MabThera

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

1. ZĀĻU NOSAUKUMS MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs ml satur 10 mg rituksimaba (rituximab).
Katrā flakonā ir 100 mg rituksimaba. Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Šīs zāles satur 2,3 mmol (52,6 mg) nātrija katrā 10 ml flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas MabThera indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.
Nehodžkina limfoma (NHL) MabThera indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
MabThera balstterapija indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem, ar atbildes reakcija uz indukcijas terapiju.
MabThera monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta folikulāra limfoma vai divi vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.
MabThera indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) ķīmijterapiju.
Hroniska limfoleikoze (HLL)
MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un recidivējošu/rezistentu HLL ārstēšanai. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu
2

pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā MabThera, vai pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
Reimatoīdais artrīts
MabThera kombinācijā ar metotreksātu indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu aktīvu reimatoīdu artrītu, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz citām slimību modificējošajām pretreimatisma zālēm jeb SMPRZ (tai skaitā arī vienu vai vairākiem audzēja nekrozes faktora jeb ANF inhibitoru) vai to nepanesība.
Ir pierādīts, ka MabThera lietošana kombinācijā ar metotreksātu palēnina rentgenoloģiski diagnosticēto locītavu bojājumu progresēšanu un uzlabo fiziskās funkcijas.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
MabThera kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientus ar mikroskopisku poliangiītu (MPA).
Pemphigus vulgaris
MabThera indicēts, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu pemphigus vulgaris (PV).
4.2. Devas un lietošanas veids
MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Premedikācija un profilaktiska zāļu lietošana
Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.
Ja nehodžkina limfomas terapijā MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.
Lai samazinātu audzēja sabrukšanas sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms ārstēšanas sākuma ieteicama profilakse ar atbilstošu hidratāciju un līdzekļiem, kas samazina urīnskābes veidošanos. Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 109/l, neilgi pirms MabThera infūzijas ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona vai prednizolona, lai samazinātu akūtu infūzijas reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rādītāju un smaguma pakāpi.
Lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju (ISR) biežumu un smaguma pakāpi, pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) vai mikroskopisku poliangiītu remisijas fāzē vai pemphigus vulgaris jāsaņem 100 mg metilprednizolona intravenozi, un šo zāļu lietošanai jābūt pabeigtai 30 minūtes pirms MabThera infūzijas.
Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (Wegeners) pirms pirmās MabThera infūzijas ieteicams intravenozi 1 – 3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā (pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo MabThera infūziju). Pēc tam MabThera terapijas laikā un pēc 4 nedēļas ilga MabThera terapijas indukcijas kursa iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt 80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).
Pacientiem ar GPA/MPA vai PV MabThera terapijas laikā un pēc tās beigām pēc vajadzības ieteicama Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) profilakse atbilstoši vietējām klīniskās prakses vadlīnijām.
3

Devas
Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma (intravenoza vai subkutāna zāļu forma) atbilstoši ordinācijai.
Nehodžkina limfoma
Folikulāra nehodžkina limfoma
Kombinēta terapija MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ciklā līdz 8 ciklu garumā.
MabThera jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.
Balstterapija • Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma
Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 12 infūzijas).
• Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 8 infūzijas).
Monoterapija • Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma
Ieteicamā deva MabThera monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā.
Atkārtotai ārstēšanai ar MabThera monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekš veiktu ārstēšanu ar MabThera monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma
MabThera jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla pirmajā dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. MabThera drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.
Devas pielāgošana terapijas laikā
MabThera devas nav ieteicams samazināt. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.
4

Hroniska limfoleikoze
Iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējošu/rezistentu slimību MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma pirmā ārstēšanas cikla 0. dienā, pēc tam lietojot 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma katra nākamā cikla pirmajā dienā kopā sešus ciklus. Ķīmijterapija jālieto pēc MabThera infūzijas.
Reimatoīdais artrīts
Pacientiem, kurus ārstē ar MabThera, jāiedod pacienta brīdinājuma karte katrā infūzijas reizē.
MabThera kurss sastāv no divām intravenozām infūzijām pa 1000 mg. Ieteicamā MabThera deva ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam seko otra 1000 mg intravenoza infūzija pēc divām nedēļām.
Nākamo kursu nepieciešamība jāvērtē 24 nedēļas pēc iepriekšējā kursa. Atkārtota terapija jāveic laikā, kad ir palikušas slimības aktivitātes atliekas, pretējā gadījumā atkārtota terapija jāatliek, līdz atjaunojas slimības aktivitāte.
Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16 – 24 nedēļu laikā pēc pirmā terapijas kursa. Attiecībā uz pacientiem, kuriem šajā laika posmā nav pierādīts terapeitisks ieguvums, rūpīgi jāpārvērtē turpmākas terapijas lietderība.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar MabThera, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.
Remisijas indukcija Ieteicamā MabThera deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas terapijas indukcijai ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).
Balstterapija Ja remisija ir inducēta ar MabThera, balstterapija jāsāk ne ātrāk par 16 nedēļām pēc pēdējās MabThera infūzijas.
Ja remisija inducēta ar citiem terapijā parasti lietotajiem imūnsupresantiem, MabThera balstterapija jāuzsāk 4 nedēļu periodā pēc slimības remisijas iestāšanās.
MabThera jāievada ar divām 500 mg intravenozām infūzijām, starp kurām ir divu nedēļu starplaiks un kam turpmāk seko 500 mg devas intravenoza infūzija ik pēc 6 mēnešiem. Pacientiem jāsaņem MabThera vismaz 24 mēnešus pēc remisijas (klīnisko pazīmju un simptomu neesamība) iestāšanās. Pacientiem ar iespējami augstāku recidīva risku ārsti var apsvērt ilgāku balstterapiju ar MabThera, līdz 5 gadiem.
Pemphigus vulgaris
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar MabThera, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.
MabThera ieteicamā deva pemphigus vulgaris ārstēšanai ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam pēc divām nedēļām seko otrā 1000 mg intravenoza infūzija, kombinācijā ar glikokortikoīdu kursa devas pakāpenisku samazināšanu.
Balstterapija 500 mg balstdeva intravenozas infūzijas veidā jāievada pēc 12 un 18 mēnešiem un pēc tam, ja nepieciešams, ik pa 6 mēnešiem, pamatojoties uz klīnisko izvērtējumu.
5

Recidīva ārstēšana Recidīva gadījumā pacientiem var ievadīt 1000 mg intravenozas infūzijas veidā. Pamatojoties uz klīnisko izmeklējumu rezultātiem, veselības aprūpes speciālistam jāapsver arī glikokortikoīdu terapijas atsākšana vai glikokortikoīda devas palielināšana.
Nākamās infūzijas drīkst ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās infūzijas.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g. v.) nav nepieciešams pielāgot devu.
Lietošanas veids
Pagatavotais MabThera šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.
Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smags elpas trūkums, bronhu spazmas vai hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no iepriekšējā ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu .
Vieglas vai vidēji smagas ar infūziju saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.
Pirmā infūzija
Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to var kāpināt par 50 mg/h maksimāli līdz 400 mg/h.
Nākamās infūzijas
Visām indikācijām
Nākamās MabThera devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.
Tikai reimatoīda artrīta gadījumā
Alternatīva turpmākas, ātrākas infūzijas shēma
Ja pacientiem, lietojot MabThera 1000mg devu, saskaņā ar oriģinālo zāļu lietošanas shēmu ievadītas pirmās vai turpmāko infūziju laikā neradās būtiska ar infūziju saistīta reakcija, otrajā vai nākamajās reizēs var veikt ātrāku infūziju, izmantojot tādu pašu koncentrāciju, kā iepriekšējām infūzijām (250 ml tilpumu ar 4 mg/ml koncentrāciju). Pirmajās 30 minūtēs sāciet infūziju ar ātrumu 250 mg stundā, bet nākamās 90 minūtēs ievadiet zāles ar ātrumu 600 mg stundā. Ja ātrākas infūzijas panesamība ir laba, šo infūzijas shēmu var izmantot arī turpmākām infūzijām.
6

Pacientiem ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tai skaitā aritmiju, vai nopietnām infūzijas reakcijām pret jebkādām iepriekš lietotām bioloģiskām zālēm vai rituksimabu zāles nedrīkst ievadīt ar daudz ātrāku infūziju.
4.3. Kontrindikācijas
Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīvas vai smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu
Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu, mikroskopiska poliangiīta un pemphigus vulgaris gadījumā
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.
Smaga sirds mazspēja (IV grupa pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga, neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.
Palīgvielas: Šīs zāles satur 2,3 mmol (vai 52,6 mg) nātrija katrā 10 ml flakonā. Šo jāņem vērā pacientiem, kuri ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija
Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu, mikroskopisku poliangiītu vai pemphigus vulgaris ārstē ar MabThera, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma kartīte. Šajā brīdinājuma kartītē ir svarīga drošuma informācija pacientam par iespējami palielinātu infekciju, tai skaitā arī progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas jeb PML risku.
Ļoti retos gadījumos pēc MabThera lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamību, ja tas ir klīniski indicēts.
Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklējumu, arī MR skenēšanas, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.
Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.
7

Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.
Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML, novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un MabThera lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.
Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze
Ar infūziju saistītas reakcijas MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.
Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.
MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo smags elpas trūkums, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalciēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.
Pacienti ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 109/l), piemēram, pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šie pacienti pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma mazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 109/l.
Visu veidu ar infūziju saistītās blakusparādības novērotas 77% ar MabThera ārstēto pacientu (tai skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindroms , ko pavada hipotensija un bronhu spazmas, skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot MabThera infūziju un ievadot pretdrudža līdzekli, prethistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.
Pēc proteīnu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, patiesās paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. MabThera ievadīšanas laikā jābūt pieejamām zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem
8

un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos
Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.
Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms MabThera ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.
Sirds funkcijas traucējumi Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kuriem veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.
Hematoloģiskā toksicitāte Lai gan MabThera, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofīlo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.
MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.
Infekcijas MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem., tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL, iespējams liecina, ka ārstēšana ar MabThera var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar MabThera uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, pēcreģistrācijas perioda laikā lietojot MabThera NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu transplantācijas ietvaros.
Imunizācija Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL un HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma MabThera monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16%, salīdzinot ar 81%) un Keyhole Limpet
9

hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 76%, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.
Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.
Ādas reakcijas Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts un pemphigus vulgaris
Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot MabThera nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga ieguvuma un riska attiecība.
Ar infūziju saistītās reakcijas MabThera lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu ķīmisku mediatoru atbrīvošanās.
Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu. Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes, nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa, kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas (jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot MabThera infūzijas ātrumu vai to pārtraucot un lietojot pretdrudža, prethistamīna līdzekļus un dažkārt skābekli, fizioloģisko sāls šķīdumu vai bronhodilatatorus un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams. Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas MabThera lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju ievadīšanu var atsākt par 50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir pilnīgi izzuduši.
Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā MabThera ievadīšanas laikā.
Datu par MabThera drošumu pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III grupa pēc NYHA klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību nav. Pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, novērota agrāk bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem, piemēram, stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar zināmiem sirds traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas blakusparādības, pirms ārstēšanas ar MabThera jāņem vērā kardiovaskulāru komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas, un pacienti rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā MabThera infūzijas laikā var būt hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms MabThera infūzijas.
ISR pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu, mikroskopisku poliangiītu un pemphigus vulgaris klīniskajos pētījumos bija atbilstošas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
10

Sirds funkcijas traucējumi Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kam anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).
Infekcijas Pamatojoties uz MabThera darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc MabThera terapijas var būt paaugstināts infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, arī letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu smagu infekciju (piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai pacientiem ar smagiem imūnsistēmas traucējumiem (piemēram ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti zems). Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par MabThera lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, kas turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām infekcijām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms MabThera lietošanas sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.
Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc MabThera terapijas, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmāku MabThera ārstēšanas kursu sākšanas pacientus atkārtoti jāizmeklē, vai nav kāds iespējams infekcijas risks.
Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc MabThera lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, arī sistēmas sarkanās vilkēdes (SSV) un vaskulīta gadījumā.
Vīrushepatīta B infekcija Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas lietoja MabThera, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, arī ar letālu iznākumu.
Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar MabThera uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc vietējām vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Vēlīna neitropēnija Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra MabThera terapijas kursa un regulāri vēl līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ādas reakcijas Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
Imunizācija Pirms terapijas ar MabThera ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms MabThera pirmās lietošanas reizes.
Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc MabThera terapijas nav pētīts. Tādēļ nav ieteicama vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto MabThera vai kamēr ir maz perifēro B šūnu.
Pacientus, kas tiek ārstēti ar MabThera, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr atbildes reakcija pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar reimatoīdo artrītu, ko ārstēja ar MabThera un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu
11

(39%, salīdzinot ar 42%), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43%, salīdzinot ar 82% vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47%, salīdzinot ar 93%), ievadot 6 mēnešus pēc MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu MabThera terapijas laikā, to jāveic vismaz 4 nedēļas pirms nākamā MabThera kursa sākšanas.
MabThera atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret S. pneumoniae, gripu, cūciņām, masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.
Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā MabThera un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju vienlaicīgas lietošana nav ieteicama.
Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī ANF inhibitoru un citu bioloģisku līdzekļu) secīgu lietošanu pēc MabThera ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar MabThera, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja pēc MabThera terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.
Ļaundabīgas slimības Imūnmodulējošas zāles var palielināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu pieredzi par MabThera lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska pieaugumu neliecina, tomēr izslēgt iespējamu norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.
Pacientiem ar HLL vienlaicīga MabThera lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam nav atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz MabThera farmakokinētiku.
Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē MabThera farmakokinētiku pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu (HAMA – human anti-mouse antibody) vai antivielu pret zāļvielu (ADA – anti-drug antibody) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.
283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc MabThera lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ . Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība MabThera lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes.
12

Grūtniecība
Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru.
B šūnu līmenis cilvēka jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera, ja iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un nevēlamās blakusparādības liecina, ka MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā
Drošuma profila kopsavilkums
Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežāk radusies nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ISR, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāks par 1 %.
Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros –piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50 % pacientu.
Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija: • ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt 4.4.
apakšpunktu; • infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu; • blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.
Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).
13

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

NBP, par kurām ziņots, lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā

vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi8

grupa

Infekcijas un infestācijas

bakteriālas infekcijas, vīrusu infek

sepse, +pneimonija, +febrila

nopietna vīrusu infek cija,2

PML

cijas, +bronhīts

infekcija, +herpes zoster, +elpceļu

Pneumocystis jirovecii

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas infekcijas , +akūts bronhīts, +sinusīts, vīrushepatīts B1

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

neitropēnija, leikopēnija, +febrila neitropēnija, +trombocito

anēmija, +pancitopēnija, +granulocitopēnija

koagulācijas traucējumi, aplastiska anēmija, hemolītiska

pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā3

vēlīna neitropēnija3

pēnija

anēmija,

limfadenopātij

a

Imūnās sistēmas ar infūziju paaugstināta

anafilakse audzēja

ar infūziju

traucējumi

saistītas

jutība

sabrukšanas

saistīta akūta,

reakcijas,

sindroms,

atgriezeniska

angioneirotiska tūska

citokīnu atbrīvošanās sindroms4,

trombocitopēnija4

seruma slimība

Vielmaiņas un

hiperglikēmija,

uztures

ķermeņa masas

traucējumi

samazināšanās,

perifēriska

tūska, sejas

tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstināšanās

, hipokalciēmija

Psihiskie

depresija,

traucējumi

nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

parestēzija, pavājināta

garšas sajūtas pārmaiņas

perifēra neiropātija,

kraniāla neiropātija8,

jušana, uzbudinājums,

sejas nerva paralīze5

citu sajūtu zudums5

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

14

Orgānu sistēmu grupa Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi
Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi
Ādas un zemādas audu bojājumi
Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Ļoti bieži
slikta dūša nieze, izsitumi, +alopēcija

Bieži

Retāk

Reti

asaru izdalīšanās traucējumi, konjunktivīts troksnis ausīs, ausu sāpes +miokarda infarkts4 un 6, aritmija, +priekškambaru mirgošana, tahikardija, +sirdsdarbības traucējumi
hipertensija, ortostatiska hipotensija, hipotensija

+kreisā kambara mazspēja, +supraventrikulāra tahikardija, +kambaru tahikardija, +stenokardija, +miokarda išēmija, bradikardija

smagi sirdsdarbības traucējumi4
un 6

bronhu spazmas4, respiratora slimība, sāpes krūtīs, elpas trūkums, klepus pastiprināšanās, iesnas
vemšana , caureja, sāpes vēderā, rīšanas traucējumi, stomatīts, aizcietējums, dispepsija, anoreksija, kairināta rīkle nātrene, svīšana, svīšana naktī, +ādas bojājums

astma, obliterējošs bronhiolīts, plaušu slimība, hipoksija
vēdera palielināšanās

intersticiāla plaušu slimība7

paaugstināts tonuss, mialģija, artralģija, muguras sāpes, kakla sāpes, sāpes

Ļoti reti

Nav zināmi8

Smagas pakāpes redzes zudums5

sirds mazspēja4
un 6

dzirdes zudums5

vaskulīts (galvenokārt ādā), leikocitoklastisks vaskulīts
elpošanas mazspēja4

infiltrāti plaušās

perforācija kuņģa un zarnu traktā7

smagas bullozas ādas reakcijas, StīvensaDžonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms) 7

nieru mazspēja4

15

Orgānu sistēmu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi8

grupa

Vispārēji

drudzis ,

audzēja sāpes, sāpes infūzijas

traucējumi un

drebuļi,

pietvīkums,

vietā

reakcijas

astēnija,

savārgums,

ievadīšanas vietā galvassāpes saaukstēšanās

sindroms, +nespēks, +drebuļi, +daudzu orgānu mazspēja4

Izmeklējumi

pazemināts

IgG līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem) reakcijām.

Norādīts tikai pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs. 1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/ rezistentas HLL gadījumā. 2 – skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk. 3 – skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk. 4 – skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu. 5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc MabThera terapijas

pabeigšanas.

6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, un

galvenokārt bija saistītas ar infūzijām saistītām reakcijām. 7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem tika ziņots kā par blakusparādībām klīnisko pētījumu laikā, tomēr MabThera grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām: hemotoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā 50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, elpas trūkums, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas ar infūziju saistītās reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas nepietiekamība. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo infūziju laikā, un astotajā MabThera (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas <1% pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas MabThera izraisa B limfocītu skaita mazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta ar samazinātu imunoglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster sastopamība bija randomizētu pētījumu MabThera terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma MabThera monoterapiju. Lielāks kopējais infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, rašanās biežums novērots MabThera līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam MabThera terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusinfekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu MabThera bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā daļu no asinsrades cilmšūnu transplantācijas. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C

16

vīruss. Klīnisko pētījumu laikā aprakstīti arī letālas PML gadījumi, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma MabThera kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas (reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija R-FC 2%, salīdzinot ar FC 0%. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās MabThera un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.
Hematoloģiskas blakusparādības Klīniskos pētījumos, kuros MabThera terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu. MabThera 2 gadu balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, leikopēnijas (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnija (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4. pakāpe) sastopamība bija lielāka. Trombocitopēnijas radās reti (<1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju 3./4. pakāpes leikopēnija (R-CHOP 88 %, salīdzinot ar CHOP 79 %, R-FC 23%, salīdzinot ar FC 12%), neitropēnija (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP 14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnija (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā) parasti radās biežāk nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku infekciju un infestāciju biežumu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju. Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL noskaidrots, ka līdz 25% ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanās zem 1x109/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni (definēta kā neitrofilo leikocītu skaits zem 1x109/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas pacientiem, kuriem iepriekš nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc ārstēšanas ar MabThera un FC. Anēmijas rašanās biežums neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās MabThera infūzijas. Pirmās izvēles HLL terapijas pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot ar 71 % FC grupā). Pētījumā par recidivējošu/rezistentu HLL tika ziņots par 3./4. pakāpes trombocitopēniju 11 % pacientu R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.
MabThera pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās vismaz līdz līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Kardiovaskulāras reakcijas MabThera monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Infūzijas laikā ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, un novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiāliem notikumiem kā nopietnām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3% pacientu, kas ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar <1 % novērojuma grupā. Pētījumos, kuros vērtēta MabThera lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirgošanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9%) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5%). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar MabThera infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošām saslimšanām, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu notikumu, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu kopējā
17

sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 % FC), gan recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).
Elpošanas sistēma Ir ziņots par intesticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem dažos ir bijis letāls iznākums.
Neiroloģiski traucējumi Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5%) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās uzraudzības perioda laikā. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (3 % R-FC, 3 % FC).
Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES) atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts MabThera, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu MabThera tika lietots ar ķīmijterapiju.
IgG līmenis Klīniskajā pētījumā, kurā tika vērtēta MabThera balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan MabThera grupā vidējais IgG līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā vidējais IgG līmenis vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet MabThera grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, MabThera grupā bija aptuveni 60 %, bet novērojuma grupā tas samazinājās (36% pēc 2 gadiem).
Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.
Īpašas pacientu grupas - MabThera monoterapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem) Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem (<65 gadiem) bija līdzīga.
Masīva slimība Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3. un 4. pakāpes NBP, nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.
18

Atkārtots terapijas kurss Procentuāli pacientu skaits, kuriem novēroja NBP atkārtotu MabThera terapijas kursu laikā, bija līdzīgs kā pacientu īpatsvars pirmreizēja terapijas kursa laikā novērotām NBP visas NBP un 3./4. pakāpes NBP). Pacientu apakšgrupa – MabThera kombinēta terapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) 3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (<65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/rezistentu HLL. Pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā Drošuma profila kopsavilkums Vispārējās MabThera drošuma īpašības reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos. MabThera lietošanas drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots turpmākajos apakšpunktos. Klīnisko pētījumu laikā vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā 3100 pacientu un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus. Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzēto nevēlamo blakusparādību profilu, kas novērots MabThera klīnisko pētījumu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacienti saņēma 2 x 1000 mg MabThera ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam (10 – 25 mg nedēļā). MabThera infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona infūzijas; pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā Nevēlamās blakusparādības apkopotas 2. tabulā. To sastopamība definēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤1/100) un ļoti reti (≤1/10000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par MabThera lietošanas izraisītām, bija ISR. Klīnisko pētījumu laikā kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām infūzijām samazinājās. Smagas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās pirmā ārstēšanas kursa laikā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos par MabThera lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.
19

2. tabula. Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma MabThera

klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un

augšējo elpceļu

Bronhīts, sinusīts,

PML,

infestācijas

infekcijas, urīnceļu gastroenterīts, pēdu

vīrushepatīta B

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

infekcijas

mikoze neitropēnija1

vēlīna neitropēnija2

reaktivācija Seruma slimībai līdzīga reakcija

Sirds funkcijas

Stenokardija, Priekškambaru

traucējumi

priekškambaru plandīšanās

mirgošana, sirds

mazspēja,

miokarda

Imūnās sistēmas

3Ar infūziju saistītas

infarkts 3 Ar infūziju

traucējumi

reakcijas

saistītas

Vispārēji

(hipertensija, slikta

reakcijas

traucējumi un

dūša, izsitumi,

(ģeneralizē-

reakcijas

drudzis, nieze,

ta tūska,

ievadīšanas vietā

nātrene, rīkles

bronhu

kairinājums,

spazmas,

karstuma viļņi,

sēkšana,

hipotensija, rinīts,

balsenes

drebuļi, tahikardija,

tūska,

nespēks, mutes un

angioedēma,

rīkles sāpes, perifēra

ģeneralizēta

tūska, eritēma)

nieze,

anafilakse,

anafilakto-

īda reakcija)

Vielmaiņas un

Hiperholeste-

uztures traucējumi

rinēmija

Nervu sistēmas

galvassāpes

parestēzija,

traucējumi

migrēna, reibonis,

išiass

Ādas un zemādas

Matu izkrišana

Toksiska

audu bojājumi

epidermas

nekrolīze (Laiela

sindroms),

Stīvensa-

Džonsona sindroms5

Psihiskie traucējumi

depresija, nemiers

Kuņģa-zarnu trakta

dispepsija, caureja,

traucējumi

gastroezofageālais

atvilnis, čūlas mutē,

sāpes vēdera

augšdaļā

Skeleta-muskuļu un

artralģija/ skeleta

saistaudu sistēmas

muskuļu sāpes,

bojājumi

osteoartrīts, bursīts

Izmeklējumi

pazemināts IgM

pazemināts IgG

līmenis4

līmenis4

1Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās uzraudzības

laikā klīniskos pētījumos. 2Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus. 3Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var rasties

paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu. 4Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā. 5 Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās preparāta iedarbības. Pēc pirmās MabThera iedarbības vislielākā visu NBP sastopamība bija pirmo 6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas kursa

20

laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā.
Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Ar infūziju saistītas reakcijas Klīnisko pētījumu laikā visbiežākās NBP pēc MabThera saņemšanas bija ISR (skatīt 2. tabulu). No 3189 ar MabThera ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no 3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās MabThera infūzijas un preparāta iedarbības. Pēc nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīnisko pētījumu laikā nopietnas ISR bija mazāk nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novēroti 4. smaguma pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. Daļa 3. smaguma pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR, kā dēļ preparāts bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas pētījumos ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.
Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu MabThera infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu MabThera intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar infūziju saistīta reakcija pret RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi un smagums atbilda vēsturiski novērotajam. Būtiskas ISR nenovēroja.
Infekcijas Starp pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Šīs infekcijas galvenokārt bija vieglas līdz vidēji smagas un lielākajā daļā gadījumu tās bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju vai infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v. antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc daudzkārtējiem MabThera kursiem nopietno infekciju sastopamība nozīmīgi nepalielinājās. Klīnisko pētījumu laikā ir aprakstītas dziļāko elpceļu infekcijas (tai skaitā arī pneimonija), tomēr MabThera un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.
Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc MabThera lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības neatbilstoši indikācijām, arī sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.
Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri MabThera saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti retos gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem MabThera (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Aprakstītā nopietnu kardiālu blakusparādību sastopamība ar MabThera ārstētajiem pacientiem bija 1,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacientu daļa, kam novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas) vairāku kursu laikā nepalielinājās.
Neiroloģiskas blakusparādības Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
21

Neitropēnija Veicot ārstēšanu ar MabThera, novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc MabThera lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94% (13/1382) ar MabThera ārstēto pacientu un 0,27% (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija. Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām. Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums. Laboratoriskās novirzes Ar MabThera ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc IgG vai IgM līmeņa pazemināšanās infekciju kopumā vai nopietnu infekciju biežuma palielināšanos nekonstatēja (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas. Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas pieredze Remisijas indukcija GPA un MPA remisijas indukcijai 99 pacientus klīniskajā pētījumā ārstēja ar MabThera (375 mg/m2, reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). 3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas MabThera grupā radās ar ≥ 5% sastopamību un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā.
22

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5% pacientu, kuri MabThera saņēma GPA

un MPA remisijas indukcijai, un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā pēc 6

mēnešiem

Orgānu sistēma

Rituksimabs

Nevēlamā blakusparādība

(n=99)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

7%

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

18 %

Dispepsija

6%

Aizcietējums

5%

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

16 %

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

5%

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

7%

Bronhīts

5%

Herpes zoster

5%

Nazofaringīts

5%

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis

6%

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

5%

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

18 %

Artralģija

15 %

Muguras sāpes

10 %

Muskuļu vājums

5%

Skeleta-muskuļu sāpes

5%

Sāpes ekstremitātēs

5%

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

10 %

Trīce

10 %

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

14 %

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

12 %

Elpas trūkums

11 %

Asiņošana no deguna

11 %

Deguna aizlikums

6%

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pinnes

7%

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

12 %

Pietvīkums

5%

23

Balstterapija Turpmākā klīniskajā pētījumā pavisam 57 pacienti ar smagu, aktīvu GPA un MPA remisijas fāzē saņēma MabThera remisijas uzturēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri MabThera saņēma GPA un MPA balstterapijā, un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā

Orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība1

Rituksimabs (n=57)

Infekcijas un infestācijas

Bronhīts

14 %

Rinīts

5%

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Pireksija

9%

Gripai līdzīga saslimšana

5%

Perifēra tūska

5%

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

7%

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

kurvja un videnes slimības

Elpas trūkums

9%

Traumas, saindēšanās un ar

manipulācijām saistītas komplikācijas Ar infūziju saistītas reakcijas2

12 %

1 Notikumi tika uzskatīti par NBP tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un tad, ja cēloniska saistība starp

zālēm un nevēlamo blakusparādību bija vismaz pamatoti iespējama. 2 Sīkāka informācija par ar infūziju saistītām reakcijām ir sniegta apakšpunktā par atsevišķām

blakusparādībām.

Kopējais drošuma profils atbilda labi zināmajam MabThera drošuma profilam reģistrētajām autoimūnām indikācijām, tostarp GPA/MPA. Nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta zāļu lietošana, MabThera grupā radās pavisam 4 % pacientu. Vairums nevēlamo blakusparādību MabThera grupā bija vieglas vai vidēji smagas. Nevienam pacientam MabThera grupā neradās letālas nevēlamas blakusparādības.

Biežāk ziņotie notikumi, kurus atzina par NBP, bija ar infūziju saistītas reakcijas un infekcijas.

Ilgtermiņa drošuma novērojuma pētījumā 97 pacienti ar GPA/MPA saņēma terapiju ar MabThera (vidēji 8 infūzijas [diapazons no 1 līdz 28]) līdz 4 gadiem atbilstoši savu ārstu parastajai praksei un ieskatiem. Kopējais drošuma profils atbilda jau labi zināmajam MabThera drošuma profilam RA un GPA/MPA gadījumā, un netika ziņota neviena jauna nevēlamā blakusparādība.

Atsevišķu blakusparādību apraksts
Ar infūziju saistītas reakcijas Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pacientiem ar smagu aktīvu GPA un MPA ISR bija definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā saista ar infūziju. No 99 pacientiem, kuri tika ārstēti ar MabThera, 12 pacientiem (12 %) radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles kairinājums un trīce. MabThera
24

tika ievadīts kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.
Klīniskajā pētījumā par balstterapiju vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija MabThera grupā radās 7/57 (12 %) pacientiem. Lielākā ISR simptomu sastopamība bija pirmās infūzijas laikā vai pēc tās beigām (9 %), bet turpmāko infūziju gadījumā samazinājās (< 4 %). Visi ISR simptomi bija viegli vai vidēji smagi, un vairums šo simptomu atbilda OSK grupām “Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības” un “Ādas un zemādas audu bojājumi”.
Infekcijas Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju, kurā piedalījās 99 ar MabThera ārstēti pacienti, kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197 – 285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas, herpes zoster un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā smagā infekcija MabThera grupā bija pneimonija – 4 %.
Klīniskajā pētījumā par balstterapiju, infekcijas MabThera grupā radās 30/57 (53 %) pacientiem. Visu smaguma pakāpju infekciju sastopamība pētījuma grupās bija līdzīga. Infekcijas bija galvenokārt vieglas vai vidēji smagas. Biežākās infekcijas MabThera grupā bija augšējo elpceļu infekcijas, gastroenterīts, urīnceļu infekcijas un herpes zoster. Nopietnu infekciju sastopamība abās terapijas grupās bija līdzīga (aptuveni 12 %). Biežāk ziņotā nopietnā infekcija MabThera grupā bija viegls vai vidēji smags bronhīts.
Ļaundabīgi jaunveidojumi Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar MabThera ārstētiem pacientiem ar GPA un MPA bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu, ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem bija ar ANCA saistīts vaskulīts.
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149 – 470). Smagu kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 3 – 15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un priekškambaru mirdzaritmija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Neiroloģiskas blakusparādības Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Vīrushepatīta B reaktivācija Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši MabThera, pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar letālu iznākumu.
Hipogammaglobulinēmija Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar MabThera, novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc zema IgA, IgG vai IgM līmeņa rašanās kopējais infekciju rādītājs un nopietnu infekciju rādītājs nepalielinājās.
25

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pēc 6 mēnešiem MabThera grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā. Klīniskajā pētījumā par balstterapiju, klīniski nozīmīgas kopējā imūnglobulīnu, IgG, IgM vai IgA līmeņa atšķirības starp terapijas grupām, kā arī līmeņa samazināšanās netika novērota visā klīniskā pētījuma laikā. Neitropēnija Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju 24 % pacientu MabThera grupā (viens kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija. Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto smago infekciju biežuma palielināšanos ar MabThera ārstētajiem pacientiem. Klīniskā pētījumā par balstterapiju, visu smaguma pakāpju neitropēnijas sastopamība bija 0 % ar MabThera ārstēto pacientu salīdzinot ar 5 % ar azatioprīnu ārstēto pacientu. Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums. Pemphigus vulgaris ārstēšanas pieredze Drošuma profila kopsavilkums MabThera drošuma profils, lietojot kombinācijā ar īstermiņa, mazu devu glikokortikoīdu kursu pacientiem ar pemhigus vulgaris, tika pētīts 3. fāzes, randomizētā, kontrolētā, daudzcentru, nemaskētā pētījumā, kurā bija 38 pacienti ar pemphigus vulgaris (PV), randomizēti MabThera grupā. Pacienti, kuri tika randomizēti MabThera grupā, pētījuma 1. dienā saņēma 1000 mg sākumdevu intravenozi un 1000 mg otro devu intravenozi pētījuma 15. dienā. Pētījuma 12. un 18. mēnesī intravenozi tika ievadītas 500 mg balstdevas. Recidīva gadījumā pacientiem varēja ievadīt 1000 mg intravenozu devu (skatīt 5.1. apakšpunktu). MabThera drošuma profils pacientiem ar PV atbilda tam, kas tika novērots pacientiem ar RA vai GPA/MPA. Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā 5. tabulā norādītās nevēlamās blakusparādības ir tās blakusparādības, kas radās ar ≥ 5% sastopamību pacientu ar PV grupā, kurus ārstēja ar MabThera, un kuru gadījumā absolūtā sastopamības biežuma starpība starp MabThera grupu un parastās devas prednizona grupu laikā līdz pētījuma 24. mēnesim bija ≥ 2 %. Nevēlamo blakusparādību dēļ no pētījuma neizstājās neviens pacients.
26

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas līdz 24. mēnesim klīniskajā pētījumā radās ar MabThera ārstētajiem pacientiem ar pemphigus vulgaris

Orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

MabThera + prednizons mazā devā (n = 38)

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Ar infūziju saistītas reakcijas*

58 %

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija

13 %

Nieze

5%

Nātrene

5%

Ādas bojājums

5%

Psihiskie traucējumi

Pastāvīgi depresīvi traucējumi

13 %

Depresija

5%

Uzbudināmība

5%

Infekcijas un infestācijas

Herpes vīrusa infekcija

8%

Herpes zoster

5%

Mutes dobuma herpes

5%

Konjunktivīts

5%

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums

8%

Pireksija

5%

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

5%

Reibonis

5%

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēdera augšdaļā

5%

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

5%

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Skeleta-muskuļu sāpes

5%

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Ādas papiloma

5%

* Ar infūziju saistītas reakcijas ietvēra simptomus, par kuriem informācija tika iegūta nākamajā pēc katras infūzijas ieplānotajā apmeklējumā, un nevēlamās blakusparādības, kas radās infūzijas dienā vai nākamajā dienā pēc infūzijas. Biežākie ar infūziju saistītas reakcijas simptomi/ieteicamie termini bija galvassāpes, drebuļi, augsts asinsspiediens, slikta dūša, astēnija un sāpes.

