Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU nosaukums

Alkeran 2 mg apvalkotās tabletes.

KValitatīvais un kvantitatīvais sastāvs

Viena tablete satur 2 mg melfalāna (Melphalanum).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

zāļu formA

Apvalkotā tablete.

ALKERAN ir baltas līdz dzeltenbaltas vai pelēkbaltas apvalkotas, abpusēji izliektas apaļas tabletes ar iegravētu uzrakstu „GX EH3” uz vienas un „A” uz otras tabletes puses.

klīniskā informācija

Terapeitiskās indikācijas

ALKERAN tabletes indicētas:

• multiplās mielomas;

• progresējošas olnīcu adenokarcinomas ārstēšanai.

ALKERAN tabletes var lietot, lai ārstētu:

• krūts karcinomu: ALKERAN viens pats vai kombinācijā ar citām zālēm uzrāda nozīmīgu terapeitisku efektu salīdzinoši lielam skaitam pacientu ar progresējošu krūts karcinomu;

• īsto policitēmiju: ALKERAN salīdzinoši daudziem pacientiem ir efektīvs īstās policitēmijas ārstēšanā.

Devas un lietošanas veids

Vispārēja informācija

ALKERAN ir citotoksisks alkilējošo savienojumu grupas medikaments. To drīkst nozīmēt vienīgi tie ārsti, kam ir pieredze šāda veida līdzekļu izmantošanā ļaundabīgu slimību ārstēšanā.

Tā kā ALKERAN ir mielosupresors, terapijas laikā regulāri jāveic asinsanalīzes un nepieciešamības gadījumā ordinēšana jāatliek vai jākoriģē (skatīt apakšpunktu 4.4.).

Trombembolijas gadījumi

Melfalāna lietošana kombinācijā ar lenalidomīdu un prednizonu vai kombinācijā ar talidomīdu un prednizonu, vai deksametazonu ir saistīta ar paaugstinātu venozās trombembolijas rašanās risku. Trombotisku notikumu profilakse jāveic vismaz pirmajos 5 ārstēšanas mēnešos, it īpaši pacientiem ar papildu trombozes riska faktoriem. Lēmums par profilaktiskajiem prettrombozes pasākumiem jāpieņem, pirms tam rūpīgi izvērtējot pamatā esošos riska faktorus katram pacientam individuāli (skatīt 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Ja pacientam ir jebkādi trombembolijas gadījumi, ārstēšana ir jāpārtrauc un jāuzsāk standarta antikoagulantu terapija. Kad pacienta stāvoklis antikoagulantu terapijas rezultātā ir stabilizējies un novērstas jebkādas trombembolijas gadījuma radītās komplikācijas, var atsākt lietot melfalāna sākotnējās devas kombinācijā ar lenalidomīdu un prednizonu vai talidomīdu un prednizonu vai deksametazonu atkarībā no ieguvuma un riska izvērtējuma. Melfalāna ārstēšanas kursa laikā pacientam jāturpina antikoagulantu terapija.

Devas

• Pieaugušie

Multiplā mieloma

Tipiska perorālās ordinēšanas shēma ir 0,15 mg/kg ķermeņa svara/dienā dalītās devās, 4 dienas, atkārtojot ar 6 nedēļu intervālu. Taču ir daudz dažādu ordinēšanas shēmu, un to detalizēts izklāsts atrodams zinātniskajā literatūrā.

ALKERAN perorāla ordinēšana kopā ar prednizonu var būt efektīvāka nekā ALKERAN viens pats. Parasti kombinācijas pielieto intermitējoši.

Respondentiem, kuri ārstējušies ilgāk par vienu gadu, labāki rezultāti nav konstatēti.

Progresējoša olnīcu adenokarcinoma

Tipiska shēma ir 0,2 mg/kg ķermeņa svara/dienā perorāli 5 dienas. To atkārto ik pēc 4 līdz 8 nedēļām, vai arī - tiklīdz ir atjaunojusies perifērā asinsaina.

