Modigraf

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

Modigraf

Kartona kastīte, PET/Al/PE paciņa, N50
Tacrolimusum

UZMANĪBU!
ZĀĻU NEPAMATOTA LIETOŠANA IR KAITĪGA VESELĪBAI

Maks. cenu diapazons

€ ar PVN

369.15 €

Zāļu produkta identifikators

EU/1/09/523/002

Zāļu reģistrācijas numurs

EU/1/09/523/002

Ražotājs

Astellas Ireland Co., Ltd., Ireland

Zāļu reģ. apliecības izd. datums

15-MAY-09

Reģ. apliecības derīguma termiņš

Uz neierobežotu laiku

Zāļu izsniegšanas kārtība

Recepšu zāles

Zāļu stiprums/koncentrācija

1 mg

Zāļu forma

Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai

Lietošana bērniem

Ir apstiprināta

Reģ. apliecības īpašnieks, valsts

Astellas Pharma Europe B.V., Netherlands

Informācija atjaunota

03.09.2019 14:58

Papildus informācija

Latvijas Zāļu reģistrs

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Katra paciņa satur 0,2 mg takrolima (Tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katra paciņa satur 94,7 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Katra paciņa satur 1 mg takrolima (Tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katra paciņa satur 473 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Baltas granulas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem un bērniem nieru, aknu vai sirds allotransplantāta recipientiem.
Allotransplantāta tremes terapijai, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem pieaugušiem pacientiem un bērniem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai ārsti ar imūnsupresīvās terapijas ordinēšanas un transplantācijas pacientu ārstēšanas pieredzi. Modigraf ir divreiz dienā lietojama takrolima zāļu forma granulu veidā. Terapijai ar Modigraf nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam.
Devas Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzēts izmantot tikai kā vadlīnijas. Modigraf parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiemsākotnējā pēcoperācijas periodā. Deva var atšķirties atkarībā no izvēlētās imūnsupresīvās terapijas shēmas. Modigraf deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot koncentrācijas līmeni asinīs (skatīt zemāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa. Ieteicama rūpīga un bieža takrolima minimālās koncentrācijas kontrole pirmajās 2 nedēļās pēc transplantācijas, lai pārliecinātos par atbilstošu aktīvās vielas iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, var paiet vairākas dienas pēc Modigraf devas
2

pielāgošanas līdz tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija (skatīt zemāk „Zāļu lietošanas kontrole” un 5.2. apakšpunktu).
Modigraf nedrīkst aizstāt ar ilgstošās darbības kapsulām (Advagraf), jo nevar izslēgt divu zāļu formu klīniski nozīmīgu biopieejamības atšķirību. Parasti neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātrās vai ilgstošās darbības takrolima zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolima sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ, tā var izraisīt transplantāta tremi vai palielināt nevēlamu blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnnomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma atbilstoši dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktā). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolima sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.
Nieru transplantāta tremes profilakse Pieaugušie Terapija ar iekšķīgi lietojamu Modigraf jāsāk ar 0,20 – 0,30 mg/kg/diennaktī, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām. Ja devu nevar lietot iekšķīgi pacienta klīniskā stāvokļa dēļ, jāsāk intravenoza terapija ar 0,05 – 0,10 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.
Pediatriskā populācija Iekšķīgi lietojamu sākumdevu 0,30 mg/kg/diennaktī lieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, sākumdeva jāievada intravenozi 0,075 – 0,100 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.
Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresīvus līdzekļus (divkārša terapija ar takrolimu). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolima farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.
Aknu transplantāta tremes profilakse Pieaugušie Terapija ar Modigraf jāsāk ar 0,10 – 0,20 mg/kg/dienā iekšķīgi, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk aptuveni 12 stundu laikā pēc operācijas beigām. Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, jāsāk intravenoza terapija ar 0,01 – 0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.
Pediatriskā populācija Iekšķīgi lietojamu sākumdevu 0,30 mg/kg/dienā lieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, sākumdeva jāievada intravenozi 0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.
Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresīvus līdzekļus (takrolima monoterapija). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.
3

Sirds transplantāta tremes profilakse Pieaugušie Modigraf var lietot kopā ar antivielu indukciju (atļauts aizkavēti sākt takrolima terapiju) vai kā alternatīvu klīniski stabiliem pacientiem bez antivielu indukcijas. Pēc antivielu indukcijas, terapija ar iekšķīgi lietojamu Modigraf jāsāk ar 0,075 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk 5 dienu laikā pēc operācijas pabeigšanas, līdzko pacienta stāvoklis ir stabilizējies. Ja devu nevar lietot iekšķīgi pacienta klīniskā stāvokļa dēļ, jāsāk intravenoza terapija ar 0,01 – 0,02 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā. Publicēta alternatīva stratēģija, kurā iekšķīgi takrolimu lietoja 12 stundu laikā pēc transplantācijas. Šī pieeja paredzēta pacientiem bez orgānu darbības traucējumiem (piemēram, nieru disfunkcijas). Šajā gadījumā takrolima sākumdeva 2 – 4 mg dienā tika lietota kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu un kortikosteroīdiem vai kombinācijā ar sirolimu un kortikosteroīdiem.
Pediatriskā populācija Takrolims tika lietots kopā ar antivielu indukciju vai bez tās bērniem ar sirds transplantātu. Pacientiem bez antivielu indukcijas, sākot terapiju ar takrolimu intravenozi, ieteicamā sākumdeva ir 0,03 – 0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā, lai sasniegtu takrolima kopējo koncentrāciju asinīs 15 – 25 nanogrami/ml. Pacientiem jāpāriet uz perorālu terapiju tiklīdz tas klīniski ir iespējams. Iekšķīga terapija jāsāk ar 0,30 mg/kg/dienā devu, sākot 8 – 12 stundu laikā pēc intravenozas terapijas pārtraukšanas. Pēc antivielu indukcijas, ja Modigraf sāk lietot iekšķīgi, ieteicamā sākumdeva ir 0,10 – 0,30 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).
Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.
Savstarpēja Modigraf un Prograf takrolima zāļu formu aizstāšana Veseliem cilvēkiem takrolima sistēmiskā iedarbība (AUC) Modigraf zāļu formā bija apmēram par 18% lielāka nekā Prograf kapsulām, lietojot pa vienai devai. Nav pieejami dati par Modigraf granulu lietošanas drošumu pēc īslaicīgas Prograf vai Advagraf lietošanas kritiski slimiem pacientiem.
Allotransplantāta recipientiem ar stabilu stāvokli, kuri saņem Modigraf granulu balstterapiju un kam nepieciešama terapijas aizstāšana ar Prograf kapsulām, pāreja jāveic, izvēloties analoģisku kopējo diennakts devu 1:1 mg:mg. Ja analoģiskas devas nav iespējamas, Prograf kopējā dienas deva jānoapaļo uz augšu līdz tuvākam iespējamam daudzumam, lielāko devu lietojot no rīta, bet mazāko vakarā. Tāpat, lai pacientiem pārietu no Prograf kapsulu uz Modigraf granulu lietošanu, vislabāk, ja Modigraf kopējā dienas deva ir vienāda ar Prograf kopējo dienas devu. Ja pāreja ar vienādiem zāļu daudzumiem nav iespējama, Modigraf kopējā dienas deva jānoapaļo uz leju līdz tuvākai iespējamai kopējai dienas devai, izmantojot 0,2 mg un 1 mg paciņas. Modigraf granulu kopējā dienas deva jālieto 2 vienādās devās. Ja vienādas devas nav iespējams noteikt, lielākā deva jālieto no rīta, bet mazākā deva vakarā. Modigraf paciņu saturu nedrīkst lietot sadalot.
Piemērs: Prograf kapsulu kopējā dienas deva ir 1 mg no rīta un 0,5 mg vakarā. Pēc tam lieto Modigraf kopējo dienas devu 1,4 mg, sadalot pa 0,8 mg no rīta un 0,6 mg vakarā.
Pirms pāriešanas un 1 nedēļu pēc tās, jānovēro takrolima minimālā koncentrācija. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku iedarbību.
Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolimu
4

Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolims, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā). Vienlaicīga ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama. Pirms uzsākt terapiju ar takrolimu, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praksē, terapiju ar takrolimu uzsāk 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna lietošanas pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.
Allotransplantāta tremes terapija Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, var lietot palielinātas takrolima devas, papildu kortikosteroīdu terapiju un īsus monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursus. Ja novēro tādas toksicitātes pazīmes kā smagas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktā), var rasties nepieciešamība mazināt Modigraf devu.
Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas – pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem Lai citus imūnsupresīvus līdzekļus nomainītu uz Modigraf divreiz dienā, terapija jāsāk ar iekšķīgi lietojamo sākuma devu, kas ieteicama primārai imūnsupresijai.
Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas – pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Modigraf, sākuma iekšķīgi lietojamā deva 0,15 mg/kg/dienā jālieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Pediatriskās populācijas pacientiem, pārejot uz takrolima terapiju, sākumdeva 0,20 – 0,30 mg/kg/dienā jālieto iekšķīgi, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).
Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas Ieteikumi par devām plaušu, aizkuņģa dziedzera un zarnu transplantācijas gadījumā balstās uz ierobežotiem prospektīvu klīnisko pētījumu datiem ar Prograf zāļu formu. Pacienti pēc plaušu transplantācijas Prograf lietoja iekšķīgi - sākuma devā 0,10 - 0,15 mg/kg/dienā, pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/dienā, pēc zarnu transplantācijas iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/dienā.
Zāļu lietošanas kontrole Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolima minimālo koncentrāciju asinīs.
Kā palīglīdzeklis devas pielāgošanai, pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolima koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic rūpīga literatūrā publicēto koncentrāciju salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses rādītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām imunoloģisko testu metodēm. Patreiz klīniskā praksē kopējo koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolima minimālo koncentrāciju (C12) un sistēmisko iedarbību (AUC0-12) ir līdzīga divām zāļu formām - Modigraf granulām un Prograf kapsulām.
Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolima minimālā koncentrācija asinīs. Takrolima minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 12 stundas pēc Modigraf granulu lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas bieža novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā 2 nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs jākontrolē vismaz divreiz nedēļā agrīnā pēctransplantācijas periodā un pēc tam regulāri balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs rūpīgi jākontrolē arī tad, ja novēro toksicitātes vai akūtas tremes reakcijas klīniskas pazīmes, pēc pārejas no Modigraf granulu uz Prograf kapsulu lietošanu, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas shēmas maiņas vai pēc vienlaikus lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolima koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, pēc Modigraf devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).
5

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolima minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 nanogramiem/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs recipientiem ar aknu transplantātu parasti ir robežās no 5 līdz 20 nanogramiem/ml un no 10 līdz 20 nanogramiem/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Līdz ar to turpmākās balstterapijas laikā koncentrācija asinīs recipientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu parasti ir 5 – 15 nanogrami/ml.
Īpašas pacientu grupas Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas mazināšana, lai minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu rekomendētajās mērķa robežās.
Nieru darbības traucējumi Tā kā nieru darbība neietekmē takrolima farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, sakarā ar takrolima iespējamu nefrotoksisko ietekmi, ieteicama rūpīga nieru funkcijas kontrole (tajā skaitā regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).
Rase Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolima devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.
Dzimums Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.
Gados vecāki pacienti Patreiz nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.
Pediatriskās populācijas pacienti Parasti pediatriskās populācijas pacientiem vajadzīgas 1,5 – 2 reizes lielākas devas nekā pieaugušajiem, lai sasniegtu līdzīgu līmeni asinīs.
Lietošanas veids Ārstēšanu ar takrolimu parasti sāk ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Ja tas nepieciešams, takrolima lietošanu var sākt ar ūdenī izšķīdinātām Modigraf granulām, ko ievada pa nazogastrālu zondi.
Ieteicams iekšķīgi lietojamo Modigraf dienas devu lietot, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).
Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Modigraf granulas parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 līdz 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nepieciešamo devu aprēķina pēc pacienta ķermeņa masas minimālā iespējamā paciņu skaita lietošanai. Jālieto 2 ml ūdens (istabas temperatūrā) uz 1 mg takrolima, lai krūzē pagatavotu suspensiju (maksimāli 50 ml, atkarībā no ķermeņa masas). Materiālus, kas satur polivinilhlorīdu (PVH) lietot nedrīkst (skatīt 6.2. apakšpunktu). Granulas pievieno ūdenim un samaisa. Nav ieteicams lietot jebkādus šķidrumus vai rīkus, lai iztukšotu paciņu. Pacients suspensiju var ievilkt šļircē vai norīt tāpat. Pēc tam krūzi izskalo ar tādu pašu ūdens daudzumu un pacients to izdzer. Suspensija jālieto nekavējoties pēc pagatavošanas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret takrolimu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.
6

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Dati par Modigraf granulu lietošanas drošumu pēc īslaicīgas Prograf vai Advagraf lietošanas kritiski slimiem pacientiem nav pieejami.
Modigraf nedrīkst aizstāt ar Advagraf, jo nevar izslēgt klīniski nozīmīgu biopieejamības atšķirību abām zāļu formām. Novērotas lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātrās vai ilgstošās darbības takrolima zāļu formu maiņa. Tas izraisīja nopietnas blakusparādības, arī transplantāta tremi vai citas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolima iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktā).
Sākotnējā pēctransplantācijas periodā parasti regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru darbības testi, hematoloģiskie rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.
Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu), īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu), lieto kopā ar takrolimu, jākontrolē takrolima līmenis asinīs, lai pielāgotu takrolima devu tādas pašas takrolima iedarbības nodrošināšanai.
Modigraf lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu vai citu ārstniecības augu preparātu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināja takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolima lietošanas, takrolims jālieto uzmanīgi pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju saudzējošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Noteiktas takrolima kombinācijas ar zālēm, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes riskus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver atbilstoša ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.
Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolima līmenis asinīs var būtiski mainīties, šajā laikā ieteicama papildus takrolima koncentrācijas kontrole asinīs.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolima minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus
7

novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, īpaši mazi bērni un tie, kas saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 – 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Modigraf devas mazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolims var pagarināt QT intervālu un spēj izraisīt Torsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kam anamnezē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kuriem ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms, vai ir aizdomas par to, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolima iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV)-saistītus limfoproliferatīvus traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaikus lietošana kombinācijā ar tādiem imūnsupresīviem līdzekļiem kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV- saistītu limfoproliferatīvu traucējumu risku. Pacientiem ar negatīvu EBV-Vīrusa Kapsīda Antigēnu (VCA) ziņots par paaugstinātu limfoproliferatīvu traucējumu attīstības risku. Līdz ar to šai pacientu grupai obligāti pirms ārstēšanas ar Modigraf uzsākšanas jānosaka EBV-VCA serumā. Ieteicams rūpīgi kontrolēt EBV- polimerāzes ķēdes reakciju (PCR) visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus un tā pati par sevi nenorāda uz limfoproliferatīvu slimību vai limfomu.
Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.
Infekcijas, tai skaitā oportūnistiskās infekcijas Pacienti, kas tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot Modigraf, ir pakļauti infekciju, tai skaitā oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšinfekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam, tādu kā ar BK vīrusu saistīta nefropātija un ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML). Pacientiem arī pastāv paaugstināts inficēšanas risks ar vīrusu hepatītiem (piemēram, B un C hepatīta reaktivācija un de novo infekcijas, kā arī E hepatīts, kas var attīstīties hroniskajā formā). Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā, veicot dažādus izmeklējumus imūnsupresētiem pacientiem ar pasliktinātu aknu vai nieru darbību vai neiroloģiskiem simptomiem. Novēršana un ārstēšana jāveic saskaņā ar atbilstošām klīniskām vadlīnijām.
Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES) Ziņots, ka ar takrolimu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolimu lietojošiem pacientiem rodas par PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MR skenēšana). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolima lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu atveseļojas.
Acu bojājumi Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar takrolimu, ziņots par acu bojājumiem, dažreiz progresējošiem līdz redzes zudumam. Dažos gadījumos ziņoja par lēmumu pāriet uz alternatīvu imūnsupresiju. Pacienti jābrīdina par nepieciešamību ziņot par izmaiņām redzes asumā, izmaiņām krāsu redzē, neskaidru redzi
8

vai redzes lauka defektiem, un šādos gadījumos ir ieteicams nekavējošs novērtējums un nosūtīšana pie acu ārsta, ja nepieciešams.
Sarkanās rindas šūnu aplāzija Ārstējot pacientus ar takrolimu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (pure red cell aplasia, PRCA) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi PRCA rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaicīga zāļu, kas saistītas ar PRCA, lietošana.
Īpašas pacientu grupas Dati par pacientiem, kas nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar paaugstinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies PRA)) ir ierobežoti.
Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas Modigraf granulas satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Sistēmiski pieejams takrolims metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī metabolisms kuņģa-zarnu traktā, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolima metabolisms un līdz ar to samazināties vai paaugstināties takrolima koncentrācija asinīs. Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolima koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolima līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolima lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolima iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
CYP3A4 inhibitori, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs paaugstina šādas vielas: izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols, vorikonazols un izavukonazols,, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sahinavīru) vai HCV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru un ombitasvīra un paritaprevīra kombināciju ar ritonavīru, kad tā tiek lietota ar dasabuvīru vai bez tā), farmakokinētikas pastiprinātāju kobicistatu un tirazīnkināzes inhibitoriem – nilotinibu un imatinibu). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt jāsamazina takrolima deva. Farmakokinētiskie pētījumi liecina, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt iekšķīgi lietojāma takrolima biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta. Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu, nefazodonu un Ķīniešu ārstniecības augu preparātu, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu. In vitro novērots, ka iespējami takrolima metabolisma inhibitori ir: bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretisterons, hinidīns, tamoksifēns, troleandomicīns. Ziņots, ka greipfrūtu sula paaugstina takrolima koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās. Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolima CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolima kopēju koncentrāciju asinīs.
Cita mijiedarbība, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs
9

Takrolims plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām zālēm, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem). Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolima ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.
CYP3A4 induktori, kas var pazemināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs samazina šādas vielas: spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolima deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva pazemina takrolima līmeni asinīs.
Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var paaugstināt vai pazemināt takrolima līmeni asinīs. Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolima koncentrāciju.
Takrolima ietekme uz citu zāļu metabolismu Zināms, ka takrolims ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolima un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaikus lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu.Lietojot vienlaikus ar takrolimu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama, un pacientiem, kuriem tiek ordinēts takrolims un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Konstatēja, ka takrolims palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs.Tā kā takrolims var samazināt steroīdus saturošo kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, izraisot pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei. Informācija par takrolima un statīnu mijiedarbību ir ierobežota. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaikus ar takrolimu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās. Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolims var iespējami pazemināt fenobarbitāla un fenazona klīrensu un palielināt to eliminācijas pusperiodu.
Mikofenolskābe Piesardzība jāievēro, pārejot no kombinētās terapijas ar cikolsporīnu, kurš iesaistās mikofenolskābes enterohepātiskajā recirkulācijā, uz takrolimu, kuram nepiemīt šāda iedarbība, tā kā rezultātā var rasties mikofenolskābes iedarbības izmaiņas. Zālēm, kuras iesaistās mikofenolskābes enterohepātiskajā ciklā, ir potenciāls samazināt mikofenolskābes līmeni plazmā un tās iedarbīgumu. Mikofenolskābes terapeitiskā zāļu monitorēšana var būt nepieciešama, pārejot no ciklosporīna uz takrolimu vai otrādi.
Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi Takrolima vienlaikus lietošana ar zālēm, kurām ir zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, sulfametoksazolu+trimetoprimu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt.Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaikus lietošanas ar takrolimu.
Tā kā takrolima terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai pastiprināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju, un vakcinācija takrolima terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims šķērso placentu. Ierobežoti dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par paaugstinātu nevēlamo blakusparādību risku attiecībā uz grūtniecības gaitu vai tās iznākumu takrolima lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem
10

līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi plašu pētījumu dati nav pieejami. Ārstēšanu ar takrolimu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais guvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolima ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolima izraisītas nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37. nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i. 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i., 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējās. Žurkām un trušiem takrolims radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kurām pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Takrolims ietekmēja žurku tēviņu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims izdalās cilvēka pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto takrolimu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte Žurkām tika novērota negatīva takrolima ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Takrolims var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolimu lieto vienlaikus ar alkoholu. Pētījumi, lai novērtētu takrolima (Modigraf) ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Imūnsupresīvo līdzekļu blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.
Visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru darbības traucējumi, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.
Blakusparādību saraksts Blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas Kā tas labi zināms attiecībā uz citiem spēcīgiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kas saņem takrolimu, bieži ir paaugstināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas. Pacientiem, kas lietojuši imūnsupresantus, ieskaitot Modigraf, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Pacientiem, kas saņem imūnsupresīvu terapiju, ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolima terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.
11

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski etirtocītu analīžu rezultāti,

leikocitoze.

Retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

analīžu rezultāti.

Reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija, trombotiskā

mikroangiopātija.

Nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija.

Imūnās sistēmas traucējumi Pacientiem, kas saņem takrolimu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Reti:

hirsūtisms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija.

Bieži:

metaboliskā acidoze, citu elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

hipofosfatēmija.

Retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija.

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži: bezmiegs.

Bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi, murgi.

Retāk:

psihotiski traucējumi.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes, trīce.

Bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi.

Retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija.

Reti:

hipertensija.

Ļoti reti:

miastēnija.

Acu bojājumi Bieži: Retāk: Reti: nav zināmi:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija. katarakta. aklums. optiskā neiropātija.

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

troksnis ausīs.

Retāk:

pavājināta dzirde.

Reti:

neirosensors kurlums.

Ļoti reti:

dzirdes traucējumi.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija.

Retāk:

sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras

aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves.

Reti:

izsvīdums perikardā.

12

Ļoti reti:

Torsades de Pointes.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hipertensija

Bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi

Retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, izsvīdums pleirā, klepus, faringīts, aizlikts

deguns un iekaisumi.

Retāk:

elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma.

Reti:

akūts respiratorā distresa sindroms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja, slikta dūša.

Bieži:

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa-

zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu

trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas,

aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un

apjoma palielināšanās, mīksti izkārnījumi.

Retāk:

akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofageālā atviļņa slimība,

kuņģa iztukšošanās traucējumi.

Reti:

aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: Reti: Ļoti reti:

žults vadu slimības, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte. venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze. aknu mazspēja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana.

Retāk:

dermatīts, fotosensitivitāte.

Reti:

toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms).

Ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs.

Retāk:

locītavu bojājumi.

Reti:

samazinātas kustību spējas.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

nieru darbības traucējumi.

Bieži:

nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze,

patoloģiskas pārmaiņas urīnā, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi.

Retāk:

hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija.

Ļoti reti:

nefropātija, hemorāģisks cistīts.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk:

dismenoreja un dzemdes asiņošana.

13

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski stāvokļi, tūska, ķermeņa

temperatūras uztveres traucējumi.

Retāk:

gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu

mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība.

Reti:

krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes.

Ļoti reti:

palielināts taukaudu daudzums.

Izmeklējumi Ļoti bieži: Bieži: Retāk:
Ļoti reti:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes. paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa. paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masa, paaugstināts laktātdehidrogināzes līmenis asinīs. patoloģiska ehokardiogrāfiskā aina, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā.

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži:

primāra transplantāta disfunkcija.

Atsevišķu blakusparādību apraksts Atsevišķos publicētos gadījumu ziņojumos tika aprakstītas sāpes ekstremitātēs, kā kalcineirīnu inhibitoru izraisīta sāpju sindroma daļa (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Tas tipiski izpaužas kā abpusējas un simetriskas, smagas, augšupejošās sāpes apakšējās ekstremitātēs un var būt saistītas ar takrolima supra-terapeitiskajiem līmeņiem. Sindroms var reaģēt uz takrolima devas samazināšanu. Dažos gadījumos bija nepieciešams izvēlēties alternatīvu imūnsupresantu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ziņots par vairākiem nejaušas takrolima pārdozēšanas gadījumiem; simptomu vidū bija trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcija, nātrene, letarģija un urīnvielas slāpekļa asinīs, kreatinīna koncentrācijas serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās. Nav pieejams specifisks takrolima terapijas antidots. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija. Ņemot vērā tā lielo molekulmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolims nav dializējams. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas mazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02 Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
14

Molekulārā līmenī takrolima darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīga par iekššūnu zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolima komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot limfokīnu gēnu komplekta transkripciju.Takrolims ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte gan in vitro, gan in vivo eksperimentos.Takrolims galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir galvenokārt atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolims nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.
Divreiz dienā lietota takrolima klīniska efektivitāte un drošums citā primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojams takrolims (lietots Prograf kapsulu veidā) tika pētīts par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojama takrolima lietošanas drošums bija līdzīgs tam, kāds tika novērots lielos pētījumos, kur takrolims tika lietots primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.
Plaušu transplantācija Nesen veiktajā daudzcentru pētījuma starpposma analīzē izvērtēja 110 pacientus, kas tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolimu, vai ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,01 – 0,03 mg/kg/dienā, un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,05 – 0,3 mg/kg/dienā. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu sastopamību takrolimam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5%, salīdzinot ar 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86%, salīdzinot ar 8,57%) sastopamību. Viena gada dzīvildze pacientiem pēc transplantācijas takrolima grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā. Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kas lietoja takrolimu, un 67 pacienti, kas lietoja ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,025 mg/kg/dienā un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,15 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 – 20 nanogrami/ml. Viena gada dzīvildze pacientiem pēc transplantācijas bija 83% takrolima grupā un 71% ciklosporīna grupā, 2 gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolima grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolima grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolimu nekā ar takrolimu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02). Papildus 2 centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolima grupā un 24 pacienti - ciklosporīna grupā. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,05 mg/kg/dienā un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,1- 0,3 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 – 15 nanogrami/ml. Viena gada dzīvildzes rādītāji bija 73,1% takrolima grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolima grupā 6 mēnešus (57,7%, salīdzinot ar 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50%, salīdzinot ar 33,3%). 3 pētījumos konstatēja līdzīgus dzīvildzes rādītājus. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolimu visos 3 pētījumos, un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolimu.
Aizkuņģa dziedzera transplantācija Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kuriem tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija, tie tika randomizēti takrolima (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā iekšķīgi lietojamā protokolā norādītā takrolima deva bija 0,2 mg/kg/dienā, turpmāk devu pielagoja līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 – 15 nanogrami/ml līdz 5.dienai un 5 – 10 nanogrami/ml pēc 6.mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija nozīmīgi pārāka takrolimam: 91,3%, salīdzinot ar 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolimu, bet tikai 6 takrolima terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.
15

Zarnu transplantācija Publicētā viena klīniskā centra klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamā takrolima lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskās dzīvildzes rādītājs 155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 vairāku argānu transplantātiem), kas saņēma takrolimu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolima sākumdeva bija 0,3 mg/kg/dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei 11 gadu laikā. Jaunievedumu dažādība, piemēram, metodes agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu transplantācija, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolima devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 – 15 nanogrami/ml, un visjaunākais – allotransplantāta apstarošana, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šajā indikācijā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Cilvēkiem pierādīts, ka takrolims uzsūcas viscaur kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolims parasti uzsūcas ātri. Modigraf granulas ir takrolima ātras darbības zāļu forma lietošanai divreiz dienā. Pēc Modigraf granulu iekšķīgas lietošanas takrolima maksimālā koncentrācija (Cmax) asinīs tiek vidēji sasniegta apmēram 2 – 2,5 stundu laikā. Takrolima absorbcija ir mainīga. Vienas devas bioekvivalences pētījums ar pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem liecināja, ka Modigraf granulu biopieejamība bija par 20% labāka nekā Prograf kapsulu biopieejamība. Vidējā iekšķīgi lietojama takrolima biopieejamība (noteikts pētījumos ar Prograf kapsulām) ir 20 - 25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6 - 43%, bērniem ar nieru transplantātu ir 3 – 77%). Takrolima biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas samazinājās, to lietojot pēc ēšanas. Žults izdalīšanās neietekmē takrolima absorbciju, tāpēc terapiju ar Modigraf granulām, var sākt iekšķīgi. Dažiem pacientiem takrolims uzsūcas ilgstoši ilgā laikposmā ar relatīvi lēzenu uzsūkšanās profilu.
Takrolima uzsūkšanās ātrums un apjoms ir lielāks tukšā dūšā. Uzņemtais ēdiens samazina takrolima uzsūkšanās ātrumu un apjomu, ar izteiktāku ietekmi pēc maltītes ar augstu tauku saturu. Ēdiens ar augstu ogļhidrātu saturu to ietekmē mazāk. Pacientiem ar aknu transplantātu un stabilu stāvokli iekšķīgi lietota takrolima biopieejamība bija samazināta, ja to lietoja pēc ēdienreizes ar vidēji lielu tauku saturu (34% kaloriju). Tika pierādītas, ka samazinājās AUC (27%) un Cmax (50%) un palielinājās tmax (173%) asinīs. Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar nieru transplantātu un stabilu stāvokli, takrolimu lietojot tūlīt pēc standarta kontinentālām brokastīm, ietekme uz biopieejamību pēc iekšķīgas lietošanas bija mazāk izteikta. Tika novērota AUC (2 līdz 12%) un Cmax (15 līdz 38%) samazināšanās un tmax (38 līdz 80%) palielināšanās asinīs. Pastāv spēcīga korelācija starp Modigraf zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara koncentrācijā. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.
Izkliede Cilvēkam takrolima izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku. Sistēmiskā asinsritē takrolims spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā takrolims ir lielā mērā (>98,8%) saistītas ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu. Takrolims plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1 300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.
Biotransformācija Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolims tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imūnsupresīva iedarbība, līdzīga kā takrolimam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imūnsupresīva aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no
16

neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolima farmakoloģisko aktivitāti.
Eliminācija Takrolims ir viela ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/st.. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu tika novēroti attiecīgi 4,1 l/st., 6,7 l/st. un 3,9 l/st. rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolima frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas.
Takrolima eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas. Pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu tas ir attiecīgi 11,7 un 12,4 stundas, salīdzinot ar 15,6 stundām pieaugušiem nieru transplantāta recipientiem. Palielināts klīrensa ātrums atbilst īsākam eliminācijas pusperiodam, kas novērots transplantāta recipientiem.
Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolima lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% neizmainīta takrolima tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolims tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.
Pediatriskā populācija Pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu iekšķīgi lietota takrolima (pētītas Modigraf granulas) vidējā biopieejamība ir 26% ± 23% (individuālas robežas pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu 4 - 80%). Dati, par iekšķīgi lietota Modigraf biopieejamību citu indikāciju gadījumā, nav pieejami. Pēc iekšķīgas lietošanas (0,30 mg/kg/dienā) pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu takrolima līdzsvara stāvokļa koncentrācija lielākai daļai pacientu tika sasniegta 3 dienu laikā. Pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu un nieru transplantātu tika novērots kopējais klīrenss attiecīgi 2,3 ± 1,2 ml/min/kg un 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. Ļoti atšķirīgs no vecuma atkarīgs kopējais klīrenss un eliminācijas pusperiods tika novērots nelielā skaitā klīnisku pētījumu par pediatriskās populācijas pacientiem, īpaši agrīnā bērnībā. Pusperiods pediatriskās populācijas pacientiem ar transplantātu vidēji ir apmēram 12 stundas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolima toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja takrolima toksisku ietekmi uz nervu sistēmu un acīm. Trušiem pēc takrolima intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi. Ievadot takrolimu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 – 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 nanogramiem/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar Modigraf klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas. Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem, un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu. Žurkām novēroja negatīvu takrolima ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Laktozes monohidrāts Hipromeloze (E464) Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)
17

6.2. Nesaderība Takrolimam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu) plastmasu. Suspensijas pagatavošanai un lietošanai izmantojamie materiāli, piemēram, salmiņi, krūzes vai sistēmas, nedrīkst saturēt PVH. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. Pēc sagatavošanas suspensija jāizlieto nekavējoties. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Paciņas sastāv no polietilēna tereftalāta (PET) slāņiem, alumīnija (Al) un polietilēna (PE). Iepakojuma lielums: kartona kastīte ar 50 paciņām. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai EU/1/09/523/001 Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai EU/1/09/523/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 15. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 17. februāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
18

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EUDR sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7.punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: - pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; - ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.

2018.gada decembris

20

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

2018.gada decembris

21

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

2018.gada decembris

22

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Tacrolimusum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra paciņa satur 0,2 mg takrolima (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 50 paciņas satur granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Izšķīdināt granulas ūdenī. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc sagatavošanas suspensija jaizlieto nekavējoties.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

2018.gada decembris

23

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ modigraf 0,2 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}

2018.gada decembris

24

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS FOLIJA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Tacrolimusum Iekšķīgai lietošanai.
2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS
6. CITA

2018.gada decembris

25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Tacrolimusum 2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra paciņa satur 1 mg takrolima (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 50 paciņas satur granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Izšķīdināt granulas ūdenī. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēs sagatavošanas suspensija jāizlieto nekavējoties.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

2018.gada decembris

26

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ modigraf 1 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}

2018.gada decembris

27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS FOLIJA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Tacrolimusum Iekšķīgai lietošanai.
2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS
6. CITA

2018.gada decembris

28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

2018.gada decembris

29

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
Takrolims (Tacrolimusum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējaties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4.punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Modigraf un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Modigraf lietošanas 3. Kā lietot Modigraf 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Modigraf 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Modigraf un kādam nolūkam tās lieto
Modigraf satur aktīvo vielu takrolimu. Tas ir imūnsupresants. Pēc tam, kad Jums ir transplantēts kāds orgāns (piemēram, aknas, niere, sirds), Jūsu organisma imūnā sistēma jauno orgānu mēģinās atgrūst. Modigraf lieto, lai kontrolētu Jūsu organisma imūnās sistēmas atbildes reakciju, kā rezultātā Jūsu organisms pieņem transplantēto orgānu.
Modigraf Jums var nozīmēt, lai pārtrauktu transplantēto aknu, nieres, sirds vai cita orgāna atgrūšanu vai arī gadījumos, ja agrāk veiktā jebkāda veida terapija, ko esat saņēmis pēc transplantācijas, nav spējusi kontrolēt šādu imūnās sistēmas reakciju.
Modigraf paredzēts lietošanai pieaugušajiem un bērniem.

2. Kas Jums jāzina pirms Modigraf lietošanas

Nelietojiet Modigraf šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret takrolimu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir alerģija pret sirolimu (citu vielu, ko lieto, lai novērstu Jūsu transplantētā orgāna
atgrūšanu) vai jebkuru makrolīdu antibiotiku (piemēram, eritromicīnu, klaritromicīnu, josamicīnu).

Brīdinājumi un piesardzība lietošanāPirms Modigraf lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

-

ja Jums ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi,

-

ja Jums ir caureja ilgāk par vienu dienu,

- ja Jums ir spēcīgas sāpes vēderā ar vai bez citiem simptomiem, piemēram, drebuļi, drudzis,

slikta dūša vai vemšana,

- ja Jums ir sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas, ko sauc par „QT intervāla pagarināšanos”.

Jūsu ārstam var būt nepieciešams pielāgot Jūsu Modigraf devu.

2018.gada decembris

30

Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja ārstēšanas laikā Jums parādās:
problēmas ar Jūsu redzi, tādas kā, neskaidra redze, izmaiņas krāsu redzē, grūtības redzēt detalizēti vai ja Jūsu redzes lauks kļūst ierobežots.
Jums regulāri jāsazinās ar savu ārstu. Ik pa laikam Jūsu ārsts var veikt asins un urīna analīzes, sirds un acu pārbaudes, lai noteiktu piemērotāko Modigraf devu.
Jums jāierobežo Saules un UV (ultravioletā) starojuma ietekmes laiks, kamēr lietojat Modigraf. Tā tas ir tādēļ, ka imūnsupresanti tādi, kā Modigraf, var paaugstināt ādas vēža risku. Valkājiet piemērotu aizsargājošu apģērbu un lietojiet aizsarglīdzekļus ar augstu aizsardzības faktoru pret Saules starojumu, ja Jūs esat pakļauts Saules staru iedarbībai.
Citas zāles un Modigraf Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nav ieteicams lietot Modigraf vienlaikus ar ciklosporīnu (citas zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu).
Modigraf koncentrāciju asinīs var ietekmēt citas zāles, ko lietojat, savukārt citu zāļu koncentrāciju asinīs var ietekmēt Modigraf lietošana. Tādēļ var būt nepieciešams pārtraukt Modigraf lietošanu, palielināt vai samazināt tā devu. Īpaši nozīmīgi ir pastāstīt savam ārstam, ka lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis šādas zāles: - pretsēnīšu līdzekļus un antibiotiskos līdzekļus, jo īpaši tos, ko sauc par makrolīdiem un ko lieto
infekciju ārstēšanai, piemēram, ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klotrimazolu, un izavukonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, josamicīnu un rifampicīnu; - HIV proteāzes inhibitorus (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sahinavīru), pastiprinošās zāles – kobicistatu un kombinētas tabletes, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai; - HCV proteāzes inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju ar dasabuvīru vai bez tā), ko lieto C hepatīta infekcijas ārstēšanai; - nilotinibu un imatinibu (ko lieto noteiktu audzēju ārstēšanai); - mikofenolskābi, ko lieto, lai nomāktu imūno sistēmu un novērstu transplantāta atgrūšanu; - zāles kuņģa čūlas vai skābes atviļņa ārstēšanai (piemēram, omeprazolu, lansoprazolu vai cimetidīnu); - pretvemšanas līdzekļus, ko lieto sliktas dūšas vai vemšanas gadījumā (piemēram, metoklopramīdu); - cisaprīdu vai antacīdus magnija - alumīnija hidroksīda līdzekļus, ko lieto grēmu ārstēšanai; - kontraceptīvos līdzekļus, hormonu preparātus ar etinilestradiolu vai danazolu; - zāles, kas paredzētas augsta asinsspiediena vai sirds slimību ārstēšanai (piemēram, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazēmu un verapamilu); - antiaritmiskas zāles (amiodaronu), ko lieto, lai kontrolētu aritmiju (nevienmērīgu sirdsdarbību); - zāles, kas pazīstamas kā “statīni”, ko lieto, lai samazinātu paaugstinātu holesterīna un triglicerīdu līmeni; - fenitoīnu vai fenobarbitālu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai; - kortikosteroīdus: prednizolonu un metilprednizolonu, kas pieder pie kortikosteroīdu grupas, ko lieto iekaisumu ārstēšanai vai lai nomāktu imūno sistēmu (piemēram, transplantāta atgrūšanu); - nefazodonu, ko lieto depresijas terapijai; - ārstniecības augu preparātus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum) vai Schisandra sphenanthera ekstraktus.

