Melphalan Pharmexon

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

ZĀĻU NOSAUKUMS

Melphalan Pharmexon 50 mg pulveris un šķīdinātājs injekciju/infūziju šķīduma pagatavošanai

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs pulvera flakons satur melfalāna hidrohlorīdu, kas atbilst 50 mg melfalāna (Melphalanum).

Katrs šķīdinātāja flakons satur 10 ml šķīdinātāja.

Pēc sagatavošanas katrs 1 ml sagatavotā šķīduma satur 5 mg melfalāna.

Palīgviela(-s) ar zināmu iedarbību:

pēc sagatavošanas katrs flakons satur 53,5 mg nātrija, 0,4 g etilspirta un 6,2 g propilēnglikola.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs injekciju/infūziju šķīduma pagatavošanai.

Pulveris: balts līdz bāli dzeltens liofilizēts pulveris.

Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains šķīdums bez redzamām daļiņām.

Atšķaidītā šķīduma pH ir no 6,0 līdz 7,0.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Melfalāns, lietojot parastā intravenozā devā, ir indicēts multiplās mielomas un progresējoša olnīcu vēža ārstēšanai.

Melfalāns, lietojot lielā intravenozā devā, ar asinsrades cilmes šūnu transplantāciju vai bez tās, ir indicēts multiplās mielomas un pediatriskās neiroblastomas ārstēšanai.

Melfalāns, ievadot reģionālas arteriālas perfūzijas veidā, ir indicēts lokalizētas ļaundabīgas ekstremitāšu melanomas un lokalizētas ekstremitāšu mīksto audu sarkomas ārstēšanai.

Iepriekš minētajās indikācijās melfalānu var lietot monoterapijā vai kombinācijā ar citām citotoksiskām zālēm.

4.2. Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar melfalānu jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze pretvēža terapiju lietošanā.

Vispārējā informācija

Melfalāns ir paredzēts lietošanai tikai intravenozi un reģionālas arteriālas perfūzijas veidā. Melfalānu nedrīkst lietot devās, kas lielākas par 140 mg/m², bez asinsrades cilmes šūnu glābējterapijas.

Intravenozas ievadīšanas gadījumā melfalānu ieteicams injicēt lēnām, infūzijas šķīdumā ar ātru plūsmu caur injekcijas portu, kuram uzspiests tampons. Ja tieša injekcija infūzijā ar ātru plūsmu nav piemērota, melfalānu var ievadīt infūzijas maisā, atšķaidītā veidā.

Jāievēro piesardzība, lai izvairītos no iespējamas melfalāna ekstravazācijas, un sliktas perifērās venozās piekļuves gadījumā jāapsver centrālā venozā katetra lietošana.

Ja melfalānu lielā devā lieto kopā ar autologo kaulu smadzeņu transplantāciju vai bez tās, ieteicama ievadīšana, izmantojot centrālo venozo katetru. Ņemot vērā saistīto risku un nepieciešamo uzturošās aprūpes līmeni (skatīt 4.4. apakšpunktu), lielas melfalāna devas jāievada tikai specializētos centros ar atbilstošām iekārtām, un to drīkst darīt tikai pieredzējuši ārsti.

Reģionālas arteriālas perfūzijas gadījumā sīkāku informāciju par metodiku skatīt publikācijās.

Intravenozas ievadīšanas laikā aizsargājiet pacientu no ārēja kontakta ar melfalāna šķīdumu injekcijām/infūzijām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Trombembolijas gadījumi

Vismaz pirmos 5 ārstēšanas mēnešus jālieto tromboprofilaktisks līdzeklis, it īpaši pacientiem ar trombozes papildu riska faktoriem. Lēmums par profilaktisku antitrombotisko līdzekļu lietošanu jāpieņem, rūpīgi izvērtējot katra individuālā pacienta pamatā esošos riska faktorus (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Ja pacientam rodas trombembolijas gadījumi, ārstēšana jāpārtrauc un jāuzsāk standarta antikoagulantu terapija. Pēc tam, kad, izmantojot antikoagulantu terapiju, pacienta stāvoklis ir stabilizēts un visas trombembolijas gadījuma komplikācijas novērstas, atkarībā no riska un ieguvuma novērtējuma var atsākt melfalāna lietošanu sākotnējā devā, kombinācijā ar lenalidomīdu un prednizonu vai talidomīdu un prednizonu vai deksametazonu. Melfalāna terapijas laikā pacientam jāturpina antikoagulantu terapija.

Devas

Multiplā mieloma 

Parastā deva

Melfalānu lieto periodiski monoterapijā vai kombinācijā ar citām citotoksiskām zālēm. Vairākās shēmās bija iekļauta arī prednizona lietošana.

Lietojot monoterapijā, tipiska melfalāna intravenozā dozēšanas shēma ir 0,4 mg/kg ķermeņa masas (16 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma), ko atkārto pēc attiecīgiem intervāliem (piemēram, ik pēc 4 nedēļām) ar nosacījumu, ka šajā laikā ir atjaunojies perifēro asins šūnu skaits.

