Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Mesar Plus 40 mg/25 mg apvalkotās tabletes

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 40 mg olmesartāna medoksomila (Olmesartanum medoxomilum) un 25 mg hidrohlortiazīda (Hydrochlorothiazidum).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

katra apvalkotā tablete satur 221,4 mg laktozes monohidrāta.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete.

Rozā, ovālas, apvalkotas 15 x 7 mm tabletes ar iespiedumu C25 vienā pusē.

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Esenciālas hipertensijas ārstēšana.

Mesar Plus 40 mg/25 mg fiksētā devu kombinācija indicēta pieaugušiem pacientiem, kuriem asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt tikai ar 40 mg olmesartāna medoksomila.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Pieaugušajiem

Mesar Plus 40 mg/25 mg ieteicamā deva ir pa 1 tabletei dienā.

Mesar Plus 40 mg/12,5 mg var lietot pacientiem, kuriem asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt tikai ar 40 mg olmesartāna medoksomila.

Mesar Plus 40 mg/25 mg var lietot pacientiem, kuriem asinsspiedienu nevar pietiekami kontrolēt ar Mesar Plus 40 mg/12,5 mg fiksētās devas kombināciju.

Ērtības labad pacientiem, kuri saņem olmesartāna medoksomilu un hidrohlortiazīdu atsevišķu tablešu veidā, var turpināt ārstēšanu ar Mesar Plus 40 mg/12,5 mg vai 40 mg/25 mg tabletēm, kas satur tādas pašas aktīvo vielu devas.

Mesar Plus 40 mg/25 mg var lietot vai nu ēšanas laikā, vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Gados veciem cilvēkiem (no 65 gadu vecuma)

Gados veciem cilvēkiem ieteicama tāda pati kombinētā preparāta deva kā pieaugušajiem. Stingri jākontrolē asinsspiediens.

Pavājināta nieru darbība

Mesar Plus ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min).

Maksimālā olmesartāna medoksomila deva pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 60 ml/min) ir 20 mg olmesartāna medoksomila vienu reizi dienā, jo lielāku devu lietošanas pieredze šajā pacientu grupā ir neliela, un ieteicama periodiska kontrole.

Tāpēc Mesar Plus 40 mg/25 mg ir kontrindicēts visu nieru darbības traucējumu stadiju gadījumā (skatīt 4.3., 4.4., 5.2. apakšpunktu).

Pavājināta aknu darbība

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem Mesar Plus 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg jālieto uzmanīgi (skatīt 4.4., 5.2. apakšpunktu). Pacientiem ar pavājinātu aknu darbību, kuri saņem diurētiskos līdzekļus un/vai citus antihipertensīvos līdzekļus, stingri jākontrolē asinsspiediens un nieru darbība. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākumdeva ir pa 10 mg olmesartāna medoksomila vienu reizi dienā, un maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 20 mg reizi dienā. Nav pieredzes par olmesartāna medoksomila lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Tāpēc Mesar Plus 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg nedrīkst lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.3., 5.2. apakšpunktu), kā arī ar holestāzi un žultsceļu obstrukciju (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Mesar Plus 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg lietošanas drošums un efektivitāte bērniem un par 18 gadiem jaunākiem pusaudžiem nav noskaidrota. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Tablete jānorij, uzdzerot pietiekami daudz šķidruma (piemēram, glāzi ūdens). Tableti nedrīkst košļāt. Tā jālieto katru dienu vienā un tai pašā laikā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvajām vielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai citiem sulfonamīdu atvasinājumiem (jo hidrohlortiazīds ir sulfonamīdu atvasinājums).

Nieru darbības traucējumi (skatīt 4.4. un 5.2. apakšpunktu).

Refraktāra hipokaliēmija, hiperkalciēmija, hiponatriēmija un simptomātiska hiperurikēmija.

Vidēji smagi un smagi aknu darbības traucējumi, holestāze un obstruktīvi žultsceļu traucējumi (skatīt 5.2. apakšpunktu).

2. un 3. grūtniecības trimestris (skatīt 4.4. un 4.6. apakšpunktu).

Pacientiem ar cukura diabētu vai nieru darbības traucējumiem (GFĀ < 60 ml/min/1,73 m²) Mesar Plus lietošana kopā ar aliskirēnu saturošām zālēm ir kontrindicēta (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanās

Pacientiem, kuriem pēc intensīvas diurētiskas terapijas, samazinātas sāls uzņemšanas ar uzturu, caurejas vai vemšanas ir intravaskulāra šķidruma tilpuma samazināšanās un/vai nātrija deficīts, var rasties simptomātiska hipotensija, īpaši pēc pirmās devas lietošanas. Tāpēc šķidruma tilpuma samazināšanās un/vai nātrija deficīts jānovērš pirms Mesar Plus lietošanas.

Citi stāvokļi, kad tiek stimulēta renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēma

Pacientiem, kuriem asinsvadu tonuss un nieru darbība ir atkarīga galvenokārt no renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas darbības (piemēram, pacientiem ar smagu sastrēguma sirds mazspēju vai nieru pamatslimību, tostarp nieru artērijas stenozi), ārstēšana ar zālēm, kas ietekmē šo sistēmu, izraisīja akūtu hipotensiju, azotēmiju, oligūriju vai reti – akūtu nieru mazspēju.

Renovaskulāra hipertensija

Ārstējot pacientus ar abpusēju nieru artēriju stenozi vai vienīgās funkcionējošās nieres artērijas stenozi ar zālēm, kas ietekmē renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmu, ir palielināts smagas hipotensijas un nieru mazspējas risks.

Pavājināta nieru darbība un nieru pārstādīšana

Mesar Plus nedrīkst lietot pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss <30 ml/min).

Maksimālā olmesartāna medoksomila deva pacietiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 60 ml/min) ir 20 mg olmesartāna medoksomila vienu reizi dienā. Tomēr šiem pacientiem Mesar Plus 20 mg/12,5 mg un 20 mg/25 mg jālieto piesardzīgi un periodiski jāpārbauda kālija, kreatinīna un urīnskābes līmenis serumā. Pacientiem ar traucētu nieru darbību iespējama tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu izraisīta azotēmija. Ja parādās progresējošu nieru bojājumu pazīmes, terapija rūpīgi jāpārskata, apsverot diurētiskā līdzekļa lietošanas pārtraukšanas nepieciešamību.

Tāpēc Mesar Plus 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg ir kontrindicēts visu nieru darbības traucējumu stadiju gadījumā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Nav pieredzes par Mesar Plus lietošanu pacientiem, kuriem nesen pārstādīta niere.

Renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde

Ir pierādījumi, ka vienlaicīga AKE inhibitoru, angiotenzīna II receptoru blokatoru vai aliskirēna lietošana palielina hipotensijas, hiperkaliēmijas un pavājinātas nieru funkcijas (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku. Tādēļ RAAS dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, nav ieteicama (skatīt 4.5. un 5.1. apakšpunktu).

Ja dubultu blokādi izraisoša ārstēšana ir absolūti nepieciešama, to drīkst veikt vienīgi veselības aprūpes speciālista uzraudzībā un bieži un rūpīgi jākontrolē nieru funkcija, elektrolītu līmenis asinīs un asinsspiediens.

AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

Pavājināta aknu darbība

Pašlaik nav pieredzes par olmesartāna medoksomila lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem maksimālā deva ir 20 mg olmesartāna medoksomila.

Turklāt nelielās šķidruma un elektrolītu līdzsvara novirzes ārstēšanas laikā ar tiazīdu grupas diurētiskajiem līdzekļiem pacientiem ar traucētu aknu darbību vai progresējošu aknu slimību var izraisīt aknu komu.

Tādēļ Mesar Plus 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg lietošana pacientiem ar vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, holestāzi un žultsceļu obstrukciju ir kontrindicēta (skatīt 4.3., 5.2. apakšpunktu). Piesardzība jāievēro pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenoze, obstruktīva hipertrofiska kardiomiopātija

Tāpat kā lietojot citus vazodilatatorus, īpaša uzmanība jāpievērš pacientiem ar aortas atveres vai mitrālā vārstuļa stenozi vai obstruktīvu hipertrofisku kardiomiopātiju.