2018.gada decembris

31

Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat vai Jums jālieto ibuprofēns (lieto, lai ārstētu drudzi, iekaisumu un sāpes), amfotericīns B (lieto, lai ārstētu bakteriālas infekcijas) vai pretvīrusu līdzekļi (ārstē vīrusa infekcijas, piemēram, aciklovīrs). Lietojot vienlaikus ar Modigraf, tie var pastiprināt nieru un nervu sistēmas traucējumus. Jūsu ārstam ir jāzina, ja vienlaikus ar Modigraf lietojat kāliju saturošus uztura bagātinātājus vai noteiktus diurētiskus līdzekļus, ko lieto sirds mazspējas, hipertensijas un nieru slimības gadījumā (piemēram, amilorīdu, triamterēnu vai spironolaktonu), nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL, piemēram, ibuprofēnu), ko lieto pret drudzi, iekaisumu un sāpēm, antikoagulantus (asins šķidrinātājus) vai iekšķīgi lietojamas pretdiabēta preparātus.
Ja Jums ir nepieciešama jebkāda veida vakcinācija, lūdzu, vispirms par to pastāstiet savam ārstam.
Modigraf kopā ar uzturu un dzērienu Modigraf parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 līdz 3 stundas pēc ēdienreizes. Modigraf lietošanas laikā izvairieties no greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošanas, jo tas var ietekmēt zāļu līmeni asinīs.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs lietojat Modigraf grūtniecības laikā, tas var nonākt Jūsu bērnā, šķērsojot placentu. Tas, iespējams, varētu ietekmēt bērna veselību vai nelabvēlīgi ietekmēt grūtniecības gaitu. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Modigraf izdalās cilvēka pienā. Terapijas laikā ar Modigraf krūts barošana būtu jāpārtrauc.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums pēc Modigraf lietošanas reibst galva vai nāk miegs, vai arī Jums ir neskaidra redze. Šīs reakcijas ir biežāk, ja Jūs lietojat arī alkoholu.
Modigraf satur laktozi Modigraf satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietot šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Modigraf
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Parakstīt Modigraf drīkst tikai ārsti ar transplantācijas pacientu ārstēšanas pieredzi un ar pieredzi zāļu, ko lieto, lai kontrolētu organisma imūnsistēmas atbildes reakciju, lietošanā (imūnsupresīvie līdzekļi).
Saņemot zāles aptiekā, pārliecinieties, ka Jūs vienmēr saņemat vienu un to pašu takrolima preparātu, ja vien Jūsu transplantācijas speciālists nav piekritis, ka tas tiek nomainīts ar citu takrolima preparātu.
Šīs zāles jālieto divreiz dienā. Ja ir mainījies balto granulu normālais fizikālais izskats vai ir mainījušies devas lietošanas norādījumi, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, lai pārliecinātos, ka esat saņēmis pareizās zāles.
Transplantētā orgāna atgrūšanas profilaksei nepieciešamo sākuma devu Jums noteiks ārsts, aprēķinam izmantojot Jūsu ķermeņa masu. Parasti ieteicamās sākuma devas tūlīt pēc transplantācijas būs robežās no 0,075 - 0,30 mg/kg ķermeņa masas dienā, atkarībā no transplantētā orgāna. Tādas pašas devas var lietot, ārstējot transplantētā orgāna atgrūšanu.

Jums nepieciešamās preparāta devas lielums ir atkarīgs no Jūsu vispārējā stāvokļa un tā, kādas imūnās sistēmas darbību nomācošas zāles vēl lietojat.

2018.gada decembris

32

Lietošana bērniem un pusaudžiem Bērni un pusaudži saņem Modigraf devu, ko aprēķina tāpat kā pieaugušajiem. Parasti bērniem vajadzīgas lielākas devas uz kg ķermeņa masas nekā pieaugušajiem, lai sasniegtu līdzīgu efektīvu līmeni asinīs.
Pēc ārstēšanas sākšanas ar Modigraf Jūsu ārsts pastāvīgi kontrolēs Jūsu asins analīzes, lai noteiktu pareizu devu un periodiski to koriģētu. Pēc Jūsu stāvokļa stabilizēšanās, ārsts parasti samazinās Modigraf devu. Ārsts Jums pateiks precīzi, cik paciņas lietot.
Jums būs jālieto Modigraf katru dienu tikmēr, kamēr Jums būs nepieciešama imūnsupresija, lai novērstu Jūsu transplantētā orgāna atgrūšanu. Jums regulāri jāsazinās ar savu ārstu.
Modigraf lieto iekšķīgi divreiz dienā, parasti no rīta un vakarā. Lietojiet Modigraf tukšā dūšā, 2 līdz 3 stundas pēc ēšanas. Pagaidiet vismaz 1 stundu līdz nākamai ēdienreizei.
Kā sagatavot Modigraf paciņu saturu lietošanai? Ārsts, norādīs, cik paciņas Jums jāatver un cik daudz ūdens nepieciešams suspensijas pagatavošanai. Lai precīzi nomērītu nepieciešamo ūdens tilpumu, Jūs varat izmantot šļirci vai mērcilindru.
Ielejiet glāzē vai tasē norādīto tilpumu ūdens (istabas temperatūrā), bet ne vairāk kā 50 ml. Novietojiet tasi ar ūdeni uz stabilas virsmas. Modigraf lietošanai neizmantojiet no PVH (polivinilhlorīda) gatavotas tases vai karotes, jo Modigraf aktīvā viela var pielipt PVH. Uzmanīgi atveriet norādito skaitu paciņu, piemēram, ar škērēm, ar bultiņu norādītajā vietā. Turiet atvērto paciņu ar īkšķi un rādītājpirkstu virs tases, atvērto paciņas daļu vēršot lejup. Maigi piesitiet neatvērtajam paciņas galam un ieberiet katras paciņas saturu glāzē vai tasē ar ūdeni. Neizmantojiet paciņas iztukšošanai nekādus piederumus vai šķidrumus. Ievērojot šos norādījumus, Jūs iegūsit no paciņas nepieciešamo granulu daudzumu. Tas ir normāli, ja kāda granula paliek paciņā; paciņas ir tā ražotas. Viegli maisiet vai kustiniet granulas, līdz tās pilnībā izšķīst. Suspensiju var ievilkt šļircē vai to uzreiz var izdzert pacients. Šķidrumam ir salda garša. Glāze vai tase vienu reizi jāizskalo ar tādu pašu tilpumu ūdens un tas jāizdzer. Šķidrums jāizdzer tūlīt pēc pagatavošanas.
Ja esat lietojis Modigraf vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Modigraf, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai ar tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot Modigraf Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstas atsevišķas devas. Ja aizmirsāt lietot Modigraf, gaidiet līdz laikam, kad jālieto nākamā deva un tad turpiniet lietošanu, kā iepriekš.
Ja pārtraucat lietot Modigraf Modigraf lietošanas pārtraukšana var palielināt transplantētā orgāna atgrūšanas risku. Bez ārsta ieteikuma terapiju nepārtrauciet.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Modigraf vājina Jūsu organisma aizsargmehānismu (imūno sistēmu), kas tik spēcīgi necīnīsies ar infekcijām. Tāpēc, lietojot Modigraf, Jums var būt lielāka iespēja saslimt ar infekcijām.

2018.gada decembris

33

Var rasties nopietnas blakusparādības, ieskaitot alerģiskas un anafilaktiskas reakcijas (ļoti smags alerģiskas reakcijas veids ar ģīboni un elpošanas grūtībām, kura gadījumā nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība). Ziņots par labdabīgiem un ļaundabīgiem audzējiem pēc Modigraf lietošanas.

Ir ziņojumi par sarkanās rindas šūnu aplāziju (ļoti izteikta sarkano asins šūnu skaita samazināšanās), agranulocitozi (ievērojama balto asins šūnu skaita samazināšanās) un hemolītisko anēmiju (sarkano asins šūnu skaita samazināšanās to sabrukšanas dēļ). Nav zināms, cik bieži šīs reakcijas var rasties.

Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

-

paaugstināts cukura līmenis asinīs, cukura diabēts, paaugstināts kālija līmenis asinīs;

-

miega traucējumi;

-

trīce, galvassāpes;

-

paaugstināts asinsspiediens;

-

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes;

-

caureja, vemšana;

-

nieru darbības traucējumi.

Biežas blakusparādības (var skart 1 no 10 cilvēkiem):

- samazināts asins šūnu (trombocītu, sarkano vai balto asins šūnu) skaits, palielināts balto asins

šūnu skaits, sarkano asins šūnu skaita izmaiņas (redzamas asins analīzēs);

- samazināts magnija, fosfātu, kālija, kalcija vai nātrija līmenis asinīs, šķidruma pārslodze, paaugstināts

urīnskābes vai lipīdu līmenis asinīs, samazināta ēstgriba, paaugstināts asins skābums, citas izmaiņas

asins sāļu sastāvā (redzamas asins analīzēs);

- nemiers, apjukums un dezorientācija, depresija, garastāvokļa izmaiņas, murgi, halucinācijas, mentāli

traucējumi;

- krampji, apziņas traucējumi, tirpšana un jušanas traucējumi (dažreiz sāpīgi) plaukstās un pēdās, reibonis,

nespēja rakstīt, nervu sistēmas traucējumi;

-

neskaidra redze, paaugstināta jutība pret gaismu, acu traucējumi;

-

troksnis ausīs;

-

samazināta asinsrite sirds asinsvados, paātrināta sirdsdarbība;

-

asiņošana, daļējs vai pilnīgs asinsvadu nosprostojums, pazemināts asinsspiediens;

- elpas trūkums, plaušu audu izmaiņas, šķidruma uzkrāšanās ap plaušām, rīkles iekaisums, klepus, gripai

līdzīgi simptomi;

- kuņģa darbības traucējumi, piemēram, iekaisums vai čūla, kas izraisa sāpes vēderā vai caureju, kuņģa

asiņošana, iekaisums vai čūla mutes dobuma gļotādā, šķidruma uzkrāšanās vēderā, vemšana, sāpes

vēderā, gremošanas traucējumi, aizcietējumi, meteorisms, vēdera uzpūšanās, šķidra vēdera izeja;

- žults vadu slimības, dzeltena āda (aknu darbības traucējumu rezultātā), aknu audu bojājums un aknu

iekaisums;

- nieze, izsitumi, matu izkrišana, pinne, pastiprināta svīšana;

-

sāpes locītavās, ekstremitātēs, mugurā un pēdās, muskuļu spazmas;

-

nieru mazspēja, samazināts urīna daudzums, traucēta vai sāpīga urinācija;

- vispārējs vājums, drudzis, šķidruma uzkrāšanās organismā, sāpes un diskomforts, fermenta sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās asinīs, svara pieaugums, temperatūras uztveres traucējumi;

-

transplantētā orgāna funkcijas traucējumi.

Retākas blakusparādības (var skart 1 no 100 cilvēkiem):

-

asinsreces traucējumi, visa veida asins šūnu skaita samazināšanās (redzama asins analīzēs);

-

dehidratācija, nespēja urinēt;

- novirzes asins analīzēs: samazināts olbaltumvielu vai cukura līmenis, paaugstināts fosfātu līmenis,

paaugstināts fermenta laktātdehidrogenāzes līmenis;

- koma, asiņošana smadzenēs, insults, paralīze, smadzeņu darbības traucējumi, runas un valodas

traucējumi, atmiņas traucējumi;

-

acs lēcas apduļķošanās, dzirdes traucējumi;

2018.gada decembris

34

- neregulāra sirdsdarbība, sirds apstāšanās, samazināta sirds funkcija, sirds muskuļa traucējumi, sirds

muskuļa palielināšanās, spēcīgāka sirdsdarbība, EKG novirzes no normas, sirdsdarbības ātruma un pulsa

izmaiņas;

-

asins recekļi ekstremitāšu vēnās, šoks;

-

apgrūtināta elpošana, elpceļu traucējumi, astma;

- zarnu nosprostojums, paaugstināts fermenta amilāzes līmenis asinīs, kuņģa satura atvilnis rīklē,

aizkavēta kuņģa iztukšošanās;

-

ādas iekaisums, dedzināšanas sajūta atrodoties saulē;

-

locītavu traucējumi;

-

sāpīgas menstruācijas un patoloģiska menstruālā asiņošana;

- vairāku orgānu mazspēja, gripai līdzīga saslimšana, paaugstināta jutība pret aukstumu un karstumu,

spiediena sajūta krūtīs, nervozitāte vai neparastas sajūtas, ķermeņa masas samazināšanās.

Retas blakusparādības (var skart 1 no 1 000 cilvēkiem):

-

asins recekļu izraisīta neliela asiņošana ādā;

-

pastiprināts muskulatūras stīvums;

-

aklums, kurlums;

-

šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā;

-

akūts elpas trūkums;

-

cistu veidošanās aizkuņģa dziedzerī;

-

asinsrites traucējumi aknās;

- nopietna saslimšana ar pūšļu veidošanos uz ādas, mutē, acīs un dzimumorgānos, pastiprināts

apmatojums;

- slāpes, kritieni, spiediena sajūta krūšu kurvī, ierobežots kustīgums, čūlas.

Ļoti retas blakusparādības (var skart 1 no 10 000 cilvēkiem):

-

muskuļu vājums;

-

patoloģiski sirds skenēšanas rezultāti;

-

aknu mazspēja;

-

sāpīga urinācija ar asins piejaukumu urīnā;

-

taukaudu uzkrāšanās.

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

-

optiskā nerva izmaiņas (optiskā neiropātija).

Bērni un pusaudži Bērniem un pusaudžiem varētu būt tādas pašas blakusparādības, kā pieaugušajiem.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Modigraf
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītess un paciņas pēc „Derīgs līdz/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

2018.gada decembris

35

Pēc sagatavošanas suspensija jāizlieto nekavējoties.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Modigraf satur
- Aktīvā viela ir takrolims (tacrolimusum). Katra paciņa ar Modigraf 0,2 mg granulām satur 0,2 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra paciņa ar Modigraf 1 mg granulām satur 1 mg takrolima (monohidrāta veidā).
- Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, hipromeloze (E464) un kroskarmelozes nātrija sāls (E468).

Modigraf ārējais izskats un iepakojums Modigraf granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ir baltas granulas paciņās. Pieejami iepakojumi pa 50 paciņām.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nīderlande

Ražotājs Astellas Ireland Co. Ltd. KillorglinCounty Kerry Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva Biocodex UAB Tel: +370 37 408 681

България Астелас Фарма ЕООД Teл.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V.Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500

Magyarország Astellas Pharma Kft. Tel.: + 36 1 577 8200

Danmark Astellas Pharma a/s Tlf: + 45 43 430355

Malta E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21447184

Deutschland Astellas Pharma GmbH Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland Astellas Pharma B.V. Tel: + 31 (0)71 5455745

2018.gada decembris

36

Eesti Biocodex OÜ Tel: +372 6 056 014
Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900
España Astellas Pharma S.A. Tel: + 34 91 4952700
France Astellas Pharma S.A.S. Tél: + 33 (0)1 55917500
Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: + 385 1 670 01 02
Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: + 353 (0)1 4671555
Ísland Vistor hf Sími: + 354 535 7000
Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: + 39 02 921381
Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE Ελλάδα Τηλ: +30 210 8189900
Latvija Biocodex SIA Tel: +371 67 619365

Norge Astellas Pharma Tlf: + 47 66 76 46 00
Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel: + 43 (0)1 8772668
Polska Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: + 48 225451 111
Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: + 351 21 4401320
România S.C.Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95/96/92
Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 (0) 14011 400
Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o., Tel: +421 2 4444 2157
Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000
Sverige Astellas Pharma AB Tel: + 46 (0)40-650 15 00
United Kingdom Astellas Pharma Ltd. Tel: + 44 (0) 203 379 8700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

2018.gada decembris

37

IV PIELIKUMS Zinātniskie secinājumi un reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums

2018.gada decembris

38

Zinātniskie secinājumi

Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) novērtējuma ziņojumu par takrolima PADZ (sistēmiskās formas), Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi:

Mijiedarbība ar izavukonazolu

Izavukonazols ir vidēji spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors un tā lietošana kopā ar substrātiem, tādiem kā imūnsupresants takrolims, var pastiprināt takrolima sistēmisko iedarbību. Izavukonazols ir pieejams kā šķīdums injekcijām invazīvās aspergilozes un mukormikozes ārstēšanai pacientiem, kuriem nav piemērota ārstēšana ar amfotericīnu B. Pēc divu literatūras gadījumu, publicēta farmakokinētiska pētījuma ar veseliem pieaugušiem un retrospektīva pētījuma ar aknu transplantāta recipientiem pārskata, kā arī ņemot vērā, ka transplantāta recipienti var būt īpaši jutīgi pret sēnīšu infekciju imūnsupresijas dēļ, un tāpēc izavukonazola lietošana nav mazticama šajā populācijā gadījumos, kad amfotericīna B lietošana tiek uzskatīta par nepiemērotu, PRAC uzskata, ka takrolima zāļu informācija jāatjaunina, lai atspoguļotu šīs mijiedarbības iespējamību.

Mijiedarbība ar kobicistatu

Kobicistats ir CYP3A4 selektīvais inhibitors. Pamatojoties uz identificēto literatūras gadījumu, tika atvērts signāls par zāļu mijiedarbību starp takrolimu un kobicistatu, tam sekoja četri Eudravigilancē identificēti gadījumi, tai skaitā divi literatūras gadījumi. Kaut gan identificēto gadījumu skaits, takrolima kontekstā ir zems, farmakokinētiskā mijiedarbība ar CYP3A4 ir bioloģiski ticama un jau ir iekļauta to zāļu informācijā, kuras satur pašu kobicistatu. Ievērojot, ka takrolimam ir šaurs terapeitiskais indekss, kas saistīts ar toksicitāti augstās devās, zāļu informācija jāatjaunina, lai atspoguļotu šīs mijiedarbības iespējamību.

Mijiedarbība ar tirozīnkināzes inhibitoriem – nilotinibu un imatinibu

Nilotinibs ir samērā spēcīgs CYP3A4 inhibitors, un atbilstoša monitorēšana un devas pielāgošana var būt nepieciešama CYP3A4 substrātiem, kuriem ir šaurs terapeitiskais indekss, tai skaitā takrolimam, ārstēšanas laikā ar nilotinibu. Imatinibs ir CYP3A4 substrāts un spēj to inhibēt, līdz ar to ir ieteicama piesardzība, lietojot vienlaikus ar CYP3A4 substrātiem, kuriem ir šaurs terapeitiskais indekss, tādiem kā takrolims. Pēc viena identificēta mijiedarbības gadījuma starp takrolimu un nilotinibu un diviem gadījumiem ar imatinibu, un ievērojot bioloģisko ticamību, takrolima šauro terapeitisko indeksu un klīnisko situāciju, ka speciālisti lieto šīs zāles vienlaikus, ir ieteicams atjaunināt zāļu informāciju.

Mijiedarbība ar ritonavīru (ietilpst tiešas pretvīrusu iedarbības kombinācijās pret C hepatītu)

Ritonavīrs ietilpst fiksēto devu kombinācijās ar ombitasvīru un paritaprevīru, kurus lieto C hepatīta ārstēšanai ar dasabuvīruvai bez tā. Šādā kombinācijā tas darbojas, kā PK (farmakokinētikas) pastiprinātājs, nevis kā pretvīrusu aģents. Takrolima zāļu informācija satur brīdinājumu par potenciālu mijiedarbību ar ritonavīru, kontekstā ar tā lietošanu, HIV proteāzes inhibitora lomā. Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu, retrospektīvu analīzi un būtiskām devas pielāgošanas rekomendācijām ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra un dasabuvīra zāļu aprakstos, PRAC uzskata, ka mijiedarbība ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, ar dasabuvīra vai bez tā, jāiekļauj zāļu informācijā.

