Monkasta

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Monkasta 5 mg košļājamās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra košļājamā tablete satur 5 mg montelukasta (Montelukastum), montelukasta nātrija sāls veidā.

Palīgviela(s) ar zināmu iedarbību

Katra košļājamā tablete satur 1,5 mg aspartāma.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Košļājamā tablete

Rozā, lāsumainas, apaļas, nedaudz abpusēji izliektas tabletes ar nošķeltām malām un iegravētu “5” vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Monkasta indicēts astmas ārstēšanai kā papildterapija pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu persistējošu astmu, kuru nevar pienācīgi kontrolēt ar inhalējamiem kortikosteroīdiem, un pacientiem, kuriem pēc nepieciešamības lietoti īslaicīgas darbības β-agonisti nenodrošina atbilstošu astmas klīnisko kontroli.

Monkasta var lietot arī kā alternatīvu ārstēšanas līdzekli mazas devas inhalējamiem kortikosteroīdiem pacientiem ar vieglu persistējošu astmu, ja viņiem nesenā pagātnē nav bijušas nopietnas astmas lēkmes, kuru ārstēšanai bija nepieciešams lietot perorālos kortikosteroīdus, un pacienti nav spējīgi lietot inhalējamos kortikosteroīdus (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Monkasta indicēts arī astmas profilaksei, kad dominējošais faktors ir fiziskas slodzes izraisītas bronhu spazmas.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Ieteicamā deva pediatriskiem pacientiem vecumā no 6 līdz 14 gadiem ir viena 5 mg košļājamā tablete vienu reizi dienā, kas jālieto vakarā. Ja lietošanu saista ar ēdienreizēm, Monkasta jālieto 1 stundu pirms vai 2 stundas pēc ēšanas. Devas pielāgošana šajā vecuma grupā nav nepieciešama.

Vispārējie ieteikumi

Monkasta astmas rādītāju kontroles terapeitiskais efekts parādās vienas dienas laikā. Pacients jāinformē par nepieciešamību turpināt lietot Monkasta arī tad, ja astma tiek kontrolēta, kā arī astmas paasinājumu laikā.

Deva nav jāpielāgo pacientiem ar nieru mazspēju vai vieglu un vidēji smagu aknu mazspēju. Nav datu par lietošanu pacientiem ar smagu aknu mazspēju. Deva ir vienāda gan vīriešu, gan sieviešu dzimuma pacientiem.

Monkasta kā alternatīva terapija mazu devu inhalējamiem kortikosteroīdiem vieglas, persistējošas astmas gadījumā

Montelukastu neiesaka monoterapijai pacientiem ar vidēji smagu persistējošu astmu. Montelukasta lietošanu alternatīvai terapijai papildus mazu devu inhalējamiem kortikosteroīdiem bērniem ar vieglu persistējošu astmu iesaka izvēlēties tikai tiem pacientiem, kuriem nesenā slimības vēsturē nav bijušas tādas astmas lēkmes, kad nepieciešams lietot iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus, un kuri pierādījuši, ka nespēj lietot inhalējamos kortikosteroīdus (skatīt 4.1. apakšpunktu). Viegla persistējoša astma tiek definēta kā astmas simptomi vairāk kā vienu reizi nedēļā, bet mazāk kā vienu reizi dienā, nakts simptomi vairāk kā divas reizes mēnesī, bet mazāk kā vienu reizi nedēļā, kad epizožu starplaikos novēro normālu plaušu funkciju. Ja pietiekama astmas kontrole turpmāk netiek sasniegta (parasti mēneša laikā), jāizvērtē vai nav nepieciešama papildus vai cita veida pretiekaisuma terapija, pamatojoties uz astmas terapijas daudzpakāpju sistēmu. Periodiski jānovērtē pacienta astmas kontrole.

Terapija ar Monkasta saistībā ar citām astmas terapijām

Ja Monkasta lieto papildus inhalējamo kortikosteroīdu terapijai, Monkasta nedrīkst strauji aizvietot inhalējamos kortikosteroīdus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

10 mg apvalkotās tabletes ir pieejamas pieaugušajiem un pusaudžiem no 15 gadu vecuma.

