Navelbine

Lejupielādēt zāļu aprakstu

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013
ZĀĻU APRAKSTS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS NAVELBINE 10 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS 1 ml koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 13,85 mg vinorelbīna tartrāta, kas atbilst 10 mg vinorelbīna (Vinorelbinum).
Viens (1 ml) flakons koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 10 mg vinorelbīna (tartrāta veidā). Viens (5 ml) flakons koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai satur 50 mg vinorelbīna (tartrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Navelbine ir dzidrs, bezkrāsains līdz bāli dzeltens šķīdums ar pH robežās no 3,3 līdz 3,8.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas
 Nesīkšūnu plaušu vēzis (3. vai 4. stadija).   Progresējošs krūts vēzis.   4.2. Devas un lietošanas veids Tikai intravenozām infūzijām pēc atbilstošas atšķaidīšanas. Intratekāla Navelbine ievadīšana var būt letāla. Norādījumus par zāļu atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.
Navelbine ieteicams ievadīt 6 – 10 minūšu ilgas infūzijas veidā pēc atšķaidīšanas ar 20 – 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5 % glikozes šķīduma injekcijām.
Lai izskalotu vēnu, pēc zāļu lietošanas vienmēr jāievada 250 ml fizioloģiska šķīduma infūzija.
Nesīkšūnu plaušu vēzis un progresējošs krūts vēzis Monoterapijā parastā deva ir 25 – 30 mg/m2, ko lieto vienu reizi nedēļā. Kombinētas ķīmijterapijas gadījumā parastā deva ir 25 – 30 mg/m2, bet ir jāsamazina ievadīšanas biežums, piemēram, jāievada katru trešo nedēļu 1. un 5. dienā vai katru trešo nedēļu 1. un 8. dienā atbilstoši ārstēšanas protokolam.
 Ievadīšana gados vecākiem pacientiem  Klīniskā pieredze neliecina par nozīmīgām atšķirībām gados vecākiem pacientiem attiecībā uz atbildes reakciju, lai gan dažiem pacientiem nav iespējams izslēgt palielinātas jutības risku. Vecums neietekmē vinorelbīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu).
 Ievadīšana pacientiem ar aknu mazspēju  Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Navelbine farmakokinētika nav izmainīta. Tomēr, piesardzības nolūkos, pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013

ieteicams ievadīt samazinātu devu (20 mg/m2) un rūpīgi kontrolēt hematoloģiskos rādītājus (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
 Ievadīšana pacientiem ar nieru mazspēju  Ņemot vērā, ka izdalīšanās caur nierēm ir niecīga, nav farmakokinētiska pamatojuma samazināt Navelbine devu pacientiem ar nieru mazspēju (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).
 Ievadīšana bērniem  Lietošanas drošums un efektivitāte bērniem nav pierādīti, tāpēc šo zāļu lietošana bērniem nav ieteicama.

4.3. Kontrindikācijas

 Paaugstināta jutību pret vinorelbīnu vai citiem Vinca grupas alkaloīdiem, vai arī jebkuru no

palīgvielām.   Neitrofilie leikocīti < 1500/mm3 vai nopietna, pašreiz esoša vai nesen pārciesta infekcija (2

 

nedēļu laikā).  Trombocītu skaits

mazāks

par

100

000/mm3.



 Kombinācijā ar vakcīnu pret dzelteno drudzi (skatīt 4.5. apakšpunktu). 

 Zīdīšanas periods (skatīt 4.6. apakšpunktu). 



4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Īpaši brīdinājumi

Navelbine jāievada ārsta, kuram ir pieredze ķīmijterapijā, uzraudzībā.

Terapijas laikā jāveic rūpīga hematoloģiskā kontrole (dienā pirms katras jaunas ievadīšanas jānosaka hemoglobīna līmenis un leikocītu, neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits), jo hemopoētiskās sistēmas nomākums ir galvenais risks Navelbine terapijas laikā.

Neitropēnija ir devu ierobežojoša blakusparādība. Tā nav kumulatīva un visizteiktākā ir no 7. līdz 14. dienai pēc zāļu ievadīšanas, kas ātri atgriežas iepriekšējā līmenī 5 – 7 dienu laikā. Ja neitrofilo leikocītu skaits ir mazāks par 1500/mm3 un/vai trombocītu skaits mazāks par 100 000/mm3 ārstēšana jāatceļ līdz asinsaina normalizējas.
Ja pacientam ir pazīmes vai simptomi, kas liecina par infekciju, jāveic tūlītēja izmeklēšana.