Krūts karcinoma

ALKERAN lieto perorāli, ordinējot 0,15 mg/kg ķermeņa svara vai 6 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma /dienā, 5 dienas, atkārtojot ik pēc 6 nedēļām. Devu samazina, ja novērojama toksiska iedarbība uz kaulu smadzenēm.

Īstā policitēmija

Remisijas indukcijas deva ir 6 līdz10 mg dienā 5 līdz 7 dienas, pēc tam - 2 līdz 4 mg dienā, līdz sasniegti apmierinoši ārstēšanas rezultāti.

Uzturošā deva ir no 2 līdz 6 mg vienreiz nedēļā.

Ilgstoši lietojot ALKERAN, jāņem vērā nopietnas mielosupresijas iespējamība, tāpēc ir svarīgi atbilstoši veikt pastāvīgu rūpīgu hematoloģiskā stāvokļa kontroli - bieži veikt asinsanalīzes, lai varētu attiecīgi pielāgot devas vai arī pārtraukt ārstēšanu.

• Pediatriskā populācija

Melfalāns tablešu formā nav paredzēts lietošanai bērniem.

Alkeran standartdevu intervālā tikai reti ir indicēts pediatriskai populācijai, un absolūtas dozēšanas vadlīnijas nevar sniegt.

• Gados vecāki cilvēki

Kaut arī ALKERAN standartdevu intervālā bieži lieto gados vecākiem cilvēkiem, īpašas informācijas par tā ordinēšanu šīs apakšgrupas pacientiem nav.

• Nieru darbības traucējumi

Kaut arī ALKERAN klīrenss ir mainīgs, tas nieru bojājumu gadījumā var būt pazemināts (skatīt arī 4.4. apakšpunktu).

Pašlaik pieejamie farmakokinētiskie dati nesniedz pilnīgu pamatojumu ALKERAN tablešu devas samazināšanai pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. Taču tas jāordinē, ievērojot piesardzību, sākotnēji lietojot samazinātas devas, līdz ir noteikta panesamības robeža.

Lietošanas veids

ALKERAN uzsūkšanās pēc perorālas lietošanas var būt dažāda. Devu var piesardzīgi palielināt, līdz novēro mielosupresiju, lai tādējādi nodrošinātu potenciāli terapeitiskās iedarbības līmeņa sasniegšanu.

Kontrindikācijas

• Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

• Bērna barošana ar krūti.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

ALKERAN IR AKTĪVS CITOTOKSISKS LĪDZEKLIS, KO VAR NOZĪMĒT ĀRSTS AR PIEREDZI ŠĀDU LĪDZEKĻU IZMANTOŠANĀ.

Imunizācija ar dzīvajām vakcīnām pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem var izraisīt saslimšanu. Tādēļ neiesaka vakcināciju ar dzīvajām vakcīnām.

Droša rīkošanās ar ALKERAN

Sīkāku informāciju skatīt 6.6. apakšpunktā.

Ar ALKERAN tabletēm jārīkojas saskaņā ar valdošajiem ieteikumiem un/vai noteikumu prasībām un/vai normām, kas attiecas uz citotoksiskiem līdzekļiem.

Novērošana

Tā kā ALKERAN ir spēcīgs mielosupresīvs līdzeklis, ir svarīgi pastāvīgi kontrolēt asinsainu, lai izvairītos no iespējamas pārmērīgas mielosupresijas, kā arī no kaulu smadzeņu neatgriezeniskas aplāzijas riska.

Asins formelementu skaita samazināšanās var turpināties arī pēc ārstēšanas pabeigšanas, tāpēc, konstatējot pirmās būtiskās leikocītu vai trombocītu skaita samazināšanās pazīmes, ārstēšana uz laiku būtu jāpārtrauc.