Pediatriskā populācija

Nelietot Monkasta 5 mg košļājamās tabletes bērniem līdz 6 gadu vecumam. Montelukasta 5 mg košļājamo tablešu drošums un efektivitāte bērniem līdz 6 gadu vecumam nav noskaidrota.

4 mg košļājamās tabletes ir pieejamas bērniem vecumā no 2 līdz 5 gadiem.

Lietošanas veids

Iekšķīgai lietošanai

Tabletes pirms norīšanas ir jāsakošļā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti jāinformē, ka perorāli lietojamo montelukastu nekad nedrīkst izmantot akūtu astmas lēkmju ārstēšanai, un vienmēr jābūt pieejamiem piemērotiem neatliekamās palīdzības medikamentiem.

Lēkmes gadījumā jālieto īslaicīgas darbības β-agonisti. Ja pacientam nepieciešams vairāk īslaicīgas darbības β-agonistu inhalāciju kā parasti, cik ātri vien iespējams, viņam jākonsultējas ar ārstu.

Montelukasts nedrīkst strauji aizvietot inhalējamos vai iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus.

Nav datu, kas pierādītu, ka var samazināt iekšķīgi lietojamos kortikosteroīdus, ja vienlaikus lieto montelukastu.

Retos gadījumos pacientiem, kuri lieto pretastmas medikamentus, ieskaitot montelukastu, var novērot sistēmisko eozinofīliju, dažreiz ar vaskulīta klīniskajiem simptomiem, kas raksturīgi Churg- Strauss sindromam, stāvoklis, ko parasti ārstē ar sistēmiski lietojamiem kortikosteroīdiem. Šie gadījumi dažreiz ir saistīti ar iekšķīgi lietojamo kortikosteroīdu terapijas samazināšanu vai atcelšanu. Lai gan cēloņsakarība ar leikotriēnu receptoru antagonistiem nav noteikta, ārstam jāuzmanās, ja pacientam parādās eozinofīlija, vaskulīta izsitumi, paasinās plaušu simptomi, sirds funkcijas komplikācijas un/vai neiropātija. Pacienti, kuriem attīstās šie simptomi, vēlreiz jāizmeklē un jānovērtē izmantotā terapija.

Aspirīna jutīgiem astmas pacientiem arī montelukasta terapijas laikā jāizvairās no aspirīna vai citu nesteroido pretiekaisuma līdzekļu lietošanas.

Svarīga informācija par kādu no sastāvdaļām

Monkasta satur aspartāmu. Fenilalanīna avots. Var būt kaitīgs bērniem ar fenilketonūriju.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Montelukastu var ordinēt kopā ar citiem medikamentiem, kurus parasti izmanto astmas profilaksei un pastāvīgajai ārstēšanai. Pētot medikamentu mijiedarbību, montelukasta devai, ko iesaka klīniskai lietošanai, netika konstatēta klīniski nozīmīga ietekme uz sekojošo zāļu farmakokinētiku: teofilīna, prednizona, prednizolona, perorālo kontracepcijas līdzekļu (etinilestradiols/noretindrons 35/1), terfenadīna, digoksīna un varfarīna.

Laukums zem līknes (AUC), kas atspoguļo attiecību starp montelukasta plazmas koncentrāciju un laiku koncentrācijas sasniegšanai, samazinājās par 40%, kad montelukastu lietoja kopā ar fenobarbitālu. Montelukasts tiek metabolizēts ar CYP3A4, 2C8 un 2C9 starpniecību, līdz ar to jāievēro piesardzība, īpaši bērniem, lietojot kopā ar CYP3A4, 2C8 un 2C9 induktoriem, tādiem kā fenitoīnu, fenobarbitālu, rifampicīnu.