Liela deva

Lielu devu shēmās parasti izmanto vienreizēju intravenozu devu no 100 līdz 200 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (aptuveni no 2,5 līdz 5,0 mg/kg ķermeņa masas), bet asinsrades cilmes šūnu glābējterapija kļūst nepieciešama pēc devām, kas pārsniedz 140 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma.

Olnīcu adenokarcinoma

Lietojot intravenozi monoterapijā, bieži izmantoja devu 1 mg/kg ķermeņa masas (aptuveni 40 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma), ko ievadīja ar 4 nedēļu intervāliem.

Lietojot kombinācijā ar citām citotoksiskām zālēm, izmantoja intravenozas devas 0,3 – 0,4 mg/kg ķermeņa masas (12 – 16 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma) ar 4 – 6 nedēļu intervāliem.

Progresējoša neiroblastoma

Devas no 100 līdz 240 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (dažreiz sadalītas vienādos daudzumos lietošanai 3 dienas pēc kārtas) kopā ar asinsrades cilmes šūnu glābējterapiju lietoja vai nu monoterapijā vai kombinācijā ar staru terapiju un/vai citām citotoksiskām zālēm.

Ļaundabīga melanoma

Hipertermisku reģionālo perfūziju ar melfalānu izmantoja kā adjuvantu terapiju pēc operācijas agrīnas ļaundabīgas melanomas gadījumā un kā paliatīvu ārstēšanu progresējošas, bet lokalizētas slimības gadījumā. Sīkāku informāciju par perfūzijas metodiku un izmantojamo devu skatīt zinātniskajā literatūrā. Tipisks devas diapazons augšējo ekstremitāšu perfūzijām ir 0,6 –1,0 mg/kg ķermeņa masas, un apakšējo ekstremitāšu perfūzijām tas ir 0,8 –1,5 mg/kg ķermeņa masas.

Mīksto audu sarkoma

Hipertermisku reģionālo perfūziju ar melfalānu izmantoja visu stadiju lokalizētas mīksto audu sarkomas ārstēšanai, parasti kombinācijā ar operāciju. Sīkāku informāciju par perfūzijas metodiku un izmantojamo devu skatīt, zinātniskajā literatūrā. Tipisks devas diapazons augšējo ekstremitāšu perfūzijām ir 0,6 –1,0 mg/kg ķermeņa masas, un apakšējo ekstremitāšu perfūzijām tas ir 1 –1,4 mg/kg ķermeņa masas.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Melfalāns, lietojot parasto devu, bērniem ir indicēts tikai retos gadījumos, un nav iespējams sniegt dozēšanas vadlīnijas.

Lielas melfalāna devas kopā ar asinsrades cilmes šūnu glābējterapiju, izmantoja pediatriskas neiroblastomas ārstēšanai, un var izmantot dozēšanas vadlīnijas, kas pamatojas uz ķermeņa virsmas laukumu.

Lūdzu, skatīt arī 4.4. apakšpunktā minēto rindkopu par propilēnglikolu.

Gados vecāki cilvēki

Lai gan gados vecākiem cilvēkiem melfalānu bieži lieto parastajā devā, specifiska informācija par šo zāļu lietošanu šajā pacientu apakšgrupā nav pieejama.

Pieredze par lielas melfalāna devas lietošanu gados vecākiem pacientiem ir ierobežota. Tādēļ pirms lielas melfalāna devas lietošanas gados vecākiem pacientiem jāapsver apstākļi, lai nodrošinātu atbilstošu funkcionālo stāvokli un orgānu funkciju.

Pacienti ar nieru darbības traucējumiem

Melfalāna klīrenss, lai gan mainīgs, nieru darbības traucējumu gadījumā var būt samazināts.

Pašlaik pieejamie farmakokinētikas dati neapstiprina absolūtus ieteikumus par devas samazināšanu, lietojot melfalānu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, bet var būt ieteicams ievērot piesardzību, sākotnēji lietojot samazinātu devu, līdz ir noteikta panesamība. Lietojot melfalānu parastā intravenozā devā (8 - 40 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma), ieteicams samazināt sākotnējo devu par 50% un turpmāko devu noteikt atbilstoši hematoloģiskās supresijas pakāpei.

Lietojot lielas intravenozas melfalāna devas (no 100 līdz 240 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma), nepieciešamība samazināt devu ir atkarīga no nieru darbības traucējumu pakāpes, no tā, vai atkārtoti ievada asinsrades cilmes šūnas infūziju, un no terapeitiskās nepieciešamības. Kā piemērs, lietojot lielas melfalāna devas bez asinsrades cilmes šūnu glābējterapijas, pacientiem ar vidēji smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna klīrenss no 30 līdz 50 ml/min), parasti deva samazina par 50%.