Īpaši norādījumi par lietošanu Īpaša piesardzība ieteicama pacientiem ar sirds išēmisko slimību anamnēzē (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem Navelbine farmakokinētika nemainās. Norādījumus par devas pielāgošanu šiem pacientiem, lūdzu, skatīt 4.2. apakšpunktā.

Ņemot vērā, ka izdalīšanās caur nierēm ir niecīga, nav farmakokinētiska pamatojuma samazināt Navelbine devu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Navelbine nedrīkst ievadīt staru terapijas laikā, ja apstarojamais lauks ietver aknas.

Šīs zāles ir viennozīmīgi kontrindicētas vienlaicīgi ar dzeltenā drudža vakcīnu un nav ieteicama vienlaicīga lietošana ar citām dzīvām novājinātām vakcīnām. Piesardzība jāievēro, ja Navelbine lieto vienlaicīgi ar spēcīgiem CYP3A4 inhibitoriem vai

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013
induktoriem (skatīt 4.5. apakšpunktu – Specifiska vinorelbīna mijiedarbība) un nav ieteicams lietot vienlaicīgi ar fenitoīnu (tāpat kā ar citiem citotoksiskiem līdzekļiem) un itrakonazolu (tāpat kā ar citiem Vinca grupas alkaloīdiem).
Jāizvairās no jebkādas saskares ar acīm: pastāv izteikta kairinājuma un pat radzenes čūlas veidošanās risks, ja zāles tiek iešļāktas acī ar spiedienu. Ja tas ir noticis, acis nekavējoties jāskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
Intersticiālā plaušu slimība daudz biežāk novērota Japānas iedzīvotājiem. Lietojot zāles šajā populācijā, jāievēro īpaša uzmanība.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi Mijiedarbība, kas raksturīga visiem citotoksiskiem līdzekļiem Audzēju gadījumos, sakarā ar paaugstinātu trombozes risku, bieži tiek izmantota antikoagulantu terapija. Ja tiek nolemts pacientus ārstēt ar perorālajiem antikoagulantiem, būs nepieciešams biežāk kontrolēt INR (Starptautiskais standartizētais koeficients) sakarā ar augsto koagulācijas spēju mainīgumu starp indivīdiem slimības laikā un iespējamo perorālo antikoagulantu un pretaudzēju ķīmijterapijas līdzekļu mijiedarbību.
 Vienlaicīga lietošana kontrindicēta  Vakcīna pret dzelteno drudzi: letālas sistēmiskas vakcīnas izraisītas slimības risks (skatīt 4.3. apakšpunktu).
 Vienlaicīga lietošana nav ieteicama  Dzīvas novājinātas vakcīnas (attiecībā uz vakcīnu pret dzelteno drudzi, skatīt Vienlaicīga lietošana kontrindicēta): pastāv sistēmiskas, iespējams letālas, saslimšanas risks. Šis risks ir lielāks pacientiem, kuriem ir jau pamatslimības izraisīts imūnās sistēmas nomākums. Jālieto inaktivētas vakcīnas, ja iespējams (poliomielīts) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Fenitoīns: krampju saasināšanās risks, kas rodas samazinoties fenitoīna absorbcijai no kuņģa zarnu trakta, lietojot citotoksiskus līdzekļus, un citotoksisko līdzekļu efektivitātes samazināšanās risks sakarā ar pastiprināto fenitoīna metabolismu aknās.
 Vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama piesardzība  Ciklosporīns, takrolīms: izteikts imūnās sistēmas nomākums kopā ar limfoproliferācijas risku.
Mijiedarbība, kas raksturīga Vinca grupas alkaloīdiem  Vienlaicīga lietošana nav ieteicama 
Itrakonazols: palielinās Vinca grupas alkaloīdu neirotoksicitāte, jo samazinās to metabolisms aknās.
 Vienlaicīgas lietošanas gadījumā nepieciešama piesardzība  Mitomicīns C: palielināts bronhospazmu un aizdusas risks, retos gadījumos ziņots par intersticiālu pneimonītu.
Tā kā zināms, ka Vinca grupas alkaloīdi ir P-glikoproteīna substrāti, un tā kā nav veikti specifiski pētījumi, lietojot Navelbine kombinācijā ar spēcīgiem šīs membrānas transporta mediatoriem, jāievēro piesardzība.
Mijiedarbība, kas raksturīga vinorelbīnam Kombinējot Navelbine ar citām zālēm, kas izraisa zināmu toksisku iedarbību uz kaulu smadzenēm,

