Moderiba

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Moderiba 200 mg apvalkotās tabletes.

Moderiba 400 mg apvalkotās tabletes.

Moderiba 600 mg apvalkotās tabletes.

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 200 mg ribavirīna (ribavirinum).

Katra apvalkotā tablete satur 400 mg ribavirīna (ribavirinum).

Katra apvalkotā tablete satur 600 mg ribavirīna (ribavirinum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 15 mg 30 mg 45 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotās tabletes.

200 mg: zilas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, izmērs: 12,0 mm x 6,0 mm, bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu „3RP” vienā pusē un „200” otrā pusē.

400 mg: zilas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, izmērs: 17,5 mm x 7,0 mm, bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu „3RP” vienā pusē un „400” otrā pusē.

600 mg: zilas, kapsulas formas apvalkotās tabletes, izmērs: 18,6 mm x 7,6 mm, bez dalījuma līnijas, ar iespiedumu „3RP” vienā pusē un „600” otrā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Moderiba ir indicēta lietošanai kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta ārstēšanai (HCH)

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana jāsāk un jāuzrauga ārstam, kam ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Skatīt arī zāļu, kas tiek lietotas kombinācijā ar Moderiba C hepatīta ārstēšanai, zāļu aprakstu.

Lietošanas veids

Moderiba apvalkotās tabletes lieto iekšķīgi divās reizes devās (no rīta un vakarā) ēšanas laikā. Ņemot vērā ribavirīna potenciālo teratogenitāti, tabletes nedrīkst salauzt vai sasmalcināt.

Devas

Lietojamā deva

Moderiba deva ir atkarīga no pacienta ķermeņa masas, vīrusa genotipa un zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar to (skatīt 1. tabulu). Moderiba tabletes lieto iekšķīgi katru dienu divās reizes devās (no rīta un vakarā) ēšanas laikā.

1. tabula: Moderiba ieteiktās devas atkarībā no zālēm, kas tiek lietotas kombinācijā ar to

Kombinācijā lietojamās zāles

Moderiba dienas deva

200/400/600 mg tablešu skaits

Tiešas iedarbības pretvīrusu zāles (TIP)

< 75 kg = 1000 mg

5 x 200 mg
(2 no rīta, 3 vakarā)

≥ 75 kg = 1200 mg

6 x 200 mg
(3 no rīta, 3 vakarā)

vai

2 x 600 mg
(1 no rīta, 1 vakarā)

PegIFN alfa-2a
ar TIP

< 75 kg = 1000 mg

5 x 200 mg
(2 no rīta, 3 vakarā)

≥ 75 kg = 1200 mg

6 x 200 mg
(3 no rīta, 3 vakarā)

vai

2 x 600 mg
(1 no rīta, 1 vakarā)

PegIFN alfa-2a
bez TIP

2./3. genotips
ārstēšana nav saņemta

2./3./4. genotips
ar HIV vienlaikus infekciju

800 mg

4 x 200 mg
(2 no rīta, 2 vakarā)

vai

2 x 400 mg
(1 no rīta, 1 vakarā)

1./4. genotips

2./3. genotips
saņemta ārstēšana

1. genotips
HIV vienlaikus infekcija

< 75 kg = 1000 mg

5 x 200 mg
(2 no rīta, 3 vakarā)

≥ 75 kg = 1200 mg

6 x 200 mg
(3 no rīta, 3 vakarā)

vai

2 x 600 mg
(1 no rīta, 1 vakarā)

IFN alfa-2a
bez TIP

< 75 kg = 1000 mg

5 x 200 mg
(2 no rīta, 3 vakarā)

≥ 75 kg = 1200 mg

6 x 200 mg
(3 no rīta, 3 vakarā)

vai

2 x 600 mg
(1 no rīta, 1 vakarā)

PegIFN alfa-2b
ar vai bez TIP

< 65 kg = 800 mg

4 x 200 mg
(2 no rīta, 2 vakarā)

vai

2 x 400 mg
(1 no rīta, 1 vakarā)

65 – 80 kg = 1000 mg

5 x 200 mg
(2 no rīta, 3 vakarā)

81 – 105 kg = 1200 mg

6 x 200 mg
(3 no rīta, 3 vakarā)

vai

2 x 600 mg
(1 no rīta, 1 vakarā)

> 105 kg = 1400 mg

7 x 200 mg
(3 no rīta, 4 vakarā)

vai

2 x 600 mg (1 no rīta, 1 vakarā) + 1 x 200 mg (vakarā)

Ārstēšanas ilgums

Terapijas ilgums ir atkarīgs no zāļu, ar kurām Moderiba tiek kombinēta, un dažiem pacientiem var būt atkarīga no vīrusa īpašībām, ieskaitot genotipu, vienlaikus infekcijas statusu, iepriekšējās ārstēšanas anamnēzi vai atbildes reakciju ārstēšanas laikā.Skatīt arī zāļu, kas tiek lietotas kombinācijā ar Moderiba, zāļu aprakstu.

Devas pielāgošana blakusparādību dēļ

Moderiba devas pielāgošana ir atkarīga no zālēm, ar ko Moderiba tiek kombinēta.

Ja pacientam ir smagas blakusparādības, kas iespējami saistītas ar ribavirīnu, ribavirīna deva jāpielāgo vai tā lietošana jāpārtrauc, ja iespējams, līdz blakusparādības samazinās vai mazinās to smaguma pakāpe. 2. tabulā sniegtas vadlīnijas devu pielāgošanai un zāļu lietošanas pārtraukšanai atkarībā no pacienta hemoglobīna koncentrācijas un sirds stāvokļa.

2. tabula: Devas pielāgošanas vadlīnijas ārstēšanas izraisītas anēmijas novēršanai.

Hemoglobīna laboratoriskās vērtības

Samazināt Moderiba devu līdz [1]/[2], ja:

Pārtraukt Moderiba lietošanu, ja:

Pacientiem bez sirds slimības

< 10 g/dl

< 8,5 g/dl

Pacientiem, kam anamnēzē ir stabila sirds slimība

hemoglobīna līmenis samazinās ≥2 g/dl jebkurā 4 nedēļu periodā ārstēšanas laikā (pastāvīga devas samazināšana)

< 12 g/dl vēl joprojām 4 nedēļas pēc devas samazināšanas

[1] Pacientiem, kuri saņem 1000 mg (< 75 kg) vai 1200 mg (> 75 kg) devu, Moderiba deva jāsamazina līdz 600 mg dienā (saņemot vienu 200 mg tableti no rīta un divas 200 mg tabletes vai vienu 400 mg tableti vakarā). Ja patoloģiskās pārmaiņas izzūd, var atsākt Moderiba terapiju ar 600 mg dienā, turpmāk devu palielinot līdz 800 mg dienā, ārstējošā ārsta uzraudzībā. Tomēr atgriešanās pie lielākām devām nav vēlama.

[2] Pacientiem, kuri saņem 800 mg (< 65 kg), 1000 mg (65-80 kg), 1200 mg (81-105 kg) vai 1400 mg (> 105 kg) devu, pirmā Moderiba devas samazināšana ir par 200 mg/dienā (izņemot pacientiem, kuri saņem 1400 mg devu, deva jāsamazina par 400 mg/dienā). Ja nepieciešams, otrā Moderiba devas samazināšana ir par papildu 200 mg/dienā. Pacientiem, kuru Moderiba deva ir samazināta līdz 600 mg dienā, saņem vienu 200 mg tableti no rīta un divas 200 mg tabletes vakarā.

Informāciju par devas pielāgošanu un/vai pārtraukšanu smagu blakusparādību dēļ, kas iespējami radušās alfa peginterferona vai alfa interferona lietošanas rezultātā, skatīt arī attiecīgajos zāļu aprakstos.

Īpašas pacientu grupas

Lietošana pavājinātas nieru darbības gadījumā

Ieteicamā ribavirīna dozēšanas shēma (piemērojot ķermeņa masai, attiecīgi mazākai vai lielākai par 75 kg) nozīmīgi palielina ribavirīna koncentrāciju plazmā pacientiem ar pavājinātu nieru darbību. Kopējā Moderiba dienas deva pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir mazāks nekā vai vienāds ar 50 ml/min, jāsamazina, kā norādīts 3. tabulā (skatīt arī 5.2. apakšpunktu).

3. tabula: Devas pielāgošana pacientiem ar pavājinātu nieru darbību

Kreatinīna klīrenss

Ribavirīna deva (dienā)

30 - 50 ml/min

Mainīgas devas, 200 mg un 400 mg katru otro dienu

< 30 ml/min

200 mg dienā

Hemodialīze

200 mg dienā

Terapija jāsāk (vai jāturpina, ja nieru darbība pavājinās terapijas laikā) ļoti uzmanīgi, un visā ārstēšanas laikā stingri jākontrolē hemoglobīna koncentrācija, nepieciešamības gadījumā veicot korekcijas pasākumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ja rodas smagas blakusparādības vai laboratoriskas patoloģijas, Moderiba lietošana jāpārtrauc, ja iespējams, līdz blakusparādības izzūd vai mazinās to smaguma pakāpe. Ja pēc Moderiba lietošanas atsākšanas nepanesība turpinās, Moderiba terapija jāpārtrauc. Dati par bērniem ar pavājinātu nieru darbību nav pieejami.

Lietošana pavājinātas aknu darbības gadījumā

Aknu darbība neietekmē ribavirīna farmakokinētiku (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ pacientiem ar pavājinātu aknu darbību Moderiba deva nav jāpielāgo.

Lietošana pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem

Vecums nozīmīgi neietekmē ribavirīna farmakokinētiku. Tomēr, tāpat kā jaunākiem pacientiem, pirms Moderiba lietošanas jāpārbauda nieru darbība.

Lietošana pacientiem vecumā līdz 18 gadiem

Ārstēšanu ar Moderiba nav ieteicams veikt bērniem un pusaudžiem (< 18 gadiem), jo nav pietiekošu datu par lietošanas drošumu un efektivitāti kombinācijā ar citām zālēm C hepatīta ārstēšanai. Par bērniem un pusaudžiem (6 - 18 gadus veciem) ir pieejama tikai ierobežota informācija par drošumu un efektivitāti, lietojot kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu. Saistībā ar Moderiba lietošanu bērniem jāveic katra atsevišķa gadījuma ieguvumu/riska novērtējums (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.3. Kontrindikācijas

Moderiba ir kontrindicēta šādos gadījumos:

- paaugstināta jutība pret ribavirīnu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām;

- grūtniecība (skatīt 4.4. apakšpunktu). Moderiba terapiju nedrīkst uzsākt pirms negatīva grūtniecības testa rezultāta iegūšanas tieši pirms terapijas uzsākšanas;

- sievietēm, kuras baro bērnu ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu);

- smaga sirds slimība anamnēzē, tostarp nestabila vai nekontrolēta sirds slimība pēdējo sešu mēnešu laikā;

- hemoglobinopātijas (piemēram, talasēmija, sirpjveida šūnu anēmija).