Mijiedarbība ar mikofenolskābi

Pēc neklīniskā pētījuma, farmakokinētikas pētījuma un vairāku citu pētījumu pārskata, tiek uzskatīts,

ka, gadījumā, ja takrolimu paraksta kopā ar mikofenolskābi (MPA) saturošu zāļu noteikto devu,

2018.gada decembris

39

MPA iedarbība vienlaikus lietojot takrolimu ir stiprāka, nekā ja vienlaikus lietojot ciklosporīnu, tāpēc ka ciklosporīns pārtrauc MPA enterohepātisko recirkulāciju, turpretim takrolims to nepārtrauc. Ir ieteicams atjaunināt zāļu informāciju, lai informētu ārstus par ciklosporīna nomaiņu uz takrolimu mikofenolskābes klātbūtnē.
Optiskā neiropātija
Pēc identificēto gadījumu sērijas, kuri apraksta pacientus ar bilaterālu optisku neiropātiju saistībā ar takrolima profilaksi, reģistrācijas apliecības īpašniekiem pieprasīja iesniegt kumulatīvo pārskatu par potenciālu saistību ar optisku neiropātiju. Pieejamie pierādījumi atbalsta cēloņsakarību starp takrolimu un optisku neiropātiju, un tāpēc ir nepieciešams atjaunināt zāļu informāciju, pamatojoties uz gadījumiem ar pozitīvu reakciju uz zāļu lietošanas pārtraukšanu un ticamu saistību laika ziņā.
Trombotiskā mikroangiopātija
Pēc gadījuma, kas tika saņemts no Swissmedic, publicēta literatūras gadījuma ar nieres transplantāta recipientu, 14 pacientu retrospektīvas analīzes un literatūras sistemātiska pārskata, uzskata, ka ir pierādījumi par takrolima izraisītu toksisku trombotisku mikroangiopātiju (TMA) ar normālu ADAMTS13 aktivitāti. Tāpēc, tiek atjaunināta zāļu informācija, lai informētu ārstus, ka takrolims var izraisīt TMA ar normālu ADAM-TS aktivitāti. Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) piekrīt PRAC zinātniskajiem secinājumiem.
Ieteikto reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums
Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par takrolimu (sistēmiskās formas), CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu – takrolimu (sistēmiskās formas), ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā.
CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.

2018.gada decembris

40

Lejupielādēt zāļu aprakstu

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Katra paciņa satur 0,2 mg takrolima (Tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katra paciņa satur 94,7 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Katra paciņa satur 1 mg takrolima (Tacrolimusum) (monohidrāta veidā).
Palīgvielas ar zināmu iedarbību: Katra paciņa satur 473 mg laktozes (monohidrāta veidā).
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai. Baltas granulas.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Transplantāta tremes profilakse pieaugušiem un bērniem nieru, aknu vai sirds allotransplantāta recipientiem.
Allotransplantāta tremes terapijai, kas nepakļaujas ārstēšanai ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiem pieaugušiem pacientiem un bērniem.
4.2. Devas un lietošanas veids
Parakstīt šīs zāles un veikt izmaiņas imūnsupresīvā terapijā drīkst tikai ārsti ar imūnsupresīvās terapijas ordinēšanas un transplantācijas pacientu ārstēšanas pieredzi. Modigraf ir divreiz dienā lietojama takrolima zāļu forma granulu veidā. Terapijai ar Modigraf nepieciešama rūpīga novērošana, kas jāveic atbilstoši apmācītam un aprīkotam personālam.
Devas Ieteicamās sākumdevas, kas norādītas turpmāk, paredzēts izmantot tikai kā vadlīnijas. Modigraf parasti ordinē kopā ar citiem imūnsupresīviem līdzekļiemsākotnējā pēcoperācijas periodā. Deva var atšķirties atkarībā no izvēlētās imūnsupresīvās terapijas shēmas. Modigraf deva jāizvēlas galvenokārt, balstoties uz klīnisku tremes novērtējumu un individuālu katra pacienta panesību, ko izvērtē, nosakot koncentrācijas līmeni asinīs (skatīt zemāk ”Zāļu lietošanas kontrole”). Ja novēro klīniskas tremes pazīmes, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa. Ieteicama rūpīga un bieža takrolima minimālās koncentrācijas kontrole pirmajās 2 nedēļās pēc transplantācijas, lai pārliecinātos par atbilstošu aktīvās vielas iedarbību tūlītējā pēctransplantācijas periodā. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, var paiet vairākas dienas pēc Modigraf devas
2

pielāgošanas līdz tiek sasniegta līdzsvara koncentrācija (skatīt zemāk „Zāļu lietošanas kontrole” un 5.2. apakšpunktu).
Modigraf nedrīkst aizstāt ar ilgstošās darbības kapsulām (Advagraf), jo nevar izslēgt divu zāļu formu klīniski nozīmīgu biopieejamības atšķirību. Parasti neuzmanības izraisīta, netīša vai nepārraudzīta ātrās vai ilgstošās darbības takrolima zāļu formu maiņa nav droša. Klīniski nozīmīgu takrolima sistēmiskās iedarbības atšķirību dēļ, tā var izraisīt transplantāta tremi vai palielināt nevēlamu blakusparādību, arī nepietiekama vai pārmērīga imūnnomākuma, sastopamību. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma atbilstoši dozēšanas shēmai; zāļu formu vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktā). Pēc pārejas uz kādu citu zāļu formu, lai nodrošinātu takrolima sistēmiskās iedarbības saglabāšanos, jāveic terapeitiska zāļu uzraudzība un jāpielāgo deva.
Nieru transplantāta tremes profilakse Pieaugušie Terapija ar iekšķīgi lietojamu Modigraf jāsāk ar 0,20 – 0,30 mg/kg/diennaktī, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk 24 stundu laikā pēc operācijas beigām. Ja devu nevar lietot iekšķīgi pacienta klīniskā stāvokļa dēļ, jāsāk intravenoza terapija ar 0,05 – 0,10 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.
Pediatriskā populācija Iekšķīgi lietojamu sākumdevu 0,30 mg/kg/diennaktī lieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, sākumdeva jāievada intravenozi 0,075 – 0,100 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.
Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresīvus līdzekļus (divkārša terapija ar takrolimu). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var mainīt takrolima farmakokinētiku un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.
Aknu transplantāta tremes profilakse Pieaugušie Terapija ar Modigraf jāsāk ar 0,10 – 0,20 mg/kg/dienā iekšķīgi, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk aptuveni 12 stundu laikā pēc operācijas beigām. Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, jāsāk intravenoza terapija ar 0,01 – 0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.
Pediatriskā populācija Iekšķīgi lietojamu sākumdevu 0,30 mg/kg/dienā lieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Ja pacienta klīniskā stāvokļa dēļ devu nevar lietot iekšķīgi, sākumdeva jāievada intravenozi 0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā.
Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Dažos gadījumos vienlaikus var nelietot citus imūnsupresīvus līdzekļus (takrolima monoterapija). Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.
3

Sirds transplantāta tremes profilakse Pieaugušie Modigraf var lietot kopā ar antivielu indukciju (atļauts aizkavēti sākt takrolima terapiju) vai kā alternatīvu klīniski stabiliem pacientiem bez antivielu indukcijas. Pēc antivielu indukcijas, terapija ar iekšķīgi lietojamu Modigraf jāsāk ar 0,075 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Lietošana jāsāk 5 dienu laikā pēc operācijas pabeigšanas, līdzko pacienta stāvoklis ir stabilizējies. Ja devu nevar lietot iekšķīgi pacienta klīniskā stāvokļa dēļ, jāsāk intravenoza terapija ar 0,01 – 0,02 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā. Publicēta alternatīva stratēģija, kurā iekšķīgi takrolimu lietoja 12 stundu laikā pēc transplantācijas. Šī pieeja paredzēta pacientiem bez orgānu darbības traucējumiem (piemēram, nieru disfunkcijas). Šajā gadījumā takrolima sākumdeva 2 – 4 mg dienā tika lietota kombinācijā ar mikofenolāta mofetilu un kortikosteroīdiem vai kombinācijā ar sirolimu un kortikosteroīdiem.
Pediatriskā populācija Takrolims tika lietots kopā ar antivielu indukciju vai bez tās bērniem ar sirds transplantātu. Pacientiem bez antivielu indukcijas, sākot terapiju ar takrolimu intravenozi, ieteicamā sākumdeva ir 0,03 – 0,05 mg/kg/dienā (Prograf 5 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai) nepārtrauktas 24 stundas ilgas infūzijas veidā, lai sasniegtu takrolima kopējo koncentrāciju asinīs 15 – 25 nanogrami/ml. Pacientiem jāpāriet uz perorālu terapiju tiklīdz tas klīniski ir iespējams. Iekšķīga terapija jāsāk ar 0,30 mg/kg/dienā devu, sākot 8 – 12 stundu laikā pēc intravenozas terapijas pārtraukšanas. Pēc antivielu indukcijas, ja Modigraf sāk lietot iekšķīgi, ieteicamā sākumdeva ir 0,10 – 0,30 mg/kg/dienā, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).
Devas pielāgošana pēctransplantācijas perioda laikā pieaugušajiem un pediatriskās populācijas pacientiem Periodā pēc transplantācijas takrolima deva parasti jāsamazina. Pacienta stāvokļa uzlabošanās periodā pēc transplantācijas var izmainīties takrolima farmakokinētika un var rasties nepieciešamība pēc devas pielāgošanas.
Savstarpēja Modigraf un Prograf takrolima zāļu formu aizstāšana Veseliem cilvēkiem takrolima sistēmiskā iedarbība (AUC) Modigraf zāļu formā bija apmēram par 18% lielāka nekā Prograf kapsulām, lietojot pa vienai devai. Nav pieejami dati par Modigraf granulu lietošanas drošumu pēc īslaicīgas Prograf vai Advagraf lietošanas kritiski slimiem pacientiem.
Allotransplantāta recipientiem ar stabilu stāvokli, kuri saņem Modigraf granulu balstterapiju un kam nepieciešama terapijas aizstāšana ar Prograf kapsulām, pāreja jāveic, izvēloties analoģisku kopējo diennakts devu 1:1 mg:mg. Ja analoģiskas devas nav iespējamas, Prograf kopējā dienas deva jānoapaļo uz augšu līdz tuvākam iespējamam daudzumam, lielāko devu lietojot no rīta, bet mazāko vakarā. Tāpat, lai pacientiem pārietu no Prograf kapsulu uz Modigraf granulu lietošanu, vislabāk, ja Modigraf kopējā dienas deva ir vienāda ar Prograf kopējo dienas devu. Ja pāreja ar vienādiem zāļu daudzumiem nav iespējama, Modigraf kopējā dienas deva jānoapaļo uz leju līdz tuvākai iespējamai kopējai dienas devai, izmantojot 0,2 mg un 1 mg paciņas. Modigraf granulu kopējā dienas deva jālieto 2 vienādās devās. Ja vienādas devas nav iespējams noteikt, lielākā deva jālieto no rīta, bet mazākā deva vakarā. Modigraf paciņu saturu nedrīkst lietot sadalot.
Piemērs: Prograf kapsulu kopējā dienas deva ir 1 mg no rīta un 0,5 mg vakarā. Pēc tam lieto Modigraf kopējo dienas devu 1,4 mg, sadalot pa 0,8 mg no rīta un 0,6 mg vakarā.
Pirms pāriešanas un 1 nedēļu pēc tās, jānovēro takrolima minimālā koncentrācija. Nepieciešama devas pielāgošana, lai nodrošinātu un uzturētu līdzīgu sistēmisku iedarbību.
Terapijas maiņa no ciklosporīna uz takrolimu
4

Mainot pacientiem terapiju, kas balstīta uz ciklosporīnu, pret terapiju, kam pamatā ir takrolims, jāievēro piesardzība (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā). Vienlaicīga ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama. Pirms uzsākt terapiju ar takrolimu, jānovērtē ciklosporīna koncentrācija asinīs un pacienta klīniskais stāvoklis. Ja ir paaugstināta ciklosporīna koncentrācija asinīs, lietošana jāatliek. Praksē, terapiju ar takrolimu uzsāk 12 – 24 stundas pēc ciklosporīna lietošanas pārtraukšanas. Pēc terapijas maiņas jāturpina kontrolēt ciklosporīna koncentrācija asinīs, jo ciklosporīna klīrenss var izmainīties.
Allotransplantāta tremes terapija Lai ārstētu tremes reakcijas epizodes, var lietot palielinātas takrolima devas, papildu kortikosteroīdu terapiju un īsus monoklonālo vai poliklonālo antivielu terapijas kursus. Ja novēro tādas toksicitātes pazīmes kā smagas blakusparādības (skatīt 4.8. apakšpunktā), var rasties nepieciešamība mazināt Modigraf devu.
Allotransplantāta tremes terapija pēc nieru vai aknu transplantācijas – pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem Lai citus imūnsupresīvus līdzekļus nomainītu uz Modigraf divreiz dienā, terapija jāsāk ar iekšķīgi lietojamo sākuma devu, kas ieteicama primārai imūnsupresijai.
Allotransplantāta tremes terapija pēc sirds transplantācijas – pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem Pieaugušiem pacientiem, kuriem terapiju nomaina uz Modigraf, sākuma iekšķīgi lietojamā deva 0,15 mg/kg/dienā jālieto, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā). Pediatriskās populācijas pacientiem, pārejot uz takrolima terapiju, sākumdeva 0,20 – 0,30 mg/kg/dienā jālieto iekšķīgi, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).
Allotransplantāta tremes terapija pēc cita veida allotransplantācijas Ieteikumi par devām plaušu, aizkuņģa dziedzera un zarnu transplantācijas gadījumā balstās uz ierobežotiem prospektīvu klīnisko pētījumu datiem ar Prograf zāļu formu. Pacienti pēc plaušu transplantācijas Prograf lietoja iekšķīgi - sākuma devā 0,10 - 0,15 mg/kg/dienā, pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas - iekšķīgi sākuma devā 0,2 mg/kg/dienā, pēc zarnu transplantācijas iekšķīgi sākuma devā 0,3 mg/kg/dienā.
Zāļu lietošanas kontrole Devas galvenokārt jāizvēlas, ņemot vērā tremes klīnisko novērtējumu un panesību katram konkrētam pacientam, kontrolējot kopējo takrolima minimālo koncentrāciju asinīs.
Kā palīglīdzeklis devas pielāgošanai, pieejami vairāki imunoloģiskie testi takrolima koncentrācijas noteikšanai asinīs. Jāveic rūpīga literatūrā publicēto koncentrāciju salīdzināšana ar individuāliem klīniskās prakses rādītājiem, izmantojot zināšanas par lietotām imunoloģisko testu metodēm. Patreiz klīniskā praksē kopējo koncentrāciju asinīs nosaka ar imunoloģiskiem testiem. Attiecība starp takrolima minimālo koncentrāciju (C12) un sistēmisko iedarbību (AUC0-12) ir līdzīga divām zāļu formām - Modigraf granulām un Prograf kapsulām.
Periodā pēc transplantācijas jākontrolē takrolima minimālā koncentrācija asinīs. Takrolima minimālā koncentrācija asinīs jānosaka aptuveni 12 stundas pēc Modigraf granulu lietošanas, tieši pirms nākamās devas. Ieteicama minimālās koncentrācijas bieža novērošana agrīnā pēctransplantācijas periodā 2 nedēļu laikā, kuram seko periodiska kontrole balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs jākontrolē vismaz divreiz nedēļā agrīnā pēctransplantācijas periodā un pēc tam regulāri balstterapijas laikā. Takrolima minimālais līmenis asinīs rūpīgi jākontrolē arī tad, ja novēro toksicitātes vai akūtas tremes reakcijas klīniskas pazīmes, pēc pārejas no Modigraf granulu uz Prograf kapsulu lietošanu, devas pielāgošanas, imūnosupresīvas terapijas shēmas maiņas vai pēc vienlaikus lietošanas ar vielām, kas var mainīt takrolima koncentrāciju asinīs (skatīt 4.5. apakšpunktu). Koncentrācijas asinīs noteikšanas biežums atkarīgs no klīniskās nepieciešamības. Tā kā takrolims ir viela ar zemu klīrensu, pēc Modigraf devas pielāgošanas var paiet vairākas dienas līdz nepieciešamās līdzsvara koncentrācijas sasniegšanai (skatīt 5.2. apakšpunktu).
5

Klīnisko pētījumu dati liecina, ka lielāko pacientu daļu var veiksmīgi ārstēt, ja takrolima minimālā koncentrācija asinīs tiek uzturēta zem 20 nanogramiem/ml. Interpretējot koncentrāciju asinīs, jāņem vērā pacienta klīniskais stāvoklis. Klīniskā praksē agrīnā pēctransplantācijas periodā minimālā koncentrācija asinīs recipientiem ar aknu transplantātu parasti ir robežās no 5 līdz 20 nanogramiem/ml un no 10 līdz 20 nanogramiem/ml pacientiem ar nieru un sirds transplantātu. Līdz ar to turpmākās balstterapijas laikā koncentrācija asinīs recipientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu parasti ir 5 – 15 nanogrami/ml.
Īpašas pacientu grupas Aknu darbības traucējumi Pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem var būt nepieciešama devas mazināšana, lai minimālo koncentrāciju asinīs uzturētu rekomendētajās mērķa robežās.
Nieru darbības traucējumi Tā kā nieru darbība neietekmē takrolima farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu), nav nepieciešama devas pielāgošana. Tomēr, sakarā ar takrolima iespējamu nefrotoksisko ietekmi, ieteicama rūpīga nieru funkcijas kontrole (tajā skaitā regulāra kreatinīna koncentrācijas noteikšana serumā, kreatinīna klīrensa aprēķināšana un izdalītā urīna kontrole).
Rase Salīdzinot ar balto rasi, melnādainiem pacientiem var būt nepieciešamas lielākas takrolima devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.
Dzimums Nav nekādu pierādījumu, ka vīriešiem un sievietēm jālieto atšķirīgas devas, lai sasniegtu vienādu minimālo koncentrāciju.
Gados vecāki pacienti Patreiz nav datu, kas liecinātu, ka gados vecākiem cilvēkiem nepieciešama devas pielāgošana.
Pediatriskās populācijas pacienti Parasti pediatriskās populācijas pacientiem vajadzīgas 1,5 – 2 reizes lielākas devas nekā pieaugušajiem, lai sasniegtu līdzīgu līmeni asinīs.
Lietošanas veids Ārstēšanu ar takrolimu parasti sāk ar iekšķīgi lietojamām zāļu formām. Ja tas nepieciešams, takrolima lietošanu var sākt ar ūdenī izšķīdinātām Modigraf granulām, ko ievada pa nazogastrālu zondi.
Ieteicams iekšķīgi lietojamo Modigraf dienas devu lietot, sadalot 2 devās (piemēram, no rīta un vakarā).
Lai sasniegtu maksimālu zāļu uzsūkšanos, Modigraf granulas parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 līdz 3 stundas pēc ēdienreizes (skatīt 5.2. apakšpunktu). Nepieciešamo devu aprēķina pēc pacienta ķermeņa masas minimālā iespējamā paciņu skaita lietošanai. Jālieto 2 ml ūdens (istabas temperatūrā) uz 1 mg takrolima, lai krūzē pagatavotu suspensiju (maksimāli 50 ml, atkarībā no ķermeņa masas). Materiālus, kas satur polivinilhlorīdu (PVH) lietot nedrīkst (skatīt 6.2. apakšpunktu). Granulas pievieno ūdenim un samaisa. Nav ieteicams lietot jebkādus šķidrumus vai rīkus, lai iztukšotu paciņu. Pacients suspensiju var ievilkt šļircē vai norīt tāpat. Pēc tam krūzi izskalo ar tādu pašu ūdens daudzumu un pacients to izdzer. Suspensija jālieto nekavējoties pēc pagatavošanas.
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret takrolimu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Paaugstināta jutība pret citiem makrolīdiem.
6