Lielas melfalāna devas ar asinsrades cilmes šūnu glābējterapiju veiksmīgi izmantoja pat pacientiem, kuri ir atkarīgi no dialīzes un kuriem ir nieru mazspēja terminālā stadijā. Sīkāka informācija pieejama attiecīgajā literatūrā.

Lūdzu, skatīt arī 4.4. apakšpunktā minēto rindkopu par propilēnglikolu.

Pacienti ar aknu darbības traucējumiem

Lūdzu, skatīt 4.4. apakšpunktā minēto rindkopu par propilēnglikolu.

Lietošanas veids

Injekcija/infūzija

Norādījumus par zāļu sagatavošanu un, ja nepieciešams, atšķaidīšanu pirms lietošanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

Pēc sagatavošanas zāļu izskatam jābūt dzidram šķīdumam, skatīt 6.6. apakšpunktu.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Bērna barošana ar krūti (skatīt 4.6. apakšpunktu).

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Melfalāns ir citotoksiska viela, kas ietilpst alkilējošo līdzekļu vispārīgajā grupā. To drīkst izrakstīt tikai ārsti, kuriem ir pieredze ļaundabīgas slimības ārstēšanā ar šādiem līdzekļiem. Tāpat kā lietojot visas lielas devas ķīmijterapijas, jāievēro piesardzība, lai novērstu audzēja sabrukšanas sindromu.

Imunizācija, izmantojot dzīvu organismu vakcīnu, saimniekorganismiem ar novājinātu imūno sistēmu var izraisīt infekciju. Tādēļ imunizācija ar dzīvu organismu vakcīnām nav ieteicama.

Pacientu acis, āda un gļotādas ir jāaizsargā no saskares ar melfalāna šķīdumu injekcijām/infūzijām vai sagatavoto šķīdumu.

Tā kā melfalāns ir mielosupresīvs, terapijas laikā ir ļoti svarīgi bieži noteikt asinsainu, un nepieciešamības gadījumā deva jāatliek vai jāpielāgo.

Ja notiek ekstravazācija, melfalāns var izraisīt lokālu audu bojājumu, tāpēc to nedrīkst ievadīt, tieši injicējot perifērā vēnā.

Pacientiem, kuri saņem lielu melfalāna devu, jāapsver pretinfekcijas līdzekļu profilaktiska lietošana un, ja nepieciešams, asins preparātu ievadīšana. Pirms lielas melfalāna devas lietošanas jānodrošina atbilstošu funkcionālo stāvokli un orgānu darbību.

Melfalāns piesardzīgi jālieto pacientiem, kuri nesen saņēma staru terapiju vai ķīmijterapiju, ņemot vērā palielinātu toksisku ietekmi uz kaulu smadzenēm.

Tāpat kā lietojot visas citotoksiskas ķīmijterapijas, ja kāds no dzimumpartneriem saņem melfalānu, jāievēro atbilstoši kontracepcijas pasākumi līdz pat trīs mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Olnīcu vēža gadījumā ieteicams izmantot nehormonālas kontracepcijas metodes.

Kontrole

Tā kā melfalāns ir spēcīgs mielosupresīvs līdzeklis, ir ļoti svarīgi pievērst rūpīgu uzmanību asinsainas kontrolei, lai izvairītos no pārmērīgas mielosupresijas un neatgriezeniskas kaulu smadzeņu aplāzijas riska. Asins šūnu skaits var turpināt samazināties arī pēc ārstēšanas pārtraukšanas, tāpēc parādoties patoloģiski liela leikocītu vai trombocītu skaita samazināšanās pirmajām pazīmēm, ārstēšana uz laiku jāpārtrauc.

Caurejas, vemšanas un stomatīta sastopamība kļūst par devu ierobežojošu toksicitāti pacientiem, kuriem ievadītas lielas intravenozas melfalāna devas kopā ar autologo kaulu smadzeņu transplantāciju. Iepriekšēja ārstēšana ar ciklofosfamīdu samazina lielas melfalāna devas izraisītu kuņģa-zarnu trakta bojājumu smagumu, un sīkāku informāciju skatīt literatūrā.

Nieru darbības traucējumi

Melfalāna klīrenss var būt samazināts pacientiem ar nieru darbības traucējumiem, kuriem var būt arī urēmiska kaulu smadzeņu supresija. Tādēļ var būt nepieciešama devas samazināšana (skatīt 4.2. apakšpunktu). Par urīnvielas līmeņa paaugstināšanos asinīs skatīt 4.8. apakšpunktu. Pacienti ar nieru darbības traucējumiem rūpīgi jākontrolē, vai nerodas pārdozēšanas pazīmes/signāli.

Trombembolijas gadījumi

Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar melfalānu kombinācijā ar lenalidomīdu un prednizonu vai talidomīdu un prednizonu vai deksametazonu, ir paaugstināts trombembolijas gadījumu risks (skatīt 4.8. apakšpunktu). Profilaktiski antitrombotiski pasākumi it īpaši jāapsver tiem pacientiem, kuriem ir trombozes papildu riska faktori (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).