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013
iespējams, ka pastiprināsies mielosupresīvās blakusparādības.
Tā kā CYP3A4 ir galvenais enzīms, kas iesaistīts vinorelbīna metabolismā, kombinācija ar spēcīgiem šī enzīma inhibitoriem (piemēram, ketokonazolu, itrakonazolu) var palielināt vinorelbīna koncentrāciju asinīs un kombinācija ar spēcīgiem šī enzīma induktoriem (piemēram, rifampicīnu, fenitoīnu) var samazināt vinorelbīna koncentrāciju asinīs.
Vairāku terapijas ciklu laikā nav novērota savstarpēja farmakokinētiska mijiedarbība starp Navelbine un cisplatīnu. Tomēr kombinētas Navelbine un cisplatīna terapijas gadījumā granulocitopēnijas sastopamība ir biežāka nekā lietojot Navelbine vienu pašu.
Vienā I fāzes klīniskajā pētījumā paaugstināta 3./4. pakāpes neitropēnijas sastopamība bija saistīta ar intravenozu vinorelbīna un lapatiniba ievadīšanu. Šajā pētījumā vinorelbīna intravenozās zāļu formas ieteicamā deva 3 nedēļu kursā bija 22,5 mg/m2 1. un 8. dienā, kombinējot ar 1000 mg lapatiniba dienā. Šāda veida kombinācija jālieto piesardzīgi.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un zīdīšana Grūtniecība Pieejamie dati par vinorelbīna lietošanu grūtniecēm nav pietiekami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda embriotoksicitāti un teratogenitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Pamatojoties uz pētījuma ar dzīvniekiem rezultātiem un zāļu farmakoloģisko iedarbību, pastāv potenciāls embrija un augļa anomāliju risks. Tāpēc Navelbine nedrīkst lietot grūtniecības laikā, ja vien individuāli sagaidāmais ieguvums sievietei acīmredzami neatsver potenciālo risku. Ja grūtniecība iestājas terapijas laikā, paciente jāinformē par iespējamo risku vēl nedzimušajam bērnam un viņa rūpīgi jākontrolē. Jāapsver ģenētiskās konsultācijas iespēja.
Sievietes reproduktīvā vecumā Sievietēm reproduktīvā vecumā terapijas laikā un 3 mēnešus pēc terapijas beigām jālieto efektīvi kontracepcijas līdzekļi.
Zīdīšana Nav zināms, vai vinorelbīns izdalās mātes pienā. Vinorelbīna izdalīšanās māte pienā nav pētīta pētījumos ar dzīvniekiem. Nevar izslēgt risku ar krūti barotajam bērnam, tāpēc pirms uzsākt terapiju ar Navelbine, bērna barošana ar krūti jāpārtrauc (skatīt 4.3. apakšpunktu).
Fertilitāte Vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar Navelbine, ārstēšanās laikā un līdz 3 mēnešiem pēc tās pārtraukšanas ieteicams neradīt bērnus. Pirms terapijas sākuma jākonsultējas par spermas konservāciju, jo vinorelbīna terapijas rezultātā iespējama neatgriezeniska neauglība.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus Pētījumi par ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti, bet, ņemot vērā vinorelbīna farmakodinamisko profilu, vinorelbīns neietekmē spējas vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ar vinorelbīnu ārstētiem pacientiem jāievēro piesardzība, ņemot vērā dažas šo zāļu iespējamās blakusparādības.
4.8. Nevēlamās blakusparādības Nevēlamās blakusparādības, par kurām tika ziņots vairāk nekā atsevišķos gadījumos, ir sagrupētas zemāk atbilstoši orgānu sistēmām un sastopamības biežuma. Sastopamības biežums ir izteikts,