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Dati par Modigraf granulu lietošanas drošumu pēc īslaicīgas Prograf vai Advagraf lietošanas kritiski slimiem pacientiem nav pieejami.
Modigraf nedrīkst aizstāt ar Advagraf, jo nevar izslēgt klīniski nozīmīgu biopieejamības atšķirību abām zāļu formām. Novērotas lietošanas kļūdas, arī neuzmanības izraisīta, nejauša vai nepārraudzīta ātrās vai ilgstošās darbības takrolima zāļu formu maiņa. Tas izraisīja nopietnas blakusparādības, arī transplantāta tremi vai citas blakusparādības, kas var rasties nepietiekamas vai pārmērīgas takrolima iedarbības dēļ. Pacientiem visu laiku jālieto viena takrolima zāļu forma pēc atbilstošas dozēšanas shēmas katru dienu; zāļu formas vai lietošanas shēmu drīkst mainīt tikai stingrā transplantācijas speciālista uzraudzībā (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktā).
Sākotnējā pēctransplantācijas periodā parasti regulāri jākontrolē šādi rādītāji: asinsspiediens, EKG, neiroloģiskais un vizuālais stāvoklis, glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā, elektrolītu (īpaši kālija) līmenis, aknu un nieru darbības testi, hematoloģiskie rādītāji, asinsreces rādītāji un plazmas olbaltumvielu līmenis. Ja novēro klīniski nozīmīgas pārmaiņas, jāapsver imūnsupresīvās terapijas shēmas maiņa.
Ja vielas ar iespējamu mijiedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu), īpaši spēcīgus CYP3A4 inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru, ritonavīru, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, telitromicīnu vai klaritromicīnu) vai CYP3A4 induktorus (piemēram, rifampicīnu, rifabutīnu), lieto kopā ar takrolimu, jākontrolē takrolima līmenis asinīs, lai pielāgotu takrolima devu tādas pašas takrolima iedarbības nodrošināšanai.
Modigraf lietošanas laikā jāizvairās no divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum) saturošu ārstniecības augu preparātu vai citu ārstniecības augu preparātu lietošanas, jo pastāv mijiedarbības risks, kas spēj vai samazināt takrolima koncentrāciju asinīs un samazināja takrolima terapeitisko efektivitāti, vai paaugstināt takrolima koncentrāciju asinīs un takrolima toksicitātes risku (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no kombinētas ciklosporīna un takrolima lietošanas, takrolims jālieto uzmanīgi pacientiem, kas iepriekš lietojuši ciklosporīnu (skatīt 4.2. un 4.5. apakšpunktu).
Jāizvairās no liela daudzuma kālija vai kāliju saudzējošo diurētisko līdzekļu lietošanas (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Noteiktas takrolima kombinācijas ar zālēm, kam piemīt nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme, var palielināt šās ietekmes riskus (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcinēšanu, un vakcinācija ārstēšanas laikā ar takrolimu var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja kuņģa-zarnu trakta perforāciju. Tā kā kuņģa-zarnu trakta perforācija ir medicīniski nopietns stāvoklis, un tā var būt dzīvībai bīstama, nekavējoties jāapsver atbilstoša ārstēšana, parādoties pirmajiem aizdomīgiem simptomiem vai pazīmēm.
Tā kā epizodiskas caurejas laikā takrolima līmenis asinīs var būtiski mainīties, šajā laikā ieteicama papildus takrolima koncentrācijas kontrole asinīs.
Sirds funkcijas traucējumi Retos gadījumos pacientiem novērota kambaru hipertrofija vai starpsienas hipertrofija, kas ziņotas kā kardiomiopātijas. Vairums gadījumu bija atgriezeniski un radās galvenokārt tad, kad takrolima minimālā koncentrācija asinīs bija daudz lielāka par ieteicamo maksimālo līmeni. Citi faktori, kurus
7

novēroja saistībā ar palielinātu šo klīnisko stāvokļu risku, bija iepriekš eksistējoša sirds slimība, kortikosteroīdu lietošana, hipertensija, nieru vai aknu darbības traucējumi, infekcijas, pārmērīgs šķidruma daudzums organismā un tūska. Sakarā ar to, augsta riska pacienti, īpaši mazi bērni un tie, kas saņem nozīmīgu imūnsupresīvu terapiju, jākontrolē, veicot ehokardiogrāfiju vai EKG pirms un pēc transplantācijas (piemēram, sākumā pēc 3 mēnešiem un tad pēc 9 – 12 mēnešiem). Konstatējot novirzes no normas, jāapsver Modigraf devas mazināšana vai maiņa uz citu imūnsupresīvu līdzekli. Takrolims var pagarināt QT intervālu un spēj izraisīt Torsades de Pointes. Piesardzība jāievēro pacientiem, kuriem ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, ieskaitot pacientus, kam anamnezē vai ģimenes vēsturē ir QT intervāla pagarināšanās, sastrēguma sirds mazspēja, bradiaritmija un elektrolītu novirzes no normas. Piesardzība arī jāievēro pacientiem, kuriem ir diagnosticēts iedzimts pagarinātā QT intervāla sindroms vai iegūts pagarinātā QT intervāla sindroms, vai ir aizdomas par to, kā arī pacientiem, kas vienlaicīgi lieto zāles, kas pagarina QT intervālu, inducē elektrolītu novirzes no normas vai zināms, ka šīs zāles pastiprina takrolima iedarbību (skatīt 4.5. apakšpunktu).
Limfoproliferatīvi traucējumi un ļaundabīgas slimības Pacientiem ārstēšanas laikā ar takrolimu novēroja ar Epšteina-Barra vīrusu (EBV)-saistītus limfoproliferatīvus traucējumus (skatīt 4.8. apakšpunktu). Vienlaikus lietošana kombinācijā ar tādiem imūnsupresīviem līdzekļiem kā antilimfocītu antivielas (piemēram, baziliksimabs, daklizumabs), paaugstina EBV- saistītu limfoproliferatīvu traucējumu risku. Pacientiem ar negatīvu EBV-Vīrusa Kapsīda Antigēnu (VCA) ziņots par paaugstinātu limfoproliferatīvu traucējumu attīstības risku. Līdz ar to šai pacientu grupai obligāti pirms ārstēšanas ar Modigraf uzsākšanas jānosaka EBV-VCA serumā. Ieteicams rūpīgi kontrolēt EBV- polimerāzes ķēdes reakciju (PCR) visā ārstēšanas periodā. Pozitīva EBV-PCR reakcija var pastāvēt vairākus mēnešus un tā pati par sevi nenorāda uz limfoproliferatīvu slimību vai limfomu.
Tāpat kā lietojot citus spēcīgus imunitāti nomācošus līdzekļus, sekundāra vēža risks nav zināms (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Tāpat kā citu imūnsupresīvu līdzekļu lietošanas gadījumā, ļaundabīgu ādas pārmaiņu iespējamā riska dēļ, jāierobežo saules staru un UV starojumu ietekme, valkājot aizsargājošu apģērbu un lietojot saules aizsargkrēmu ar augstu aizsardzības faktoru.
Infekcijas, tai skaitā oportūnistiskās infekcijas Pacienti, kas tiek ārstēti ar imūnsupresantiem, ieskaitot Modigraf, ir pakļauti infekciju, tai skaitā oportūnistisko infekciju (bakteriālu, sēnīšinfekciju, vīrusu izraisītu un vienšūņu izraisītu) rašanās riskam, tādu kā ar BK vīrusu saistīta nefropātija un ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (progressive multifocal leukoencephalopathy - PML). Pacientiem arī pastāv paaugstināts inficēšanas risks ar vīrusu hepatītiem (piemēram, B un C hepatīta reaktivācija un de novo infekcijas, kā arī E hepatīts, kas var attīstīties hroniskajā formā). Šīs infekcijas bieži ir saistītas ar augstu kopējo imūnsupresīvo slodzi un var izraisīt nopietnas vai letālas sekas, kas ārstam jāņem vērā, veicot dažādus izmeklējumus imūnsupresētiem pacientiem ar pasliktinātu aknu vai nieru darbību vai neiroloģiskiem simptomiem. Novēršana un ārstēšana jāveic saskaņā ar atbilstošām klīniskām vadlīnijām.
Mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (PRES) Ziņots, ka ar takrolimu ārstētiem pacientiem attīstās mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroms (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES). Ja takrolimu lietojošiem pacientiem rodas par PRES liecinoši simptomi, piemēram, galvassāpes, psihiskā stāvokļa pārmaiņas, krampji un redzes traucējumi, jāveic radioloģiska procedūra (piemēram, MR skenēšana). Ja tiek diagnosticēts PRES, ieteicams nodrošināt atbilstošu asinsspiediena un krampju kontroli un tūlīt pārtraukt sistēmisku takrolima lietošanu. Pēc atbilstošu pasākumu veikšanas lielākā daļa pacientu atveseļojas.
Acu bojājumi Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar takrolimu, ziņots par acu bojājumiem, dažreiz progresējošiem līdz redzes zudumam. Dažos gadījumos ziņoja par lēmumu pāriet uz alternatīvu imūnsupresiju. Pacienti jābrīdina par nepieciešamību ziņot par izmaiņām redzes asumā, izmaiņām krāsu redzē, neskaidru redzi
8

vai redzes lauka defektiem, un šādos gadījumos ir ieteicams nekavējošs novērtējums un nosūtīšana pie acu ārsta, ja nepieciešams.
Sarkanās rindas šūnu aplāzija Ārstējot pacientus ar takrolimu, ir ziņots par sarkanās rindas šūnu aplāzijas (pure red cell aplasia, PRCA) gadījumiem. Visiem pacientiem bija tādi PRCA rašanās riska faktori kā parvovīrusa B19 infekcija, pamatslimība vai vienlaicīga zāļu, kas saistītas ar PRCA, lietošana.
Īpašas pacientu grupas Dati par pacientiem, kas nepieder baltajai rasei, un pacientiem ar paaugstinātu imunoloģisku risku (piemēram, retransplantācija, pierādījumi par reaktīvu antivielu spektru (panel reactive antibodies PRA)) ir ierobežoti.
Pacientiem ar smagu aknu bojājumu var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu).
Palīgvielas Modigraf granulas satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Sistēmiski pieejams takrolims metabolizējas ar aknu CYP3A4 enzīma palīdzību. Pierādīts arī metabolisms kuņģa-zarnu traktā, ko zarnu sienā veic CYP3A4. Lietojot vienlaikus vielas, kas inhibē vai inducē CYP3A4, var mainīties takrolima metabolisms un līdz ar to samazināties vai paaugstināties takrolima koncentrācija asinīs. Stingri ieteicams rūpīgi kontrolēt takrolima koncentrāciju asinīs, kā arī QT intervāla pagarināšanos (ar EKG), nieru darbību un citas blakusparādības, ja vienlaikus tiek lietotas šādas zāles, kas var potenciāli mainīt CYP3A4 metabolismu vai citādāk ietekmēt takrolima līmeni asinīs, un atbilstoši pārtraukt takrolima lietošanu vai pielāgot tā devu, lai saglabātu līdzīgu takrolima iedarbību (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).
CYP3A4 inhibitori, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs paaugstina šādas vielas: izteikta mijiedarbība novērota ar tādiem pretsēnīšu līdzekļiem kā ketokonazols, flukonazols, itrakonazols, vorikonazols un izavukonazols,, makrolīdu grupas antibiotiku eritromicīnu, HIV proteāzes inhibitoriem (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sahinavīru) vai HCV proteāzes inhibitoriem (piemēram, telaprevīru, boceprevīru un ombitasvīra un paritaprevīra kombināciju ar ritonavīru, kad tā tiek lietota ar dasabuvīru vai bez tā), farmakokinētikas pastiprinātāju kobicistatu un tirazīnkināzes inhibitoriem – nilotinibu un imatinibu). Lietojot vienlaikus šīs zāles, gandrīz visiem pacientiem var būt jāsamazina takrolima deva. Farmakokinētiskie pētījumi liecina, ka līmeņa paaugstināšanās asinīs ir galvenokārt iekšķīgi lietojāma takrolima biopieejamības paaugstināšanās rezultāts, sakarā ar metabolisma inhibēšanu kuņģa-zarnu traktā. Ietekme uz aknu klīrensu ir mazāk izteikta. Vājāka mijiedarbība novērota ar klotrimazolu, klaritromicīnu, josamicīnu, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazemu, verapamilu, amiodaronu, danazolu, etinilestradiolu, omeprazolu, nefazodonu un Ķīniešu ārstniecības augu preparātu, kas satur Schisandra sphenanthera ekstraktu. In vitro novērots, ka iespējami takrolima metabolisma inhibitori ir: bromokriptīns, kortizons, dapsons, ergotamīns, gestodēns, lidokaīns, mefenitoīns, mikonazols, midazolāms, nilvadipīns, noretisterons, hinidīns, tamoksifēns, troleandomicīns. Ziņots, ka greipfrūtu sula paaugstina takrolima koncentrāciju asinīs un tādēļ no tās lietošanas ir jāizvairās. Lansoprazols un ciklosporīns ir spējīgi inhibēt takrolima CYP3A4-pastarpinātu metabolismu un tādējādi paaugstināt takrolima kopēju koncentrāciju asinīs.
Cita mijiedarbība, kas var paaugstināt takrolima līmeni asinīs
9

Takrolims plaši saistās ar plazmas olbaltumvielām. Jāņem vērā iespējama mijiedarbība ar citām zālēm, kurām ir augsta afinitāte pret plazmas olbaltumvielām (piemēram, NPL, iekšķīgi lietojamiem antikoagulantiem vai iekšķīgi lietojamiem pretdiabēta līdzekļiem). Citu mijiedarbību, kas var pastiprināt sistēmisku takrolima ietekmi, var izraisīt prokinētiski līdzekļi (piemēram, metoklopramīds un cisaprīds), cimetidīns un magnija/alumīnija hidroksīds.
CYP3A4 induktori, kas var pazemināt takrolima līmeni asinīs Klīniski novērots, ka takrolima koncentrāciju asinīs samazina šādas vielas: spēcīga mijiedarbība novērota ar rifampicīnu, fenitoīnu vai divšķautņu asinszāli (Hypericum perforatum), kā dēļ gandrīz visiem pacientiem var būt nepieciešama palielināta takrolima deva. Klīniski nozīmīga mijiedarbība novērota arī ar fenobarbitālu. Novērots, ka kortikosteroīdu balstdeva pazemina takrolima līmeni asinīs.
Augstas prednizolona vai metilprednizolona devas, ko lieto akūtas tremes ārstēšanai, var paaugstināt vai pazemināt takrolima līmeni asinīs. Karbamazepīns, metamizols un izoniazīds var samazināt takrolima koncentrāciju.
Takrolima ietekme uz citu zāļu metabolismu Zināms, ka takrolims ir CYP3A4 inhibitors; tādēļ takrolima un citu zāļu, ko metabolizē CYP3A4, vienlaikus lietošana var ietekmēt šo zāļu metabolismu.Lietojot vienlaikus ar takrolimu, pagarinās ciklosporīna eliminācijas pusperiods. Papildus tam var rasties sinerģiska/papildus nefrotoksiska ietekme. Šā iemesla dēļ kombinēta ciklosporīna un takrolima lietošana nav ieteicama, un pacientiem, kuriem tiek ordinēts takrolims un kuri iepriekš lietojuši ciklosporīnu, jāievēro piesardzība (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Konstatēja, ka takrolims palielina fenitoīna koncentrāciju asinīs.Tā kā takrolims var samazināt steroīdus saturošo kontraceptīvo līdzekļu klīrensu, izraisot pastiprinātu hormonu ietekmi uz organismu, īpaša uzmanība jāpievērš kontracepcijas metodes izvēlei. Informācija par takrolima un statīnu mijiedarbību ir ierobežota. Klīniskie dati liecina, ka, lietojot vienlaikus ar takrolimu, statīnu farmakokinētika būtiski nemainās. Dati par dzīvniekiem liecina, ka takrolims var iespējami pazemināt fenobarbitāla un fenazona klīrensu un palielināt to eliminācijas pusperiodu.
Mikofenolskābe Piesardzība jāievēro, pārejot no kombinētās terapijas ar cikolsporīnu, kurš iesaistās mikofenolskābes enterohepātiskajā recirkulācijā, uz takrolimu, kuram nepiemīt šāda iedarbība, tā kā rezultātā var rasties mikofenolskābes iedarbības izmaiņas. Zālēm, kuras iesaistās mikofenolskābes enterohepātiskajā ciklā, ir potenciāls samazināt mikofenolskābes līmeni plazmā un tās iedarbīgumu. Mikofenolskābes terapeitiskā zāļu monitorēšana var būt nepieciešama, pārejot no ciklosporīna uz takrolimu vai otrādi.
Cita veida mijiedarbība, kas izraisījusi klīniski nelabvēlīgu ietekmi Takrolima vienlaikus lietošana ar zālēm, kurām ir zināma nefrotoksiska vai neirotoksiska ietekme (piemēram, aminoglikozīdiem, girāzes inhibitoriem, vankomicīnu, sulfametoksazolu+trimetoprimu, NPL, ganciklovīru vai aciklovīru), var šo ietekmi pastiprināt.Pastiprināta nefrotoksicitāte novērota pēc amfotericīna B un ibuprofēna vienlaikus lietošanas ar takrolimu.
Tā kā takrolima terapija var izraisīt hiperkaliēmiju vai pastiprināt jau esošu hiperkaliēmiju, jāizvairās no liela kālija daudzuma vai kāliju aizturošu diurētisko līdzekļu (piemēram, amilorīda, triamterēna vai spironolaktona) lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Imūnsupresanti var ietekmēt atbildes reakciju uz vakcināciju, un vakcinācija takrolima terapijas laikā var būt mazāk efektīva. Jāizvairās no dzīvu, novājinātu vakcīnu lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Grūtniecība Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims šķērso placentu. Ierobežoti dati, kas pieejami no orgānu transplantātu recipientiem, neliecina par paaugstinātu nevēlamo blakusparādību risku attiecībā uz grūtniecības gaitu vai tās iznākumu takrolima lietošanas laikā, salīdzinot ar citiem imūnsupresīviem
10

līdzekļiem. Tomēr saņemti ziņojumi par spontānā aborta gadījumiem. Līdz šim citi nozīmīgi plašu pētījumu dati nav pieejami. Ārstēšanu ar takrolimu grūtniecēm var apsvērt gadījumā, ja nav drošākas alternatīvas un ja paredzamais guvums attaisno iespējamo risku auglim. Ja auglis dzemdē (in utero) ir bijis pakļauts takrolima ietekmei, ieteicams novērot, vai jaundzimušajam nerodas iespējamas takrolima izraisītas nevēlamas blakusparādības (īpaši ietekme uz nierēm). Pastāv priekšlaicīgu dzemdību (< 37. nedēļu) risks (biežums 66 no 123 dzemdībām, t.i. 53,7%; tomēr dati liecina, ka vairumam jaundzimušo bija normāla dzimšanas ķermeņa masa atbilstoši grūtniecības periodam), kā arī hiperkaliēmijas risks jaundzimušajam (8 gadījumi uz 111 jaundzimušajiem, t.i., 7,2%), kas tomēr spontāni normalizējās. Žurkām un trušiem takrolims radīja toksisku ietekmi uz embriju un augli, lietojot devas, kurām pierādīta toksiska ietekme uz mātītes organismu (skatīt 5.3. apakšpunktu). Takrolims ietekmēja žurku tēviņu auglību (skatīt 5.3. apakšpunktu).
Barošana ar krūti Dati par cilvēkiem liecina, ka takrolims izdalās cilvēka pienā. Tā kā nevar izslēgt kaitīgu ietekmi uz jaundzimušo, sievietes, kas lieto takrolimu, nedrīkst barot bērnu ar krūti.
Fertilitāte Žurkām tika novērota negatīva takrolima ietekme uz tēviņu auglību, samazinot spermatozoīdu skaitu un kustīgumu (skatīt 5.3. apakšpunktu).
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Takrolims var izraisīt redzes un neiroloģiskus traucējumus. Šī ietekme var pastiprināties, ja takrolimu lieto vienlaikus ar alkoholu. Pētījumi, lai novērtētu takrolima (Modigraf) ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums Imūnsupresīvo līdzekļu blakusparādību profilu bieži ir grūti noteikt sakarā ar pamatslimību un vienlaikus terapiju ar vairākām zālēm.
Visbiežāk ziņots par šādām blakusparādībām (rodas > 10% pacientu): trīce, nieru darbības traucējumi, hiperglikēmiski stāvokļi, cukura diabēts, hiperkaliēmija, infekcijas, hipertensija un bezmiegs.
Blakusparādību saraksts Blakusparādību biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10); bieži (≥1/100 līdz <1/10); retāk (≥1/1 000 līdz <1/100); reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000); ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem). Katrā sastopamības biežuma grupā blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Infekcijas un infestācijas Kā tas labi zināms attiecībā uz citiem spēcīgiem imūnsupresīviem līdzekļiem, arī pacientiem, kas saņem takrolimu, bieži ir paaugstināts infekciju (vīrusu, bakteriālu, sēnīšu un vienšūņu) risks. Iepriekš esošu infekciju norise var paasināties. Var rasties gan vispārējās, gan vietējas infekcijas. Pacientiem, kas lietojuši imūnsupresantus, ieskaitot Modigraf, novērota ar BK vīrusu saistīta nefropātija, kā arī ar Džona Kanningama (JC) vīrusu saistīta progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML).
Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus) Pacientiem, kas saņem imūnsupresīvu terapiju, ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks. Takrolima terapijas laikā ziņots par labdabīgu un ļaundabīgu audzēju rašanos, tostarp EBV izraisītiem limfoproliferatīviem traucējumiem un ļaundabīgiem ādas audzējiem.
11

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži:

anēmija, trombocitopēnija, leikopēnija, patoloģiski etirtocītu analīžu rezultāti,

leikocitoze.

