieaugušajiem ir 0,05‑0,07 mg/kg ķermeņa masas (līdz 2,5 mg) neostigmīna metilsulfāta, ko ievada intravenozi lēni (aptuveni 1 minūti). Nepieciešamības gadījumā šo devu var ievadīt atkārtoti, līdz tiek sasniegts vēlamais terapeitiskais efekts, taču nepārsniedzot kopējo neostigmīna metilsulfāta devu 5 mg. Pacientam jāveic plaušu ventilācija, līdz tiek atjaunota normāla elpošana.

Nevēlamu holīnerģisku blakusparādību novēršanai pieaugušajiem (piem., bradikardija, hipersalivācija) vienlaicīgi ar neostigmīna metilsulfātu vai pirms tā lietošanas intravenozi ievada 0,02-0,03 mg/kg ķermeņa masas atropīna sulfāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Neostigmīna metilsulfātu nedrīkst lietot neiromuskulārās blokādes atcelšanai, ja notikusi spontāna atveseļošanās (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Paralītiskais ileuss: lieto 0,5 mg (1 ampula) neostigmīna metilsulfāta subkutāni vai intramuskulāri.

Urīnpūšļa atonijas novēršanai pēc ķirurģiskas iejaukšanās: lieto 0,5 mg (1 ampula) neostigmīna metilsulfāta subkutāni vai intramuskulāri.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Gados vecākiem pacientiem ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešams pielāgot neostigmīna metilsulfāta devu. Gados vecākiem pacientiem biežāk iespējami sirdsdarbības traucējumi nekā gados jaunākiem pacientiem, tādēļ bradikardijas gadījumā pirms neostigmīna metilsulfāta lietošanas intravenozi jāievada 0,02-0,03 mg/kg ķermeņa masas atropīna sulfāta (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Metabolisms un žults izdalīšanās var ietekmēt neostigmīna metilsulfāta izvadīšanu no organisma. Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību var būt nepieciešams lietot mazāku zāļu devu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Pacientiem ar traucētu nieru darbību jāpielāgo neostigmīna metilsulfāta deva (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Pacienti ar bradikardiju

Pirms neostigmīna metilsulfāta ievadīšanas jākontrolē pulsa biežums. Bradikardijas gadījumā 0,02-0,03 mg/kg ķermeņa masas atropīna sulfāta jāievada dažas minūtes pirms neostigmīna metilsulfāta ievadīšanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Deva jāpielāgo atkarībā no pacienta atbildes reakcijas.

Myasthenia gravis

Subkutāni vai intramuskulāri:

- jaundzimušajiem (līdz 1 mēneša vecumam) iesaka lietot 0,1 mg/kg ķermeņa masas neostigmīna metilsulfāta, turpinot individuālu devu titrēšanu (parastā deva 0,05‑0,25 mg jeb 0,03 mg/kg ik pēc 4 stundām atkarībā no klīniskās situācijas); maksimālā neostigmīna dienas deva ir 0,03 mg/kg ik pēc 4 stundām, tomēr nepārsniedzot 1,85 mg dienā;

- bērniem no 1 mēneša līdz 12 gadu vecumam parasti lieto 0,2-0,5 mg neostigmīna metilsulfāta, nepieciešamības gadījumā ar piemērotiem intervāliem devu ievadot atkārtoti; maksimālā neostigmīna dienas deva ir 0,03 mg/kg ik pēc 4 stundām, tomēr nepārsniedzot 20 mg dienā;

- no 12 gadu vecuma lieto 1,0-2,5 mg neostigmīna metilsulfāta, nepieciešamības gadījumā ar piemērotiem intervāliem devu ievadot atkārtoti; parastā kopējā neostigmīna dienas deva ir 5-20 mg (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Nedepolarizējošo miorelaksantu izraisītas neiromuskulārās blokādes atcelšanai

Intravenozi lēni (aptuveni 1 minūti):