In vitro pētījumos tika konstatēts, ka montelukasts inhibē CYP 2C8. Tomēr dati, kas apkopoti klīniskajā zāļu mijiedarbības pētījumā ar montelukastu un roziglitazonu (aktīvās vielas paraugs, kas pārstāv zāles, kas galvenokārt tiek metabolizētas ar CYP 2C8) pierādīja, ka montelukasts neinhibē CYP 2C8 in vivo. Tādējādi nav sagaidāms, ka montelukasts būtiski izmainītu metabolismu zālēm, kuras metabolizē šis enzīms (piemēram, paklitaksels, rosiglitazons un repaglinīds).

In vitro pētījumos tika konstatēts, ka montelukasts ir CYP 2C8 substrāts un mazākā mērā 2C9 un 3A4 substrāts. Klīniskos zāļu mijiedarbības pētījumos, lietojot montelukastu un gemfibrozilu (CYP 2C8 un 2C9 inhibitoru), gemfibrozils pastiprināja montelukasta sistēmisko iedarbību 4,4 reizes. Lietojot vienlaikus ar gemfibrozilu vai citiem spēcīgiem CYP 2C8 inhibitoriem, montelukasta devas pielāgošana ikdienā nav nepieciešama, taču ārstam jābūt informētam par palielinātu blakusparādību risku.

Pamatojoties uz in vitro datiem, nav sagaidāma klīniski būtiska zāļu mijiedarbība ar vājākiem CYP 2C8 inhibitoriem (piemēram, trimetoprimu). Montelukasta lietošana kopā ar itrakonazolu, stipru CYP 3A4 inhibitoru, neizraisīja ievērojamu montelukasta sistēmiskās iedarbības pastiprināšanos.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Pētījumi ar dzīvniekiem neliecināja par kaitīgu ietekmi uz grūtniecību vai embrija/augļa attīstību.

Ierobežoti dati no grūtniecības datu bāzēm neliecina par cēloņsakarību starp montelukastu un malformāciju (t.i. locekļu defektu), par ko retos gadījumos ziņots pēcreģistrācijas perioda laikā visā pasaulē.

Monkasta grūtniecības periodā var lietot tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā.

Barošana ar krūti

Pētījumi ar žurkām liecināja, ka montelukasts izdalās pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Nav zināms, vai montelukasts/metabolīti izdalās mātes pienā cilvēkam.

Mātēm, kuras baro bērnu ar krūti, Monkasta var lietot tikai absolūtas nepieciešamības gadījumā.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Monkasta neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Tomēr ir ziņots par miegainību vai reiboni.

Nevēlamās blakusparādības

Montelukasts ir izvērtēts sekojošos klīniskajos pētījumos:

10 mg apvalkotās tabletes aptuveni 4000 pieaugušiem astmas pacientiem un pusaudžiem, sākot no 15 gadu vecuma, un

5 mg košļājamās tabletes aptuveni 1750 bērniem vecumā no 6 līdz 14 gadiem.

Klīniskajos pētījumos pacientiem, kuri lietoja montelukastu, bieži (≥1/100 līdz <1/10) tika ziņots par zemāk uzskaitītajām nevēlamām blakusparādībām un ziņots biežāk kā pacientiem, kuri saņēma placebo:

Orgānu sistēma

Pieaugušie un pusaudži, sākot no 15 gadu vecuma (divi 12-nedēļu pētījumi; n=795)

Pediatriskie pacienti vecumā no 6 līdz 14 gadiem

(viens 8-nedēļu pētījums; n=201)

(divi 56-nedēļu pētījumi; n=615)

Nervu sistēmas traucējumi

galvassāpes

galvassāpes

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

sāpes vēderā

Ilgstošas terapijas klīniskajos pētījumos, kas ierobežotam skaitam pieaugušo pacientu ilga līdz pat 2 gadiem un pacientiem no 6 līdz 14 gadu vecumam ilga līdz pat 6 mēnešiem, drošības profils nemainījās.