ALKERAN jālieto piesardzīgi pacientiem, kuri nesen saņēmuši staru terapiju vai ķīmijterapiju, ņemot vērā paaugstinātu toksiskās iedarbības risku uz kaulu smadzenēm.

Nieru darbības traucējumi

ALKERAN klīrenss pacientiem ar nieru darbības traucējumiem var būt pazemināts, un viņiem var būt urēmiska kaulu smadzeņu supresija. Tāpēc šiem pacientiem var būt nepieciešams samazināt devu (skatīt 4.2. apakšpunktu), turklāt šie pacienti būtu uzmanīgi jānovēro.

Mutagenitāte

Pacientiem, kuri saņem zāles, konstatētas hromosomu aberācijas.

Kancerogenitāte (Otrs primārais ļaundabīgais audzējs)

Akūta mieloleikoze (AML) un mielodisplastiskais sindroms (MDS)

Ir ziņots, ka Alkeran, līdzīgi citiem alkilējošiem līdzekļiem, cilvēkiem var izraisīt leikozi, jo īpaši gados vecākiem cilvēkiem pēc ilgstošas kombinētas terapijas un staru terapijas. Ziņots par akūtu leikozi pēc melfalāna lietošanas, ārstējot tādas slimības kā amiloidoze, ļaundabīgā melanoma, makroglobulinēmija, multiplā mieloma, iegūtā autoimūnā hemolītiskā anēmija (cold agglutinin syndrome) un olnīcu ļaundabīgie audzēji.

To pacientu vidū, kuriem bija olnīcu ļaundabīgie audzēji un kuri saņēma alkilējošos līdzekļus (tai skaitā melfalānu), ievērojami palielinājās akūtās leikozes sastopamība, salīdzinot ar attiecīgajiem pacientiem, kuri šīs zāles nesaņēma.

Pirms ārstēšanas uzsākšanas jāizvērtē leikozes rašanās risks (AML un MDS) attiecībā pret potenciālo ieguvumu no terapijas, īpaši, ja tiek apsvērta melfalāna lietošana kombinācijā ar talidomīdu vai lenalidomīdu un prednizonu, jo ir pierādīts, ka šīs kombinācijas paaugstina leikozes rašanās risku. Tādēļ ārstiem pirms un pēc ārstēšanas, kā arī tās laikā jāizmeklē pacients, izmantojot parastās pārbaudes metodes, lai nodrošinātu vēža agrīnu diagnosticēšanu un nepieciešamības gadījumā uzsāktu ārstēšanu.

Solīdi audzēji

Alkilējošo līdzekļu lietošana ir saistīta ar otra primāra ļaundabīga audzēja (Second primary malignancy; SPM) attīstību. Jo īpaši, melfalāna lietošana kombinācijā ar lenalidomīdu un prednizonu un, mazākā mērā, talidomīdu un prednizonu ir saistīta ar paaugstinātu solīda SPM rašanās risku gados vecākiem jaunatklātiem multiplās mielomas pacientiem.

Pirms melfalāna ievadīšanas jānovērtē pacienta īpašības (piemēram, vecums, etniskā piederība), primārā indikācija un ārstēšanas kārtība (piemēram, staru terapija, transplantācija), kā arī vides riska faktori (piemēram, tabakas lietošana).

Kontracepcija

Paaugstinātā venozās trombembolijas riska dēļ pacientēm, kam ārstēšanā izmanto melfalānu kombinācijā ar lenalidomīdu un prednizonu, vai kombinācijā ar talidomīdu un prednizonu vai deksametazonu, nav ieteicama kombinēto perorālo kontracepcijas tablešu lietošana. Ja paciente pašlaik lieto kombinētās perorālās kontracepcijas tabletes, viņai jāpāriet uz citu drošu kontracepcijas metodi (t.i., ovulāciju inhibējošas tikai progesteronu saturošas tabletes, piemēram, dezogestrels, barjermetode u.c.). Venozās trombembolijas risks saglabājas 4−6 nedēļas pēc kombinētās perorālās kontracepcijas lietošanas pārtraukšanas.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Dzīvās vakcīnas

Pacientus ar imūnās sistēmas traucējumiem neiesaka vakcinēt ar dzīvajām vakcīnām (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nalidiksskābe

Pēc nalidiksskābes lietošanas kopā ar lielām intravenozām melfalāna devām pediatriskā populācijā bija nāves gadījumi, kuru cēlonis bija hemorāģiskais enterokolīts.