Informācijai par kontrindikācijām saistībā ar konkrētām zālēm skatīt arī zāļu, kas tiek lietotas kombinācijā ar Moderiba, zāļu aprakstu.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Moderiba nedrīkst lietot monoterapijā.

Kombinētā ribavirīna terapija ar alfa (peg)interferonu

Ir vairākas smagas blakusparādības, kas saistītas ar ribavirīna kombinēto terapiju ar alfa (peg)interferonu, ieskaitot:

smagus psihiskus un centrālās nervu sistēmas traucējumus (piemēram, depresija, domas par pašnāvību, pašnāvības mēģinājumi un agresīva uzvedība u.c.)

smagi redzes traucējumi

zobu un periodontāli bojājumi

augšanas aizkavēšanās bērniem un pusaudžiem, kas dažiem pacientiem var būt neatgriezeniska

Sīkāku informāciju par ieteikumiem šo blakusparādību uzraudzībā un ārstēšanā skatīt alfa (peg)interferona zāļu aprakstā pirms terapijas uzsākšanas.

Teratogenitātes risks (skatīt 4.6. apakšpunktu)

Pirms ribavirīna terapijas uzsākšanas ārstam sīki jāinformē pacients par ribavirīna teratogenitātes risku, par efektīvas un ilgstošas kontracepcijas nepieciešamību, par kontracepcijas iespējamām neveiksmēm un iespējamo grūtniecības iznākumu, ja tā iestājas ribavirīna terapijas laikā. Par laboratoriskām pārbaudēm grūtniecības laikā skatīt „Laboratoriskie testi”.

Kancerogenitāte

Ribavirīnam konstatēta mutagēniska darbība dažos in vivo un in vitro veiktos genotoksicitātes testos. Nevar noliegt ribavirīna kancerogēniskās iedarbības iespēju (skatīt 5.3. apakšpunktu).

Hemolīze un sirds un asinsvadu sistēma

Hemoglobīna līmeņa pazemināšanos < 10 g/dl novēroja līdz 15% pacientu, kuri 48 nedēļas saņēma 1000/1200 mg ribavirīna un alfa-2a peginterferona kombinētu terapiju, un līdz 19% pacientu, kuri saņēma kombinētu ribavirīna un alfa-2a interferona terapiju. Lietojot 800 mg ribavirīna kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu 24 nedēļas, 3% pacientu hemoglobīna līmenis pazeminājās < 10 g/dl. Anēmijas rašanās risks lielāks ir sieviešu populācijā. Lai gan ribavirīnam nepiemīt tieša ietekme uz sirds un asinsvadu sistēmu, ar ribavirīna lietošanu saistītā anēmija var būt par iemeslu sirdsdarbības pasliktināšanai, koronārās sirds slimības simptomu saasināšanai vai abiem kopā. Tādēļ Moderiba jālieto ar piesardzību pacientiem ar sirds slimību. Pirms terapijas uzsākšanas jānovērtē sirds stāvoklis, un pacients terapijas laikā klīniski jānovēro. Jebkuras pasliktināšanās gadījumā terapija jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu). Rūpīgi jānovēro pacienti ar sastrēguma sirds mazspēju, miokarda infarktu un/vai iepriekšēju vai esošu aritmiju anamnēzē. Pacientiem ar sirds patoloģijām anamnēzē iesaka veikt elektrokardiogrammu pirms ārstēšanas uzsākšanas un ārstēšanas kursa laikā. Sirds aritmijas (galvenokārt supraventrikulāras) parasti var novērst ar standartterapiju, bet var būt arī jāpārtrauc terapija.

Literatūrā pēc vienlaicīgas ribavirīna, peginterferona un azatioprīna lietošanas aprakstīta pancitopēnija un kaulu smadzeņu nomākums, kas parādās 3 līdz 7 nedēļu laikā. 4 līdz 6 nedēļu laikā pēc vienlaicīgas pretvīrusu HCV un azatioprīna terapijas atcelšanas šī mielotoksicitāte bija atgriezeniska un pēc kāda no šo preparātu lietošanas atsākšanas monoterapijas veidā neatkārtojās (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Ribavirīna un alfa-2a interferona kombinācijas terapija pacientiem ar hronisku C hepatītu, kuriem iepriekš veiktā ārstēšana bijusi nesekmīga, nav pietiekami pētīta ar pacientiem, kuriem iepriekš veiktā terapija tika pārtraukta nevēlamo hematoloģisko blakusparādību dēļ. Ārstiem, kuri apsver šādu pacientu ārstēšanu, rūpīgi jāapsver ar atkārtotu ārstēšanu saistītā riska un ieguvuma attiecība.

Akūta paaugstinātas jutības reakcija

Ja rodas akūta paaugstinātas jutības reakcija (piemēram, nātrene, angioedēma, bronhu sašaurināšanās, anafilakse), Moderiba lietošana nekavējoties jāpārtrauc un jāveic atbilstoša medicīniska ārstēšana. Pārejošu izsitumu dēļ ārstēšana nav jāpārtrauc.

Aknu darbība

Pacientiem, kuriem ārstēšanas laikā attīstās aknu dekompensācijas simptomi, Moderiba un citu zāļu kombinētā terapija jāpārtrauc. Ja, neskatoties uz devas samazināšanu, AlAT līmenis turpina paaugstināties un ir klīniski nozīmīgs vai tas kombinējas ar tiešā bilirubīna paaugstināšanos, terapija ir jāpārtrauc.

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem ir izmainīta ribavirīna farmakokinētika šķietamā klīrensa samazināšanās dēļ. Tādēļ visiem pacientiem pirms Moderiba lietošanas uzsākšanas ieteicams pārbaudīt nieru darbību, vēlams - nosakot pacienta kreatinīna klīrensu. Pacientiem, kuriem kreatinīna līmenis serumā ir > 2 mg/dl vai kreatinīna klīrenss ir < 50 ml/min, novērota ievērojama ribavirīna koncentrācijas palielināšanās plazmā, tādēļ šiem pacientiem ieteicama Moderiba devas pielāgošana (skatīt 4.2. un 5.2. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā stingri jākontrolē hemoglobīna koncentrācija un, ja nepieciešams, jāveic korekcija (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Transplantācija

Alfa-2a peginterferona un ribavirīna terapijas drošums un efektivitāte aknu un citu orgānu transplantācijas pacientiem nav noskaidrota. Lietojot alfa-2a peginterferonu - vienu pašu vai kombinācijā ar ribavirīnu - ziņots par pārstādīto aknu un nieru atgrūšanu.

HIV/HCV vienlaikus infekcija

Skatīt arī pretretrovīrusu zāļu, kas lietojamas vienlaikus ar HCV terapiju, zāļu aprakstus, lai iegūtu informāciju par katram preparātam raksturīgās toksiskās ietekmes noteikšanu un ārstēšanu un par iespējamo toksicitātes kombinēšanos, lietojot ribavirīnu kopā ar citām zālēm. NR15961 pētījumā pacientiem, kas vienlaikus ārstēti ar stavudīnu un interferona terapiju ar ribavirīnu vai bez tā, pankreatīta un/vai laktātacidozes sastopamība bija 3% (12/398).

Pacientiem ar hronisku C hepatītu, kuri vienlaicīgi inficēti ar HIV un saņem augsti aktīvu pretretrovīrusu terapiju (AAPRT), var būt palielināts nopietnu blakusparādību (piemēram, laktātacidozes, perifērās neiropātijas, pankreatīta) risks.

Vienlaikus inficētiem pacientiem ar progresējošu cirozi, kuri saņem AAPRT, var būt arī palielināts aknu dekompensācijas un iespējamas nāves risks, ja viņi tiek ārstēti ar ribavirīnu kombinācijā ar interferoniem. Sākotnējie mainīgie raksturlielumi vienlaikus inficētiem pacientiem ar cirozi, kas var būt saistīti ar aknu dekompensāciju, ir palielināts bilirubīna līmenis serumā, samazināts hemoglobīna līmenis, palielināts sārmainās fosfatāzes līmenis vai samazināts trombocītu skaits, kā arī ārstēšana ar didanozīnu (ddI). Tādēļ alfa-2a peginterferons un Moderiba AAPRT jāpievieno uzmanīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Paaugstināta anēmijas riska dēļ vienlaicīga Moderiba un zidovudīna lietošana nav ieteicama (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Vienlaikus inficētie pacienti ārstēšanas laikā stingri jāuzrauga, vai viņiem neparādās aknu dekompensācijas pazīmes un simptomi (to vidū ascīts, encefalopātija, asiņošana no varikozi paplašinātām vēnām, traucēta aknu sintezējošā funkcija - t. i., punktu skaits Child-Pugh skalā 7 vai vairāk). Child-Pugh punktu skaitu var ietekmēt ar ārstēšanu saistīti faktori (t. i., netiešā hiperbilirubinēmija, pazemināts albumīna līmenis), un ne vienmēr to var attiecināt uz aknu dekompensāciju. Pacientiem ar aknu dekompensāciju Moderiba un citu zāļu kombinētā terapija jāpārtrauc nekavējoties.

Vienlaicīga Moderiba un didanozīna lietošana nav ieteicama, jo pastāv toksiskas ietekmes uz mitohondrijiem risks (skatīt 4.5. apakšpunktu). Turklāt jāizvairās no vienlaicīgas Moderiba un stavudīna lietošanas, lai ierobežotu papildu toksiskās ietekmes uz mitohondrijiem risku.

Laboratoriskie testi

Visiem pacientiem pirms terapijas uzsākšanas jāveic standarta asins un bioķīmiskās analīzes (pilna asins aina un leikocitārā formula, trombocītu skaits, elektrolīti, glikozes, kreatinīna līmenis serumā, aknu funkcionālie testi, urīnskābe). Pieņemami sākotnējie raksturlielumi, kurus var uzskatīt par vadlīniju pirms Moderiba terapijas uzsākšanas:

Hemoglobīns ≥ 12 g/dl (sievietēm); ≥ 13 g/dl (vīriešiem);

Vienlaikus ar HIV-HCV inficētiem pacientiem ar CD4 šūnu skaitu mazāku par 200 šūnām/ųl nav pietiekamas informācijas ar efektivitāti un drošumu. Tādēļ pacientiem ar zemu CD4 šūnu skaitu jāievēro piesardzība.

Laboratoriskas analīzes jāveic 2. un 4. terapijas nedēļā un pēc tam periodiski, kā klīniski nepieciešams.