Tabulā attēlotas nevēlamās blakusparādības

Blakusparādības, kas tika novērotas pēcreģistrācijas periodā, uzskaitītas zemāk dotajā tabulā, iedalot tās pēc orgānu sistēmu klasifikācijas un specifiskajām blakusparādībām. Sastopamības biežuma kategorijas tika aprēķinātas, vadoties pēc atbilstošajiem klīniskajiem pētījumiem.

Orgānu sistēmas klasifikācija

Sastopamības biežuma kategorija*

Blakusparādības

Infekcijas un infestācijas

Ļoti bieži

augšējo elpceļu infekcija†

Asins un limfātiskās sistēmas

traucējumi

Reti

pastiprināta tendence uz asiņošanu

Imūnās sistēmas traucējumi

Retāk

paaugstinātas jutības

reakcijas, tostarp anafilakse

Ļoti reti

aknu eozinofīlā infiltrācija

Psihiskie traucējumi

Retāk

murgaini sapņi, tostarp nakts murgi, bezmiegs, mēnessērdzība, trauksme, uzbudinājums, tostarp agresīva uzvedība vai naidīgums, depresija, palielināta psihomotorā aktivitāte (tai skaitā aizkaitināmība, nemierīgums, tremors^§)

Reti

uzmanības traucējumi, atmiņas traucējumi

Ļoti reti

halucinācijas, domas par pašnāvību un pašnāvnieciska uzvedība (suicidalitāte)

Nervu sistēmas traucējumi

Retāk

reibonis, miegainība,

parestēzija/hipoestēzija, krampju lēkmes

Sirds funkcijas traucējumi

Reti

sirdsklauves

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk

deguna asiņošana

Ļoti reti

Churg-Strauss sindroms (CSS) (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Ļoti reti

pulmonālā eozinofīlija

Kuņģa-zarnu trakta

traucējumi

Bieži

caureja‡, slikta dūša‡, vemšana‡

Retāk

sausums mutē, dispepsija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināts transamināžu līmenis serumā (AlAT, AsAT)

Ļoti reti

hepatīts (tostarp holestātisks, hepatocelulārs un jaukta tipa aknu bojājums)

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži

izsitumi‡

Retāk

zilumu veidošanās, nātrene, nieze

Reti

angioedēma

Ļoti reti

erythema nodosum, erythema multiforme

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Retāk

artralģija, mialģija, tostarp muskuļu krampji

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži

drudzis‡

Retāk

astēnija/nogurums, savārgums, tūska

*Biežums: katrai blakusparādībai noteikts atbilstoši klīnisko pētījumu datubāzē ziņotajam biežumam: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000).

†Par šo nevēlamo blakusparādību ļoti bieži ziņots pacientiem, kuri lietoja montelukastu, kā arī ļoti bieži ziņots pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma placebo.

‡ Par šīm nevēlamām blakusparādībā bieži ziņots pacientiem, kuri lietoja montelukastu, kā arī bieži ziņots pacientiem, kuri klīniskajos pētījumos saņēma placebo.

^§ Biežuma kategorija: reti

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv/../?id=613&sa=613&top=3"www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Ilgstošos astmas pētījumos pieaugušiem pacientiem montelukasts ir bijis nozīmēts 22 nedēļas ilgi devās līdz 200 mg/dienā un īsos pētījumos apmēram vienu nedēļu ilgi devās līdz 900 mg/dienā, šāda medikamenta dozēšana nav izraisījusi klīniski nozīmīgas blakusparādības.

Pēcreģistrācijas pieredzes laikā un klīnisko pētījumu ietvaros ir ziņots par akūtu pārdozēšanu, lietojot montelukastu. Tie ir ziņojumi par pieaugušajiem un bērniem, kuri lietojuši lielākas devas par 1000 mg (aptuveni 61 mg/kg 42 mēnešus vecam bērnam). Novērotās klīniskās un laboratoriskās atrades atbilda drošības profilam pieaugušajiem un bērniem. Lielākā daļa pārdozēšanas gadījumu neizraisīja nelabvēlīgas blakusparādības.