- jaundzimušajiem (līdz 1 mēneša vecumam) ieteicamā neostigmīna metilsulfāta deva ir 0,05 mg/kg ķermeņa masas, nepieciešamības gadījumā papildus ievadot 0,025 mg/kg ķermeņa masas, nepārsniedzot maksimālo devu 0,075 mg/kg (līdz 0,5 mg) dienā;

- bērniem vecumā no 1 mēneša līdz 12 gadiem ieteicamā neostigmīna metilsulfāta deva ir 0,05 mg/kg ķermeņa masas, nepieciešamības gadījumā papildus ievadot 0,025 mg/kg ķermeņa masas, nepārsniedzot maksimālo devu 2,5 mg;

- no 12 gadu vecuma parastā deva ir 0,05 mg/kg ķermeņa masas (1,0-2,5 mg) neostigmīna metilsulfāta, nepieciešamības gadījumā papildus ievadot 0,025 mg/kg ķermeņa masas, nepārsniedzot maksimālo devu 2,5 mg.

Pacientam jāveic plaušu ventilācija, līdz tiek atjaunota normāla elpošana.

Nevēlamu holīnerģisku blakusparādību novēršanai (piem., bradikardija, hipersalivācija) jaundzimušajiem un bērniem vecumā līdz 18 gadiem vienlaicīgi ar neostigmīna metilsulfātu vai pirms tā lietošanas var ievadīt 0,02 mg/kg ķermeņa masas atropīna sulfāta (nepārsniedzot 0,6 mg bērniem, sākot no 1 mēneša vecuma). Bradikardijas gadījumā atropīna sulfāts jāievada dažas minūtes pirms neostigmīna metilsulfāta ievadīšanas (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Neostigmīna metilsulfātu nedrīkst lietot neiromuskulārās blokādes atcelšanai, ja notikusi spontāna atveseļošanās (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Lietošanas veids

Neostigmīnu var ievadīt subkutāni, intramuskulāri vai intravenozi (lēni).

Ievadot neostigmīnu, vienmēr jābūt pieejamai šļircei ar atropīna sulfātu smagu holīnerģisku reakciju novēršanai (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

- Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

- Mehāniska gastrointestinālā trakta obstrukcija.

- Peritonīts.

- Urīna aizture mehāniska urīnceļu nosprostojuma dēļ.

- Spontāna atveseļošanās pēc nedepolarizējošo miorelaksantu izraisītas neiromuskulārās blokādes.

- Bronhiālā astma.

- Miotoniski traucējumi.

Neostigmīna metilsulfātu nedrīkst lietot vienlaicīgi ar depolarizējošiem miorelaksantiem, tādiem kā suksametonijs, jo var pastiprināties neiromuskulārā blokāde (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Neostigmīna metilsulfātu nedrīkst lietot vispārējās anestēzijas laikā, ja lieto ciklopropānu vai halotānu; to var lietot pēc minēto anestēzijas līdzekļu lietošanas pārtraukšanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Neiromuskulāri traucējumi

Neostigmīna metilsulfāts var negatīvi ietekmēt neiromuskulāro funkciju, ja notikusi spontāna atveseļošanās pēc nedepolarizējošo miorelaksantu izraisītas neiromuskulārās blokādes. Klīniskajos pētījumos pēc neiromuskulārās funkcijas atgūšanas, kas notikusi neostigmīna metilsulfāta lietošanas rezultātā, novērota krampju sliekšņa pazemināšanās un krampju izzušana, tomēr neostigmīna metilsulfāts piesardzīgi jālieto pacientiem ar epilepsiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Sirds-asinsvadu darbības traucējumi

Ievadot neostigmīna metilsulfātu intravenozi, ja vienlaicīgi nelieto atropīna sulfātu, ir iespējama bradikardijas rašanās, kas var progresēt līdz asistolijai (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Īpaša piesardzība jāievēro, lietojot neostigmīna metilsulfātu pacientiem ar aritmiju, bradikardiju, hipotensiju, nesen pārciestu koronāru oklūziju vai miokarda infarktu, kā arī gados vecākiem pacientiem.