Sievietēm reproduktīvā vecumā: sievietēm jāveic parastais grūtniecības tests reizi mēnesī ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Sievietēm, kuru partneri saņem ārstēšanu, jāveic parastais grūtniecības tests reizi mēnesī ārstēšanas laikā un 7 mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Lietojot ribavirīnu, hemolīzes dēļ var palielināties urīnskābes līmenis un tādēļ uzmanīgi jākontrolē, vai predisponētiem pacientiem nerodas podagra.

Laktoze

Šīs zāles satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, ar pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Mijiedarbības pētījumi veikti ar ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu, alfa-2b interferonu un antacīdiem. Ribavirīna koncentrācija ir līdzīga, lietojot monoterapijā vai vienlaikus ar alfa-2b interferonu vai alfa-2a peginterferonu.

Garā eliminācijas pusperioda dēļ mijiedarbības iespējamība var saglabāties līdz 2 mēnešiem ilgi (5 ribavirīna eliminācijas pusperiodus) pēc ribavirīna terapijas pārtraukšanas.

Veicot in vitro pētījumus gan ar cilvēka, gan žurku aknu mikrosomu preparātiem, nekonstatēja citohroma P450 enzīma mediētu ribavirīna metabolismu. Ribavirīns nenomāc citohroma P450 enzīmus. Toksicitātes pētījumos neguva pierādījumus, ka ribavirīns inducētu aknu enzīmus. Tādēļ P450 enzīmu pastarpinātas mijiedarbības iespējamība ir minimāla.

Antacīdi

Lietojot vienlaikus ar magniju, alumīniju un metikonu saturošu antacīdu līdzekli, ribavirīna 600 mg devas bioloģiskā pieejamība bija samazināta; AUC_tf samazinājās par 14%. Iespējams, samazinātas bioloģiskās pieejamības iemesls šai pētījumā bija aizkavēts ribavirīna tranzīts vai mainīts pH. Šo mijiedarbību neuzskata par klīniski nozīmīgu.

Nukleozīdu analogi

In vitro pierādīts, ka ribavirīns nomāc zidovudīna un stavudīna fosforilēšanu. Šīs atrades klīniskā nozīme nav zināma. Tomēr šī in vitro atrade palielina iespējamību, ka ribavirīna lietošana vienlaikus ar zidovudīnu vai stavudīnu varētu palielināt HIV virēmiju plazmā. Tādēļ, ārstējot pacientus vienlaikus ar ribavirīnu un kādu no šiem diviem līdzekļiem, pacientiem ieteicams stingri kontrolēt HIV RNS līmeni plazmā. Ja HIV RNS līmenis palielinās, jāpārskata ribavirīna lietošana vienlaikus ar reversās transkriptāzes inhibitoriem.

Didanozīns (ddI)

Ribavirīna un didanozīna vienlaikus lietošana nav ieteicama. Lietojot didanozīnu vienlaikus ar ribavirīnu, in vitro palielinās didanozīna vai tā aktīvā metabolīta (didezoksiadenozīna 5`-trifosfāta) līmenis. Lietojot ribavirīnu, ziņots par letālu aknu mazspēju, kā arī perifēru neiropātiju, pankreatītu un simptomātisku hiperlaktinēmiju/laktātacidozi.

Azatioprīns

Ribavirīns, kam raksturīga inhibējoša ietekme uz inozīna monofosfātdehidrogenāzi, var traucēt azatioprīna metabolismu un, iespējams, izraisīt 6-metiltioinozīna monofosfāta (6-MTIMP) uzkrāšanos organismā, kas pacientiem, kuri ārstēti ar azatioprīnu, bijusi saistīta ar mielotoksicitāti. No vienlaicīgas ribavirīna, alfa-2a peginterferona un azatioprīna lietošanas jāizvairās. Atsevišķos gadījumos, kad vienlaicīgas ribavirīna un azatioprīna lietošanas sniegtais ieguvums atsver iespējamo risku, vienlaicīgas azatioprīna lietošanas laikā ieteicama stingra hematoloģiska kontrole, lai identificētu mielotoksicitātes pazīmes, kuru gadījumā ārstēšana ar šīm zālēm jāpārtrauc (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Vienlaikus ar HIV-HCV inficēti pacienti

47 vienlaikus ar HIV-HCV inficētiem pacientiem, kuri pabeidza 12 nedēļu farmakokinētikas apakšpētījumu, kurā vērtēja ribavirīna ietekmi uz dažu nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (lamivudīna un zidovudīna vai stavudīna) intracelulāro fosforilēšanos, zāļu mijiedarbības pierādījumus nekonstatēja. Tomēr augstās variabilitātes dēļ ticamības intervāli bija diezgan plaši. Vienlaikus nukleozīdu reversās transkriptāzes inhibitoru (NRTI) lietošana neietekmēja ribavirīna līmeni plazmā.

Gadījumos, kad HIV ārstēšanas shēmā ir bijis zidovudīns, ir aprakstīta ribavirīna izraisīta anēmijas pastiprināšanās, tomēr precīzs šīs parādības mehānisms vēl nav izskaidrots. Paaugstināta anēmijas riska dēļ vienlaicīga ribavirīna un zidovudīna lietošana nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Jāapsver iespēja kombinētā ART shēmā, ja jau ir sākta tās lietošana, zidovudīnu aizstāt ar citām zālēm. Tas var būt īpaši svarīgi pacientiem, par kuriem zināms, ka viņu anamnēzē ir zidovudīna izraisīta anēmija.

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Preklīniskie dati

Visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, ribavirīnam konstatēta nozīmīga teratogēniska un/vai embriotoksiska iedarbība, lietojot daudz mazākas devas, nekā cilvēkam ieteicamā deva. Novērotas galvaskausa, aukslēju, acu, žokļu, ekstremitāšu, skeleta, kuņģa un zarnu trakta anomālijas. Teratogēniskās iedarbības sastopamība un smaguma pakāpe pieauga, palielinot ribavirīna devu. Augļu un pēcnācēju dzīvotspēja bija samazināta.

Sievietes

Moderiba nedrīkst lietot grūtniecības laikā (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu). Jābūt īpaši uzmanīgiem, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās sievietēm. Moderiba terapiju nedrīkst uzsākt, ja tieši pirms terapijas uzsākšanas nav iegūts negatīvs grūtniecības testa rezultāts. Neviena kontracepcijas metode nav pilnīgi droša. Tādēļ ir ļoti svarīgi, lai reproduktīvā vecuma sievietes ārstēšanas laikā un 4 mēnešus pēc ārstēšanas lietotu efektīvu kontracepcijas līdzekli; šajā laikā reizi mēnesī jāveic grūtniecības tests. Ja grūtniecība iestājas ārstēšanas laikā vai 4 mēnešu laikā pēc ārstēšanas pārtraukšanas, paciente jāinformē par nozīmīgo ribavirīna radīto teratogēnisko risku auglim.

Vīrieši un viņu partneres

Jābūt ļoti uzmanīgiem, lai izvairītos no grūtniecības iestāšanās Moderiba lietojošu vīriešu partnerēm. Ribavirīns uzkrājas intracelulāri un izdalās no organisma ļoti lēni. Pētījumos ar dzīvniekiem, lietojot mazāku devu par klīnisko devu, ribavirīns izraisīja spermas pārmaiņas. Nav zināms, vai spermā esošais ribavirīns darbosies teratogēniski pēc olšūnas apaugļošanas. Tādēļ vīriešiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm jānorāda par efektīva kontracepcijas līdzekļa izmantošanu ārstēšanas laikā ar Moderiba un 7 mēnešu periodā pēc ārstēšanas. Pirms terapijas uzsākšanas jāveic grūtniecības tests. Lai mazinātu ribavirīna nokļūšanu partneres organismā, vīriešiem, kuru partnerēm ir grūtniecība, jālieto prezervatīvs.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai ribavirīns izdalās ar mātes pienu. Ņemot vērā blakusparādību iespējamību zīdaiņiem, pirms ārstēšanas uzsākšanas barošana ar krūti jāpārtrauc.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Moderiba neietekmē vai nedaudz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Taču alfa peginterferons, alfa interferons vai citas zāles, lietojot kombinācijā ar Moderiba, var ietekmēt šo spēju. Sīkāku informāciju skatīt arī zāļu, kas tiek lietots(-i) kombinācijā ar Moderiba, zāļu aprakstā.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Nozīmīgākie ar ribavirīna lietošanu saistītie drošuma riski ir hemolītiskā anēmija, kas rodas terapijas pirmajās nedēļās. Ar ribavirīna terapiju saistītā hemolītiskā anēmija var radīt sirds funkcijas pavājināšanos un/vai pasliktināt esošu sirds slimību. Dažiem pacientiem novēroja arī urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos hemolīzes dēļ (skatīt zemāk un 4.4. apakšpunktu).

Par šajā apakšpunktā uzskaitītajām blakusparādībām tika ziņots klīniskajos pētījumos un/vai kā par nevēlamām atbildes reakcijām uz zāļu lietošanu spontānos ziņojumos primāri, kad ribavirīns tika izmantots kombinācijā ar alfa-2a interferonu vai alfa-2a peginterferonu.

Pacientiem, kuri saņem ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2a interferonu novērotās blakusparādības ir tādas pašas kā blakusparādības, kas ziņotas, lietojot ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu.

Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Papildu informācijai par ziņotajām nevēlamām blakusparādībām saistībā ar šo zāļu lietošanu skatīt arī zāļu, kas tiek lietots(-i) kopā ar Moderiba, zāļu aprakstu.

Hronisks C vīrushepatīts

Lietojot ribavirīnu kombinācijā ar 180 µg alfa-2a peginterferona, biežāk novērotās blakusparādības bija galvenokārt vieglas vai vidēji smagas. To lielākā daļa bija ārstējama, terapiju nepārtraucot.

Hronisks C hepatīts pacientiem, kuri nav reaģējuši uz agrāk veikto ārstēšanu

Kopumā ribavirīna un alfa-2a interferona kombinācijas drošības profils pacientiem, kuri nereaģēja uz iepriekš veikto ārstēšanu, bija līdzīgs tam, kāds novērots ārstēšanu nesaņēmušiem pacientiem. Klīniskā pētījumā ar pacientiem, kuri nereaģēja uz iepriekš veiktu 48 vai 72 nedēļas ilgu ārstēšanu ar pegilēto alfa-2b interferonu/ribavirīnu, ārstēšanas pārtraukšanas gadījumu biežums alfa-2a peginterferona lietošanas un ribavirīna lietošanas izraisīto nevēlamo blakusparādību vai laboratorisko izmeklējumu rezultātu noviržu dēļ bija attiecīgi 6% un 7% 48 nedēļas ilgās ārstēšanas grupā un attiecīgi 12% un 13% 72 nedēļas ilgās ārstēšanas grupā. Līdzīgā veidā pacientiem ar cirozi vai cirozes attīstības sākumā alfa-2a peginterferona lietošanas un ribavirīna lietošanas pārtraukšana bija biežāka 72 nedēļas ilgās ārstēšanas grupā (13% un 15% gadījumu) nekā 48 nedēļas ilgās ārstēšanas grupā (6% un 6% gadījumu). No iekļaušanas šajā pētījumā tika izslēgti pacienti, kuriem hematotoksicitātes dēļ bija pārtraukta iepriekš veiktā terapija ar pegilēto alfa-2b interferonu/ribavirīnu.

