Montelukast Accord

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Montelukast Accord 5 mg košļājamās tabletes

Pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 14 gadiem

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra košļājamā tablete satur montelukasta nātrija sāli, kas atbilst 5 mg montelukasta (Montelukastum).

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

šīs zāles satur 1,5 mg aspartāma (E 951) vienā tabletē.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Košļājamā tablete

Rozā, lāsumainas, apaļas, abpusēji izliektas tabletes, kam vienā tabletes pusē iespiests uzraksts “M5”, bet otra puse gluda.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Montelukast Accord indicēts bronhiālās astmas ārstēšanai kā papildterapija tiem pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu pastāvīgu astmu, kuriem slimība netiek pietiekami kontrolēta ar inhalējamiem kortikosteroīdiem un kuriem „pēc nepieciešamības” lietoti īslaicīgas darbības β‑agonisti nenodrošina atbilstošu klīnisku astmas kontroli.

Montelukast Accord var būt arī alternatīva terapijas iespēja mazas devas inhalējamiem kortikosteroīdiem pacientiem ar vieglu pastāvīgu astmu, kuriem pēdējā laikā nav bijušas tādas astmas lēkmes, kad nepieciešams lietot iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus, un kuriem ir pierādīts, ka viņi nespēj lietot inhalējamos kortikosteroīdus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Montelukast Accord indicēts arī bronhiālās astmas profilaksei, kad dominējošais faktors ir fiziskas slodzes izraisītas bronhospazmas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 14 gadiem ieteicamā deva ir viena 5 mg košļājamā tablete vienu reizi dienā, kas jālieto vakarā. . Ja lietošanu saista ar ēdienreizēm, montelukastu jālieto 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas. Šai vecuma grupai deva nav jāpielāgo.

Vispārējie ieteikumi

Montelukast Accord terapeitiskā iedarbība attiecībā uz astmas simptomu kontroli parādās vienas dienas laikā. Pacientiem jāiesaka turpināt lietot Montelukast Accord arī tad, ja astma tiek kontrolēta, kā arī astmas paasinājumu laikā.

Pacientiem ar nieru mazspēju vai viegliem līdz vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem nav nepieciešama devas pielāgošana. Nav datu par pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Deva ir vienāda gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem.

Montelukast Accord kā alternatīvas terapija mazu devu inhalējamiem kortikosteroīdiem vieglas, pastāvīgas astmas gadījumā

Montelukastu nav ieteicams lietot monoterapijā pacientiem ar vidēji smagu pastāvīgu astmu. Montelukasta izmantošanu kā alternatīvu mazas devas inhalējamiem kortikosteroīdiem bērniem vieglas pastāvīgas astmas ārstēšanai drīkst apsvērt vienīgi tad, ja pacientiem nesenā pagātnē nav bijis smagu astmas lēkmju, kuru ārstēšanai bija nepieciešams lietot perorālos kortikosteroīdus, un kuri nav spējīgi lietot inhalējamos kortikosteroīdus (skatīt 4.1. apakšpunktu). Viegla pastāvīga astma ir definējama kā astmas simptomi, kas novērojami biežāk nekā reizi nedēļā, bet mazāk nekā reizi dienā, nakts simptomi biežāk nekā divas reizes mēnesī, bet retāk nekā reizi nedēļā, un starp epizodēm plaušu darbība ir normāla. Ja netiek panākta apmierinoša astmas simptomu kontrole pēc novērošanas (parasti viena mēneša laikā), jāapsver nepieciešamība pēc papildus vai citas pretiekaisuma terapijas, ņemot vērā astmas terapijas daudzpakāpju sistēmu. Pacientiem periodiski jānovērtē astmas kontrole.

Terapija ar Montelukast Accord saistībā ar citām astmas terapijām

Ja Montelukast Accord lieto papildus inhalējamo kortikosteroīdu terapijai, Montelukast Accord nedrīkst strauji aizvietot inhalējamos kortikosteroīdus (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pieaugušajiem un pusaudžiem vecumā no 15 gadiem ir pieejamas 10 mg tabletes.