27

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Ar infūziju saistītas reakcijas Ar infūziju saistītas reakcijas pemphigus vulgaris klīniskajā pētījumā radās bieži (58 %). Gandrīz visas ar infūziju saistīto reakciju epizodes bija vieglas vai vidēji smagas. Pēc pirmās, otrās, trešās un ceturtās infūzijas, ar infūziju saistītas reakcijas radās attiecīgi 29 % (11 pacienti), 40 % (15 pacienti), 13 % (5 pacienti) un 10 % (4 pacienti) pacientu. Ar infūziju saistītu reakciju dēļ terapiju nepārtrauca neviens pacients. Ar infūziju saistīto reakciju simptomu veids un smaguma pakāpe bija līdzīga tai, kāda tika novērota RA un GPA/MPA pacientiem.
Infekcijas Ar terapiju saistīta infekcija radās 14 pacientiem (37 %) MabThera grupā, salīdzinot ar 15 pacientiem (42 %) parastās devas prednizona grupā. Biežākās infekcijas MabThera grupā bija herpes simplex un zoster infekcijas, bronhīts, urīnceļu infekcija, sēnīšinfekcija un konjunktivīts. Trīs MabThera grupas pacientiem (8 %) radās pavisam 5 nopietnas infekcijas epizodes (Pneumocystis jirovecii pneimonija, infekcijas izraisīta tromboze, starpskriemeļu diskīts, plaušu infekcija, Staphylococcus izraisīta sepse), un parastās devas prednizona grupā nopietna infekcija (Pneumocystis jirovecii pneimonija) radās vienam pacientam (3 %).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā MabThera intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā MabThera deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti.
Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.
Pēcreģistrācijas perioda laikā aprakstīti pieci MabThera pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nevēlamas blakusparādības nav aprakstītas. Divos gadījumos aprakstītas nevēlamas blakusparādības – gripai līdzīgi simptomi pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letāla elpošanas mazspēja pēc 2 g lielas rituksimaba devas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C02.
Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu nehodžkina limfomās.
CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmšūnām, pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.
28

Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.
Pēc pirmās MabThera devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (līdz pat 23 mēnešu mediānajam atlabšanas periodam pēc indukcijas terapijas). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu tika novērota tūlītēja B šūnu skaita samazināšanās perifērās asinīs pēc divām 1000 mg MabThera infūzijām, kas veiktas ar 14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties sākot ar 24. nedēļu, un pēc 40. nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja daudzuma atjaunošanos, lietojot MabThera gan monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu. Nelielai daļai pacientu bija ilgstošs perifēro B šūnu nomākums, kas turpinājās 2 gadus vai ilgāk pēc pēdējās MabThera devas lietošanas. Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m2 rituksimaba infūzijām reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz <10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, >10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.
Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā
Folikulāra limfoma
Monoterapija
Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 4 devas Daudzcentru pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg MabThera/m2 intravenozas infūzijas veidā vienreiz nedēļā 4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR - overall response rate) mērķa pacientu populācijā bija 48 % (TI95 % 41-56 %), no tiem 6 % pilnīga atbildes reakcija (CR - complete response) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR- partial response). Plānotā laika mediāna līdz slimības progresēšanai (TTP - time to progression) pacientiem ar atbildes reakciju bija 13,0 mēneši. Veicot apakšgrupu analīzi, ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko apakštipu pēc IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %, salīdzinot ar 12 %); augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot ar > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu, kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju, salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %, salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju (AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientu bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju uz MabThera terapiju: vecums, dzimums, limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis, ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kam slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu, kam kaulu smadzenes nebija skartas (p=0,0186). Šī atradne neapstiprinājās pakāpju loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi faktori: histoloģiskais tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva slimība.
Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 8 devas Daudzcentru, vienas grupas pētījumā, 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju lietoja MabThera intravenozas infūzijas veidā 375 mg/m2 nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR 43 %); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz 38,9 mēnešiem).
29

Sākotnēja terapija, masīva slimība, reizi nedēļā 4 devas Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu slimību (viens bojājums ≥ 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL lietoja MabThera 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā 4 devas. ORR bija 36 % (TI95 % 21-51 %; CR 3 %; PR 33 %); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši (robežās no 4,5 līdz 26,8 mēnešiem).
Atkārtota terapija, reizi nedēļā 4 devas Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo MabThera terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar MabThera 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus MabThera terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā divas reizes saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija 38 % (TI95 % 26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā MabThera terapijas kursa (12,4 mēneši).
Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju
Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika randomizēti vai nu CVP ķīmijterapijas grupā (ciklofosfamīds 750 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas 8 reizes) vai MabThera 375 mg/m2 un CVP kombinētās terapijas grupā (R-CVP). MabThera ievadīja katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam (162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Novērošanas laika mediāna bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz brīdim, kad ārstēšana kļūst neefektīva (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001, log rank tests). Pacientu, kam bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), proporcija bija ievērojami lielāka (p < 0,0001 Chi kvadrāta tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, par attiecīgi 33,6 un 14,7 mēnešiem (p < 0,0001, log rank tests). Vidējais atbildes reakcijas ilgums bija 37,7 mēneši R-CVP grupā, savukārt CVP grupā tas bija 13,5 mēneši (p < 0,0001, log rank tests).
Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu (p=0,029, log rank tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.
Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja MabThera kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas, no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 6. tabulā.
30

6. tabula. Pētījums

Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc MabThera

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

galveno rezultātu apkopojums

Novērošanas

Ārstēšana, N

laika mediāna, mēneši

ORR, %

CR, %

TTF/PFS/ EFS OS rādītāji, mediāna, mēneši %

CVP, 159

M39021

R-CVP, 162

53

GLSG’00

CHOP, 205 R-CHOP, 223

18

OSHO-39

MCP, 96 R-MCP, 105

47

CHVP-IFN,

FL2000

183 R-CHVP-IFN,

42

175

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm. TTP – laiks līdz progresēšanai vai nāvei. PFS – dzīvildze bez progresēšanas. TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei. OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

TTP mediāna:

53 mēneši

57

10

14,7

71,1

81

41

33,6

80,9

P<0,0001

p=0,029

TTF mediāna: 2,6 18 mēneši

90

17

gadi

90

96

20

Nav sasniegts

95

p < 0,001

p = 0,016

75 92

25 50

PFS mediāna: 28,8 Nav sasniegts p < 0,0001

48 mēneši 74 87
p = 0,0096

85

49

EFS mediāna: 36 Nav sasniegts

42 mēneši 84

94

76

p < 0,0001

91

p = 0,029

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma Prospektīvā, atklātā, starptautiskā daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vai R-FCM (n=44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti iekļauti MabThera balstterapijas saņemšanai (n=505) vai novērošanai (n=513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējiem raksturlielumiem un slimības statusu. MabThera balstterapija ietvēra vienu MabThera infūziju 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā.

Iepriekš definētā primārā analīze tika veikta pēc mediānā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no randomizācijas, balstterapijas ar MabThera pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu deva klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā mērķa kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (7. tabula).

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar MabThera tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem kritērijiem — dzīvildzi bez notikuma (event-free survival; EFS), laikam līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT), laikam līdz nākamajai ķīmijterapijai (time to next chemotherapy; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (overall response rate; ORR) primārajā analīzē (7. tabula).

Pētījumā pagarinātā pacientu novērošanas laikā iegūtie dati (9 gadu novērošanas mediāna) apstiprināja MabThera balstterapijas sniegto ilglaicīgo ieguvumu attiecībā uz PFS, EFS, TNLT un TNCT (7. tabula).
31

7. tabula. Efektivitātes rezultātu pārskats — MabThera balstterapija salīdzinājumā ar novērošanu protokolā definētajā primārajā analīzē un pēc 9 gadu novērošanas mediānas (galīgā analīze)

Primārā analīze

Galīgā analīze

(novērošanas mediāna: 25 (novērošanas mediāna: 9,0

mēneši)

gadi)

Novērošana MabThera Novērošana MabThera

N=513

N=505

N=513

N=505

Primārā efektivitāte

Dzīvildze bez slimības

NR

NR

4,06 gadi

10,49 gadi

progresēšanas (mediāna)

log-rank p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,50 (0,39; 0,64)

0,61 (0,52; 0,73)

riska mazināšanās

50%

39%

Sekundārā efektivitāte

Kopējā dzīvildze (mediāna)

NR

NR

NR

NR

log-rank p vērtība

0,7246

0,7948

riska attiecība (95% TI)

0,89 (0,45; 1,74)

1,04 (0,77; 1,40)

riska mazināšanās

11%

-6%

Dzīvildze bez notikuma (mediāna) 38 mēneši

NR

4,04 gadi

9,25 gadi

log-rank p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,54 (0,43; 0,69)

0,64 (0,54; 0,76)

riska mazināšanās

46%

36%

TNLT (mediāna)

NR

NR

6,11 gadi

NR

log-rank p vērtība

0,0003

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,61 (0,46; 0,80)

0,66 (0,55; 0,78)

riska mazināšanās

39%

34%

TNCT (mediāna)

NR

NR

9,32 gadi

NR

log-rank p vērtība

0,0011

0,0004

riska attiecība (95% TI)

0,60 (0,44; 0,82)

0,71 (0,59; 0,86)

riska mazināšanās

40%

39%

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs*

55%

74%

61%

79%

Chi kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,33 (1,73; 3,15)

2,43 (1,84; 3,22)

Pilnīgas atbildes reakcijas

48%

67%

53%

67%

(CR/CRu) rādītājs*

Chi kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,21 (1,65; 2,94)

2,34 (1,80; 3,03)

* Balstterapijas/novērošanas beigās; galīgās analīzes rezultāti pamatojoties uz 73 mēnešu novērošanas mediānu.

NR: nav sasniegts klīnisko datu apkopošanas laikā (not reached), TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; TNLT: laiks

līdz nākamajai pretlimfomas terapijai.

MabThera balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (<60 gadi, >= 60 gadi), FLIPI indeksa (<=1, 2 vai >= 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegta ieguvuma pētnieciskās analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr grupas bija ļoti mazas.

32

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar recidivējošu/ grūti ārstējamu folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n=231) vai MabThera un CHOP (R-CHOP, n=234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, tika randomizēti otrajā posmā saņemt MabThera balstterapiju (n=167) vai tikt novēroti (n=167). MabThera balstterapija ietvēra vienu infūziju ar MabThera devu 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc 31 mēnešu sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas mediānu, R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/ grūti ārstējamu folikulāru limfomu (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP

(31 mēnešu novērošanas mediāna), rezultātu pārskats

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska mazināšanās1)

Primāra

efektivitāte

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1) rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības 2) pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija

tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez reakcijas” (p < 0,0001)

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas biežums; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes

reakcija

Pacientiem, kas tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, vidējais novērošanas laiks bija 28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar MabThera radīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu (p < 0,0001 log rank tests).Vidējais PFS bija 42,2 mēneši MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzes, progresējošas slimības vai nāves risks samazinājās par 61 % ar MabThera balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 % TI; 45 %-72 %). Pēc Kaplāna-Maijera aprēķinātais perioda bez progresēšanas rādītājs pēc 12 mēnešiem bija 78 % MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā. Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu MabThera balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu (p=0,0039 log rank tests). MabThera balstterapija samazināja nāves risku par 56 % (95 % TI; 22 %-75 %).

33

9. tabula. Balstterapijas fāze: MabThera efektivitātes rezultātu pārskats , salīdzinot ar

novērošanu (28 mēnešu novērošanas mediāna)

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera

Riska

laika mediāna līdz gadījumam (mēneši) samazināšan

rādītājs

ās

Novērošana MabThera Log rank

(N = 167)

(N=167) p vērtība

Dzīvildze bez slimības

14,3

42,2

<0,0001

61 %

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

<0,0001

50 %

terapijai Dzīvildze bez slimībasa

16,5

53,7

0,0003

67 %

Apakšgrupas analīzes

PFS

CHOP

11,6

R-CHOP

22,1

CR

14,3

PR

14,3

37,5

<0,0001

71 %

51,9

0,0071

46 %

52,8

0,0008

64 %

37,8

<0,0001

54 %

OS

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: netika sasniegts; a: attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR

MabThera balstterapijas guvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR vai PR) (9. tabula). MabThera balstterapija nozīmīgi pagarināja vidējo PFS pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS 37,5 mēneši, salīdzinot ar 11,6 mēnešiem, p < 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p=0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, MabThera balstterapija nodrošināja nozīmīgu guvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g.v.) ar difūzu, lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, doksorubicīns 50 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai MabThera 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). MabThera ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un novērošanas mediāna ilgums bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības statusu. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez traucējuma palielināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par traucējumu uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p=0,0001). Kaplāna-Meijera dzīvildzes bez slimības izpausmēm vidējais rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc 24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika veikta, pamatojoties uz 60 mēnešu novērošanas mediānu, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p=0,0071); risks samazinājās par 32 %.
34

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcijas rādītāji, dzīvildze bez progresēšanas, dzīvildze bez slimības, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā (p=0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %. Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β2 mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība, ārpusmezglu lokalizācijas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāks par 0,83 un 0,95. R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam. Klīniski laboratoriskās atrades Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka anti-peles antivielas (HAMA), tās netika konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas antivielas pret zālēm (ADA), 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts. Hroniska limfoleikoze Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar recidivējošu/rezistentu HLL pēc nejaušības principa saņēma vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns, 25 mg/m2, ciklofosfamīds, 250 mg/m2, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai MabThera kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā MabThera lietoja devā 375 mg/m2 vienu dienu pirms ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m2. Pacienti, kas iepriekš bija ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju remisiju uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika izslēgti no recidivējošas/rezistentas HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta 810 pacientiem (403 R-FC, 407 FC) pirmās izvēles pētījumā (10.a.un 10.b. tabula) un 552 pacientiem (276 R-FC, 276 FC) recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (11. tabula). Pirmās izvēles pētījumā pēc 48,1 mēnešu novērošanas mediāna, vidējā PFS R-FC grupā bija 55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001, log rank tests). Kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu (p = 0,0319, log rank tests) (10.a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska, ieguvums PFS izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās (t. i., pēc Binē A–C stadijas) (10.b. tabula).
35

10.a. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats ar MabThera plus FC salīdzinājumā ar FC

monoterapiju –48,1 mēnešu novērošanas mediāna

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera vidējā laika līdz

Riska

gadījumam (mēneši) rādītājs

samazināšan

FC

R-FC

Log rank

ās

(N = 409) (N=408) p vērtība

Dzīvildze bez slimības

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze
Dzīvildze bez slimības izpausmēm

NR

NR

0,0319

27 %

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

NP

nPR vai PR)

CR rādītājs 16,9 %

36,0 %

< 0,0001

NP

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

Dzīvildze bez slimības(DFS)**

48,9

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

57,3

<0,0001

60,3

0,0520

69,7

<0,0001

44 % 31 % 42 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Chi kvadrāta testu. NR: netika sasniegts; NP: nav piemērojams *: Attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR, nPR, PR; **: Attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR

10.b. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

(ITT) – 48,1 mēnešu novērošanas mediāna

Dzīvildze bez slimības

Pacientu skaits Riska attiecība

p vērtība

progresēšanas (DFS)

(95% TI)

(Wald tests,

FC R-FC

nav

koriģēta)

Binē A stadija

22

18 0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binē B stadija

259

263 0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Binē C stadija

126

126 0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

TI: ticamības intervāls

Pētījumā par recidivējošu/rezistentu slimību dzīvildze bez slimības progresēšanas mediāna (primārais mērķa kritērijs) bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p=0,0002, log rank tests). Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visiem apakšgrupās analizētiem pacientiem atbilstoši sākotnējam slimības riskam. Tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos R-FC grupā, salīdzinot ar FC grupu.

36

11. tabula. Recidivējošas/rezistentas hroniskas limfoleikozes ārstēšana – MabThera un FC,

salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats (25,3 mēnešu

novērošanas mediāna)

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera

Riska

vidējā laika līdz gadījumam (mēneši) samazināšan

rādītājs

ās

FC

R-FC

Log rank

(N = 276)

(N=276) p vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas

20,6

30,6

0,0002

35%

(PFS)

Kopējā dzīvildze

51,9

NR

0,2874

17%

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

19,3

28,7

0,0002

36%

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0%

69,9%

0,0034

NP

nPR, vai PR)

CR rādītājs 13,0%

24,3%

0,0007

NP

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

39,6

0,0252

31%

39,6

0,8842

-6%

NR

0,0024

35%

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Chi kvadrāta testu. *: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR, nPR, PR; NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams **: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/rezistentu HLL ārstēšanai MabThera lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgu ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi atbalsta MabThera lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju. Dati par aptuveni 180 pacientiem, iepriekš ārstētiem ar MabThera, liecina par klīnisku ieguvumu (tai skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar MabThera.

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Klīniskā pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

MabThera efektivitāte un drošums reimatoīdā artrīta simptomu un pazīmju atvieglošanā pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz ANF inhibitoriem tika demonstrēts pivotālā, randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā daudzcentru pētījumā (1. pētījums).

1. pētījumā vērtēja 517 pacientus, kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākām ANF inhibitora terapijām vai to nepanesība. Iekļaušanai piemērotiem pacientiem bija aktīvs reimatoīdais artrīts, diagnosticēts atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ARK) kritērijiem. MabThera lietoja divu i.v. infūziju veidā, starp kurām bija 15 dienu intervāls. Pacienti intravenozas infūzijas veidā saņēma 2 x 1000 mg MabThera vai placebo kombinācijā ar MTX. Visi pacienti pēc pirmās infūzijas no 2. līdz 7. dienai un no 8. līdz 14. dienai vienlaikus perorāli saņēma attiecīgi pa 60 mg un 30 mg prednizona. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu, kuri sasniedza ARK 20 atbildes reakciju 24. nedēļā, daļa. Pacienti tika novēroti pēc 24. nedēļas, lai novērtētu ilgtermiņa mērķa kritērijus, ietverot rentgenogrāfisku novērtēšanu 56. un 104. nedēļā. Šai laikā 81 % pacientu, kas sākotnēji saņēma placebo, no 24. līdz 56. nedēļai saņēma MabThera atklātā pētījuma paplašinājuma protokola ietvaros.
37

MabThera pētījumos pacientiem ar agrīnu artrītu (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksātu vai ar nepietiekamu atbildes reakciju uz metotreksātu, bet kuri vēl nav ārstēti ar ANF-alfa inhibitoriem) tika sasniegti primārie mērķa kritēriji. Šiem pacientiem MabThera nav indicēts, jo drošuma dati par ilgstošu ārstēšanu ar MabThera nav pietiekami (īpaši attiecībā uz ļaundabīgu slimību un PML attīstības risku).

Slimības aktivitātes rezultāti MabThera kombinācijā ar metotreksātu nozīmīgi palielināja pacientu daļu, kuri sasniedza vismaz 20 % uzlabošanos pēc ARK vērtējuma, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar metotreksātu vienu pašu (12. tabula). Visu izstrādes pētījumu laikā ārstēšanas sniegtais ieguvums pacientiem bija līdzīgs neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa virsmas laukuma, rases, iepriekšējo ārstēšanas kursu skaita vai slimības statusa.

Klīniski un statistiski nozīmīga uzlabošanās bija arī atzīmēta visos ARK atbildes reakcijas individuālos komponentos (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta vispārējs novērtējums, nespējas indeksa lielums (VNA), sāpju novērtējums un C-reaktīvais proteīns (mg/dl).

12. tabula. 1. pētījumā novērotā klīniskā atbildes reakcija attiecībā uz primāro mērķa

kritērija parametru (ITT populācijā)

Rezultāts †

Placebo + MTX

MabThera + MTX

(2 x 1000 mg)

1. pētījums

N=201

N=298

ARK20

36 (18 %)

ARK50

11 (5 %)

ARK70

3 (1 %)

Atbildes reakcija

44 (22 %)

pēc EULAR

klasifikācijas

(Laba/vidēji laba)

Vidējās DAS

-0,34

izmaiņas

† rezultāti 24. nedēļā

Nozīmīga atšķirība no placebo + MTX primārajā definētajā laikā: ***p ≤

0,0001

153 (51 %)*** 80 (27 %)*** 37 (12 %)*** 193 (65 %)***
-1,83***

Visos pētījumos ar MabThera un metotreksāta kombināciju ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka slimības aktivitātes rādītāja (DAS28) samazināšanās nekā pacientiem, kuri tika ārstēti tikai ar metotreksātu (12. tabula). Līdzīgā veidā visos pētījumos laba vai vidēji laba atbildes reakcija pēc Eiropas Pretreimatisma līgas (EULAR) kritērijiem izteikti vairāk tika sasniegta ar MabThera ārstētiem pacientiem, ko ārstēja ar MabThera + metotreksātu, salīdzinot tikai ar metotreksātu ārstētiem pacientiem (12. tabula).

Rentgenogrāfiska atbildes reakcija Locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un definēti kā modificētais kopējais Sharp vērtējuma (mKSV) rādītājs un tā komponenti, erozijas vērtējuma rezultāts un locītavas spraugas sašaurināšanās vērtējuma rezultāts.

1. pētījumā, kas veikts pacientiem ar atbilstošu atbildes reakciju uz vienu vai vairākiem ANF inhibitoriem vai to nepanesību, kas saņēma MabThera kombinācijā ar metotreksātu, bija nozīmīgi mazāka rentgenogrāfiska progresēšana nekā pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu 56 nedēļas. No pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu, 81 % saņēma MabThera vai nu kā glābjošu terapiju 16. – 24. nedēļā, vai pētījuma paplašinājumā pirms 56. nedēļas. Lielākai daļai pacientu, kas saņēma sākotnēju ārstēšanu ar MabThera/MTX, nebija arī eroziju progresēšanas 56 nedēļu laikā (13. tabula).

38

13. tabula. 1. pētījumā iegūtie rentgenogrāfisko izmeklējumu rezultāti pēc viena gada (mITT populācijā)

1. pētījums Vidējās izmaiņas, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli:
Modificētais kopējais Sharp vērtējuma rādītājs Eroziju vērtējuma rādītājs

Placebo+MTX (n = 184)
2,30 1,32

MabThera+MTX 2 x 1000 mg (n = 273)
1,01*
0,60*

Locītavas spraugas

0.98

0,41**

sašaurināšanās vērtējuma

rādītājs

Pacientu daļa bez

46 %

53 %, NN

rentgenogrāfiski konstatētām

izmaiņām

Pacientu daļa bez erozīvām

52 %

60 %, NN

izmaiņām

150 pacienti, kuri 1. pētījumā sākotnēji bija randomizēti placebo + MTX saņemšanai, viena gada laikā saņēma vismaz vienu

RTX + MTX kursu.

* p <0,05 ** p < 0,001. Saīsinājums: NN – nenozīmīgi.

Locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās tika novērota arī ilgtermiņā. 1. pētījuma laikā pēc 2 gadiem veiktās rentgenogrāfiskās analīzes rezultāti pacientiem, kuri saņēma MabThera kombinācijā ar metotreksātu, pierādīja nozīmīgi samazinātu locītavu struktūras bojājumu progresēšanas ātrumu (salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu). Turklāt ievērojami lielākai pacientu daļai pēc 2 gadiem netika novērota locītavu bojājumu progresēšana.

Uz fiziskajām funkcijām un dzīves kvalitāti attiecīgie rezultāti Nozīmīga nespējas indeksa (HAQ-DI) un noguruma (FACIT-F) vērtējuma samazināšanās tika novērota pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti tikai ar metotreksātu. Ar MabThera ārstēto pacientu daļa, kuriem tika novērota minimāla klīniski nozīmīga atšķirība (MKNA) attiecībā uz HAQ-DI (definēts kā individuālā kopējā rezultāta samazināšanās par > 0,22) arī bija lielāka par pacientu daļu, kurus ārstēja tikai ar metotreksātu (14. tabula).

Tika pierādīta arī nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās – ievērojami uzlabojās gan fiziskās veselības vērtējuma (FVV), gan garīgās veselības vērtējuma (GVV) rezultāts (pēc SF-36). Turklāt nozīmīgi lielāka pacientu daļa sasniedza šo vērtējumu rezultātu MKNA (14. tabula).

39

14. tabula. Fizisko funkciju un dzīves kvalitātes rezultāti 1. pētījuma 24 nedēļā

Rezultāts†

Placebo+MTX n=201

MabThera+MTX (2 x 1000 mg) n=298

Vidējās HAQ-DI izmaiņas MKNA % pēc HAQ-DI Vidējās izmaiņas pēc FACIT-T

0,1 20 % -0,5
n=197

-0,4*** 51 % -9,1***
n=294

Vidējās izmaiņas pēc SF-36

0,9

5,8***

FVV MKNA % pēc SF-36 FVV Vidējās izmaiņas pēc SF-36

13 % 1,3

48 %*** 4,7**

PVV MKNA % pēc SF-36 PVV

20 %

38 %*

† Rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo primārajā definētajā laikā: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001.

MKNA HAQ-DI ≥0,22, MKNA SF-36 FVV >5,42, MKNA SF-36 PVV >6,33.

Efektivitāte uz autoantivielām (RF un/vai anti-CCP) seropozitīviem pacientiem Pacientiem, kuri seropozitīvi uz reimatoīdo faktoru (RF) un/vai uz antivielām pret ciklisko citrulinēto peptīdu (anti-CCP antivielām) un kas ārstēti ar MabThera kombinācijā ar metotreksātu, ir pierādīta pastiprināta atbildes reakcija (salīdzinot ar pacientiem, kuri negatīvi uz abām antivielām).

Efektivitāti raksturojošie rezultāti ar MabThera ārstētajiem pacientiem tika analizēti, pamatojoties uz autoantivielu statusu pirms terapijas sākuma. 24. nedēļā pacientiem, kuri terapijas sākumā bija seropozitīvi uz RF un/vai anti-CCP, salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, bija ievērojami lielāka iespēja sasniegt atbildes reakciju ACR20 un 50 (p = 0,0312 un p = 0,0096) (15. tabula). Šie konstatētie fakti atkārtojās 48. nedēļā, kad seropozitivitāte uz autoantivielām arī ievērojami palielināja iespēju sasniegt ACR70. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem 48. nedēļā bija 2 – 3 reizes lielāka iespēja sasniegt ACR atbildes reakcijas. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem arī ievērojami samazinājās rezultāts pēc DAS28-ESR (1. attēls).

15. tabula. Kopējā efektivitāte atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma

24. nedēļa

48. nedēļa

Seropozitīvi Seronegatīvi Seropozitīvi Seronegatīvi

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Atbildes reakcija pēc

74,8*

62,9

84,3*

72,3

EULAR (%)

Vidējās izmaiņas pēc

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

DAS28-ESR

Statistiskās ticamības līmenis tika definēts kā * p<0,05, **p<0,001 un ***p<0,0001.

40

1. attēls. DAS28-ESR rezultāta izmaiņas kopš terapijas sākuma atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma)

Ilgtermiņa efektivitāte, izmantojot daudzkārtējus ārstēšanas kursus Vairākus kursus ilga ārstēšana ar MabThera un metotreksāta kombināciju izraisīja stabilu klīnisko RA pazīmju un simptomu samazināšanos, uz ko norāda atbildes reakcijas pēc ACR, DAS28-ESR un EULAR vērtējuma, kas bija novērojamas visās pētītajās pacientu populācijās (2. attēls). Tika novērota stabila fizisko funkciju uzlabošanās, uz ko norāda pēc HAQ-DI vērtējuma iegūtais rezultāts un pacientu daļa, kas saskaņā ar novērojumu rezultātiem ir sasnieguši MKNA (vērtējot pēc HAQ-DI rezultāta).

2. attēls.

Atbildes reakcija pēc ARK klasifikācijas pēc četriem ārstēšanas kursiem (visiem pacientiem visu vizīšu laikā 24 nedēļas pēc katra kursa) pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz ANF inhibitoriem (n=146)

Klīnisko laboratorisko izmeklējumu rezultāti
Klīniskajos pētījumos kopumā 392 no 3095 (12,7 %) pacientiem ar reimatoīdo artrītu bija pozitīva ADA atrade pēc terapijas ar MabThera. Lielākai daļai pacientu ADA rašanās nebija saistīta ar klīniskā stāvokļa pasliktināšanos vai ar paaugstinātu reakcijas risku uz turpmākām infūzijām. ADA klātbūtne
41

var būt saistīta ar reakcijas uz infūziju vai alerģiskas reakcijas pasliktināšanos pēc otrās infūzijas turpmākos kursos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar autoimūnu artrītu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze

Remisijas indukcija Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu (2 mg/kg dienā) 3 – 6 mēnešus, vai MabThera (375 mg/m2) reizi nedēļā četras nedēļas. Visi pacienti ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās grupās saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas glikokortikoīda) terapiju dienā 1 – 3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā, nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc pētāmo zāļu lietošanas sākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas sasniegšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka MabThera ir līdzvērtīga ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (16. tabula).

Efektivitāti konstatēja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar recidivējošu slimību (17. tabula).

16. tabula. Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem (plānotās ārstēšanas grupa*)

MabThera (n = 99)

Ciklofosfamīds (n = 98)

Ārstēšanas atšķirība (MabThera-
Ciklofosfamīds)

Rādītājs

63,6 %

53,1 %

10,6 % 95,1 %b TI (−3,2 %, 24,3 %) a

−

TI = ticamības intervāls

−

* Sliktākā gadījuma aprēķins

a Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža ( − 3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža ( − 20 %).

b 95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, veicot starpposma efektivitātes analīzi.

42

17. tabula. Pilnīga remisija pēc sešiem mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

MabThera

Ciklofosfamīds

Visi pacienti
Pirmreizēji diagnosticētie
Recidīvs Pilnīga remisija Visi pacienti Pirmreizēji diagnosticētie

n=99 n=48
n=51
63,6 % 60,4 %

n=98 n=48
n=50
53,1 % 64,6 %

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināti sliktākie rezultāti.

Atšķirība (TI 95 %)
10,6 % (-3,2; 24,3) − 4,2 % (− 23,6; 15,3) 24,7 % (5,8; 43,6)

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem MabThera grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un pēc tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18. mēnesim MabThera grupā konstatēja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Laboratoriskās analīzes Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju kopumā 23/99 (23 %) ar MabThera ārstēto pacientu 18. mēnesī bija pozitīva ADA atrade. Nevienam no 99 ar MabThera ārstētajiem pacientiem nebija pozitīva ADA atrade skrīninga laikā. Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pozitīvai ADA atradei nebija negatīvas ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Balstterapija Prospektīvā, daudzcentru, kontrolētā, nemaskētā pētījumā 117 pacienti (88 ar GPA, 24 ar MPA un 5 ar tikai nierēs lokalizētu, ar ANCA saistītu vaskulītu) slimības remisijas fāzē tika randomizēti grupās azatioprīna (59 pacienti) vai MabThera (58 pacienti) lietošanai. Pētījumā iekļautie pacienti bija vecumā no 21 līdz 75 gadiem, un viņiem bija pirmreizēji diagnosticēta vai recidivējoša slimība pilnīgas remisijas fāzē pēc kombinētās terapijas ar glikokortikoīdiem un pulsveida ciklofosfamīda devām. Vairumam pacientu diagnozes noteikšanas brīdī vai slimības gaitā bija pozitīva ANCA atrade; histoloģiski apstiprināts nekrotizējošs mazo asinsvadu vaskulīts ar GPA/MPA klīnisko fenotipu vai tikai nierēs lokalizēts ar ANCA saistīts vaskulīts, vai abas diagnozes.

Remisijas indukcijas terapija ietvēra intravenozu prednizonu, kas tika ievadīts atbilstoši pētnieka ieskatam un pirms kura dažiem pacientiem tika ievadītas metilprednizolona pulsa devas, un ciklofosfamīda pulsa devas, līdz tika panākta slimības remisija pēc 4-6 mēnešiem. Šajā brīdī un ne vēlāk par 1 mēnesi pēc pēdējās ciklofosfamīda pulsa devas, pacienti tika randomizēti grupās, lai lietotu vai nu MabThera (divas 500 mg i.v. infūzijas ar divu nedēļu starplaiku (1. dienā un 15. dienā), kam sekoja i.v. 500 mg deva ik pēc 6 mēnešiem 18 mēnešus), vai azatioprīnu (iekšķīga deva 2 mg/kg dienā 12 mēnešus, tad 1,5 mg/kg dienā 6 mēnešus, un tad – 1 mg/kg dienā 4 mēnešus (terapija tika pārtraukta pēc šiem 22 mēnešiem)). Prednizona deva tika pakāpeniski samazināta un terapija tika turpināta mazā devā (aptuveni 5 mg dienā) vismaz 18 mēnešus pēc randomizācijas. Prednizona devas pakāpeniskā samazināšana un lēmums pārtraukt prednizona lietošanu pēc 18. mēneša tika atstāts pētnieka ziņā.

Visi pacienti tika novēroti līdz 28. mēnesim (10 vai 6 mēneši pēc pēdējās attiecīgi MabThera infūzijas vai azatioprīna devas). Visiem pacientiem, kuriem CD4+ T limfocītu skaits bija mazāks par 250/mm3, bija jāveic Pneumocystis jirovecii pneimonijas profilakse.

Primārā galamērķa mērījums bija nopietna recidīva rādītājs 28. mēnesī.
43

Rezultāti 28. mēnesī nopietns recidīvs (kas tika definēts kā vaskulīta aktivitātes klīnisko un/vai laboratorisko pazīmju atkārtota rašanās ([BVAS] > 0), kas varēja izraisīt orgānu mazspēju vai bojājumu vai būt bīstama dzīvībai) bija radies 3 pacientiem (5 %) MabThera grupā un 17 pacientiem (29 %) azatioprīna grupā (p=0,0007). Viegls recidīvs (nebija bīstams dzīvībai un nebija saistīts ar nopietnu orgānu bojājumu) bija radies septiņiem pacientiem MabThera grupā (12 %) un astoņiem pacientiem azatioprīna grupā (14 %).
Kumulatīvā sastopamības biežuma līknes liecināja, ka MabThera terapiju saņemošajiem pacientiem laiks līdz pirmajam nopietnajam recidīvam bija lielāks, sākot no 2. mēneša, un ka šī tendence saglabājās līdz 28. mēnesim (3. attēls).
3. attēls. Pirmā nopietnā recidīva kumulatīvā sastopamība laika gaitā

Pacietnu procentuālā daļa ar pirmo nopietno recidīvu

Azatioprīns Rituksimabs
Cenzēts

Dzīvildze (mēneši)

Pacientu skaits ar nopietnu recidīvu

Azatioprīns 0

0

3

3

5

5

8

8

9

9

9

10 13 15 17

Rituksimabs 0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

3

3

3

Riskam pakļauto pacientu skaits

Azatioprīns 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0

Rituksimabs 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0

Piezīme: Ja 28. mēnesī pacientam nebija radies notikums, pacients tika cenzēts.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti Klīniskajā pētījumā par balstterapiju ADA radās pavisam 6/34 (18 %) pacientu MabThera terapijas grupā. Klīniskajā pētījumā par balstterapiju pozitīvai ADA atradei nebija negatīvas ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Pemphigus vulgaris ārstēšanas klīniskā pieredze

MabThera efektivitāte un drošums kombinācijā ar īslaika, mazu devu glikokortikoīdu (prednizona) terapijas kursu šajā randomizētā, nemaskētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā tika vērtēta pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu pemfigu (74 pacienti ar pemphigus vulgaris [PV] un 16 pacienti ar pemphigus foliaceus [PF]). Pacienti bija vecumā no 19 līdz 79 gadiem un iepriekš nebija saņēmuši terapiju pemfiga ārstēšanai. Atbilstoši Hārmana (Harman) kritērijiem PV
44

pacientu populācijā vidēji smaga slimība bija 5 (13 %) pacientiem MabThera grupā un 3 (8 %) pacientiem parastās devas prednizona grupā, bet smaga slimība bija 33 (87 %) pacientiem MabThera grupā un 33 (92 %) pacientiem parastās devas prednizona grupā.
Pacienti tika stratificēti pēc slimības smaguma pakāpes pētījuma sākumā (vidēji smaga vai smaga) un attiecībā 1:1 randomizēti grupās MabThera un prednizona lietošanai mazā devā vai prednizona lietošanai parastā devā. Pacienti, kuri randomizēti MabThera grupā, pirmo MabThera 1000 mg intravenozo infūziju saņēma pētījuma 1. dienā kombinācijā ar perorāli lietotu prednizonu 0,5 mg/kg dienā, vidēji smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 3 mēnešu laikā vai perorāli lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 6 mēnešu laikā, un otrā MabThera 1000 mg intravenozā infūzija tika veikta pētījuma 15. dienā. MabThera 500 mg balstdevas infūzijas tika veiktas pētījuma 12. un 18. mēnesī. Pacienti, kuri randomizēti prednizona parastās devas grupā, sākotnēji saņēma perorāli lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā vidēji smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 12 mēnešu laikā vai perorāli lietotu prednizonu 1,5 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 18 mēnešu laikā. MabThera grupas pacienti slimības recidīva gadījumā varēja saņemt MabThera 1000 mg papildu infūziju kombinācijā ar prednizona lietošanas atsākšanu vai devas palielināšanu. Balstterapijas un recidīva devas infūzijas drīkstēja ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās infūzijas.
Pētījuma primārais mērķis bija pilnīga remisija (pilnīga epitelializācija un jaunu un/vai stabilu bojājumu neesamība) 24. mēnesī, nelietojot prednizona terapiju vismaz 2 mēnešus (CRoff ≥ 2 mēneši).
Rezultāti Pētījums pierādīja, ka MabThera un mazas devas prednizona kombinācijas grupā 24. mēnesī bija statistiski nozīmīgi labāks CRoff ≥ 2 mēnešu rādītājs nekā parastās devas prednizona grupā (skatīt 18. tabulu).