Primārs aldosteronisms

Pacientiem ar primāru aldosteronismu parasti nebūs atbildes reakcijas pret antihipertensīviem līdzekļiem, kas darbojas, nomācot renīna-angiotenzīna sistēmu. Tādēļ Mesar Plus lietošana šiem pacientiem nav ieteicama.

Metaboliskā un endokrīnā ietekme

Ārstēšana ar tiazīdiem var nelabvēlīgi ietekmēt glikozes toleranci. Cukura diabēta slimniekiem var būt nepieciešama insulīna vai perorālo hipoglikemizējošo līdzekļu devas pielāgošana (skatīt 4.5. apakšpunktu). Ārstēšanas laikā ar tiazīdiem var izpausties latents cukura diabēts.

Holesterīna un triglicerīdu līmeņa paaugstināšanās ir blakusparādības, kuras, kā zināms, ir saistītas ar tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu terapiju.

Dažiem pacientiem, kuri ārstējas ar tiazīdu grupas diurētiskajiem līdzekļiem, var rasties hiperurikēmija vai pastiprināties jau esoša podagra.

Elektrolītu līdzsvara traucējumi

Ar noteiktiem starplaikiem jānosaka elektrolītu līmenis serumā – tāpat kā jebkuram pacientam, kurš saņem diurētisku līdzekli.

Tiazīdi, tostarp hidrohlortiazīds, var izraisīt šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumus (tostarp hipokaliēmiju, hiponatriēmiju un hipohlorēmisku alkalozi). Šķidruma vai elektrolītu līdzsvara traucējumu brīdinošās pazīmes ir sausums mutē, slāpes, vājums, letarģija, miegainība, nemiers, muskuļu sāpes vai krampji, muskuļu nogurums, hipotensija, oligūrija, tahikardija un gastrointestināli traucējumi, piemēram, slikta dūša vai vemšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Hipokaliēmijas risks lielāks ir pacientiem ar aknu cirozi, pacientiem, kuriem ir intensīva diurēze, pacientiem, kuri saņem perorāli elektrolītus nepietiekamā daudzumā, kā arī pacientiem, kuri vienlaicīgi lieto kortikosteroīdus vai AKTH (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Turpretim Mesar Plus sastāvdaļas olmesartāna medoksomila antagonisma dēļ pie angiotenzīna II receptoriem (AT₁) iespējama hiperkaliēmija, īpaši ja pacientam ir nieru darbības traucējumi un/vai sirds mazspēja, kā arī cukura diabēts. Riska grupas pacientiem ieteicama atbilstoša kālija līmeņa kontrole serumā. Kāliju saudzējošie diurētiskie līdzekļi, kālija preparāti un kāliju saturoši sāls aizstājēji, kā arī citas zāles, kas var paaugstināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīns), kopā ar Mesar Plus jālieto uzmanīgi (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Nav nekādu pierādījumu, ka olmesartāna medoksomils mazinātu vai novērstu diurētisko līdzekļu izraisītu hiponatriēmiju. Hlorīdu deficīts visumā ir neliels un ārstēšana parasti nav nepieciešama.

Tiazīdi var mazināt kalcija izdalīšanos urīnā un izraisīt pārejošu un nelielu kalcija līmeņa paaugstināšanos serumā, ja nav diagnosticētu kalcija metabolisma traucējumu. Hiperkalciēmija var liecināt par slēptu hiperparatireozi. Pirms epitēlijķermenīšu darbības pārbaudes jāpārtrauc tiazīdu lietošana.

Konstatēts, ka tiazīdi palielina magnija izdalīšanos urīnā, kas var izraisīt hipomagniēmiju.

Pacientiem ar tūskām karstā laikā iespējama dilūcijas hiponatriēmija.

Litijs

Tāpat kā lietojot citus angiotenzīna II receptoru antagonistus, Mesar Plus nav ieteicams lietot kombinācijā ar litiju (skatīt 4.5. apakšpunktu).

Sprū līdzīga enteropātija

Ļoti retos gadījumos pacientiem, kas lietojuši olmesartānu, dažus mēnešus vai gadus pēc olmesartāna lietošanas sākšanas konstatēta smaga, hroniska caureja ar nozīmīgu ķermeņa masas samazināšanos, iespējams – lokālas aizkavētas paaugstinātas jutības reakcijas dēļ. Pacientu zarnu biopsijas materiālos bieži atklāta bārkstiņu atrofija. Ja pacientam ārstēšanas laikā ar olmesartānu rodas šādi simptomi un cita etioloģija nav noskaidrota, ārstēšana ar olmesartānu nekavējoties jāpārtrauc, un to nedrīkst atsākt. Ja nedēļas laikā pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas caureja nemazinās, apsveriet konsultēšanos ar vēl kādu veselības aprūpes speciālistu (piemēram, gastroenterologu).

Akūta miopija un sekundāra slēgta kakta glaukoma

Hidrohlortiazīds – sulfonamīdu atvasinājums – var izraisīt idiosinkrātisku reakciju, kas rada akūtu, pārejošu miopiju un akūtu slēgta kakta glaukomu. Simptomi ir pēkšņi samazināts redzes asums vai sāpes acī, kas parasti rodas no dažām stundām līdz vairākām nedēļām pēc zāļu lietošanas sākšanas. Neārstētas slēgta kakta glaukomas sekas var būt pastāvīgs redzes zudums. Primārā ārstēšana ir pēc iespējas ātrāka hidrohlortiazīda lietošanas pārtraukšana. Varētu būt apsverama tūlītēja medikamentoza vai ķirurģiska ārstēšana, ja intraokulāro spiedienu neizdodas pazemināt. Iespējamie akūtas slēgta kakta glaukomas rašanās riska faktori ir alerģija pret sulfonamīdu atvasinājumiem vai penicilīnu anamnēzē.

Nemelanomas ādas vēzis

Divos epidemioloģiskos pētījumos, pamatojoties uz Dānijas Nacionālo vēža reģistru, novēroja paaugstinātu nemelanomas ādas vēža [bazālo šūnu karcinomas un plakanšūnu karcinomas] risku, palielinoties hidrohlortiazīda kumulatīvajai devai. Hidrohlortiazīda fotosensibilizējošā ietekme varētu darboties kā iespējamais nemelanomas ādas vēža rašanās mehānisms. Pacientiem, kuri lieto hidrohlortiazīdu, ir jāsniedz informācija par nemelanomas ādas vēža risku, jāiesaka regulāri pārbaudīt, vai nav radušies jauni ādas bojājumi, un nekavējoties ziņot par visiem aizdomīgajiem ādas bojājumiem. Lai mazinātu ādas vēža risku, pacientiem ir jāiesaka iespējamie profilaktiskie pasākumi, piemēram, saules gaismas un UV staru iedarbības ierobežošana un atbilstoša aizsardzība iedarbības gadījumā. Aizdomīgi ādas bojājumi ir nekavējoties jāpārbauda, potenciāli ietverot biopsijas materiāla histoloģisku izmeklēšanu. Iespējams, ir arī jāpārskata hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuri agrāk slimojuši ar nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.8. apakšpunktu).

Etniskās atšķirības

Tāpat kā lietojot visus angiotenzīna II receptoru antagonistus saturošus preparātus, Mesar Plus asinsspiedienu pazeminošā darbība nedaudz vājāka ir melnādainiem pacientiem, salīdzinot ar citiem, iespējams, tādēļ, ka melnādaino pacientu populācijā ar paaugstinātu asinsspiedienu biežāk sastopams zems renīna līmenis.

Antidopinga tests

Šo zāļu sastāvā esošais hidrohlortiazīds antidopinga testā var dot pozitīvu analīzes rezultātu.

Grūtniecība

Grūtniecības laikā nedrīkst sākt angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanu. Ja vien angiotenzīna II receptoru antagonistu terapijas turpināšana netiek uzskatīta par būtiski svarīgu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz citiem antihipertensīvajiem līdzekļiem, kuriem ir apstiprināts lietošanas drošums grūtniecības laikā. Kad tiek atklāta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem jāpārtrauc nekavējoties un, ja tas ir atbilstoši, jāsāk alternatīva terapija (skatīt 4.3. un 4.6. apakšpunktu).