Pārdozēšanas simptomi

Biežāk novērotās blakusparādības atbilda montelukasta drošības profilam un tās bija sāpes vēderā, miegainība, slāpes, galvassāpes, vemšana un psihomotorā hiperaktivitāte.

Rīcība pārdozēšanas gadījumā

Nav specifiskas informācijas par montelukasta pārdozēšanas terapiju. Nav zināms, vai montelukastu iespējams izvadīt, izmantojot peritoneālo vai hemodialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Citas sistēmiski lietojamas zāles obstruktīvu elpceļu slimību ārstēšanai. Leikotriēnu receptoru antagonists, ATĶ kods: R03D C03

Darbības mehānisms

Cisteinilleikotriēni (LTC₄, LTD₄, LTE₄) ir spēcīgi iekaisuma eikosanoīdi, kurus izdala dažādas šūnas, tajā skaitā arī tuklās šūnas un eozinofīlie leikocīti. Šie svarīgie proastmatiskie mediatori saistās pie cisteinilleikotriēnu (CysLT) receptoriem, kas sastopami cilvēka elpceļos un izraisa elpceļu reakcijas, tai skaitā bronhokonstrikciju, gļotu sekrēciju, pastiprinātu asinsvadu caurlaidību un eozinofīlo leikocītu papildus pieplūdumu.

Farmakodinamiskā iedarbība

Montelukasts ir perorāli lietots, aktīvs līdzeklis, kas ar augstu afinitāti un selektivitāti saistās pie CysLT₁ receptoriem.

Klīniskajos pētījumos montelukasts pat tik mazas devās kā 5 mg inhibēja inhalēta LTD₄ izraisītu bronhokonstrikciju. Bronhodilatācija tika novērota 2 stundu laikā pēc lietošanas iekšķīgi. β-agonistu izraisītā bronhodilatācija papildina montelukasta izraisīto bronhodilatāciju. Ārstēšana ar montelukastu inhibēja gan agrīnās, gan vēlīnās fāzes antigēna izraisītu bronhokonstrikciju. Pieaugušajiem un bērniem montelukasts, salīdzinājumā ar placebo, samazināja eozinofīlo leikocītu daudzumu perifērajās asinīs. Atsevišķā pētījumā ārstēšana ar montelukastu, uzlaboja astmas klīnisko kontroli, nozīmīgi samazināja eozinofīlos leikocītus elpceļos (noteikts krēpās) un perifērās asinīs.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Klīniskajos pētījumos pieaugušajiem montelukasts, lietots pa 10 mg vienu reizi dienā, pierādīja nozīmīgu rīta FEV₁ (forsētās izelpas tilpuma) (10,4%, salīdzinot ar 2,7% sākumā), izelpas maksimumplūsmas (PEFR) pirms pusdienām (24,5 l/ml, salīdzinot ar 3,3 l/ml sākumā) uzlabošanos un nozīmīgi samazināja kopējo β-agonistu lietošanu (-26,1% salīdzinot ar -4,6 % sākumā). Ievērojami lielāks nekā ar placebo bija dienas un nakts astmas simptomu rādītāju uzlabojums, par ko ziņoja pacienti.

Pētījumi pieaugušajiem pierādīja montelukasta spēju papildināt inhalējamo kortikosteroīdu klīnisko iedarbību (attiecīgi FEV₁ izmaiņas %, salīdzinot ar sākumu, inhalējamais beklometazons plus montelukasts pret beklometazonu: 5,43%, pret 1,04%; β-agonistu lietošana: -8,70% pret 2,64%). Salīdzinot ar inhalējamo beklametazonu (200 μg divas reizes dienā ar krājtelpu), montelukasts uzrādīja daudz straujāku sākotnējo atbildes reakciju, lai gan 12 nedēļu ilga pētījuma laikā beklometazons nodrošināja augstāku vidējo terapeitisko efektu (attiecīgi FEV₁ izmaiņas %, salīdzinot ar sākumu, montelukasts pret beklometazonu: 7,49% pret 13,3%; β-agonistu lietošana: -28,28% pret 43,89%). Tomēr liela daļa ar montelukastu ārstēto pacientu sasniedza klīniskos rezultātus, kas bija salīdzināmi ar beklometazona efektu (piemēram, 50% ar beklometazonu ārstēto pacientu sasniedza FEV₁ rādītāju uzlabošanos par 11% vai vairāk, salīdzinot ar sākuma rādītājiem, kamēr aptuveni 42% ar montelukastu ārstēto pacientu sasniedza to pašu atbildes reakcijas līmeni).