Dažkārt novērota paradoksāla asinsspiediena paaugstināšanās un sirdsdarbības paātrināšanās, kas, iespējams, izskaidrojama ar muskarīna un nikotīna efektu mijiedarbību.

Kuņģa-zarnu trakta un urīnceļu darbības traucējumi

Ārkārtīga piesardzība jāievēro, lietojot neostigmīna metilsulfātu pacientiem, kuriem nesen tikusi veikta kuņģa-zarnu trakta vai urīnceļu operācija, kā arī pacientiem ar peptisku kuņģa čūlu. Antiholīnesterāzes preparātu lietošana pacientiem ar zarnu anastomozēm var izraisīt anastomozes plīsumu vai zarnu satura noplūdi.

Holīnerģiskā krīze

Ievadot neostigmīna metilsulfātu, vienmēr jābūt pieejamai šļircei ar atropīna sulfātu smagu holīnerģisku reakciju novēršanai. Nevēlamu holīnerģisku blakusparādību mazināšanai vai novēršanai atropīna sulfātu var ievadīt arī pirms neostigmīna metilsulfāta lietošanas, taču jāņem vērā, ka tas var nomākt sākotnējos pārdozēšanas simptomus un izraisīt holīnerģisko krīzi (skatīt arī 4.2. un 4.9. apakšpunktu).

Pacientiem ar myasthenia gravis, kuriem citi pārdozēšanas simptomi var būt viegli izteikti vai neizpausties nemaz, galvenā holīnerģiskās krīzes pazīme ir pastiprināts muskuļu vājums, kas jādiferencē no pašas slimības izraisīta muskuļu vājuma saasināšanās (miastēniskā krīze). Pacientiem ar myasthenia gravis neiromuskulāro blokatoru un to antagonistu devas titrēšana jāveic īpaši piesardzīgi neatkarīgi no slimības smaguma pakāpes (skatīt arī 4.2. un 4.9. apakšpunktu).

Citi brīdinājumi

Zāles piesardzīgi jālieto pacientiem ar hipertireoīdismu, parkinsonismu vai vagotoniju.

Pacienti ar nieru un/vai aknu darbības traucējumiem: pacientiem ar pavājinātu nieru un/vai aknu darbību jāpielāgo neostigmīna metilsulfāta deva (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Gados vecāki pacienti: gados vecākiem pacientiem biežāk iespējami sirdsdarbības traucējumi nekā gados jaunākiem pacientiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Pacienti ar bradikardiju: pirms neostigmīna metilsulfāta ievadīšanas jākontrolē pulsa biežums. Bradikardijas gadījumā 0,02-0,03 mg/kg ķermeņa masas atropīna sulfāta jāievada dažas minūtes pirms neostigmīna metilsulfāta ievadīšanas (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Palīgvielas: šīs zāles satur mazāk nekā 1 mmol nātrija (23 mg) katrā ampulā, – būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Neiromuskulāro blokādi izraisoši līdzekļi

Zāles ar neiromuskulārās funkcijas blokādi izraisošu iedarbību, tādas kā kolistīns un halogenētie inhalējamie anestēzijas līdzekļi (ciklopropāns, halotāns), var antagonizēt neostigmīna metilsulfāta efektus (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Antiholīnesterāzes, tādas kā neostigmīna metilsulfāts, inhibē nedepolarizējošo miorelaksantu (tubokurarīna, gallamīna, pankuronija) un depolarizējošo miorelaksantu (sukcinilholīna, suksametonija) metabolismu, pastiprinot un paildzinot to darbību, tādēļ tos nav ieteicams lietot vienlaicīgi (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Novēršot kurāres tipa miorelaksantu izraisīto neiromuskulāro blokādi, atkārtota neostigmīna metilsulfāta ievadīšana var izraisīt acetilholīna inducētu neiromuskulāro blokādi.

Bēta adrenoreceptoru blokatori

Bēta adrenoreceptoru blokatori var pastiprināt myasthenia gravis simptomus un tādējādi mazināt parasimpatomimētisko līdzekļu terapijas efektivitāti.