Citi

Tāpat kā lietojot jebkuru antihipertensīvo līdzekli, pārmērīga asinsspiediena pazemināšanās pacientiem ar sirds išēmisko slimību vai išēmisku cerebrovaskulāru slimību var izraisīt miokarda infarktu vai insultu.

Gan pacientiem ar alerģiju vai bronhiālo astmu anamnēzē, gan pacientiem bez šādiem traucējumiem iespējamas paaugstinātas jutības reakcijas pret hidrohlortiazīdu, taču lielāka šādu traucējumu iespējamība ir pacientiem ar minēto anamnēzi.

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu lietošanas gadījumā ziņots par sistēmiskās vilkēdes paasināšanos vai aktivēšanos.

Šo zāļu sastāvā ir laktoze. Pacienti ar reti sastopamajiem pārmantotajiem traucējumiem – galaktozes nepanesamību, Lapp laktāzes deficītu vai glikozes-galaktozes malabsorbciju – šīs zāles nedrīkst lietot.

1. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Ar Mesar Plus kombinētā preparāta lietošanu iespējami saistītā mijiedarbība

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Litijs

Lietojot vienlaicīgi litiju un angiotenzīnu konvertējošā enzīma inhibitorus un angiotenzīna II receptoru antagonistus (retos gadījumos), ziņots par pārejošu palielinātu litija koncentrāciju serumā un toksiskumu. Turklāt tiazīdi samazina litija nieru klīrensu un tāpēc var palielināties litija toksiskuma risks. Tādēļ Mesar Plus un litija lietošana kombinācijā nav ieteicama (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja jālieto šī kombinācija, ieteicams uzmanīgi kontrolēt litija līmeni serumā.

Vienlaikus jālieto piesardzīgi

Baklofēns

Iespējama antihipertensīvās iedarbības pastiprināšanās.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL)

NPL (piemēram, acetilsalicilskābe (> 3 g dienā), COX-2 inhibitori un neselektīvie NPL) var mazināt tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu un angiotenzīna II receptoru antagonistu antihipertensīvo darbību.

Dažiem pacientiem ar traucētu nieru darbību (piemēram, dehidratētiem vai gados vecākiem cilvēkiem ar traucētu nieru darbību) vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonistu un zāļu, kas nomāc ciklooksigenāzi, lietošana var izraisīt turpmāku nieru darbības pavājināšanos, tostarp iespējamu akūtu nieru mazspēju, kas parasti ir atgriezeniska. Tāpēc šī kombinācija lietojama uzmanīgi, īpaši gados vecākiem cilvēkiem. Pacientiem jānodrošina adekvāta hidratācija un jāapsver nieru darbības kontrole pēc vienlaicīgās terapijas sākšanas, tā arī periodiski pēc tam.

Vienlaicīgas lietošanas gadījumā jāņem vērā

Amifostīns

Iespējama antihipertensīvās iedarbības pastiprināšanās.

Citi antihipertensīvie līdzekļi

Mesar Plus asinsspiedienu pazeminošā darbība var pastiprināties citu antihipertensīvo līdzekļu vienlaicīgas lietošanas gadījumā.

Alkohols, barbiturāti, narkotiskie līdzekļi un antidepresanti

Iespējama ortostatiskās hipotensijas pastiprināšanās.

Ar olmesartāna medoksomilu iespējami saistītā mijiedarbība

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

AKE inhibitori, angiotenzīna II receptoru blokatori un aliskirēns

Klīniskie dati liecina, ka renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas (RAAS) dubulta blokāde, lietojot kombinācijā AKE inhibitorus, angiotenzīna II receptoru blokatorus vai aliskirēnu, ir saistīta ar palielinātu tādu nevēlamo blakusparādību kā hipotensija, hiperkaliēmija un pavājināta nieru funkcija (ieskaitot akūtu nieru mazspēju) risku, salīdzinot ar vienu zāļu, kas ietekmē RAAS, lietošanu (skatīt 4.3., 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Kālija līmeni ietekmējošas zāles

Ņemot vērā pieredzi, kas iegūta, lietojot citas renīna-angiotenzīna sistēmu ietekmējošas zāles, lietošana vienlaicīgi ar kāliju aizturošiem diurētiskiem līdzekļiem, kālija preparātiem, kāliju saturošiem sāls aizstājējiem vai citām zālēm, kas var palielināt kālija līmeni serumā (piemēram, heparīnu, AKE inhibitoriem), var palielināt kālija līmeni serumā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ja kombinācijā ar Mesar Plus ir jāordinē kālija līmeni ietekmējošas zāles, ieteicams kontrolēt kālija līmeni plazmā.

Žultsskābju sekvestrants kolesevelams

Vienlaicīga žultsskābju sekvestranta kolesevelama hidrohlorīda lietošana mazina olmesartāna kopējo sistēmisko iedarbību un maksimālo koncentrāciju plazmā un mazina t_1/2. Olmesartāna medoksomila lietošana vismaz 4 stundas pirms kolesevelama hidrohlorīda mazināja zāļu mijiedarbības efektu. Jāapsver olmesartāna medoksomila lietošana vismaz 4 stundas pirms kolesevelama hidrohlorīda devas lietošanas (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Papildu informācija

Pēc ārstēšanas ar antacīdu līdzekli (alumīnija magnija hidroksīdu) tika novērota neliela olmesartāna bioloģiskās pieejamības mazināšanās.

Olmesartāna medoksomils nozīmīgi neietekmē varfarīna farmakokinētiku vai farmakodinamiku, kā arī digoksīna farmakokinētiku.

Olmesartāna medoksomila lietošanai vienlaicīgi ar pravastatīnu veseliem cilvēkiem nebija klīniski nozīmīgas ietekmes uz abu savienojumu farmakokinētiku.

Olmesartānam nepiemīt klīniski nozīmīga inhibējoša ietekme in vitro uz cilvēka citohroma P450 enzīmiem 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 un 3A4, un tas neinducē citohroma P450 aktivitāti žurkām vai inducē to minimāli. Klīniski nozīmīga mijiedarbība starp olmesartānu un minēto citohroma P450 enzīmu metabolizētām zālēm nav paredzama.

Ar hidrohlortiazīdu iespējami saistītā mijiedarbība

Vienlaicīga lietošana nav ieteicama

Kālija līmeni ietekmējošas zāles

Hidrohlortiazīda kāliju izvadošo darbību (skatīt 4.4. apakšpunktu) var pastiprināt citu zāļu, kas saistītas ar kālija zudumu un hipokaliēmiju (piemēram, kaliurētisku diurētisku līdzekļu, caurejas līdzekļu, kortikosteroīdu, AKTH, amfotericīna, karbenoksolona, G penicilīna nātrija sāls un salicilskābes atvasinājumu), vienlaicīga lietošana. Tāpēc šāda vienlaicīga lietošana nav ieteicama.

Vienlaikus jālieto piesardzīgi

Kalcija sāļi

Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi var paaugstināt kalcija līmeni serumā, jo mazinās izdalīšanās. Ja ir jāordinē kalcija preparāti, jākontrolē kalcija līmenis serumā un atbilstoši jāpielāgo kalcija deva.

Kolestiramīns un kolestipola sveķi

Anjonu apmaiņas sveķu klātbūtnē ir traucēta hidrohlortiazīda uzsūkšanās.

Sirds glikozīdi

Tiazīdu izraisīta hipokaliēmija vai hipomagniēmija var veicināt sirds glikozīdu izraisītas sirds aritmijas rašanos.

Zāles, ko ietekmē kālija līmeņa novirzes serumā

Mesar Plus lietojot kopā ar zālēm, ko ietekmē kālija līmeņa novirzes serumā (piemēram, sirds glikozīdi un antiaritmiskie līdzekļi), un ar tālāk minētajām torsades de pointes (kambaru tahikardiju) izraisošajām zālēm (tostarp dažiem antiaritmiskiem līdzekļiem), ieteicama periodiska kālija līmeņa kontrole serumā un EKG kontrole, jo hipokaliēmija ir torsades de pointes (kambaru tahikardijas) predisponējošais faktors:

• Ia klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, hinidins, hidrohinidīns, dizopiramīds);

• III klases antiaritmiskie līdzekļi (piemēram, amiodarons, sotalols, dofetilīds, ibutilīds);

• daži antipsihotiskie līdzekļi (piemēram, tioridazīns, hlorpromazīns, levomepromazīns, trifluorperazīns, ciamemazīns, sulpirīds, sultoprīds, amisulprīds, tiaprīds, pimozīds, haloperidols, droperidols);

• citi (piemēram, bepridils, cisaprīds, difemanils, eritromicīns i.v., halofantrīns, mizolastīns, pentamidīns, sparfloksacīns, terfenadīns, vinkamīns i.v.).