Busulfāns

Lietojot pediatriskajā populācijā busulfāna-melfalāna shēmu, ir ziņots, ka melfalāna lietošana ātrāk nekā 24 stundas pēc perorālās busulfāna devas lietošanas var ietekmēt toksicitātes rašanos.

Ciklosporīns

Pacientiem ar kaulu smadzeņu transplantātiem, kuri melfalānu saņēma lielās devās intravenozi un kuri pēc tam, lai aizkavētu kaulu smadzeņu transplantātu atgrūšanu, saņēma ciklosporīnu, aprakstīti nieru darbības traucējumi.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Līdzīgi kā visu citu citotoksisko ķīmijterapijas metožu gadījumā, jālieto atbilstošas kontracepcijas metodes, ja viens no partneriem saņem ALKERAN.

Ja vien iespējams, jāizvairās no melfalāna lietošanas grūtniecības laikā, it īpaši pirmajā trimestrī. Katrā atsevišķā gadījumā jāsalīdzina potenciālais risks auglim ar iespējamo labumu mātei.

Barošana ar krūti

Mātes, kuras saņem ALKERAN, nedrīkst barot bērnus ar krūti.

Fertilitāte

ALKERAN izraisa olnīcu funkciju nomākumu pirmsmenopauzes vecuma sievietēm – nozīmīgam skaitam pacientu novēroja amenoreju.

Dažos pētījumos ar dzīvniekiem iegūtie dati liecina, ka ALKERAN var nelabvēlīgi ietekmēt spermatoģenēzi (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tādēļ iespējams, ka ALKERAN var izraisīt īslaicīgu vai ilgstošu sterilitāti vīriešiem. Vīriešiem, kuri tiek ārstēti ar melfalānu, ieteicams neradīt bērnu ārstēšanas laikā un 6 mēnešu laikā pēc tās, kā arī pirms ārstēšanās ieteicams konsultēties par spermas saglabāšanu, jo pastāv iespēja, ka ārstēšanas ar melfalānu rezultātā var rasties neatgriezeniska neauglība.

Teratogenitāte

ALKERAN iespējamā teratogenitāte nav pētīta. Ņemot vērā tā mutagēnās īpašības un strukturālo līdzību ar pazīstamiem teratogēniem savienojumiem, pastāv iespēja, ka melfalāns var izraisīt iedzimtus defektus to pacientu pēcnācējiem, kuri lieto zāles.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Nav datu.

Nevēlamās blakusparādības

Attiecībā uz šīm zālēm nav pieejama mūsdienīga klīniskā dokumentācija, ko var izmantot blakusparādību biežuma noteikšanai. Blakusparādību sastopamība var atšķirties atkarībā no indikācijas un saņemtās devas, kā arī no tā, vai zāles lietotas kombinācijā ar citām zālēm.

Biežuma klasifikācijā ir izmantoti šādi apzīmējumi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1000 līdz <1/100), reti (≥1/10000 līdz <1/1000), ļoti reti (<1/10000), nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. Retāk ir ziņots par alerģiskām reakcijām pret melfalānu, piemēram, nātreni, tūsku, ādas izsitumiem un anafilaktisko šoku pēc sākotnējās vai nākamo devu ievadīšanas, īpaši ievadot intravenozi. Ir reti ziņojumi par sirdsdarbības apstāšanos saistībā ar šādiem gadījumiem.