Retāk:

koagulopātijas, pancitopēnija, neitropēnija, patoloģiski asinsreces un asinsteces

analīžu rezultāti.

Reti:

trombotiska trombocitopēniska purpura, hipoprotrombinēmija, trombotiskā

mikroangiopātija.

Nav zināmi:

sarkanās rindas šūnu aplāzija, agranulocitoze, hemolītiskā anēmija.

Imūnās sistēmas traucējumi Pacientiem, kas saņem takrolimu, ziņots par alerģiskām un anafilaktoīdām reakcijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Reti:

hirsūtisms.

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ļoti bieži: cukura diabēts, hiperglikēmija, hiperkaliēmija.

Bieži:

metaboliskā acidoze, citu elektrolītu novirzes, hiponātriēmija, hipervolēmija,

hiperurikēmija, hipomagnēmija, hipokaliēmija, hipokalciēmija, samazināta

ēstgriba, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija, hipertrigliceridēmija,

hipofosfatēmija.

Retāk:

dehidratācija, hipoglikēmija, hipoproteinēmija, hiperfosfātēmija.

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži: bezmiegs.

Bieži:

apjukums un dezorientācija, depresija, trauksmes simptomi, halucinācijas, psihiski

traucējumi, nomākts garastāvoklis, garastāvokļa svārstības un traucējumi, murgi.

Retāk:

psihotiski traucējumi.

Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: galvassāpes, trīce.

Bieži:

nervu sistēmas traucējumi, krampji, samaņas traucējumi, perifēras neiropātijas,

reibonis, parestēzijas un dizestēzijas, rakstīšanas traucējumi.

Retāk:

encefalopātija, asiņošana centrālā nervu sistēmā un cerebrovaskulāri traucējumi,

koma, runas un valodas traucējumi, paralīze un parēze, amnēzija.

Reti:

hipertensija.

Ļoti reti:

miastēnija.

Acu bojājumi Bieži: Retāk: Reti: nav zināmi:

acu patoloģijas, neskaidra redze, fotofobija. katarakta. aklums. optiskā neiropātija.

Ausu un labirinta bojājumi

Bieži:

troksnis ausīs.

Retāk:

pavājināta dzirde.

Reti:

neirosensors kurlums.

Ļoti reti:

dzirdes traucējumi.

Sirds funkcijas traucējumi

Bieži:

išēmiski koronārās artērijas traucējumi, tahikardija.

Retāk:

sirds mazspēja, kambaru aritmijas un sirdsdarbības apstāšanās, supraventrikulāras

aritmijas, kardiomiopātijas, kambaru hipertrofija, sirdsklauves.

Reti:

izsvīdums perikardā.

12

Ļoti reti:

Torsades de Pointes.

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

hipertensija

Bieži:

trombemboliski un išēmiski traucējumi, asinsvadu hipotensīvi traucējumi,

asiņošana, perifēro asinsvadu traucējumi

Retāk:

ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze, šoks, infarkts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Bieži:

plaušu parenhīmas slimības, aizdusa, izsvīdums pleirā, klepus, faringīts, aizlikts

deguns un iekaisumi.

Retāk:

elpošanas mazspēja, elpceļu slimības, bronhiālā astma.

Reti:

akūts respiratorā distresa sindroms.

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži:

caureja, slikta dūša.

Bieži:

kuņģa-zarnu trakta darbības traucējumu pazīmes un simptomi, vemšana, kuņģa-

zarnu trakta un vēdera sāpes, kuņģa-zarnu trakta iekaisuma slimības, kuņģa-zarnu

trakta asiņošana, kuņģa-zarnu trakta čūlas un perforācija, ascīts, stomatīts un čūlas,

aizcietējums, dispepsijas pazīmes un simptomi, meteorisms, vēdera uzpūšanās un

apjoma palielināšanās, mīksti izkārnījumi.

Retāk:

akūts un hronisks pankreatīts, paralītisks ileuss, gastroezofageālā atviļņa slimība,

kuņģa iztukšošanās traucējumi.

Reti:

aizkuņģa dziedzera pseidocista, subileuss.

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Bieži: Reti: Ļoti reti:

žults vadu slimības, hepatocelulārs bojājums un hepatīts, holestāze un dzelte. venookluzīva aknu slimība, aknu artērijas tromboze. aknu mazspēja.

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

izsitumi, nieze, alopēcija, pinnes, pastiprināta svīšana.

Retāk:

dermatīts, fotosensitivitāte.

Reti:

toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms).

Ļoti reti:

Stīvensa-Džonsona sindroms.

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

artralģija, sāpes mugurā, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātēs.

Retāk:

locītavu bojājumi.

Reti:

samazinātas kustību spējas.

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

nieru darbības traucējumi.

Bieži:

nieru mazspēja, akūta nieru mazspēja, toksiska nefropātija, nieru kanāliņu nekroze,

patoloģiskas pārmaiņas urīnā, oligūrija, urīnpūšļa un urīnizvadkanāla simptomi.

Retāk:

hemolītiski urēmiskais sindroms, anūrija.

Ļoti reti:

nefropātija, hemorāģisks cistīts.

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Retāk:

dismenoreja un dzemdes asiņošana.

13

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

drudzis, sāpes un nepatīkama sajūta, astēniski stāvokļi, tūska, ķermeņa

temperatūras uztveres traucējumi.

Retāk:

gripai līdzīga slimība, uzbudinājuma sajūta, slikta pašsajūta, vairāku orgānu

mazspēja, spiediena sajūta krūtīs, temperatūras nepanesamība.

Reti:

krišana, čūla, saspringuma sajūta krūtīs, slāpes.

Ļoti reti:

palielināts taukaudu daudzums.

Izmeklējumi Ļoti bieži: Bieži: Retāk:
Ļoti reti:

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes. paaugstināts sārmainās fosfatāzes līmenis asinīs, palielināta ķermeņa masa. paaugstināts amilāzes līmenis, patoloģiska EKG atrade, patoloģiskas sirdsdarbības ātruma un pulsa pārmaiņas, samazināta ķermeņa masa, paaugstināts laktātdehidrogināzes līmenis asinīs. patoloģiska ehokardiogrāfiskā aina, QT intervāla pagarināšanās elektrokardiogrammā.

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Bieži:

primāra transplantāta disfunkcija.

Atsevišķu blakusparādību apraksts Atsevišķos publicētos gadījumu ziņojumos tika aprakstītas sāpes ekstremitātēs, kā kalcineirīnu inhibitoru izraisīta sāpju sindroma daļa (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS). Tas tipiski izpaužas kā abpusējas un simetriskas, smagas, augšupejošās sāpes apakšējās ekstremitātēs un var būt saistītas ar takrolima supra-terapeitiskajiem līmeņiem. Sindroms var reaģēt uz takrolima devas samazināšanu. Dažos gadījumos bija nepieciešams izvēlēties alternatīvu imūnsupresantu.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.

4.9. Pārdozēšana

Ziņots par vairākiem nejaušas takrolima pārdozēšanas gadījumiem; simptomu vidū bija trīce, galvassāpes, slikta dūša un vemšana, infekcija, nātrene, letarģija un urīnvielas slāpekļa asinīs, kreatinīna koncentrācijas serumā un alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās. Nav pieejams specifisks takrolima terapijas antidots. Pārdozēšanas gadījumā jāveic vispārēji uzturoši pasākumi un simptomātiska terapija. Ņemot vērā tā lielo molekulmasu, vājo šķīdību ūdenī un plašo saistīšanos ar eritrocītiem un plazmas olbaltumvielām, tiek uzskatīts, ka takrolims nav dializējams. Atsevišķiem pacientiem ar ļoti augstu zāļu koncentrāciju plazmā hemofiltrācija vai diafiltrācija bija efektīva toksiskās koncentrācijas mazināšanai. Iekšķīgas saindēšanās gadījumā var palīdzēt kuņģa skalošana un/vai adsorbentu (piemēram, aktivētās ogles) lietošana, ja tos lieto neilgi pēc pārdozēšanas.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS 5.1. Farmakodinamiskās īpašības Farmakoterapeitiskā grupa: imūnsupresanti, kalcineirīna inhibitori, ATĶ kods: L04AD02 Darbības mehānisms un farmakodinamiskā iedarbība
14

Molekulārā līmenī takrolima darbība tiek nodrošināta, saistoties ar citosolisku olbaltumvielu (FKBP12), kas ir atbildīga par iekššūnu zāļu uzkrāšanos. FKBP12-takrolima komplekss specifiski un konkurējoši saistās ar kalcineirīnu un aizkavē to, inhibējot kalcija atkarīgu T-šūnu signālu pārvadi, tādējādi traucējot limfokīnu gēnu komplekta transkripciju.Takrolims ir ļoti spēcīgs imūnsupresīvs līdzeklis, kam pierādīta aktivitāte gan in vitro, gan in vivo eksperimentos.Takrolims galvenokārt inhibē citotoksisku limfocītu veidošanos, kas ir galvenokārt atbildīgi par transplantāta tremi. Takrolims nomāc T-šūnu aktivēšanu un T-līdzētājšūnu atkarīgu B-šūnu proliferāciju, kā arī limfokīnu (piemēram, interleikīnu-2, -3, un γ-interferona) veidošanos un interleikīna-2 receptora ekspresiju.
Divreiz dienā lietota takrolima klīniska efektivitāte un drošums citā primārā orgānu transplantācijā Prospektīvos publicētos pētījumos, iekšķīgi lietojams takrolims (lietots Prograf kapsulu veidā) tika pētīts par primāru imūnsupresantu aptuveni 175 pacientiem pēc plaušu, 475 pacientiem pēc aizkuņģa dziedzera un 630 pacientiem pēc zarnu transplantācijas. Kopumā šajos publicētajos pētījumos, iekšķīgi lietojama takrolima lietošanas drošums bija līdzīgs tam, kāds tika novērots lielos pētījumos, kur takrolims tika lietots primārai terapijai pēc aknu, nieru un sirds transplantācijas. Lielāko pētījumu rezultāti par efektivitāti katras indikācijas gadījumā apkopoti turpmāk.
Plaušu transplantācija Nesen veiktajā daudzcentru pētījuma starpposma analīzē izvērtēja 110 pacientus, kas tika randomizēti 1:1, lai saņemtu vai nu takrolimu, vai ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,01 – 0,03 mg/kg/dienā, un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,05 – 0,3 mg/kg/dienā. Pirmā gada laikā pēc transplantācijas novēroja mazāku akūtas tremes epizožu sastopamību takrolimam, salīdzinot ar ciklosporīnu ārstētiem pacientiem (11,5%, salīdzinot ar 22,6%) un mazāku hroniskas tremes, obliterējoša bronhiolīta sindroma (2,86%, salīdzinot ar 8,57%) sastopamību. Viena gada dzīvildze pacientiem pēc transplantācijas takrolima grupā bija 80,8% un 83% ciklosporīna grupā. Citā randomizētā pētījumā tika iekļauti 66 pacienti, kas lietoja takrolimu, un 67 pacienti, kas lietoja ciklosporīnu. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,025 mg/kg/dienā un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,15 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz minimālai mērķa koncentrācijai 10 – 20 nanogrami/ml. Viena gada dzīvildze pacientiem pēc transplantācijas bija 83% takrolima grupā un 71% ciklosporīna grupā, 2 gadu dzīvildzes rādītāji bija attiecīgi 76% un 66%. Akūtas tremes epizodes uz 100 pacientu dienām bija skaitliski mazāk takrolima grupā (0,85 epizodes), salīdzinot ar ciklosporīna grupu (1,09 epizodes). Obliteratīvs bronhiolīts radās 21,7% pacientu takrolima grupā, salīdzinot ar 38,0% pacientu ciklosporīna grupā (p = 0,025). Ievērojami lielākam skaitam ar ciklosporīnu ārstēto pacientu (n = 13) bija nepieciešams mainīt terapiju uz takrolimu nekā ar takrolimu ārstētiem pacientiem uz ciklosporīnu (n = 2) (p = 0,02). Papildus 2 centru pētījumā, 26 pacienti tika randomizēti takrolima grupā un 24 pacienti - ciklosporīna grupā. Takrolimu sāka lietot ilgstošas intravenozas infūzijas veidā devā 0,05 mg/kg/dienā un iekšķīgi takrolimu lietoja devā 0,1- 0,3 mg/kg/dienā, turpmāk palielinot devu līdz mērķa minimālai koncentrācijai 12 – 15 nanogrami/ml. Viena gada dzīvildzes rādītāji bija 73,1% takrolima grupā un 79,2% ciklosporīna grupā. Izvairīšanās no akūtas tremes bija labāka takrolima grupā 6 mēnešus (57,7%, salīdzinot ar 45,8%) un 1 gadu pēc plaušu transplantācijas (50%, salīdzinot ar 33,3%). 3 pētījumos konstatēja līdzīgus dzīvildzes rādītājus. Akūtas tremes sastopamība bija skaitliski mazāka, lietojot takrolimu visos 3 pētījumos, un vienā no pētījumiem novērota izteikti mazāka obliteratīva bronhiolīta sindroma sastopamība, lietojot takrolimu.
Aizkuņģa dziedzera transplantācija Daudzcentru pētījumā piedalījās 205 pacienti, kuriem tika vienlaicīgi veikta aizkuņģa dziedzera un nieru transplantācija, tie tika randomizēti takrolima (n=103) vai ciklosporīna (n=102) terapijai. Sākotnējā iekšķīgi lietojamā protokolā norādītā takrolima deva bija 0,2 mg/kg/dienā, turpmāk devu pielagoja līdz minimālai mērķa koncentrācijai 8 – 15 nanogrami/ml līdz 5.dienai un 5 – 10 nanogrami/ml pēc 6.mēneša. Dzīvildze 1 gadu pēc aizkuņģa dziedzera transplantācijas bija nozīmīgi pārāka takrolimam: 91,3%, salīdzinot ar 74,5% ciklosporīnam (p < 0,0005), bet dzīvildze pēc nieru transplantācijas bija līdzīga abās grupās. Kopumā 34 pacientiem terapija tika mainīta no ciklosporīna uz takrolimu, bet tikai 6 takrolima terapijas pacientiem bija nepieciešama alternatīva terapija.
15

Zarnu transplantācija Publicētā viena klīniskā centra klīniskā pieredze par iekšķīgi lietojamā takrolima lietošanu primārai terapijai pēc zarnu transplantācijas liecināja, ka statistiskās dzīvildzes rādītājs 155 pacientiem (ar 65 zarnu, 75 aknu un zarnu, un 25 vairāku argānu transplantātiem), kas saņēma takrolimu un prednizonu, bija 75% pēc 1 gada, 54% pēc 5 gadiem, un 42% pēc 10 gadiem. Sākotnējos gados iekšķīgi lietojama takrolima sākumdeva bija 0,3 mg/kg/dienā. Rezultāti nepārtraukti uzlabojās, palielinoties pieredzei 11 gadu laikā. Jaunievedumu dažādība, piemēram, metodes agrīnas Epšteina-Barra (EBV) un CMV infekciju noteikšanai, kaulu smadzeņu transplantācija, interleikīna-2 antagonista daklizumaba papildus lietošana, zemākas sākotnējās takrolima devas ar minimālo mērķa koncentrāciju 10 – 15 nanogrami/ml, un visjaunākais – allotransplantāta apstarošana, tika uzskatīti par faktoriem, kas laika gaitā uzlaboja rezultātus šajā indikācijā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās Cilvēkiem pierādīts, ka takrolims uzsūcas viscaur kuņģa-zarnu traktā. Pieejamais takrolims parasti uzsūcas ātri. Modigraf granulas ir takrolima ātras darbības zāļu forma lietošanai divreiz dienā. Pēc Modigraf granulu iekšķīgas lietošanas takrolima maksimālā koncentrācija (Cmax) asinīs tiek vidēji sasniegta apmēram 2 – 2,5 stundu laikā. Takrolima absorbcija ir mainīga. Vienas devas bioekvivalences pētījums ar pieaugušiem veseliem brīvprātīgajiem liecināja, ka Modigraf granulu biopieejamība bija par 20% labāka nekā Prograf kapsulu biopieejamība. Vidējā iekšķīgi lietojama takrolima biopieejamība (noteikts pētījumos ar Prograf kapsulām) ir 20 - 25% robežās (individuālas robežas pieaugušiem pacientiem ir 6 - 43%, bērniem ar nieru transplantātu ir 3 – 77%). Takrolima biopieejamība pēc iekšķīgas lietošanas samazinājās, to lietojot pēc ēšanas. Žults izdalīšanās neietekmē takrolima absorbciju, tāpēc terapiju ar Modigraf granulām, var sākt iekšķīgi. Dažiem pacientiem takrolims uzsūcas ilgstoši ilgā laikposmā ar relatīvi lēzenu uzsūkšanās profilu.
Takrolima uzsūkšanās ātrums un apjoms ir lielāks tukšā dūšā. Uzņemtais ēdiens samazina takrolima uzsūkšanās ātrumu un apjomu, ar izteiktāku ietekmi pēc maltītes ar augstu tauku saturu. Ēdiens ar augstu ogļhidrātu saturu to ietekmē mazāk. Pacientiem ar aknu transplantātu un stabilu stāvokli iekšķīgi lietota takrolima biopieejamība bija samazināta, ja to lietoja pēc ēdienreizes ar vidēji lielu tauku saturu (34% kaloriju). Tika pierādītas, ka samazinājās AUC (27%) un Cmax (50%) un palielinājās tmax (173%) asinīs. Pētījumā, kurā piedalījās pacienti ar nieru transplantātu un stabilu stāvokli, takrolimu lietojot tūlīt pēc standarta kontinentālām brokastīm, ietekme uz biopieejamību pēc iekšķīgas lietošanas bija mazāk izteikta. Tika novērota AUC (2 līdz 12%) un Cmax (15 līdz 38%) samazināšanās un tmax (38 līdz 80%) palielināšanās asinīs. Pastāv spēcīga korelācija starp Modigraf zemlīknes laukumu (AUC) un minimālo koncentrāciju asinīs līdzsvara koncentrācijā. Tādēļ minimālās koncentrācijas noteikšana asinīs nodrošina labu sistēmiskās iedarbības vērtējumu.
Izkliede Cilvēkam takrolima izkliedi pēc intravenozas infūzijas var raksturot kā divfāzisku. Sistēmiskā asinsritē takrolims spēcīgi saistās ar eritrocītiem, radot asins/plazmas koncentrācijas izkliedes attiecību apmēram 20:1. Plazmā takrolims ir lielā mērā (>98,8%) saistītas ar plazmas olbaltumvielām, galvenokārt seruma albumīnu un α-1 skābo glikoproteīnu. Takrolims plaši izplatās organismā. Izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā, atbilstoši koncentrācijai plazmā ir aptuveni 1 300 l (veselām personām). Attiecīgie dati atbilstoši asinīm bija vidēji 47,6 l.
Biotransformācija Takrolims tiek plaši metabolizēts aknās, galvenokārt ar citohroma P450-3A4 starpniecību. Takrolims tiek nozīmīgi metabolizēts arī zarnu sienā. Konstatēti vairāki metabolīti. Tikai vienam no tiem in vitro pierādīta imūnsupresīva iedarbība, līdzīga kā takrolimam. Citiem metabolītiem piemīt tikai vāja imūnsupresīva aktivitāte, vai tā vispār nepiemīt. Sistēmiskā asinsritē konstatējams tikai viens no
16