Nedepolarizējošie miorelaksanti (piemēram, tubokurarīns)

Hidrohlortiazīds var pastiprināt nedepolarizējošo miorelaksantu iedarbību.

Antiholīnerģiski līdzekļi (piemēram, atropīns, biperidēns)

Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu bioloģiskās pieejamības palielināšanās samazinātās gastrointestinālās peristaltikas un kuņģa iztukšošanās ātruma dēļ.

Pretdiabēta līdzekļi (perorālie līdzekļi un insulīns)

Ārstēšana ar tiazīdiem var iespaidot glikozes toleranci. Var būt jāpielāgo pretdiabēta zāļu deva (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Metformīns

Metformīns lietojams piesardzīgi, jo pastāv ar hidrohlortiazīda lietošanu saistītās iespējamās nieru mazspējas izraisītas laktacidozes risks.

Beta blokatori un diazoksīds

Tiazīdi var pastiprināt bēta blokatoru un diazoksīda hiperglikemizējošo darbību.

Kateholamīni (piemēram, noradrenalīns)

Var pavājināties kateholamīnu iedarbība.

Podagras ārstēšanai izmantojamās zāles (probenecīds, sulfīnpirazons un allopurinols)

Var būt nepieciešama urikozūrisko zāļu devas pielāgošana, jo hidrohlortiazīds var paaugstināt urīnskābes līmeni serumā. Var būt jāpalielina probenecīda vai sulfīnpirazona deva. Vienlaicīga tiazīda lietošana var palielināt paaugstinātas jutības reakciju sastopamību pret allopurinolu.

Amantadīns

Tiazīdi var palielināt amantadīna izraisīto blakusparādību risku.

Citotoksiskie līdzekļi (piemēram, ciklofosfamīds, metotreksāts)

Tiazīdi var samazināt citotoksisko preparātu izdalīšanos caur nierēm un pastiprināt to mielosupresīvo iedarbību.

Salicilāti

Lielu salicilātu devu lietošanas gadījumā hidrohlortiazīds var pastiprināt salicilātu toksisko iedarbību uz centrālo nervu sistēmu.

Metildopa

Saņemti atsevišķi ziņojumi par hemolītisko anēmiju, kas radusies vienlaicīgas hidrohlortiazīda un metildopas lietošanas gadījumā.

Ciklosporīns

Vienlaicīga ārstēšana ar ciklosporīnu var palielināt hiperurikēmijas un podagras tipa komplikāciju risku.

Tetraciklīni

Vienlaicīga tetraciklīnu un tiazīdu lietošana palielina tetraciklīnu izraisītas urīnvielas līmeņa paaugstināšanās risku. Šī mijiedarbība, domājams, neattiecas uz doksiciklīnu.

2. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Ņemot vērā atsevišķo šo kombinēto zāļu sastāvdaļu ietekmi uz grūtniecību, Mesar Plus nav ieteicams lietot pirmajā grūtniecības trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). Mesar Plus lietošana ir kontrindicēta 2. un 3. grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Olmesartāna medoksomils

Angiotenzīna II receptoru antagonistus nav ieteicams lietot grūtniecības pirmajā trimestrī (skatīt 4.4. apakšpunktu). Angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošana ir kontrindicēta 2. un 3. grūtniecības trimestrī (skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Epidemioloģiskie pierādījumi par teratogenitātes risku pēc AKE inhibitoru iedarbības pirmajā grūtniecības trimestrī ir nepārliecinoši, tomēr nedaudz palielinātu risku nevar izslēgt. Kamēr nav kontrolētu epidemioloģisko datu par risku angiotenzīna II receptoru antagonistu lietošanas gadījumā, līdzīgs risks var pastāvēt šīs grupas zālēm. Ja vien angiotenzīna receptoru blokatoru terapijas turpināšana netiek uzskatīta par būtiski svarīgu, pacientēm, kuras plāno grūtniecību, terapija jānomaina uz citiem antihipertensīvajiem līdzekļiem, kuriem ir apstiprināts lietošanas drošums grūtniecības laikā. Kad tiek atklāta grūtniecība, ārstēšana ar angiotenzīna II receptoru antagonistiem jāpārtrauc nekavējoties un, ja tas ir atbilstoši, jāsāk alternatīva terapija.

Zināms, ka angiotenzīna II receptoru antagonistu terapijas ietekmē 2. un 3. trimestrī cilvēkam ir bijusi fetotoksiska iedarbība (pavājināta nieru darbība, oligohidramnijs, galvaskausa pārkaulošanās aizkavēšanās) un toksiska iedarbība uz jaundzimušo (nieru mazspēja, hipotensija, hiperkaliēmija). (Skatīt arī 5.3. “Preklīniskie dati par drošumu”.)

Ja no 2. grūtniecības trimestra bijusi angiotenzīna II receptoru antagonistu iedarbība, ieteicams veikt ultraskaņas nieru darbības un galvaskausa pārbaudi.

Zīdaiņi, kuru mātes lietojušas angiotenzīna II receptoru antagonistus, rūpīgi jāpārbauda, vai viņiem nav hipotensijas (skatīt arī 4.3. un 4.4. apakšpunktu).

Hidrohlortiazīds

Ir maz pieredzes par hidrohlortiazīda lietošanu grūtniecības laikā, īpaši pirmajā trimestrī. Ar pētījumiem dzīvniekiem nepietiek.

Hidrohlortiazīds šķērso placentu. Ņemot vērā farmakoloģisko hidrohlortiazīda darbības mehānismu, tā lietošana 2. un 3. trimestrī var pavājināt augļa-placentas apasiņošanu un izraisīt traucējumus auglim un jaundzimušajam, piemēram, dzelti, elektrolītu līdzsvara traucējumus un trombocitopēniju.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot grūtniecības tūskas, grūtniecības hipertensijas un preeklampsijas ārstēšanai, jo pastāv samazināta plazmas tilpuma un placentas hipoperfūzijas risks bez labvēlīgas ietekmes uz slimības gaitu.

Hidrohlortiazīdu nedrīkst lietot esenciālas hipertensijas ārstēšanai grūtniecēm, izņemot retus gadījumus, kad citu terapiju nevar izmantot.

Barošana ar krūti

Olmesartāna medoksomils

Informācija par Mesar Plus lietošanu zīdīšanas periodā nav pieejama, tāpēc Mesar Plus neiesaka, un vēlama alternatīva terapija ar labāk noskaidrotu drošuma raksturojumu, īpaši barojot jaundzimušo vai priekšlaikus dzimušu bērnu.

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds nelielā daudzumā izdalās mātes pienā. Tiazīdi lielā devā, kas izraisa intensīvu diurēzi, var nomākt piena izdalīšanos. Mesar Plus lietošana zīdīšanas periodā nav ieteicama. Ja Mesar Plus lieto zīdīšanas periodā, devai jābūt pēc iespējas mazākai.

3. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Mesar Plus 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg nedaudz vai mēreni ietekmē spēju vadīt transportlīdzekli un apkalpot mehānismus. Antihipertensīvos līdzekļus lietojošiem pacientiem reizēm iespējams reibonis vai vājums, kas var pasliktināt spēju reaģēt.

4. Nevēlamās blakusparādības

Ārstēšanas laikā ar Mesar Plus 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg biežāk ziņotās blakusparādības ir galvassāpes (2,9%), reibonis (1,9%) un vājums (1,0%).

Hidrohlortiazīds var izraisīt vai pastiprināt šķidruma zudumu, kas var izraisīt elektrolītu līdzsvara traucējumus (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Mesar Plus 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg lietošanas drošums pētīts klīniskos pētījumos 3709 pacientiem, kuri saņēma olmesartāna medoksomilu kombinācijā ar hidrohlortiazīdu.