2. Pacientiem, kuri perorāli saņem melfalāna standartdevas, līdz 30% gadījumu sastopami tādi kuņģa-zarnu trakta traucējumi kā slikta dūša un vemšana.

3. Melfalāna terapijas sākumā mielomas pacientiem ar nieru bojājumiem ir īslaicīgi novērots ievērojami paaugstināts urīnvielas daudzums asinīs.

4. Klīniski nozīmīgas nevēlamas blakusparādības, kas saistītas ar melfalāna lietošanu kombinācijā ar talidomīdu vai lenalidomīdu un prednizonu vai deksametazonu un mazākā mērā ar melfalāna lietošanu kombinācijā ar lenalidomīdu un prednizonu ietver dziļo vēnu trombozi un plaušu emboliju (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktus).

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

Pārdozēšana

Simptomi un pazīmes

Parastākās akūtas perorālas pārdozēšanas pirmās pazīmes ir kuņģa-zarnu trakta traucējumi, tai skaitā slikta dūša, vemšana un caureja.

Galvenā toksiskā iedarbība ir kaulu smadzeņu nomākums, kas izraisa leikopēniju, trombocitopēniju un anēmiju.

Ārstēšana

Jāveic vispārēji atbalstoši pasākumi un, ja vajadzīgs, arī stāvoklim atbilstoša asins un trombocītu pārliešana; jāapsver hospitalizēšanas, kā arī pretinfekcijas līdzekļu un hematoloģisko augšanas faktoru ordinēšanas nepieciešamība.

Specifiska antidota nav. Vismaz 4 nedēļas pēc pārdozēšanas rūpīgi jākontrolē asinsaina, līdz ir konstatēta acīmredzama atveseļošanās.

Farmakoloģiskās Īpašības

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju un imūnmodulējošie līdzekļi, pretaudzēju līdzekļi, alkilējošie līdzekļi, slāpekļa iprīta analogi, ATĶ kods: L01AA03

Darbības mehānisms

Melfalāns ir bifunkcionāls alkilējošs līdzeklis. Alkilēšanu veicina oglekļa starpprodukti, kas radušies no abām bis-2-hloroetilgrupām. Veidojas kovalentās saites ar DNS guanīna septīto slāpekļa atomu, savienojot divus DNS pavedienus un tādējādi aizkavējot šūnu replikāciju.

Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Perorāla melfalāna uzsūkšanās var būt ļoti variabla gan attiecībā uz laiku, līdz zāles pirmoreiz parādās plazmā, gan arī laiku līdz maksimālās koncentrācijas sasniegšanai.

Absolūtās biopieejamības pētījumos vidējā absolūtā biopieejamība svārstījās no 56% līdz 85%.

Lai izvairītos no mainīgās absorbcijas, kas saistīta ar mieloablatīvo ārstēšanu, melfalānu var ievadīt intravenozi.

Pētījumā 18 pacientiem, kuri saņēma melfalānu perorāli no 0,2 līdz 0,25 mg/kg ķermeņa svara, maksimālā koncentrācija plazmā (diapazons no 87 līdz 350 ng/ml) tika sasniegta no 0,5 līdz 2,0 stundām.

ALKERAN tablešu lietošana tūlīt pēc ēšanas pagarināja maksimālās koncentrācijas plazmā sasniegšanas laiku un samazināja laukumu zem koncentrācijas plazmā un laika attiecības līknes par 39 un 54%.

Izkliede

Ierobežots melfalāna daudzums šķērso hematoencefālisko barjeru. Vairāki pētnieki ir ņēmuši cerebrospinālā šķīduma paraugus un nav tajos konstatējuši zāles izmērāmā koncentrācijā. Zemas koncentrācijas (~10% no tā plazmā) tika novērotas vienreizējas lielas devas pētījumā pediatriskā populācijā.