18. tabula. To PV pacientu procentuālais skaits, kuriem 24. mēnesī bija panākta pilnīga remisija, vismaz divus mēnešus nelietojot kortikosteroīdu terapiju (ārstēt paredzēto pacientu populācijā – PV)

Rituksimabs + prednizons N=38

Prednizons N=36

p vērtība a

Reaģējušo pacientu

34 (89,5%)

10 (27,8%)

< 0,0001

skaits

(atbildes reakcijas

rādītājs [%])

a p vērtība iegūta Fišera eksakto vērtību testā ar p vidusintervāla korekciju b 95 % ticamības intervāls ir koriģēts Ņūkomba (Newcombe) intervāls.

95 % TIb
61,7 % (38,4; 76,5)

Pacientu skaits, kuri lietoja rituksimabu kopā ar mazas devas prednizonu un vai nu pārtrauca prednizona terapiju vai saņēma minimālas devas terapiju (prednizona deva 10mg vai mazāk dienā), salīdzinot ar parastās devas prednizonu pacientiem 24 mēneša terapijas periodā, pierāda MabThera ietekmi uz steroīdu lietošanas samazināšanu (4. attēls).

45

4. attēls. Pacientu skaits, kuri pārtrauca vai saņēma minimālu kortikosteroīdu (≤10mg/dienā) terapiju laika gaitā
Post hoc retrospektīva laboratoriskā analīze Pēc 18 mēnešiem kopumā 19/34 (56 %) ar MabThera ārstēto PV pacientu bija pozitīva ADA atrade. ADA rašanās PV pacientiem, kuri tiek ārstēti ar MabThera, klīniskā nozīme nav zināma. 5.2. Farmakokinētiskās īpašības Nehodžkina limfoma Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai vairākas MabThera infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas 100 – 500 mg/m2 MabThera devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL1), specifiskā klīrensa (CL2), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slogs, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V1) rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktais vidējais MabThera terminālais eliminācijas pusperiods bija 22 dienas (6,1 - 52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu šūnu skaits un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas MabThera CL2 atšķirības datos par 161 pacientu, kas lietoja 375 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar lielāku CD19 pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL2. Tomēr saglabājās liela individuālas atšķirības ietekme uz CL2 pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma korekcijas. V1 atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V1 (27,1 % un 19,0 %) atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53 – 2,32 m2) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi, tā bija relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO veiktspējas statuss neietekmēja MabThera farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka MabThera devas pielāgošana jebkādam pārbaudītam saistītam kritērijam neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības. MabThera 375 mg/m2 deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku 203 pacientiem ar NHL, kas nebija saņēmuši MabThera, radīja vidējo Cmax pēc ceturtās infūzijas 486 µg/ml (77,5 – 996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3 – 6 mēnešus pēc pēdējās zāļu ievadīšanas. Lietojot 375 mg/m2 MabThera intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes 37 pacientiem ar NHL, vidējā Cmax palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji 243 µg/ml (16 – 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171 – 1177 µg/ml robežās) pēc astotās infūzijas.
46

MabThera farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m2 kombinācijā ar 6 CHOP ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas MabThera monoterapijā novērotām.
Hroniska limfoleikoze
Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m2 MabThera, devu palielinot līdz 500 mg/m2 katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu pacientiem ar HLL. Vidējā Cmax (N=15) bija 408 µg/ml (97 – 764 µg/ml robežās) pēc piektās 500 mg/ m2 infūzijas, un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14 – 62 dienu robežās).
Reimatoīdais artrīts
Pēc divām intravenozām 1000 mg MabThera infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais terminālais pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais klīrenss bija 0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). Grupu farmakokinētiskas analīzes par vienādiem datiem deva līdzīgas vidējās vērtības sistēmiskam klīrensam un pusperiodam - attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas. Grupu farmakokinētiskās analīzēs atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākie saistītie kritēriji, lai izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski būtiskām un devas pielāgošana nav vajadzīga. Nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu
Četru pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika ir vērtēta pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visu šo pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija robežās no 157 līdz 171 µg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 µg/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija robežās no 183 līdz 198 µg/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 µg/ml (ievadot 2 x 1000 mg). Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā) un no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija par 16 - 19 % augstāka.
Rituksimaba farmakokinētika tika vērtēta pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija 170 - 175 µg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no 317 līdz 370 µg/ml. Pēc otrās infūzijas Cmax bija 207 µg/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 377 līdz 386 µg/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais terminālais pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21 līdz 22 dienām (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK parametri bija līdzīgi.
Farmakokinētiskie (FK) rādītāji, salīdzinot ar ANF neatbilstoši reaģējošās grupās pēc tādas pašas devu shēmas (2 x 1000 mg i/v ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai serumā – 369 µg/ml un vidējam terminālam pusperiodam – 19,2 dienas.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes datus 97 pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m2 MabThera reizi nedēļā (kopā četras devas), aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas (9 – 49 dienu robežās). Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116 – 0,726 l/dienā robežās) un 4,50 l (2,25 – 7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem, kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
47

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.
Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar Macaca sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20 - 50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa samazināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.
Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem. Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
nātrija citrāts polisorbāts 80 nātrija hlorīds nātrija hidroksīds sālsskābe ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav novērota nesaderība starp MabThera un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem vai infūzijas sistēmām.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 30 mēneši.
Sagatavotās zāles
• Pēc aseptiskas atšķaidīšanas nātrija hlorīda šķīdumā 0,9% nātrija hlorīda šķīdumā sagatavotais MabThera infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 30 dienas, uzglabājot temperatūrā 2 °C - 8 °C, un m vēl papildus 24 stundas temperatūrā līdz 30 °C.
• Pēc aseptiskas atšākidīšanas D-glikozes šķīdumā 5% D-glikozes šķīdumā sagatavotais MabThera infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas 2 °C - 8 °C, un vēl papildus 12 stundas istabas temperatūrā.
No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par uzglabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti uzglabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta atšķaidīšana ir veikta, ievērojot kontrolētus un validētus aseptikas noteikumus.
48

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas apstākļus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakonā ir 100 mg rituksimaba 10 mililitros. Iepakojumā 2 flakoni. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos MabThera ir iesaiņots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos. Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo MabThera daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils, pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu, maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus, jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles nesatur nogulsnes, un vai nav mainījusies to krāsa. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/067/001
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 2. jūnijs. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 2. jūnijs.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
49

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml satur 10 mg/ml rituksimaba (rituximab).
Katrā flakonā ir 500 mg rituksimaba.
Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Šīs zāles satur 11,5 mmol (263,2 mg) nātrija katrā 50 ml flakonā.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai.
Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
MabThera indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā:
Nehodžkina limfoma (NHL)
MabThera indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
MabThera balstterapijas indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem, ar atbildes reakciju uz indukcijas terapiju.
MabThera monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta folikulāra limfoma vai divi vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.
MabThera indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) ķīmijterapiju.
Hroniska limfoleikoze (HLL)
MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un recidivējošu/rezistentu hronisku limfoleikozi ārstēšanai. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā MabThera, vai
50

pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
Reimatoīdais artrīts
MabThera kombinācijā ar metotreksātu indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu aktīvu reimatoīdu artrītu, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz citām slimību modificējošajām pretreimatisma zālēm jeb SMPRZ (tai skaitā arī vienu vai vairākiem audzēja nekrozes faktora jeb ANF inhibitoru) vai to nepanesība.
Ir pierādīts, ka MabThera lietošana kombinācijā ar metotreksātu palēnina rentgenoloģiski diagnosticēto locītavu bojājumu progresēšanu un uzlabo fiziskās funkcijas.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
MabThera kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientus ar mikroskopisku poliangiītu (MPA).
Pemphigus vulgaris
MabThera indicēts, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu pemphigus vulgaris (PV).
4.2. Devas un lietošanas veids
MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Premedikācija un profilaktiska zāļu lietošana
Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.
Ja nehodžkina limfomas terapijā MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.
Lai samazinātu audzēja sabrukšanas sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms ārstēšanas sākuma ieteicama profilakse ar atbilstošu hidratāciju un līdzekļiem, kas samazina urīnskābes veidošanos. Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 109/l, neilgi pirms MabThera infūzijas ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona vai prednizolona, lai samazinātu akūtu infūzijas reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rādītāju un smaguma pakāpi.
Lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju (ISR) biežumu un smaguma pakāpi, pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) vai mikroskopisku poliangiītu remisijas fāzē vai pemphigus vulgaris jāsaņem 100 mg metilprednizolona intravenozi, un šo zāļu lietošanai jābūt pabeigtai 30 minūtes pirms MabThera infūzijas.
Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (Wegeners) pirms pirmās MabThera infūzijas ieteicams intravenozi 1 – 3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā (pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo MabThera infūziju). Pēc tam MabThera terapijas laikā un pēc 4 nedēļas ilga MabThera terapijas indukcijas kursa iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt 80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).
Pacientiem ar GPA/MPA vai PV MabThera terapijas laikā un pēc tās beigām pēc vajadzības ieteicama Pneumocystis jirovecii pneimonijas (PCP) profilakse atbilstoši vietējām klīniskās prakses vadlīnijām.
51

Devas
Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma (intravenoza vai subkutāna zāļu forma) atbilstoši ordinācijai.
Nehodžkina limfoma
Folikulāra limfoma
Kombinēta terapija MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ciklā līdz 8 ciklu garumā. Mabthera jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.
Balstterapija • Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma
Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā (kopā 12 infūzijas).
• Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma Lietojot MabThera balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā (kopā 8 infūzijas).
Monoterapija • Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma
Ieteicamā deva MabThera monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā.
Atkārtotai ārstēšanai ar MabThera monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekš veiktu ārstēšanu ar MabThera monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā četru nedēļu garumā (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma
MabThera jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla pirmajā dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. MabThera drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu hodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.
Devas pielāgošana terapijas laikā
MabThera devas nav ieteicams samazināt. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.
52

Hroniska limfoleikoze
Iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējošu/rezistentu slimību MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma pirmā ārstēšanas cikla pirmajā dienā, pēc tam lietojot 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma katra nākamā cikla pirmajā dienā kopā sešus ciklus. Ķīmijterapija jālieto pēc MabThera infūzijas.
Reimatoīdais artrīts
Pacientiem, kurus ārstē ar MabThera, jāiedod pacienta brīdinājuma karte katrā infūzijas reizē.
MabThera kurss sastāv no divām intravenozām infūzijām pa 1000 mg. Ieteicamā MabThera deva ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam seko otra 1000 mg intravenoza infūzija pēc divām nedēļām.
Nākamo kursu nepieciešamība jāvērtē 24 nedēļas pēc iepriekšējā kursa. Atkārtota terapija jāveic laikā, kad ir palikušas slimības aktivitātes atliekas, pretējā gadījumā atkārtota terapija jāatliek, līdz atjaunojas slimības aktivitāte.
Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16 -24 nedēļu laikā pēc pirmā terapijas kursa. Attiecībā uz pacientiem, kuriem šajā laika posmā nav pierādīts terapeitisks ieguvums, rūpīgi jāpārvērtē turpmākas terapijas lietderība.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Pacientiem, kas tiek ārstēti ar MabThera, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.
Remisijas indukcija Ieteicamā MabThera deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas terapijas indukcijai ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).
Balstterapija Ja remisija ir inducēta ar MabThera, balstterapija jāsāk ne ātrāk par 16 nedēļām pēc pēdējās MabThera infūzijas.
Ja remisija inducēta ar citiem terapijā parasti lietotajiem imūnsupresantiem, MabThera balstterapija jāuzsāk 4 nedēļu periodā pēc slimības remisijas iestāšanās.
MabThera jāievada ar divām 500 mg intravenozām infūzijām, starp kurām ir divu nedēļu starplaiks un kam turpmāk seko 500 mg devas intravenoza infūzija ik pēc 6 mēnešiem. Pacientiem jāsaņem MabThera vismaz 24 mēnešus pēc remisijas (klīnisko pazīmju un simptomu neesamība) iestāšanās. Pacientiem ar iespējami augstāku recidīva risku ārsti var apsvērt ilgāku balstterapiju ar MabThera, līdz 5 gadiem.
Pemphigus vulgaris
Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar MabThera, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.
MabThera ieteicamā deva pemphigus vulgaris ārstēšanai ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam pēc divām nedēļām seko otrā 1000 mg intravenoza infūzija, kombinācijā ar glikokortikoīdu kursa devas pakāpenisku samazināšanu.
Balstterapija 500mg balstdeva intravenozas infūzijas veidā jāievada pēc 12 un 18 mēnešiem un pēc tam, ja nepieciešams, ik pa 6 mēnešiem, pamatojoties uz klīnisko izvērtējumu.
53

Recidīva ārstēšana Recidīva gadījumā pacientiem var ievadīt 1000 mg intravenozas infūzijas veidā. Pamatojoties uz klīnisko izmeklējumu rezultātiem, veselības aprūpes speciālistam jāapsver arī glikokortikoīdu terapijas atsākšana vai glikokortikoīda devas palielināšana.
Nākamās infūzijas drīkst ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās infūzijas.
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g.v.) nav nepieciešams pielāgot devu.
Lietošanas veids
Pagatavotais MabThera šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.
Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smags elpas trūkums, bronhu spazmas vai hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no iepriekšējā ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu .
Vieglas vai vidēji smagas ISR (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.
Pirmā infūzija
Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to var kāpināt par 50 mg/h maksimāli līdz 400 mg/h.
Nākamās infūzijas
Visām indikācijām
Nākamās MabThera devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.
Tikai reimatoīda artrīta gadījumā
Alternatīva turpmākas, ātrākas infūzijas shēma
Ja pacientiem, lietojot MabThera 1000 mg devu, saskaņā ar oriģinālo zāļu lietošanas shēmu ievadītas pirmās vai turpmāko infūziju laikā neradās būtiska ar infūziju saistīta reakcija, otrajā vai nākamajās reizēs var veikt ātrāku infūziju, izmantojot tādu pašu koncentrāciju, kā iepriekšējām infūzijām (250 ml tilpumu ar 4 mg/ml koncentrāciju). Pirmajās 30 minūtēs sāciet infūziju ar ātrumu 250 mg stundā, bet nākamās 90 minūtēs ievadiet zāles ar ātrumu 600 mg stundā. Ja ātrākas infūzijas panesamība ir laba, šo infūzijas shēmu var izmantot arī turpmākām infūzijām.
54

Pacientiem ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tai skaitā aritmiju, vai nopietnām infūzijas reakcijām pret jebkādām iepriekš lietotām bioloģiskām zālēm vai rituksimabu zāles nedrīkst ievadīt ar daudz ātrāku infūziju.
4.3. Kontrindikācijas
Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīvas smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.
Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu, mikroskopiska poliangiīta un pemphigus vulgaris gadījumā
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva vai smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.
Smaga sirds mazspēja (IV grupa pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga, neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.
Palīgvielas: Šīs zāles satur 11,5 mmol (vai 263,2 mg) nātrija katrā 50 ml flakonā. Šo jāņem vērā pacientiem, kuri ievēro diētu ar kontrolētu nātrija saturu.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija
Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu, mikroskopisku poliangiītu vai pemphigus vulgaris ārstē ar MabThera, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma kartīte. Šajā brīdinājuma kartītē ir svarīga drošuma informācija pacientam par iespējami palielinātu infekciju, tai skaitā arī progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas jeb PML risku.
Ļoti retos gadījumos pēc MabThera lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti jākontrolē ar noteiktiem starplaikiem, lai konstatētu, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, kamēr tiek izslēgta PML iespēja. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamību, ja tas ir klīniski indicēts.
Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklējumu, arī MR skenēšanas, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.
55

Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.
Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.
Novērota turpmāka imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas nomākumu un PML, stabilizēšanās vai labāks iznākums. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un MabThera lietošanas pārtraukšana var radīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.
Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze
Ar infūziju saistītas reakcijas MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.
Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.
MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo smags elpas trūkums, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalciēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt saistīta ar plaušu intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži parādās vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt lielāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.
Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 109/l), piemēram, pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šos pacientus pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma mazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 109/l.
Visu veidu ar infūziju saistītas blakusparādības novēroja 77 % ar MabThera ārstēto pacientu (tai skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindromu, ko pavada hipotensija un bronhu spazmas), skatīt 4.8. apakšpunktu. Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot MabThera infūziju un ievadot pretdrudža līdzekli, prethistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.
56

Pēc olbaltumu intravenozas ievadīšanas pacientiem novērotas anafilaktiskas un citas paaugstinātas jutības reakcijas. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, īstās paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. MabThera ievadīšanas laikā jābūt pieejamiem līdzekļiem alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Ar paaugstinātu jutību saistītas reakcijas novērotas retāk nekā reakcijas, kas attiecināmas uz citokīnu atbrīvošanos.
Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.
Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms MabThera ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.
Sirds funkcijas traucējumi Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kam anamnēzē ir sirds slimība un/vai kam veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.
Hematoloģiskā toksicitāte Lai gan MabThera, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kam neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kam veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.
MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.
Infekcijas MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem., tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu izmākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL, iespējams liecina, ka ārstēšana ar MabThera var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar MabThera sākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, pēcreģistrācijas perioda laikā lietojot MabThera NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu transplantācijas ietvaros.
Imunizācija Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL un HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var
57

saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma MabThera monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16%, salīdzinot ar 81%) un Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 76%, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.
Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.
Ādas reakcijas Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts un pemphigus vulgaris
Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot MabThera nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga ieguvuma un riska attiecība.
Ar infūziju saistītās reakcijas MabThera lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), kas var būt citokīnu un/vai citu ķīmisku mediatoru atbrīvošanās dēļ.
Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu. Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes, nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa, kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas (jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot MabThera infūzijas ātrumu vai to pārtraucot un lietojot pretdrudža, prethistamīna līdzekļus un dažkārt skābekli, fizioloģisko sāls šķīdumu vai bronhodilatatorus un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams. Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas MabThera lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju ievadīšanu var atsākt, par 50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir pilnīgi izzuduši.
Zāļu līdzekļiem paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamiem tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā MabThera ievadīšanas laikā.
Datu par MabThera drošumu pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III grupa pēc NYHA klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību nav. Pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, novērota iepriekš bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem, piemēram, stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar zināmiem sirds traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nelabvēlīgas kardiopulmonālas reakcijas, pirms ārstēšanas ar MabThera jāņem vērā kardiovaskulāru komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas un pacientus rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā MabThera infūzijas laikā var būt hipotensija, jāapsver zāļu pret hipertensiju lietošanas pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms MabThera infūzijas.
58

ISR pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu, mikroskopisku poliangiītu un pemphigus vulgaris klīniskajos pētījumos bija atbilstošas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sirds funkcijas traucējumi Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kam anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).
Infekcijas Pamatojoties uz MabThera darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc MabThera terapijas var būt paaugstināts infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, arī letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu, smagu infekciju (piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai pacientiem ar smagiem imūnsistēmas traucējumiem (piemēram, ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti zems).
Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par MabThera lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju, kas turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām infekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms MabThera lietošanas sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.
Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc MabThera terapijas, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms sekojošā MabThera ārstēšanas kursa pacientus atkārtoti jāizmeklē, vai nav jebkāds iespējams infekcijas risks.
Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc MabThera lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, arī sistēmas sarkanās vilkēdes (SSV) un vaskulīta gadījumā.
Vīrushepatīta B infekcija Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas lietoja MabThera, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, arī ar letālu iznākumu.
Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar MabThera uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B vīrusa (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc vietējām vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Vēlīna neitropēnija Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra MabThera terapijas kursa un regulāri vēl līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ādas reakcijas Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
Imunizācija Pirms terapijas ar MabThera ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms MabThera pirmās lietošanas reizes.
59

Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc MabThera terapijas nav pētīts. Tādēļ nav ieteicama vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto MabThera vai kamēr ir maz perifēro B šūnu.
Pacientus, kas tiek ārstēti ar MabThera, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr atbildes reakcija pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar RA, ko ārstēja ar MabThera un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu (39%, salīdzinot ar 42%), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43%, salīdzinot ar 82% vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47%, salīdzinot ar 93%), ievadot 6 mēnešus pēc MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu MabThera terapijas laikā, to jāveic vismaz 4 nedēļas pirms nākamā MabThera kursa sākšanas.
MabThera atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret S. pneumoniae, gripu, cūciņām, masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.
Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā MabThera un pretreimatisma terapijas, kas nav specifiska reimatoīdā artrīta indikācijai un devām, vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Ir maz klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī ANF inhibitoru un citu bioloģisku līdzekļu) secīgu lietošanu pēc MabThera (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar MabThera, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja pēc MabThera terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.
Ļaundabīgas slimības Imūnmodulējošas zāles var palielināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu pieredzi par MabThera lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska pieaugumu neliecina, tomēr izslēgt iespējamu norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.
Pacientiem ar HLL vienlaicīga MabThera lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam netika atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz MabThera farmakokinētiku.
Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē MabThera farmakokinētiku pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
Pacientiem ar cilvēka anti-peles antivielu (HAMA - human anti-mouse antibody) vai antivielu pret zāļvielu (ADA – anti-drug antibody) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.
283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc MabThera lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ. Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība MabThera lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.
60

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes.
Grūtniecība Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru. B šūnu līmenis jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera, ja iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.
Barošana ar krūti Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.
Fertilitāte Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un blakusparādības liecina, ka MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā
Drošuma profila kopsavilkums
Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas) vai šo līdzekli kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežāk radusies nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ISR, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāks par 1 %.
Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50 % pacientu.
Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija: • ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt 4.4.
apakšpunktu; • infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu; • blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.
61

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

NBP, par kurām ziņots lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā

vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sistēmu grupa

Ļoti reti

Nav zināmi8

Infekcijas un infestācijas

bakteriālas infekcijas, vīrusu

sepse, +pneimonija, +febrila

nopietna vīrusu infekcija,2 Pneumocystis

PML

infekcijas, +bronhīts

infekcija, +herpes

jirovecii

zoster, +elpceļu

infekcija,

sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas infekcijas, +akūts

bronhīts, +sinusīts,

vīrushepatīts B1

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

neitropēnija, leikopēnija, +febrila neitropēnija, +trombocito-

anēmija, +pancitopēnija , +granulocitopēnija

koagulācijas traucējumi, aplastiska anēmija, hemolītiska

pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā3

vēlīna neitropēnija
3

pēnija

anēmija,

limfadeno-

pātija

Imūnās

ar infūziju

paaugstināta

anafilakse

audzēja

ar infūziju

sistēmas

saistītās

jutība

sabrukšanas

saistīta

traucējumi

reakcijas,

sindroms,

akūta,

angioneirotis-

citokīnu

atgriezenis-

ka tūska

atbrīvošanās sindroms4, seruma slimība

ka trombocitopēnija4

Vielmaiņas un

hiperglikēmija

uztures

, ķermeņa

traucējumi

masas

samazināša-

nās,

perifēriska

tūska, sejas

tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstināša-

nās,

hipokalciēmi-

ja

Psihiskie

depresija,

traucējumi

nervozitāte

62

Orgānu sistēmu grupa Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

nieze, izsitumi, +alopēcija

Bieži

Retāk

Reti

parestēzija, pavājināta jušana, uzbudinājums, bezmiegs, vazodilatācija, reibonis, trauksme asaru izdalīšanās traucējumi, konjunktivīts
troksnis ausīs, ausu sāpes

garšas sajūtas pārmaiņas

+miokarda infarkts4 un 6, aritmija, +priekškambaru mirgošana, tahikardija, +sirdsdarbības traucējumi
hipertensija, ortostatiska hipotensija, hipotensija

+kreisā kambara mazspēja, +supraventrikulāra tahikardija, +kambaru tahikardija, +stenokardija, +miokarda išēmija, bradikardija

smagi sirdsdarbības traucējumi4 un 6

bronhu spazmas4, respiratora slimība, sāpes krūtīs, elpas trūkums, klepus pastiprināšanās, iesnas
vemšana , caureja, sāpes vēderā, rīšanas traucējumi, stomatīts, aizcietējums, dispepsija, anoreksija, kairināta rīkle nātrene, svīšana, svīšana naktī, +ādas bojājums

astma, obliterējošs bronhiolīts, plaušu slimība, hipoksija
vēdera palielināšanās

intersticiāla plaušu slimība7

Ļoti reti
perifēra neiropātija, sejas nerva paralīze5

Nav zināmi8 kraniāla neiropātija8, citu sajūtu zudums5

smagas pakāpes redzes zudums5

sirds mazspēja4
un 6

dzirdes zudums5

vaskulīts (galvenokārt ādā), leikocitoklastisks vaskulīts elpošanas mazspēja4

infiltrāti plaušās

perforācija kuņģa un zarnu traktā7

smagas bullozas ādas reakcijas, StīvensaDžonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms) 7

63

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

sistēmu grupa

Ļoti reti

Nav zināmi8

Skeleta-muskuļ

paaugstināts

u un saistaudu

tonuss,

sistēmas

mialģija,

bojājumi

artralģija,

muguras

sāpes, kakla

Nieru un

sāpes, sāpes

nieru mazspēja4

urīnizvades

sistēmas

traucējumi

Vispārēji

drudzis ,

audzēja sāpes, sāpes

traucējumi un drebuļi,

pietvīkums, infūzijas

reakcijas

astēnija,

savārgums, vietā

ievadīšanas

galvassāpes saaukstēšanās

vietā

sindroms, +nespēks, +drebuļi, +daudzu

orgānu mazspēja4

Izmeklējumi pazemināts

IgG līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem)

reakcijām. Norādīts tikai visos pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs. 1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/refraktāras HLL gadījumā. 2 – skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk. 3 – skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk. 4 – skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu. 5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc MabThera terapijas

pabeigšanas. 6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija,

un galvenokārt bija saistītas ar ISR. 7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem klīniskos pētījumos tika ziņots kā par blakusparādībām, tomēr MabThera grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām: hemotoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ISR, ziņots vairāk nekā 50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, elpas trūkums, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas ISR (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo infūziju laikā, un astotajā MabThera (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas <1 % pacientu.

64

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Infekcijas MabThera izraisa B limfocītu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tika saistīta ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.
Lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster biežāk radās randomizētu pētījumu MabThera terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma MabThera monoterapiju. Lielāks kopējais infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, rašanās biežums novērots MabThera līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam MabThera terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu MabThera bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā asinsrades cilmšūnu transplantācijas daļu. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C vīruss. Klīnisko pētījumu laikā aprakstīti arī letālas PML gadījumi, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma MabThera kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas (reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija 2 % R-FC, salīdzinot ar 0 % FC grupā. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās MabThera un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.
Hematoloģiskas blakusparādības Klīniskos pētījumos, kuros MabThera terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu. MabThera balstterapijas laikā, kuras ilgums bija līdz 2 gadiem, salīdzinot ar novērojumu, biežāk radās leikopēnija (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnija 10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4. pakāpe). Trombocitopēnijas radās reti (<1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju 3./4. pakāpes leikopēnija (R-CHOP 88 %, salīdzinot ar CHOP 79 %, R-FC 23 %, salīdzinot ar 12 % FC), neitropēnija (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP 14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnija (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā) parasti radās biežāk nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera un ķīmijterapiju, nebija saistīts ar lielāku infekciju un infestāciju biežumu, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju. Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/rezistentu HLL noskaidrots, ka līdz 25% ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija nebija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanās zem 1x109/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni (definēta kā neitrofilo leikocītu skaits zem 1x109/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas pacientiem, kuriem iepriekš nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc ārstēšanas ar MabThera un FC. Anēmijas rašanās biežums neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās MabThera infūzijas. Pirmās izvēles HLL terapijas pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot 71 % FC grupā). Pētījumā par recidivējošu/refraktāru HLL tika ziņots par 3./4. pakāpes trombocitopēniju 11 % pacientu R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.
MabThera pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās vismaz līdz līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.
65

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Kardiovaskulāras reakcijas MabThera monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Infūzijas laikā ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, un novērojuma grupā bija līdzīgs. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3 % pacientu, kas ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar <1 % novērojuma grupā. Pētījumos, kuros vērtēta MabThera lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirdzēšanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar MabThera infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošām saslimšanām, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 % FC), gan recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).
Elpošanas sistēma Ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu.
Neiroloģiski traucējumi Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās uzraudzības perioda laikā. HLL slimniekiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4% R-FC, 4% FC), gan recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (3 % R-FC, 3 % FC).
Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindromu (PRES)/atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindromu (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnosticēšanai nepieciešams apstiprinājums, veicot smadzeņu attēlveidošanu. Ziņotie gadījumi ietvēra zināmus PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsistēmu nomācošu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts MabThera, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu MabThera tika lietots ar ķīmijterapiju.
IgG līmenis Klīniskā pētījumā, kurā tika vērtēta MabThera balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan MabThera grupā vidējais IgG līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā vidējais IgG līmenis vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet MabThera grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, MabThera grupā bija aptuveni 60 %, bet novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).
Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.
66

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.
Īpašas pacientu grupas - MabThera monoterapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem) Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem cilvēkiem un jaunākiem pacientiem (< 65 gadiem) bija līdzīga.
Masīva slimība Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3./4. pakāpes NBP nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.
Atkārtots terapijas kurss Procentuāli pacientu skaits, kam novēroja NBP atkārtotu MabThera terapijas kursu laikā, bija līdzīgs ar pacientiem pirmreizēja terapijas kursa laikā novērotām NBP (visas NBP un 3./4. pakāpes NBP).
Pacientu apakšgrupa – MabThera kombinēta terapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) 3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (<65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/rezistentu HLL.
Pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā
Drošuma profila kopsavilkums
Vispārējās MabThera drošuma īpašības reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.
MabThera lietošanas drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots turpmākajos apakšpunktos. Klīnisko pētījumu laikā vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā 3100 pacientu un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus. Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzēto nevēlamo blakusparādību profilu, kas novērots MabThera klīnisko pētījumu laikā (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti saņēma 2 x 1000 mg MabThera ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam (10 – 25 mg nedēļā). MabThera infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona infūzijas; pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā
Nevēlamās blakusparādības apkopotas 2. tabulā. To sastopamība definēta šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤1/100) un ļoti reti (≤1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.
Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par MabThera lietošanas izraisītām, bija ISR. Klīnisko pētījumu laikā kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām infūzijām samazinājās. Smagas ISR tika novērotas „retāk” (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās pirmā ārstēšanas kursa laikā. Infūzijas reakcijas samazinājās līdz 2 % pēc otrās infūzijas gan rituksimaba, gan placebo grupā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos par MabThera lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.
67

2. tabula. Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kas saņēma MabThera

klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un

augšējo elpceļu

Bronhīts, sinusīts,

PML,

infestācijas

infekcijas, urīnceļu gastroenterīts, pēdu

vīrushepatīta B

infekcijas Asins un limfātiskās

mikoze neitropēnija1

reaktivācija vēlīna neitropēnija2 Seruma slimībai

sistēmas traucējumi

līdzīga reakcija

Sirds funkcijas

Stenokardija,

Priekškambaru

traucējumi

priekškambaru

plandīšanās

mirgošana, sirds

mazspēja, miokarda

Imūnās sistēmas

3Ar infūziju saistītas

3 Ar infūziju

infarkts

traucējumi

reakcijas

saistītas reakcijas

Vispārēji

(hipertensija, slikta

(ģeneralizēta

traucējumi un

dūša, izsitumi,

tūska, bronhu

reakcijas

pireksija, nieze,

spazmas, sēkšana,

ievadīšanas vietā

nātrene, rīkles

balsenes tūska,

kairinājums, karstuma

angioneirotiska

viļņi, hipotensija,

tūska, ģeneralizēta

rinīts, drebuļi,

nieze, anafilakse,

tahikardija, nespēks,

anafilaktoīda

mutes un rīkles sāpes,

reakcija)

perifēra tūska,

eritēma)

Vielmaiņas un

hiperholesterinēmija

uztures traucējumi

Nervu sistēmas

galvassāpes

parestēzija, migrēna,

traucējumi

reibonis, išiass

Ādas un zemādas

matu izkrišana

Toksiska

audu bojājumi

epidermas

nekrolīze

(Laiela

sindroms),

Stīvensa-Džons ona sindroms5

Psihiskie traucējumi

depresija, nemiers

Kuņģa-zarnu trakta

dispepsija, caureja,

traucējumi

gastroezofageāls

atvilnis, čūlas mutē,

sāpes vēdera augšdaļā

Skeleta-muskuļu un

artralģija / skeleta

saistaudu sistēmas

muskuļu sāpes,

bojājumi

osteoartrīts, bursīts

Izmeklējumi

pazemināts IgM

pazemināts IgG

līmenis4

līmenis4

1Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās uzraudzības laikā

klīniskos pētījumos. 2Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus. 3Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var rasties paaugstinātas

jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu. 4Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā. 5 Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās preparāta iedarbības. Pēc pirmās MabThera iedarbības vislielākā visu NBP sastopamība bija pirmo 6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas kursa laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā.