Mutagenitāte

Melfalāns ir mutagēns dzīvniekiem, un pacientiem, kuri ārstēti ar šīm zālēm, novērotas hromosomu aberācijas.

Kancerogenitāte

Ir ziņots, ka melfalāns var izraisīt leikozi. Ir bijuši ziņojumi par akūtu leikozi, kas radusies pēc melfalāna terapijas lietošanas tādām slimībām kā amiloīda, ļaundabīga melanoma, multiplā mieloma, makroglobulinēmija, aukstuma aglutinīna sindroms un olnīcu vēzis.

Salīdzinot pacientes ar olnīcu vēzi, kuras saņēma alkilējošas zāles, ar tām pacientēm, kuras šīs zāles nelietoja, tika pierādīts, ka alkilējošu līdzekļu, tajā skaitā melfalāna, lietošana ievērojami palielināja akūtas leikozes sastopamību.

Apsverot melfalāna lietošanu, leikozes rašanās risks jāsamēro ar iespējamo terapeitisko ieguvumu.

5% etilspirts (alkohols)

Šīs zāles satur 5% etilspirta (alkohola), t.i., 0,4 g katrā flakonā.

Kaitīgs cilvēkiem, kuriem ir atkarība no alkohola.

Tas jāņem vērā grūtniecēm, bērniem un augsta riska grupām, piemēram, pacientiem ar aknu slimībām vai epilepsiju.

Propilēnglikols

Šīs zāles satur propilēnglikolu, kas var izraisīt alkohola iedarbībai līdzīgus simptomus.

Ja zāles lieto pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem, nepieciešama medicīniska kontrole.

Lietošana vienlaicīgi ar jebkuru alkohola dehidrogenāzes substrātu, piemēram, etilspirtu, var izraisīt nevēlamu ietekmi bērniem līdz 5 gadu vecumam.

Nātrijs

Šīs zāles satur 53,5 mg nātrija vienā flakonā, kas ir līdzvērtīgi 2.7% no Pasaules Veselības organizācijas (World Health Organization - WHO) ieteiktās maksimālās 2 g nātrija dienas devas pieaugušajam.

Septiņi flakoni veido mazāko flakonu skaitu, ar kuriem tiek sasniegta/pārsniegta 17 mmol (391 mg) nātrija daudzuma robežvērtība.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Vakcinācija ar dzīvu organismu vakcīnām nav ieteicama pacientiem ar novājinātu imūno sistēmu (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nalidiksīnskābe kopā ar lielu devu intravenozi ievadītu melfalānu izraisīja nāvi bērniem hemorāģiskā enterokolīta dēļ. Jāizvairās no melfalāna un nalidiksīnskābes kombinētas terapijas.

Pediatriskā populācijā, lietojot busulfāna-melfalāna zāļu shēmu, ziņots, ka melfalāna lietošana mazāk nekā 24 stundas pēc busulfāna pēdējās iekšķīgas lietošanas var ietekmēt toksicitātes attīstību.

Pacientiem ar kaulu smadzeņu transplantātu, kuri saņēma intravenozu melfalānu un pēc tam saņēma ciklosporīnu, lai novērstu transplantāta reakcijas pret saimnieku, aprakstīti nieru darbības traucējumi.

Etilspirts: lūdzu, skatīt iepriekš 4.4. apakšpunktā rindkopu par propilēnglikolu.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Kontracepcija vīriešiem un sievietēm reproduktīvā vecumā

Tāpat kā visas citotoksiskas terapijas, vīriešiem un sievietēm, kuri lieto melfalānu, jāizmanto efektīvas un uzticamas kontracepcijas metodes līdz pat trīs mēnešus pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Olnīcu vēža gadījumā jāizvairās no hormonālās kontracepcijas līdzekļu lietošanas.

Grūtniecība

Dati par melfalāna lietošanu grūtniecības laikā ir ierobežoti vai nav pieejami. Pētījumi ar dzīvniekiem pierāda reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Risks cilvēkam nav zināms, bet, ņemot vērā mutagēnās īpašības un melfalāna struktūras līdzību ar zināmiem teratogēniem savienojumiem, ir iespējams, ka melfalāns var izraisīt iedzimtas malformācijas ārstēto pacientu pēcnācējiem. Melfalānu nedrīkst lietot grūtniecības laikā, izņemot tad, ja, ņemot vērā sievietes klīnisko stāvokli, ir nepieciešama ārstēšana ar melfalānu.

Barošana ar krūti

Nav zināms, vai melfalāns/metabolīti izdalās cilvēka pienā. Tā kā melfalānam piemīt mutagēnas īpašības, tas ir kontrindicēts bērna barošanas ar krūti laikā (skatīt 4.3. apakšpunktu).

Fertilitāte

Melfalāns izraisa olnīcu darbības nomākumu sievietēm pirms menopauzes, kas daudzām pacientēm izraisa amenoreju.