Pacientiem, kuri lieto bēta adrenoreceptoru blokatorus, neostigmīna metilsulfāts var izraisīt ilgstošu bradikardiju. Lietojot neostigmīna metilsulfātu vai fizostigmīnu pacientiem, kuri saņem ārstēšanu ar bēta adrenoreceptoru blokatoriem, ir saņemti ziņojumi par bradikardijas un hipotensijas gadījumiem. Propranolols mazina neostigmīna darbību.

Kalcija kanālu blokatori

Vienlaicīga kalcija kanālu blokatoru (piem., verapamila) un neiromuskulāro blokādi izraisošu līdzekļu lietošana var radīt pastiprinātu blokādi, kuru nav iespējams novērst ar neostigmīna palīdzību; šādos gadījumos ieteicams lietot edrofoniju.

Kortikosteroīdi

Lai arī, lietojot tikai glikokortikoīdus, var uzlabot muskuļu spēku miastēnijas pacientiem, vienlaicīga neostigmīna metilsulfāta un metilprednizolona lietošana pacientiem ar myasthenia gravis var izraisīt simptomu pastiprināšanos un izteiktu vājumu, kas rada nepieciešamību veikt plaušu ventilāciju. Tā kā kombinētas terapijas gadījumā parasti rodas blakusparādības, ieteicams lietot glikokortikoīdus mazās devās katru otro dienu, pakāpeniski palielinot to devu, līdz tiek sasniegts vēlamais efekts.

Pretmalārijas līdzekļi

Hlorohīns un hidroksihlorohīns pastiprina myasthenia gravis simptomus un tādējādi mazina neostigmīna metilsulfāta iedarbību.

Litija preparāti

Litija preparāti, mazinot adrenerģisko aktivitāti, rada toksisko efektu sinerģismu, tādējādi izraisot adrenerģiskās un holīnerģiskās ietekmes nelīdzsvarotību un no tās izrietošu antiholīnesterāzes inhibitoru efektu tolerances pasliktināšanos. Minētie fakti liecina par potenciālu neostigmīna metilsulfāta un litija vienlaicīgas lietošanas risku.

Antibakteriālie līdzekļi

Antibakteriālie līdzekļi ar neiromuskulāro blokādi izraisošu darbību, piemēram, aminoglikozīdi, polimiksīni un klindamicīns antagonizē neostigmīna metilsulfāta darbību.

Atropīna sulfāts

Atropīna sulfāts darbojas pretēji neostigmīna metilsulfāta radītajiem efektiem, tādēļ to lieto neostigmīna metilsulfāta izraisītu nevēlamu blakusparādību mazināšanai (skatīt arī 4.2. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Teratogenitāte

Pēc neostigmīna metilsulfāta injicēšanas olā 96. inkubācijas stundā cāļu embrijiem novēroja tipiska īsa un līka kakla sindroma un kāju muskuļu hipoplāzijas gadījumu skaita palielināšanos (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tas liecina par neostigmīna metilsulfāta teratogenitāti. Lietojot neostigmīnu 1. grūtniecības trimestrī, nevar izslēgt nopietnu iedzimtu defektu rašanos (teratogēna iedarbība). Tas jāņem vērā, ordinējot neostigmīna metilsulfātu sievietēm reproduktīvajā vecumā.

Grūtniecība

Neostigmīns šķērso placentāro barjeru (skatīt 5.2. apakšpunktu). Šo zāļu lietošana grūtniecības periodā (jebkurā grūtniecības stadijā) var radīt kaitīgu ietekmi uz augli.

Neostigmīna lietošana 2. un 3. grūtniecības trimestrī var nelabvēlīgi ietekmēt augļa augšanas procesu, tā funkcionālo attīstību, kā arī radīt nevēlamu toksisku ietekmi. Zāļu ievadīšana grūtniecības beigu posmā neilgi pirms dzemdībām vai to laikā var nelabvēlīgi ietekmēt dzemdību norisi. Tā kā grūtniecības periodā samērā bieži pasliktinās myasthenia gravis norise, nepieciešams īpaši uzmanīgi sekot, lai izvairītos no pārdozēšanas izraisītas holīnerģiskās krīzes attīstības. Ir saņemti ziņojumi par miastēnijas gadījumiem jaundzimušajiem pēc lielu devu lietošanas grūtniecības periodā.