Pediatriskā populācija

Nelietojiet Montelukast 5 mg košļājamās tabletes bērniem vecumā līdz 6 gadiem. 5 mg košļājamo tablešu drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 6 gadiem, nav pierādīta.

5 mg košļājamās tabletes pieejamas lietošanai pediatriskiem pacientiem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 14 gadiem.

4 mg košļājamās tabletes pieejamas lietošanai pediatriskiem pacientiem vecumā no 2 līdz 5 gadiem.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai.

Tabletes pirms norīšanas ir jāsakošļā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē, ka perorāli lietojamo montelukastu nekad nedrīkst izmantot akūtu astmas lēkmju ārstēšanai, un vienmēr jābūt pieejamiem piemērotiem neatliekamās palīdzības līdzekļiem. Akūtas lēkmes gadījumā jālieto īslaicīgas darbības β-agonisti. Ja pacientiem nepieciešams lietot vairāk īslaicīgas darbības β-agonistu inhalāciju nekā parasti, viņiem nekavējoties jāsazinās ar savu ārstu.

Montelukastu nedrīkst izmantot pēkšņai inhalējamo vai iekšķīgi lietojamo kortikosteroīdu aizvietošanai.

Nav datu, kas liecinātu, ka, lietojot vienlaicīgi ar montelukastu, varētu samazināt iekšķīgi lietotu kortikosteroīdu devu.

Retos gadījumos pacientiem, kuri lietoja pretastmas zāles, ieskaitot montelukastu, varētu novērot sistēmisko eozinofīliju, dažreiz ar vaskulīta klīniskajiem simptomiem, kas raksturīgs Churg-Strauss sindromam, stāvoklim, ko parasti ārstē ar sistēmiski lietojamiem kortikosteroīdiem. Šie gadījumi dažkārt bija saistīti ar iekšķīgi lietojamo kortikosteroīdu terapijas samazināšanu vai atcelšanu. Lai gan nav pierādīta saistība ar leikotriēnu receptoru antagonistiem, ārstam jāuzmanās, ja pacientam parādās eozinofīlija, vaskulīta izsitumi, paasinās plaušu simptomi, sirds funkcijas komplikācijas un/vai neiropātija. Pacienti, kuriem attīstās šie simptomi, vēlreiz jāizmeklē un jānovērtē izmantotā terapija.

Aspirīna jutīgiem astmas pacientiem arī montelukasta terapijas laikā jāizvairās no aspirīna vai citu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu lietošanas.

Montelukast Accord satur aspartāmu, kas ir fenilalanīna avots. Pacientiem ar fenilketonūriju jāņem vērā, ka katra 5 mg košļājamā tablete satur 0,842 mg fenilalanīna.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Montelukastu var lietot kopā ar citām zālēm, kuras parasti izmanto astmas profilaksei un hroniskajai astmas ārstēšanai. Zāļu mijiedarbības pētījumos montelukasta ieteicamā klīniskā deva klīniski nozīmīgi neietekmēja tālāk norādīto zāļu farmakokinētiku: teofilīns, prednizons, prednizolons, perorālie kontraceptīvie līdzekļi (etinilestradiols/noretindrons 35/1), terfenadīns, digoksīns un varfarīns.

Montelukasta plazmas koncentrācijas zemlīknes laukums (AUC) bija samazināts par aptuveni 40% pacientiem, kuri vienlaicīgi lietoja fenobarbitālu. Montelukastu metabolizē CYP 3A4, 2C8, un 2C9, tāpēc jāievēro piesardzība, galvenokārt bērniem, ja montelukastu lieto vienlaicīgi ar CYP 3A4, 2C8, un 2C9 induktoriem, piemēram, fenitoīnu, fenobarbitālu un rifampicīnu.

In vitro pētījumi liecina, ka montelukasts ir spēcīgs CYP 2C8 inhibitors. Neskatoties uz to, dati no klīniskajiem zāļu mijiedarbības pētījumiem, pētot montelukastu un rosiglitazonu (proves substrāts no zālēm, kas galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP 2C8), liecina, ka montelukasts in vivo neinhibē CYP 2C8. Tāpēc nav sagaidāms, ka montelukasts būtiski mainīs šī enzīma metabolizēto zāļu (piemēram, paklitaksela, rosiglitazona un repaglinidīna) metabolismu.