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013
lietojot sekojošu sadalījumu: ļoti bieži (>1/10); bieži (>1/100, <1/10); retāk (>1/1000, <1/100); reti (>1/10 000, <1/1000); ļoti reti (<1/10 000), atbilstoši MedDRA sastopamības biežuma un orgānu sistēmu klasifikācijai.
Visbiežāk ziņotās blakusparādības ir kaulu smadzeņu nomākums ar neitropēniju, anēmiju, neiroloģiskiem traucējumiem, kuņģa – zarnu trakta traucējumi ar sliktu dūšu, vemšanu, stomatītu un aizcietējumu, pārejoši paaugstināti aknu funkcionālo analīžu rezultāti, alopēcija un lokāls flebīts.
Papildus pēcreģistrācijas pieredzē ziņotās blakusparādības ir pievienotas atbilstoši MedDRA klasifikācijai ar sastopamības biežumu – Nav zināms.
Sīkāka informācija par blakusparādībām Reakcijas tika aprakstītas izmantojot Pasaules Veselības Organizācijas (PVO) klasifikāciju (1. pakāpe = G1; 2. pakāpe = G2; 3. pakāpe = G3; 4. pakāpe = G4; 1. – 2. pakāpe = G1-2; 3. – 4. pakāpe = G3-4)
Infekcijas un infestācijas Bieži Vieglas līdz vidēji smagas dažādas lokalizācijas bakteriālas, vīrusu vai sēnīšu infekcijas (elpošanas, urīnceļu, kuņģa – zarnu trakta), kas parasti izzūd veicot atbilstošu ārstēšanu. Retāk Smaga sepse ar citu iekšējo orgānu mazspēju. Septicēmija. Ļoti reti Komplicēta septicēmija, kas dažkārt var būt letāla. Nav zināms Neitropēniska sepse.
Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi Ļoti bieži Kaulu smadzeņu nomākums, kā rezultāta galvenokārt rodas neitropēnija (G3: 24,3 %; G4: 27,8 %), kas ir atgriezeniska 5 – 7 dienu laikā un tā nav kumulatīva ilgstošā periodā. Anēmija (G3-4: 7,4 %). Bieži Iespējama trombocitopēnija (G3-4: 2,5 %), kas atsevišķos gadījumos ir smaga. Nav zināms Febrila neitropēnija, pancitopēnija.
Imūnās sistēmas traucējumi Nav zināms Sistēmiskas alerģiskas reakcijas, piemēram, anafilakse, anafilaktisks šoks vai anafilaktoīda tipa reakcijas.
Endokrīnās sistēmas traucējumi Nav zināms Antidiurētiskā hormona (ADH) neatbilstošas sekrēcijas sindroms.
Vielmaiņas un uztures traucējumi Reti Smaga hiponatriēmija. Nav zināms

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013
Anoreksija.
Nervu sistēmas traucējumi Ļoti bieži Neiroloģiski traucējumi (G3-4: 2,7 %), tai skaitā dziļo cīpslu refleksu zudums. Ilgstošas ķīmijterapijas gadījumā ziņots par apakšējo ekstremitāšu vājumu. Retāk Retāk novērojama smaga parestēzija ar jušanas un kustību simptomiem. Šīs parādības parasti ir atgriezeniskas. Sirds funkcijas traucējumi Reti Išēmiska sirds slimība (stenokardija, miokarda infarkts, dažkārt ar letālu iznākumu). Ļoti reti Tahikardija, sirdsklauves un sirds ritma traucējumi.
Asinsvadu sistēmas traucējumi Retāk Hipotensija, hipertensija, pietvīkums un perifēro ķermeņa daļu vēsums. Reti Smaga hipotensija, kolapss.
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības Retāk Navelbine terapijas laikā, līdzīgi kā lietojot citus Vinca grupas alkaloīdus, iespējams elpas trūkums un bronhospazmas. Reti Dažkārt ir saņemti ziņojumi par intersticiālu plaušu slimību ar letālu iznākumu. .
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Ļoti bieži Stomatīts (G1-4: 15 %, lietojot Navelbine monoterapijā). Slikta dūša un vemšana (G1-2: 30,4 % un G3-4: 2,2 %). Antiemētiska terapija var samazināt šo blakusparādību rašanās biežumu. Aizcietējums ir galvenais simptoms (G3-4: 2,7 %), kas retākos gadījumos progresē līdz paralītiskam ileusam, lietojot Navelbine monoterapijā un simptoms (G3-4: 4,1 %), lietojot Navelbine kombinācijā ar citiem ķīmijterapeitiskajiem līdzekļiem. Bieži Iespējama caureja, kas parasti ir viegla līdz vidēji smaga. Reti Paralītisks ileuss, terapiju drīkst atsākt kad normalizējas zarnu darbība. Ir ziņots par pankreatītu.
Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi Ļoti bieži Ziņots par pārejoši paaugstinātiem aknu funkcionālo analīžu rezultātiem (G1-2) bez klīniskiem simptomiem (ALAT 27,6 % un ASAT 29,3 %).
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti bieži Iespējama alopēcija, parasti vidēji izteikta (G3-4: 4,1 % Navelbine monoterapijas gadījumā).