Pētījumi ar dzīvniekiem liecina, ka melfalānam var būt nevēlama ietekme uz spermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tāpēc ir iespējams, ka melfalāns var izraisīt īslaicīgu vai pastāvīgu nevēlamu ietekmi uz vīriešu fertilitāti. Vīriešiem, kuri ārstējas ar melfalānu, ārstēšanas laikā un līdz 3 mēnešus pēc tās ieteicams nekļūt par bērna tēvu. Pirms ārstēšanas ieteicama spermatozoīdu kriokonservācija.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Datu par melfalāna terapijas ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav. Pamatojoties uz farmakoloģisko profilu, šāda ietekme nav sagaidāma. Konsultējot pacientus, kuriem ārstē ļaundabīgu slimību, ieteicams apsvērt viņu vispārējo veselības stāvokli.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Šīm zālēm nav mūsdienīgas klīniskās dokumentācijas, ko varētu izmantot, lai noteiktu nevēlamo blakusparādību biežumu. Nevēlamo blakusparādību sastopamība var atšķirties atkarībā no indikācijas un saņemtās devas, kā arī no lietošanas kombinācijā ar citiem terapeitiskiem līdzekļiem.

Biežuma klasifikācija izmantots šāds iedalījums: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti (≥1/10 000 līdz <1/1 000), ļoti reti (<1/10 000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

MedDRA orgānu sistēmu klasifikācija

Biežums

Nevēlamās blakusparādības

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Nav zināmi

sekundāra akūta mieloleikoze un mielodisplastiskais sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

kaulu smadzeņu nomākums, kas izraisa leikopēniju, trombocitopēniju, neitropēniju un anēmiju

Reti

hemolītiskā anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Reti

alerģiskas reakcijas¹ (skatīt “Ādas un zemādas audu bojājumi”)

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Reti

intersticiāls pneimonīts un plaušu fibroze (ieskaitot letālus ziņojumus)

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

slikta dūša, caureja un vemšana; stomatīts, lietojot lielu devu

Reti

stomatīts, lietojot parasto devu

Aknu un/vai žultsceļu traucējumi

Reti

aknu darbības traucējumi, sākot ar patoloģiskām aknu funkcijas analīzēm un beidzot ar klīniskām izpausmēm, piemēram, hepatītu un dzelti; vēnu okluzīva slimība pēc lielas devas terapijas

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

alopēcija, lietojot lielu devu

Bieži

alopēcija, lietojot parasto devu

Reti

makulopapulozi izsitumi un nieze (skatīt arī "Imūnās sistēmas traucējumi")

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi²

Ļoti bieži

muskuļu atrofija, muskuļu fibroze, mialģija, kreatinīna fosfokināzes līmeņa paaugstināšanās asinīs

Bieži

fasciālās telpas sindroms

Nav zināmi

muskuļu nekroze, rabdomiolīze

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs³

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Nav zināmi

azoospermija un amenoreja

Asinsvadu sistēmas traucējumi⁴

Nav zināmi

dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

subjektīva un pārejoša siltuma sajūta un/vai tirpšana

¹Retāk ziņots par alerģiskām reakcijām pret melfalānu, piemēram, nātreni, tūsku, ādas izsitumiem un anafilaktisko šoku pēc sākotnējas vai turpmāko devu lietošanas, īpaši pēc intravenozas ievadīšanas. Retāk saistībā ar šādiem notikumiem ziņots arī par sirds apstāšanos.

²Tikai ar melfalāna infūziju pēc reģionālās perfūzijas ievadīšanas ekstremitātē.

³Pacientiem ar mielomu un nieru bojājumu melfalāna terapijas agrīnajās stadijās ir novērota īslaicīga, nozīmīga urīnvielas līmeņa paaugstināšanās asinīs.

⁴Klīniski nozīmīgas blakusparādības, kas saistītas ar melfalāna lietošanu kombinācijā ar talidomīdu un prednizonu vai deksametazonu, un mazākā mērā ar melfalānu kopā ar lenalidomīdu un prednizonu, ir dziļo vēnu tromboze un plaušu embolija (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Kuņģa-zarnu trakta izpausmes, ieskaitot sliktu dūšu, vemšanu un caureju, ir visvairāk iespējamās akūtas perorālas pārdozēšanas pazīmes. Akūtas intravenozas pārdozēšanas tūlītēja izpausme ir slikta dūša un vemšana. Var rasties arī kuņģa un zarnu gļotādas bojājumi, un pēc pārdozēšanas ir ziņots par caureju, dažkārt hemorāģisku. Galvenā toksiskā iedarbība ir kaulu smadzeņu supresija, kas izraisa leikopēniju, trombocitopēniju un anēmiju.

Ārstēšana

Jānozīmē vispārēji uzturoši pasākumi kopā ar atbilstošu asins un trombocītu pārliešanu, ja nepieciešams, un jāapsver hospitalizācija, antibiotiku lietošana un hematoloģisku augšanas faktoru lietošana.