Citā klīniskajā pētījumā pacientus ar progresējošu fibrozi vai cirozi (3 - 6 punkti pēc Ishak skalas) un trombocītu skaitu pirms ārstēšanas sākuma vismaz 50 000/mm³ ārstēja 48 nedēļas. Pētījuma pirmo 20 nedēļu laikā novērotās hematoloģiskās laboratorisko izmeklējumu rezultātu novirzes bija anēmija (26% pacientu hemoglobīna koncentrācija bija < 10 g/dl), neitropēnija (30% pacientu ANS bija < 750/mm³) un trombocitopēnija (13% pacientu trombocītu skaits bija < 50 000/mm³) (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Hronisks C hepatīts vienlaikus ar cilvēka imūndeficīta vīrusa infekciju

Vienlaikus ar HIV-HCV inficētiem pacientiem klīniskās blakusparādības, par kurām ziņots, lietojot alfa-2a peginterferonu vienu pašu vai kombinācijā ar ribavirīnu, bija līdzīgas tām, kādas novērotas tikai ar HCV inficētiem pacientiem. No HIV-HCV inficētiem pacientiem, kuri saņēma ribavirīna un alfa-2a peginterferona kombinētu terapiju, ≥ 1% līdz ≤ 2% pacientu ziņots par citām blakusparādībām: hiperlaktacidēmiju/laktātacidozi, gripu, pneimoniju, emocionālu labilitāti, apātiju, sāpēm rīklē un balsenē, lūpu iekaisumu, iegūtu lipodistrofiju un hromatūriju. Terapija ar alfa-2a peginterferonu bija saistīta ar absolūtā CD4+ šūnu skaita samazināšanos pirmo 4 nedēļu laikā bez CD4+ šūnu procentuālā daudzuma samazināšanās. CD4+ šūnu skaita samazināšanās bija atgriezeniska pēc devas samazināšanas vai terapijas pārtraukšanas. Alfa-2a peginterferona lietošanai nebija vērojama negatīva ietekme uz HIV virēmijas kontroli ārstēšanas vai novērošanas laikā. Vienlaikus inficētiem pacientiem ar CD4+ šūnu skaitu < 200/ ųl nav pietiekamu datu par drošumu (skatīt alfa-2a peginterferona ZA).

4. tabulā redzamas blakusparādības, kas novērotas pacientiem, kuri primāri saņēma ribavirīna un alfa-2a peginterferona vai alfa-2a interferona kombinēto terapiju.

4. tabula: Nevēlamās blakusparādības, kas novērotas, primāri lietojot ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu vai alfa-2a interferonu pacientiem ar HCV pēc orgānu sistēmas.

Orgānu sistēma

Ļoti bieži (≥ 1/10)

Bieži
(≥ 1/100 līdz <1/10)

Retāk
(≥ 1/1 000 līdz <1/100)

Reti
(≥ 1/10 000 līdz <1/1 000)

Ļoti reti
(< 1/10 000)

Biežums nav zināms
(Novērots pēcreģistrācijas periodā)

Infekcijas un infestācijas

Augšējo elpceļu infekcijas, bronhīts, mutes dobuma kandidoze, herpes simplex

Dziļo elpceļu infekcija, pneimonija, urīnceļu infekcija, ādas infekcija

Endokardīts, ārējās auss iekaisums

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Anēmija, neitropēnija

Trombocitopēnija, limfadenopātija

Pancitopēnija

Aplastiska anēmija

Izolēta eritrocītu aplāzija

Imūnās sistēmas traucējumi

Sarkoidoze, tiroidīts

Anafilakse, sistēmas sarkanā vilkēde, reimatoīdais artrīts

Idiopātiska vai trombotiska trombocitopēniskā purpura

Transplantētu aknu un nieru atgrūšana, Vogt- Koyanagi- Harada slimība

Endokrīnās sistēmas traucējumi

Hipotireoze, hipertireoze

Cukura diabēts

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Anoreksija

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

Depresija, bezmiegs

Garastāvokļa svārstības, emocionāli traucējumi, trauksme, agresija, nervozitāte, mazināta dzimumtieksme

Domas par pašnāvību, halucinācijas, dusmas

Pašnāvība, psihotiski traucējumi

Mānija, bipolāri traucējumi, domas par slepkavību

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, reibonis, koncentrēšanās traucējumi

Atmiņas traucējumi, sinkope, vājums, migrēna, hipestēzija, hiperestēzija, parestēzija, trīce, garšas sajūtas traucējumi, murgi, miegainība

Perifērā neiropātija

Koma, krampji, sejas paralīze

Cerebrovaskulārā išēmija

Acu bojājumi

Redzes miglošanās, sāpes acīs, acu iekaisums, kseroftalmija

Asinsizplūdums tīklenē

Redzes nerva neiropātija, papillas tūska, tīklenes asinsvadu bojājumi, retinopātija, radzenes čūla

Redzes zudums

Nopietna tīklenes atslāņošanās

Ausu un labirinta bojājumi

Vertigo, sāpes ausīs, tinnīts

Dzirdes zudums

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija, sirdsklauves, perifērā tūska

Miokarda infarkts, sastrēguma sirds mazspēja, stenokardija, supraventrikulāra tahikardija aritmija, priekškambaru mirdzēšana, perikardīts

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Piesārtums, hipotensija

Hipertensija

Asinsizplūdums smadzenēs, vaskulīts

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Elpas trūkums, klepus

Elpas trūkums slodzes laikā, deguna asiņošana, nazofaringīts, blakusdobumu nosprostojums, deguna aizlikums, rinīts, sāpes rīklē

Sēkšana

Intersticiāls pneimonīts ar letālu iznākumu, plaušu embolija

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja, slikta dūša, sāpes vēderā

Vemšana, dispepsija, disfāgija, čūlas mutes dobumā, smaganu asiņošana, glosīts, stomatīts, meteorisms, aizcietējums, sausums mutē

Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta, lūpu iekaisums, gingivīts

Peptiska čūla, pankreatīts

Išēmisks kolīts, čūlainais kolīts, mēles pigmentācija

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Aknu darbības traucējumi

Aknu mazspēja, žultsvadu iekaisums, taukainā hepatoze

Ādas un zemādas audu bojājumi

Matu izkrišana, dermatīts, nieze, sausa āda

Izsitumi, pastiprināta svīšana, psoriāze, nātrene, ekzēma, ādas bojājumi, fotosensitivitātes reakcija, svīšana naktī

Toksiska epidermāla nekrolīze, Stīvensa - Džonsona sindroms, angioneiroti skā tūska, erythema multiforme

Skeleta- muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Mialģija, artralģija

Sāpes mugurā, artrīts, muskuļu vājums, sāpes kaulos, kakla sāpes, skeleta muskuļu sāpes, muskuļu krampji

Muskuļu iekaisums

Rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Nieru mazspēja, nefrotisks sindroms

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dzimumnespēja

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Paaugstināta ķermeņa temperatūra, drebuļi, sāpes, astēnija, nespēks, aizkaitināmība

Sāpes aiz krūšu kaula, gripai līdzīga slimība, nespēks, letarģija, karstuma viļņi, slāpes

Izmeklējumi

Ķermeņa masas mazināšanās

Traumas un saindēšanās

Vielas pārdozēšana

Laboratoriskie raksturlielumi

Ribavirīna un alfa-2a peginterferona vai alfa-2a interferona kombinētas terapijas klīniskos pētījumos vairumā gadījumu patoloģiskas laboratorisko raksturlielumu pārmaiņas ārstēja, pielāgojot devu (skatīt 4.2. apakšpunktu). Lietojot alfa-2a peginterferona un ribavirīna kombinētu terapiju, līdz 2% pacientu palielinājās AlAT līmenis, kā dēļ bija nepieciešama devas pielāgošana vai terapijas pārtraukšana.

Hemolīze ir ribavirīna terapijas devu ierobežojoša toksicitāte. Hemoglobīna līmeni < 10 g/dl novēroja līdz 15% 48 nedēļas ar 1000/1200 mg ribavirīnu un alfa-2a peginterferonu ārstēto pacientu un līdz 19% ar ribavirīnu un alfa-2a interferonu ārstēto pacientu. Lietojot 800 mg ribavirīnu kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu 24 nedēļas, 3% pacientu hemoglobīna līmenis samazinājās < 10 g/dl. Vairumā gadījumu hemoglobīna līmenis samazinājās agrīni ārstēšanas sākumā un stabilizējās vienlaikus ar kompensatorisku retikulocītu skaita palielināšanos.

Vairumā gadījumu anēmija, leikopēnija un trombocitopēnija bija viegla (1. pakāpe pēc PVO klasifikācijas). No visiem pacientiem 2. pakāpes pēc PVO klasifikācijas laboratoriskās pārmaiņas konstatēja hemoglobīnam (4% pacientu), leikocītiem (24% pacientu) un trombocītiem (2% pacientu). Vidēji smagu (absolūtais neitrofīlu skaits (ANS): 0,749 - 0,5 x 10⁹/l) un smagu (ANS < 0,5 x 10⁹/l) neitropēniju konstatēja 24% (216/887) un 5% (41/887) pacientu, kuri 48 nedēļas saņēma 1000/1200 mg ribavirīna kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu.

Dažiem pacientiem, kuri saņēma ribavirīna un alfa-2a peginterferona vai alfa-2a interferona kombinētu terapiju, novēroja urīnskābes un netiešā bilirubīna līmeņa paaugstināšanos hemolīzes dēļ. Raksturlielumi sasniedza sākotnējo līmeni 4 nedēļu laikā pēc terapijas pārtraukšanas. Retos gadījumos (2/755) tas bija saistīts ar klīniskām izpausmēm (akūta podagra).