68

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Ar infūziju saistītas reakcijas Klīnisko pētījumu laikā visbiežākās NBP pēc MabThera saņemšanas bija ISR (skatīt 2. tabulu). No 3189 ar MabThera ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no 3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās MabThera infūzijas un preparāta iedarbības. Pēc nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīnisko pētījumu laikā nopietnas ISR bija mazāk nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novēroti 4. smaguma pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. Daļa 3. smaguma pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR, kā dēļ preparāts bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas pētījumos ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.
Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu MabThera infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu līdz smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu MabThera intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar infūziju saistīta reakcija pret RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi un smagums atbilda vēsturiski novērotajam. Būtiskas ISR nenovēroja.
Infekcijas Starp pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Šīs infekcijas galvenokārt bija vieglas līdz vidēji smagas un lielākajā daļā gadījumu tās bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v. antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc daudzkārtējiem MabThera kursiem nopietno infekciju sastopamība nozīmīgi nepalielinājās. Klīnisko pētījumu laikā ir aprakstītas dziļāko elpceļu infekcijas (arī pneimonija), tomēr MabThera un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.
Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc MabThera lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības neatbilstoši indikācijām, arī sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.
Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri MabThera saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti retos gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem Mabthera (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Aprakstītā nopietnu sirds patoloģiju sastopamība ar MabThera ārstētajiem pacientiem bija 1,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacientu daļa, kam novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas), vairāku kursu laikā nepalielinājās.
Neiroloģiskas blakusparādības Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
69

Neitropēnija Veicot ārstēšanu ar MabThera, novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc MabThera lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94% (13/1382) ar MabThera ārstēto pacientu un 0,27% (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija. Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām. Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums. Laboratoriskās novirzes Ar MabThera ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc IgG vai IgM līmeņa pazemināšanās infekciju kopumā vai nopietnu infekciju biežuma palielināšanos nekonstatēja (skatīt 4.4. apakšpunktu). Ar MabThera ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas. Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas pieredze Remisijas indukcija GPA un MPA remisijas indukcijai 99 pacientus klīniskajā pētījumā ārstēja ar MabThera (375 mg/m2, reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu). 3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas MabThera grupā radās ar ≥ 5% sastopamību un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā.
70

3. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5% pacientu, kuri MabThera saņēma GPA un MPA remisijas indukcijai, un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā pēc 6 mēnešiem

Orgānu sistēma

Rituksimabs

Nevēlamā blakusparādība

(n=99)

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

7%

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

18 %

Dispepsija

6%

Aizcietējums

5%

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

16 %

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

5%

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

7%

Bronhīts

5%

Herpes zoster

5%

Nazofaringīts

5%

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis

6%

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

5%

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

18 %

Artralģija

15 %

Muguras sāpes

10 %

Muskuļu vājums

5%

Skeleta-muskuļu sāpes

5%

Sāpes ekstremitātēs

5%

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

10 %

Trīce

10 %

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

14 %

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

12 %

Elpas trūkums

11 %

Asiņošana no deguna

11 %

Deguna aizlikums

6%

Ādas un zemādas audu bojājumi

Pinnes

7%

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

12 %

Pietvīkums

5%

71

Balstterapija Turpmākā klīniskajā pētījumā pavisam 57 pacienti ar smagu, aktīvu GPA un MPA remisijas fāzē saņēma MabThera remisijas uzturēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu).

4. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri MabThera saņēma GPA un MPA balstterapijā, un ar lielāku biežumu nekā kontrolgrupā

Orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība1

Rituksimabs (n=57)

Infekcijas un infestācijas

Bronhīts

14 %

Rinīts

5%

Vispārēji traucējumi un reakcijas

ievadīšanas vietā

Pireksija

9%

Gripai līdzīga saslimšana

5%

Perifēra tūska

5%

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Caureja

7%

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu

kurvja un videnes slimības

Elpas trūkums

9%

Traumas, saindēšanās un ar

manipulācijām saistītas komplikācijas Ar infūziju saistītas reakcijas2

12 %

1 Notikumi tika uzskatīti par NBP tikai pēc rūpīgas izvērtēšanas un tad, ja cēloniska saistība starp

zālēm un nevēlamo blakusparādību bija vismaz pamatoti iespējama. 2 Sīkāka informācija par ar infūziju saistītām reakcijām ir sniegta apakšpunktā par atsevišķām

blakusparādībām.

Kopējais drošuma profils atbilda labi zināmajam MabThera drošuma profilam reģistrēto autoimūno indikācijām, tostarp GPA/MPA. Nevēlamas blakusparādības, kuru dēļ tika pārtraukta zāļu lietošana, MabThera grupā radās pavisam 4 % pacientu. Vairums nevēlamo blakusparādību MabThera grupā bija vieglas vai vidēji smagas. Nevienam pacientam MabThera grupā neradās letālas nevēlamas blakusparādības.

Biežāk ziņotie notikumi, kurus atzina par NBP, bija ar infūziju saistītas reakcijas un infekcijas.

Ilgtermiņa drošuma novērojuma pētījumā 97 pacienti ar GPA/MPA saņēma terapiju ar MabThera (vidēji 8 infūzijas [diapazons no 1 līdz 28]) līdz 4 gadiem atbilstoši savu ārstu parastajai praksei un ieskatiem. Kopējais drošuma profils atbilda jau labi zināmajam MabThera drošuma profilam RA un GPA/MPA gadījumā, un netika ziņota neviena jauna nevēlamā blakusparādība.

72

Atsevišķu blakusparādību apraksts
Ar infūziju saistītas reakcijas Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pacientiem ar smagu aktīvu GPA un MPA ISR bija definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā saista ar infūziju. No 99 pacientiem, kuri tika ārstēti ar MabThera, 12 pacientiem (12 %) radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles kairinājums un trīce. MabThera tika ievadītas kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.
Klīniskajā pētījumā par balstterapiju vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija MabThera grupā radās 7/57 (12 %) pacientiem. Lielākā ISR simptomu sastopamība bija pirmās infūzijas laikā vai pēc tās beigām (9 %), bet turpmāko infūziju gadījumā samazinājās (< 4 %). Visi ISR simptomi bija viegli vai vidēji smagi, un vairums šo simptomu atbilda OSK grupām “Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības” un “Ādas un zemādas audu bojājumi”.
Infekcijas Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju, kurā piedalījās 99 ar MabThera ārstēti pacienti, kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197 – 285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas, herpes zoster un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā smagā infekcija MabThera grupā bija pneimonija – 4 %.
Klīniskajā pētījumā par balstterapiju infekcijas MabThera grupā radās 30/57 (53 %) pacientiem. Visu smaguma pakāpju infekciju sastopamība pētījuma grupās bija līdzīga. Infekcijas bija galvenokārt vieglas vai vidēji smagas. Biežākās infekcijas MabThera grupā bija augšējo elpceļu infekcijas, gastroenterīts, urīnceļu infekcijas un herpes zoster. Nopietnu infekciju sastopamība abās terapijas grupās bija līdzīga (aptuveni 12 %). Biežāk ziņotā nopietnā infekcija MabThera grupā bija viegls vai vidēji smags bronhīts.
Ļaundabīgi jaunveidojumi Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar MabThera ārstētiem pacientiem ar GPA un MPA bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu, ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem bija ar ANCA saistīts vaskulīts.
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149 – 470). Smagu kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 3 – 15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un priekškambaru mirdzaritmija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Neiroloģiskas blakusparādības Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
73

Vīrushepatīta B reaktivācija Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši MabThera, pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar letālu iznākumu.
Hipogammaglobulinēmija Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar MabThera, novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc zema IgA, IgG vai IgM līmeņa rašanās kopējais infekciju rādītājs un nopietnu infekciju rādītājs nepalielinājās.
Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pēc 6 mēnešiem MabThera grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā.
Klīniskajā pētījumā par balstterapiju klīniski nozīmīgas kopējā imūnglobulīnu, IgG, IgM vai IgA līmeņa atšķirības starp terapijas grupām, kā arī līmeņa samazināšanās netika novērota visā klīniskā pētījuma laikā.
Neitropēnija Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju 24 % pacientu MabThera grupā (viens kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija. Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto smago infekciju biežuma palielināšanos ar MabThera ārstētajiem pacientiem.
Klīniskā pētījumā par balstterapiju visu smaguma pakāpju neitropēnijas sastopamība bija 0 % ar MabThera ārstēto pacientu salīdzinot ar 5 % ar azatioprīnu ārstēto pacientu.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.
Pemphigus vulgaris ārstēšanas pieredze
Drošuma profila kopsavilkums
MabThera drošuma profils, lietojot kombinācijā ar īstermiņa, mazu devu glikokortikoīdu kursu pacientiem ar pemhigus vulgaris tika pētīts 3. fāzes, randomizētā, kontrolētā, daudzcentru, nemaskētā pētījumā, kurā bija 38 pacienti ar pemphigus vulgaris (PV), randomizēti MabThera grupā. Pacienti, kuri tika randomizēti MabThera grupā, pētījuma 1. dienā saņēma 1000 mg sākumdevu intravenozi un 1000 mg otro devu intravenozi pētījuma 15. dienā. Pētījuma 12. un 18. mēnesī intravenozi tika ievadītas 500 mg balstdevas. Recidīva gadījumā pacientiem varēja ievadīt 1000 mg intravenozu devu (skatīt 5.1. apakšpunktu).
MabThera drošuma profils pacientiem ar PV atbilda tam, kas tika novērotas pacientiem ar RA vai GPA/MPA.
Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā
5. tabulā norādītās nevēlamās blakusparādības ir tās blakusparādības, kas radās ar ≥ 5% sastopamību pacientu ar PV grupā, kurus ārstēja ar MabThera, un kuru gadījumā absolūtā sastopamības biežuma starpība starp MabThera grupu un parastās devas prednizona grupu laikā līdz pētījuma 24. mēnesim bija ≥ 2 %. Nevēlamo blakusparādību dēļ no pētījuma neizstājās neviens pacients.
74

5. tabula. Nevēlamās blakusparādības, kas līdz 24. mēnesim klīniskajā pētījumā radās ar MabThera ārstētajiem pacientiem ar pemphigus vulgaris

Orgānu sistēmu klasifikācija Nevēlamā blakusparādība

MabThera + prednizons mazā devā (n = 38)

Traumas, saindēšanās un ar manipulācijām saistītas komplikācijas

Ar infūziju saistītas reakcijas*

58 %

Ādas un zemādas audu bojājumi

Alopēcija

13 %

Nieze

5%

Nātrene

5%

Ādas bojājums

5%

Psihiskie traucējumi

Pastāvīgi depresīvi traucējumi

13 %

Depresija

5%

Uzbudināmība

5%

Infekcijas un infestācijas

Herpesvīrusa infekcija

8%

Herpes zoster

5%

Mutes dobuma herpess

5%

Konjunktivīts

5%

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Nogurums

8%

Pireksija

5%

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes

5%

Reibonis

5%

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Sāpes vēdera augšdaļā

5%

Sirds funkcijas traucējumi

Tahikardija

5%

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Skeleta un muskuļu sāpes

5%

Labdabīgi, ļaundabīgi un neprecizēti audzēji (ieskaitot cistas un polipus)

Ādas papiloma

5%

* Ar infūziju saistītas reakcijas ietvēra arī simptomus, par kuriem informācija tika iegūta nākamajā pēc katras infūzijas ieplānotajā apmeklējumā, un nevēlamās blakusparādības, kas radās infūzijas dienā vai nākamajā dienā pēc infūzijas. Biežākie ar infūziju saistītas reakcijas simptomi/ieteicamie termini bija galvassāpes, drebuļi, augsts asinsspiediens, slikta dūša, astēnija un sāpes.

75

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts
Ar infūziju saistītas reakcijas Ar infūziju saistītas reakcijas pemphigus vulgaris klīniskajā pētījumā radās bieži (58 %). Gandrīz visas ar infūziju saistīto reakciju epizodes bija vieglas vai vidēji smagas. Pēc pirmās, otrās, trešās un ceturtās infūzijas, ar infūziju saistītas reakcijas radās attiecīgi 29 % (11 pacienti), 40 % (15 pacienti), 13 % (5 pacienti) un 10 % (4 pacienti) pacientu. Ar infūziju saistītu reakciju dēļ terapiju nepārtrauca neviens pacients. Ar infūziju saistīto reakciju simptomu veids un smaguma pakāpe bija līdzīga tai, kāda tika novērota RA un GPA/MPA pacientiem.
Infekcijas Ar terapiju saistīta infekcija radās 14 pacientiem (37 %) MabThera grupā, salīdzinot ar 15 pacientiem (42 %) parastās devas prednizona grupā. Biežākās infekcijas MabThera grupā bija herpes simplex un zoster infekcijas, bronhīts, urīnceļu infekcija, sēnīšinfekcija un konjunktivīts. Trīs MabThera grupas pacientiem (8 %) radās pavisam 5 nopietnas infekcijas epizodes (Pneumocystis jirovecii pneimonija, infekcijas izraisīta tromboze, starpskriemeļu diskīts, plaušu infekcija, Staphylococcus izraisīta sepse), un parastās devas prednizona grupā nopietna infekcija (Pneumocystis jirovecii pneimonija) radās vienam pacientam (3 %).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā MabThera intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā MabThera deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti. Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.
Pēcreģistrācijas perioda laikā aprakstīti pieci MabThera pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nevēlamas blakusparādības nav aprakstītas. Divos gadījumos aprakstītas nevēlamas blakusparādības – gripai līdzīgi simptomi pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letāla elpošanas mazspēja pēc 2 g lielas rituksimaba devas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C02.
Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu nehodžkina limfomās.
CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmšūnām, pro-B šūnām, normālām plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.
Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa
76

noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.
Pēc pirmās MabThera devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (līdz pat 23 mēnešu mediānajam atlabšanas periodam pēc indukcijas terapijas). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu tika novērota tūlītēja B šūnu skaita samazināšanās perifērās asinīs pēc divām 1000 mg MabThera infūzijām, kas veiktas ar 14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties sākot ar 24. nedēļu un pēc 40. nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja daudzuma atjaunošanos, lietojot MabThera gan monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu. Nelielai daļai pacientu bija ilgstošs perifēro B šūnu nomākums, kas turpinājās 2 gadus vai ilgāk pēc pēdējās MabThera devas lietošanas. Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m2 rituksimaba infūzijām reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz <10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, >10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.
Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā
Folikulāra limfoma
Monoterapija
Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 4 devas Daudzcentru pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg MabThera/m2 intravenozas infūzijas veidā vienreiz nedēļā 4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR) mērķa pacientu populācijā bija 48 % (TI95 % 41-56 %), no tiem 6 % pilnīga atbildes reakcija (CR) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR). Vidējais plānotais laiks līdz slimības progresēšanai (TPP) pacientiem ar atbildes reakciju bija 13,0 mēneši. Veicot apakšgrupu analīzi, ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko apakštipu pēc IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %, salīdzinot ar 12 %); augstāks pacientiem, kam lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot ar > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu, kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju, salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %, salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju (AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientu bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju uz MabThera terapiju: vecums, dzimums, limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis, ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kam slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu, kam kaulu smadzenes nebija skartas (p=0,0186). Šī atradne neapstiprinājās pakāpju loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi faktori: histoloģiskais tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva slimība.
Sākotnējā terapija, reizi nedēļā 8 devas Daudzcentru, vienas grupas pētījumā, 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju lietoja MabThera intravenozas infūzijas veidā 375 mg/m2 nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR 43 %); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz 38,9 mēnešiem).
Sākotnēja terapija, masīva slimība, reizi nedēļā 4 devas Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu slimību (viens bojājums ≥ 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL lietoja
77

MabThera 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā 4 devas. ORR bija 36 % (TI95 % 21-51 %; CR 3 %; PR 33 %); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši (robežās no 4,5 līdz 26,8 mēnešiem).
Atkārtota terapija, reizi nedēļā 4 devas Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo MabThera terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar MabThera 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus MabThera terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā divas reizes saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija 38 % (TI95 % 26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā MabThera terapijas kursa (12,4 mēneši).
Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju
Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika randomizēti vai nu CVP ķīmijterapijas grupā (ciklofosfamīds 750 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas 8 reizes) vai MabThera 375 mg/m2 un CVP kombinētās terapijas grupā (R-CVP). MabThera ievadīja katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam (162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Vidējais novērošanas laiks bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz brīdim, kad ārstēšana kļūst neefektīva (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p <0,0001, log rank tests). Pacientu, kam bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), proporcija bija ievērojami lielāka (p <0,0001 Chi kvadrāta tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, par attiecīgi 33,6 un 14,7 mēnešiem, p < 0,0001 (log rank tests). Vidējais atbildes reakcijas ilgums bija 37,7 mēneši R-CVP grupā, savukārt CVP grupā tas bija 13,5 mēneši (p <0,0001, log rank tests).
Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu (p=0,029, log rank tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.
Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja MabThera kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas, no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 6. tabulā.
78

6. tabula. Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc MabThera

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

galveno rezultātu apkopojums

Pētījums

Ārstēšana, N

Vidējais

novērošanas laiks,

ORR, %

CR, %

mēneši

Vidējais TTF/PFS/ EFS, mēneši

OS rādītāji, %

CVP, 159

M39021

R-CVP, 162

53

Vidējais TTP: 53 mēneši

57

10

14,7

71,1

81

41

33,6

80,9

P<0,0001

p=0,029

CHOP, 205

GLSG’00

R-CHOP, 223

18

Vidējais TTF: 2,6 18 mēneši

90

17

gadi

90

96

20

Nav sasniegts

95

p < 0,001

p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96 R-MCP, 105

47

CHVP-IFN,

183

FL2000

R-CHVP-IFN,

42

175

EFS – dzīvildze bez komplikācijām. TTP – laiks līdz progresēšanai vai nāvei. PFS – dzīvildze bez progresēšanas. TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei. OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

48 mēneši

Vidējais PFS: 28,8

74

75 92

25 50

Nav sasniegts

87

p < 0,0001

p=

0,0096

42 mēneši

85

49

Vidējais EFS: 36 Nav sasniegts

84

94

76

p < 0,0001

91

p = 0,029

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vai R-FCM (n=44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti iekļauti MabThera balstterapijas saņemšanai (n=505) vai novērošanai (n=513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējiem raksturlielumiem un slimības statusu. MabThera balstterapiju veidoja viena MabThera infūzija devā 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā.

Iepriekš definētā primārā analīze tika veikta pēc mediānā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no randomizācijas iekļaušanas, balstterapijas ar MabThera pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu deva klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas — uzlabošanās salīdzinājumā ar novērošanu (7. tabula).

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar MabThera tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem kritērijiem — dzīvildzi bez notikuma (event-free survival; EFS), laikam līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT), laikam līdz nākamajai ķīmijterapijai (time to next chemotherapy; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (overall response rate; ORR) primārajā analīzē (7. tabula).
79

Pētījumā pagarinātā pacientu novērošanas laikā iegūtie dati (9 gadu novērošanas mediāna) apstiprināja MabThera balstterapijas sniegto ilglaicīgo ieguvumu attiecībā uz PFS, EFS, TNLT un TNCT (7. tabula).

7. tabula. Efektivitātes rezultātu pārskats — MabThera balstterapija salīdzinājumā ar novērošanu protokolā definētajā primārajā analīzē un pēc 9 gadu novērošanas mediānas (galīgā analīze)

Primārā analīze

Galīgā analīze

(novērošanas mediāna: 25 (novērošanas mediāna: 9,0

mēneši)

gadi)

Novērošana MabThera Novērošana MabThera

N=513

N=505

N=513

N=505

Primārā efektivitāte

Dzīvildze bez slimības

NR

NR

4,06 gadi

10,49 gadi

progresēšanas (mediāna)

log-rank p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,50 (0,39; 0,64)

0,61 (0,52; 0,73)

riska mazināšanās

50%

39%

Sekundārā efektivitāte

Kopējā dzīvildze (mediāna)

NR

NR

NR

NR

log-rank p vērtība

0,7246

0,7948

riska attiecība (95% TI)

0,89 (0,45; 1,74)

1,04 (0,77; 1,40)

riska mazināšanās

11%

-6%

Dzīvildze bez notikuma (mediāna) 38 mēneši

NR

4,04 gadi

9,25 gadi

log-rank p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,54 (0,43; 0,69)

0,64 (0,54; 0,76)

riska mazināšanās

46%

36%

TNLT (mediāna)

NR

NR

6,11 gadi

NR

log-rank p vērtība

0,0003

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,61 (0,46; 0,80)

0,66 (0,55; 0,78)

riska mazināšanās

39%

34%

TNCT (mediāna)

NR

NR

9,32 gadi

NR

log-rank p vērtība

0,0011

0,0004

riska attiecība (95% TI)

0,60 (0,44; 0,82)

0,71 (0,59; 0,86)

riska mazināšanās

40%

39%

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs*

55%

74%

61%

79%

Chi kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,33 (1,73; 3,15)

2,43 (1,84; 3,22)

Pilnīgas atbildes reakcijas

48%

67%

53%

67%

(CR/CRu) rādītājs*

Chi kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,21 (1,65; 2,94)

2,34 (1,80; 3,03)

* Balstterapijas/novērošanas beigās; galīgās analīzes rezultāti pamatojoties uz 73 mēnešu novērošanas mediānu.

NR: nav sasniegts klīnisko datu apkopošanas laikā (not reached), TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; TNLT: laiks

līdz nākamajai pretlimfomas terapijai.

MabThera balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (<60 gadi, >= 60 gadi), FLIPI indeksa (<=1, 2 vai >= 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegta ieguvuma pētnieciskās analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr grupas bija ļoti mazas.

80

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar recidivējošu/ grūti ārstējamu folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n=231) vai MabThera un CHOP (R-CHOP, n=234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, tika randomizēti otrajā posmā saņemt MabThera balstterapiju (n=167) vai tikt novēroti (n=167). MabThera balstterapija ietvēra vienu infūziju ar MabThera devu 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc 31 mēnešu sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas mediānu, R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/ grūti ārstējamu folikulāru limfomu (skatīt 8. tabulu).

8. tabula. Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP (31 mēnešu novērošanas

mediāna), rezultātu pārskats

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska

samazināšanās1)

Primāra

efektivitāte

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1) rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības. 2) pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija

tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez reakcijas” (p < 0,0001).

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes

reakcija.

Pacientiem, kas tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, vidējais novērošanas laiks bija 28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar MabThera radīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei) ziņā, salīdzinot ar tikai novērošanu (p<0,0001 log rank tests). Vidējais PFS bija 42,2 mēneši MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzes, progresējošas slimības vai nāves risks samazinājās par 61 % ar MabThera balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 % TI; 45 %-72 %). Pēc Kaplāna-Maijera aprēķinātais perioda bez progresēšanas rādītājs pēc 12 mēnešiem bija 78 % MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā. Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu MabThera balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu (p=0,0039 log rank tests). MabThera balstterapija mazināja nāves risku par 56 % (95 % TI; 22 %-75 %).

81

9. tabula. Balstterapijas fāze: MabThera efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

novērošanu (28 mēnešu novērošanas mediāna)

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera

Riska

laika mediāna līdz gadījumam (mēneši) samazināšan

rādītājs

ās

Novērošana MabThera Log rank

(N = 167)

(N=167) p vērtība

Dzīvildze bez slimības

14,3

42,2

<0,0001

61 %

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas terapijai
Dzīvildze bez slimībasa

20,1

38,8

<0,0001

50 %

16,5

53,7

0,0003

67 %

Apakšgrupas analīzes

PFS

CHOP

11,6

R-CHOP

22,1

CR

14,3

PR

14,3

37,5

<0,0001

71 %

51,9

0,0071

46 %

52,8

0,0008

64 %

37,8

<0,0001

54 %

OS

CHOP

NR

NR

0,0348

55 %

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56 %

NR: netika sasniegts; a: attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR

MabThera balstterapijas guvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR vai PR) (9. tabula). MabThera balstterapija nozīmīgi pagarināja vidējo PFS pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS 37,5 mēneši, salīdzinot ar 11,6 mēnešiem, p<0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (vidējais PFS 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p=0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, MabThera balstterapija nodrošināja nozīmīgu guvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar difūzu, lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, doksorubicīns 50 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai MabThera 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). MabThera ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un novērošanas mediāna ilgums bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības statusu. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez traucējuma palielināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par traucējumu uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p=0,0001). Kaplāna Meijera dzīvildzes bez slimības izpausmēm vidējais rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc 24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 %
82

R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika veikta, pamatojoties uz 60 mēnešu novērošanas mediānu, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p=0,0071); risks samazinājās par 32 %.
Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcija, dzīvildze bez progresēšanas, dzīvildze bez slimības, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā (p=0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %. Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β2 mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība, ārpusmezglu formas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāka par 0,83 un 0,95. R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.
Klīniski laboratoriskās atrades
Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka anti-peles antivielas (HAMA), tās netika konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas antivielas pret zālēm (ADA), 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.
Hroniska limfoleikoze
Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar recidivējošu/rezistentu HLL pēc nejaušības principa saņēma vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns 25 mg/m2, ciklofosfamīds 250 mg/m2, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai MabThera kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā MabThera lietoja devā 375 mg/m2 vienu dienu pirms ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m2. Pacienti, kas iepriekš bija ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju remisiju uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika izslēgti no recidivējošas/rezistentas HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta 810 pacientiem (403 R-FC, 407 FC) pirmās izvēles pētījumā (10.a. un 10.b. tabula) un 552 pacientiem (276 R-FC, 276 FC) recidivējošas/rezistentas slimības pētījumā (11. tabula).
Pirmās izvēles pētījumā pēc 48,1 mēnešu novērošanas mediāna, vidējā PFS R-FC grupā bija 55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001, log rank tests). Kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu (p = 0,0319, log rank tests) (10.a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska, ieguvums PFS izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās (t. i., pēc Binē A–C stadijas) (10.b. tabula).
83

10.a. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats ar MabThera plus FC pret FC monoterapiju – 48,1

mēnešu novērošanas mediāna

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera vidējā laika līdz

Riska

gadījumam (mēneši) rādītājs

samazinā

FC

R-FC

Log rank

šanās

(N = 409)

(N=408)

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

izpausmēm

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

NP

nPR vai PR)

CR rādītājs 16,9 %

36,0%

< 0,0001

NP

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

Dzīvildze bez slimības(DFS)**

48,9

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

57,3

<0,0001

44 %

60,3

0,0520

31 %

69,7

<0,0001

42 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Chi kvadrāta testu.NR: netika sasniegts; NP: nav piemērojams *: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR; **: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR

10.b. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Dzīvildzei bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

(ITT) – 48,1 menešu novērošanas mediāna

Dzīvildze bez slimības

Pacientu skaits Riska attiecība

p- vērtība

progresēšanas (DFS)

(95% TI)

(Wald tests,

FC R-FC

nav koriģēta)

Binē A stadija

22

18 0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binē B stadija

259 263 0,52 (0,41; 0,66)

<0,0001

Binē C stadija

126 126 0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

TI: Ticamības intervāls

Pētījumā par recidivējošu/rezistentu slimību dzīvildze bez slimības progresēšanas mediāna (primārais mērķa kritērijs) bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p=0,0002, log rank tests). Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visiem apakšgrupās analizētiem pacientiem atbilstoši sākotnējam slimības riskam. Tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos R-FC grupā, salīdzinot ar FC grupu.

84

11. tabula. Recidivējošas/rezistentas hroniskas limfoleikozes ārstēšana – MabThera un FC,

salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats (25,3 mēnešu

novērošanas mediāna)

Efektivitātes raksturlielums

Kaplāna-Maijera

Riska

vidējā laika līdz gadījumam (mēneši) samazināšan

rādītājs

ās

FC

R-FC

Log rank

(N = 276)

(N=276) p vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas

20,6

30,6

0,0002

35%

(PFS)

Kopējā dzīvildze

51,9

NR

0,2874

17%

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

19,3

28,7

0,0002

36%

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0%

69,9%

0,0034

NP

nPR, vai PR)

CR rādītājs 13,0%

24,3%

0,0007

NP

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

39,6

0,0252

31%

39,6

0,8842

-6%

NR

0,0024

35%

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Chi kvadrāta testu. *: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR, nPR, PR; NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams **: piemērojams tikai pacientiem, kas sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/recidivējošu HLL ārstēšanai MabThera lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgi ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi atbalsta MabThera lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, iepriekš ārstētiem ar MabThera, liecina par klīnisku ieguvumu (tai skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar MabThera.

Pediatriskā populācija Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Klīniskā pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

MabThera efektivitāte un drošums reimatoīdā artrīta simptomu un pazīmju atvieglošanā pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju pret ANF inhibitoriem tika demonstrēts pivotālā, randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (1. pētījums).

1. pētījumā vērtēja 517 pacientus, kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem ANF inhibitora terapijām vai to nepanesība. Iekļaušanai piemērotiem pacientiem bija aktīvs reimatoīdais artrīts, diagnosticēts atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ARK) kritērijiem. MabThera lietoja divu i.v. infūziju veidā, starp kurām bija 15 dienu intervāls. Pacienti intravenozas infūzijas veidā saņēma 2 x 1000 mg MabThera vai placebo kombinācijā ar MTX. Visi pacienti pēc pirmās infūzijas no 2. līdz 7. dienai un no 8. līdz 14. dienai vienlaikus perorāli saņēma attiecīgi pa 60 mg un 30 mg prednizona. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu, kuri sasniedza ARK 20 atbildes reakciju 24. nedēļā, daļa. Pacienti tika novēroti pēc 24. nedēļas, lai novērtētu ilgtermiņa mērķa kritērijus, ietverot rentgenogrāfisku novērtēšanu 56. un 104. nedēļā. Šai laikā 81 % pacientu, kas

85

sākotnēji saņēma placebo, no 24. līdz 56. nedēļai saņēma MabThera atklātā pētījuma paplašinājuma protokola ietvaros.

MabThera pētījumos ar pacientiem ar agrīnu artrītu (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksātu vai ar nepietiekamu atbildes reakciju uz metotreksātu, bet kuri vēl nav ārstēti ar ANF-alfa inhibitoriem) tika sasniegti mērķa kritēriji. Šiem pacientiem MabThera nav indicēts, jo drošuma dati par ilgstošu ārstēšanu ar MabThera nav pietiekami (īpaši attiecībā uz ļaundabīgu slimību un PML attīstības risku).

Slimības aktivitātes rezultāti MabThera kombinācijā ar metotreksātu nozīmīgi palielināja pacientu daļu, kuri sasniedza vismaz 20 % uzlabošanos pēc ARK vērtējuma, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar metotreksātu vienu pašu (12. tabula). Visu izstrādes pētījumu laikā ārstēšanas sniegtais ieguvums pacientiem bija līdzīgs neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa virsmas laukuma, rases, iepriekšējo ārstēšanas kursu skaita vai slimības statusa.

Klīniski un statistiski nozīmīga uzlabošanās bija arī atzīmēta visos ARK atbildes reakcijas individuālos komponentos (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta vispārējs novērtējums, nespējas indeksa lielums (VNA), sāpju novērtējums un CRP (mg/dl).

12. tabula. 1. pētījumā novērotā klīniskā atbildes reakcija attiecībā uz

primāro mērķa kritērija parametru (ITT populācijā)

Rezultāts †

Placebo + MTX MabThera + MTX

(2 x 1000 mg)

1. pētījums

N=201

N=298

ARK20 ARK50 ARK70 Atbildes reakcija

36 (18 %) 11 (5 %) 3 (1 %) 44 (22 %)

153 (51 %)*** 80 (27 %)*** 37 (12 %)*** 193 (65 %)***

pēc EULAR

klasifikācijas

(Laba/vidēji laba) Vidējās DAS

-0,34

-1,83***

izmaiņas

† rezultāti 24. nedēļā

Nozīmīga atšķirība no placebo + MTX primārajā definētajā laikā: ***p ≤0,0001

Visos pētījumos ar MabThera un metotreksāta kombināciju ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka slimības aktivitātes rādītāja (DAS28) samazināšanās nekā pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar metotreksātu (12. tabula). Līdzīgā veidā visos pētījumos laba vai vidēji laba atbildes reakcija pēc Eiropas Pretreimatisma līgas (EULAR) kritērijiem izteikti vairāk tika sasniegta ar MabThera ārstētiem pacientiem, ko ārstēja ar MabThera + metotreksātu, salīdzinot ar tikai metotreksātu ārstētiem pacientiem (12. tabula).

Rentgenogrāfiska atbildes reakcija Locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un definēti kā modificētais kopējais Sharp vērtējuma (mKSV) rādītājs un tā komponenti, erozijas vērtējuma rezultāts un locītavas spraugas sašaurināšanās vērtējuma rezultāts.

1. pētījumā, kas veikts pacientiem ar atbilstošu atbildes reakciju uz vienu vai vairākiem ANF inhibitoriem vai to nepanesību, kas saņēma MabThera kombinācijā ar metotreksātu, bija nozīmīgi mazāka rentgenogrāfiska progresēšana nekā pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu 56 nedēļas. No pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu, 81 % saņēma MabThera vai nu kā glābjošu terapiju 16. – 24. nedēļā, vai pētījuma paplašinājumā pirms 56. nedēļas. Lielākai daļai pacientu, kas saņēma sākotnēju ārstēšanu ar MabThera/MTX, nebija arī eroziju progresēšanas 56 nedēļu laikā (13. tabula).
86

13. tabula. Rentgenogrāfisko izmeklējumu rezultāti pēc viena gada (mITT populācijā)

Placebo+MTX

MabThera+MTX

2 x 1000 mg

1. pētījums

(n = 184)

(n = 273)

Vidējās izmaiņas salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli:

Modificētais kopējais

2,30

1,01*

Sharp vērtējuma rādītājs

Eroziju vērtējuma rādītājs

1,32

0,60*

Locītavas telpas

0,98

0,41*

sašaurināšanās vērtējuma

rādītājs

Pacientu daļa bez

46 %

53 %, NN

rentgenogrāfiski konstatētām

izmaiņām

Pacientu daļa bez erozīvām

52 %

60 %, NN

izmaiņām

150 pacienti, kas 1. pētījumā sākotnēji bija randomizēti placebo + MTX saņemšanai, viena gada laikā saņēma vismaz vienu

RTK + MTX kursu.

* p <0,05, ** p < 0,001. Saīsinājums: NN – nav nozīmīgs.

Locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās tika novērota arī ilgtermiņā. 1. pētījuma laikā pēc 2 gadiem veiktās rentgenogrāfiskās analīzes rezultāti pacientiem, kuri saņēma MabThera kombinācijā ar metotreksātu, pierādīja nozīmīgi samazinātu locītavu struktūras bojājumu progresēšanas ātrumu (salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu). Turklāt ievērojami lielākai pacientu daļai pēc 2 gadiem netika novērota locītavu bojājumu progresēšana.

Uz fiziskajām funkcijām un dzīves kvalitāti attiecināmie rezultāti Nozīmīga nespējas indeksa (HAQ-DI) un noguruma (FACIT-F) vērtējuma samazināšanās tika novērota pacientiem, kas ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti tikai ar metotreksātu. Ar MabThera ārstēto pacientu daļa, kuriem tika novērota minimāla klīniski nozīmīga atšķirība (MKNA) attiecībā uz HAQ-DI (definēts kā individuālā kopējā rezultāta samazināšanās par > 0,22) arī bija lielāka par pacientu daļu, kurus ārstēja tikai ar metotreksātu (14. tabula).

Tika pierādīta arī nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās – ievērojami uzlabojās gan fiziskās veselības vērtējuma (FVV), gan garīgās veselības vērtējuma (GVV) rezultāts (pēc SF-36). Turklāt nozīmīgi lielāka pacientu daļa sasniedza šo vērtējumu rezultātu MKNA (14. tabula).

87

14. tabula. Fizisko funkciju un dzīves kvalitātes rezultāti 1. pētījumā 24.nedēļā

Rezultāts†

Placebo+MTX n=201

MabThera+MTX (2 x 1000 mg) n=298

Vidējās HAQ-DI izmaiņas MKNA % pēc HAQ-DI Vidējās izmaiņas pēc FACIT-T

0,1 20 % -0,5
n=197

-0,4*** 51 % -9,1***
n=294

Vidējās izmaiņas pēc SF-36

0,9

5,8***

FVV MKNA % pēc SF-36 FVV

13 %

48 %***

Vidējās izmaiņas pēc SF-36

1,3

4,7**

GVV MKNA % pēc SF-36 GVV

20 %

38 %*

† Rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo primārajā definētajā laikā: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001.

MKNA HAQ-DI ≥0,22, MKNA SF-36 FVV >5,42, MKNA SF-36 GVV >6,33.

Efektivitāte uz autoantivielām (RF un/vai anti-CCP) seropozitīviem pacientiem Pacientiem, kuri seropozitīvi uz reimatoīdo faktoru (RF) un/vai uz antivielām pret ciklisko citrulinēto peptīdu (anti-CCP antivielām) un kas ārstēti ar MabThera kombinācijā ar metotreksātu, ir pierādīta pastiprināta atbildes reakcija (salīdzinot ar pacientiem, kuri negatīvi uz abām antivielām).