Specifiska antidota nav. Asinsaina ir rūpīgi jānovēro vismaz četras nedēļas pēc pārdozēšanas, līdz parādās atveseļošanās pazīmes.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējoši līdzekļi, pretaudzēju līdzekļi. Alkilējošie līdzekļi. Slāpekļa iprīta analogi; ATĶ kods: L01AA03

Darbības mehānisms

Melfalāns ir bifunkcionāls alkilējošs līdzeklis. Karbonātkatjonu starpproduktu veidošanās no abām bis-2-hloretilgrupām nodrošina alkilēšanu, kas notiek kovalenti saistoties ar DNS guanīna 7-slāpekli, savstarpēji sasaistot abus DNS pavedienus un tādējādi novēršot šūnu replikāciju.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Iekšķīgi lietota melfalāna uzsūkšanās ir ļoti mainīga attiecībā gan pret laiku līdz zāles pirmo reizi parādās plazmā, gan attiecībā uz maksimālo koncentrāciju plazmā.

Melfalāna absolūtās biopieejamības pētījumos vidējā absolūtā biopieejamība bija diapazonā no 56% līdz 85%.

Lai izvairītos no mainīgas uzsūkšanās, kas saistīta ar mieloablatīvu ārstēšanu, var izmantot intravenozu ievadīšanu.

Izkliede

Melfalāns vidēji spēcīgi saistās ar plazmas proteīniem, ziņotie saistīšanās procenti ir diapazonā no 69% līdz 78%. Ir pierādījumi, ka saistīšanās ar proteīniem ir lineāra plazmas koncentrācijas diapazonā, ko parasti panāk standarta devu terapijā, bet saistīšanās var kļūt atkarīga no koncentrācijas tādas koncentrācijas gadījumā, ko novēro, lietojot lielu devu terapiju. Seruma albumīns ir galvenais saistīšanās proteīns, ar kuru saistās no 55 līdz 60%, un 20% saistās ar α1-skābo glikoproteīnu. Turklāt melfalāna saistīšanās pētījumos atklāja, ka pastāv neatgriezenisks komponents, kas saistīts ar plazmas proteīnu alkilēšanas reakciju.

Pēc divu minūšu ilgas devu no 5 līdz 23 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (aptuveni 0,1 līdz 0,6 mg/kg ķermeņa masas) infūzijas 10 pacientiem ar olnīcu vēzi vai multiplo mielomu vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā un centrālajā nodalījumā bija attiecīgi 29,1 ± 13,6 litri un 12,2 ± 6,5 litri.

28 pacientiem ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem, kuriem ievadīja devas no 70 līdz 200 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma 2 – 20 minūšu ilgas infūzijas veidā, vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā un centrālajā nodalījumā bija attiecīgi 40,2 ± 18,3 litri un 18,2 ± 11,7 litri.

Pēc hipertermiskas (39°C) perfūzijas apakšējā ekstremitātē, lietojot devu 1,75 mg/kg ķermeņa masas, vidējais izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā un centrālajā nodalījumā attiecīgi kā 2,87 ± 0,8 litri un 1,01 ± 0,28 litri tika reģistrēts 11 pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu melanomu.

Melfalāns uzrāda ierobežotu hematoencefāliskās barjeras šķērsošanu. Vairāki pētnieki ir ņēmuši cerebrospinālā šķidruma paraugus un nav konstatējuši izmērāmu zāļu daudzumu. Vienā lielu devu pētījumā bērniem tika novērota zema zāļu koncentrācija (~10% no koncentrācijas plazmā).

Biotransformācija

In vivo un in vitro dati liecina, ka spontāna degradācija, nevis enzimātisks metabolisms ir galvenais zāļu eliminācijas pusperioda noteicošais faktors cilvēkiem.

Plazmā konstatēti metabolīti monohidroksimelfalāns un dihidroksimelfalāns, kas sasniedz maksimālo koncentrāciju pēc attiecīgi 60 minūtēm un 105 minūtēm.

Eliminācija

13 pacientiem, kuri lietoja melfalānu iekšķīgi devā 0,6 mg/kg ķermeņa masas, vidējais terminālais eliminācijas pusperiods plazmā bija 90 ± 57 min, un 11% zāļu tika atklāti urīnā 24 stundu laikā.

8 pacientiem, kuriem ievadīja vienu bolus devu no 0,5 līdz 0,6 mg/kg ķermeņa masas, tika ziņots, ka saliktais sākotnējais un terminālais eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 7,7 ± 3,3 min un 108 ± 20,8 min. Pēc divu minūšu ilgas devu no 5 līdz 23 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma (aptuveni 0,1 līdz 0,6 mg/kg ķermeņa masas) infūzijas 10 pacientiem ar olnīcu vēzi vai multiplo mielomu kopējais sākotnējais un terminālais eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 8,1 ± 6,6 min un 76,9 ± 40,7 min. Vidējais klīrenss tika reģistrēts kā 342,7 ± 96,8 ml/min.