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013
Reti Saistībā ar Navelbine terapiju ziņots par ģeneralizētām ādas reakcijām. Nav zināms Palmāri-plantārais eritrodizestēzijas sindroms.
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi Bieži Artralģija, tai skaitā žokļa sāpes, un mialģija.
Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā Ļoti bieži Reakcijas injekcijas vietā var ietvert eritēmu, dedzinošas sāpes, vēnas krāsas maiņu un lokālu flebītu (G3-4: 3,7 % Navelbine monoterapijas gadījumā). Bieži Pacientiem, kuri tika ārstēti ar Navelbine, novēroja astēniju, nogurumu, drudzi, sāpes dažādās vietās, tai skaitā sāpes krūškurvī un sāpes audzēja vietā. Reti Novērota arī lokāla nekroze. Šo iedarbību var ierobežot, pareizi ievietojot intravenozo kanulu vai katetru, un izskalojot vēnu pēc bolus injekcijas.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv
4.9. Pārdozēšana Simptomi Navelbine pārdozēšanas gadījumā iespējama kaulu smadzeņu hipoplāzija, ko dažkārt pavada infekcija, drudzis un paralītisks ileuss.
Ārstēšana Ārstam pēc nepieciešamības jānozīmē vispārīgi atbalstoši pasākumi vienlaicīgi ar asins pārliešanu, augšanas faktoru un plaša spektra antibiotiku lietošanu.
Antidots Specifisks antidots Navelbine pārdozēšanas gadījumā nav zināms.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, Vinca grupas alkaloīdi un analogi ATĶ kods: L01CA04
Navelbine ir pretaudzēju zāles, kas pieder Vinca alkaloīdu grupai, taču atšķirībā no citiem Vinca alkaloīdiem vinorelbīna katarantīna daļā ir notikušas strukturālas izmaiņas. Molekulārā līmenī tas ietekmē tubulīna dinamisko līdzsvaru šūnas mikrotubulārajā sistēmā. Vinorelbīns inhibē tubulīna

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013

polimerizāciju un galvenokārt saistās pie mitotiskajiem mikrotubuliem, kamēr aksonālos mikrotubulus tas ietekmē vienīgi augstā koncentrācijā. Tubulīna spiralizācijas indukcija ir mazāka nekā vinkristīnam. Navelbine bloķē mitozi G2-M fāzē, izraisot šūnu bojāeju interfāzē vai sekojošajā mitozē.
Navelbine drošība un efektivitāte bērniem nav pierādīta. Klīniskie dati, kas iegūti divos vienas grupas II fāzes pētījumos, intravenozi ievadot vinorelbīnu (30 – 33,75 mg/m2 1. dienā un 8. dienā ik pēc 3 nedēļām vai vienu reizi nedēļā 6 nedēļas ik pēc 8 nedēļām) 33 un 46 bērniem ar norobežota audzēja recidīvu, tai skaitā rabdomisarkomu, citu mīksto audu sarkomu, Jūinga (Ewing) sarkomu, liposarkomu, sinoviālo sarkomu, fibrosarkomu, centrālās nervu sistēmas vēzi, osteosarkomu, neiroblastomu, netika novērota būtiska klīniskā aktivitāte. Toksicitātes profils bija līdzīgs tam, kas novērots pieaugušajiem (skatīt apakšpunktu 4.2).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības Tika izvērtēti vinorelbīna farmakokinētiskie parametri asinīs.

Izplatīšanās Līdzsvara koncentrācijas

apstākļos

izkliedes

tilpums

ir

liels

–

vidēji

21,2

l/kg-1

(robežās

no

7,5

–

39,7 l/kg-1), kas liecina par plašu izplatīšanos audos.

Saistība ar plazmas olbaltumvielām ir neliela (13,5 %), bet izteikta saistīšanās ir ar asins šūnām,

īpaši trombocītiem (78 %).

Vinorelbīnam piemīt vērā ņemama izplatīšanās plaušu audos, ko noteica ar ķirurģisku plaušu

biopsiju, kas uzrādīja 300 reizes lielāku koncentrāciju nekā serumā. Vinorelbīns nav konstatēts

centrālajā nervu sistēmā.