In vitro pētījumos konstatēts, ka montelukasts ir CYP 2C8 un mazāk nozīmīgā mērā, 2C9 un 3A4 substrāts. Klīniskā zāļu-zāļu mijiedarbības pētījumā ar montelukastu un gemfibrozilu ( CYP 2C8 un 2C9 inhibitoru), gemfibrozils palielināja montelukasta sistēmisko iedarbību 4,4 reizes. Lietojot vienlaicīgi ar gemfibrozilu vai citiem spēcīgiem CYP 2C8 inhibitoriem, parastās montelaukasta devas pielāgošana nav nepieciešama, tomēr ārstam ir jāapzinās, ka var palielināties nevēlamo blakusparādību risks.

Pamatojoties uz in vitro pētījumu datiem, klīniski nozīmīga zāļu mijiedarbība ar mazāk spēcīgiem CYP 2C8 inhibitoriem (piemēram, trimetoprīmu) nav gaidāma. Vienlaicīga montelaukasta lietošana ar itrakonazolu, spēcīgu CYP 3A4 inhibitoru, neradīja nozīmīgu montelukasta sistēmiskās iedarbības pieaugumu.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecina par kaitīgu ietekmi uz grūtniecību vai embrija/augļa attīstību.

Ierobežoti dati no grūtniecības datu bāzēm neliecina par cēloņsakarību starp Montelukast Accord lietošanu un malformāciju (piemēram, locekļu defektu rašanos), par ko retos gadījumos ir ziņots, veicot pēcreģistrācijas novērošanu visā pasaulē.

Montelukast Accord grūtniecības laikā var lietot tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām liecināja, ka montelukasts izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai montelukasts/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Montelukastu var lietot ar krūti barojošām mātēm tikai tad, ja tas tiek uzskatīts par absolūti nepieciešamu.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Montelukasts neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr atsevišķiem pacientiem ir ziņots par miegainību vai reiboni.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Montelukasts klīniskajos pētījumos novērtēts šādi:

• 10 mg apvalkotās tabletes aptuveni 4000 pieaugušajiem un pacientiem pusaudžu vecumā, sākot no 15 gadiem;

• 5 mg košļājamās tabletes aptuveni 1750  pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 14 gadiem..

Klīniskajos pētījumos pacientiem ar astmu, kuri lietoja montelukastu, bieži (≥1/100 līdz <1/10) tika ziņots par zemāk uzskaitītajām nevēlamām blakusparādībām, un ziņots biežāk kā pacientiem, kuri saņēma placebo:

Ilgstošas terapijas klīniskajos pētījumos, kas ierobežotam pieaugušo pacientu skaitam ilga līdz pat 2 gadiem un pediatriskiem pacientiem no 6 līdz 14 gadu vecumam ilga līdz pat 12 mēnešiem, zāļu drošuma raksturojums nemainījās.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Ziņotās nevēlamās blakusparādības pēcreģistrācijas periodā, pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un lietojot attiecīgos nevēlamo blakusparādību terminus, ir norādītas tabulas veidā tālāk. Biežuma kategorijas tika aprēķinātas, pamatojoties uz atbilstošajiem klīniskajiem pētījumiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Hroniskas astmas pētījumos pieaugušiem pacientiem montelukasts bez klīniski nozīmīgām blakusparādībām tika lietots 22 nedēļas ilgi līdz 200 mg dienas devās un īsos pētījumos apmēram vienu nedēļu ilgi līdz 900 mg dienas devās.

Montelukasta pēcreģistrācijas pieredzes laikā un klīnisko pētījumu ietvaros ir ziņots par akūtu pārdozēšanu. Šie ziņojumi ietver datus par pieaugušajiem un bērniem, kuri lietojuši tik lielas devas kā 1000 mg (aptuveni 61 mg/kg 42 mēnešus vecam bērnam). Klīniskie un laboratoriskie novērojumi gan pieaugušajiem, gan pediatriskajiem pacientiem bija atbilstoši zāļu drošuma raksturojumam. Vairums pārdozēšanas gadījumu neizraisīja nelabvēlīgas blakusparādības.