15 bērniem un 11 pieaugušajiem, kuri saņēma lielu devu melfalāna (140 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma) ar forsētu diurēzi, vidējais sākotnējais un terminālais eliminācijas pusperiods bija attiecīgi 6,5 ± 3,6 min un 41,4 ± 16,5 min. Vidējais sākotnējais un terminālais eliminācijas pusperiods attiecīgi 8,8 ± 6,6 min un 75,1 ± 44,9 min tika reģistrēts 28 pacientiem ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem, kuri saņēma devas no 70 līdz 200 mg/m² ķermeņa virsmas laukuma 2 – 20 min ilgu infūziju veidā. Vidējais klīrenss bija 581,5 ± 182,9 ml/min.

Pēc hipertermiskas (39°C) perfūzijas apakšējā ekstremitātē, lietojot devu 1,75 mg/kg ķermeņa masas, vidējais sākotnējais un terminālais eliminācijas pusperiods tika reģistrēts kā attiecīgi 3,6 ± 1,5 min un 46,5 ± 172 min 11 pacientiem ar progresējošu ļaundabīgu melanomu. Vidējais klīrenss tika reģistrēts kā 55,0 ± 9,4 ml/min.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem melfalāna klīrenss var būt samazināts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Korelācija starp vecumu un melfalāna klīrensu vai melfalāna terminālo eliminācijas pusperiodu nav pierādīta (skatīt 4.2. apakšpunktu).

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Mutagenitāte

Melfalāns ir citostatisks līdzeklis, tādēļ preklīniskajos pētījumos mutagenitāte nav pilnībā izpētīta. Melfalāns bija mutagēns in vivo, izraisot hromosomu aberācijas. Klīniskā informācija par iespējamo melfalāna toksicitāti sniegta 4.4. un 4.6. apakšpunktā.

Reproduktīvā toksicitāte un fertilitāte

Melfalāns bija teratogēns žurkām pēc vienreizējas devas iedarbības reproduktīvās toksicitātes pētījumos. Atkārtotu devu reproduktīvās toksicitātes pētījumos melfalāns bija toksisks mātītei un izraisīja iedzimtas malformācijas, intrauterīnu nāvi, augšanas aizturi un traucētu attīstību.

Vienreizēja melfalāna deva peļu tēviņiem izraisīja citotoksicitāti un hromosomu aberācijas spermas šūnās. Peļu mātītēm novēroja mazuļu skaita samazināšanos metienā. Pēc zāļu iedarbības beigām mazuļu skaits metienā bija samazināts arī laika gaitā, un tas bija saistīts ar mazāku folikulu skaitu.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Pulveris

Povidons

Sālsskābe, atšķaidīta (pH regulēšanai)

Šķīdinātājs

Nātrija citrāta dihidrāts

Propilēnglikols

Etilspirts

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Melfalāns nav saderīgs ar infūziju šķīdumiem, kas satur dekstrozi, un ir ieteicams lietot TIKAI 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

6.3. Uzglabāšanas laiks

Pulveris un šķīdinātājs neatvērtā veidā: 2 gadi.

Sagatavots šķīdums: pēc sagatavošanas zāles jāizlieto nekavējoties. Neizlietotā daļa jāiznīcina. Melfalāna uzglabāšanas laiks ir ierobežots, un, temperatūrai paaugstinoties, strauji palielinās sadalīšanās ātrums.

Sagatavots un pēc tam atšķaidīts infūziju šķīdums: maksimālais laiks no sagatavošanas sākuma līdz infūzijas beigām nedrīkst pārsniegt 1,5 stundas istabas temperatūrā (aptuveni 25°C).

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešama īpaša uzglabāšanas temperatūra. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu sagatavošanas un atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pulveris: caurspīdīgs I klases stikla flakons, kas noslēgts ar brombutilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar fluorētu polimēru, un ar īkšķi vaļā atspiežamu alumīnija vāciņu ar oranžas krāsas polipropilēna pogu. Flakoni var būt apvalkoti ar pieguļošu plastmasas apvalku vai bez tā.

Iepakojuma lielums: 1 flakons, kas satur 50 mg melfalāna.

Šķīdinātājs: caurspīdīgs I klases stikla flakons, kas noslēgts ar brombutilgumijas aizbāzni, kas pārklāts ar fluorētu polimēru, un ar īkšķi vaļā atspiežamu alumīnija vāciņu ar oranžas krāsas polipropilēna pogu.

Iepakojums lielums: 1 flakons, kas satur 10 ml šķīdinātāja.