Laboratoriskās vērtības ar HIV-HCV vienlaikus inficētiem pacientiem

Lai gan HIV-HCV pacientiem hematoloģiska toksicitāte neitropēnijas, trombocitopēnijas un anēmijas veidā attīstījās biežāk, lielāko daļu gadījumu var ārstēt, pielāgojot devu un lietojot augšanas faktorus, un reti bija nepieciešama priekšlaicīga terapijas pārtraukšana. ANS samazināšanos zem 500 šūnām/mm³ novēroja 13% un 11% pacientu, kuri saņēma attiecīgi alfa-2a peginterferona monoterapiju un kombinētu terapiju. Trombocītu skaita samazināšanos zem 50 000/mm³ novēroja 10% un 8% pacientu, kuri saņēma attiecīgi alfa-2a peginterferona monoterapiju un kombinētu terapiju. Par anēmiju (hemoglobīns < 10 g/dl) ziņoja 7% un 14% attiecīgi ar alfa-2a peginterferona monoterapiju vai kombinētu terapiju ārstētiem pacientiem.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskos pētījumos nav ziņots par Moderiba pārdozēšanas gadījumiem. Hipokalciēmija un hipomagnēmija novērota cilvēkiem, lietojot devas, kas vairāk nekā četras reizes pārsniedz maksimālo ieteicamo devu. Daudzos no šiem gadījumiem intravenozi ievadīja ribavirīnu. Ņemot vērā lielo ribavirīna izkliedes tilpumu, būtisks ribavirīna daudzums netiek efektīvi izvadīts hemodialīzes ceļā.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: nukleozīdi un nukleotīdi (izņemot reversās transkriptāzes inhibitorus), ATĶ kods: J05A B04.

Darbības mehānisms

Ribavirīns ir sintētisks nukleozīdu analogs, kas in vitro darbojas pret dažiem RNS un DNS vīrusiem. Mehānisms, ar kādu ribavirīns darbojas pret HCV, nav zināms.

Pacientiem ar C hepatītu, kuriem novēroja atbildes reakciju un kuri saņēma ārstēšanu ar 180 µg alfa-2a peginterferona, HCV RNS līmenis mazinājās divfāziski. Pirmā mazināšanās fāze sākās 24 līdz 36 stundas pēc alfa-2a peginterferona lietošanas, otrā mazināšanās fāze turpinājās nākamās 4 līdz 16 nedēļas pacientiem, kuriem novēroja ilgstošu atbildes reakciju. Ribavirīns būtiski neietekmēja vīrusu sākotnējo kinētiku pirmās 4 līdz 6 nedēļas pacientiem, kurus ārstēja ar ribavirīnu un pegilētu alfa-2a interferonu vai alfa interferonu.

Ribavirīna iekšķīgi lietojamās zāļu formas hroniska C hepatīta monoterapijai pētītas vairākos klīniskos pētījumos. Šo pētījumu rezultāti liecina, ka ribavirīna monoterapija neietekmē hepatīta vīrusa (HCV RNS) izvadīšanu vai aknu histoloģijas uzlabošanos pēc 6 līdz 12 terapijas mēnešiem un 6 novērošanas mēnešiem.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Ribavirīns kombinācijā ar TIP

Pilnu klīnisko datu aprakstu šādai kombinācijai skatīt arī attiecīgo tiešas iedarbības pretvīrusu līdzekļa(-u) zāļu aprakstā. Šajā Moderiba zāļu aprakstā ir sniegts tikai ribavirīna apraksts, lietojot kopā ar (peg)interferonu.

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu

Atbildes reakcijas paredzamība

Lūdzu skatīt alfa-2a peginterferona zāļu aprakstu.

Pētījuma rezultāti ārstēšanu nesaņēmušiem pacientiem

Ribavirīna un alfa-2a peginterferona kombinācijas efektivitāti un drošību noteica 2 pivotālos pētījumos (NV15801 un NV15942), kopumā 2405 pacientiem. Pētījuma populācijā bija ar interferonu neārstēti hroniska C hepatīta pacienti, kam diagnoze apstiprināta ar nosakāmu HCV RNS līmeni serumā, palielinātu AlAT līmeni un hroniskai C hepatīta infekcijai atbilstošu aknu biopsiju. Pētījumā NR15961 (skatīt 13. tabulu) bija iekļauti tikai ar HIV-HCV vienlaikus inficēti pacienti. Šiem pacientiem bija stabila HIV slimība un vidējais CD4 T šūnu skaits bija aptuveni 500 šūnas/µl.

NV15801 pētījumā (ārstēti 1121 pacienti) salīdzināja 48 nedēļu alfa-2a peginterferona (180 µg reizi nedēļā) un ribavirīna (1000/1200 mg dienā) ārstēšanas efektivitāti ar alfa-2a peginterferona monoterapiju vai kombinētu alfa-2b interferona un ribavirīna terapiju. Alfa-2a peginterferona un ribavirīna kombinācija bija daudz efektīvāka nekā alfa-2b interferona un ribavirīna kombinēta terapija vai alfa-2a peginterferona monoterapija.

NV15942 pētījumā (ārstēti 1284 pacienti) salīdzināja divu dažādu ilgumu (24 nedēļas un 48 nedēļas) un divu dažādu ribavirīna devu (800 mg un 1000/1200 mg) ārstēšanas efektivitāti.

Pacientiem ar HCV monoinfekciju un HIV-HCV vienlaikus infekciju ārstēšanas shēmas, ilgumu un pētījuma iznākumus skatīt attiecīgi 5., 6., 7. un 13. tabulā. Viroloģisko atbildes reakciju definēja kā nenosakāmu HCV RNS līmeni plazmā, mērot ar COBAS AMPLICOR^TM HCV Test 2,0 variantu (noteikšanas robeža 100 kopijas/ml, kas atbilst 50 starptautiskām vienībām/ml), noturīgu atbildes reakciju definēja kā vienu negatīvu paraugu aptuveni 6 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas.

5.tabula: Viroloģiskā atbildes reakcija vispārējā populācijā (tostarp pacientiem bez cirozes un ar cirozi).

NV15942 pētījums

NV15801 pētījums

1000/1200 mg

ribavirīna
un
180 µg

alfa-2a peginterferona

1000/1200 mg

ribavirīna
un
180 µg

alfa-2a peginterferona

1000/1200 mg

ribavirīna
un
alfa-2a interferons
3 MSV

(N = 436)
48 nedēļas

(N = 453)
48 nedēļas

(N = 444)
48 nedēļas

Atbildes reakcija ārstēšanas beigās

68%

69%

52%

Noturīga atbildes reakcija kopumā

63%

54%*

45%*

*Atšķirību 95% TI: 3 līdz 16%, p-vērtība (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,003.

Dati par viroloģisko atbildes reakciju ar ribavirīna un alfa-2a peginterferona kombināciju ārstētiem pacientiem, kuri inficēti tikai ar HCV, atkarībā no genotipa un vīrusu slodzes pirms ārstēšanas un atkarībā no genotipa, vīrusu slodzes pirms ārstēšanas un straujas viroloģiskas atbildes reakcijas 4. nedēļā apkopotas 6. tabulā un 7. tabulā. NV15942 pētījuma rezultāti dod pamatu ārstēšanas shēmu ieteikumiem atkarībā no genotipa, sākotnējās vīrusu slodzes un viroloģiskas atbildes reakcijas 4. nedēļā (skatīt 1., 6. un 7. tabulu).

Atšķirību starp ārstēšanas shēmām parasti neietekmēja cirozes esamība/neesamība; tādēļ ārstēšanas ieteikumi pret 1., 2. vai 3. genotipa vīrusiem nav atkarīgi no šī sākotnējā raksturlieluma.

6. tabula: Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija atkarībā no genotipa un vīrusu slodzes pirms ārstēšanas pēc kombinētas ribavirīna un alfa-2a peginterferona terapijas.

NV15942 pētījums

NV15801 pētījums

800 mg

ribavirīna

un

180 µg

alfa-2a

PEG-IFN

1000/1200 mg ribavirīna

un

180 µg

alfa-2a

PEG-IFN

800 mg ribavirīna

un 180 µg

alfa-2a

PEG-IFN

1000/1200 mg ribavirīna

un 180 µg

alfa-2a

PEG-IFN

1000/1200 mg ribavirīna

un 180 µg

alfa-2a

PEG-IFN

1000/1200 mg ribavirīna
un

3 MSV

alfa-2b

interferona

24 nedēļas

24 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

1. genotips

29% (29/101)

42% (49/118)†

41% (102/250)*

52% (142/271)*†

45% (134/298)

36% (103/285)

Zema vīrusu slodze

41% (21/51)

52%

(37/71)

55% (33/60)

65%

(55/85)

53% (61/115)

44%

(41/94)

Augsta vīrusu slodze

16%

(8/50)

26%

(12/47)

36% (69/190)

47% (87/186)

40% (73/182)

33% (62/189)

2./3. genotips

84% (81/96)

81% (117/144)

79% (78/99)

80% (123/153)

71% (100/140)

61% (88/145)

Zema vīrusu slodze

85% (29/34)

83%

(39/47)

88% (29/33)

77%

(37/48)

76%

(28/37)

65%

(34/52)

Augsta vīrusu slodze

84% (52/62)

80%

(78/97)

74% (49/66)

82% (86/105)

70% (72/103)

58%

(54/93)

4. genotips

0%

(0/5)

67%

(8/12)

63%

(5/8)

82%

(9/11)

77%

(10/13)

45%

(5/11)

Zema vīrusu slodze: ≤ 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze: > 800 000 SV/ml.

*1000/1200 mg ribavirīna + 180 µg alfa-2a peginterferona 48 nedēļas pret 800 mg ribavirīnu + 180 µg alfa-2a peginterferonu 48 nedēļas: izredžu attiecība (95% TI) = 1,52 (1,07 līdz 2,17) P-vērtība (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,020

†1000/1200 mg ribavirīna + 180 µg alfa-2a peginterferona 48 nedēļas pret 1000/1200 mg ribavirīnu + 180 µg alfa-2a peginterferonu 24 nedēļas: izredžu attiecība (95% TI) = 2,12 (1,30 līdz 3,46) P-vērtība (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) = 0,002

Iespēja saīsināt ārstēšanas ilgumu līdz 24 nedēļām pacientiem ar 1. un 4. genotipa vīrusiem tika pārbaudīta, balstoties uz ilgstoši novērotu strauju viroloģisku atbildes reakciju pacientiem ar strauju viroloģisku atbildes reakciju 4. nedēļā NV15942 un ML17131 pētījumos (skatīt 7. tabulu).

7. tabula: Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija, kas balstās uz strauju viroloģisku atbildes reakciju 4. nedēļā 1. un 4. genotipa gadījumā pēc ribavirīna un alfa-2a peginterferona kombinētas terapijas pacientiem ar HCV.