Blakusparādības, par kurām ziņots mazāko devu – 20 mg/12,5 mg un 20 mg/25 mg – olmesartāna medoksomila un hidrohlortiazīda kombinācijas lietošanas gadījumā, var būt arī iespējamās Mesar Plus 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg lietošanas blakusparādības.

Mesar Plus blakusparādības klīniskajos pētījumos, pēcreģistrācijas drošuma uzraudzības pētījumos un spontānajos ziņojumos apkopotas tabulā tālāk, arī atsevišķo sastāvdaļu – olmesartāna medoksomila un hidrohlortiazīda – blakusparādības, pamatojoties uz šo vielu zināmo lietošanas drošuma raksturojumu.

Blakusparādību rašanās biežuma iedalījumam izmantota šāda terminoloģija: ļoti bieži (>1/10), bieži (>1/100 – <1/10), retāk (>1/1 000 – <1/100), reti (>1/10 000 – <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem.

Ziņots par atsevišķiem rabdomiolīzes gadījumiem, kas laika ziņā saistīti ar angiotenzīna II receptoru blokatoru lietošanu.

Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi (skatīt arī 4.4. un 5.1. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas iela 15, Rīga, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Nav pieejama specifiska informācija par Mesar Plus pārdozēšanas izpausmēm vai ārstēšanu. Pacients uzmanīgi jānovēro, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai. Ārstēšana ir atkarīga no laika, kas pagājis kopš iekšķīgās lietošanas, un simptomu smaguma pakāpes. Ieteiktie pasākumi ir vemšanas ierosināšana un/vai kuņģa skalošana. Pārdozēšanas ārstēšanā noderīga var būt aktivētā ogle. Bieži jāpārbauda elektrolītu līmenis serumā un kreatinīns. Ja rodas hipotensija, pacients jānogulda un ātri jāievada sāļu un tilpuma aizstājšķīdumi.

Visvairāk iespējamās olmesartāna medoksomila pārdozēšanas izpausmes ir hipotensija un tahikardija, iespējama arī bradikardija. Hidrohlortiazīda pārdozēšana ir saistīta ar elektrolītu zudumu (hipokaliēmiju, hipohlorēmiju) un dehidratāciju pārmērīgās diurēzes dēļ. Biežāk vērojamās pārdozēšanas pazīmes un simptomi ir slikta dūša un miegainība. Hipokaliēmija var izraisīt muskuļu spazmas un/vai pastiprināt sirds aritmijas, kas saistītas ar vienlaicīgu sirds glikozīdu vai noteiktu antiaritmisko līdzekļu lietošanu.

Nav pieejama informācija par olmesartāna vai hidrohlortiazīda izvadīšanu ar dialīzi.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

   5. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: Angiotenzīna II antagonisti un diurētiskie līdzekļi, ATĶ kods C09DA08.

Darbības mehānisms/farmakodinamiskā iedarbība

Mesar Plus ir angiotenzīna II receptoru antagonista olmesartāna medoksomila un tiazīdu grupas diurētiskā līdzekļa hidrohlortiazīda kombinācija. Šo sastāvdaļu kombinācijai ir papildinoša antihipertensīva iedarbība, kas pazemina asinsspiedienu vairāk nekā katra sastāvdaļa atsevišķi.

Mesar Plus lietošana reizi dienā nodrošina efektīvu un vienmērīgu asinsspiediena pazemināšanos 24 stundu periodā.

Olmesartāna medoksomils ir spēcīgs, pēc iekšķīgas lietošanas aktīvs, selektīvs angiotenzīna II receptoru (AT₁ tipa) antagonists. Angiotenzīns II ir primārais renīna-angiotenzīna-aldosterona sistēmas vazoaktīvais hormons, kuram ir svarīga nozīme hipertensijas patofizioloģijā. Angiotenzīna II iedarbība ir vazokonstrikcija, aldosterona sintēzes stimulēšana un tā atbrīvošana, sirds stimulēšana un nātrija atpakaļuzsūkšana nierēs. Olmesartāns bloķē vazokonstriktīvo un aldosterona sekrēciju ietekmējošo angiotenzīna II darbību, bloķējot tā saistīšanos pie AT₁ receptoriem audos, tostarp asinsvadu gludajā muskulatūrā un virsnierēs. Olmesartāna darbība nav atkarīga no angiotenzīna II sintēzes avota vai ceļa. Selektīvs olmesartāna antagonisms pret angiotenzīna II (AT₁) receptoriem palielina renīna līmeni plazmā un angiotenzīna I un II koncentrāciju un nedaudz mazina aldosterona koncentrāciju plazmā.

Hipertensijas gadījumā olmesartāna medoksomils izraisa no devas atkarīgu, ilgstošu arteriālā asinsspiediena pazemināšanos. Nav pierādījumu par pirmās devas hipotensiju, tahifilaksiju ilgstošas ārstēšanas laikā vai par atgriezenisku hipertensiju pēc pēkšņas terapijas pārtraukšanas.

Olmesartāna medoksomila lietošana reizi dienā efektīvi un vienmērīgi pazemina asinsspiedienu 24 stundas. Lietošana reizi dienā asinsspiedienu pazemināja līdzīgi kā tādas pašas kopējās dienas devas lietošana divreiz dienā.

Turpinot ārstēšanu, maksimālais asinsspiediena pazeminājums tiek sasniegts 8 nedēļas pēc terapijas sākšanas, kaut gan nozīmīga asinsspiediena pazemināšanās tiek novērota jau pēc divām terapijas nedēļām.

Olmesartāna medoksomila ietekme uz mirstību un saslimstību vēl nav zināma.

Randomizētā olmesartāna un diabētiskās mikroalbuminūrijas profilakses (The Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention; ROADMAP) pētījumā 4447 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, normoalbuminūriju un vismaz vienu papildu kardiovaskulārā riska faktoru pārbaudīja, vai ārstēšana ar olmesartānu var aizkavēt mikroalbuminūrijas parādīšanos. Vidējā 3,2 gadu novērošanas perioda laikā pacienti saņēma vai nu olmesartānu, vai placebo papildus citiem antihipertensīviem līdzekļiem, izņemot AKE inhibitorus un ARB.

Pētījumā konstatēja primārā mērķa kritērija – laika līdz mikroalbuminūrijas sākumam – riska samazināšanos par labu olmesartānam. Pēc AS atšķirību korekcijas šis riska samazinājums vairs nesasniedza statistisku ticamību. Mikroalbuminūrija radās 8,2% pacientu olmesartāna grupā (178 no 2160) un 9,8% placebo grupā (210 no 2139).

Sekundārie mērķa kritēriji – akūti kardiovaskulāri traucējumi – radās 96 pacientiem (4,3%), lietojot olmesartānu, un 94 pacientiem (4,2%), lietojot placebo. Olmesartāna lietošanas gadījumā kardiovaskulāras mirstības sastopamība bija lielāka nekā placebo lietošanas gadījumā (15 pacienti (0,7%), salīdzinot ar 3 pacientiem (0,1%)), neskatoties uz līdzīgu neletāla insulta (14 pacienti (0,6%), salīdzinot ar 8 pacientiem (0,4%)), neletāla miokarda infarkta (17 pacienti (0,8%), salīdzinot ar 26 pacientiem (1,2%)) un nekardiovaskulāras nāves gadījumu skaitu (11 pacienti (0,5%), salīdzinot ar 12 pacientiem (0,5%)). Kopējā mirstība olmesartāna lietošanas gadījumā skaitliski palielinājās (26 pacienti (1,2%), salīdzinot ar 15 pacientiem (0,7%)), ko galvenokārt noteica lielākais letālu akūtu kardiovaskulāru traucējumu skaits.

„Olmesartāns samazina terminālas nieru slimības biežumu pacientiem ar diabētisko nefropātiju” (The Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial; ORIENT) pētījumā pārbaudīja olmesartāna ietekmi uz renāliem un kardiovaskulāriem galarezultātiem 577 randomizētiem japāņu un ķīniešu izcelsmes pacientiem ar 2. tipa diabētu un diagnosticētu nefropātiju. Vidējā 3,1 gadu novērošanas perioda laikā pacienti saņēma vai nu olmesartānu, vai placebo papildus citiem antihipertensīviem līdzekļiem, arī AKE inhibitoriem.