Iespējamais risks mātei un bērnam attiecībā pret ieguvumu jāizvērtē katrā gadījumā atsevišķi.

Barošana ar krūti

Lai gan mātes pienā zāles nonāk nelielā daudzumā, rūpīgi jānovēro jaundzimušā stāvoklis. Ir ziņots par vēdera kolikām pēc katras ēdienreizes jaundzimušajam, ko varētu būt izraisījusi neostigmīna lietošana mātei. Jāizvairās no neostigmīna metilsulfāta lietošanas periodā, kad baro bērnu ar krūti, vai arī zāļu lietošanas laikā jāpārtrauc bērna barošana ar krūti (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Neostigmīna metilsulfāts var ietekmēt koncentrēšanās spējas transportlīdzekļa vadīšanas vai mehānismu apkalpošanas laikā.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības sakārtotas atbilstoši MedDRA orgānu sistēmas grupām un sastopamības biežumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināms (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem).

Imūnās sistēmas traucējumi

Nav zināms: izsitumi, nātrene, anafilakse.

Nervu sistēmas traucējumi

Nav zināms: holīnerģiskais sindroms (īpaši, lietojot lielas devas), kas izpaužas kā neskaidra runa, nemiers, uzbudinājums, baiļu sajūta, ataksija, krampji, paralīze un koma. Dažkārt, ārstējot pacientus ar myasthenia gravis, var būt grūtības atšķirt holīnerģisko krīzi no miastēniskās krīzes (skatīt 4.9. apakšpunktu).

Acu bojājumi

Nav zināms: redzes traucējumi, mioze, acu asarošana, nistagms, ciliāras spazmas.

Sirds funkcijas traucējumi

Nav zināms: aritmija, bradikardija, pavājināta sirds vadīšanas spēja, kas smagos gadījumos var izraisīt sirds blokādi vai sirdsdarbības apstāšanos.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Reti: hipotensija.

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināms: sasprindzinājuma sajūta krūtīs, sēkšana, pastiprināta bronhu sekrēcija ar klepu un astmas lēkmes risku, bronhospazma, nekardiogēna plaušu tūska.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži: slikta dūša, vemšana, caureja.

Nav zināms: siekalu hipersekrēcija, pastiprināta zarnu peristaltika, krampjveida sāpes vēderā, kolikas, pastiprināta zarnu motorika, patvaļīga defekācija.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Nav zināms: pieaugošs muskuļu vājums, muskuļu trīce, muskuļu spazmas, fascikulācijas, toniski krampji, mioklonija.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nav zināms: dizūrija, patvaļīga urinācija, polakiūrija, nieru mazspēja.

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nav zināms: distress, svīšana, hiperhidroze, vairogdziedzera darbības traucējumi.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV-1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Neostigmīns vāji šķērso hematoencefālo barjeru. Centrālās nervu sistēmas (CNS) traucējumi attīstās, vienīgi lietojot lielas devas. Pārdozēšanas simptomi galvenokārt ir pārmērīgas holīnerģiskās sistēmas stimulācijas sekas. Intoksikācijas simptomi var rasties arī gadījumā, ja injekciju intravenozi ievada ātri.

Neostigmīna pārdozēšana var izraisīt holīnerģisko krīzi ar tai raksturīgiem muskarīna un nikotīna efektiem. Tie var būt: pastiprināta siekalu izdalīšanās, pārmērīga svīšana, acu asarošana, mioze, ciliāras spazmas, nistagms, pastiprināta zarnu peristaltika, vēlme urinēt, patvaļīga defekācija un urinācija, hipotensija, bradikardija, aritmijas, muskuļu krampji, fascikulācijas, muskuļu vājums un paralīze, sasprindzinājuma sajūta krūtīs, apgrūtināta sēcoša elpošana, pastiprināta bronhu sekrēcija, bronhokonstrikcija.