Efektivitāti raksturojošie rezultāti ar MabThera ārstētajiem pacientiem tika analizēti, pamatojoties uz autoantivielu statusu pirms terapijas sākuma. 24. nedēļā pacientiem, kuri terapijas sākumā bija seropozitīvi uz RF un/vai anti-CCP, salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, bija ievērojami lielāka iespēja sasniegt atbildes reakciju ACR20 un 50 (p = 0,0312 un p = 0,0096) (15. tabula). Šie konstatētie fakti atkārtojās 48. nedēļā, kad seropozitivitāte uz autoantivielām arī ievērojami palielināja iespēju sasniegt ACR70. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem 48. nedēļā bija 2 – 3 reizes lielāka iespēja sasniegt ACR atbildes reakcijas. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem arī ievērojami samazinājās rezultāts pēc DAS28-ESR (1. attēls).

15. tabula. Kopējā efektivitāte atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma

24. nedēļa

48. nedēļa

Seropozitīvi Seronegatīvi Seropozitīvi Seronegatīvi

(n=514)

(n=106)

(n=506)

(n=101)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

51,5

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

22,8

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

6,9

Atbildes reakcija pēc

74,8*

62,9

84,3*

72,3

EULAR (%)

Vidējās izmaiņas pēc

-1,97**

-1,50

-2,48***

-1,72

DAS28-ESR

Statistiskās ticamības tika definēts kā * p<0,05, **p<0,001 un ***p<0,0001.

88

1. attēls.

DAS28-ESR rezultāta izmaiņas kopš terapijas sākuma atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma

Ilgtermiņa efektivitāte, izmantojot daudzkārtējus ārstēšanas kursus Vairākus kursus ilga ārstēšana ar MabThera un metotreksāta kombināciju izraisīja stabilu klīnisko RA pazīmju un simptomu samazināšanos, uz ko norāda atbildes reakcijas pēc ACR, DAS28-ESR un EULAR vērtējuma, kas bija novērojamas visās pētītajās pacientu populācijās (2. attēls). Tika novērota stabila fizisko funkciju uzlabošanās, uz ko norāda pēc HAQ-DI vērtējuma iegūtais rezultāts un pacientu daļa, kas saskaņā ar novērojumu rezultātiem ir sasnieguši MKNA (vērtējot pēc HAQ-DI rezultāta).

2. attēls.

Atbildes reakcija pēc ARK klasifikācijas pēc četriem ārstēšanas kursiem (visiem pacientiem visu vizīšu laikā 24 nedēļas pēc katra kursa) pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz ANF inhibitoriem (n=146)

Klīnisko laboratorisko izmeklējumu rezultāti
Klīniskajos pētījumos kopumā 392 no 3905 jeb 12,7 % pacientu ar reimatoīdo artrītu bija pozitīva ADA atrade pēc terapijas ar MabThera. Lielākai daļai pacientu ADA rašanās nebija saistīta ar klīniskā stāvokļa pasliktināšanos vai ar paaugstinātu reakcijas risku uz turpmākām infūzijām. ADA klātbūtne
89

var būt saistīta ar reakcijas uz infūziju vai alerģiskas reakcijas pasliktināšanos pēc otrās infūzijas turpmākos kursos.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar MabThera visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar autoimūnu artrītu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze

Remisijas indukcija Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu, randomizētā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.

Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu (2 mg/kg dienā) 3 – 6 mēnešus, vai MabThera (375 mg/m2) reizi nedēļā četras nedēļas. Visi pacienti ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās grupās saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas glikokortikoīda) terapiju dienā 1 – 3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā, nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc pētāmo zāļu lietošanas sākšanas.

Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas sasniegšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka MabThera ir līdzvērtīga ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu remisiju (CR) ziņā pēc sešiem mēnešiem (16. tabula).
Efektivitāti konstatēja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar recidivējošu slimību (17. tabula).

16. tabula. Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem (plānotās ārstēšanas grupa*)

MabThera (n = 99)

Ciklofosfamīds (n = 98)

Ārstēšanas atšķirība (MabThera-
Ciklofosfamīds)

Rādītājs

63,6 %

53,1 %

10,6 % 95,1 %b TI (−3,2 %, 24,3 %) a

−

TI = ticamības intervāls.

−

* Sliktākā gadījuma aprēķins.

a Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža ( − 3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža

( − 20 %).

b 95,1 % ticamības līmenis ietver papildu 0,001 alfa, veicot starpposma efektivitātes analīzi.

90

17. tabula. Pilnīga remisija pēc sešiem mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

Visi pacienti

MabThera n=99

Ciklofosfamīds n=98

Pirmreizēji diagnosticētie Recidīvs

n=48 n=51

n=48 n=50

Pilnīga remisija

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

Pirmreizēji diagnosticētie Recidīvs

60,4 % 66,7 %

64,6 % 42,0 %

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināti sliktākie rezultāti.

Atšķirība (TI 95 %)
10,6 % (-3,2, 24,3) − 4,2 % (− 23,6, 15,3)
24,7 % (5,8, 43,6)

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem

MabThera grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un pēc tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18. mēnesim MabThera grupā konstatēja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Laboratoriskās analīzes

Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju kopumā 23/99 (23 %) ar MabThera ārstēto pacientu 18. mēnesī bija pozitīva ADA atrade. Nevienam no 99 ar MabThera ārstētajiem pacientiem nebija pozitīva ADA atrade skrīninga laikā. Klīniskajā pētījumā par remisijas indukciju pozitīvai ADA atradei nebija negatīvas ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Balstterapija

Prospektīvā, daudzcentru, kontrolētā, nemaskētā pētījumā 117 pacienti (88 ar GPA, 24 ar MPA un 5 ar tikai nierēs lokalizētu, ar ANCA saistītu vaskulītu) slimības remisijas fāzē tika randomizēti grupās azatioprīna (59 pacienti) vai MabThera (58 pacienti) lietošanai. Pētījumā iekļautie pacienti bija vecumā no 21 līdz 75 gadiem, un viņiem bija pirmreizēji diagnosticēta vai recidivējoša slimība pilnīgas remisijas fāzē pēc kombinētās terapijas ar glikokortikoīdiem un pulsveida ciklofosfamīda devām. Vairumam pacientu diagnozes noteikšanas brīdī vai slimības gaitā bija pozitīva ANCA atrade; histoloģiski apstiprināts nekrotizējošs mazo asinsvadu vaskulīts ar GPA/MPA klīnisko fenotipu vai tikai nierēs lokalizēts ar ANCA saistīts vaskulīts, vai abas diagnozes.

Remisijas indukcijas terapija ietvēra intravenozu prednizonu, kas tika ievadīts atbilstoši pētnieka ieskatam un pirms kura dažiem pacientiem tika ievadītas metilprednizolona pulsa devas, un ciklofosfamīda pulsa devas, līdz tika panākta slimības remisija pēc 4-6 mēnešiem. Šajā brīdī un ne vēlāk par 1 mēnesi pēc pēdējās ciklofosfamīda pulsa devas pacienti tika randomizēti grupās, lai lietotu vai nu MabThera (divas 500 mg i.v. infūzijas ar divu nedēļu starplaiku (1. dienā un 15. dienā), kam sekoja i.v. 500 mg deva ik pēc 6 mēnešiem 18 mēnešus), vai azatioprīnu (iekšķīga deva 2 mg/kg dienā 12 mēnešus, tad 1,5 mg/kg dienā 6 mēnešus, un tad – 1 mg/kg dienā 4 mēnešus (terapija tika pārtraukta pēc šiem 22 mēnešiem)). Prednizona deva tika pakāpeniski samazināta un terapija tika turpināta mazā devā (aptuveni 5 mg dienā) vismaz 18 mēnešus pēc randomizācijas. Prednizona devas pakāpeniskā samazināšana un lēmums pārtraukt prednizona lietošanu pēc 18. mēneša tika atstāts pētnieka ziņā.

Visi pacienti tika novēroti līdz 28. mēnesim (10 vai 6 mēneši pēc pēdējās attiecīgi MabThera infūzijas vai azatioprīna devas). Visiem pacientiem, kuriem CD4+ T limfocītu skaits bija mazāks par 250/mm3, bija jāveic Pneumocystis jirovecii pneimonijas profilakse.
91

Primārā galamērķa mērījums bija nopietna recidīva rādītājs 28. mēnesī.
Rezultāti 28. mēnesī nopietns recidīvs (kas tika definēts kā vaskulīta aktivitātes klīnisko un/vai laboratorisko pazīmju atkārtota rašanās ([BVAS] > 0), kas varēja izraisīt orgānu mazspēju vai bojājumu vai būt bīstama dzīvībai) bija radies 3 pacientiem (5 %) MabThera grupā un 17 pacientiem (29 %) azatioprīna grupā (p=0,0007). Viegls recidīvs (nebija bīstams dzīvībai un nebija saistīts ar nopietnu orgānu bojājumu) bija radies septiņiem pacientiem MabThera grupā (12 %) un astoņiem pacientiem azatioprīna grupā (14 %).
Kumulatīvā sastopamības biežuma līknes liecināja, ka MabThera terapiju saņemošajiem pacientiem laiks līdz pirmajam nopietnajam recidīvam bija lielāks, sākot no 2. mēneša, un ka šī tendence saglabājās līdz 28. mēnesim (3. attēls).
3. attēls. Pirmā nopietnā recidīva kumulatīvā sastopamība laika gaitā

Pacietnu procentuālā daļa ar pirmo nopietno recidīvu

Azatioprīns Rituksimabs
Cenzēts

Dzīvildze (mēneši)

Pacientu skaits ar nopietnu recidīvu

Azatioprīns 0

0

3

3

5

5

8

8

9

9

9

10 13 15 17

Rituksimabs 0

0

0

0

1

1

1

1

1

1

1

1

3

3

3

Riskam pakļauto pacientu skaits

Azatioprīns 59 56 52 50 47 47 44 44 42 41 40 39 36 34 0

Rituksimabs 58 56 56 56 55 54 54 54 54 54 54 54 52 50 0

Piezīme: Ja 28. mēnesī pacientam nebija radies pētītais notikums, pacients tika cenzēts.

Laboratorisko izmeklējumu rezultāti Klīniskajā pētījumā par balstterapiju ADA radās pavisam 6/34 (18 %) pacientu MabThera terapijas grupā. Klīniskajā pētījumā par balstterapiju pozitīvai ADA atradei nebija negatīvas ietekmes uz drošumu vai efektivitāti.

Pemphigus vulgaris ārstēšanas klīniskā pieredze

MabThera efektivitāte un drošums kombinācijā ar īstermiņa, mazu devu glikokortikoīdu (prednizona) terapijas kursu šajā randomizētā, nemaskētā, kontrolētā, daudzcentru pētījumā tika vērtēta pirmreizēji diagnosticētiem pacientiem ar vidēji smagu vai smagu pemfigu (74 pacienti ar pemphigus vulgaris
92

[PV] un 16 pacienti ar pemphigus foliaceus [PF]). Pacienti bija vecumā no 19 līdz 79 gadiem un iepriekš nebija saņēmuši terapiju pemfiga ārstēšanai. Atbilstoši Hārmana (Harman) kritērijiem PV pacientu populācijā vidēji smaga slimība bija 5 (13 %) pacientiem MabThera grupā un 3 (8 %) pacientiem parastās devas prednizona grupā, bet smaga slimība bija 33 (87 %) pacientiem MabThera grupā un 33 (92 %) pacientiem parastās devas prednizona grupā.
Pacienti tika stratificēti pēc slimības smaguma pakāpes pētījuma sākumā (vidēji smaga vai smaga) un attiecībā 1:1 randomizēti grupās MabThera un prednizona lietošanai mazā devā vai prednizona lietošanai parastā devā. Pacienti, kuri randomizēti MabThera grupā, pirmo MabThera 1000 mg intravenozo infūziju saņēma pētījuma 1. dienā kombinācijā ar perorāli lietotu prednizonu 0,5 mg/kg dienā, vidēji smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 3 mēnešu laikā vai perorāli lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, pakāpeniski samazinot devu 6 mēnešu laikā, un otrā MabThera 1000 mg intravenozā infūzija tika veikta pētījuma 15. dienā. MabThera 500 mg balstdevas infūzijas tika veiktas pētījuma 12. un 18. mēnesī. Pacienti, kuri randomizēti prednizona parastās devas grupā, sākotnēji saņēma perorāli lietotu prednizonu 1 mg/kg dienā vidēji smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 12 mēnešu laikā vai perorāli lietotu prednizonu 1,5 mg/kg dienā, smagas slimības gadījumā, devu pakāpeniski samazinot 18 mēnešu laikā. MabThera grupas pacienti slimības recidīva gadījumā varēja saņemt MabThera 1000 mg papildu infūziju kombinācijā ar prednizona lietošanas atsākšanu vai devas palielināšanu. Balstterapijas un recidīva devas infūzijas drīkstēja ievadīt ne ātrāk par 16 nedēļām pēc iepriekšējās infūzijas.
Pētījuma primārais mērķis bija pilnīga remisija (pilnīga epitelializācija un jaunu un/vai stabilu bojājumu neesamība) 24. mēnesī, nelietojot prednizona terapiju vismaz 2 mēnešus (CRoff ≥ 2 mēneši).
Rezultāti Pētījums pierādīja, ka MabThera un mazas devas prednizona kombinācijas grupā 24. mēnesī bija statistiski nozīmīgi labāks CRoff ≥ 2 mēnešu rādītājs nekā parastās devas prednizona grupā (skatīt 18. tabulu).

18. tabula. To PV pacientu procentuālais skaits, kuriem 24. mēnesī bija panākta pilnīga remisija, vismaz divus mēnešus nelietojot kortikosteroīdu terapiju (ārstēt paredzēto pacientu populācijā – PV)

Rituksimabs + prednizons N=38

Prednizons N=36

p vērtība a

Reaģējušo pacientu

34 (89,5%)

10 (27,8%)

< 0,0001

skaits

(atbildes reakcijas

rādītājs [%])

a p vērtība iegūta Fišera eksakto vērtību testā ar p vidusintervāla korekciju b 95 % ticamības intervāls ir koriģēts Ņūkomba (Newcombe) intervāls.

95 % TIb
61,7 % (38,4; 76,5)

Pacientu skaits, kuri lietoja rituksimabu kopā ar mazas devas prednizonu un vai nu pārtrauca prednizona terapiju, vai saņēma minimālas devas terapiju (prednizona deva 10mg vai mazāk dienā), salīdzinot ar parastās devas prednizonu pacientiem 24 mēneša terapijas periodā, pierāda MabThera ietekmi uz steroīdu lietošanas samazināšanu (4. attēls).

93

4. attēls. Pacientu skaits, kuri pārtrauca vai saņēma minimālu kortikosteroīdu (≤10mg/dienā) terapiju laika gaitā
Post hoc retrospektīva laboratoriskā analīze Pēc 18 mēnešiem kopumā 19/34 (56 %) ar MabThera ārstēto PV pacientu bija pozitīva ADA atrade. ADA rašanās PV pacientiem, kuri tiek ārstēti ar MabThera, klīniskā nozīme nav zināma. 5.2. Farmakokinētiskās īpašības Nehodžkina limfoma Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai vairākas MabThera infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas 100 – 500 mg/m2 MabThera devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL1), specifiskā klīrensa (CL2), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slogs, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V1) rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktais vidējais MabThera terminālais eliminācijas pusperiods bija 22 dienas (6,1 - 52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu šūnu skaits un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas MabThera CL2 atšķirības datos par 161 pacientu, kas lietoja 375 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar lielāku CD19 pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL2. Tomēr saglabājās liela individuālas atšķirības ietekme uz CL2 pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma korekcijas. V1 atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V1 (27,1 % un 19,0 %) atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53 – 2,32 m2) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi, tā bija relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO veiktspējas statuss neietekmēja MabThera farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka MabThera devas pielāgošana jebkādam pārbaudītam saistītam kritērijam neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības. MabThera 375 mg/m2 deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku 203 pacientiem ar NHL, kas nebija saņēmuši rituksimabu, radīja vidējo Cmax pēc ceturtās infūzijas 486 µg/ml (77,5 – 996,6 µg/ml robežās). MabThera bija nosakāms pacientu serumā 3 – 6 mēnešus pēc pēdējās zāļu ievadīšanas. Lietojot 375 mg/m2 MabThera intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes 37 pacientiem ar NHL, vidējā Cmax palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji 243 µg/ml (16 – 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171 – 1177 µg/ml robežās) pēc astotās infūzijas.
94

MabThera farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m2 kombinācijā ar 6 CHOP ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas MabThera monoterapijā novērotām.
Hroniska limfoleikoze
Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m2 MabThera, devu palielinot līdz 500 mg/m2 katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu pacientiem ar HLL. Vidējā Cmax (N=15) bija 408 µg/ml (97 – 764 µg/ml robežās) pēc piektās 500 mg/ m2 infūzijas un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14 – 62 dienu robežās).
Reimatoīdais artrīts
Pēc divām intravenozām 1000 mg MabThera infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais terminālais pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais klīrenss bija 0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). Grupu farmakokinētiskas analīzes par vienādiem datiem deva līdzīgas vidējās vērtības sistēmiskam klīrensam un pusperiodam - attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas. Grupu farmakokinētiskās analīzēs atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākie saistītie kritēriji, lai izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski būtiskām un devas pielāgošana nav vajadzīga. Nav pieejami dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu.
Četru pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika ir vērtēta pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visu šo pētījumu laikā rituksimaba farmakokinētika ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija robežās no 157 līdz 171 µg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 µg/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija robežās no 183 līdz 198 µg/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 µg/ml (ievadot 2 x 1000 mg). Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā) un no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija par 16 - 19 % augstāka.
Rituksimaba farmakokinētika tika vērtēta pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija 170 - 175 µg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no 317 līdz 370 µg/ml. Pēc otrās infūzijas Cmax bija 207 µg/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 377 līdz 386 µg/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais terminālais pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21 līdz 22 dienām (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK parametri bija līdzīgi.
Farmakokinētiskie (FK) rādītāji, salīdzinot ar ANF neatbilstoši reaģējošās grupās pēc tādas pašas devu shēmas (2 x 1000 mg i.v. ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai serumā – 369 µg/ml un vidējam terminālam pusperiodam – 19,2 dienas.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Ņemot vērā populācijas farmakokinētikas analīzes datus 97 pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m2 MabThera reizi nedēļā (kopā četras devas), aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas (9 – 49 dienu robežās). Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116 – 0,726 l/dienā robežās) un 4,50 l (2,25 – 7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem, kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
95

5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.
Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar Macaca sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20 - 50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa samazināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.
Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem. Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
nātrija citrāts polisorbāts 80 nātrija hlorīds nātrija hidroksīds sālsskābe ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nav novērota nesaderība starp MabThera un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem vai infūzijas sistēmām.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 30 mēneši.
Sagatavotās zāles
• Pēc aseptiskas atšķaidīšanas nātrija hlorīda šķīdumā 0,9% nātrija hlorīda šķīdumā sagatavotais MabThera infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 30 dienas, uzglabājot temperatūrā 2 °C - 8 °C, un vēl papildus 24 stundas temperatūrā līdz 30 °C.
• Pēc aseptiskas atšķaidīšanas D-glikozes šķīdumā 5% D-glikozes šķīdumā sagatavotais MabThera infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas 2 °C - 8 °C, un vēl papildus 12 stundas istabas temperatūrā.
No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta atšķaidīšana ir veikta, ievērojot aseptikas noteikumus.
96

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā. 6.5. Iepakojuma veids un saturs Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, kas satur 500 mg rituksimaba 50 mililitros. Iepakojumā ir 1 flakons. 6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos MabThera ir iesaiņots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos. Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo MabThera daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils, pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu, maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti. Tā kā preparāts nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus, jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamie preparāti nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies to krāsa. Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/067/002
9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 2. jūnijs. Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 2. jūnijs.
10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
97

1. ZĀĻU NOSAUKUMS
MabThera 1400 mg šķīdums subkutānām injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs ml satur 120 mg rituksimaba (rituximab).
Vienā flakonā ir 1400 mg/11,7ml rituksimaba.
Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un ir attīrīta ar afinitātes un jonapmaiņas hromatogrāfiju, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.
Palīgvielas ar zināmu iedarbību Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija vienā devā., proti, tās praktiski nesatur nātriju.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Šķīdums injekcijām.
Dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
MabThera lietošana indicēta pieaugušajiem ar nehodžkina limfomu (NHL).
MabThera indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
MabThera balstterapija indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju uz indukcijas terapiju.
MabThera indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) ķīmijterapiju.
4.2. Devas un lietošanas veids
MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.
Ja nehodžkina limfomas terapijā MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.
98

Devas
Ieteicamā MabThera subkutānās zāļu formas deva pieaugušiem pacientiem nav atkarīga no pacienta ķermeņa virsmas laukuma un ir fiksēta 1400 mg deva, ko ievada subkutānas injekcijas veidā.
Visiem pacientiem pirms pirmās MabThera subkutānās injekcijas vienmēr ir jāsaņem pilna MabThera deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva. Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.
Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma (intravenoza vai subkutāna zāļu forma) un stiprums atbilstoši ordinācijai.
MabThera subkutānā zāļu forma nav paredzēta intravenozai ievadīšanai, un tā jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā. 1400 mg stiprums paredzēts subkutānai lietošanai tikai nehodžkina limfomas (NHL) ārstēšanai.
Folikulāra nehodžkina limfoma
Kombinēta terapija MabThera ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir pirmajā ciklā MabThera intravenozā zāļu forma 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, bet turpmākajos ciklos – MabThera subkutānā zāļu forma fiksētā devā 1400 mg vienā ciklā līdz 8 ciklus ilgi.
MabThera jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikoīdu komponenta ievadīšanas, ja tas piemērojams.
Balstterapija • Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma
Lietojot MabThera subkutāno zāļu formu balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, ieteicamā deva ir 1400 mg ik pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 12 ievadīšanas reizes).
• Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma Lietojot MabThera subkutāno zāļu formu balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, ieteicamā deva ir 1400 mg ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus (kopā 8 ievadīšanas reizes).
Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma
MabThera jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir šāda: pirmajā ciklā MabThera intravenozā zāļu forma: 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, bet turpmākajos ciklos – MabThera subkutānā zāļu forma fiksētā devā 1400 mg vienā ciklā. Kopā 8 cikli.
MabThera ievada katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas.
MabThera drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.
99

Devas pielāgošana terapijas laikā
MabThera devas samazināšana nav ieteicama. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g. v.) devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietošanas veids
Subkutānas injekcijas MabThera 1400 mg subkutāno zāļu formu jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā, kas ilgst aptuveni 5 minūtes. Lai izvairītos no iespējamas adatas nosprostošanās, hipodermiskās injekcijas adata šļircei jāpievieno tieši pirms injekcijas.
MabThera subkutānā zāļu forma jāievada zem ādas vēdera sienā, un injekciju nekad nedrīkst veikt zonā, kur āda ir sarkana, ar asinsizplūdumu, jutīga, cieta vai kurā atrodas dzimumzīmes vai rētas.
Datu par injekcijas veikšanu citās ķermeņa daļās nav, tādēļ injekciju jāveic tikai vēdera sienā.
MabThera subkutānās zāļu formas terapijas kursa laikā citas subkutāni lietojamās zāles ieteicams injicēt citā vietās.
Ja injekcija tiek pārtraukta, pēc vajadzības to var atsākt tajā pašā vai citā vietā.
Intravenozās infūzijas veikšana Informāciju par devām un ievadīšanas veidu skatīt MabThera 100 mg un 500 mg koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstā (ZA).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, hialuronidāzi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.
4.4. apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera subkutānas zāļu formas lietošanu reģistrētajām indikācijām nehodžkina limfomas ārstēšana (stiprums 1400 mg) un hroniskas limfoleikozes ārstēšana (stiprums 1600 mg). Informāciju, kas saistīta ar citām indikācijām, skatīt MabThera intravenozās zāļu formas ZA.
Pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais vai nākošais recidīvs pēc ķīmijterapijas nav ieteicama ārstēšana ar MabThera subkutāno zāļu formu monoterapijas veidā, jo subkutānās ievadīšanas reizi nedēļā drošums nav pierādīts.
100

Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija
MabThera lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) risku. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja rodas aizdomas par PML, turpmākā zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.
Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmākie izmeklējumi, arī MR skenēšana, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.
Ārstam jābūt īpaši modram attiecībā uz simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.
Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.
Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML, novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un MabThera lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai iznākuma uzlabošanos.
Ar zāļu ievadīšanu/infūziju saistītas reakcijas
MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas/ievadīšanas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.
Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.
MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smagam citokīnu atbrīvošanās sindromam raksturīgs smags elpas trūkums, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, trīsas, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu infiltrāciju vai tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir plaušu mazspēja vai plaušās ir audzēja infiltrācija, var būt augstāks nevēlama iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Ja rodas izteikts citokīnu atbrīvošanās sindroms, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās pacienta stāvoklis var pasliktināties, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to diagnozes izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.
101

Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 109/l), kuriem varētu būt augstāks īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šie pacienti pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits vēl arvien ir >25 x 109/l.
Pēc proteīnu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas jutības reakcijām. Atšķirībā no citokīnu atbrīvošanās sindroma, patiesas paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Ja MabThera ievadīšanas laikā rodas alerģiska reakcija, nekavējoties jābūt pieejamām zālēm paaugstinātas jutības reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var būt līdzīgas citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.
Papildu reakcijas, par kurām ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.
Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver iespēja 12 stundas pirms MabThera ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo līdzekļu lietošanu.
Visu veidu ar infūziju saistītās nevēlamās blakusparādības novērotas 77% pacientu, kas ārstēti ar MabThera intravenozo zāļu formu (tai skaitā 10% pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindroms, ko pavada hipotensija un bronhu spazmas) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti ir atgriezeniski un izzūd pēc MabThera infūzijas pārtraukšanas un pretdrudža līdzekļa, prethistamīna līdzekļa un, dažkārt, skābekļa, intravenozas fizioloģiskā šķīduma vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdu lietošanas, ja nepieciešams. Informāciju par smagām reakcijām skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.
Ar ievadīšanu saistītās reakcijas novērotas līdz 50% pacientu, kuri klīniskajos pētījumos ārstēti ar MabThera subkutāno zāļu formu. Reakcijas, kas radās 24 stundu laikā pēc subkutānās injekcijas, bija galvenokārt apsārtums, nieze, izsitumi un reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sāpes, pietūkums un apsārtums, un šīs reakcijas parasti bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe) un pārejošas.
Pacientiem, kuriem klīniskajos pētījumos MabThera vadīja subkutāni, ļoti bieži radās vietējas ādas reakcijas. Simptomi bija sāpes, pietūkums, sacietējums, asiņošana, apsārtums, nieze un izsitumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas vietējās ādas reakcijas radās vairāk nekā 24 stundas pēc MabThera subkutānas ievadīšanas. Vairums vietējo ādas reakciju, kas novērotas pēc MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanas, bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda bez specifiskas terapijas.
Pirms MabThera subkutānu injekciju uzsākšanas visiem pacientiem vispirms jāievada pilna MabThera deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu. Augstākais ar ievadīšanu saistītas reakcijas risks parasti novērots pirmajā terapijas ciklā. Terapijas uzsākšana ar MabThera intravenozu infūziju ļauj ērtāk kontrolēt ar zāļu ievadīšanu saistītās reakcijas, samazinot intravenozās infūzijas ātrumu vai to pārtraucot.
Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva. Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.
Tāpat kā MabThera intravenozā zāļu forma, arī MabThera subkutānā zāļu forma jāievada telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas, un stingrā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pirms katras MabThera subkutānās zāļu formas devas ievadīšanas vienmēr jāveic premedikācija, kas ietver pretsāpju/pretdrudža līdzekli un prethistamīna līdzekli. Jāapsver arī premedikācija ar glikokortikoīdiem.
102

Pēc MabThera subkutānas ievadīšanas pacienti jānovēro vismaz 15 minūtes. Pacientiem ar palielinātu paaugstinātas jutības reakciju risku var būt piemērots ilgāks novērošanas laiks.
Pacienti jābrīdina nekavējoties sazināties ar ārstējošo ārstu, ja jebkurā brīdī pēc zāļu ievadīšanas rodas simptomi, kas liecina par smagu paaugstinātas jutības reakciju vai citokīnu atbrīvošanās sindromu.
Sirds funkcijas traucējumi
Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kuriem veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.
Hematoloģiskā toksicitāte
Lai gan MabThera, lietojot monoterapijas veidā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera intravenozā zāļu forma bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietota 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.
MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.
Infekcijas
MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piemēram, tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera intravenozo zāļu formu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo pacientu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Visiem pacientiem pirms MabThera terapijas uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā ir jāiekļauj vismaz HBsAg un HBcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (HBsAg vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Ļoti retos gadījumos ziņots par PML gadījumiem, pēcreģistrācijas laikā lietojot MabThera intravenozo zāļu formu NHL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu transplantācijas ietvaros.
Imunizācija
Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma MabThera intravenozās zāļu formas monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija uz vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16%, salīdzinot ar 81%) un
103

Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 69%, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm).
Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas un vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.
Ādas reakcijas
Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.
Lietošana vienlaicīgi ar MabThera neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam nebija acīmredzamas fludarabīna un ciklofosfamīda ietekmes uz MabThera farmakokinētiku.
Pacientiem ar cilvēka antipeļu antivielu vai antivielu pret zāļvielu (human anti-mouse antibody/anti-drug antibody; HAMA/ADA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes.
Grūtniecība
Zināms, ka IgG imūnglobulīni šķērso placentāro barjeru.
B šūnu līmenis cilvēka jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba vai rekombinantas cilvēka hialuronidāzes (rHuPH20) ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.
104

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un nevēlamās blakusparādības liecina, ka MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Šajā apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera lietošanu onkoloģijā. Informāciju, kas saistīta ar autoimūno slimību indikācijām, lūdzu, skatīt MabThera intravenozās zāļu formas zāļu aprakstā.
Drošuma profila kopsavilkums
Izstrādes programmas laikā MabThera subkutānās zāļu formas drošuma profils bija līdzīgas tā intravenozās zāļu formas drošumaprofilam, izņemot vietējās ādas reakcijas. Pacientiem, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu, vietējās ādas reakcijas, tai skaitā reakcijas injekcijas vietā, radās ļoti bieži. Trešās fāzes pētījumā SABRINA (BO22334) par vietējām ādas reakcijām ziņoja līdz 20% pacientu, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu. Biežākās vietējās ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā bija eritēma injekcijas vietā (13%), sāpes injekcijas vietā (7%) un tūska injekcijas vietā (4%). Pēc subkutānas ievadīšanas novērotie traucējumi bija viegli vai vidēji smagi, izņemot vienu pacientu, kuram novēroja 3. intensitātes pakāpes vietēju ādas reakciju (izsitumus injekcijas vietā) pēc pirmās MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanas reizes (2. ciklā). Jebkādas pakāpes vietējas ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā visbiežāk novēroja pirmājā subkutānās terapijas cikla laikā (2. ciklā), kam sekoja otrais, un ar turpmākajām injekcijām sastopamība samazinājās.
Pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas aprakstītās nevēlamās blakusparādības
Ar MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanu saistītu akūtu reakciju risku pētīja divos atklātos klīniskajos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar folikulāru limfomu indukcijas terapijas un balstterapijas posmā (SABRINA/ BO22334) un tikai balstterapijas posmā (SparkThera/ BP22333). Klīniskajā pētījumā SABRINA par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām (≥ 3. pakāpe) pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas ziņots diviem pacientiem (2%). Šie traucējumi bija 3. pakāpes izsitumi injekcijas vietā un sausa mute. Klīniskajā pētījumā SparkThera nav iegūta informācija par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām.
Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots MabThera intravenozās zāļu formas lietošanas laikā
Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā
Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapijā (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežākā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ar infūzijām saistītas reakcijas, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāka par 1%.
Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55% pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50% pacientu.
105

Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija: • ar infūziju saistītas reakcijas (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas
sindroms), skatīt 4.4. apakšpunktu; • infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu; • kardiovaskulāri traucējumi, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

NBP, par kurām ziņots, lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādītas kolonnā "nav zināmi".

Nevēlamo blakusparādību sarasts tabulā

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā

vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu grupa

Infekcijas un infestācijas

bakteriālas infekcijas, vīrusu

sepse, +pneimonija, +febrila

nopietna vīrusa infekcija2

infekcijas, +bronhīts

infekcija, +herpes zoster, +elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas infekcijas, +akūts bronhīts, +sinusīts, vīrushepatīts B1

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

neitropēnija, leikopēnija, +febrila neitropēnija, +trombocito-

anēmija, +pancitopēnija, +granulocitopēnija

koagulācijas traucējumi, aplastiska anēmija, hemolītiska

pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā3

vēlīna neitropēnija3

pēnija

anēmija,

limfadeno-

pātija

Imūnās

ar infūziju

paaugstināta

anafilakse

audzēja

ar infūziju

sistēmas traucējumi

saistītas reakcijas4,

jutība

sabrukšanas sindroms,

saistīta akūta, atgriezeniska

angioneirotiskā tūska

citokīnu atbrīvošanās sindroms4,

trombocitopēnija 4

seruma

slimība

Vielmaiņas un

hiperglikēmija,

uztures

ķermeņa masas

traucējumi

samazināšanās,

perifēriska

tūska, sejas

tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstinā-

šanās,

hipokalcēmija

106

Orgānu sistēmu grupa Psihiskie traucējumi Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Acu bojājumi
Ausu un labirinta bojājumi Sirds funkcijas traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

nieze, izsitumi, +alopēcija

Bieži

Retāk

parestēzija, pavājināta jušana, uzbudinājums, bezmiegs, vazodilatācija, reibonis, trauksme asaru izdalīšanās traucējumi, konjunktivīts troksnis ausīs, ausu sāpes

depresija, nervozitāte garšas sajūtas pārmaiņas

+miokarda infarkts4 un 6, aritmija, +priekškambaru mirgošana, tahikardija, +sirdsdarbības traucējumi
hipertensija, ortostatiska hipotensija, hipotensija

+kreisā kambara mazspēja, +supraventrikulāra tahikardija, +kambaru tahikardija, +stenokardija, +miokarda išēmija, bradikardija

bronhu spazmas4, respiratora slimība, sāpes krūtīs, elpas trūkums, klepus pastiprināšanās, iesnas vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīšanas traucējumi, stomatīts, aizcietējums, dispepsija, anoreksija, rīkles kairinājums
nātrene, svīšana, svīšana naktī, +ādas bojājums

astma, obliterējošs bronhiolīts, plaušu slimība, hipoksija
vēdera palielināšanās

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

perifēra neiropātija, sejas nerva paralīze5

kraniāla neiropātija8, citu sajūtu zudums5

smagas pakāpes redzes zudums5

dzirdes zudums5

smagi sirdsdarbības traucējumi4 un 6

sirds mazspēja4 un 6

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklastisks

vaskulīts

intersticiāla

elpošanas

plaušu slimība7 mazspēja4

infiltrāti plaušās

perforācija kuņģa un zarnu traktā7

smagas bullozas ādas reakcijas, Stīvensa-Džo nsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms)7

107

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu grupa

Skeleta-muskuļ

paaugstināts

u un saistaudu

tonuss,

sistēmas

mialģija,

bojājumi

artralģija,

muguras sāpes,

kakla sāpes,

sāpes

Nieru un urīnizvades

nieru mazspēja4

sistēmas

traucējumi

Vispārēji

drudzis, drebuļi, audzēja sāpes, sāpes

traucējumi un astēnija,

pietvīkums,

infūzijas

reakcijas

galvassāpes

savārgums,

vietā

ievadīšanas

saaukstēšanās

vietā

sindroms, +nespēks, +drebuļi, +vairāku orgānu mazspēja4

Izmeklējumi pazemināts IgG

līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem) reakcijām.