Primāro salikto mērķa kritēriju (laiku līdz pirmajam kreatinīna līmeņa dubultošanās serumā, terminālas nieru slimības, jebkādu cēloņu izraisītas nāves gadījumam) konstatēja 116 pacientiem olmesartāna grupā (41,1%) un 129 pacientiem placebo grupā (45,4%) (riska attiecība 0,97 (95% TI 0,75 – 1,24); p = 0,791). Šo salikto sekundāro kardiovaskulāro mērķa kritēriju konstatēja 40 ar olmesartānu ārstēto pacientu (14,2%) un 53 ar placebo ārstēto pacientu (18,7%). Saliktais kardiovaskulārais mērķa kritērijs ietvēra kardiovaskulāru nāvi 10 (3,5%) pacientiem, kuri saņēma olmesartānu, salīdzinot ar 3 (1,1%) pacientiem, kuri saņēma placebo; attiecīgi kopējā mirstība 19 (6,7%), salīdzinot ar 20 (7,0%), neletāls insults 8 (2,8%), salīdzinot ar 11 (3,9%), un neletāls miokarda infarkts 3 (1,1%), salīdzinot ar 7 (2,5%).

Hidrohlortiazīds ir tiazīdu grupas diurētisks līdzeklis. Tiazīdu grupas diurētisko līdzekļu antihipertensīvās darbības mehānisms vēl nav pilnīgi noskaidrots. Tiazīdi ietekmē elektrolītu reabsorbcijas nieru kanāliņu mehānismu, aptuveni vienādā daudzumā tieši palielinot nātrija un hlorīdu izvadi. Hidrohlortiazīda diurētiskā darbība samazina plazmas tilpumu, palielina plazmas renīna aktivitāti un palielina aldosterona sekrēciju ar sekojošu kālija un bikarbonātu izvadīšanu urīnā, kā arī samazina kālija daudzumu serumā. Renīna un aldosterona saiti mediē angiotenzīns II, tāpēc vienlaicīga angiotenzīna II receptoru antagonista lietošana tiecas mazināt tiazīdu grupas diurētiskā līdzekļa izraisīto kālija zudumu. Hidrohlortiazīda lietošanas gadījumā diurēze sākas aptuveni pēc 2 stundām un maksimālā iedarbība ir 4 stundas pēc devas lietošanas, darbība ilgst aptuveni 6 – 12 stundas.

Epidemioloģiskie pētījumi parādījuši, ka ilgstoša hidrohlortiazīda monoterapija mazina kardiovaskulārās mirstības un saslimstības risku.

Klīniskā efektivitāte un lietošanas drošums

Olmesartāna medoksomila un hidrohlortiazīda kombinācija papildinoši pazemina asinsspiedienu. Palielinot katras sastāvdaļas devu, iedarbība visumā pastiprinās.

Apkopotos, placebo kontrolētos pētījumos 20 mg/12,5 mg un 20 mg/25 mg olmesartāna medoksomila/hidrohlortiazīda kombinācijas lietošana izraisīja vidējā sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena (atņemot placebo) pazemināšanos zemākajā līmenī par attiecīgi 12/7 mm Hg un 16/9 mm Hg.

12,5 mg un 25 mg hidrohlortiazīda lietošana pacientiem, kuriem 20 mg olmesartāna medoksomila monoterapija nenodrošināja pietiekamu kontroli, papildus pazemināja 24 stundu sistolisko/diastolisko asinsspiedienu, ko noteica ar ambulatorisku asinsspiediena pārbaudi, par attiecīgi 7/5 mm Hg un 12/7 mm Hg salīdzinājumā ar sākotnējo olmesartāna medoksomila monoterapiju. Papildus vidējā sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanās zemākajā līmenī salīdzinājumā ar sākotnējo bija attiecīgi 11/10 mm Hg un 16/11 mm Hg.

Olmesartāna medoksomila/hidrohlortiazīda kombinētās terapijas efektivitāte saglabājas ilgstošas terapijas laikā (vienu gadu). Olmesartāna medoksomila terapijas – gan ar vienlaicīgu hidrohlortiazīda terapiju, gan bez tās – pārtraukšana neizraisīja atgriezenisku hipertensiju.

Olmesartāna medoksomila un hidrohlortiazīda 40 mg/12,5 mg un 40 mg/25 mg fiksētās kombinācijas tika pētītas trijos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās 1482 hipertensijas slimnieki.

Dubultmaskētā esenciālas hipertensijas pētījumā tika vērtēta Mesar Plus 40 mg/12,5 mg kombinētās terapijas efektivitāte salīdzinājumā ar olmesartāna medoksomila monoterapiju (Mesar) 40 mg, un primārais efektivitātes mērķa kritērijs bija vidējais diastoliskais asinsspiediens sēdus stāvoklī. Pēc 8 ārstēšanas nedēļām sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens kombinētās terapijas grupā pazeminājās par 31,9/18,9 mmHg, bet monoterapijas grupā par 26,5/15,8 mmHg (p<0,0001).

Dubultmaskētajā, taču nekontrolētajā šī pētījuma otrajā fāzē devas palielināšana pacientiem no olmesartāna medoksomila monoterapijas (Mesar) 40 mg grupas, kuriem nebija atbildes reakcijas, deva tika palielināta līdz Mesar Plus 40 mg/12,5 mg, kā arī no Mesar Plus 40 mg/12,5 mg līdz Mesar Plus 40 mg/25 mg, izraisot turpmāku atbilstošu sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos, kas apstiprina, ka devas palielināšana ir klīniski pamatots paņēmiens asinsspiediena kontroles uzlabošanai.

Otrā dubultmaskētā, randomizētā, placebo kontrolētā pētījumā tika vērtēta hidrohlortiazīda papildu lietošanas efektivitāte to pacientu ārstēšanā, kuriem asinsspiediens nebija pietiekami kontrolēts pēc 8 nedēļu ārstēšanas ar Mesar 40 mg. Pacienti vai nu turpināja lietot Mesar 40 mg, vai papildus attiecīgi 12,5 mg vai 25 mg hidrohlortiazīda vēl 8 nedēļas. Ceturtā grupa tika iedalīta saņemt Mesar Plus 20 mg/12,5 mg.

12,5 mg vai 25 mg hidrohlortiazīda pievienošana izraisīja turpmāku sistoliskā/diastoliskā asinsspiediena pazemināšanos par attiecīgi 5,2/3,4 mmHg (p < 0,0001) un 7,4/5,3 mmHg (p < 0,0001), salīdzinot ar ārstēšanu tikai ar Mesar 40 mg.

Pacientu, kuri saņēma Mesar Plus 20 mg/12,5 mg, un pacientu, kuri saņēma 40 mg/12,5 mg, salīdzinājums parādīja statistiski nozīmīgu sistoliskā asinsspiediena pazemināšanos par 2,6 mmHg par labu lielākās devas kombinācijai (p=0,0255), bet diastoliskā asinsspiediena pazeminājumam tika konstatēta 0,9 mmHg atšķirība. Ambulatorā asinsspiediena kontrole (AASK), kuras pamatā ir dati par vidējām diastoliskā un sistoliskā asinsspiediena pārmaiņām 24 stundās, dienas laikā un nakts laikā, apstiprināja konvencionālo asinsspiediena mērījumu rezultātus.

Citā dubultmaskētā, randomizētā pētījumā tika salīdzināta kombinētas ārstēšanas ar Mesar Plus 20 mg/25 mg un ar Mesar Plus 40 mg/25 mg efektivitāte pacientiem ar nepietiekami kontrolētu asinsspiedienu pēc 8 nedēļu ārstēšanas ar Mesar 40 mg.

Pēc 8 nedēļu kombinētās terapijas sistoliskais/diastoliskais asinsspiediens Mesar Plus 20 mg/25 mg grupā nozīmīgi pazeminājās, salīdzinot ar sākumstāvokli – par 17,1/10,5 mmHg, Mesar 40 mg/25 mg grupā – par 17,4/11,2 mmHg. Atšķirība starp ārstēšanas grupām nebija statistiski nozīmīga, ja tika izmantoti konvencionālie asinsspiediena mērījumi, ko varētu izskadrot ar zināmo lēzeno angiotenzīna II receptoru antagonistu, kāds ir olmesartāna medoksomils, atbildes reakcijas efektu pret devu.