Smagos gadījumos var rasties tādi CNS simptomi kā uzbudinājums, baiļu sajūta, nemiers, ataksija, traucēta runa, krampji, arī koma. Sirdsdarbības un elpošanas apstāšanās rezultātā var iestāties nāve (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar myasthenia gravis pārdozēšanas simptomi ir mazāk manāmi, un tie ir nosakāmi vienīgi pēc muskuļu vājuma (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ir svarīgi atšķirt pārdozēšanas simptomus no miastēniskās krīzes; ja tas nav iespējams, var lietot edrofoniju, tomēr tas jādara piesardzīgi.

Ārstēšana: nekavējoties jāpārtrauc neostigmīna metilsulfāta ievadīšana. Primāra nozīme ir elpošanas funkciju uzturēšanai un kontrolei. Muskarīna efektu novēršanai intravenozi (vai intramuskulāri) ievada 1‑2 mg atropīna sulfāta; nepieciešamības gadījumā devu var atkārtot. Parasti pietiekamu efektu sasniedz, ievadot līdz 4 mg atropīna sulfāta. Papildus atropīna sulfātam var lietot arī holīnesterāzes reaktivatoru pralidoksīmu. Atropīna sulfāts nav efektīvs nikotīna efektu novēršanai, ieskaitot muskuļu vājumu un paralīzi; muskuļu trīci iespējams novērst, lietojot nelielas konkurentā miorelaksanta devas. Ja nepieciešams, veic turpmāku uzturošo terapiju.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: parasimpatomimētiski līdzekļi, ATĶ kods: N07AA01

Neostigmīns ir sintētisks īslaicīgās darbības acetilholīnesterāzes inhibitors, fizostigmīna atvasinājums. Neostigmīns, atgriezeniski bloķējot acetilholīnesterāzi holinerģiskajās sinapsēs, kavē acetilholīna sadalīšanos un līdz ar to pastiprina un pagarina tā darbību.

Parasimpātiskās stimulācijas izraisītie efekti īpaši skar kuņģa-zarnu traktu, acu zīlītes, kā arī ietekmē asaru, siekalu un sviedru dziedzeru sekrēciju. Ietekme uz hemodinamiku nav būtiska. Salīdzinot ar fizostigmīnu, neostigmīnam ir vājāks miotiskais efekts, bet iedarbība uz zarnu trakta motilitāti abiem preparātiem ir aptuveni vienāda. Centrālie efekti ir maz izteikti, jo tikai niecīgs daudzums neostigmīna šķērso hematoencefālo barjeru.

Neostigmīns darbojas arī tieši uz skeleta muskuļu šķiedru nikotīnjutīgajiem holinoreceptoriem. Šo farmakoloģisko īpašību dēļ neostigmīnu lieto galvenokārt skeleta muskulatūras un retāk gludās muskulatūras darbības stimulēšanai. Neostigmīnu lieto myasthenia gravis un paralītiskā ileusa ārstēšanai. Tā farmakoloģiskās iedarbības dēļ neostigmīna metilsulfātu plaši lieto anestēzijā nedepolarizējošo miorelaksantu izraisītas neiromuskulārās blokādes atcelšanai. To lieto arī urīnpūšļa atonijas novēršanai pēc ķirurģiskas iejaukšanās, taču vēlāk parasti to aizstāj ar katetrizāciju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc parenterālas ievadīšanas neostigmīns ātri uzsūcas no zemādas un muskuļu audiem. Efekts ilgst aptuveni 4 stundas. Ap 15-25 % neostigmīna saistās ar plazmas olbaltumvielām. Biopieejamība ir aptuveni 1-2 %. Maksimālā koncentrācija asins plazmā pēc zāļu intramuskulāras ievadīšanas tiek sasniegta 20‑30 minūšu laikā.