8 nedēļas ilgā pētījumā bērniem vecumā no 6 līdz 14 gadiem, montelukasts 5 mg vienu reizi dienā, salīdzinājumā ar placebo, nozīmīgi uzlaboja elpošanas funkciju (FEV₁ 8,71%, salīdzinot ar 4,16% sākumā; pirms pusdienu PEFR 27,9 l/ml, salīdzinot ar 17,8 l/ml sākumā) un samazināja β -agonistu lietošanu "vajadzības gadījumā" (-11,7%, salīdzinot ar +8,2% sākumā).

12 mēnešu ilgā pētījumā, kur salīdzināja montelukasta un inhalējamā flutikazona efektivitāti astmas kontrolē bērniem vecumā no 6 līdz 14 gadiem ar vieglu persistējošu astmu, montelukasts nebija sliktāks par flutikonazonu, procentuāli palielinot no astmas brīvo dienu (RFD) skaitu, primārais mērķa kritērijs, kas bija pētījuma gala mērķis. Vidēji visu 12 mēnešu ārstēšanas periodā astmas RFD procentuāli pieauga no 61,6 līdz 84,0 montelukasta grupā un no 60,9 līdz 86,7 flukonazona grupā. Starp grupām LS (least squares) atšķirību vidējais procentuālais astmas RFD pieaugums bija statistiski nozīmīgs (-2,8 ar 95% CI no -4,7; -0,9), bet iekļāvās iepriekš definētajās robežās, lai nebūtu klīniski sliktāks. Gan montelukasts, gan flutikazons uzlaboja sekundāri mainīgo lielumu astmas kontroli, ko vērtēja visu 12 mēnešu ārstēšanas laikā:

FEV₁ palielinājās no 1,83 l līdz 2,09 l montelukasta grupā un no 1,85 l līdz 2,14 l flutikazona grupā. Starp grupām LS atšķirību vidējais FEV₁ pieaugums bija -0,02 l ar 95% CI no -0,06'0,02. Iepriekš noteiktais FEV₁ vidējais pieaugums %, salīdzinot ar sākumu, bija 0,6% montelukasta grupā un 2,7% flutikazona grupā. Vidējo LS atšķirību izmaiņas %, salīdzinot ar sākumu, iepriekš noteiktajam FEV₁ bija nozīmīgas: -2,2% ar 95% CI no -3,6; -0,7.

Dienu, kad tika lietoti β-agonisti, skaits procentos samazinājās no 38,0 līdz 15,4 montelukasta grupā un no 38,5 līdz 12,8 flutikazona grupā. Starp grupām LS atšķirību vidējais procentuālais dienu skaits, kad tika lietoti β-agonisti, bija nozīmīgs: 2,7 ar 95% CI no 0,9; 4,5.

Pacientu ar astmas lēkmēm (astmas lēkme tika definēta kā astmas paasinājuma periods, kad nepieciešama ārstēšana ar iekšķīgi lietojamiem kortikosteroīdiem un ārkārtas vizīte pie ārsta vai neatliekamās palīdzības nepieciešamība, vai hospitalizācija) skaits procentos bija 32,2 montelukasta grupā un 25,6 flutikazona grupā; vidējais nozīmīguma rādītājs (95% CI): ekvivalents 1,38 (1,04; 1,84).

Pacientu, kuri pētījuma laikā lietoja sistēmiskos (galvenokārt, iekšķīgi lietojamos) kortikosteroīdus, skaits procentos bija 17,8% montelukasta grupā un 10,5% flutikazona grupā. Starp grupām vidējās LS atšķirības bija nozīmīgas: 7,3% ar 95% CI no 2,9; 11,7.