Eliminācija

13 pacientiem, kuri saņēma melfalānu perorāli devā 0,6 mg/kg ķermeņa svara, plazmā vidējais terminālās eliminācijas pusperiods bija 90 ± 57 minūtes, 11% zāļu izdalījās urīnā pēc 24 stundām.

18 pacientiem, kuri saņēma melfalānu perorāli no 0,2 līdz 0,25 mg/kg ķermeņa svara, vidējais eliminācijas pusperiods bija 1,12 ± 0,15 stundas.

Īpašas pacientu grupas

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem melfalāna klīrenss var būt samazināts (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu).

Gados vecāki cilvēki

Saistība starp pacienta vecumu un melfalāna klīrensu vai melfalāna galīgo eliminācijas pusperiodu nav novērota (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Preklīniskie dati par drošumu

Mutaģenēze

Melfalāns ir mutagēns dzīvniekiem.

Fertilitātes pētījumi

Pelēm, kurām intraperitoneāli tika ievadīta melfalāna deva 7,5 mg/kg, novēroja ietekmi uz reproduktīvo funkciju, kas attiecināma uz citotoksicitāti konkrētās vīriešu dzimumšūnu attīstības stadijās, un tā izraisīja letālas mutācijas un pārmantojamās translokācijas dīgļa šūnās pēc mejozes, it īpaši spermatīdās to vidējā un vēlīnā attīstības stadijā.

Lai noteiktu melfalāna ietekmi uz kopējo reproduktīvo funkciju peļu mātītēm, tika veikts pētījums. Mātītes intraperitoneāli saņēma vienu melfalāna devu 7,5 mg/kg. Pēc tam tās pavadīja lielāko sava reproduktīvā mūža daļu (vismaz 347 dienas pēc devas ievadīšanas) kopā ar tēviņiem, kuri to nav saņēmuši. Pirmajā intervālā pēc devas saņemšanas tika novērots samazināts metiena lielums, kas pēc tam gandrīz pilnībā atjaunojās. Pēc tam tika novērota pakāpeniska metiena samazināšanās. Tas notika vienlaicīgi ar produktīvo mātīšu skaita samazināšanos; atklājums, kas tiek saistīts ar mazo folikulu skaita samazināšanās indukciju (skatīt 4.6. apakšpunktu).

farmaceitiskĀ informācija

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

mikrokristāliskā celuloze;

krospovidons;
koloidālais bezūdens silīcija dioksīds;

magnija stearāts.

Tabletes apvalks

hipromeloze;
titāna dioksīds;

makrogols.

Nesaderība

Nav zināma.

Uzglabāšanas laiks

2 gadi.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt ledusskapī (2°C -8°C).

Iepakojuma veids un saturs

Ievietotas dzintarkrāsas III tipa stikla pudelītēs ar bērniem neatveramu vāciņu, katrā pudelītē ir 25 tabletes.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

ALKERAN tablešu sagatavošana lietošanai

Ar ALKERAN tabletēm jārīkojas saskaņā ar vadlīnijām un/vai noteikumu prasībām un/vai normām, kas attiecas uz citotoksiskiem līdzekļiem.

Ar noteikumu, ka tabletes ārējais apvalks nav bojāts, rīkojoties ar ALKERAN tabletēm, riska nav.

ALKERAN tabletes nevajadzētu sadalīt.

Likvidēšana

ALKERAN tabletes ir jāiznīcina saskaņā ar vietējo normatīvo aktu prasībām, kas regulē citotoksisku zāļu iznīcināšanu.

reģistrācijas apliecības īpašnieks

Aspen Pharma Trading Limited

3016 Lake Drive,

Citywest Business Campus,

Dublin 24, Īrija

reģistrācijas APLIECĪBAS numurs

99-0401

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 1999. gada 16. jūnijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2009. gada 3. augusts

teksta pārskatīšanas datums 10/2016

Redakcija Nr.: 18b