Pārdozēšanas simptomi

Visbiežāk novērotās blakusparādības atbilda montelukasta drošuma raksturojumam un tās bija sāpes vēderā, miegainība, slāpes, galvassāpes, vemšana un psihomotora hiperaktivitāte.

Pārdozēšanas ārstēšana

Nav pieejama specifiska informācija par montelukasta pārdozēšanas ārstēšanu.

Nav zināms, vai montelukastu iespējams izvadīt, izmantojot peritoneālo vai hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: leikotriēnu receptoru antagonists, ATĶ kods: R03DC03

Darbības mehānisms

Cisteinilleikotriēni (LTC₄, LTD₄, LTE₄) ir spēcīgi iekaisuma eikosanoīdi, ko izdala dažādas šūnas, tajā skaitā arī tuklās šūnas un eozinofīlie leikocīti. Šie svarīgie proastmatiskie mediatori saistās pie cisteinilleikotriēnu (CysLT) receptoriem, kas ir sastopami cilvēka elpceļos un izraisa elpceļu reakcijas, tai skaitā bronhokonstrikciju, gļotu sekrēciju, pastiprinātu asinsvadu caurlaidību un eozinofīlo leikocītu papildus pieplūdumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Montelukasts ir iekšķīgi lietots, aktīvs savienojums, kas ar augstu afinitāti un selektivitāti saistās pie CysLT₁ receptoriem. Klīniskajos pētījumos montelukasts pat 5 mg devā inhibēja bronhokonstrikciju, ko izraisīja LTD₄ inhalācija. Bronhodilatācija tika novērota divu stundu laikā pēc iekšķīgas lietošanas. β agonistu izraisītā bronhodilatācija papildina montelukasta izraisīto bronhodilatāciju. Montelukasta terapija inhibēja gan antigēna izraisīto agrīno, gan arī vēlīno bronhokonstrikcijas fāzi. Montelukasts, salīdzinot ar placebo, samazināja eozinofīlu skaitu perifērajās asinīs pieaugušajiem un pediatriskiem pacientiem. Atsevišķā pētījumā montelukasta terapija, uzlabojot astmas kontroli, ievērojami samazināja eozinofīlu skaitu elpceļos (nosakot krēpās) un perifērajās asinīs, uzlabojot astmas klīnisko kontroli.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Pētījumos pieaugušajiem, lietojot 10 mg montelukasta reizi dienā, salīdzinot ar placebo, ievērojami palielinājās rīta forsētās izelpas tilpums pirmajā sekundē (FEV₁) (10,4% salīdzinot ar 2,7% sākuma stadijā), pirms pusdienas (PP) izelpas maksimumplūsmu (PEFR) (24,5 l/min salīdzinot ar 3,3 l/min sākuma stadijā) un ievērojami samazinājās kopējā β agonistu lietošana (-26,1% salīdzinot ar -4,6% sākuma stadijā). Ievērojami uzlabojās arī pacientu dienas un nakts laikā ziņoto astmas simptomu kontrole salīdzinājumā ar placebo.

Pētījumi pieaugušajiem liecina par montelukasta spēju papildināt vienlaicīgi inhalētu kortikosteroīdu klīnisko iedarbību (% pārmaiņa no sākuma stadijas inhalētam beklometazonam un montelukastam pret beklometazonu attiecīgi FEV₁: 5,43% pret 1,04%; β agonistu lietošana: -8,70% pret 2,64%). Salīdzinot ar inhalējamo beklometazonu (200 μg divreiz dienā ar krājtelpu), montelukastam bija ātrāka sākotnējā iedarbība, lai gan visa 12 nedēļu pētījuma garumā beklometazons nodrošināja labāku vidējo ārstēšanas rezultātu (% pārmaiņa no sākuma stadijas montelukastam pret beklometazonu attiecīgi FEV₁: 7,49% pret 13,3%; β agonistu lietošana: -28,28% pret -43,89%). Tomēr procentuāli liels ar montelukastu ārstēto pacientu skaits, salīdzinot ar beklometazonu, sasniedza līdzīgu klīnisko atbildes reakciju (piemēram, 50% ar beklometazonu ārstēto pacientu novēroja FEV₁ uzlabojumu par aptuveni 11% vai vairāk salīdzinājumā ar sākuma stadiju, un aptuveni 42% ar montelukastu ārstēto pacientu novēroja tādu pašu atbildes reakciju).