Norādīts tikai pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs. 1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/rezistentas HLL gadījumā. 2 – skatīt arī apakšpunktu „Infekcijas” turpmāk. 3 – skatīt arī apakšpunktu „Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības” turpmāk. 4 – skatīt arī apakšpunktu „Ar infūziju saistītas reakcijas” turpmāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu. 5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc MabThera terapijas

pabeigšanas. 6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, un

galvenokārt bija saistītas ar infūzijas izraisītām reakcijām. 7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem ziņots kā par nevēlamām blakusparādībām klīnisko pētījumu laikā, tomēr MabThera grupās ziņots par līdzīgu vai mazāku sastopamību, salīdzinot ar kontrolgrupām: hematotoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā 50% pacientu, kas piedalījās MabThera intravenozās zāļu formas klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, elpas trūkums, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes. Smagas ar infūziju saistītās reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12% gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagi sirdsdarbības traucējumi (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana), plaušu tūska, vairāku orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo intravenozo infūziju laikā, un astotajā MabThera (ietverošās) terapijas ciklā tie rodas <1% pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas MabThera izraisa B šūnu skaita samazināšanos aptuveni 70-80% pacientu, taču tā bija saistīta ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

108

Lielāka lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster sastopamība bija randomizētu pētījumu MabThera terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4% pacientu, kuri saņēma MabThera monoterapiju. Lielāks kopējais infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, rašanās biežums novērots MabThera līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērošanu. Divus gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam MabThera terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu MabThera bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā daļu no asinsrades cilmšūnu transplantācijas. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (PML) un vīrsuhepatīta C vīruss. Klīnisko pētījumu laikā aprakstīti arī letālas PML gadījumi, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kuri saņēma MabThera kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās MabThera un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.
Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības Klīniskos pētījumos, kuros MabThera monoterapiju lietoja 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2%, par anēmiju – 1,1%, bet par trombocitopēniju – 1,7% pacientu. MabThera 2 gadu balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērošanu, leikopēnijas (5%, salīdzinot ar 2%, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10%, salīdzinot ar 4%, 3./4. pakāpe) sastopamība bija lielāka. Trombocitopēnijas radās reti (<1%, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju 3./4. pakāpes leikopēnija (R-CHOP 88%, salīdzinot ar CHOP 79%), neitropēnija (R-CVP 24%, salīdzinot ar CVP 14%; R-CHOP 97%, salīdzinot ar CHOP 88%) radās biežāk nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Anēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās MabThera infūzijas.
MabThera pētījumos pacientiem ar Valdenstrema (Waldenstrom) makroglobulinēmiju pēc ārstēšanas uzsākšanas novērota pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un saistītiem simptomiem. IgM līmenis pēc tā paaugstināšanās atjaunojās līdz vismaz sākotnējam līmenim 4 mēnešu laikā.
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Kardiovaskulāras reakcijas MabThera monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8% pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Infūzijas laikā ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, un novērošanas grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām nevēlamām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3% pacientu, kuri ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar <1% novērošanas grupā. Pētījumos, kuros vērtēta MabThera lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirgošanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9%) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5%). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar MabThera infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošām saslimšanām, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās.
Elpošanas sistēma Ir ziņots par intesticiālas plaušu slimības gadījumiem, daži no kuriem beigušies letāli.
109

Neiroloģiski traucējumi Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2%), kurus ārstēja ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5%) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās uzraudzības perioda laikā.
Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas (NHL) ārstēšanai ievadīts MabThera, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu MabThera lietoja kopā ar ķīmijterapiju.
IgG līmenis Klīniskajā pētījumā, kurā vērtēja MabThera balstterapiju recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērošanas, gan MabThera grupā vidējais IgG līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērošanas grupā vidējais IgG līmenis vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet MabThera grupā nemainījās. Divu gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, MabThera grupā bija aptuveni 60%, bet novērošanas grupā tas samazinājās (36% pēc 2 gadiem).
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.
Īpašas pacientu grupas – MabThera monoterapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 g.v.) Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem (<65 gadiem) bija līdzīga.
Masīva slimība Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3. un 4. pakāpes NBP, nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6%, salīdzinot ar 15,4%). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība šajās abās grupās bija līdzīga.
Atkārtots terapijas kurss Procentuāli pacientu īpatsvars, kuriem novēroja NBP atkārtotu MabThera terapijas kursu laikā, bija līdzīgs kā pacientu īpatsvars pirmreizēja terapijas kursa laikā (jebkuras pakāpes un 3./4. pakāpes NBP).
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
110

4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā MabThera intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā MabThera deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti. Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.
MabThera subkutānās zāļu formas klīniskajā pētījumā SABRINA (BO22334) trijiem pacientiem subkutānā zāļu forma nejauši tika ievadīta intravenozi (maksimālā rituksimaba deva bija 2780 mg), taču nevēlamu ietekmi nenovēroja. Pacienti pēc pārdozēšanas vai medikamentozās terapijas kļūdas ir stingri jāuzrauga.
Pēcreģistrācijas laikā aprakstīti pieci MabThera pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nevēlamas blakusparādības nav aprakstītas. Divos gadījumos aprakstītas nevēlamas blakusparādības – gripai līdzīgi simptomi pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letāla elpošanas mazspēja pēc 2 g lielas rituksimaba devas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C02.
MabThera subkutānā zāļu forma satur rekombinantu cilvēka hialuronidāzi (rHuPH20) – enzīmu, ko izmanto ar to vienlaicīgi ievadīta savienojuma izkliedes un absorbcijas pastiprināšanai pēc subkutānas ievadīšanas.
Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95% visu B šūnu nehodžkina limfomās.
CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmšūnām, pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.
Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna, un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa noteiktu citotoksiskumu (complement-dependent cytotoxicity; CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.
Pēc pirmās MabThera devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (mediāni līdz pat 23 mēnešus atlabšanas periodam pēc indukcijas terapijas). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja tūlītēju B šūnu skaita samazināšanos perifērās asinīs pēc divām 1000 mg MabThera infūzijām, kas veiktas ar 14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties, sākot ar 24. nedēļu, un pēc 40. nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja skaita atjaunošanos, lietojot MabThera gan monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu.
111

Klīniskā pieredze par MabThera subkutānās zāļu formas lietošanu nehodžkina limfomas gadījumā
Klīniskā pieredze par MabThera subkutānās zāļu formas lietošanu nehodžkina limfomas gadījumā pamatota ar datiem, kas iegūti III fāzes klīniskā pētījumā (SABRINA BO22334), kurā piedalījās pacienti ar folikulāru limfomu (FL), un Ib fāzes devas noskaidrošanas/devas apstiprināšanas klīniskajā pētījumā (SparkThera BP22333), kurā piedalījās pacienti ar FL. Klīniskā pētījuma BP22333 rezultāti ir aprakstīti 5.2. apakšpunktā.
Klīniskais pētījums BO22334 (SABRINA) Divposmu, III fāzes, starptautiskā, daudzcentru, randomizētā, kontrolētā, atklātā klīniskā pētījumā piedalījās pacienti ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, un tajā pētīja MabThera subkutānās zāļu formas farmakokinētisko īpašību līdzvērtīgumu, kā arī efektivitāti un drošumu kombinācijā ar CHOP un CVP, salīdzinot ar MabThera intravenozo zāļu formu kombinācijā ar CHOP un CVP.
Pētījuma pirmā posma mērķis bija noskaidrot rituksimaba subkutāno devu, kas ļāva panākt ar MabThera intravenozo zāļu formu salīdzināmu MabThera subkutānās zāļu formas Cpirms nākamās devas seruma līmeni, lietojot ik pēc 3 nedēļām kā daļu no indukcijas terapijas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Pirmajā posmā tika iesaistīti iepriekš neārstēti pacienti (n=127) ar CD20 pozitīvu 1., 2. vai 3.a stadijas folikulāro limfomu. Otrajā posmā mērķis bija iegūt papildu datus par rituksimaba subkutānās zāļu formas efektivitāti un drošumu salīdzinājumā ar rituksimaba intravenozo zāļu formu, subkutāni lietojot pirmajā posmā noteikto devu 1400 mg. Otrajā posmā tika iesaistīti iepriekš neārstēti pacienti (n=283) ar CD20 pozitīvu 1., 2. vai 3.a stadijas folikulāro limfomu.
Kopumā pētījuma plānojums abos posmos bija identisks, un pacienti tika randomizēti šādās divās ārstēšanas grupās:
• MabThera subkutānā zāļu forma (n=205): pirmajā ciklā lietota MabThera intravenozā zāļu forma un 7 ciklos – MabThera subkutānā zāļu forma kombinācijā ar līdz astoņiem CHOP vai CVP ķīmijterapijas cikliem, tos ievadot ik pēc 3 nedēļām. MabThera intravenozo zāļu formu lietoja parastajā devā – 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma. MabThera subkutāno zāļu formu lietoja fiksētā devā pa 1400 mg. Pacienti, kuriem tika panākta vismaz daļēja atbildes reakcija (PR – partial response), turpināja pētījumu ar MabThera subkutānās zāļu formas balstterapiju vienu reizi ik pēc 8 nedēļām 24 mēnešus;
• MabThera intravenozā zāļu forma (n=205): astoņi MabThera intravenozās zāļu formas cikli kombinācijā ar līdz astoņiem CHOP vai CVP ķīmijterapijas cikliem, ievadot ik pēc 3 nedēļām. MabThera intravenozo zāļu formu lietoja parastajā devā – 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma. Pacienti, kuriem tika panākta vismaz PR, turpināja pētījumu ar MabThera intravenozās zāļu formas balstterapiju vienu reizi ik pēc 8 nedēļām 24 mēnešus.
Galvenie efektivitātes rezultāti 410 pacientu apvienotajā analīzē pētījuma SABRINA 1. un 2. posmā ir norādīti 2. tabulā.
112

2. tabula. Galvenie efektivitātes rezultāti pētījumā SABRINA (BO22334) (populācija, kurai paredzēta ārstēšana)

ORR a

Aprēķinātais rādītājs 95 % TI

Apvienotie 1. un 2. posma dati n = 410

Rituksimaba intravenozi ievadāmā
forma (n = 205)

Rituksimaba subkutāni ievadāmā
forma (n = 205)

84,49% (n = 174)

84,4% (n = 173)

[79,2%, 89,5%]

[78,7%, 89,1%]

CRR a

Aprēķinātais rādītājs 95 % TI

31,7% (n = 65) [25,4%, 38,6%]

32,2% (n = 66) [25,9%, 39,1%]

PFS b

Pacientu daļa ar PFS notikumu

34,6% (n = 71)

31,7% (n = 65)

Riska attiecība (95 % TI)

0,90 [0,64%, 1,26%]

ORR – (Overall Response Rate); kopējā atbildes reakcija CRR – (Complete Response Rate); pilnīga atbildes reakcija PFS - Dzīvildze bez progresēšanas (pacientu daļa ar notikumu, slimības progresēšanu/recidīvu vai jebkādu letālu iznākumu) a – indukcijas terapijas beigās b – galīgās analīzes laikā (58 mēnešu novērošanas mediāna)

Pētniecisko analīžu rezultāti liecināja, ka atbildes reakcijas rādītāji ĶVL, ķīmijterapijas veida un dzimuma apakšgrupās būtiski neatšķīrās no rādītājiem ITT populācijā.

Imunogenitāte MabThera subkutānās zāļu formas izstrādes programmā iegūtie dati liecina, ka antirituksimaba antivielu (ADA) veidošanās pēc subkutānas lietošanas ir salīdzināma ar to veidošanos pēc intravenozas lietošanas. Pētījumā SABRINA (BO22334) ārstēšanas izraisītu vai veicinātu antirituksimaba antivielu sastopamība bija reta un līdzīga intravenozās un subkutānās zāļu formas grupās (attiecīgi 1,9%, salīdzinot ar 2%). Ārstēšanas izraisītu vai veicinātu anti-rHuPH20 antivielu sastopamība bija 8% intravenozās zāļu formas grupā un 15% subkutānās zāļu formas grupā, un nevienam no pacientiem ar konstatētu pozitīvu anti-rHuPH20 antivielu statusu netika konstatēts pozitīvs neitralizējošo antivielu statuss.

Kopējais to pacientu proporcionālais daudzums, kuriem tika atklātas anti-rHuPH20 antivielas, novērošanas perioda laikā palika nemainīgs abās terapijas grupās. Anti-rituksimaba antivielas vai anti-rHuPH20 antivielu veidošanās klīniskā nozīme pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas nav zināma. Antirituksimaba vai anti-rHuPH20 antivielu klātbūtne redzami neietekmēja drošumu vai efektivitāti .

Klīniskā pieredze par MabThera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanu nehodžkina limfomas gadījumā

Folikulāra limfoma

Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju

Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika randomizēti vai nu CVP ķīmijterapijas grupā (ciklofosfamīds 750 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas
113

8 reizes), vai MabThera 375 mg/m2 un CVP kombinētās terapijas grupā (R-CVP). MabThera ievadīja katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā terapiju saņēma un efektivitāti analizēja 321 pacientam (162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Mediānais pacientu novērošanas laiks bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz brīdim, kad ārstēšana kļūst neefektīva (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001, log-rank tests). Pacientu, kuriem bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), proporcija R-CVP grupā (80,9%) bija ievērojami lielāka (p < 0,0001 Chi kvadrāta tests), salīdzinot ar CVP grupu (57,2%). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, par attiecīgi 33,6 un 14,7 mēnešiem (p < 0,0001, log-rank tests). Mediānais atbildes reakcijas ilgums bija 37,7 mēneši R-CVP grupā, savukārt CVP grupā tas bija 13,5 mēneši (p < 0,0001, log-rank tests).

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, liecināja par būtisku klīnisku ieguvumu (p=0,029, log-rank tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9% pacientiem R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1% pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja MabThera kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas, no laika atkarīgo rādītāju, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru klīnisko pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 3. tabulā.

3. tabula. Četru III fāzes randomizētu klīnisko pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc

MabThera lietošanas kopā ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas

gadījumā, galveno rezultātu apkopojums

Mediānais

Klīniskais pētījums

Ārstēšana, N

novērošanas ilgums,

ORR, %

CR, %

mēneši

Mediānā TTF/PFS/EFS,
mēneši

OS rādītāji,
%

CVP, 159

M39021

R-CVP, 162

53

57

10

81

41

CHOP, 205

GLSG’00

R-CHOP, 223

18

90

17

96

20

MCP, 96

OSHO-39 R-MCP, 105

47

75

25

92

50

CHVP-IFN,

183

FL2000

R-CHVP-IFN,

42

175

85

49

94

76

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm (Event Free Survival). TTP – laiks līdz progresēšanai vai nāvei. PFS – dzīvildze bez progresēšanas (Progression-Free Survival). TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei (Time to Treatment Failure). OS rādītājs – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Mediānais TTP: 14,7 33,6
P<0,0001
Mediānais TTF: 2,6 gadi
Nav sasniegts p < 0,001
Mediānā PFS: 28,8 Nav sasniegts p < 0,0001

53 mēneši 71,1 80,9
p=0,029
18 mēneši 90 95
p = 0,016
48 mēneši 74 87
p = 0,0096

Mediānā EFS: 36 Nav sasniegts
p < 0,0001

42 mēneši 84 91
p = 0,029

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) vai
114

R-FCM (n=44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti MabThera balstterapijas saņemšanai (n=505) vai novērošanai (n=513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējiem slimības rādītājiem un slimības statusu. MabThera balstterapija ietvēra vienu MabThera infūziju 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divu gadu garumā. Iepriekš definētā primārā analīze tika veikta pēc mediānā novērošanas laika, kas bija 25 mēneši no randomizācijas, balstterapija ar MabThera pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu izraisīja klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā mērķa kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas (PFS) — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (4. tabula). Nozīmīgu ieguvumu no balstterapijas ar MabTherakonstatēja arī attiecībā uz sekundārajiem mērķa kritērijiem — dzīvildzi bez notikuma (EFS), laiku līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT), laiku līdz nākamajai ķīmijterapijai (time to next chemotherapy; TNCT) un kopējo atbildes reakcijas rādītāju (ORR) primārajā analīzē (4. tabula). Pētījumā pagarinātā pacientu novērošanas laikā iegūtie dati (9 gadu novērošanas mediāna ) apstiprināja MabThera balstterapijas sniegto ilglaicīgo ieguvumu attiecībā uz PFS, EFS, TNLT un TNCT (4. tabula).
115

4. tabula. Efektivitātes rezultātu pārskats — MabThera balstterapija salīdzinājumā ar novērošanu protokolā definētajā primārajā analīzē un pēc 9 gadu novērošanas mediānas (galīgā analīze)

Primārā analīze

Galīgā analīze

(novērošanas mediāna: 25 (novērošanas mediāna: 9,0

mēneši)

gadi)

Novērošana MabThera Novērošana MabThera

N=513

N=505

N=513

N=505

Primārā efektivitāte

Dzīvildze bez slimības

NR

NR

4,06 gadi 10,49 years

progresēšanas (mediāna)

log-rank p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,50 (0,39; 0,64)

0,61 (0,52; 0,73)

riska mazināšanās

50%

39%

Sekundārā efektivitāte

Kopējā dzīvildze (mediāna)

NR

NR

NR

NR

log-rank p vērtība

0,7246

0,7948

riska attiecība (95% TI)

0,89 (0,45; 1,74)

1,04 (0,77; 1,40)

riska mazināšanās

11%

-6%

Dzīvildze bez notikuma (mediāna) 38 mēneši

NR

4,04 gadi

9,25 gadi

log-rank p vērtība

<0,0001

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,54 (0,43; 0,69)

0,64 (0,54; 0,76)

riska mazināšanās

46%

36%

TNLT (mediāna)

NR

NR

6,11 gadi

NR

log-rank p vērtība

0,0003

<0,0001

riska attiecība (95% TI)

0,61 (0,46; 0,80)

0,66 (0,55; 0,78)

riska mazināšanās

39%

34%

TNCT (mediāna)

NR

NR

9,32 gadi

NR

log-rank p vērtība

0,0011

0,0004

riska attiecība (95% TI)

0,60 (0,44; 0,82)

0,71 (0,59; 0,86)

riska mazināšanās

40%

39%

Kopējās atbildes reakcijas rādītājs*

55%

74%

61%

79%

Chi kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,33 (1,73; 3,15)

2,43 (1,84; 3,22)

Pilnīgas atbildes reakcijas

48%

67%

53%

67%

(CR/CRu) rādītājs*

Chi kvadrāta testa p vērtība

<0,0001

<0,0001

izredžu attiecība (95% TI)

2,21 (1,65; 2,94)

2,34 (1,80; 3,03)

* Balstterapijas/novērošanas beigās; galīgās analīzes rezultāti pamatojoties uz 73 mēnešu novērošanas mediānu.

NR: nav sasniegts klīnisko datu apkopošanas laikā (not reached), TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; TNLT: laiks

līdz nākamajai pretlimfomas terapijai.

MabThera balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (<60 gadi, >= 60 gadi), FLIPI indeksa (<=1, 2 vai >= 3), indukcijas terapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR/CRu vai PR). Balstterapijas sniegta ieguvuma pētnieciskās analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr paraugkopas bija mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, III fāzes pētījumā 465 pacientus ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu randomizēja pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n=231), vai MabThera un CHOP (R-CHOP, n=234). Šīs divas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacientus, kuri sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, randomizēja otrajā posmā MabThera balstterapijai (n=167) vai novērošanai (n=167).
116

MabThera balstterapija ietvēra vienu infūziju ar MabThera devu 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abās klīniskā pētījuma daļās. Pēc 31 mēnešusākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas mediānu R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu (skatīt 5. tabulu).

5. tabula. Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

R-CHOP (31 mēnešui novērošanas mediāna)

CHOP

R-CHOP

p-vērtība

Riska

samazināšanās1)

Primāra

efektivitāte

ORR2)

74%

87%

0,0003

NA

CR2)

16%

29%

0,0005

NA

PR2)

58%

58%

0,9449

NA

1) rādītāji tika aprēķināti, kā riska attiecības.

2) pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija

tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez reakcijas” (p < 0,0001)

Saīsinājumi: NA: nav pieejams (not available); ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR:

daļēja atbildes reakcija.

Pacientiem, kurus randomizēja pētījuma balstterapijas fāzei, mediānais novērošanas laiks bija 28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar MabThera izraisīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu (p < 0,0001 log-rank tests). Mediānā PFS bija 42,2 mēneši MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzi, progresējošas slimības vai nāves risks, lietojot MabThera balstterapiju, samazinājās par 61%, salīdzinot ar novērošanas grupu (95% TI; 45% -72%). Pēc Kaplāna-Maijera metodes aprēķinātais perioda bez progresēšanas rādītājs pēc 12 mēnešiem bija 78% MabThera balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57% novērošanas grupā. Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu MabThera balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu (p=0,0039 log-rank tests). MabThera balstterapija samazināja nāves risku par 56% (95% TI; 22% -75%).

117

6. tabula. Balstterapijas fāze: MabThera efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

novērošanu (28 mēnešu novērošanas mediāna)

Efektivitātes

Kaplāna-Meijera

Riska

raksturlielums

laika mediāna līdz gadījumam rādītājs samazināšanās

(mēneši)

Novērošana MabThera Log-rank

(N = 167)

(N=167) p vērtība

Dzīvildze bez slimības

14,3

42,2

<0,0001

61%

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0039

56%

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

<0,0001

50%

terapijai

Dzīvildze bez slimībasa

16,5

53,7

0,0003

67%

Apakšgrupas analīzes

PFS

CHOP

11,6

37,5

<0,0001

71%

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46%

CR

14,3

52,8

0,0008

64%

PR

14,3

37,8

<0,0001

54%

OS

CHOP

NR

NR

0,0348

55%

R-CHOP

NR

NR

0,0482

56%

NR: netika sasniegts; a: attiecas tikai uz pacientiem, kas sasniedz CR.

MabThera balstterapijas ieguvumu apstiprināja visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no indukcijas terapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR vai PR) (6. tabula). MabThera balstterapija nozīmīgi pagarināja mediāno PFS pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (mediānā PFS 37,5 mēneši, salīdzinot ar 11,6 mēnešiem, p < 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (mediānā PFS 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p=0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, MabThera balstterapija nodrošināja nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, doksorubicīns 50 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolons 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai MabThera 375 mg/m2 + CHOP (R-CHOP). MabThera ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un novērošanas mediāna ilgums bija aptuveni 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības statusu. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības izpausmēm pagarināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu, vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p=0,0001). Kaplāna-Meijera mediānās dzīvildzes bez slimības izpausmēm rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41%. Pēc 24
118

mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2% R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4% CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, ko veica, pamatojoties uz 60 mēnešu novērošanas mediānu, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p=0,0071); risks samazinājās par 32%.
Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcijas, dzīvildze bez progresēšanas, dzīvildze bez slimības, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP terapijas efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2% R-CHOP grupā un 62,4% CHOP grupā (p=0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46% un recidīva risks - par 51%. Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β2 mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība, ārpusmezglu lokalizācijas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāks par 0,83 un 0,95. R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.
Klīniski laboratoriskās atrades
Nevienam no 67 pacientiem, kuriem pārbaudīja HAMA, tās nekonstatēja. No 356 pacientiem, kuriem pārbaudīja ADA, 1,1% (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.
5.2. Farmakokinētiskās īpašības
Uzsūkšanās
Rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar FL pēc MabThera vienas subkutānas 375 mg/m2, 625 mg/m2 un 800 mg/m2 devas ievadīšanas salīdzināja ar tā farmakokinētiku pēc MabThera intravenozas 375 mg/m2 devas ievadīšanas. Pēc subkutānas ievadīšanas rituksimaba uzsūkšanās ir lēna, un maksimālā koncentrācija tiek sasniegta aptuveni 3 dienas pēc ievadīšanas. Pamatojoties uz populācijas FK analīzi noteiktā absolūtā biopieejamība ir 71%. Subkutāno devu intervālā no 375 mg/m2 līdz 800 mg/m2 rituksimaba kopējā iedarbība palielinājās proporcionāli devai. Farmakokinētiskie rādītāji, piemēram, klīrenss, izkliedes tilpums un eliminācijas pusperiods, abām zāļu formām bija salīdzināmi.
Klīniskais pētījums BP22333 (SparkThera) Divposmu, Ib fāzes klīniskais pētījums, lai pētītu MabThera subkutānās zāļu formas farmakokinētiku, drošumu un panesamību balstterapijas laikā pacientiem ar folikulāru limfomu (FL). Pētījuma 2. posmā balstterapijas laikā MabThera subkutāno zāļu formu fiksētā 1400 mg devā ar subkutānu injekciju ievadīja pēc vismaz viena MabThera intravenozās zāļu formas cikla FL slimniekiem, kuriem iepriekš bija atbildes reakcija uz MabThera intravenozo zāļu formu indukcijas terapijas laikā.
Dati par prognozētām mediānām Cmax vērtībām MabThera subkutānai zāļu formai un intravenozai zāļu formai apkopoti 7. tabulā.
119

7. tabula. Klīniskais pētījums BP22333 (SparkThera): uzsūkšanās – farmakokinētiskie rādītāji,

salīdzinot MabThera s.c. ar MabThera i.v.

MabThera

MabThera

subkutāni

intravenozi

Prognozētā Cmax mediāna 201

209

(q2m) µg/ml

Prognozētā Cmax mediāna 189

184

(q3m) µg/ml

MabThera subkutānās zāļu formas grupā Tmax mediāna bija aptuveni 3 dienas, salīdzinot ar intravenozās zāļu formas grupu, kur Tmax radās infūzijas beigās vai tuvu tās beigām.

Klīniskais pētījums BO22334 (SABRINA) Terapiju iepriekš nesaņēmušiem FL slimniekiem pēc pirmā MabThera intravenozās zāļu formas cikla MabThera subkutāno zāļu formu fiksētā devā pa 1400 mg subkutāni lietoja 6 ciklus indukcijas terapijas laikā ar 3 nedēļu starplaiku kombinācijā ar ķīmijterapiju. Rituksimaba Cmax serumā 7. cikla laikā abās terapijas grupās bija līdzīga, un ģeometriskās vidējās (CV%) vērtības intravenozās un subkutānās zāļu formas grupā bija attiecīgi 250,63 (19,01) μg/ml un 236,82 (29,41) μg/ml, savukārt ģeometrisko vidējo vērtību attiecība (Cmax s.c./Cmax i.v.) bija 0,941 (90% TI: 0,872, 1,015).

Izkliede/eliminācija

Klīniskos pētījumos BP22333 un BO22334 iegūtie dati par ģeometrisko vidējo Cpirms nākamās devas un ģeometrisko vidējo AUCτ apkopoti 8. tabulā.

8. tabula. Izkliede/eliminācija – farmakokinētiskie rādītāji, salīdzinot MabThera subkutāno un intravenozo zāļu formu

Klīniskais pētījums BP22333 (SparkThera)

Ģeometriskā vidējā Cpirms

Ģeometriskā vidējā Cpirms

Ģeometriskais Ģeometriskais vidējais AUCτ vidējais AUCτ

MabThera subkutānā zāļu forma MabThera intravenozā zāļu forma

nākamās devas
(q2m) µg/ml 32,2
25,9

nākamās devas
(q3m) µg/ml 12,1
10,9

2.ciklā (q2m)
µg.dienā/ml 5430
4012

2.ciklā (q3m)
µg.dienā/ml 5320
3947

Klīniskais pētījums BO22334 (SABRINA)

MabThera subkutānā zāļu forma MabThera intravenozā zāļu forma

Ģeometriskās vidējās Cpirms nākamās devas vērtības pirms devas ievadīšanas 8. ciklā µg/ml 134,6
83,1

Ģeometriskās vidējās AUC vērtības 7. ciklā µg.dienā/ml
3778
2734

Populācijas farmakokinētikas analīzē 403 folikulārās limfomas slimniekiem, kuri saņēma subkutānu un/vai intravenozu MabThera, vienu vai vairākas MabThera infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, populācijai tipiski nespecifiska klīrensa (CL1), sākotnējā specifiskā klīrensa (CL2), ko, domājams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V1) rādītāji bija attiecīgi 0,194 l dienā, 0,535 l dienā un 4,37 l dienā. Noteiktais mediānais MabThera subkutānās zāļu formas terminālais eliminācijas pusperiods bija 29,7 dienas (9,9 – 91,2 dienu robežās). Analīzes datu
120

kopā bija 6003 kvantitatīvi novērtējami paraugi, kas iegūti no 403 pacientiem, kuriem klīniskos pētījumos BP22333 (3736 paraugi no 277 pacientiem) un BO22334 (2267 paraugi no 126 pacientiem) rituksimabs ievadīts s.c. un/vai i.v. Divdesmit deviņos (0,48%) novērojumos pēc devas ievadīšanas (visi gadījumi klīniskā pētījumā BP22333) zāļu līmenis bija mazāks par kvantitīvās novērtēšanas robežu. Trūkstošu kovarianču mainīgo lielumu nebija, izņemot B šūnu skaitu pētījuma sākumā. Dati par audzēja slodzi terapijas sākumā bija pieejami tikai klīniskā pētījumā BO22334.
Īpašas pacientu grupas
Klīniskā pētījuma BO22334 septītajā ciklā ir aprakstīta ķermeņa lieluma ietekme uz rituksimaba iedarbības intensitātes atšķirību, lietojot subkutāno zāļu formu (pa 1400 mg ik pēc trim nedēļām) un intravenozo zāļu formu (pa 375 mg/m2 ik pēc trim nedēļām) – pacientiem ar mazu, vidēju un lielu ĶVL Cpirms nākamās devas attiecība bija 2,29, 1,31 un 1,41 (mazs, vidējs un liels ĶVL ir attiecīgi ≤ 1,70; 1,70–1,90; un ≥ 1,90 m2). Atbilstošo AUCτ vērtību attiecība bija 1,66, 1,17 un 1,32.
Pierādījumu par klīniski būtisku rituksimaba farmakokinētikas atkarību no vecuma un dzimuma nebija.
Anti-rituksimaba antivielas konstatēja tikai 13 pacientiem un tās neizraisīja klīniski būtisku līdzsvara stāvokļa klīrensa palielināšanos.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību, kā vien sagaidāmo farmakoloģisku B šūnu skaita samazināšanu perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.
Attīstības toksicitātes pētījumus veica ar Macaca sugas pērtiķiem, lietojot līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20. – 50. grūsnības dienā), un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr novēroja no devas atkarīgu farmakoloģisku B šūnu skaita samazināšanos augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.
Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem. Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba vai rHuPH20 ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem Bez tam ir pierādīts, ka rHuPH20 neietekmē spermas kvalitāti.
Embrija un augļa attīstības pētījumos ar pelēm rHuPH20 izraisīja augļa masas samazināšanos un implantācijas zudumu tad, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība pārsniedza cilvēkam terapijas laikā panākto. Pierādījumu par dismorfoģenēzi (t.i., teratoģenēzi), kas rastos rHuPH20 sistēmiskas iedarbības rezultātā, nav.
121

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20) L-histidīns L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts α,α-trehalozes dihidrāts L-metionīns Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nesaderība starp MabThera subkutāno zāļu formu un polipropilēna vai polikarbonāta šļirču materiālu vai tēraudu nesaturošām pārneses un injekcijas adatām, kā arī polietilēna Luer konusveida aizgriežņiem nav novērota.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 30 mēneši
Pēc pirmās atvēršanas Pēc pārneses no flakona šļircē MabThera subkutānās zāļu formas šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 48 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C-8 °C, un pēc tam 8 stundas 30 °C izkliedētā dienas gaismā.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, to sagatavošanai lietošanai jānotiek kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. Par uzglabāšanas laiku lietošanas laikā un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas apstākļus pēc iepakojuma pirmreizējās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Bezkrāsains 1. hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, alumīnija valcējumu un sārtu plastmasas noņemamu vāciņu. Flakonā ir 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.
Vienā kastītē ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
MabThera ir pildīts sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos. Flakoniem pievienota noņemama uzlīme ar informāciju par stiprumu, ievadīšanas veidu un zāļu indikāciju. Pirms zāļu lietošanas uzlīme jānoņem no flakona un jāpielīmē šļircei. Rīkojoties ar šļircēm un citiem medicīnā lietotiem asiem priekšmetiem, kā arī tos likvidējot, stingri jāievēro šādi nosacījumi: • adatas un šļirces nekad nedrīkst lietot atkārtoti; • visas izlietotās adatas un šļirces jāievieto aso priekšmetu tvertnē (pret caurduršanu drošas,
iznīcināmas tvertnes).
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
122

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/067/003 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 2. jūnijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 2. jūnijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
123

1. ZĀĻU NOSAUKUMS MabThera 1600 mg šķīdums subkutānām injekcijām
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS Katrs ml satur 120 mg rituksimaba (rituximab). Vienā flakonā ir 1600 mg/13,4 ml rituksimaba. Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un ir attīrīta ar afinitātes un jonapmaiņas hromatogrāfiju, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras. Palīgvielas ar zināmu iedarbību Šīs zāles satur mazāk kā 1 mmol nātrija vienā devā., proti, tās praktiski nesatur nātriju. Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA Šķīdums injekcijām. Dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA 4.1. Terapeitiskās indikācijas MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un recidivējošu/rezistentu hronisku limfoleikozi ārstēšanai (HLL). Ir pieejami tikai ierobežoti dati par efektivitāti un drošumu pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā MabThera, vai pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju. Papildu informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā. 4.2. Devas un lietošanas veids MabThera jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pirms katras MabThera ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un prethistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns. Ja MabThera nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.
124

Devas
Ieteicamā MabThera subkutānās zāļu formas deva pieaugušiem pacientiem nav atkarīga no pacienta ķermeņa virsmas laukuma un ir fiksēta 1600 mg deva, ko ievada subkutānas injekcijas veidā.
Visiem pacientiem pirms pirmās MabThera subkutānās injekcijas vienmēr ir jāsaņem pilna MabThera deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva. Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.
Svarīgi ir pārbaudīt zāļu marķējumu, lai pārliecinātos, ka pacientam tiek ievadīta atbilstoša zāļu forma (intravenoza vai subkutāna zāļu forma) un stiprums atbilstoši ordinācijai.
MabThera subkutānā zāļu forma nav paredzēta intravenozai ievadīšanai, un tā jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā. 1600 mg stiprums paredzēts subkutānai lietošanai tikai HLL ārstēšanai.
Lai mazinātu audzēja sabrukšanas sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms terapijas sākuma ieteicams profilaktiski sākt piemērotu hidratāciju un urikostatisku līdzekļu ievadīšanu. Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 109/l, neilgi pirms MabThera ievadīšanas ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona/prednizolona, lai mazinātu akūtu ar infūziju saistītu reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rašanās biežumu un smaguma pakāpi.
Ieteicamā MabThera deva kombinācijā ar ķīmijterapiju iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējušu/rezistentu slimību ir šāda: pirmā ārstēšanas cikla 0. dienā ievada MabThera intravenozo zāļu formu 375 mg/m2 devā, bet turpmāk MabThera subkutāno zāļu formu fiksētā 1600 mg devā injicē katra nākamā cikla 1. dienā (kopā: 6 cikli). Ķīmijterapija jāievada pēc MabThera ievadīšanas.
Devas pielāgošana terapijas laikā
MabThera devas samazināšana nav ieteicama. Lietojot MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Īpašas pacientu grupas
Pediatriskā populācija MabThera drošums un efektivitāte, lietojot bērniem vecumā līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g. v.) devas pielāgošana nav nepieciešama.
Lietošanas veids
Subkutānas injekcijas MabThera 1600 mg subkutāno zāļu formu jāievada tikai subkutānas injekcijas veidā, kas ilgst aptuveni 7 minūtes . Lai izvairītos no iespējamas adatas nosprostošanās, hipodermiskās injekcijas adata šļircei jāpievieno tieši pirms injekcijas.
MabThera subkutānā zāļu forma jāievada zem ādas vēdera sienā, un injekciju nekad nedrīkst veikt zonā, kur āda ir sarkana, ar asinsizplūdumu, jutīga, cieta vai kurā atrodas dzimumzīmes vai rētas.
Datu par injekcijas veikšanu citās ķermeņa daļās nav, tādēļ injekciju jāveic tikai vēdera sienā.
125