neaktīviem metabolītiem zemā koncentrācijā. Tādēļ metabolīti nepastiprina takrolima farmakoloģisko aktivitāti.
Eliminācija Takrolims ir viela ar mazu klīrensu. Veselām personām vidējais kopējais organisma klīrenss, ko aprēķina no asins koncentrācijas, bija 2,25 l/st.. Pieaugušiem pacientiem ar aknu, nieru un sirds transplantātu tika novēroti attiecīgi 4,1 l/st., 6,7 l/st. un 3,9 l/st. rādītāji. Tiek uzskatīts, ka tādi faktori kā zems hematokrīts un olbaltumvielu koncentrācija, kas rada palielinātu nesaistīto takrolima frakciju, vai kortikosteroīdu inducēts pastiprināts metabolisms rada lielāku klīrensu pēc transplantācijas.
Takrolima eliminācijas pusperiods ir ilgs un variabls. Veselām personām vidējais eliminācijas pusperiods no asinīm ir aptuveni 43 stundas. Pieaugušiem un pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu tas ir attiecīgi 11,7 un 12,4 stundas, salīdzinot ar 15,6 stundām pieaugušiem nieru transplantāta recipientiem. Palielināts klīrensa ātrums atbilst īsākam eliminācijas pusperiodam, kas novērots transplantāta recipientiem.
Pēc intravenozas un iekšķīgi lietojama ar 14C iezīmēta takrolima lietošanas, lielākā radioaktīvās vielas daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Aptuveni 2% radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu. Mazāk par 1% neizmainīta takrolima tika noteikts urīnā un izkārnījumos, kas liecina, ka takrolims tiek gandrīz pilnīgi metabolizēts pirms eliminācijas: žults ir galvenais eliminācijas ceļš.
Pediatriskā populācija Pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu iekšķīgi lietota takrolima (pētītas Modigraf granulas) vidējā biopieejamība ir 26% ± 23% (individuālas robežas pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu 4 - 80%). Dati, par iekšķīgi lietota Modigraf biopieejamību citu indikāciju gadījumā, nav pieejami. Pēc iekšķīgas lietošanas (0,30 mg/kg/dienā) pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu transplantātu takrolima līdzsvara stāvokļa koncentrācija lielākai daļai pacientu tika sasniegta 3 dienu laikā. Pediatriskās populācijas pacientiem ar aknu un nieru transplantātu tika novērots kopējais klīrenss attiecīgi 2,3 ± 1,2 ml/min/kg un 2,1 ± 0,6 ml/min/kg. Ļoti atšķirīgs no vecuma atkarīgs kopējais klīrenss un eliminācijas pusperiods tika novērots nelielā skaitā klīnisku pētījumu par pediatriskās populācijas pacientiem, īpaši agrīnā bērnībā. Pusperiods pediatriskās populācijas pacientiem ar transplantātu vidēji ir apmēram 12 stundas.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Žurkām un paviāniem tika noteikts, ka galvenie takrolima toksiskās ietekmes mērķa orgāni ir nieres un aizkuņģa dziedzeris. Žurkām novēroja takrolima toksisku ietekmi uz nervu sistēmu un acīm. Trušiem pēc takrolima intravenozas ievadīšanas novēroja atgriezenisku kardiotoksisku ietekmi. Ievadot takrolimu intravenozi straujas infūzijas veidā/bolus injekcijas veidā devās 0,1 – 1,0 mg/kg, dažām dzīvnieku sugām novēroja QT intervāla pagarināšanos. Lietojot šīs devas, tiek sasniegta maksimālā koncentrācija asinīs virs 150 nanogramiem/ml, kas 6 reizes pārsniedz maksimālo koncentrāciju, ko novēroja ar Modigraf klīniskajā pētījumā pēc transplantācijas. Toksisku ietekmi uz embriju un augli novēroja žurkām un trušiem, un to izraisīja tikai devas, kas izraisīja arī nozīmīgu toksicitāti mātītei. Žurkām toksiskas devas pavājināja mātīšu reproduktīvo funkciju, tostarp dzemdības, un pēcnācējiem konstatēja samazinātu dzimšanas svaru, dzīvotspēju un augšanu. Žurkām novēroja negatīvu takrolima ietekmi uz tēviņu auglību, samazināta spermatozoīdu skaita un kustīguma veidā.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Laktozes monohidrāts Hipromeloze (E464) Kroskarmelozes nātrija sāls (E468)
17

6.2. Nesaderība Takrolimam ir nesaderība ar PVH (polivinilhlorīdu) plastmasu. Suspensijas pagatavošanai un lietošanai izmantojamie materiāli, piemēram, salmiņi, krūzes vai sistēmas, nedrīkst saturēt PVH. 6.3. Uzglabāšanas laiks 3 gadi. Pēc sagatavošanas suspensija jāizlieto nekavējoties. 6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Paciņas sastāv no polietilēna tereftalāta (PET) slāņiem, alumīnija (Al) un polietilēna (PE). Iepakojuma lielums: kartona kastīte ar 50 paciņām. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos Nav īpašu prasību.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nīderlande
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(I) Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai EU/1/09/523/001 Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai EU/1/09/523/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2009. gada 15. maijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2014. gada 17. februāris 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
18

II PIELIKUMS A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI
VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
19

A. RAŽOTĀJS, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Astellas Ireland Co. Ltd Killorglin Co. Kerry Īrija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EUDR sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7.punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU
LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Atjaunināts RPP jāiesniedz: - pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; - ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.

2018.gada decembris

20

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

2018.gada decembris

21

A. MARĶĒJUMA TEKSTS

2018.gada decembris

22

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Tacrolimusum
2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra paciņa satur 0,2 mg takrolima (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 50 paciņas satur granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Izšķīdināt granulas ūdenī. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēc sagatavošanas suspensija jaizlieto nekavējoties.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

2018.gada decembris

23

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ modigraf 0,2 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}

2018.gada decembris

24

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS FOLIJA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Tacrolimusum Iekšķīgai lietošanai.
2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS
6. CITA

2018.gada decembris

25

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA KASTĪTE
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Tacrolimusum 2. AKTĪVĀS VIELAS NOSAUKUMS UN DAUDZUMS Katra paciņa satur 1 mg takrolima (monohidrāta veidā).
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Satur laktozi. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS 50 paciņas satur granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai.
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju. Izšķīdināt granulas ūdenī. Iekšķīgai lietošanai.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz Pēs sagatavošanas suspensija jāizlieto nekavējoties.
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI

2018.gada decembris

26

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nīderlande
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles.
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ modigraf 1 mg 17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: {numurs} SN: {numurs} NN: {numurs}

2018.gada decembris

27

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA PACIŅAS FOLIJA
1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Tacrolimusum Iekšķīgai lietošanai.
2. LIETOŠANAS VEIDS Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP
4. SĒRIJAS NUMURS Lot
5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS
6. CITA

2018.gada decembris

28

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

2018.gada decembris

29

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Modigraf 0,2 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai Modigraf 1 mg granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai
Takrolims (Tacrolimusum)
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. - Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. - Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam. - Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem
cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes. - Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējaties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī
uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4.punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Modigraf un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Modigraf lietošanas 3. Kā lietot Modigraf 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Modigraf 6. Iepakojuma saturs un cita informācija

1. Kas ir Modigraf un kādam nolūkam tās lieto
Modigraf satur aktīvo vielu takrolimu. Tas ir imūnsupresants. Pēc tam, kad Jums ir transplantēts kāds orgāns (piemēram, aknas, niere, sirds), Jūsu organisma imūnā sistēma jauno orgānu mēģinās atgrūst. Modigraf lieto, lai kontrolētu Jūsu organisma imūnās sistēmas atbildes reakciju, kā rezultātā Jūsu organisms pieņem transplantēto orgānu.
Modigraf Jums var nozīmēt, lai pārtrauktu transplantēto aknu, nieres, sirds vai cita orgāna atgrūšanu vai arī gadījumos, ja agrāk veiktā jebkāda veida terapija, ko esat saņēmis pēc transplantācijas, nav spējusi kontrolēt šādu imūnās sistēmas reakciju.
Modigraf paredzēts lietošanai pieaugušajiem un bērniem.

2. Kas Jums jāzina pirms Modigraf lietošanas

Nelietojiet Modigraf šādos gadījumos: - ja Jums ir alerģija pret takrolimu vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; - ja Jums ir alerģija pret sirolimu (citu vielu, ko lieto, lai novērstu Jūsu transplantētā orgāna
atgrūšanu) vai jebkuru makrolīdu antibiotiku (piemēram, eritromicīnu, klaritromicīnu, josamicīnu).

Brīdinājumi un piesardzība lietošanāPirms Modigraf lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

-

ja Jums ir vai ir bijuši aknu darbības traucējumi,

-

ja Jums ir caureja ilgāk par vienu dienu,

- ja Jums ir spēcīgas sāpes vēderā ar vai bez citiem simptomiem, piemēram, drebuļi, drudzis,

slikta dūša vai vemšana,

- ja Jums ir sirds elektriskās aktivitātes izmaiņas, ko sauc par „QT intervāla pagarināšanos”.

Jūsu ārstam var būt nepieciešams pielāgot Jūsu Modigraf devu.

2018.gada decembris

30

Nekavējoties pastāstiet savam ārstam, ja ārstēšanas laikā Jums parādās:
problēmas ar Jūsu redzi, tādas kā, neskaidra redze, izmaiņas krāsu redzē, grūtības redzēt detalizēti vai ja Jūsu redzes lauks kļūst ierobežots.
Jums regulāri jāsazinās ar savu ārstu. Ik pa laikam Jūsu ārsts var veikt asins un urīna analīzes, sirds un acu pārbaudes, lai noteiktu piemērotāko Modigraf devu.
Jums jāierobežo Saules un UV (ultravioletā) starojuma ietekmes laiks, kamēr lietojat Modigraf. Tā tas ir tādēļ, ka imūnsupresanti tādi, kā Modigraf, var paaugstināt ādas vēža risku. Valkājiet piemērotu aizsargājošu apģērbu un lietojiet aizsarglīdzekļus ar augstu aizsardzības faktoru pret Saules starojumu, ja Jūs esat pakļauts Saules staru iedarbībai.
Citas zāles un Modigraf Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot.
Nav ieteicams lietot Modigraf vienlaikus ar ciklosporīnu (citas zāles, ko lieto, lai novērstu transplantēto orgānu atgrūšanu).
Modigraf koncentrāciju asinīs var ietekmēt citas zāles, ko lietojat, savukārt citu zāļu koncentrāciju asinīs var ietekmēt Modigraf lietošana. Tādēļ var būt nepieciešams pārtraukt Modigraf lietošanu, palielināt vai samazināt tā devu. Īpaši nozīmīgi ir pastāstīt savam ārstam, ka lietojat vai pēdējā laikā esat lietojis šādas zāles: - pretsēnīšu līdzekļus un antibiotiskos līdzekļus, jo īpaši tos, ko sauc par makrolīdiem un ko lieto
infekciju ārstēšanai, piemēram, ketokonazolu, flukonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klotrimazolu, un izavukonazolu, eritromicīnu, klaritromicīnu, josamicīnu un rifampicīnu; - HIV proteāzes inhibitorus (piemēram, ritonavīru, nelfinavīru, sahinavīru), pastiprinošās zāles – kobicistatu un kombinētas tabletes, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai; - HCV proteāzes inhibitorus (piemēram, telaprevīru, boceprevīru un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju ar dasabuvīru vai bez tā), ko lieto C hepatīta infekcijas ārstēšanai; - nilotinibu un imatinibu (ko lieto noteiktu audzēju ārstēšanai); - mikofenolskābi, ko lieto, lai nomāktu imūno sistēmu un novērstu transplantāta atgrūšanu; - zāles kuņģa čūlas vai skābes atviļņa ārstēšanai (piemēram, omeprazolu, lansoprazolu vai cimetidīnu); - pretvemšanas līdzekļus, ko lieto sliktas dūšas vai vemšanas gadījumā (piemēram, metoklopramīdu); - cisaprīdu vai antacīdus magnija - alumīnija hidroksīda līdzekļus, ko lieto grēmu ārstēšanai; - kontraceptīvos līdzekļus, hormonu preparātus ar etinilestradiolu vai danazolu; - zāles, kas paredzētas augsta asinsspiediena vai sirds slimību ārstēšanai (piemēram, nifedipīnu, nikardipīnu, diltiazēmu un verapamilu); - antiaritmiskas zāles (amiodaronu), ko lieto, lai kontrolētu aritmiju (nevienmērīgu sirdsdarbību); - zāles, kas pazīstamas kā “statīni”, ko lieto, lai samazinātu paaugstinātu holesterīna un triglicerīdu līmeni; - fenitoīnu vai fenobarbitālu, ko lieto epilepsijas ārstēšanai; - kortikosteroīdus: prednizolonu un metilprednizolonu, kas pieder pie kortikosteroīdu grupas, ko lieto iekaisumu ārstēšanai vai lai nomāktu imūno sistēmu (piemēram, transplantāta atgrūšanu); - nefazodonu, ko lieto depresijas terapijai; - ārstniecības augu preparātus, kas satur asinszāli (Hypericum perforatum) vai Schisandra sphenanthera ekstraktus.

2018.gada decembris

31

Pastāstiet savam ārstam, ja Jūs lietojat vai Jums jālieto ibuprofēns (lieto, lai ārstētu drudzi, iekaisumu un sāpes), amfotericīns B (lieto, lai ārstētu bakteriālas infekcijas) vai pretvīrusu līdzekļi (ārstē vīrusa infekcijas, piemēram, aciklovīrs). Lietojot vienlaikus ar Modigraf, tie var pastiprināt nieru un nervu sistēmas traucējumus. Jūsu ārstam ir jāzina, ja vienlaikus ar Modigraf lietojat kāliju saturošus uztura bagātinātājus vai noteiktus diurētiskus līdzekļus, ko lieto sirds mazspējas, hipertensijas un nieru slimības gadījumā (piemēram, amilorīdu, triamterēnu vai spironolaktonu), nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (NPL, piemēram, ibuprofēnu), ko lieto pret drudzi, iekaisumu un sāpēm, antikoagulantus (asins šķidrinātājus) vai iekšķīgi lietojamas pretdiabēta preparātus.
Ja Jums ir nepieciešama jebkāda veida vakcinācija, lūdzu, vispirms par to pastāstiet savam ārstam.
Modigraf kopā ar uzturu un dzērienu Modigraf parasti vēlams lietot tukšā dūšā vai vismaz 1 stundu pirms vai 2 līdz 3 stundas pēc ēdienreizes. Modigraf lietošanas laikā izvairieties no greipfrūtu un greipfrūtu sulas lietošanas, jo tas var ietekmēt zāļu līmeni asinīs.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs lietojat Modigraf grūtniecības laikā, tas var nonākt Jūsu bērnā, šķērsojot placentu. Tas, iespējams, varētu ietekmēt bērna veselību vai nelabvēlīgi ietekmēt grūtniecības gaitu. Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība vai plānojat grūtniecību, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu. Modigraf izdalās cilvēka pienā. Terapijas laikā ar Modigraf krūts barošana būtu jāpārtrauc.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet mehānismus, ja Jums pēc Modigraf lietošanas reibst galva vai nāk miegs, vai arī Jums ir neskaidra redze. Šīs reakcijas ir biežāk, ja Jūs lietojat arī alkoholu.
Modigraf satur laktozi Modigraf satur laktozi (piena cukuru). Ja ārsts ir teicis, ka Jums ir kāda cukura nepanesība, pirms lietot šīs zāles, konsultējieties ar ārstu.

3. Kā lietot Modigraf
Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai farmaceitam. Parakstīt Modigraf drīkst tikai ārsti ar transplantācijas pacientu ārstēšanas pieredzi un ar pieredzi zāļu, ko lieto, lai kontrolētu organisma imūnsistēmas atbildes reakciju, lietošanā (imūnsupresīvie līdzekļi).
Saņemot zāles aptiekā, pārliecinieties, ka Jūs vienmēr saņemat vienu un to pašu takrolima preparātu, ja vien Jūsu transplantācijas speciālists nav piekritis, ka tas tiek nomainīts ar citu takrolima preparātu.
Šīs zāles jālieto divreiz dienā. Ja ir mainījies balto granulu normālais fizikālais izskats vai ir mainījušies devas lietošanas norādījumi, pēc iespējas ātrāk konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu, lai pārliecinātos, ka esat saņēmis pareizās zāles.
Transplantētā orgāna atgrūšanas profilaksei nepieciešamo sākuma devu Jums noteiks ārsts, aprēķinam izmantojot Jūsu ķermeņa masu. Parasti ieteicamās sākuma devas tūlīt pēc transplantācijas būs robežās no 0,075 - 0,30 mg/kg ķermeņa masas dienā, atkarībā no transplantētā orgāna. Tādas pašas devas var lietot, ārstējot transplantētā orgāna atgrūšanu.

Jums nepieciešamās preparāta devas lielums ir atkarīgs no Jūsu vispārējā stāvokļa un tā, kādas imūnās sistēmas darbību nomācošas zāles vēl lietojat.