8 nedēļu pētījumā pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 14 gadiem, lietojot 5 mg montelukasta reizi dienā, salīdzinājumā ar placebo ievērojami uzlabojās elpošanas funkcija (FEV₁ 8,71% salīdzinot ar 4,16% sākuma stadijā; PP PEFR 27,9 l/min, salīdzinot ar 17,8 l/min sākuma stadijā) un samazinājās "pēc nepieciešamības" lietoto β agonistu daudzums (-11,7%, salīdzinot ar +8,2% sākuma stadijā).

12 mēnešu ilgā pētījumā, salīdzinot montelukasta efektivitāti ar inhalējama flutikazona efektivitāti astmas kontrolē pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 14 gadiem ar vieglu pastāvīgu astmu, montelukasts ne sliktāk kā flutikazons palielināja procentuālo no astmas brīvo dienu skaitu (BD), primārais mērķa kritērijs. Ņemot vērā vidējos rādītājus no 12 mēnešu ilgas terapijas, astmas BD (procentuāli) pieauga no 61,6 līdz 84,0 montelukasta grupā un no 60,9 līdz 86,7 flutikazona grupā. Vidējā PS atšķirība starp grupām procentuālajā astmas BD pieaugumā bija statistiski nozīmīga (– 2,8 ar 95% TI robežās no -4,7 līdz -0,9), bet iekļāvās iepriekš definētajās robežās, lai nebūtu klīniski sliktāka. Gan montelukasts, gan flutikazons uzlaboja arī astmas kontroli, ņemot vērā sekundāros mainīgos raksturlielumus, kas tika novērtēti 12 mēnešu ārstēšanas periodā:

• FEV₁ palielinājās no 1,83 l līdz 2,09 l montelukasta grupā un no 1,85 l līdz 2,14 l flutikazona grupā. Vidējā PS atšķirība starp grupām samazināja FEV₁ par 0,02 l ar 95% TI robežās no 0,02 līdz 0,06. Vidējais paredzētais FEV₁ procentuālais pieaugums salīdzinājumā ar sākuma stadiju montelukasta grupā bija 0,6% un flutikazona grupā 2,7%. Vidējo PS atšķirību izmaiņas procentuāli prognozētajā FEV₁ no sākotnējās stadijas bija nozīmīgas: – 2,2% ar 95% TI robežās no -3,6 līdz -0,7.

• Procentuālais dienu skaits, kad bija jālieto β agonisti, samazinājās no 38,0 līdz 15,4 montelukasta grupā un no 38,5 līdz 12,8 flutikazona grupā. Starp grupām PS atšķirību vidējais procentuālais dienu skaits, kurās lietoja β agonistus, bija būtisks: 2,7 ar 95% TI robežās no 0,9 līdz 4,5.

• Procentuālais pacientu skaits ar astmas lēkmēm (astmas lēkme ir definēta kā astmas paasinājums, kad nepieciešama iekšķīgi lietojamu steroīdu lietošana, neparedzēts ārsta apmeklējums, neatliekamās palīdzības dienesta apmeklējums vai hospitalizācija) rādītājs bija 32,2 montelukasta grupā un 25,6 flutikazona grupā, krusteniskā attiecība (95% TI) bija būtisks un vienāds ar 1,38 (robežās no 1,04 līdz 1,84).

• Procentuālais pacientu skaits ar sistēmisku (galvenokārt iekšķīgi lietojamo) kortikosteroīdu lietošanu pētījuma laikā bija 17,8% montelukasta grupā un 10,5% flutikazona grupā. Vidējā PS atšķirība starp grupām bija būtiska: 7,3% ar 95% TI robežās no 2,9 līdz 11,7.