Katrā iepakojumā ir 1 flakons ar pulveri un 1 flakons ar šķīdinātāju.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Jāievēro procedūras par pareizu rīkošanos ar citotoksiskām zālēm un to likvidēšanu:

darbiniekiem jāsaņem norādījumi par zāļu pagatavošanu;

grūtnieces nedrīkst rīkoties ar šīm zālēm;

pagatavojot zāles, personālam jāvalkā piemērots aizsargapģērbs ar sejas maskām, aizsargbrillēm un cimdiem;

visus materiālus, ko izmanto zāļu ievadīšanai vai tīrīšanai, tai skaitā cimdus, ir jāizmet atkritumu konteineros, kas paredzēti piesārņotiem materiāliem un kuru saturs tiks sadedzināts augstā temperatūrā. Šķidros atkritumus var likvidēt, atšķaidot ar lielu ūdens daudzumu.

Ja melfalāns nejauši nonāk saskarē ar acīm, nekavējoties skalojiet aci ar nātrija hlorīda acu skalošanas līdzekli vai lielu ūdens daudzumu un nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Ja notikusi saskare ar ādu, nekavējoties nomazgājiet skartās vietas ar ziepēm un lielu daudzumu auksta ūdens un nekavējoties konsultējieties ar ārstu. Izlijušais šķīdums nekavējoties jānoslauka ar mitru papīra dvieli, kas pēc tam jālikvidē drošā veidā. Piesārņotās virsmas jāmazgā ar lielu ūdens daudzumu.

Pagatavošana

Melfalāns jāpagatavo istabas temperatūrā (aptuveni 25°C), sajaucot pulveri ar pievienoto šķīdinātāju-atšķaidītāju.

Ir svarīgi, lai gan pulveris, gan pievienotais šķīdinātājs pirms sagatavošanas būtu istabas temperatūrā (aptuveni 25°C).

10 ml šķīdinātāja vienā paņēmienā ātri jāpievieno pulveri saturošajam flakonam, izmantojot sterilu adatu un šļirci. Sagatavošanas laikā flakona aizbāžņa caurduršanai jāizmanto 21G vai lielāka izmēra adata. Lai panāktu vienmērīgu un efektīvu ieduršanu, adata jāievieto aizbāznī perpendikulāri, ne pārāk ātri vai spēcīgi un negriežot. Nekavējoties sāciet enerģiski kratīt flakonu (apmēram 5 minūtes), līdz tiek iegūts dzidrs šķīdums bez redzamām daļiņām. Lai nodrošinātu pareizu zāļu izšķīšanu, ir svarīgi ātri pievienot šķīdinātāju un pēc tam nekavējoties sākt enerģisku kratīšanu.

Zāļu kratīšana izraisa ievērojama daudzuma ļoti mazu gaisa burbulīšu rašanos. Šie burbulīši var saglabāties no 2 līdz 3 minūtēm, jo iegūtais šķīdums ir samērā viskozs. Tas var apgrūtināt šķīduma dzidruma novērtēšanu.

Šādā veidā ir jāsagatavo katrs flakons individuāli. Iegūtais šķīduma saturs atbilst 5 mg/ml bezūdens melfalāna. Iepriekš minēto pagatavošanas darbību neievērošana var izraisīt nepilnīgu melfalāna izšķīšanu.

Melfalāna šķīdumam ir ierobežota stabilitāte, un tas jāpagatavo tieši pirms lietošanas.

Sagatavoto šķīdumu nedrīkst uzglabāt ledusskapī, jo tas izraisīs zāļu izkrišanu nogulsnēs.

Atšķaidīšana

10 ml iepriekš aprakstītajā veidā sagatavoto šķīdumu ar koncentrāciju 5 mg/ml bezūdens melfalāna ievadiet infūzijas maisā, kas satur 100 ml 0,9% nātrija hlorīda injekciju. Šo atšķaidīto šķīdumu rūpīgi samaisiet, iegūstot nominālo koncentrāciju 0,45 mg/ml bezūdens melfalāna.

Pēc papildu atšķaidīšanas infūzijas šķīdumā melfalānam ir samazināta stabilitāte, un, temperatūrai paaugstinoties, strauji palielinās sadalīšanās ātrums. Ja melfalānu ievada istabas temperatūrā, kas ir aptuveni 25°C, maksimālais laiks no šķīduma pagatavošanas līdz infūzijas pabeigšanai nedrīkst pārsniegt 1,5 stundas.

Melfalāns nav saderīgs ar infūziju šķīdumiem, kas satur dekstrozi, un ir ieteicams lietot tikai 9 mg/ml (0,9%) nātrija hlorīda šķīdumu injekcijām.

Ja pagatavotajos vai atšķaidītajos šķīdumos parādās redzams duļķainums vai kristalizācija, preparāts jāizmet.

Likvidēšana

Pēc 1,5 stundām neizlietotais šķīdums jāiznīcina saskaņā ar standarta vadlīnijām par rīkošanos ar citotoksiskām zālēm un to likvidēšanu.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām par citotoksiskām zālēm.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Pharmexon Consulting SRO

Piterrova 2855/7,

130 00 Prague 3,

Prague,

Čehija

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums:

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

13/03/2019

SASKAŅOTS ZVA 18-04-2019