Biotransformācija Visus vinorelbīna metabolītus veido citohromu P450 izoforma CYP3A4, izņemot 4-Odeacetilvinorelbīnu, ko veido karboksilesterāzes. 4-O-deacetilvinorelbīns ir vienīgais aktīvais metabolīts un pats galvenais, kas novērots asinīs. Nav konstatēti ne sulfātu, ne glikuronīdu konjugāti.

Eliminācija

Vinorelbīna augsts, cieši

terminālais eliminācijas pusperiods vidēji saistīts ar asins plūsmu aknās un ir aptuveni

i0r,7a2pml/sētr-a1m/kg4-10

stundas. (robežās

Klīrenss no 0,32 –

asinīs

ir

1,26 l/st-1/kg-1).

Izdalīšanās caur nierēm ir neliela (< 20 % no intravenozi ievadītas devas) un galvenokārt

pamatvielas veidā. Biliārā ekskrēcija ir visnozīmīgākais eliminācijas veids, gan metabolītiem, gan

neizmainītajam vinorelbīnam, kas ir galvenā konstatētā sastāvdaļa.

Īpašas pacientu grupas Nieru un aknu darbības traucējumi Nieru darbības traucējumu ietekme uz vinorelbīna farmakokinētiku nav pētīta, tomēr devas samazināšana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nav nepieciešama sakarā ar nelielo izdalīšanos caur nierēm.

Pirmajā pētījumā tika ziņots par aknu darbības traucējumu ietekmi uz vinorelbīna farmakokinētiku. Šīs pētījums tika veikts pacientiem ar metastāzēm aknās, ko izraisīja krūts vēzis, un tika konstatēts, ka vinorelbīna vidējais klīrenss izmainījās, ja ir skarts vairāk par 75 % no aknas. I fāzes farmakokinētiskajā devas piemērošanas pētījumā vēža pacientiem ar aknu darbības traucējumiem 6 pacientiem bija vidēji smagi aknu darbības traucējumi (bilirubīns ≤ 2x NAR (normas augšējā

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013
robeža) un transamināzes≤ 5x NAR), ārstētiem ar vinorelbīnu līdz 25 mg/m2, un 8 pacientiem bija smagi aknu darbības traucējumi (bilirubīns > 2x NAR un transamināzes > 5x NAR), ārstētiem ar vinorelbīnu līdz 20 mg/m2, vidējais kopējais klīrenss (abās grupās) bija līdzīgs kā pacientiem ar normālu aknu darbību. Tādejādi, pacientiem ar vidēji smagiem līdz smagiem aknu darbības traucējumiem, vinorelbīna farmakokinētika nav izmainīta. Tomēr, piesardzības nolūkos, pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicams ievadīt samazinātu devu (20 mg/m2) un rūpīgi kontrolēt hematoloģiskos rādītājus (skatīt apakšpunktus 4.2).
Gados vecāki pacienti Pētījumā ar gados vecākiem pacientiem (vecākiem par 70 gadiem) ar NSŠPV pierādīts, ka vinorelbīna farmakokinētiku neietekmē vecums. Tomēr, tā kā gados vecāki pacienti ir vārgi, palielinot Navelbine devu, jāievēro piesardzība (skatīt apakšpunktu 4.2. Devas un lietošanas veids).
Farmakokinētiska/farmakodinamiska saistība Pierādīta cieša saistība starp ietekmi uz asinīm un leikocītu vai polinukleāro leikocītu skaita samazināšanos.
5.3. Preklīniskie dati par drošību Vinorelbīns izraisīja hromosomu bojājumus, bet tas nebija mutagēns Eimsa (Ames) testā. Tiek uzskatīts, ka Navelbine cilvēkiem var izraisīt mutagēnu iedarbību (aneiploīdas un poliploīdas izmaiņas).
Reproduktivitātes pētījumos ar dzīvniekiem ir pierādīts, ka Navelbine ir embrio-feto-letāls un teratogēns.
Ievadot suņiem maksimāli panesamo vinorelbīna devu, netika novērota hemodinamiska iedarbība. Tika novēroti tikai daži nelieli, nebūtiski repolarizācijas traucējumi, līdzīgi kā ar citiem pētītajiem Vinca grupas alkaloīdiem. Ievadot primātiem atkārtotas Navelbine devas 39 nedēļas ilgi, netika novērota ietekme uz kardiovaskulāro sistēmu.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA 6.1. Palīgvielu saraksts Ūdens injekcijām.
6.2. Nesaderība Navelbine nevajadzētu atšķaidīt ar sārmainiem šķīdumiem (nogulsnējumu veidošanās risks). Zāles ar citiem preparātiem (izņemot apakšpunktā 6.6 minētos) sajaukt (lietot maisījumā) nedrīkst.
6.3. Uzglabāšanas laiks Uzglabāšanas laiks zālēm, kas iepakotas pārdošanai ir 3 gadi.
Pēc Navelbine atšķaidīšanas ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5 % glikozes šķīduma injekcijām zāļu fizikāli -ķīmiskā stabilitāte līdz lietošanai ir pierādīta 1 dienu, uzglabājot temperatūrā 20°C ± 5°C, gaismā, 40 dienas uzglabājot temperatūrā 20°C ± 5°C, sargājot no gaismas, vai 40 dienas, uzglabājot ledusskapī (2°C līdz 8°C), sargājot no gaismas, uzglabājot neitrāla stikla pudelēs, PVH, polietilēna vai vinila acetāta maisiņos.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jālieto nekavējoties. Ja tās neizlieto uzreiz, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, bet parasti tas nedrīkst pārsniegt 24 stundas uzglabājot temperatūrā no 2○C līdz 8○C, ja vien atšķaidīšana notiek kontrolētos un validētos