12 nedēļu ilgā pētījumā pieaugušajiem tika pierādīta ievērojama slodzes izraisīto bronhokonstrikciju (SIB) samazināšanās (maksimālais FEV₁ samazinājums montelukastam 22,33% salīdzinājumā ar : 32,40% placebo; laiks, kurā atjaunojās sākotnējais FEV₁ 5% līmenī: 44,22 minūtes pret 60,64 minūtēm). Šis efekts bija konstants visā 12 nedēļu pētījuma laikā. SIB samazinājums tika novērots arī īstermiņa pētījumā ar pediatriskiem pacientiem un pusaudžiem vecumā no 6 līdz 14 gadiem (maksimālais FEV₁ samazinājums: 18,27% pret 26,11%; laiks, kurā atjaunojās sākotnējais FEV₁ 5% līmenī: 17,76 minūtes pret 27,98 minūtēm). Iedarbība abos pētījumos tika pierādīta, lietojot vienu devu dienā dozēšanas intervāla beigās.

Astmas slimniekiem ar jutību pret aspirīnu, kuri vienlaicīgi saņēma inhalējamos un/vai perorālos kortikosteroīdus, montelukasta terapija, salīdzinot ar placebo, nodrošināja ievērojami labāku astmas kontroli (FEV₁: 8,55%, salīdzinot ar – 1,74% sākuma stadijā un samazināja kopējo lietoto beta agonistu daudzumu: - 27,78%, salīdzinot ar 2,09% sākuma stadijā).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc lietošanas iekšķīgi montelukasts strauji uzsūcas. 10 mg apvalkotajai tabletei vidējā maksimālā plazmas koncentrācija (C_max) pieaugušajiem tiek sasniegta 3 stundu laikā (T_max) pēc lietošanas tukšā dūšā. Vidējā perorālā biopieejamība ir 64%. Parasts uzturs perorālo biopieejamību un C_max neietekmē. Klīniskajos pētījumos, kur 10 mg apvalkotās tabletes tika lietotas neatkarīgi no ēdienreizēm, tika pierādīts tā drošums un efektivitāte.

5 mg košļājamai tabletei C_max pieaugušajiem tiek sasniegts 2 stundu laikā pēc lietošanas tukšā dūšā.

Vidējā perorālā biopieejamība ir 73% un tā samazinās līdz 63% pēc standarta ēdienreizes.

Izkliede

Vairāk kā 99% montelukasta saistās ar plazmas olbaltumiem. Montelukasta līdzsvara koncentrācijas izkliedes tilpums ir aptuveni 8-11 litri. Pētījumi ar žurkām ar radioaktīvi iezīmētu montelukastu norādīja uz minimālu transportu caur hematoencefālo barjeru. Turklāt 24 stundas pēc devas ievadīšanas radioaktīvā materiāla koncentrācija visos pārējos audos bija minimāla.

Biotransformācija

Montelukasts tiek intensīvi metabolizēts. Pētījumos ar terapeitiskām devām montelukasta metabolītu koncentrācija plazmā līdzsvara stāvoklī pieaugušajiem un bērniem nav nosakāma.

Citohroms P450 2C8 ir galvenais enzīms montelukasta metabolismā. Turklāt CYP 3A4 un 2C9 var būt neliela loma, lai gan tika konstatēts, ka itrakonazols, CYP 3A4 inhibitors, nemainīja montelukasta farmakokinētiskos rādītājus veseliem indivīdiem, kuri saņēma 10 mg monteluksta katru dienu. Tālākie in vitro pētījumi ar cilvēka aknu mikrosomām apliecināja, ka terapeitiskās montelukasta koncentrācijas plazmā citohromus P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 un 2D6 neinhibē. Metabolītu ieguldījums montelukasta terapeitiskajā efektā ir minimāls.