MabThera subkutānās zāļu formas terapijas kursa laikā citas subkutāni lietojamās zāles ieteicams injicēt citās vietās.
Ja injekcija tiek pārtraukta, pēc vajadzības to var atsākt tajā pašā vai citā vietā.
Intravenozās infūzijas veikšana Informāciju par devām un ievadīšanas veidu skatīt MabThera 100 mg un 500 mg koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai zāļu aprakstā (ZA).
4.3. Kontrindikācijas
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, hialuronidāzi vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numuru skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.
4.4. apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera subkutānas zāļu formas lietošanu reģistrētajām indikācijām nehodžkina limfomas ārstēšana (stiprums 1400 mg) un HLL ārstēšana (stiprums 1600 mg). Informāciju, kas saistīta ar citām indikācijām, skatīt MabThera intravenozās zāļu formas ZA.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija
MabThera lietošana var būt saistīta ar paaugstinātu progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) risku. Pacienti regulāri jākontrolē, vai nerodas jauni vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja rodas aizdomas par PML, turpmākā zāļu lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.
Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmākie izmeklējumi, arī MR skenēšana, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.
Ārstam jābūt īpaši modram attiecībā uz simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.
Ja pacientam rodas PML, MabThera lietošana jāpārtrauc pilnībā.
Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML, novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un MabThera lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai iznākuma uzlabošanos.
Ar zāļu ievadīšanu/infūziju saistītas reakcijas
MabThera ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas/ievadīšanas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.
126

Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk. Tās nav specifiski saistītas ar noteiktu MabThera ievadīšanas veidu un ir novērotas pēc abu zāļu formu lietošanas.
MabThera intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, un šīs reakcijas sākušās 30 minūšu - 2 stundu laikā pēc pirmās MabThera intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smagam citokīnu atbrīvošanās sindromam raksturīgs smags elpas trūkums, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, trīsas, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu infiltrāciju vai tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem, kuriem anamnēzē ir plaušu mazspēja vai plaušās ir audzēja infiltrācija, var būt augstāks nevēlama iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Ja rodas izteikts citokīnu atbrīvošanās sindroms, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās pacienta stāvoklis var pasliktināties, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to diagnozes izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.
Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 109/l), kā piemēram, pacienti ar HLL, kuriem varētu būt augstāks īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē ar īpašu piesardzību. Šie pacienti pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits vēl arvien ir >25 x 109/l.
Pēc proteīnu intravenozas ievadīšanas pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas jutības reakcijām. Atšķirībā no citokīnu atbrīvošanās sindroma, patiesas paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Ja MabThera ievadīšanas laikā rodas alerģiska reakcija, nekavējoties jābūt pieejamām zālēm paaugstinātas jutības reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), prethistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var būt līdzīgas citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.
Papildu reakcijas, par kurām ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.
Tā kā MabThera infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver iespēja 12 stundas pirms MabThera ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo līdzekļu lietošanu.
Visu veidu ar infūziju saistītās nevēlamās blakusparādības novērotas 77% pacientu, kas ārstēti ar MabThera intravenozo zāļu formu (tai skaitā 10% pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindroms, ko pavada hipotensija un bronhu spazmas) (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šie simptomi parasti ir atgriezeniski un izzūd pēc MabThera infūzijas pārtraukšanas un pretdrudža līdzekļa, prethistamīna līdzekļa un, dažkārt, skābekļa, intravenozas fizioloģiskā šķīduma vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdu lietošanas, ja nepieciešams. Informāciju par smagām reakcijām skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.
127

Ar ievadīšanu saistītās reakcijas novērotas līdz 50% pacientu, kas klīniskajos pētījumos ārstēti MabThera subkutāno zāļu formu. Reakcijas, kas radās 24 stundu laikā pēc subkutānās injekcijas, bija galvenokārt apsārtums, nieze, izsitumi un reakcijas injekcijas vietā, piemēram, sāpes, pietūkums un apsārtums, un šīs reakcijas parasti bija vieglas vai vidēji smagas (1. vai 2. pakāpe) un pārejošas (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuriem klīniskajos pētījumos MabThera vadīja subkutāni, ļoti bieži radās vietējas ādas reakcijas. Simptomi bija sāpes, pietūkums, sacietējums, asiņošana, apsārtums, nieze un izsitumi (skatīt 4.8. apakšpunktu). Dažas vietējās ādas reakcijas radās vairāk nekā 24 stundas pēc MabThera subkutānas ievadīšanas. Vairums vietējo ādas reakciju, kas novērotas pēc MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanas, bija vieglas vai vidēji smagas un izzuda bez specifiskas terapijas.
Pirms MabThera subkutānu injekciju uzsākšanas visiem pacientiem vispirms jāievada pilna MabThera deva ar intravenozu infūziju, izmantojot MabThera intravenozo zāļu formu. Augstākais ar ievadīšanu saistītas reakcijas risks parasti novērots pirmajā terapijas ciklā. Terapijas uzsākšana ar MabThera intravenozu infūziju ļauj ērtāk kontrolēt ar zāļu ievadīšanu saistītās reakcijas, samazinot intravenozās infūzijas ātrumu vai to pārtraucot.
Ja pirms terapijas aizstāšanas pacientiem nav bijis iespējams ievadīt vienu pilnu MabThera intravenozo infūziju, turpmākie terapijas cikli jāturpina ar MabThera intravenozo zāļu formu, līdz veiksmīgi ievadīta pilna intravenoza deva. Tādēļ terapijas aizstāšana ar MabThera subkutāno zāļu formu iespējama tikai otrā vai vēlākos terapijas ciklos.
Tāpat kā MabThera intravenozā zāļu forma, arī MabThera subkutānā zāļu forma jāievada telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas, un stingrā pieredzējuša veselības aprūpes speciālista uzraudzībā. Pirms katras MabThera subkutānās zāļu formas devas ievadīšanas vienmēr jāveic premedikācija, kas ietver pretsāpju/pretdrudža līdzekli un prethistamīna līdzekli. Jāapsver arī premedikācija ar glikokortikoīdiem.
Pēc MabThera subkutānas ievadīšanas pacienti jānovēro vismaz 15 minūtes. Pacientiem ar palielinātu paaugstinātas jutības reakciju risku var būt piemērots ilgāks novērošanas laiks.
Pacienti jābrīdina nekavējoties sazināties ar ārstējošo ārstu, ja jebkurā brīdī pēc zāļu ievadīšanas rodas simptomi, kas liecina par smagu paaugstinātas jutības reakciju vai citokīnu atbrīvošanās sindromu.
Sirds funkcijas traucējumi
Ar MabThera ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kuriem veic kardiotoksisku ķīmijterapiju, ir rūpīgi jānovēro.
Hematoloģiskā toksicitāte
Lai gan MabThera, lietojot monoterapijas veidā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. MabThera intravenozā zāļu forma bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietota 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.
MabThera lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā arī neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.
128

Infekcijas
MabThera terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). MabThera nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piemēram, tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu).
Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot MabThera lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņēmuši MabThera intravenozo zāļu formu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo pacientu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota informācija no viena pētījuma, kurā piedalījās pacienti ar recidivējušu/rezistentu HLL, liecina, ka MabThera lietošana var arī pasliktināt primāras vīrushepatīta B infekcijas iznākumu. Visiem pacientiem pirms MabThera terapijas uzsākšanas jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā ir jāiekļauj vismaz HBsAg un HBcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar MabThera. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (HBsAg vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Ļoti retos gadījumos ziņots par PML gadījumiem, pēcreģistrācijas laikā lietojot MabThera intravenozo zāļu formu HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmšūnu transplantācijas ietvaros.
Imunizācija
Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc MabThera terapijas pacientiem ar NHL un HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar MabThera ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma MabThera intravenozās zāļu formas monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija uz vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16%, salīdzinot ar 81%) un Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4%, salīdzinot ar 69%, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Tā kā abas slimības ir līdzīgas, var pieņemt, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi rezultāti, taču klīniskos pētījumos tas nav pētīts.
Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas un vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar MabThera.
Ādas reakcijas
Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar MabThera, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar MabThera.
Pacientiem ar HLL lietošana vienlaicīgi ar MabThera neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam nebija acīmredzamas fludarabīna un ciklofosfamīda ietekmes uz MabThera farmakokinētiku.
129

Pacientiem ar cilvēka antipeļu antivielu vai antivielu pret zāļvielu (human anti-mouse antibody/anti-drug antibody; HAMA/ADA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.
4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm MabThera terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas pretapaugļošanās metodes.
Grūtniecība
Zināms, ka IgG imūnglobulīni šķērso placentāro barjeru.
B šūnu līmenis cilvēka jaundzimušajiem pēc MabThera iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos, kuros būtu piedalījušās grūtnieces, nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies MabThera. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot MabThera, izņemot gadījumus, kad iespējamais ieguvums atsver iespējamo risku.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanās laikā ar MabThera un 12 mēnešus pēc MabThera terapijas.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba vai rekombinantas cilvēka hialuronidāzes (rHuPH20) ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu MabThera ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus, nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un nevēlamās blakusparādības liecina, ka MabThera neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Šajā apakšpunktā sniegtā informācija attiecas uz MabThera lietošanu onkoloģijā. Informāciju, kas saistīta ar autoimūno slimību indikācijām, lūdzu, skatīt MabThera intravenozās zāļu formas zāļu aprakstā.
Drošuma profila kopsavilkums
Izstrādes programmas laikā MabThera subkutānās zāļu formas drošuma profils bija līdzīgas tā intravenozās zāļu formas drošuma profilam, izņemot vietējās ādas reakcijas . Pacientiem, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu, vietējās ādas reakcijas, tai skaitā reakcijas injekcijas vietā, radās ļoti bieži. Trešās fāzes NHL pētījumā SABRINA (BO22334) par vietējām ādas reakcijām ziņoja līdz 20% pacientu, kuri saņēma MabThera subkutāno zāļu formu. Biežākās vietējās ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā bija eritēma injekcijas vietā (13%), sāpes injekcijas vietā (7%) un tūska injekcijas vietā (4%). Pēc subkutānas ievadīšanas novērotie traucējumi bija viegli vai vidēji smagi, izņemot vienu pacientu, kuram novēroja 3. intensitātes pakāpes vietēju ādas reakciju (izsitumus injekcijas vietā) pēc pirmās MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanas
130

reizes (2. ciklā). Jebkādas pakāpes vietējas ādas reakcijas MabThera subkutānās zāļu formas grupā visbiežāk novēroja pirmā subkutānās terapijas cikla laikā (2. ciklā), kam sekoja otrais, un ar turpmākajām injekcijām sastopamība samazinājās. Līdzīgas komplikācijas tika novērotas HLL SAWYER klīniskā pētījumā (BO25341), un par tām ziņoja līdz 42 % pacientu MabThera subkutānās zāļu formas grupā. Biežākās lokālās ādas reakcijas bija eritēma injekcijas vietā (26 %), sāpes injekcijas vietā (16 %) un pietūkums injekcijas vietā (5 %). Trešās pakāpes lokālas ādas reakcijas (eritēma injekcijas vietā, sāpes injekcijas vietā un pietūkums injekcijas vietā) SAWYER klīniskajā pētījumā radās 2 pacientiem.
Pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas aprakstītās nevēlamās blakusparādības
Ar MabThera subkutānās zāļu formas ievadīšanu saistītu akūtu reakciju risku pētīja trīs klīniskajos pētījumos: SparkThera un SABRINA (abi pētījumi bija par NHL), un SAWYER pētījumā par HLL. Klīniskajā pētījumā SABRINA par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām (≥ 3. pakāpe) pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas ziņots diviem pacientiem (2%). Šie traucējumi bija 3. pakāpes izsitumi injekcijas vietā un sausa mute. Klīniskajā pētījumā SparkThera nav iegūta informācija par smagām ar zāļu ievadīšanu saistītām reakcijām. SAWYER pētījumā (BO25341) smagas ar ievadīšanu saistītas reakcijas (≥ 3. pakāpe) pēc MabThera subkutānas ievadīšanas novēroja četriem pacientiem (5 %). Šie notikumi bija 4. pakāpes trombocitopēnija un 3. pakāpes trauksme, eritēma injekcijas vietā un nātrene.
Nevēlamās blakusparādības, par kurām ziņots MabThera intravenozās zāļu formas lietošanas laikā
Pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes ārstēšanā
Vispārējie dati par MabThera drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši MabThera monoterapijā (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas) vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Pacientiem, kuriem ievadīts MabThera, visbiežākā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ar infūzijām saistītas reakcijas, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās MabThera devas ir mazāka par 1%.
Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55% pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50% pacientu.
Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija: • ar infūziju saistītas reakcijas (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas
sindroms), skatīt 4.4. apakšpunktu; • infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu; • kardiovaskulāri traucējumi, skatīt 4.4. apakšpunktu.
Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).
NBP, par kurām ziņots, lietojot MabThera monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).
NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādītas kolonnā "nav zināmi".
131

Nevēlamo blakusparādību sarasts tabulā

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā

pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši MabThera monoterapijā/balstterapijā

vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu grupa

Infekcijas un infestācijas

bakteriālas infekcijas, vīrusu

sepse, +pneimonija, +febrila

nopietna vīrusa infekcija2

infekcijas, +bronhīts

infekcija, +herpes zoster, +elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas infekcijas, +akūts bronhīts, +sinusīts, vīrushepatīts B1

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

neitropēnija, leikopēnija, +febrila neitropēnija, +trombocito-

anēmija, +pancitopēnija, +granulocitopēnija

koagulācijas traucējumi, aplastiska anēmija, hemolītiska

pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā3

vēlīna neitropēnija3

pēnija

anēmija,

limfadeno-

pātija

Imūnās

ar infūziju

paaugstināta

anafilakse

audzēja

ar infūziju

sistēmas traucējumi

saistītas reakcijas4,

jutība

sabrukšanas sindroms,

saistīta akūta, atgriezeniska

angioneirotiskā tūska

citokīnu atbrīvošanās sindroms4,

trombocitopēnija 4

seruma

slimība

Vielmaiņas un

hiperglikēmija,

uztures

ķermeņa masas

traucējumi

samazināšanās,

perifēriska

tūska, sejas

tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstinā-

šanās,

hipokalcēmija

Psihiskie

depresija,

traucējumi

nervozitāte

Nervu sistēmas traucējumi

parestēzija, pavājināta

garšas sajūtas

perifēra neiropātija,

kraniāla neiropātija8,

jušana,

pārmaiņas

uzbudinājums,

sejas nerva paralīze5

citu sajūtu zudums5

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

Acu bojājumi

asaru

smagas

izdalīšanās

pakāpes

traucējumi, konjunktivīts

redzes zudums5

Ausu un labirinta

troksnis ausīs, ausu sāpes

dzirdes zudums5

bojājumi

132

Orgānu sistēmu grupa Sirds funkcijas traucējumi

Ļoti bieži

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

slikta dūša

Ādas un zemādas audu bojājumi

nieze, izsitumi, +alopēcija

Bieži

Retāk

+miokarda infarkts4 un 6, aritmija, +priekškambaru mirgošana, tahikardija, +sirdsdarbības traucējumi
hipertensija, ortostatiska hipotensija, hipotensija

+kreisā kambara mazspēja, +supraventrikulāra tahikardija, +kambaru tahikardija, +stenokardija, +miokarda išēmija, bradikardija

bronhu spazmas4, respiratora slimība, sāpes krūtīs, elpas trūkums, klepus pastiprināšanās, iesnas vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīšanas traucējumi, stomatīts, aizcietējums, dispepsija, anoreksija, rīkles kairinājums
nātrene, svīšana, svīšana naktī, +ādas bojājums

astma, obliterējošs bronhiolīts, plaušu slimība, hipoksija
vēdera palielināšanās

Skeletamuskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi
Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

paaugstināts tonuss, mialģija, artralģija, muguras sāpes, kakla sāpes, sāpes

drudzis, drebuļi, astēnija, galvassāpes

audzēja sāpes, pietvīkums, savārgums, saaukstēšanās sindroms, +nespēks, +drebuļi, +vairāku orgānu mazspēja4

sāpes infūzijas vietā

133

Reti

Ļoti reti

smagi sirdsdarbības traucējumi4 un 6

sirds mazspēja4 un 6

Nav zināmi

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklastisks

vaskulīts

intersticiāla

elpošanas

plaušu slimība7 mazspēja4

infiltrāti plaušās

perforācija kuņģa un zarnu traktā7

smagas bullozas ādas reakcijas, Stīvensa-Džo nsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms)7

nieru mazspēja4

Orgānu

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

sistēmu grupa

Izmeklējumi pazemināts IgG

līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem) reakcijām.

Norādīts tikai pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs. 1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/rezistentas HLL gadījumā. 2 – skatīt arī apakšpunktu „Infekcijas” turpmāk. 3 – skatīt arī apakšpunktu „Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības” turpmāk. 4 – skatīt arī apakšpunktu „Ar infūziju saistītas reakcijas” turpmāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu. 5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc MabThera terapijas

pabeigšanas. 6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, un

galvenokārt bija saistītas ar infūzijas izraisītām reakcijām. 7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem ziņots kā par nevēlamām blakusparādībām klīnisko pētījumu laikā, tomēr MabThera grupās ziņots par līdzīgu vai mazāku sastopamību, salīdzinot ar kontrolgrupām: hematotoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā 50% pacientu, kas piedalījās MabThera intravenozās zāļu formas klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, elpas trūkums, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes. Smagas ar infūziju saistītās reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12% gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagi sirdsdarbības traucējumi (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana), plaušu tūska, vairāku orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo intravenozo infūziju laikā, un astotajā MabThera (ietverošās) terapijas ciklā tie rodas <1% pacientu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Infekcijas MabThera izraisa B šūnu skaita samazināšanos aptuveni 70-80% pacientu, taču tā bija saistīta ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster sastopamība bija randomizētu pētījumu MabThera terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4% pacientu, kuri saņēma MabThera monoterapiju. Lielāks kopējais infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, rašanās biežums novērots MabThera līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērošanu. Divus gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam MabThera terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu MabThera bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā daļu no asinsrades cilmšūnu transplantācijas. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (PML) un vīrsuhepatīta C vīruss. Klīnisko pētījumu laikā aprakstīti arī letālas PML gadījumi, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kuri saņēma MabThera kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējušu/rezistentu HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas (gan reaktivācijas, gan primāras infekcijas) sastopamība bija 2 % R-FC grupā un 0 % FC grupā. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās MabThera un kuriem iepriekš jau bija

134

Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.
Hematoloģiskas nevēlamas blakusparādības Klīniskos pētījumos, kuros MabThera monoterapiju lietoja 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2%, par anēmiju – 1,1%, bet par trombocitopēniju – 1,7% pacientu. MabThera 2 gadu balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērošanu, leikopēnijas (5%, salīdzinot ar 2%, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10%, salīdzinot ar 4%, 3./4. pakāpe) sastopamība bija lielāka. Trombocitopēnijas radās reti (<1%, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju 3./4. pakāpes leikopēnija (R-CHOP 88%, salīdzinot ar CHOP 79%, R-FC 23 %, salīdzinot ar FC 12 %), 3./4. pakāpes neitropēnija (R-CVP 24%, salīdzinot ar CVP 14%; R-CHOP 97%, salīdzinot ar CHOP 88%, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā), 3./4. pakāpes pancitopēnija (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā)) radās biežāk nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai ķīmijterapiju. Pētījumos par MabThera intravenozo zāļu formu iepriekš neārstētiem pacientiem ar HLL un pacientiem ar recidivējušu/rezistentu HLL pierādīts, ka pēc ārstēšanas ar MabThera un FC kombināciju līdz 25 % ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (neitrofilo leikocītu skaits no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas saglabājās mazāks par 1 x 109/l) vai radās vēlu (pacientiem, kuriem iepriekš nebija bijusi ilgstoša neitropēnija vai tā bija izzudusi pirms 42. dienas, neitrofilo leikocītu skaits bija mazāks par 1 x 109/l vairāk nekā 42 dienas pēc pēdējās devas). Anēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās MabThera infūzijas. HLL pirmās līnijas terapijas pētījumā pacientiem ar C stadiju pēc Binet klasifikācijas R-FC grupā novēroja vairāk blakusparādību nekā FC grupā (R-FC 83 % un FC 71 %). Recidivējušas/rezistentas HLL pētījumā 3./4. pakāpes trombocitopēniju novēroja 11 % pacientu R-FC grupā un 9 % pacientu FC grupā.
MabThera pētījumos pacientiem ar Valdenstrema (Waldenstrom) makroglobulinēmiju pēc ārstēšanas uzsākšanas novērota pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un saistītiem simptomiem. IgM līmenis pēc tā paaugstināšanās atjaunojās līdz vismaz sākotnējam līmenim 4 mēnešu laikā.
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Kardiovaskulāras reakcijas MabThera monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8% pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Infūzijas laikā ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kuri ārstēti ar MabThera, un novērošanas grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām nevēlamām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3% pacientu, kuri ārstēti ar MabThera, salīdzinot ar <1% novērošanas grupā. Pētījumos, kuros vērtēta MabThera lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirgošanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9%) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5%). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar MabThera infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošām saslimšanām, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL gadījumā 3. vai 4. pakāpes sirds funkciju traucējumu kopējā sastopamība bija zema gan pirmās līnijas terapijas pētījumā (4 % R-FC, 3 % FC), gan recidivējušas/rezistentas slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).
Elpošanas sistēma Ir ziņots par intesticiālas plaušu slimības gadījumiem, daži no kuriem beigušies letāli.
135

Neiroloģiski traucējumi Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2%), kurus ārstēja ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5%) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās uzraudzības perioda laikā. HLL gadījumā 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija zema gan pirmās līnijas terapijas pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējušas/rezistentas slimības pētījumā (3 % R-FC, 3 % FC).
Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas (NHL) ārstēšanai ievadīts MabThera, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu MabThera lietoja kopā ar ķīmijterapiju.
IgG līmenis Klīniskajā pētījumā, kurā vērtēja MabThera balstterapiju recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērošanas, gan MabThera grupā vidējais IgG līmenis bija zemāks par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērošanas grupā vidējais IgG līmenis vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet MabThera grupā nemainījās. Divu gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, MabThera grupā bija aptuveni 60%, bet novērošanas grupā tas samazinājās (36% pēc 2 gadiem).
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam dažkārt bija letāls iznākums.
Īpašas pacientu grupas – MabThera monoterapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 g.v.) Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem pacientiem un jaunākiem pacientiem (<65 gadiem) bija līdzīga.
Masīva slimība Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3. un 4. pakāpes NBP, nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6%, salīdzinot ar 15,4%). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība šajās abās grupās bija līdzīga.
Atkārtots terapijas kurss Procentuāli pacientu īpatsvars, kuriem novēroja NBP atkārtotu MabThera terapijas kursu laikā, bija līdzīgs kā pacientu īpatsvars pirmreizēja terapijas kursa laikā (jebkuras pakāpes un 3./4. pakāpes NBP).
Pacientu apakšgrupas — MabThera kombinētā terapija Gados vecāki pacienti (≥65 gadi) Gados vecākiem pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējušu/rezistentu HLL asins un limfātiskās sistēmas 3./4. pakāpes blakusparādību sastopamība bija lielāka nekā gados jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai recidivējušu/rezistentu HLL.
136

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām
Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā MabThera intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā MabThera deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti. Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.
MabThera subkutānās NHL zāļu formas klīniskajā pētījumā SABRINA (BO22334) trijiem pacientiem subkutānā zāļu forma nejauši tika ievadīta intravenozi (maksimālā rituksimaba deva bija 2780 mg), taču nevēlamu ietekmi nenovēroja. Pacienti pēc MabThera pārdozēšanas vai medikamentozās terapijas kļūdas ir stingri jāuzrauga.
Pēcreģistrācijas laikā aprakstīti pieci MabThera pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nevēlamas blakusparādības nav aprakstītas. Divos gadījumos aprakstītas nevēlamas blakusparādības – gripai līdzīgi simptomi pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letāla elpošanas mazspēja pēc 2 g lielas rituksimaba devas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01X C02.
MabThera subkutānā zāļu forma satur rekombinantu cilvēka hialuronidāzi (rHuPH20) – enzīmu, ko izmanto ar to vienlaicīgi ievadīta savienojuma izkliedes un absorbcijas pastiprināšanai pēc subkutānas ievadīšanas.
Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95% visu B šūnu nehodžkina limfomās.
CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmšūnām, pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.
Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna, un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa noteiktu citotoksiskumu (complement-dependent cytotoxicity; CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.
Pēc pirmās MabThera devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem ārstēja ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (mediāni līdz pat 23 mēnešus atlabšanas
137

periodam pēc indukcijas terapijas). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu novēroja tūlītēju B šūnu skaita samazināšanos perifērās asinīs pēc divām 1000 mg MabThera infūzijām, kas veiktas ar 14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties, sākot ar 24. nedēļu, un pēc 40. nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja skaita atjaunošanos, lietojot MabThera gan monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu. Klīniskā pieredze par MabThera subkutāno zāļu formu hroniskas limfoleikozes ārstēšanā Divu posmu, daudzcentru, nejaušinātā, nemaskētā, paralēlu grupu Ib fāzes pētījumā (SAWYER BO25341) piedalījās pacienti ar iepriekš neārstētu HLL, lai novērtētu MabThera subkutānās zāļu formas farmakokinētikas īpašību līdzvērtīgumu, kā arī tās efektivitāti un drošumu kombinācijā ar ķīmijterapiju. Pirmā posma mērķis bija noskaidrot MabThera subkutānās zāļu formas devu, kuras lietošanas gadījumā panāktais MabThera Cpirms nākamās devas līmenis serumā ir līdzīgs līmenim pēc MabThera intravenozās zāļu formas lietošanas. Kopumā šajā posmā tika iesaistīti 64 pacienti ar HLL jebkurā MabThera intravenozās zāļu formas un ķīmijterapijas kombinētās lietošanas brīdī pirms 5. cikla. Pētījuma otrajam posmam tika izvēlēta MabThera subkutānās zāļu formas 1600 mg deva. Otrā posma mērķis bija pierādīt novērotā Cpirms nākamās devas līmeņa līdzvērtīgumu izvēlētajai MabThera subkutānai devai un atsauces MabThera intravenozai devai. Kopumā 176 pacienti ar HLL tika randomizēti vienā no šādām divām ārstēšanas grupām: • MabThera subkutāni (n= 88); 1. ciklā MabThera ievadīja intravenozi 375 mg/m2 devā kombinācijā ar ķīmijterapiju, bet turpmākos ciklos (2.–6.) MabThera ievadīja subkutāni 1600 mg devā kombinācijā ar ķīmijterapiju. • MabThera intravenozi (n= 88): 1. ciklā MabThera ievadīja intravenozi 375 mg/m2 devā kombinācijā ar ķīmijterapiju, pēc tam ievadīja līdz 5 cikliem MabThera intravenozi 500 mg/m2 devā kombinācijā ar ķīmijterapiju. Atbildes reakcijas rādītāji 176 pacientu analīzē pētījuma SAWYER 2. posmā ir norādīti 2. tabulā.
138

2. tabula. Efektivitātes rezultāti pētījumā SAWYER (BO25341) (populācija, kurai paredzēta ārstēšana)

ORR a

Aprēķinātais rādītājs 95 % TI

2. posms n = 176

Rituksimaba intravenozi ievadāmā
forma (n = 88)

Rituksimaba subkutāni ievadāmā
forma (n = 88)

80,7% (n = 71)

85,2% (n = 75)

[70,9%, 88,3%]

[76,1%, 91,9%]

CRR a

Aprēķinātais rādītājs 95 % TI

31,8% (n = 28) [22,3%, 42,6%]

27,3% (n = 24) [18,3%, 37,8%]

PFS b

Pacientu daļa ar PFS notikumu 42,0% (n = 37)

34,1% (n = 30)

Riska attiecība (95 % TI)

0,76 [0,47%, 1,23%]

ORR – (Overall Response Rate); kopējā atbildes reakcija
CRR – (Complete Response Rate); pilnīga atbildes reakcija
PFS - Dzīvildze bez progresēšanas (pacientu daļa ar notikumu, slimības progresēšanu/recidīvu vai jebkādu letālu iznākumu) a – 3 mēneša novērošanas vizītes laikā (2. stadija) b – galīgās analīzes laikā (53 mēnešu novērošanas mediāna)

Šie rezultāti apstiprina, ka MabThera 1600 mg subkutānās zāļu formas un MabThera 500 mg/m2 intravenozās zāļu formas ieguvuma/riska attiecība ir līdzīga.

Imunogenitāte MabThera subkutānās zāļu formas izstrādes programmā iegūtie dati liecina, ka antirituksimaba antivielu () veidošanās pēc subkutānas lietošanas ir salīdzināma ar to veidošanos pēc intravenozas lietošanas. SAWYER pētījumā (BO25341) ārstēšanas izraisīta/pastiprināta anti-rituksimaba antivielu sastopamība abās ārstēšanas grupās bija līdzīga: 15 % intravenozā grupā un 12 % subkutānā grupā. Ārstēšanas izraisītu vai pastiprinātu anti-rHuPH20 antivielu sastopamība, ko noteica tikai pacientiem subkutānā grupā, bija 12 %. Nevienam pacientam, kuram tika konstatētas anti-rHuPH20 antivielas, nebija pozitīvas atrades neitralizējošu antivielu testā.

Anti-rituksimaba vai anti-rHuPH20 antivielu veidošanās klīniskā nozīme pēc MabThera subkutānās zāļu formas lietošanas nav zināma. Anti-rituksimaba vai anti-rHuPH20 antivielas neietekmēja MabThera drošumu, efektivitāti vai FK.

Klīniskā pieredze par MabThera koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai lietošanu hroniskas limfoleikozes ārstēšanā

Divos nemaskētos, nejaušinātos pētījumos 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar recidivējušu/rezistentu HLL tika randomizēti vai nu FC ķīmijterapijas grupā (fludarabīns pa 25 mg/m2, ciklofosfamīds pa 250 mg/m2 1.–3. dienā) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai arī MabThera un FC kombinācijas (R-FC) grupā. MabThera lietoja 375 mg/m2 devā pirmā cikla pirmajā dienā pirms ķīmijterapijas un 500 mg/m2 devā katra nākamā ārstēšanas cikla 1. dienā. Pacienti netika iekļauti pētījumā par recidivējušu/rezistentu HLL, ja viņi iepriekš bija ārstēti ar monoklonālajām antivielām vai slimība bija rezistenta pret fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu (nebija iespējams panākt vismaz 6 mēnešus ilgu daļēju remisiju). Efektivitāti analizēja 810 pacientiem (403 R-FC, 407 FC) pirmās līnijas terapijas grupā (2.a un 2.b tabula) un 552 pacientiem (276 R-FC, 276 FC) recidivējušas/rezistentas slimības grupā (3. tabula).

139

Pirmās līnijas pētījumā pēc vidēji 48,1 mēneša novērošanas vidējā PFS bija 55 mēneši R-FC grupā un 33 mēneši FC grupā (p < 0,0001, log-rank tests). Kopējās dzīvildzes analīzē tika konstatēts, ka R-FC terapija sniedz nozīmīgu ieguvumu, salīdzinot ar tikai FC ķīmijterapiju (p = 0,0319, log-rank tests; 2.a tabula). PFS ieguvums pastāvīgi tika novērots vairumā pacientu apakšgrupu, kas tika analizētas atkarībā no slimības riska pētījuma sākumā (t.i. A-C stadija pēc Binet klasifikācijas; 2.b tabula).

2.a tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās līnijas terapija

Efektivitātes rezultātu pārskats MabThera un FC kombinācijai salīdzinot ar tikai

FC— 48,1 mēnešu novērošanas mediāna

Efektivitātes raksturlielums Kaplāna-Meijera aprēķināta laika

Riska

mediāna līdz notikumam (mēneši)

samazinājums

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS) Kopējā dzīvildze

FC (N = 409) 32,8
NS

R-FC (N=408) 55,3
NS

Log-rank p vērtība < 0,0001
0,0319

45 % 27 %

Dzīvildze bez notikuma

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Atbildes reakcijas biežums (CR, 72,6 % nPR vai PR)
CR biežums 16,9 %

85,8 %

< 0,0001

NA

36,0 %

< 0,0001

NA

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)** 48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

< 0,0001

42 %

Atbildes reakcijas biežums un CR biežums analizēts, izmantojot Chi kvadrāta testu. NS: nav sasniegts; NA: nav attiecināms. *: piemērojams tikai pacientiem, kuriem panākta CR, nPR, PR **: piemērojama tikai pacientiem, kuriem panākta CR

2.b tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās līnijas terapija Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no stadijas pēc Binet klasifikācijas (ITT) – 48,1 mēnešu novērošanas mediāna

Dzīvildze bez slimības progresēšanas (PFS)

Pacientu skaits Riska attiecība (95 % TI)

p vērtība (Wald tests, nekoriģēta)

FC R-FC

A stadija pēc Binet klasifikācijas 22

18

0,39 (0,15; 0,98) 0,0442

B stadija pēc Binet klasifikācijas 259 263 0,52 (0,41; 0,66) < 0,0001

C stadija pēc Binet klasifikācijas 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

TI: ticamības intervāls

Recidivējušas/rezistentas slimības pētījumā mediāna dzīvildzei bez slimības progresēšanas (primārais mērķa kritērijs) bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p=0,0002, log-rank tests). PFS ieguvums tika novērots gandrīz visās analizētajās pacientu apakšgrupās atkarībā no slimības riska pētījuma sākumā. Salīdzinot ar FC grupu, R-FC grupā bija nedaudz lielāka kopējā dzīvildze, taču šī atšķirība nebija statistiski nozīmīga.

3. tabula. Recidivējušas/rezistentas hroniskas limfoleikozes terapija — Efektivitātes rezultātu

pārskats MabThera un FC kombinācijai salīdzinot ar tikai FC (25,3 mēnešu novērošanas

mediāna)

Efektivitātes raksturlielums Kaplāna-Meijera aprēķināta laika mediāna Riska

līdz notikumam (mēneši)

samazinājums

FC

R-FC

Log-rank

(N = 276) (N=276) p vērtība

Dzīvildze bez slimības

20,6

30,6

0,0002

35 %

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze

51,9

NS

0,2874

17 %

140

Efektivitātes raksturlielums Dzīvildze bez notikuma

Kaplāna-Meijera aprēķināta laika mediāna

līdz notikumam (mēneši)

FC

R-FC

Log-rank

(N = 276) (N=276) p vērtība

19,3

28,7

0,0002

Riska samazinājums
36 %

Atbildes reakcijas biežums

58,0 %

69,9 %

0,0034

NA

(CR, nPR vai PR)

CR biežums 13,0 %

24,3 %

0,0007

NA

Atbildes reakcijas ilgums*

27,6

39,6

0,0252

Dzīvildze bez slimības

42,2

39,6

0,8842

(DFS)**

Laiks līdz jaunai HLL

34,2

NS

0,0024

ārstēšanai

Atbildes reakcijas biežums un CR biežums analizēts, izmantojot Chi kvadrāta testu.