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013
aseptiskos apstākļos.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2○C - 8○C). Sargāt no gaismas. Skatīt apakšpunktu 6.3. Nesasaldēt.
6.5. Iepakojuma veids un saturs Navelbine ir pieejams atbilstoša tilpuma stikla flakonos (I tips): 1 ml vai 5 ml flakons, kas noslēgti ar butil vai hlorbutilgumijas aizbāzni. Aizbāznis ir pārklāts ar gofrētu alumīnija vāciņu un polipropilēna pārklājumu.
Kartona kastītes pa 1 un 10 flakoniem.
Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.
6.6. Īpaši norādījumi par sagatavošanu lietošanai un iznīcināšanu Navelbine pagatavošana un ievadīšana jāveic apmācītam personālam. Jāvalkā atbilstošas aizsargbrilles, sterili vienreizējās lietošanas cimdi, sejas maska un vienreizējās lietošanas priekšauts.
Nejauši izlijušais vai iztecējušais šķidrums ir jāsaslauka.
Stingri jāizvairās no jebkādas saskares ar acīm. Ja ir notikusi saskare ar acīm, nekavējoties tās jāskalo ar 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.
Beigās visas atklātās virsmas ir rūpīgi jānotīra, bet rokas un seja jānomazgā.
Nesaderības starp Navelbine un neitrāliem stikla flakoniem, PVH maisiņiem, vinila acetāta maisiņiem, polietilēna maisiņiem vai infūzijas sistēmām ar PVH caurulītēm nav.
Navelbine ieteicams ievadīt 6 – 10 minūšu ilgas infūzijas veidā pēc atšķaidīšanas ar 20 – 50 ml 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīduma injekcijām vai 5 % glikozes šķīduma injekcijām. Lai izskalotu vēnu, pēc zāļu lietošanas vienmēr jāievada vismaz 250 ml fizioloģiska šķīduma infūzija.
Navelbine jāievada tikai intravenozi. Ļoti svarīgi pirms Navelbine infūzijas uzsākšanas pārliecināties, ka kanula ir ievadīta tieši vēnā. Ja intravenozās ievadīšanas laikā šīs zāles iekļūst apkārtējos audos, iespējams izteikts kairinājums. Šādā gadījumā injekcija ir jāpārtrauc, vēna ir jāizskalo ar fizioloģisko šķīdumu, bet atlikusī deva jāievada citā vēnā.
Izdalījumi un vēmekļi uzmanīgi jāsavāc. Ekstravazācijas gadījumā, lai mazinātu flebīta risku, nekavējoties intravenozi var ievadīt glikokortikoīdus.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Pierre Fabre Medicament, 45, Place Abel Gance, 92100 Boulogne, Francija
8. REĢISTRĀCIJAS NUMURS 99-0347

SASKAŅOTS ZVA 21-11-2013
9. REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS 1998.gada 23.novembris/2004.gada 22.decembris/2010.gada 23.marts. 10. TEKSTA PĒDĒJĀS PĀRSKATĪŠANAS DATUMS 2013.gada oktobris