Izkliede

Pēc intramuskulāras injekcijas šķietamais izplatīšanās tilpums variē robežās no 32,0 līdz 60,6 litriem. Vidējais plazmas eliminācijas pusperiods pēc intravenozas un intramuskulāras injekcijas ir attiecīgi 0,89 stundas (47‑60 minūtes) un 1,20 stundas (51‑90 minūtes). Neostigmīns vāji šķērso hematoencefālo barjeru. Zāles šķērso placentāro barjeru un nelielā daudzumā nonāk mātes pienā.

Biotransformācija

Neostigmīns metabolizējas aknās, daļēji hidrolizējas ar enzīma holīnesterāzes palīdzību.

Eliminācija

Aptuveni 80 % neostigmīna tiek izvadīti ar urīnu 24 stundu laikā: aptuveni 50 % – neizmainītā veidā un 15 % kā 3-hidroksifeniltrimetilamonijs. Pēc intravenozas ievadīšanas zāles ātri eliminējas no plazmas. Pacientiem ar normālu nieru darbību eliminācijas pusperiods ir aptuveni 80 minūtes. Liela nozīme neostigmīna eliminācijas procesā ir metabolismam un biliārajai ekskrēcijai.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi: neostigmīna farmakokinētika tika salīdzināta 8 pacientiem ar normālu nieru darbību un 10 pacientiem ar traucētu nieru darbību (sešiem bija veikta nieru transplantācija; četri bija pārcietuši bilaterālu nefrektomiju). Vidējais seruma eliminācijas pusperiods pacientiem ar normālu nieru darbību bija 79,8 minūtes, bet pacientiem ar traucētu nieru darbību tas pagarinājās līdz 181,1 minūtei. Kopējais seruma klīrenss pacientiem ar traucētu nieru darbību (7,8±2,6 ml/kg/min) bija būtiski samazināts, salīdzinot ar veseliem pacientiem (16,7±5,4 ml/kg/min). Ir secināts, ka 50 % neostigmīna izdalās no organisma renālās ekskrēcijas ceļā.

Pacientiem ar hronisku nieru mazspēju, kuri saņēma sukcinilholīnu un piridostigmīnu, ir atzīmēta ilgstoša neiromuskulārā blokāde (līdz pat 6 stundām).

Aknu darbības traucējumi: metabolismam un izdalīšanai ar žulti ir nozīmīga loma neostigmīna izvadīšanā no organisma. Aptuveni 15 % zāļu devas 24 stundu laikā izdalās ar urīnu kā 3‑hidroksifeniltrimetilamonijs.

Bērni: konstatēts, ka vidējais neostigmīna plazmas eliminācijas pusperiods maziem bērniem (0,65 stundas) un bērniem (0,80 stundas) ir samazināts, salīdzinot ar pieaugušajiem (1,12 stundas), bet tas nešķiet saistīts ar zāļu darbības ilgumu neiromuskulāras blokādes efektu atcelšanā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Akūtā toksicitāte

Ievadot neostigmīnu intravenozi pelēm, tā LD₅₀ ir 0,3 mg/kg, ievadot intramuskulāri – 0,395 mg/kg, bet subkutānas ievadīšanas gadījumā – 0,54 mg/kg.

Pētījumos ar žurkām neostigmīna LD_50, ievadot intravenozi, ir 0,315 mg/kg, ievadot intramuskulāri – 0,423 mg/kg, bet ievadot subkutāni – 0,445 mg/kg.

Zomāna izraisīta antiholīnesterāzes inhibīcija žurku bazālajos ganglijos izraisa pastiprinātu GABA atbrīvošanos ar M-holinoreceptoru starpniecību.

Atkārtotu devu toksicitāte

Žurkām neostigmīns izraisīja no devas atkarīgu latentuma palielināšanos eksperimentā ar karstas plītiņas virsmu; tolerance netika novērota. Tika novērota viegla trīce, neradot vispārējā veselības stāvokļa pasliktināšanos. Histopatoloģiskie pētījumi uzrādīja viegli izteiktu saistaudu reakciju uz katetru ar jauktām mērena, akūta un hroniska iekaisuma pazīmēm; atšķirības kontroles un medikamenta grupu vidū netika novērotas.