NV15942 pētījums

ML17131 pētījums

1000/1200 mg

ribavirīna
un
180 µg

alfa-2a peginterferona

24 nedēļas

1000/1200 mg

ribavirīna
un
180 µg

alfa-2a peginterferona

48 nedēļas

1000/1200 mg

ribavirīna
un
180 µg

alfa-2a peginterferona

24 nedēļas

1. genotips SVA

90% (28/31)

92% (47/51)

77% (59/77)

Zema vīrusu slodze

93% (25/27)

96% (26/27)

80% (52/65)

Augsta vīrusu slodze

75% (3/4)

88% (21/24)

58% (7/12)

1. genotips bez SVA

24% (21/87)

43% (95/220)

-

Zema vīrusu slodze

27% (12/44)

50% (31/62)

-

Augsta vīrusu slodze

21% (9/43)

41% (64/158)

-

4. genotips SVA

(5/6)

(5/5)

92% (22/24)

4. genotips bez SVA

(3/6)

(4/6)

-

Zema vīrusu slodze: ≤ 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze: > 800 000 SV/ml.

SVA = strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS nav nosakāma) 4. nedēļā un HCV RNS nav nosakāma 24. nedēļā;

Lai gan dati ir ierobežoti, tie liecina, ka ārstēšanas saīsināšana līdz 24 nedēļām var būt saistīta ar lielāku recidīva risku (skatīt 8. tabulu).

8. tabula: Viroloģiskas atbildes reakcijas recidīvs ārstēšanas beigās pacientiem ar strauju viroloģisku atbildes reakciju.

NV15942 pētījums

NV15801 pētījums

1000/1200 mg

ribavirīna

un

180 µg

alfa-2a peginterferona

24 nedēļas

1000/1200 mg

ribavirīna

un

180 µg

alfa-2a peginterferona

48 nedēļas

1000/1200 mg

ribavirīna

un

180 µg

alfa-2a peginterferona 48 nedēļas

1. genotips SVA

6,7% (2/30)

4,3% (2/47)

0% (0/24)

Zema vīrusu slodze

3,8% (1/26)

0% (0/25)

0% (0/17)

Augsta vīrusu slodze

25% (1/4)

9,1% (2/22)

0% (0/7)

4. genotips SVA

(0/5)

(0/5)

0% (0/4)

Ārstēšanas ilguma saīsināšana līdz 16 nedēļām pacientiem ar 2. vai 3. genotipu tika pārbaudīta, pamatojoties uz ilgstošu strauju viroloģisko atbildes reakciju, kas novērota pacientiem ar strauju viroloģisko atbildes reakciju līdz 4. nedēļai NV17317 pētījumā (skatīt 9. tabulu).

NV17317 pētījumā pacienti, kuri bija inficēti ar 2. vai 3. vīrusa genotipu saņēma 180 µg alfa-2a peginterferona s.c. nedēļā un 800 mg ribavirīna devu un tika randomizēti ārstēšanai vai nu uz 16, vai 24 nedēļām. Kopumā ārstēšana 16 nedēļas izraisīja mazāku ilgstošu viroloģisko atbildes reakciju (65%) nekā 24 nedēļu ārstēšana (76%) (p < 0,0001).

Ilgstošā viroloģiskā atbildes reakcija, kas tika sasniegta ar 16 nedēļu ārstēšanu un ar 24 nedēļu ārstēšanu, tika pārbaudīta arī retrospektīvā apakšgrupas analīzē pacientiem, kuri bija HCV RNS negatīvi līdz 4. nedēļai un kuriem sākotnēji bija ZVS (skatīt 9. tabulu).

9. tabula: Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija kopumā un pamatojoties uz strauju viroloģisko atbildes reakciju līdz 4. nedēļai 2. vai 3. genotipam pēc ribavirīna kombinētās terapijas ar alfa-2a peginterferonu HCV pacientiem.

NV17317 pētījums

800 mg ribavirīna un 180 µg alfa-2a peginterferona
16 nedēļas

800 mg ribavirīna un 180 µg alfa-2a peginterferona
24 nedēļas

Ārstēšanās atšķirības
95% TI

p vērtība

2. vai 3. genotips

65%

(443/679)

76%

(478/630)

-10,6%

(-15,5%; -0,06%)

p < 0,0001

2. vai 3. genotips SVA

82%

(378/461)

90%

(370/410)

-8,2%

(-12,8%; -3,7%)

p = 0,0006

Zema vīrusu slodze

89%

(147/166)

94%

(141/150)

-5,4%

(-12%; 0,9%)

p = 0,11

Augsta vīrusu slodze

78%

(231/295)

88%

(229/260)

-9,7%

(-15,9%; -3,6%)

p = 0,002

Zema vīrusu slodze: ≤ 800 000 SV/ml sākotnēji; augsta vīrusu slodze: > 800 000 SV/ml sākotnēji

SVA: strauja viroloģiska atbildes reakcija (HCV RNS negatīvs) līdz 4. nedēļai

Pašlaik nav skaidrs, vai gadījumos, kad ārstēšana saīsināta līdz 16 nedēļām, lielāka ribavirīna deva (piemēram, 1000/1200 mg liela dienas deva, ņemot vērā ķermeņa masu) SVA biežumu palielinās vairāk nekā 800 mg liela dienas deva.

Dati liecināja, ka ārstēšanas ilguma saīsināšana līdz 16 nedēļām ir saistīta ar lielāku recidīva risku (skatīt 10. tabulu).

10. tabula: Viroloģiskās atbildes reakcijas recidīvs pēc ārstēšanas pabeigšanas pacientiem ar 2. vai 3. genotipu un strauju viroloģisko atbildes reakciju.

NV17317 pētījums

800 mg ribavirīna un

180 µg alfa-2a peginterferona
16 nedēļas

800 mg ribavirīna un

180 µg alfa-2a peginterferona
24 nedēļas

Ārstēšanās atšķirības
95% TI

p vērtība

2. vai 3. genotips SVA

15%

(67/439)

6%

(23/386)

9,3%

(5,2%; 13,6%)

p < 0,0001

Zema vīrusu slodze

6%

(10/155)

1%

(2/141)

5%

(0,6%; 10,3%)

p = 0,04

Augsta vīrusu slodze

20%

(57/284)

9%

(21/245)

11,5%

(5,6%; 17,4%)

p = 0,0002

Hronisks C hepatīts agrāk ārstētiem pacientiem, kuri nereaģē uz ārstēšanu

Pētījumā MV17150 pacienti, kuri nereaģēja uz iepriekš veikto terapiju ar pegilēto alfa-2b interferonu kopā ar ribavirīnu, tika randomizēti iedalīti četru atšķirīgu terapijas veidu saņemšanai:

12 nedēļas ilgai 360 µg lielu alfa-2a peginterferona nedēļas devu lietošanai, kam seko vēl 60 nedēļas ilga 180 µg lielu nedēļas devu lietošana;

12 nedēļas ilgai 360 µg lielu alfa-2a peginterferona nedēļas devu lietošanai, kam seko vēl 36 nedēļas ilga 180 µg lielu nedēļas devu lietošana;

72 nedēļas ilgai 180 µg lielu alfa-2a peginterferona nedēļas devu lietošanai;

48 nedēļas ilgai 180 µg lielu alfa-2a peginterferona nedēļas devu lietošanai.

Visi pacienti ribavirīnu (1000 vai 1200 mg dienā) saņēma kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu. Visas terapijas grupas, nesaņemot terapiju, tika novērotas 24 nedēļas.

Multiplās regresijas un apvienoto grupu analīzes rezultāti, kas iegūti, vērtējot ārstēšanas ilgumu un indukcijas devas lielumu, ir viennozīmīgi norādījuši, ka, galvenais, ilgstošas viroloģiskās atbildes reakcijas priekšnoteikums ir 72 nedēļas ilga ārstēšana. Ilgstošās viroloģiskās atbildes reakcijas (sustained virological response; SVR) atšķirības, kuru pamatā ir ārstēšanas ilgums, pacientu demogrāfiskais raksturojums un vislabākā atbildes reakcija pret iepriekš veikto ārstēšanu, ir parādīta 11. tabulā.

11. tabula: Viroloģiskā atbildes reakcija (virological response; VR) 12. nedēļā un ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija (SVR) pacientiem ar viroloģisku atbildes reakciju 12. nedēļā pēc kombinētas terapijas ar ribavirīnu un alfa-2a peginterferonu (pacientiem bez atbildes reakcijas uz ārstēšanu ar alfa-2b peginterferonu kopā ar ribavirīnu).

1000/1200 mg

ribavirīna

un

360/180 vai 180 μg

alfa-2a peginterferona

72 vai 48 nedēļas

(N = 942)

VR pacientiem 12. nedēļā^a

1000/1200 mg

ribavirīna

un

360/180 vai 180 μg alfa-2a peginterferona

72 nedēļas

(N = 473)

SVR pacientiem ar VR 12. nedēļā^b

1000/1200 mg

ribavirīna

un

360/180 vai 180 μg alfa-2a

peginterferona

48 nedēļas

(N = 469)

SVR pacientiem ar VR 12. nedēļā^b

(N = 876)

(N = 100)

(N = 57)

Kopā

18% (157/876)

57% (57/100)

35% (20/57)

Zema vīrusu slodze

35% (56/159)

63% (22/35)

38% (8/21)

Augsta vīrusu slodze

14% (97/686)

54% (34/63)

32% (11/34)

1./4. genotips

17% (140/846)

55% (52/94)

35% (16/46)

Zema vīrusu slodze

35% (54/154)

63% (22/35)

37% (7/19)

Augsta vīrusu slodze

13% (84/663)

52% (30/58)

35% (9/26)

2./3. genotips

58% (15/26)

(4/5)

(3/10)

Zema vīrusu slodze

(2/5)

-

(1/2)

Augsta vīrusu slodze

(11/19)

(3/4)

(1/7)

Cirozes stāvoklis

Ciroze

8% (19/239)

(6/13)

(3/6)

Cirozes nav

22% (137/633)

59% (51/87)

34% (17/50)

Vislabākā atbildes reakcija agrāk veiktās ārstēšanas laikā

HCV RNS koncentrācijas pazemināšanās par ≥2log₁₀

28% (34/121)

68% (15/22)

(6/12)

HCV RNS koncentrācijas pazemināšanās par < 2log₁₀

12% (39/323)

64% (16/25)

(5/14)

Vislabākā atbildes reakcija agrāk veiktās ārstēšanas laikā nav bijusi

19% (84/432)

49% (26/53)

29% (9/31)

Liela vīrusu slodze: > 800 000 SV/ml, maza vīrusu slodze: ≤800 000 SV/ml.

a Attiecībā uz pacientiem, kuri 12. nedēļā sasniedza vīrusu aktivitātes nomākumu (nenosakāma HCV RNS koncentrācija, < 50 SV/ml), tika uzskatīts, ka viņiem 12. nedēļā ir raksturīga viroloģiska atbildes reakcija. Pacienti, par kuriem 12. nedēļā netika iegūti rezultāti par HCV RNS koncentrāciju, no analīzes tika izslēgti.

b Attiecībā uz pacientiem, kuri 12. nedēļā sasniedza vīrusu aktivitātes nomākumu, bet par kuriem netika iegūti rezultāti par HCV RNS koncentrāciju novērošanas beigās, tika uzskatīts, ka viņi uz ārstēšanu nereaģē.