2018.gada decembris

32

Lietošana bērniem un pusaudžiem Bērni un pusaudži saņem Modigraf devu, ko aprēķina tāpat kā pieaugušajiem. Parasti bērniem vajadzīgas lielākas devas uz kg ķermeņa masas nekā pieaugušajiem, lai sasniegtu līdzīgu efektīvu līmeni asinīs.
Pēc ārstēšanas sākšanas ar Modigraf Jūsu ārsts pastāvīgi kontrolēs Jūsu asins analīzes, lai noteiktu pareizu devu un periodiski to koriģētu. Pēc Jūsu stāvokļa stabilizēšanās, ārsts parasti samazinās Modigraf devu. Ārsts Jums pateiks precīzi, cik paciņas lietot.
Jums būs jālieto Modigraf katru dienu tikmēr, kamēr Jums būs nepieciešama imūnsupresija, lai novērstu Jūsu transplantētā orgāna atgrūšanu. Jums regulāri jāsazinās ar savu ārstu.
Modigraf lieto iekšķīgi divreiz dienā, parasti no rīta un vakarā. Lietojiet Modigraf tukšā dūšā, 2 līdz 3 stundas pēc ēšanas. Pagaidiet vismaz 1 stundu līdz nākamai ēdienreizei.
Kā sagatavot Modigraf paciņu saturu lietošanai? Ārsts, norādīs, cik paciņas Jums jāatver un cik daudz ūdens nepieciešams suspensijas pagatavošanai. Lai precīzi nomērītu nepieciešamo ūdens tilpumu, Jūs varat izmantot šļirci vai mērcilindru.
Ielejiet glāzē vai tasē norādīto tilpumu ūdens (istabas temperatūrā), bet ne vairāk kā 50 ml. Novietojiet tasi ar ūdeni uz stabilas virsmas. Modigraf lietošanai neizmantojiet no PVH (polivinilhlorīda) gatavotas tases vai karotes, jo Modigraf aktīvā viela var pielipt PVH. Uzmanīgi atveriet norādito skaitu paciņu, piemēram, ar škērēm, ar bultiņu norādītajā vietā. Turiet atvērto paciņu ar īkšķi un rādītājpirkstu virs tases, atvērto paciņas daļu vēršot lejup. Maigi piesitiet neatvērtajam paciņas galam un ieberiet katras paciņas saturu glāzē vai tasē ar ūdeni. Neizmantojiet paciņas iztukšošanai nekādus piederumus vai šķidrumus. Ievērojot šos norādījumus, Jūs iegūsit no paciņas nepieciešamo granulu daudzumu. Tas ir normāli, ja kāda granula paliek paciņā; paciņas ir tā ražotas. Viegli maisiet vai kustiniet granulas, līdz tās pilnībā izšķīst. Suspensiju var ievilkt šļircē vai to uzreiz var izdzert pacients. Šķidrumam ir salda garša. Glāze vai tase vienu reizi jāizskalo ar tādu pašu tilpumu ūdens un tas jāizdzer. Šķidrums jāizdzer tūlīt pēc pagatavošanas.
Ja esat lietojis Modigraf vairāk nekā noteikts Ja nejauši esat lietojis pārāk daudz Modigraf, nekavējoties sazinieties ar ārstu vai ar tuvākās slimnīcas neatliekamās palīdzības nodaļu.
Ja esat aizmirsis lietot Modigraf Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirstas atsevišķas devas. Ja aizmirsāt lietot Modigraf, gaidiet līdz laikam, kad jālieto nākamā deva un tad turpiniet lietošanu, kā iepriekš.
Ja pārtraucat lietot Modigraf Modigraf lietošanas pārtraukšana var palielināt transplantētā orgāna atgrūšanas risku. Bez ārsta ieteikuma terapiju nepārtrauciet.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Modigraf vājina Jūsu organisma aizsargmehānismu (imūno sistēmu), kas tik spēcīgi necīnīsies ar infekcijām. Tāpēc, lietojot Modigraf, Jums var būt lielāka iespēja saslimt ar infekcijām.

2018.gada decembris

33

Var rasties nopietnas blakusparādības, ieskaitot alerģiskas un anafilaktiskas reakcijas (ļoti smags alerģiskas reakcijas veids ar ģīboni un elpošanas grūtībām, kura gadījumā nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība). Ziņots par labdabīgiem un ļaundabīgiem audzējiem pēc Modigraf lietošanas.

Ir ziņojumi par sarkanās rindas šūnu aplāziju (ļoti izteikta sarkano asins šūnu skaita samazināšanās), agranulocitozi (ievērojama balto asins šūnu skaita samazināšanās) un hemolītisko anēmiju (sarkano asins šūnu skaita samazināšanās to sabrukšanas dēļ). Nav zināms, cik bieži šīs reakcijas var rasties.

Ļoti biežas blakusparādības (var skart vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):

-

paaugstināts cukura līmenis asinīs, cukura diabēts, paaugstināts kālija līmenis asinīs;

-

miega traucējumi;

-

trīce, galvassāpes;

-

paaugstināts asinsspiediens;

-

aknu funkcionālo testu rezultātu novirzes;

-

caureja, vemšana;

-

nieru darbības traucējumi.

Biežas blakusparādības (var skart 1 no 10 cilvēkiem):

- samazināts asins šūnu (trombocītu, sarkano vai balto asins šūnu) skaits, palielināts balto asins

šūnu skaits, sarkano asins šūnu skaita izmaiņas (redzamas asins analīzēs);

- samazināts magnija, fosfātu, kālija, kalcija vai nātrija līmenis asinīs, šķidruma pārslodze, paaugstināts

urīnskābes vai lipīdu līmenis asinīs, samazināta ēstgriba, paaugstināts asins skābums, citas izmaiņas

asins sāļu sastāvā (redzamas asins analīzēs);

- nemiers, apjukums un dezorientācija, depresija, garastāvokļa izmaiņas, murgi, halucinācijas, mentāli

traucējumi;

- krampji, apziņas traucējumi, tirpšana un jušanas traucējumi (dažreiz sāpīgi) plaukstās un pēdās, reibonis,

nespēja rakstīt, nervu sistēmas traucējumi;

-

neskaidra redze, paaugstināta jutība pret gaismu, acu traucējumi;

-

troksnis ausīs;

-

samazināta asinsrite sirds asinsvados, paātrināta sirdsdarbība;

-

asiņošana, daļējs vai pilnīgs asinsvadu nosprostojums, pazemināts asinsspiediens;

- elpas trūkums, plaušu audu izmaiņas, šķidruma uzkrāšanās ap plaušām, rīkles iekaisums, klepus, gripai

līdzīgi simptomi;

- kuņģa darbības traucējumi, piemēram, iekaisums vai čūla, kas izraisa sāpes vēderā vai caureju, kuņģa

asiņošana, iekaisums vai čūla mutes dobuma gļotādā, šķidruma uzkrāšanās vēderā, vemšana, sāpes

vēderā, gremošanas traucējumi, aizcietējumi, meteorisms, vēdera uzpūšanās, šķidra vēdera izeja;

- žults vadu slimības, dzeltena āda (aknu darbības traucējumu rezultātā), aknu audu bojājums un aknu

iekaisums;

- nieze, izsitumi, matu izkrišana, pinne, pastiprināta svīšana;

-

sāpes locītavās, ekstremitātēs, mugurā un pēdās, muskuļu spazmas;

-

nieru mazspēja, samazināts urīna daudzums, traucēta vai sāpīga urinācija;

- vispārējs vājums, drudzis, šķidruma uzkrāšanās organismā, sāpes un diskomforts, fermenta sārmainās

fosfatāzes paaugstināšanās asinīs, svara pieaugums, temperatūras uztveres traucējumi;

-

transplantētā orgāna funkcijas traucējumi.

Retākas blakusparādības (var skart 1 no 100 cilvēkiem):

-

asinsreces traucējumi, visa veida asins šūnu skaita samazināšanās (redzama asins analīzēs);

-

dehidratācija, nespēja urinēt;

- novirzes asins analīzēs: samazināts olbaltumvielu vai cukura līmenis, paaugstināts fosfātu līmenis,

paaugstināts fermenta laktātdehidrogenāzes līmenis;

- koma, asiņošana smadzenēs, insults, paralīze, smadzeņu darbības traucējumi, runas un valodas

traucējumi, atmiņas traucējumi;

-

acs lēcas apduļķošanās, dzirdes traucējumi;

2018.gada decembris

34

- neregulāra sirdsdarbība, sirds apstāšanās, samazināta sirds funkcija, sirds muskuļa traucējumi, sirds

muskuļa palielināšanās, spēcīgāka sirdsdarbība, EKG novirzes no normas, sirdsdarbības ātruma un pulsa

izmaiņas;

-

asins recekļi ekstremitāšu vēnās, šoks;

-

apgrūtināta elpošana, elpceļu traucējumi, astma;

- zarnu nosprostojums, paaugstināts fermenta amilāzes līmenis asinīs, kuņģa satura atvilnis rīklē,

aizkavēta kuņģa iztukšošanās;

-

ādas iekaisums, dedzināšanas sajūta atrodoties saulē;

-

locītavu traucējumi;

-

sāpīgas menstruācijas un patoloģiska menstruālā asiņošana;

- vairāku orgānu mazspēja, gripai līdzīga saslimšana, paaugstināta jutība pret aukstumu un karstumu,

spiediena sajūta krūtīs, nervozitāte vai neparastas sajūtas, ķermeņa masas samazināšanās.

Retas blakusparādības (var skart 1 no 1 000 cilvēkiem):

-

asins recekļu izraisīta neliela asiņošana ādā;

-

pastiprināts muskulatūras stīvums;

-

aklums, kurlums;

-

šķidruma uzkrāšanās sirds somiņā;

-

akūts elpas trūkums;

-

cistu veidošanās aizkuņģa dziedzerī;

-

asinsrites traucējumi aknās;

- nopietna saslimšana ar pūšļu veidošanos uz ādas, mutē, acīs un dzimumorgānos, pastiprināts

apmatojums;

- slāpes, kritieni, spiediena sajūta krūšu kurvī, ierobežots kustīgums, čūlas.

Ļoti retas blakusparādības (var skart 1 no 10 000 cilvēkiem):

-

muskuļu vājums;

-

patoloģiski sirds skenēšanas rezultāti;

-

aknu mazspēja;

-

sāpīga urinācija ar asins piejaukumu urīnā;

-

taukaudu uzkrāšanās.

Nav zināmi (biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem):

-

optiskā nerva izmaiņas (optiskā neiropātija).

Bērni un pusaudži Bērniem un pusaudžiem varētu būt tādas pašas blakusparādības, kā pieaugušajiem.

Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5. Kā uzglabāt Modigraf
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītess un paciņas pēc „Derīgs līdz/EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

2018.gada decembris

35

Pēc sagatavošanas suspensija jāizlieto nekavējoties.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Modigraf satur
- Aktīvā viela ir takrolims (tacrolimusum). Katra paciņa ar Modigraf 0,2 mg granulām satur 0,2 mg takrolima (monohidrāta veidā). Katra paciņa ar Modigraf 1 mg granulām satur 1 mg takrolima (monohidrāta veidā).
- Citas sastāvdaļas ir laktozes monohidrāts, hipromeloze (E464) un kroskarmelozes nātrija sāls (E468).

Modigraf ārējais izskats un iepakojums Modigraf granulas iekšķīgi lietojamas suspensijas pagatavošanai ir baltas granulas paciņās. Pieejami iepakojumi pa 50 paciņām.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Nīderlande

Ražotājs Astellas Ireland Co. Ltd. KillorglinCounty Kerry Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Astellas Pharma B.V. Branch Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva Biocodex UAB Tel: +370 37 408 681

България Астелас Фарма ЕООД Teл.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg Astellas Pharma B.V.Branch Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0)2 5580710

Česká republika Astellas Pharma s.r.o. Tel: +420 221 401 500

Magyarország Astellas Pharma Kft. Tel.: + 36 1 577 8200

Danmark Astellas Pharma a/s Tlf: + 45 43 430355

Malta E.J. Busuttil Ltd. Tel: +356 21447184

Deutschland Astellas Pharma GmbH Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland Astellas Pharma B.V. Tel: + 31 (0)71 5455745

2018.gada decembris

36

Eesti Biocodex OÜ Tel: +372 6 056 014
Ελλάδα Astellas Pharmaceuticals AEBE Τηλ: +30 210 8189900
España Astellas Pharma S.A. Tel: + 34 91 4952700
France Astellas Pharma S.A.S. Tél: + 33 (0)1 55917500
Hrvatska Astellas d.o.o. Tel: + 385 1 670 01 02
Ireland Astellas Pharma Co. Ltd. Tel: + 353 (0)1 4671555
Ísland Vistor hf Sími: + 354 535 7000
Italia Astellas Pharma S.p.A. Tel: + 39 02 921381
Κύπρος Astellas Pharmaceuticals AEBE Ελλάδα Τηλ: +30 210 8189900
Latvija Biocodex SIA Tel: +371 67 619365

Norge Astellas Pharma Tlf: + 47 66 76 46 00
Österreich Astellas Pharma Ges.m.b.H. Tel: + 43 (0)1 8772668
Polska Astellas Pharma Sp.z.o.o. Tel.: + 48 225451 111
Portugal Astellas Farma, Lda. Tel: + 351 21 4401320
România S.C.Astellas Pharma SRL Tel: +40 (0)21 361 04 95/96/92
Slovenija Astellas Pharma d.o.o. Tel: +386 (0) 14011 400
Slovenská republika Astellas Pharma s.r.o., Tel: +421 2 4444 2157
Suomi/Finland Astellas Pharma Puh/Tel: + 358 (0)9 85606000
Sverige Astellas Pharma AB Tel: + 46 (0)40-650 15 00
United Kingdom Astellas Pharma Ltd. Tel: + 44 (0) 203 379 8700

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.

2018.gada decembris

37

IV PIELIKUMS Zinātniskie secinājumi un reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums

2018.gada decembris

38

Zinātniskie secinājumi

Ņemot vērā Farmakovigilances riska vērtēšanas komitejas (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) novērtējuma ziņojumu par takrolima PADZ (sistēmiskās formas), Cilvēkiem paredzēto zāļu komitejas (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) zinātniskie secinājumi ir šādi:

Mijiedarbība ar izavukonazolu

Izavukonazols ir vidēji spēcīgs CYP3A4/5 inhibitors un tā lietošana kopā ar substrātiem, tādiem kā imūnsupresants takrolims, var pastiprināt takrolima sistēmisko iedarbību. Izavukonazols ir pieejams kā šķīdums injekcijām invazīvās aspergilozes un mukormikozes ārstēšanai pacientiem, kuriem nav piemērota ārstēšana ar amfotericīnu B. Pēc divu literatūras gadījumu, publicēta farmakokinētiska pētījuma ar veseliem pieaugušiem un retrospektīva pētījuma ar aknu transplantāta recipientiem pārskata, kā arī ņemot vērā, ka transplantāta recipienti var būt īpaši jutīgi pret sēnīšu infekciju imūnsupresijas dēļ, un tāpēc izavukonazola lietošana nav mazticama šajā populācijā gadījumos, kad amfotericīna B lietošana tiek uzskatīta par nepiemērotu, PRAC uzskata, ka takrolima zāļu informācija jāatjaunina, lai atspoguļotu šīs mijiedarbības iespējamību.

Mijiedarbība ar kobicistatu

Kobicistats ir CYP3A4 selektīvais inhibitors. Pamatojoties uz identificēto literatūras gadījumu, tika atvērts signāls par zāļu mijiedarbību starp takrolimu un kobicistatu, tam sekoja četri Eudravigilancē identificēti gadījumi, tai skaitā divi literatūras gadījumi. Kaut gan identificēto gadījumu skaits, takrolima kontekstā ir zems, farmakokinētiskā mijiedarbība ar CYP3A4 ir bioloģiski ticama un jau ir iekļauta to zāļu informācijā, kuras satur pašu kobicistatu. Ievērojot, ka takrolimam ir šaurs terapeitiskais indekss, kas saistīts ar toksicitāti augstās devās, zāļu informācija jāatjaunina, lai atspoguļotu šīs mijiedarbības iespējamību.

Mijiedarbība ar tirozīnkināzes inhibitoriem – nilotinibu un imatinibu

Nilotinibs ir samērā spēcīgs CYP3A4 inhibitors, un atbilstoša monitorēšana un devas pielāgošana var būt nepieciešama CYP3A4 substrātiem, kuriem ir šaurs terapeitiskais indekss, tai skaitā takrolimam, ārstēšanas laikā ar nilotinibu. Imatinibs ir CYP3A4 substrāts un spēj to inhibēt, līdz ar to ir ieteicama piesardzība, lietojot vienlaikus ar CYP3A4 substrātiem, kuriem ir šaurs terapeitiskais indekss, tādiem kā takrolims. Pēc viena identificēta mijiedarbības gadījuma starp takrolimu un nilotinibu un diviem gadījumiem ar imatinibu, un ievērojot bioloģisko ticamību, takrolima šauro terapeitisko indeksu un klīnisko situāciju, ka speciālisti lieto šīs zāles vienlaikus, ir ieteicams atjaunināt zāļu informāciju.

Mijiedarbība ar ritonavīru (ietilpst tiešas pretvīrusu iedarbības kombinācijās pret C hepatītu)

Ritonavīrs ietilpst fiksēto devu kombinācijās ar ombitasvīru un paritaprevīru, kurus lieto C hepatīta ārstēšanai ar dasabuvīruvai bez tā. Šādā kombinācijā tas darbojas, kā PK (farmakokinētikas) pastiprinātājs, nevis kā pretvīrusu aģents. Takrolima zāļu informācija satur brīdinājumu par potenciālu mijiedarbību ar ritonavīru, kontekstā ar tā lietošanu, HIV proteāzes inhibitora lomā. Pamatojoties uz farmakokinētikas pētījumu, retrospektīvu analīzi un būtiskām devas pielāgošanas rekomendācijām ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra un dasabuvīra zāļu aprakstos, PRAC uzskata, ka mijiedarbība ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, ar dasabuvīra vai bez tā, jāiekļauj zāļu informācijā.

Mijiedarbība ar mikofenolskābi

Pēc neklīniskā pētījuma, farmakokinētikas pētījuma un vairāku citu pētījumu pārskata, tiek uzskatīts,

ka, gadījumā, ja takrolimu paraksta kopā ar mikofenolskābi (MPA) saturošu zāļu noteikto devu,

2018.gada decembris

39

MPA iedarbība vienlaikus lietojot takrolimu ir stiprāka, nekā ja vienlaikus lietojot ciklosporīnu, tāpēc ka ciklosporīns pārtrauc MPA enterohepātisko recirkulāciju, turpretim takrolims to nepārtrauc. Ir ieteicams atjaunināt zāļu informāciju, lai informētu ārstus par ciklosporīna nomaiņu uz takrolimu mikofenolskābes klātbūtnē.
Optiskā neiropātija
Pēc identificēto gadījumu sērijas, kuri apraksta pacientus ar bilaterālu optisku neiropātiju saistībā ar takrolima profilaksi, reģistrācijas apliecības īpašniekiem pieprasīja iesniegt kumulatīvo pārskatu par potenciālu saistību ar optisku neiropātiju. Pieejamie pierādījumi atbalsta cēloņsakarību starp takrolimu un optisku neiropātiju, un tāpēc ir nepieciešams atjaunināt zāļu informāciju, pamatojoties uz gadījumiem ar pozitīvu reakciju uz zāļu lietošanas pārtraukšanu un ticamu saistību laika ziņā.
Trombotiskā mikroangiopātija
Pēc gadījuma, kas tika saņemts no Swissmedic, publicēta literatūras gadījuma ar nieres transplantāta recipientu, 14 pacientu retrospektīvas analīzes un literatūras sistemātiska pārskata, uzskata, ka ir pierādījumi par takrolima izraisītu toksisku trombotisku mikroangiopātiju (TMA) ar normālu ADAMTS13 aktivitāti. Tāpēc, tiek atjaunināta zāļu informācija, lai informētu ārstus, ka takrolims var izraisīt TMA ar normālu ADAM-TS aktivitāti. Cilvēkiem paredzēto zāļu komiteja (Committee for Medicinal Products for Human Use - CHMP) piekrīt PRAC zinātniskajiem secinājumiem.
Ieteikto reģistrācijas nosacījumu izmaiņu pamatojums
Pamatojoties uz zinātniskajiem secinājumiem par takrolimu (sistēmiskās formas), CHMP uzskata, ka ieguvuma un riska līdzsvars zālēm, kas satur aktīvo vielu – takrolimu (sistēmiskās formas), ir nemainīgs, ja tiek veiktas ieteiktās izmaiņas zāļu informācijā.
CHMP iesaka mainīt reģistrācijas nosacījumus.

2018.gada decembris

40