12 nedēļu ilgā pētījumā pieaugušajiem tika pierādīta ievērojama slodzes izraisīto bronhokonstrikciju (SIB) samazināšanās (maksimālais FEV₁ samazinājums montelukastam 22,33% salīdzinājumā ar : 32,40% placebo; laiks, kurā atjaunojās sākotnējais FEV₁ 5% līmenī: 44,22 minūtes pret 60,64 minūtēm). Šis efekts bija konstants visā 12 nedēļu pētījuma laikā. SIB samazinājums tika novērots arī īstermiņa pētījumā ar pediatriskiem pacientiem (maksimālais FEV₁ samazinājums: 18,27% pret 26,11%; laiks, kurā atjaunojās sākotnējais FEV₁ 5% līmenī: 17,76 minūtes pret 27,98 minūtēm). Iedarbība abos pētījumos tika pierādīta, lietojot vienu devu dienā dozēšanas intervāla beigās.

Astmas slimniekiem ar jutību pret aspirīnu, kuri vienlaicīgi saņēma inhalējamos un/vai perorālos kortikosteroīdus, montelukasta terapija, salīdzinot ar placebo, nodrošināja ievērojami labāku astmas kontroli (FEV₁: 8,55%, salīdzinot ar – 1,74% sākuma stadijā un samazināja kopējo lietoto β agonistu daudzumu: - 27,78%, salīdzinot ar 2,09% sākuma stadijā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc iekšķīgas lietošanas montelukasts uzsūcas ātri. 10 mg apvalkotās tabletes lietošanas gadījumā vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) pieaugušajiem tiek sasniegta trīs stundu laikā (T_max) pēc lietošanas tukšā dūšā. Vidējā perorālā biopieejamība ir 64%. Parastais uzturs perorālo biopieejamību un C_max neietekmē. Klīniskajos pētījumos lietošanas drošums un efektivitāte tika pierādīta, lietojot 10 mg apvalkotās tabletes neatkarīgi no ēdienreizēm.

Lietojot 5 mg košļājamo tableti, C_max pieaugušajiem tiek sasniegta divu stundu laikā pēc lietošanas tukšā dūšā. Vidējā perorālā biopieejamība ir 73%, lietojot vienlaikus ar ēdienu, tā samazinās līdz 63%.

Izkliede

Vairāk nekā 99% montelukasta saistās ar plazmas olbaltumvielām. Montelukasta līdzsvara koncentrācijas izkliedes tilpums ir aptuveni 8 – 11 litri. Pētījumi ar žurkām ar radioaktīvi iezīmētu montelukastu liecina par nelielu transportu caur hematoencefālisko barjeru. Turklāt 24 stundas pēc devas ievadīšanas radioaktīvā materiāla koncentrācija visos pārējos audos bija minimāla.

Biotransformācija

Montelukasts tiek plaši metabolizēts. Pētījumos ar terapeitiskām devām montelukasta metabolītu koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī pieaugušajiem un bērniem nav nosakāma.

Citohroms P450 2C8 ir svarīgs enzīms montelukasta metabolismā. Turklāt CYP 3A4 un 2C9 var būt neliela loma, lai gan ir pierādīts, ka itrakonazols, CYP 3A4 inhibitors, nemainīja montelaukasta farmakokinētiskos rādītājus veseliem indivīdiem, kuri saņēma 10 mg monteluksta katru dienu.

Turpmākie in vitro pētījumu rezultāti ar cilvēka aknu mikrosomām liecina, ka terapeitiskā montelukasta koncentrācija plazmā neinhibē citohromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 un 2D6. Metabolītu ieguldījums montelukasta terapeitiskajā iedarbībā ir minimāls.