Eliminācija

Montelukasta plazmas klīrenss veseliem pieaugušajiem ir vidēji 45 ml/min. Pēc radioaktīvi iezīmēta montelukasta devas lietošanas iekšķīgi, 5 dienu laikā fekālijās tika konstatēti 86% radioaktīvā materiāla, un <0,2% - urīnā. Ņemot vērā zināmo montelukasta perorālo biopieejamību, rezultāti norāda uz to, ka montelukasts un tā metabolīti izdalās galvenokārt ar žulti.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecākiem pacientiem vai pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju deva nav jāpielāgo. Nav veikti pētījumi pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Tā kā montelukasts un tā metabolīti izdalās caur žulti, netiek prognozēts, ka būtu nepieciešama devu pielāgošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Nav datu par montelukasta farmakokinētiku pacientiem ar smagu aknu mazspēju (Child-Pugh skala >9).

Lietojot lielas montelukasta devas (20 un 60 reizes pārsniedzot ieteicamās devas pieaugušajiem), tika novērota teofilīna plazmas koncentrācijas samazināšanās. Šo efektu nenovēroja, ja lietoja ieteikto 10 mg devu dienā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Toksicitātes pētījumos dzīvniekiem tika novērotas pārejošas nelielas bioķīmiskas AlAT, glikozes, fosfora un triglicerīdu izmaiņas serumā. Toksicitātes pazīmes dzīvniekiem bija pastiprināta siekalu izdalīšanās, kuņģa-zarnu trakta simptomi, nekontrolējama izkārnījumu izdalīšanās un jonu līdzsvara traucējumi. Tos novēroja, lietojot devas, kas >17 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību. Pērtiķiem nevēlamās blakusparādības novēroja, lietojot devas 150mg/kg/dienā (>232 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību). Pētījumos ar dzīvniekiem montelukasts neietekmēja fertilitāti vai reproduktīvo funkciju, lietojot devas, kas vairāk kā 24 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību. Žurku mātīšu fertilitātes pētījumos tika novērota neliela mazuļu ķermeņa masas samazināšanās, lietojot 200 mg/kg/dienā (>69 reizes pārsniedza sistēmisko iedarbību). Pētījumos ar trušiem biežāk tika novērota nepilnīga osifikācija, salīdzinot ar kontroles grupas dzīvniekiem, ja sistēmiskā iedarbība >24 reizes pārsniedza ar klīniskajām devām novēroto sistēmisko iedarbību. Žurkām patoloģijas netika novērotas. Montelukasts šķērso placentāro barjeru un izdalās dzīvnieku mātīšu pienā.

Netika novēroti nāves gadījumi, ja pelēm un žurkām perorāli ievadīja montelukasta nātrija reizes devas līdz pat 5000 mg/kg (attiecīgi 15000 mg/m₂ pelēm un 30000 mg/m₂ žurkām), kas ir maksimālā pārbaudītā deva. Šī deva 25000 reizes pārsniedz cilvēkiem rekomendēto dienas devu (pieņemot, ka pacienta ķermeņa masa ir 50 kg).

Tika noteikts, ka pelēm montelukasts nav fototoksisks UVA, UVB vai redzamajā gaismas spektrā, izmantojot devas līdz 500 mg/kg/dienā (aptuveni >200 reizes pārsniedz sistēmisko iedarbību).

Montelukasts nebija mutagēns in vitro un in vivo testos, ne arī tumorogēns grauzēju sugām.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Mannīts (E421)

Mikrokristāliskā celuloze

Kroskarmelozes nātrija sāls

Hidroksipropilceluloze

Aspartāms (E951)

Sarkanais dzelzs oksīds (E172)

Ķiršu aromatizētājs (satur gliceriltriacetātu (E1518))

Magnija stearāts

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

Iepakojuma veids un saturs

OPA/Al/PVH//Al blisteri: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 vai 200 košļājamās tabletes kastītē.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

10-0475

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2010. gada 1 oktobris

Pārreģistrācijas datums: 2013. gada 3. jūlijs

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2018

SASKAŅOTS ZVA 29-03-2018