HALT-C pētījumā pacienti ar hronisku C hepatītu un progresējošu fibrozi vai cirozi, kuri nereaģēja uz iepriekš veikto terapiju ar alfa interferonu vai pegilēto alfa interferonu monoterapijas veidā vai kombinācijā ar ribavirīnu, tika ārstēti ar 180 µg lielām alfa-2a peginterferona nedēļas un 1000/1200 mg lielām ribavirīna dienas devām. Pacientiem, kuri pēc 20 nedēļas ilgas ārstēšanas sasniedza nenosakāmu HCV RNS koncentrāciju, 48 nedēļas tika turpināta ārstēšana ar alfa-2a peginterferona un ribavirīna kombināciju, kam pēc ārstēšanas beigām sekoja 24 nedēļas ilga novērošana. Ilgstošās viroloģiskās atbildes reakcijas iespēja mainījās atkarīgi no agrāk izmantotās ārstēšanas shēmas (skatīt 12. tabulu).

12. tabula: HALT-C pētījumā novērotā ilgstošā viroloģiskā atbildes reakcija populācijā, kas nereaģēja uz iepriekš veikto ārstēšanu.

Iepriekš veiktā ārstēšana

1000/1200 mg ribavirīna

un 180 µg alfa-2a peginterferona

48 nedēļas

Interferons

27% (70/255)

Pegilētais interferons

34% (13/38)

Interferons kopā ar ribavirīnu

13% (90/692)

Pegilētais interferons kopā ar ribavirīnu

11% (7/61)

HCV pacienti ar normālu AlAT līmeni

NR16071 pētījumā HCV slimnieki ar normālu AlAT līmeni tika randomizēti ārstēšanai ar 180 µg alfa-2a peginterferona nedēļā kopā ar 800 miligramiem ribavirīna dienā 24 vai 48 nedēļas, pēc tam ievērojot 24 nedēļu ilgu novērošanas periodu bez ārstēšanas, vai neārstētā kontroles grupā 72 nedēļas. Šī pētījuma terapijas grupās novērotās SVR bija līdzīgas kā atbilstošās NV15942 pētījuma terapijas grupās.

Bērni un pusaudži

Pētnieka sponsorēta pētījuma CHIPS (Chronic Hepatitis C International Paediatric Study) laikā

65 bērni un pusaudži vecumā no 6 līdz 18 gadiem ar hronisku HCV infekciju 24 nedēļas (2. un 3. genotipa gadījumā) vai 48 nedēļas (visu pārējo genotipu gadījumā) tika ārstēti ar 100 µg/m² lielām alfa-2a peginterferona devām vienu reizi nedēļā s. c. un 15 mg/kg lielām ribavirīna dienas devām. Provizoriskie un ierobežotie drošuma dati neuzrādīja redzamas novirzes no jau zināmā šīs kombinācijas drošuma profila pieaugušajiem ar hronisku HCV infekciju, tomēr, kas būtiski minēt, ka nav aprakstīta iespējamā ietekme uz augšanu. Attiecībā uz efektivitāti iegūtie rezultāti bija līdzīgi tiem, kas aprakstīti pieaugušajiem.

Pacienti ar vienlaikus HIV-HCV infekciju

Pacientu, kuri ārstēti ar ribavirīna un alfa-2a peginterferona kombinētu terapiju, viroloģisku atbildes reakciju saistība ar genotipu un vīrusu slodzi pirms ārstēšanas pacientiem, kam vienlaikus ir HIV-HCV infekcija, apkopota 13. tabulā.

13. tabula: Ilgstoša viroloģiska atbildes reakcija atkarībā no genotipa un vīrusu slodzes pirms ārstēšanas pēc kombinētas ribavirīna un alfa-2a peginterferona terapijas pacientiem ar HIV-HCV vienlaikus infekciju

NR15961 pētījums

3 MSV

alfa-2a interferona

un

800 mg ribavirīna

180 µg

alfa-2a peginterferona

un

placebo

180 µg

alfa-2a interferona

un

800 mg ribavirīna

48 nedēļas

48 nedēļas

48 nedēļas

Visi pacienti

12% (33/285)*

20% (58/286)*

40% (116/289)*

1. genotips

7% (12/171)

14% (24/175)

29% (51/176)

Zema vīrusu slodze

19% (8/42)

38% (17/45)

61% (28/46)

Augsta vīrusu slodze

3% (4/129)

5% (7/130)

18% (23/130)

2. - 3. genotips

20% (18/89)

36% (32/90)

62% (59/95)

Zema vīrusu slodze

27% (8/30)

38% (9/24)

61% (17/28)

Augsta vīrusu slodze

17% (10/59)

35% (23/66)

63% (42/67)

Zema vīrusu slodze = < 800 000 SV/ml; augsta vīrusu slodze = > 800 000 SV/ml

* 180 µg alfa-2a peginterferona + 800 mg ribavirīna vs. 3 MSV alfa-2a interferona + 800 mg ribavirīna: izredžu attiecība (95% TI) = 5,40 (3,42 - 8,54), P vērtība (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) < 0,0001.

180 µg alfa-2a peginterferona + 800 mg ribavirīna vs. 180 µg alfa-2a peginterferona: izredžu attiecība (95% TI) = 2,89 (1,93 - 4,32), P vērtība (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) < 0,0001.

3 MSV alfa-2a interferona + 800 mg ribavirīna vs. 180 µg alfa-2a peginterferona: izredžu attiecība (95% TI) = 0,53 (0,33 - 0,85), P vērtība (stratificēts Cochran-Mantel-Haenszel tests) < 0,0084.

Turpmākā pētījumā (NV18209) pacientiem ar vienlaicīgu 1. genotipa HCV un HIV infekciju tika salīdzināta ārstēšana, izmantojot 180 µg alfa-2a peginterferona nedēļā un vai nu 800 mg, vai 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (≥ 75 kg) ribavirīna dienā 48 nedēļas. Pētījums nebija plānots, lai novērtētu efektivitāti. Lietošanas drošuma raksturojums abās ribavirīna grupās atbilda zināmajam alfa-2a peginterferona plus ribavirīna kombinētās terapijas lietošanas drošuma raksturojumam un neliecināja ne par kādām nozīmīgām atšķirībām, izņemot nedaudz biežāk sastopamu anēmiju lielās ribavirīna devas grupā.

Ribavirīns kombinācijā ar alfa-2a interferonu

Alfa-2a interferona monoterapijas vai kombinētas terapijas ar iekšķīgi lietotu ribavirīnu terapeitisko efektivitāti salīdzināja klīniskos pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar slimības recidīvu, kam ir viroloģiski, bioķīmiski un histoloģiski apstiprināts hronisks C hepatīts. 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigšanas novērtēja ilgstošu bioķīmisku un viroloģisku, kā arī histoloģisku uzlabošanos.

Pacientiem ar recidīvu (M23136; N = 99) novēroja statistiski nozīmīgu 10 kārtīgu ilgstošas viroloģiskās un bioķīmiskās atbildes reakcijas pieaugumu (no 4% līdz 43%; p < 0,01). Kombinētas terapijas labvēlīgā ietekme atspoguļojās arī atbildes reakcijas pakāpē atkarībā no HCV genotipa vai sākotnējās vīrusu slodzes. Kombinētas terapijas un interferona monoterapijas grupās ilgstošas atbildes reakcijas pakāpe ar 1. genotipa HCV inficētiem pacientiem bija attiecīgi 28% pret 0% un ar ne-1. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem attiecīgi 58% pret 8%. Turklāt, kombinēta terapija veicina arī histoloģisku uzlabošanos. Lietojot alfa-2a interferonu (3 MSV 3 reizes nedēļā) kopā ar ribavirīnu iepriekš neārstētiem pacientiem (N = 40), neliela publicēta pētījuma dati liecina par labvēlīgiem rezultātiem (monoterapija pret kombinētu terapiju; 6% pret 48%, p < 0,04).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Pēc vienreizējas ribavirīna devas iekšķīgas lietošanas ribavirīns uzsūcas ātri (vidējais T_max = 1 - 2 stundas). Ribavirīna beigu fāzes pusperiods pēc vienas ribavirīna devas lietošanas vidēji ir 140 līdz 160 stundas. Literatūras dati par ribavirīnu liecina, ka uzsūkšanās ir plaša, aptuveni 10% radioloģiski iezīmētās devas izdalās ar izkārnījumiem. Taču pirmā loka metabolisma dēļ absolūtā bioloģiskā pieejamība ir aptuveni 45 - 65%. Pēc vienreizējas 200 - 1200 mg ribavirīna devas lietošanas starp devu un AUC_tf ir aptuvena lineāra sakarība. Vidējais šķietamais ribavirīna klīrenss pēc vienreizējas 600 mg ribavirīna devas iekšķīgas lietošanas ir 22 - 29 litri/stundā. Pēc ribavirīna lietošanas izkliedes tilpums ir aptuveni 4500 l. Ribavirīns nesaistās ar plazmas olbaltumiem.

Pēc vienreizējas ribavirīna devas iekšķīgas lietošanas ribavirīnam piemīt lielas farmakokinētikas atšķirības cilvēku vidū un konkrētam cilvēkam (AUC un Cmax atšķirība vienam cilvēkam ≤ 25%), kas varētu būt saistīts ar plašu pirmā loka metabolismu un zāļu izplatību asinīs un ārpus tām.

Ribavirīna transports ārpus plazmas visvairāk ir pētīts eritrocītos un konstatēts, ka izplatību nodrošina galvenokārt e_s-tipa līdzsvarojošas nukleozīdu transportvielas. Šī veida transportviela ir gandrīz visa veida šūnās un var būt par iemeslu lielajam ribavirīna sadales tilpumam. Attiecība starp ribavirīna koncentrāciju asinīs un plazmā ir aptuveni 60 : 1; ribavirīna pārpalikums asinīs ir eritrocītos sekvestrētu ribavirīna nukleotīdu veidā.

Ribavirīns metabolizējas divos veidos: 1) atgriezeniska fosforilēšana, 2) sadalīšanas ceļš ar deribozilēšanu un amīdu hidrolīzi līdz triazola karboksilskābes metabolītam. Ribavirīns un tā triazola karboksiamīda un triazola karboksilskābes metabolīti izdalās caur nierēm.