Eliminācija

Montelukasta plazmas klīrenss veseliem pieaugušajiem vidēji ir 45 ml/min. Pēc radioaktīvi iezīmēta montelukasta devas iekšķīgas lietošanas 5 dienu laikā izkārnījumos tika konstatēti 86% radioaktīvā materiāla un urīnā <0,2%. Ņemot vērā zināmo montelukasta perorālo biopieejamību, rezultāti liecina, ka montelukasts un tā metabolīti izdalās gandrīz tikai ar žulti.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem, pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju deva nav jāpielāgo. Nav veikti pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Montelukasts un tā metabolīti izdalās ar žulti, tāpēc nav sagaidāms, ka pacientiem ar nieru darbības traucējumiem būtu nepieciešama devas pielāgošana. Nav pieejama informācija par montelukasta farmakokinētiku pacientiem ar smagu aknu mazspēju (Child-Pugh skala >9).

Lietojot lielas montelukasta devas (20 un 60 reizes lielākas nekā ieteicamās devas pieaugušajiem), tika novērota samazināta teofilīna koncentrācija plazmā. Šis efekts netika novērots, lietojot ieteicamo devu – 10 mg vienu reizi dienā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos ar dzīvniekiem novēroja nelielas un pārejošas seruma bioķīmisko parametru, proti, AlAT, glikozes, fosfora un triglicerīdu, koncentrācijas pārmaiņas. Toksicitātes pazīmes dzīvniekiem bija pastiprināta siekalu izdalīšanās, kuņģa-zarnu trakta simptomi, šķidra vēdera izeja un jonu līdzsvara traucējumi. Tos novēroja, lietojot devas, kas >17 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību. Pērtiķiem nevēlamās blakusparādības parādījās, lietojot devas no 150 mg/kg dienā (>232 reizes lielāka sistēmiskā iedarbība nekā lietojot klīnisko devu). Pētījumos ar dzīvniekiem montelukasts neietekmēja auglību vai reproduktīvo funkciju, kad sistēmiskā iedarbība vairāk nekā 24 reizes pārsniedza klīnisko sistēmisko iedarbību. Žurku mātīšu fertilitātes pētījumos tika novērota neliela mazuļu ķermeņa masas samazināšanās, lietojot 200 mg/kg/dienā (>69 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību). Pētījumos ar trušiem biežāk tika novērota nepilnīga pārkaulošanās, salīdzinot ar kontroles grupas dzīvniekiem, ja sistēmiskā iedarbība >24 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību. Žurkām patoloģijas novēroja. Pierādīts, ka montelukasts šķērso placentāro barjeru un izdalās krūts pienā dzīvniekiem Pierādīts, ka montelukasts šķērso placentāro barjeru un izdalās krūts pienā dzīvniekiem.

Netika novēroti nāves gadījumi, ja pelēm un žurkām perorāli ievadīja montelukasta nātrija reizes devas līdz pat 5 000 mg/kg (attiecīgi 15 000 mg/m2 pelēm un 30 000 mg/m2 žurkām), kas ir maksimālā pārbaudītā deva. Šī deva atbilst devai, kas 25 000 reižu pārsniedz pieaugušajiem ieteicamo devu (par pamatu ņemot pieaugušu pacientu ar ķermeņa masu 50 kg).

Tika noteikts, ka pelēm montelukasts nav fototoksisks UVA, UVB vai redzamajā gaismas spektrā, izmantojot devas līdz 500 mg/kg/dienā (aptuveni >200 reizes pārsniedz sistēmisko iedarbību).

Grauzēju sugām montelukastam nebija mutagēna iedarbība ne in vitro ne in vivo pārbaudēs, ne arī tumorogēna iedarbība.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E 421) (SD 200)

Mikrokristāliskā celuloze (PH 112)

Kroskarmelozes nātrija sāls

Ķiršu aromatizētājs (501027 AP0551)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Aspartāms (E 951)

Magnija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30^oC. Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas un mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Tabletes ir iepakotas OPA/Al/PVH/Al blisteros.

Iepakojumā: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 un 200 tabletes.

Visi iepakojumu lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotos materiālus jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nīderlande

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I)

Reģ. Nr. LV: 11-0178

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2011.gada 24.maijs

Pārreģistrācijas datums: 2017. gada 24. marts

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

07/2019