Taču tika konstatēta klīniski nozīmīga un statistiski svarīga vidējā 24 stundu, dienas laika un nakts laika AASK sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena atšķirība par labu Mesar 40 mg/25 mg, salīdzinot ar Mesar 20 mg/25 mg.

Mesar Plus antihipertensīvā iedarbība bija līdzīga neatkarīgi no vecuma, dzimuma vai cukura diabēta esamības.

Cita informācija

Divos lielos nejaušinātos, kontrolētos klīniskajos pētījumos ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - klīniskais pētījums par telmisartāna monoterapijas vai kombinācijas ar ramiprilu ietekmi uz vispārējiem mērķa kritērijiem) un VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes - klīniskais pētījums par nefropātiju gados vecākiem pacientiem ar diabētu) tika pētīta AKE inhibitoru lietošana kombinācijā ar angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

ONTARGET pētījumā piedalījās pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds-asinsvadu sistēmas vai cerebrovaskulāra slimība, vai 2. tipa cukura diabēts ar pierādījumiem par mērķorgāna bojājumu. VA NEPHRON-D pētījumā piedalījās pacienti ar 2. tipa cukura diabētu un diabētisku nefropātiju.

Šajos pētījumos nenovēroja nozīmīgu un labvēlīgu ietekmi uz nieru un/vai sirds-asinsvadu sistēmas iznākumiem un mirstību, savukārt novēroja palielinātu hiperkaliēmijas, akūtu nieru bojājumu un/vai hipotensijas rašanās risku, salīdzinot ar monoterapiju. Ņemot vērā šo zāļu līdzīgās farmakodinamiskās īpašības, šie rezultāti attiecināmi arī uz citiem AKE inhibitoriem un angiotenzīna II receptoru blokatoriem.

Tādēļ AKE inhibitorus un angiotenzīna II receptoru blokatorus nedrīkst vienlaicīgi lietot pacientiem ar diabētisku nefropātiju.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints - aliskirēna klīniskais pētījums pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, lietojot sirds-asinsvadu un nieru slimības mērķa kritērijus) bija pētījums, kurā tika pētīts ieguvums no aliskirēna lietošanas papildu standarta ārstēšanai ar AKE inhibitoru vai angiotenzīna II receptoru blokatoru pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un hronisku nieru slimību, sirds-asinsvadu sistēmas slimību vai abām šīm slimībām kopā. Pētījums tika priekšlaicīgi pārtraukts palielināta nevēlamu iznākumu riska dēļ. Aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, skaitliski biežāk novēroja kardiovaskulāras nāves un insulta gadījumus, un aliskirēna grupā, salīdzinot ar placebo grupu, biežāk ziņoja par nevēlamām blakusparādībām un interesējošām nopietnām nevēlamām blakusparādībām (hiperkaliēmiju, hipotensiju un nieru darbības traucējumiem).

Nemelanomas ādas vēzis: pamatojoties uz pieejamajiem epidemioloģisko pētījumu datiem, novēroja no kumulatīvās devas atkarīgu saistību starp hidrohlortiazīdu un nemelanomas ādas vēzi. Vienā pētījumā bija iekļauta populācija, kuru veidoja 71 533 bazālo šūnu karcinomas gadījumi un 8629 plakanšūnu karcinomas gadījumi ar saskaņotiem attiecīgi 1 430 833 un 172 462 populācijas kontroles gadījumiem. Hidrohlortiazīda lielu devu lietošana (kumulatīvā deva ≥50 000 mg) bija saistīta ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju (OR – odds ratio) 1,29 (95 % TI: 1,23–1,35) bazālo šūnu karcinomas gadījumā un 3,98 (95 % TI: 3,68–4,31) plakanšūnu karcinomas gadījumā. Gan bazālo šūnu, gan plakanšūnu karcinomas gadījumā novēroja skaidru saistību starp kumulatīvo devu un atbildes reakciju. Citā pētījumā atklāja iespējamu saistību starp lūpas vēzi (plakanšūnu karcinomu) un hidrohlortiazīda iedarbību: 633 lūpas vēža gadījumi tika saskaņoti ar 63 067 populācijas kontrolēm, izmantojot riskam pakļautās populācijas izlases stratēģiju. Tika pierādīta kumulatīvās devas un atbildes reakcijas saistība ar koriģēto izredžu attiecības rādītāju 2,1 (95 % TI: 1,7–2,6), kas palielinājās līdz 3,9 (3,0–4,9) lielu devu (~25 000 mg) gadījumā un līdz 7,7 (5,7–10,5) vislielākās kumulatīvās devas (~100 000 mg) gadījumā (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

6. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās un izkliede

Olmesartāna medoksomils

Olmesartāna medoksomils ir priekšzāles. Uzsūkšanās laikā no gastrointestinālā trakta zarnu gļotādā un portālās asinīs esterāzes to ātri pārvērš par farmakoloģiski aktīvu metabolītu – olmesartānu. Plazmā vai izdalījumos nav konstatēts nemainīts olmesartāna medoksomils vai nemainīta medoksomila daļas sānu ķēde. Olmesartāna vidējā absolūtā bioloģiskā pieejamība no tablešu zāļu formas bija 25,6%.

Olmesartāna vidējā maksimālā koncentrācija plazmā (C_max) tiek sasniegta aptuveni 2 h laikā pēc olmesartāna medoksomila perorālas lietošanas, un olmesartāna koncentrācija plazmā palielinās aptuveni lineāri, palielinot vienreizējo perorālo devu aptuveni līdz 80 mg.

Uzturs olmesartāna farmakokinētiku ietekmēja minimāli, tādēļ olmesartāna medoksomilu var lietot ēšanas laikā vai neatkarīgi no ēdienreizēm.

Klīniski nozīmīgas ar dzimumu saistītas olmesartāna farmakokinētikas atšķirības nav novērotas.

Olmesartāns izteikti saistās ar plazmas olbaltumiem (99,7%), bet klīniski nozīmīgas mijiedarbības iespēja izstumšanas dēļ no saistīšanās vietām ar olbaltumiem starp olmesartānu un citām vienlaicīgi lietotām zālēm, kas izteikti saistās ar olbaltumiem, ir maza (par ko liecina klīniski nozīmīgas mijiedarbības trūkums starp olmesartāna medoksomilu un varfarīnu). Olmesartāna saistīšanās ar asins šūnām ir nenozīmīga. Vidējais izkliedes tilpums pēc intravenozas ievades ir mazs (16 – 29 l).

Hidrohlortiazīds

Pēc olmesartāna medoksomila un hidrohlortiazīda iekšķīgas lietošanas kombinācijā vidējais laiks līdz maksimālās hidrohlortiazīda koncentrācijas sasniegšanai ir 1,5 – 2 stundas pēc devas lietošanas. 68% hidrohlortiazīda saistās ar plazmas olbaltumiem, šķietamais izkliedes tilpums ir 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformācija un eliminācija

Olmesartāna medoksomils

Kopējais olmesartāna plazmas klīrenss parasti bija 1,3 l/h (SK 19%) un relatīvi lēns, salīdzinot ar asinsplūsmu aknās (aptuveni 90 l/h). Pēc vienreizējas perorālas ar ¹⁴C iezīmēta olmesartāna medoksomila lietošanas 10 – 16% lietotās radioaktīvās vielas izdalījās ar urīnu (lielākā daļa 24 h laikā pēc devas lietošanas) un atlikusī konstatētā radioaktīvā preparāta daļa izdalījās ar izkārnījumiem. Ņemot vērā, ka sistēmiskā pieejamība ir 25,6%, var aprēķināt, ka pēc uzsūkšanās olmesartāns tiek izvadīts gan caur nierēm (aptuveni 40%), gan caur aknām un žultsceļiem (aptuveni 60%). Viss konstatētais radioaktīvais preparāts bija olmesartāns. Nevienu citu nozīmīgu metabolītu nekonstatēja. Olmesartāna atkārtota enterohepātiska cirkulācija ir minimāla. Liela olmesartāna daļa izdalās ar žulti, tāpēc lietošana pacientiem ar žultsceļu nosprostojumu ir kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Olmesartāna terminālais eliminācijas pusperiods pēc vairāku devu perorālas lietošanas bija 10 – 15 h. Līdzsvara koncentrācija tika sasniegta pēc dažu pirmo devu lietošanas, un turpmāku uzkrāšanos pēc 14 dienu ilgas lietošanas nekonstatēja. Nieru klīrenss bija aptuveni 0,5 – 0,7 l/h, un tas nebija atkarīgs no devas.