Suņiem neostigmīns neietekmēja asinsspiedienu vai ādas atbildes reakciju uz kairinājumu, taču izraisīja bradikardiju un muskuļu tonusa pieaugumu. Gan neostigmīna, gan kontroles grupā tika novērots paaugstināts proteīnu līmenis cerebrospinālajā šķidrumā, palielināts īpatnējais svars un glikozes līmeņa paaugstināšanās.

Šo pētījumu rezultāti liecina, ka neostigmīns koncentrācijā 1 mg/ml žurkām un suņiem devā līdz 4 mg/dienā neizraisa ar zāļu ievadīšanu saistītu spinālo audu toksicitāti. Lietojot intratekāli, neostigmīns neuzrādīja skaidri saskatāmas toksicitātes pazīmes.

Mutagenitāte, kancerogenitāte

Nav datu par neostigmīna mutagenitāti un kancerogenitāti.

Teratogenitāte, reproduktīvā toksicitāte

Pēc neostigmīna metilsulfāta injicēšanas olā 96. inkubācijas stundā cāļu embrijiem novēroja tipiska īsa un līka kakla sindroma un kāju muskuļu hipoplāzijas gadījumu skaita palielināšanos. Minētais pētījums liecina par neostigmīna teratogenitāti.

Neostigmīna metilsulfāts šķērso placentāro barjeru. Dažos gadījumos novērota jaundzimušo miastēnija. Tai raksturīgais vājums jaundzimušajam var parādīties novēloti (līdz pat 48 stundām), ja jaundzimušais vienlaicīgi ar māti saņēmis antiholīnesterāzes preparātu, ko viņa lietojusi.

Lai arī īslaicīgās darbības acetilholīnesterāzes inhibitoru lietošana nerada nopietnus iedzimtus defektus cilvēkam, perinatālajā periodā neostigmīna metilsulfāts jālieto ar īpašu uzmanību. Lietojot neostigmīnu miorelaksantu efektu atcelšanai, tas jāievada lēni, pirms tam ievadot atbilstošu atropīna devu. Lietojot neostigmīnu un atropīnu nedepolarizējošo miorelaksantu efektu atcelšanai grūtniecēm, mazinās neostigmīna izraisītā bradikardija.

Holīnerģiskie līdzekļi stimulē oksitocīna atbrīvošanos; tiem ir dažāda ietekme uz seruma prolaktīna līmeni. Prolaktīna līmenis mātei ar pierādītu laktāciju neietekmē tās spēju barot ar krūti. Ierobežots daudzums datu liecina, ka neostigmīna lietošana ir pieļaujama myasthenia gravis ārstēšanai mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, kaut arī par labāku atzīstams piridostigmīns. Tā kā ir saņemti ziņojumi par krampjiem vēderā pēc katras barošanas reizes, jaundzimušo nepieciešams uzraudzīt. Neostigmīna plazmas eliminācijas pusperiods ir īss, tādēļ maz ticams, ka vienreizēja neostigmīna metilsulfāta deva, ko ievada neiromuskulārās blokādes atcelšanai pēc ķirurģiskas iejaukšanās, var izraisīt ilgstošu negatīvu ietekmi uz zīdaini.

Neostigmīna metilsulfāta daudzums, kas izdalās mātes pienā, ir niecīgs, taču ar krūti barotiem zīdaiņiem nepieciešama īpaša uzraudzība.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Nātrija hlorīds

18 % sālsskābes šķīdums (pH pielāgošanai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Nesasaldēt.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pa 1 ml šķīduma caurspīdīga bezkrāsaina I hidrolītiskās klases stikla ampulā.

Pa 5 ampulām PVH paliktnī.

Pa 2 paliktņiem (10 ampulas) kartona kastītē.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AS KALCEKS.

Krustpils iela 53, Rīga, LV-1057, Latvija

Tālr.: +371 67083320

E-pasts: kalceks@kalceks.lv

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

12-0068

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2012. gada 20. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

06/2019

PAGE

SASKAŅOTS ZVA 18-07-2019

SASKAŅOTS ZVA 18-07-2019