Pēc vairāku devu lietošanas ribavirīns ekstensīvi uzkrājas plazmā; pēc literatūras datiem AUC_12h pēc vairāku devu lietošanas ir sešas reizes lielāks nekā pēc vienreizējas devas lietošanas. Pēc 600 mg iekšķīgas lietošanas divreiz dienā līdzsvara koncentrācija tika sasniegta aptuveni pēc 4 nedēļām, vidējā līdzsvara koncentrācija plazmā bija aptuveni 2200 ng/ml. Pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas pusperiods bija aptuveni 300 stundas, kas, iespējams, atspoguļo lēno elimināciju no ārpus plazmas telpām.

Uztura ietekme

Lietojot ar taukiem bagātas maltītes laikā, vienreizējas perorālas ribavirīna 600 mg devas bioloģiskā pieejamība bija palielināta. Lietojot ribavirīnu vienlaikus ar taukiem bagātām brokastīm, ribavirīna iedarbības raksturlielumi AUC_{(0 - 192 h)} un C_max palielinājās attiecīgi par 42% un 66%, salīdzinot ar lietošanu tukšā dūšā. Šo vienreizējas devas pētījuma rezultātu klīniskā nozīme nav zināma. Ribavirīna iedarbība pēc vairāku devu lietošanas vienlaikus ar uzturu bija līdzīga kā pacientiem, kuri saņēma alfa-2a peginterferonu un ribavirīna un alfa-2b interferonu un ribavirīnu. Lai sasniegtu optimālu ribavirīna koncentrāciju plazmā, ribavirīnu ieteicams lietot kopā ar uzturu.

Nieru darbība

Pacientiem, kuriem kreatinīna klīrenss ir ≤ 50 ml/min, tostarp pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā (NSTS), kuriem tiek veikta ilgstoša hemodialīze, ir samazināts šķietamais ribavirīna klīrenss, kuru raksturojošā vērtība ir aptuveni 30% no tās, kas konstatēta pacientiem ar normālu nieru darbību. Pamatojoties uz nelielu pētījumu par pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss ≤ 50 ml/min), kuri lietoja mazākas - 600 mg un 400 mg ribavirīna dienas devas, tika konstatēts, ka ribavirīna iedarbības intensitāte plazmā (AUC) tiem bija par 20 līdz 30% lielāka nekā pacientiem ar normālu nieru darbību (kreatinīna klīrenss > 80 ml/min), kuri saņēma ribavirīna standartdevas. Pacientiem ar NSTS, kuriem tika veikta ilgstoša hemodialīze un kuri saņēma 200 mg lielas ribavirīna dienas devas, ribavirīna vidējās iedarbības intensitātes (AUC) vērtība bija par 20% zemāka, salīdzinot ar pacientiem ar normālu nieru darbību, kuri saņēma 1000/1200 mg lielas ribavirīna dienas standartdevas. Ribavirīnu no plazmas iespējams izvadīt ar hemodialīzes palīdzību un ekstrakcijas pakāpe ir aptuveni 50%; tomēr, ņemot vērā ribavirīna lielo izkliedes tilpumu, nav iespējama būtiska ribavirīna daudzuma izvadīšana no organisma hemodialīzes ceļā. Pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem nieru darbības traucējumiem, kuri saņēma šajā pētījumā vērtētās devas, biežāk novēroja blakusparādības. Pamatojoties uz farmakokinētisko modelēšanu un simulāciju, pacientiem ar būtiskiem nieru darbības traucējumiem ir ieteicama devu pielāgošana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Paredzams, ka šīs pielāgotās devas nodrošinās ribavirīna iedarbības intensitāti plazmā līdzvērtīgi vērtībām, kas iegūtas pacientiem ar normālu nieru funkciju, saņemot ribavirīna standarta devu. Vairums ieteikto devu iegūtas no FK modelēšanas un simulēšanas un nav pētītas klīniskajos pētījumos.

Aknu darbība

Vienreizējas ribavirīna devas farmakokinētika pacientiem ar viegliem, vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (A, B vai C pakāpe pēc Child-Pugh klasifikācijas) ir līdzīga kā veseliem kontrolgrupas pārstāvjiem.

Lietošana pacientiem, kuri vecāki par 65 gadiem

Specifiska farmakokinētikas novērtēšana gados vecākiem cilvēkiem nav veikta. Tomēr publicētajā populācijas farmakokinētikas pētījumā vecums nebija galvenais ribavirīna kinētiku ietekmējošais faktors; noteicošais faktors ir nieru darbība.

Lietošana pacientiem vecumā līdz 18 gadiem

Skatīt zāļu, kas indicēti kombinācijā ar Moderiba šai pacientu grupai, zāļu aprakstu. Pacientiem vecumā līdz 18 gadiem nav veikta ribavirīna farmakokinētiskā analīze.

Populācijas farmakokinētika

Populācijas farmakokinētikas analīzi veica, izmantojot plazmas koncentrācijas raksturlielumus no pieciem klīniskiem pētījumiem. Lai gan ķermeņa masa un rase bija statistiski nozīmīgi faktori klīrensa modelī, tikai ķermeņa masas ietekme bija klīniski nozīmīga. Klīrenss palielinājās kā ķermeņa masas funkcija un svārstījās no 17,7 līdz 24,8 l/h, ja ķermeņa masa bija no 44 līdz 155 kg. Kreatinīna klīrenss (pat 34 ml/min) neietekmēja ribavirīna klīrensu.

Iekļūšana sēklas šķidrumā

Ribavirīna iekļūšana sēklas šķidrumā nav pētīta. Ribavirīna koncentrācija sēklas šķidrumā ir aptuveni divas reizes lielāka nekā serumā. Taču ribavirīna sistēmiskā iedarbība sieviešu kārtas partnerei pēc dzimumakta ar ārstētu pacientu ir aptuveni noskaidrota, un tā ir ļoti neliela, salīdzinot ar ribavirīna terapeitisko koncentrāciju plazmā.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Visām dzīvnieku sugām, ar kurām veikti atbilstoši pētījumi, ribavirīnam konstatēta teratogēniska un/vai embriotoksiska iedarbība, lietojot daudz mazākas devas nekā cilvēkam ieteicamā deva. Konstatētas galvaskausa, aukslēju, acu, žokļa, ekstremitāšu, skeleta un kuņģa - zarnu trakta anomālijas. Teratogēniskās iedarbības sastopamība un smaguma pakāpe pieaug, palielinot devu. Augļu un pēcnācēju dzīvotspēja ir samazināta.

Dzīvnieku pētījumos, tostarp pētījumos ar suņiem un pērtiķiem, eritrocīti ir galvenais ribavirīna toksicitātes mērķis. Anēmija rodas neilgi pēc zāļu lietošanas uzsākšanas, bet izzūd ātri pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Hipoplastisku anēmiju subhroniskā pētījumā novēroja tikai žurkām, lietojot lielu devu - 160 mg/kg dienā.

Samazinātu leikocītu un/vai limfocītu skaitu stabili konstatēja atkārtotu devu grauzēju un suņu toksicitātes pētījumos ar ribavirīnu un pārejoši - subhroniskā pētījumā, lietojot ribavirīnu pērtiķiem. Atkārtotu devu toksicitātes pētījumos žurkām konstatēja aizkrūts dziedzera limfoīdo audu izsīkumu un/vai no aizkrūts dziedzera atkarīgo apvidu (periarteriolāro limfoīdo audu, baltās pulpas) izsīkumu liesā un apzarņa limfmezglos. Pēc ribavirīna atkārtotas lietošanas suņiem konstatēja divpadsmitpirkstu zarnas kriptu dilatācijas/nekrozes palielināšanos, kā arī hronisku iekaisumu tievā zarnā un erozijas tievās zarnas apakšējā trešdaļā.

Atkārtotu devu pētījumos ar pelēm, lai pētītu ribavirīna ietekmi uz sēkliniekiem un spermu, patoloģiskas spermas pārmaiņas radās, lietojot dzīvniekiem daudz mazākas devas par terapeitiskām devām. Pārtraucot ārstēšanu, ribavirīna toksiskā ietekme uz sēkliniekiem gandrīz pilnībā izzuda viena vai divu spermatoģenēzes ciklu laikā.

Genotoksicitātes pētījumos pierādīts, ka ribavirīnam piemīt genotoksiska iedarbība. Ribavirīns bija aktīvs in vitro transformācijas testā. Genotoksisku iedarbību novēroja in vivo peļu kodoliņu testos. Dominantes letalitātes tests žurkām bija negatīvs, kas liecina, ka žurkām radušās mutācijas netiek nodotas tālāk ar vīrišķām gametām. Ribavirīns ir iespējami kancerogēnisks cilvēkam.

Ribavirīna lietošana kombinācijā ar alfa-2a peginterferonu neizraisīja negaidītu toksicitāti pērtiķiem. Galvenā ārstēšanas izraisītā novirze bija viegla vai vidēji smaga anēmija, tā bija izteiktāka nekā lietojot katru aktīvo vielu atsevišķi.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze

Laktozes monohidrāts

Kroskarmelozes nātrija sāls

Povidons

Magnija stearāts

Apvalks

Polivinilspirts

Titāna dioksīds (E171)

Makrogols 3350

Talks

Indigotīna alumīnija laka (E132) - 200 mg

Briljantzilā FCF alumīnija laka (E133) - 400 mg

Briljantzilā FCF alumīnija laka (E133) - 600 mg

Karnauba vasks

Nesaderība

Nav piemērojama.

Uzglabāšanas laiks

gadi.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši temperatūras uzglabāšanas apstākļi.

Pudeli uzglabāt cieši noslēgtu, lai pasargātu no mitruma.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Moderiba apvalkotās tabletes ir pieejamas augsta blīvuma polietilēna (ABPE) pudelēs ar bērniem neatveramu polipropilēna uzskrūvējamu vāciņu.

200 mg stiprums tiek piedāvāts iepakojumos ar 168 apvalkotām tabletēm.

400 mg stiprums tiek piedāvāts iepakojumos ar 56 apvalkotām tabletēm.

600 mg stiprums tiek piedāvāts iepakojumos ar 56 apvalkotām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Ribavirīna teratogēnā riska dēļ, tabletes nedrīkst salauzt vai sasmalcināt.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie SIA

Vaiņodes 1,

Rīga, LV-1004

Latvija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Moderiba 200 mg apvalkotās tabletes: 13-0027

Moderiba 400 mg apvalkotās tabletes: 13-0028

Moderiba 600 mg apvalkotās tabletes: 13-0029

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2013.gada 13.februāris

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

04/2018

SASKAŅOTS ZVA 19-04-2018

PAGE \* MERGEFORMAT 1