Hidrohlortiazīds

Hidrohlortiazīds cilvēka organismā nemetabolizējas un tiek izvadīts gandrīz tikai nemainītas aktīvās vielas veidā urīnā. Aptuveni 60% perorālās devas tiek izvadīti nemainītas aktīvās vielas veidā 48 stundās. Nieru klīrenss ir aptuveni 250 – 300 ml/min. Hidrohlortiazīda terminālais eliminācijas pusperiods ir 10 – 15 stundas.

Mesar Plus

Lietojot vienlaicīgi ar olmesartāna medoksomilu, hidrohlortiazīda sistēmiskā bioloģiskā pieejamība samazinās par aptuveni 20%, taču šim nelielajam samazinājumam nav klīniskas nozīmes. Vienlaicīga hidrohlortiazīda lietošana neietekmē olmesartāna kinētiku.

Farmakokinētika īpašām pacientu grupām

Gados veciem cilvēkiem (no 65 gadu vecuma)

Gados veciem (65 – 75 g. v.) hipertensijas slimniekiem AUC līdzsvara apstākļos bija palielināts aptuveni par 35%, ļoti veciem cilvēkiem (> 75 g. v.) – aptuveni par 44%, salīdzinot ar jaunāku vecuma grupu (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Neliels datu apjoms liecina, ka hidrohlortiazīda sistēmiskais klīrenss gan veseliem, gan hipertensīviem gados vecākiem cilvēkiem ir mazāks nekā jauniem veseliem brīvprātīgajiem.

Pavājināta nieru darbība

Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību olmesartāna AUC līdzsvara apstākļos palielinājās par 62%, 82% un 179% attiecīgi pacientiem ar vieglu, vidēji smagu un smagu nieru mazspēju, salīdzinot ar veseliem kontrolgrupas dalībniekiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. apakšpunktu).

Maksimālā olmesartāna medoksomila deva pacientiem ar viegliem vai vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss 30 – 60 ml/min) ir 20 mg olmesartāna medoksomila reizi dienā. Olmesartāna medoksomila lietošana pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss < 30 ml/min) nav ieteicama.

Pacientiem ar traucētu nieru darbību hidrohlortiazīda eliminācijas pusperiods ir garāks.

Pavājināta aknu darbība

Pēc vienreizējas perorālas lietošanas olmesartāna AUC bija par 6% un 65% lielāks attiecīgi pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu aknu mazspēju, salīdzinot ar atbilstoši pieskaņotiem, veseliem kontrolgrupas dalībniekiem. Olmesartāna nesaistītā daļa 2 stundas pēc devas lietošanas veseliem cilvēkiem, pacientiem ar viegli pavājinātu aknu darbību un pacientiem ar vidēji stipri pavājinātu aknu darbību bija attiecīgi 0,26%, 0,34% un 0,41%. Pēc atkārtotu devu lietošanas pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem olmesartāna vidējais AUC atkal bija par aptuveni 65% lielāks nekā atbilstošiem veseliem kontrolgrupas pārstāvjiem. Olmesartāna vidējie C_max raksturlielumi indivīdiem ar aknu darbības traucējumiem un veseliem cilvēkiem bija līdzīgi.

Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem ieteicamā sākumdeva ir pa 10 mg olmesartāna medoksomila vienu reizi dienā, un maksimālā deva nedrīkst pārsniegt 20 mg vienu reizi dienā. Nav pieredzes par olmesartāna medoksomila lietošanu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem (skatīt 4.2., 4.3., 4.4. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi nozīmīgi neietekmē hidrohlortiazīda farmakokinētiku.

Zāļu mijiedarbība

Žultsskābju sekvestrants kolesevelams

Vienlaicīga 40 mg olmesartāna medoksomila un 3750 mg kolesevelama hidrohlorīda lietošana veselām pētāmām personām izraisīja C_max samazināšanos par 28% un olmesartāna AUC samazināšanos par 39%. Mazāk izteiktu ietekmi – C_max un AUC samazināšanos par attiecīgi 4% un 15% – novēroja, kad olmesartāna medoksomilu lietoja 4 stundas pirms kolesevelama hidrohlorīda.

Olmesartāna eliminācijas pusperiods samazinājās par 50 – 52% neatkarīgi no tā, vai tas tika lietots vienlaikus vai 4 stundas pirms kolesevelama hidrohlorīda (skatīt 4.5. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Olmesartāna medoksomila/hidrohlortiazīda kombinācijas toksiskās īpašības tika vērtētas atkārtotu devu perorālās toksicitātes līdz sešu mēnešu ilgā pētījumā žurkām un suņiem.

Tāpat kā katrai aktīvajai vielai atsevišķi un citām šīs grupas zālēm, galvenais kombinācijas toksikoloģiskais mērķa orgāns bija nieres. Olmesartāna medoksomila/hidrohlortiazīda kombinācija izraisīja funkcionālas nieru pārmaiņas (atlieku slāpekļa un kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā). Lielas devas izraisīja kanāliņu deģenerāciju un reģenerāciju žurku un suņu nierēs, domājams, mainoties nieru hemodinamikai (samazināta nieru perfūzija, ko izraisa hipotensija, ar kanāliņu hipotensiju un kanāliņu šūnu deģenerāciju). Turklāt olmesartāna medoksomila/hidrohlortiazīda kombinācija žurkām izraisīja eritrocītu raksturlielumu (eritrocītu skaita, hemoglobīna un hematokrīta) pazemināšanos un sirds masas samazināšanos.

Šāda iedarbība novērota arī citiem AT₁ receptoru antagonistiem un AKE inhibitoriem, un šķiet, ka to izraisa lielu olmesartāna medoksomila devu farmakoloģiskā darbība un ka tā nav attiecināma uz cilvēku, lietojot ieteiktās terapeitiskās devas.

Genotoksicitātes pētījumos, izmantojot kombinētu olmesartāna medoksomilu ar hidrohlortiazīdu un abas sastāvdaļas atsevišķi, nav atklātas nekādas klīniski nozīmīgas genotoksiskas iedarbības pazīmes.

Olmesartāna medoksomila un hidrohlortiazīda kombinācijas kancerogēniskā ietekme nav pētīta, jo abu atsevišķo sastāvdaļu klīniskas lietošanas apstākļos nozīmīgas kancerogēniskas iedarbības pazīmju nebija.

Pelēm un žurkām, kas tika ārstētas ar olmesartāna medoksomila/hidrohlortiazīda kombinācijām, nekonstatēja teratogenitātes pazīmes. Kā jau paredzams šīs grupas zālēm, ārstējot ar olmesartāna medoksomila/hidrohlortiazīda kombinācijām grūsnības laikā, žurkām tika novērota toksiska ietekme uz augli, par ko liecināja nozīmīgi samazinātā augļa ķermeņa masa (skatīt 4.3., 4.6. apakšpunktu).

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliska celuloze

Laktozes monohidrāts

Mazaizvietota hiproloze

Hiproloze

Magnija stearāts

Tabletes apvalks

Talks

Hipromeloze

Titāna dioksīds (E 171)

Dzelzs (III) oksīds, dzeltenais (E172)

Dzelzs (III) oksīds, sarkanais (E172)

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

5 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Laminēti poliamīda/alumīnija/polivinilhlorīda/alumīnija blisteri.

Iepakojumā pa 28, 56 un 98 apvalkotajām tabletēm.

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

1, Avenue de la Gare, L-1611, Luxembourg

Luksemburga

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

10-0146

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 23.03.2010.

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 17.03.2016.

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

11/2018