*: piemērojams tikai pacientiem, kuriem panākta CR, nPR, PR; NS: nav sasniegts

**: piemērojama tikai pacientiem, kuriem panākta CR.

31 % -6 % 35 %
NA: nav attiecināms

Arī citos atbalstošos pētījumos, kuros pacientiem ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējušu/rezistentu HLL MabThera lietots kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām (arī CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustīnu un kladribīnu), pierādīts labs kopējais atbildes reakcijas biežums ar PFS ieguvumu, lai gan ar mēreni izteiktāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi atbalsta MabThera lietošanu kopā ar jebkuru ķīmijterapiju. Dati par aptuveni 180 pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar MabThera, liecina par klīnisku ieguvumu (arī CR ieguvumu) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar MabThera.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar HLL. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Iepriekš neārstētiem pacientiem ar HLL MabThera fiksētā 1600 mg deva subkutāni tika ievadīta 5 ciklus ar 4 nedēļu intervālu, pirms tam pirmajā ciklā lietojot MabThera intravenozo zāļu formu; šīs zāles lietoja kombinācijā ar ķīmijterapiju (fludarabīnu un ciklofosfamīdu (FC)). Subkutānās zāļu formas grupā MabThera Cmax serumā 6. ciklā bija mazāka nekā intravenozās zāļu formas grupā: ģeometriskās vidējās (CV %) vērtības bija attiecīgi 202 μg/ml (36,1) un 280 μg/ml (24,6) un atbilstošā ģeometrisko vidējo vērtību attiecība (Cmax, s.c./Cmax, i.v.) bija 0,719 (90 % TI: 0,653; 0,792). Ģeometriskā vidējā tmax MabThera subkutānās zāļu formas grupā bija aptuveni 3 dienas, turpretī MabThera intravenozās zāļu formas grupā tmax tika panākta infūzijas beigās vai neilgi pēc tām. MabThera subkutānas zāļu formas grupā ģeometriskā vidējā Cpirms nākamās devas (CV %) vērtība 5. ciklā (pirms 6. cikla devas) bija lielāka nekā MabThera intravenozās terapijas grupā: attiecīgi 97,5 µg/ml (42,6) un 61,5 µg/ml (63,9) un atbilstošā koriģētā ģeometrisko vidējo vērtību attiecība [90 % TI] bija 1,53 [1,27 - 1,85]. Arī ģeometriskā vidējā AUC (CV%) vērtība 6. ciklā MabThera subkutānās zāļu formas grupā bija lielāka nekā intravenozās zāļu formas grupā: attiecīgi 4088 µg•dienas/ml (34,2) un 3630 µg•dienas/ml (32,8) un atbilstošā koriģētā ģeometrisko vidējo vērtību attiecība [90 % TI] bija 1,10 [0,98; 1,24]. Pamatojoties uz pētījuma BO25341 (SAWYER) populācijas FK analīzi noteiktā absolūtā biopieejamība ir 68,4%.

141

Izkliede/eliminācija
Noteiktais MabThera 1600 mg subkutānās zāļu formas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 30 dienas, klīrenss ir aptuveni 0,22 l/dienā un izkliedes tilpums centrālajā nodalījumā ir 4,65 l.
Īpašas pacientu grupas
Kā tas ir raksturīgi visām monoklonālām antivielām, rituksimaba FK parametri ir atkarīgi no pacienta auguma. Visu klīrensu un izkliedes tilpumu raksturojošo parametru vērtības palielinās, palielinoties ķermeņa virsmas laukumam (ĶVL). Turklāt sievietēm centrālais izkliedes tilpums ir nedaudz (par 9 %) mazāks nekā vīriešiem. Palielinoties ĶMI, samazinās subkutāni ievadāmās zāļu formas uzsūkšanos raksturojošo parametru vērtības. Konvencionālas simulācijas laikā apkopojot jebkāda lieluma auguma ietekmi uz rituksimaba iedarbības intensitāti, novērots: lai gan fiksētu devu subkutāna ievadīšana maza un liela auguma pacientiem izraisa lielākas iedarbības intensitātes (AUC un Cpirms nākamās devas) atšķirības nekā pēc ķermeņa masas pielāgotu devu intravenoza ievadīšana, subkutāna ievadīšana visu auguma lieluma grupu pacientiem ļauj saglabāt tādas Cpirms nākamās devas un AUC vērtības, kas nav mazākas par tām, kas tiek sasniegtas pēc intravenozas ievadīšanas, panākot tādu pašu mērķa piesātinājumu kā pēc intravenozas ievadīšanas. Pacientiem ar ķermeņa masu > 90 kg Cpirms nākamās devas vērtības pēc intravenozas un subkutānas ievadīšanas bija identiskas. Pacientiem ar ķermeņa masu 60–90 kg un < 60 kg vidējās Cpirms nākamās devas vērtības pēc intravenozas ievadīšanas bija par attiecīgi 16 un 34 % mazākas nekā pēc subkutānas ievadīšanas. Pacientiem ar lielu ĶVL tritili Cpirms nākamās devas vērtības pēc intravenozas un subkutānas ievadīšanas bija identiskas. Pacientiem ar vidēju un mazu ĶVL tritili vidējās Cpirms nākamās devas vērtības pēc intravenozas ievadīšanas bija par attiecīgi 12 un 26% mazākas nekā pēc subkutānas ievadīšanas.
Papildus atkarībai no ķermeņa lieluma, no laika atkarīgais klīrenss pacientiem, kuriem terapijas sākumā audzēji bija lielāki, bija ātrāks, un tas atbilst mērķa mediētai eliminācijai. Ātrāks no laika atkarīgais klīrenss pacientiem, kuriem ir smagāka slimība, var vājināt sākotnējās iedarbības intensitāti, un var būt vajadzīgs ilgāks laiks, lai sasniegtu tādu pašu iedarbības intensitāti kā pacientiem ar vieglāku slimību.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību, kā vien sagaidāmo farmakoloģisku B šūnu skaita samazināšanu perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.
Attīstības toksicitātes pētījumus veica ar Macaca sugas pērtiķiem, lietojot līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20. – 50. grūsnības dienā), un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr novēroja no devas atkarīgu farmakoloģisku B šūnu skaita samazināšanos augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.
Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgstoši pētījumi ar dzīvniekiem. Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba vai rHuPH20 ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem Bez tam ir pierādīts, ka rHuPH20 neietekmē spermas kvalitāti.
Embrija un augļa attīstības pētījumos ar pelēm rHuPH20 izraisīja augļa masas samazināšanos un implantācijas zudumu tad, ja tā sistēmiskā kopējā iedarbība pārsniedza cilvēkam terapijas laikā panākto. Pierādījumu par dismorfoģenēzi (t.i., teratoģenēzi), kas rastos rHuPH20 sistēmiskas iedarbības rezultātā, nav.
142

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20) L-histidīns L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts α,α-trehalozes dihidrāts L-metionīns Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
6.2. Nesaderība
Nesaderība starp MabThera subkutāno zāļu formu un polipropilēna vai polikarbonāta šļirču materiālu vai tēraudu nesaturošām pārneses un injekcijas adatām, kā arī polietilēna Luer konusveida aizgriežņiem nav novērota.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 30 mēneši
Pēc pirmās atvēršanas Pēc pārneses no flakona šļircē MabThera subkutānās zāļu formas šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 48 stundas, uzglabājot temperatūrā 2 °C-8 °C, un pēc tam 8 stundas 30 °C izkliedētā dienas gaismā.
No mikrobioloģiskā viedokļa zāles jāievada nekavējoties. Ja tās nelieto nekavējoties, to sagatavošanai lietošanai jānotiek kontrolētos un validētos aseptiskos apstākļos. Par uzglabāšanas laiku lietošanas laikā un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas. Uzglabāšanas apstākļus pēc iepakojuma pirmreizējās atvēršanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Bezkrāsains 1. hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni, alumīnija valcējumu un zilu plastmasas noņemamu vāciņu. Flakonā ir 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.
Vienā kastītē ir viens flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
MabThera ir pildīts sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos. Flakoniem pievienota noņemama uzlīme ar informāciju par stiprumu, ievadīšanas veidu un zāļu indikāciju. Pirms zāļu lietošanas uzlīme jānoņem no flakona un jāpielīmē šļircei. Rīkojoties ar šļircēm un citiem medicīnā lietotiem asiem priekšmetiem, kā arī tos likvidējot, stingri jāievēro šādi nosacījumi: • adatas un šļirces nekad nedrīkst lietot atkārtoti; • visas izlietotās adatas un šļirces jāievieto aso priekšmetu tvertnē (pret caurduršanu drošas,
iznīcināmas tvertnes).
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
143

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija 8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/067/004 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS /PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Pirmās reģistrācijas datums: 1998. gada 2. jūnijs Pēdējās pārreģistrācijas datums: 2008. gada 2. jūnijs 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/.
144

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS (-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS UN
RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS
NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ
DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
145

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS(-O) VIELAS (-U) RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāja nosaukums un adrese
Genentech Inc. 1000 New Horizons Way Vacaville, CA 95688 ASV
Genentech, Inc. 1 Antibody Way Oceanside, CA 92056 5802 ASV
Samsung BioLogics 300, Songdo Bio Way (Daero) Yeonsu-gu, Incheon 21987, Koreja
Ražotāja, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639, Grenzach-Wyhlen Vācija
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāiesniedz šo zāļu periodiski atjaunojamie drošuma ziņojumi atbilstoši Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstam (EURD sarakstam), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu un publicēts Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP) Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjaunotajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
146

Ja PADZ un atjaunotā RPP iesniegšanas termiņš sakrīt, abus minētos dokumentus var iesniegt vienlaicīgi.
• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Neonkoloģiskās indikācijas
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai visi ārsti, kuri varētu nozīmēt MabThera, saņem:
informāciju par zālēm; informatīvu materiālu ārstam; informatīvu materiālu pacientam; pacienta brīdinājuma karti.
Informācijā ārstiem par MabThera jābūt iekļautiem šādiem galvenajiem elementiem: • MabThera infūzijas jāievada stingrā pieredzējuša ārsta uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas; • pirms ārstēšanas uzsākšanas ar MabThera jāveic izmeklējumi infekciju un imūnās sistēmas nomākuma diagnostikai, kā arī jāiegūst informācija par pašlaik lietojamām vai agrāk lietotām zālēm, kas ietekmē imūno sistēmu, un nesen veiktu vai plānotu vakcināciju; • MabThera lietošanas laikā un pēc tās pacientiem jākontrolē infekciju rašanās, īpaši PML; • sīka informācija par PML risku, nepieciešamību savlaicīgi diagnosticēt PML un atbilstošiem PML diagnozes noteikšanas pasākumiem; • nepieciešamība informēt pacientus par infekciju un PML risku, simptomiem, kam jāpievērš uzmanība, un norādījums jebkuru simptomu gadījumā nekavējoties sazināties ar savu ārstu; • pacientam jāizsniedz brīdinājuma karte pēc katras infūzijas.
Pacientiem paredzētajā informācijā par MabThera jābūt iekļautiem šādiem galvenajiem elementiem: • sīka informācija par infekciju un PML risku; • informācija par infekciju un īpaši PML simptomiem, un nepieciešamību jebkuru simptomu gadījumā nekavējoties sazināties ar ārstu; • informācija par to, cik svarīgi šo informāciju nodot dzīvesbiedram vai aprūpētājam; • informācija par pacienta brīdinājuma karti.
Ja MabThera nozīmēts neonkoloģisku indikāciju gadījumā, pacienta brīdinājuma kartē jābūt iekļautiem šādiem galvenajiem elementiem:
• vienmēr nēsāt līdzi šo karti un uzrādīt to visiem ārstējošajiem veselības aprūpes speciālistiem; • brīdinājums par infekciju un PML risku, kā arī tās simptomiem; • simptomu gadījumā pacientam jāsazinās ar savu veselības aprūpes speciālistu.
Pirms izplatīšanas informatīvais materiāls ārstam, informatīvais materiāls pacientam un pacienta brīdinājuma karte ir jāapstiprina Latvijas Zāļu valsts aģentūrā.
Subkutānā zāļu forma
Visiem veselības aprūpes speciālistiem, kas nozīmē MabThera subkutāno zāļu formu, jāsaņem izglītojošie materiāli („secīgi norādījumi zāļu ievadīšanai” un „zāļu formu salīdzināšanas karte”), lai samazinātu lietošanas risku ārpus apstiprinātajām indikācijām un iespēju kļūdīties zāļu ievadīšanā.
147

• Saistības veikt pēcreģistrācijas pasākumus

Reģistrācijas apliecības īpašniekam noteiktā laika periodā jāveic turpmāk norādītie pasākumi:

Apraksts Pēcreģistrācijas efektivitātes pētījums (PAES): Lai tālāk izpētītu MabThera efektivitāti pacientu apakšgrupā ar noteiktu PV, kā arī papildus aprakstītu tās ilgtermiņa efektivitāti un drošumu slimības progresēšanas gaitā, RAĪ jāiesniedz esošā randomizētā 3. fāzes pētījuma (PEMPHIX WA29330) primārais pētījuma un galīgais pētījumā ziņojums.

Izpildes termiņš līdz 2019. gada 4. ceturksnim (primārais CSR) līdz 2020. gada 4. ceturksnim (galīgais CSR)

148

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
149

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
150

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 10 mg/ml rituksimaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Nātrija citrāts, polisorbāts 80, nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām. Šīs zāles satur nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 100 mg / 10 ml 2 flakoni pa 10 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt oriģināliepakojumā, lai pasargātu no gaismas
151

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/067/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
152

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 10 ml flakons (10 mg/ml) 100 mg / 10 ml 6. CITA
153

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 10 mg/ml rituksimaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Nātrija citrāts, polisorbāts 80, nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds, sālsskābe, ūdens injekcijām. Šīs zāles satur nātriju. Sīkāku informāciju skatīt lietošanas instrukcijā.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 500 mg / 50 ml Flakons ar 50 ml
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt oriģināliepakojumā, lai pasargātu no gaismas
154

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/067/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
155

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab i.v. 2. LIETOŠANAS VEIDS Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 50 ml flakons (10 mg/ml) 500 mg / 50 ml 6. CITA
156

PACIENTA BRĪDINĀJUMA KARTES TEKSTS NEONKOLOĢISKIEM SLIMNIEKIEM

MabThera brīdinājuma karte pacientiem ar neonkoloģiskām slimībām
Kādēļ man šī karte ir izsniegta? Šīs zāles Jums var palielināt infekcijas rašanās iespēju. Šajā kartē sniegta šāda informācija:
• kas Jums jāzina pirms MabThera lietošanas;
• kādas ir infekcijas izpausmes;
• kā rīkoties, ja šķiet, ka Jums rodas infekcija.
Uz tās aizmugurējās virsmas ir norādīts arī Jūsu vārds un Jūsu ārsta vārds un tālruņa numurs.
Kas man ar šo karti ir jādara?
• Vienmēr nēsājiet šo karti sev līdzi, piemēram, makā vai rokassomiņā.
• Parādiet šo karti visiem ārstiem, medmāsām vai zobārstiem, ko apmeklējat – ne tikai speciālistam, kurš Jums paraksta MabThera.
Nēsājiet šo karti sev līdzi 2 gadus pēc pēdējās MabThera devas ievadīšanas. Tas nepieciešams, jo blakusparādības var rasties vairākus mēnešus pēc ārstēšanas beigām.
Kad es nedrīkstu lietot MabThera? Nelietojiet MabThera, ja Jums ir aktīva infekcija vai nopietni imūnās sistēmas darbības traucējumi. Pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja lietojat vai iepriekš esat saņēmis zāles, kas var ietekmēt imūnās sistēmas darbību, tai skaitā ķīmijterapiju.

Kas vēl man ir jāzina?
Retos gadījumos MabThera var izraisīt nopietnu galvas smadzeņu infekciju, ko sauc par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju jeb PML. Šī infekcija var būt letāla.
• PML izpausmes ir: - apjukums, atmiņas zudums vai domāšanas traucējumi; - līdzsvara zudums vai gaitas vai runas izmaiņas; - samazināts spēks vai vājums vienā ķermeņa pusē; - redzes miglošanās vai zudums.
Ja Jums rodas kāda no šīm izpausmēm, nekavējoties pastāstiet par to ārstam vai medmāsai. Jums ir viņiem jāpastāsta arī par MabThera lietošanu.
Kur es varu iegūt vairāk informācijas?
Sīkāku informāciju skatīt MabThera lietošanas instrukcijā.
Terapijas sākuma datums un kontaktinformācija
Pēdējās infūzijas datums: ____________ Pirmās infūzijas datums: ___________________ Pacienta vārds:________________________ Ārsta vārds:________________________ Ārsta kontaktinformācija:_________________
Pārliecinieties, ka veselības aprūpes speciālista apmeklējuma laikā Jums līdzi ir visu lietoto zāļu saraksts.
Lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu, ja Jums ir radušies kādi jautājumi par šajā kartē sniegto informāciju.

157

Kādas ir infekcijas izpausmes? Raugieties, vai Jums nav radušās šādas iespējamās infekcijas izpausmes:
• pastāvīgs drudzis vai klepus; • ķermeņa masas samazināšanās; • sāpes tad, ja nav savainojuma; • vispārējs savārgums vai vājums. Ja Jums rodas kāda no šīm pazīmēm, nekavējoties pastāstiet par to ārstam vai medmāsai. Jums ir viņiem jāpastāsta arī par
MabThera lietošanu.
158

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS MabThera 1400 mg šķīdums subkutānām injekcijām Rituximab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20) L-histidīns L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts α,α-trehalozes dihidrāts L-metionīns Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1400 mg/11,7 ml 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
159

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2 oC – 8 oC). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/067/003
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
160

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
161

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) MabThera 1400 mg šķīdums subkutānām injekcijām Rituximab subkutāni 2. LIETOŠANAS VEIDS Tikai subkutānai lietošanai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1400 mg/11,7 ml 6. CITA Informācija noņemamai uzlīmei Lot MabThera 1400 mg Rituximab 1400 mg/11,7 ml s.c. nehodžkina limfomas ārstēšanai
162

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS MabThera 1600 mg šķīdums subkutānām injekcijām Rituximab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20) L-histidīns L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts α,α-trehalozes dihidrāts L-metionīns Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Šķīdums injekcijām 1600 mg/13,4 ml 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Tikai subkutānai lietošanai. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
163

8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī (2 oC – 8 oC). Nesasaldēt. Uzglabāt flakonu ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/98/067/004
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA Recepšu zāles
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ Pamatojums Braila raksta nepiemērošanai ir apstiprināts.
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
164

18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
165

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) MabThera 1600 mg šķīdums subkutānām injekcijām Rituximab subkutāni 2. LIETOŠANAS VEIDS Tikai subkutānai lietošanai 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS 1600 mg/13,4 ml 6. CITA Informācija noņemamai uzlīmei Lot MabThera 1600 mg Rituximab 1600 mg/13,4 ml s.c. hroniskas limfoleikozes ārstēšanai
166

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
167

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
MabThera 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai rituximab
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms MabThera lietošanas 3. Kā MabThera tiek ievadīta 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt MabThera 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir MabThera MabThera satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo antivielu". Tas saistās pie viena veida balto asins šūnu, B limfocītu, virsmas. Kad rituksimabs saistās pie šo šūnu virsmas, tās iet bojā.
Kādam nolūkam MabThera lieto MabThera var lietot vairāku stāvokļu ārstēšanai pieaugušajiem. Jūsu ārsts var parakstīt MabThera, lai ārstētu:
a) Nehodžkina limfomu Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar noteikta veida baltās asins šūnas jeb leikocītus, ko sauc par B limfocītiem. MabThera var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju". Pacientiem, kuriem šī terapija ir efektīva, MabThera var lietot balstterapijā 2 gadus pēc sākotnējās terapijas pabeigšanas.
b) Hronisku limfoleikozi Hroniska limfoleikoze (HLL) ir visbiežāk sastopamais leikozes veids pieaugušiem cilvēkiem. HLL ietekmē noteiktus limfocītus, B šūnas, kas rodas kaulu smadzenēs un attīstās limfmezglos. Pacientiem ar HLL ir pārāk daudz patoloģisku limfocītu, kas galvenokārt uzkrājas kaulu smadzenēs un asinīs. Šo patoloģisko B limfocītu proliferācija ir Jums iespējamo simptomu cēlonis. MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju iznīcina šīs šūnas, kas pakāpeniski tiek izvadītas no organisma bioloģisku procesu rezultātā.
c) Reimatoīdo artrītu MabThera lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Reimatoīdais artrīts ir locītavu slimība. B limfocīti ir iesaistīti dažu simptomu, kas Jums ir, izraisīšanā. MabThera lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai cilvēkiem, kuri jau ir izmēģinājuši dažas citas zāles, kas vai nu pārstāja darboties, nedarbojās pietiekami stipri vai izraisīja blakusparādības. MabThera parasti lieto kopā ar citām zālēm, ko sauc par metotreksātu.
MabThera palēnina reimatoīdā artrīta izraisītu locītavu bojājumu progresēšanu, kā arī uzlabo Jūsu spēju veikt parastos dienas darbus.
168

Vislabāko atbildes reakciju uz MabThera lietošanu novēro pacientiem ar pozitīviem asins analīžu rezultātiem, nosakot reimatoīdo faktoru (RF) un/vai cikliskā citrulinētā peptīda antivielas (anti-CCP). Reimatoīdā artrīta gadījumā abu šo analīžu rezultāti parasti ir pozitīvi un palīdz apstiprināt diagnozi.
d) Granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu MabThera lieto, lai ārstētu granulomatozi ar poliangiītu (agrāk dēvēta par Vegenera granulomatozi) vai mikroskopisku poliangiītu, lietojot to kopā ar kortikosteroīdiem. Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts ir divi asinsvadu iekaisuma veidi, kas skar galvenokārt plaušas un nieres, taču var bojāt arī citus orgānus. Šo traucējumu izraisīšanā piedalās B limfocīti.
e) Pemphigus vulgaris MabThera lieto, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu vienkāršo pemfigu (pemphigus vulgaris). Pemphigus vulgaris ir autoimūna saslimšana, kas izraisa sāpīgus pūšļus uz ādas, kā arī mutes dobuma, deguna, rīkles un dzimumorgānu klājaudiem.
2. Kas Jums jāzina pirms MabThera lietošanas
Nelietojiet MabThera šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu citu
(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija; • ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība; • ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai smaga nekontrolēta sirds slimība un reimatoīdais artrīts,
granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai pemphigus vulgaris.
Nelietojiet MabThera, ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jums tiek ievadīta MabThera, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja: • Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,
MabThera ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var kļūt letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs infekcijas pazīmju. • Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja) vai elpošanas traucējumi.
Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera. Iespējams, ka ārstam MabThera lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai pemphigus vulgaris, pastāstiet ārstam arī • ja Jūs domājat, ka Jums ir infekcija, pat viegla, līdzīgi kā saaukstēšanās. Šūnas, ko ietekmē
MabThera, palīdz cīnīties pret infekcijām, un Jums jāgaida, kamēr infekcija pāriet pirms Jūs lietojat MabThera. Pastāstiet ārstam arī, ja Jums kādreiz ir bijis daudz infekciju vai bijušas smagas infekcijas; • ja domājat, ka tuvākā nākotnē būs jāveic kāda vakcinācija, tai skaitā vakcinācija dodoties uz citām valstīm. Dažas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaikus ar MabThera vai mēnesi pēc MabThera lietošanas. Jūsu ārsts pārbaudīs, vai Jums jāsaņem kādas vakcīnas pirms Jūs lietojat MabThera,
Bērni un pusaudži Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par MabThera lietošanu bērniem un jauniem cilvēkiem ir maz.
169

Citas zāles un MabThera Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo MabThera var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt MabThera darbību.
Īpaši pastāstiet ārstam: • ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles
12 stundas pirms MabThera lietošanas. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem MabThera ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens; • ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai imūnsupresīvus līdzekļus.
Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo MabThera var šķērsot placentu un ietekmēt Jūsu bērnu. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, MabThera terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva pretapaugļošanās metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes.
MabThera lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo MabThera var nonākt mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināms, vai MabThera ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un lietot ierīces.
Mabthera satur nātriju Šīs zāles satur 2,3 mmol (vai 52,6 mg) nātrija katrā 10 ml flakonā. Šo jāņem vērā, ja Jūs ievērojat diētu ar zemu nātrija saturu.
3. Kā MabThera tiek ievadīta
Kā MabThera tiek ievadīta MabThera Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kas ir pieredzējusi šādu zāļu ievadīšanā. Šo zāļu ievadīšanas laikā viņi Jūs stingri uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas blakusparādības. MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).
Zāles, kas tiek lietotas pirms katras MabThera ievadīšanas reizes Pirms Jums tiks ievadīta MabThera, Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai samazinātu iespējamās blakusparādības.
Cik daudz un cik bieži Jums tiks ievadītas zāles
a) Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma • Ja Jums ievada tikai MabThera MabThera Jums tiks ievadīta vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Iespējami atkārtotas ārstēšanas kursi ar MabThera. • Ja Jums ievada MabThera un ķīmijterapiju MabThera Jums tiks ievadīta dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek ievadīta ik pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes.
170

• Ja uz šo terapiju reaģēsiet labi, MabThera Jums var lietot kā balstterapiju ik pēc 2 vai 3 mēnešiem divus gadus. Ārsts to var mainīt atkarībā no Jūsu reakcijas uz šīm zālēm.
b) Ja Jums tiek ārstēta hroniska limfoleikoze Ja Jūs ārstē ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, Jūs saņemsit MabThera infūzijas 1. cikla 0. dienā un pēc tam katra cikla 1. dienā kopumā 6 ciklus. Katra cikla ilgums ir 28 dienas. Ķīmijterapija jālieto pēc MabThera infūzijas. Jūsu ārsts izlems, vai Jums nepieciešama vienlaicīga atbalstoša terapija.
c) Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar divu nedēļu starplaiku. Iespējami atkārtotas ārstēšanas kursi ar MabThera. Atkarībā no Jūsu slimības pazīmēm un simptomiem, Jūsu ārsts nolems, vai Jums jāsaņem vairāk MabThera. Tas var būt pēc vairākiem mēnešiem.
d) Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu Ārstēšana ar MabThera ietver četras atsevišķas infūzijas ik pēc nedēļas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar MabThera, injekcijas veidā parasti ievadīs kortikosteroīdus. Ārsts jebkurā brīdī var likt Jums sākt lietot kortikosteroīdus iekšķīgi, lai ārstētu Jūsu slimību. Ja reakcija pret ārstēšanu būs laba, MabThera Jums var lietot arī kā uzturošu terapiju. Tas tiks ievadīts ar 2 atsevišķām infūzijām ar 2 nedēļu starplaiku, kam sekos 1 infūzija ik pēc 6 mēnešiem vismaz 2 gadus. Atkarībā no Jūsu reakcijas pret šīm zālēm ārsts var pieņemt lēmumu ārstēt Jūs ar MabThera ilgāk (līdz 5 gadiem).
e) Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar 2 nedēļu starplaiku. Ja Jūsu atbildes reakcija pret šo terapiju būs laba, MabThera saņemsiet arī balstterapijā. Tā tiks ievadīta 1 gadu, kā arī 18 mēnešus pēc sākotnējās ārstēšanas, un turpmāk ik pēc 6 mēnešiem, pēc vajadzības, taču Jūsu ārsts šo shēmu var mainīt atkarībā no atbildes reakcijas pret šīm zālēm.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt būtiskas un var būt nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm reakcijām var būt letālas.
Reakcijas uz infūziju Pirmajās 24 stundās pēc infūzijas Jums var rasties drudzis, drebuļi un salšanas sajūta. Retāk dažiem pacientiem var būt sāpes infūzijas vietā, ādas čūlas, nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes, apgrūtināta elpošana, paaugstināts asinsspiediens, sēkšana, diskomforta sajūta rīklē, mēles vai rīkles pietūkums, deguna nieze vai iesnas, vemšana, pietvīkums, sirdsklauves, sirdslēkme vai mazs trombocītu skaits. Ja Jums ir sirds slimība vai stenokardija, šīs reakcijas var pastiprināties. Nekavējoties pastāstiet personai, kas Jums veic infūziju, ja Jums rodas kādi no šiem simptomiem, jo infūziju var būt nepieciešams palēnināt vai pārtraukt. Jums var būt nepieciešama papildus ārstēšana, piemēram, prethistamīna līdzeklis vai paracetamols. Kad šie simptomi izzūd vai uzlabojas, infūziju var turpināt. Maz ticams, ka šīs reakcijas būs pēc otrās infūzijas. Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt ārstēšanu ar MabThera.
Infekcijas Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā • drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir
slikta vispārējā pašsajūta;
171

• atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla (progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML).
MabThera lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk. Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".
Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai pemphigus vulgaris, Jūs atradīsiet šo informāciju pacienta brīdinājuma kartē, ko Jums ir iedevis ārsts. Ir svarīgi saglabāt šo brīdinājuma karti un parādīt to savam dzīvesbiedram vai aprūpētājam.
Ādas reakcijas Ļoti reti var rasties smagi ādas stāvokļi ar pūšļiem, kas var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.
Citas blakusparādības ir šādas. a) Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma vai hroniska limfoleikoze
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts; • mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā, mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem, skaits asinīs; • slikta dūša; • matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes; • pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz cīnīties ar infekcijām.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • asins infekcija (sepse), pneimonija, jostas roze, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums, vīrushepatīta B infekcija; • mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs; • alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība); • augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums, paaugstināts enzīma "LDH" līmenis asinīs, zems kalcija līmenis asinīs; • neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta.; • nemiera sajūta, grūtības iemigt; • sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ; • reibonis, trauksme; • pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts); • zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība; • paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens īpaši pēc piecelšanās stāvus); • muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums, kairinājums plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas; • vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi, aizcietējums, gremošanas traucējumi; • ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas samazināšanos; • nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī; • muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā; • vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes;
172

• vairāku orgānu mazspēja.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta sarkano asins šūnu norādīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai palielināti limfmezgli; • slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām, nervozitāte; • garšas sajūtas izmaiņas; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs (stenokardija), astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem; • vēdera uzpūšanās.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • īslaicīgi palielināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem - IgM) līmenis asinīs, asins bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana; • roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze; • sirds mazspēja; • asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus; • elpošanas mazspēja; • zarnas sienas bojājums (plīsums); • smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis; • nieru mazspēja; • izteikta redzes pasliktināšanās.
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem): • balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz; • samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas – tas var būt atgriezeniski, bet retos gadījumos var būt letāli; • dzirdes zudums, citu maņu zudums.
b) Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
• bakteriālas infekcijas, piemēram, pneimonija; • sāpes urinācijas laikā (urīnceļu infekcija); • alerģiskas reakcijas, kas visbiežāk rodas infūzijas laikā, bet var rasties arī līdz 24 stundām pēc
infūzijas; • asinsspiediena izmaiņas, slikta dūša, izsitumi, drudzis, niezes sajūta, izdalījumi no deguna,
aizlikts deguns vai šķavas, trīce, ātra sirdsdarbība un noguruma sajūta; • galvassāpes; • izmaiņas ārsta veikto laboratorisko analīžu rezultātos. Tās ietver samazinātu dažu specifisku
olbaltumvielu (imūnglobulīnu), kas palīdz cīnīties ar infekcijām, daudzumu asinīs.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • infekcijas, piemēram, bronhu iekaisums (bronhīts); • pilnuma sajūta vai pulsējošas sāpes aizdegunē, aiz vaigiem un acīm (sinusīts), sāpes vēderā, vemšana un caureja, apgrūtināta elpošana; • pēdu sēnīšu infekcijas (atlēta pēda); • augsts holesterīna līmenis asinīs; • patoloģiskas ādas sajūtas, piemēram, nejutīgums, tirpšana, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta, išiass, migrēna un reibonis; • matu izkrišana; • nemiers, depresija; • gremošanas traucējumi, caureja, kuņģa skābes atvilnis, kairinājums un/vai čūlas rīklē un mutē; • sāpes vēderā, mugurā, muskuļos un/vai locītavās.
173

Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās sejas un ķermeņa audos; • iekaisums, kairinājums un/vai spiediena sajūta plaušās un rīklē, klepus • ādas reakcijas, arī nātrene, nieze un izsitumi; • alerģiskas reakcijas, tai skaitā arī sēkšana vai elpas trūkums, sejas un mēles tūska, kolapss.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • simptomu komplekss, kas parādās dažas nedēļas pēc MabThera infūzijas, tai skaitā arī alerģijai līdzīgas reakcijas, piemēram, izsitumi, nieze, locītavu sāpes, palielināti limfmezgli un drudzis; • smaga ādas reakcija ar pūšļu veidošanos, kas var būt bīstama dzīvībai. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.
Citas reti novērotas MabThera izraisītas blakusparādības ir samazināts leikocītu (neitrofilo), kas palīdz cīnīties pret infekcijām, skaits asinīs. Dažas infekcijas var būt smagas (lūdzu, skatiet informāciju par infekcijām šajā punktā).
c) Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
• infekcijas, piemēram, plaušu infekcijas, urīnceļu infekcijas (sāpes urinējot), saaukstēšanās un herpes infekcijas;
• alerģiskas reakcijas, kas parasti varētu rasties infūzijas laikā, taču iespējamas arī 24 stundu laikā pēc infūzijas;
• caureja; • klepus vai elpas trūkums; • asiņošana no deguna; • paaugstināts asinsspiediens; • sāpošas locītavas vai mugura; • muskuļu raustīšanās vai trīce; • reibonis; • trīce (bieži plaukstu trīce); • grūtības iemigt (bezmiegs); • plaukstu vai potīšu pietūkums.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • gremošanas traucējumi; • aizcietējums; • ādas izsitumi, arī pinnes vai plankumi; • pietvīkums vai ādas apsārtums; • drudzis; • aizlikts deguns vai iesnas; • cieti vai sāpīgi muskuļi; • sāpes muskuļos, plaukstās vai pēdās; • mazs sarkano asinsķermenīšu skaits (anēmija); • mazs trombocītu skaits asinīs; • paaugstināts kālija līmenis asinīs; • sirdsdarbības ritma pārmaiņas vai sirds sitas ātrāk nekā parasti.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • smags stāvoklis ar ādas pūšļu veidošanos, kas var būt dzīvībai bīstams. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis, • iepriekš bijušas vīrushepatīta B infekcijas uzliesmojums.
174

d) Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • alerģiskas reakcijas, kuru lielākā rašanās iespēja ir infūzijas laikā, taču tās var rasties arī laikā līdz 24 stundām pēc infūzijas beigām; • ilgstoša depresija; • matu izkrišana.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • infekcijas, piemēram, herpesvīrusa infekcijas un acs infekcija; • garastāvokļa traucējumi, piemēram, uzbudināmība un depresija; • ādas simptomi, piemēram, nieze, nātrene un labdabīgi mezgli; • noguruma sajūta vai reibonis; • drudzis; • galvassāpes; • sāpes vēderā; • muskuļu sāpes; • lielāks sirdsdarbības ātrums nekā parasti.
MabThera var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu pārmaiņas. Ja MabThera Jums ievada kopā ar citām zālēm, dažas blakusparādības, kas Jums rodas, var izraisīt citas zāles.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt MabThera
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc Derīgs līdz:. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C -8 °C). Uzglabāt oriģināliepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko MabThera satur
• MabThera aktīvā viela ir rituksimabs. Flakons satur 100 mg rituksimaba (10 mg/ml). • Citas sastāvdaļas ir nātrija citrāts, polisorbāts 80, nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds, sālsskābe un
ūdens injekcijām.
175

MabThera ārējais izskats un iepakojums

MabThera ir dzidrs, caurspīdīgs šķīdums, kas pieejams koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai veidā. 10 ml flakoni pieejami iepakojumā pa 2 flakoniem.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See Ireland)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

176

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 – 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 – 6 7 039831

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

177

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai rituximab
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. • Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms MabThera lietošanas 3. Kā MabThera tiek ievadīta 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt MabThera 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir MabThera MabThera satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo antivielu". Tas saistās pie viena veida balto asins šūnu, B limfocītu, virsmas. Kad rituksimabs saistās pie šo šūnu virsmas, tās iet bojā.
Kādam nolūkam MabThera lieto MabThera var lietot vairāku stāvokļu ārstēšanai pieaugušajiem. Jūsu ārsts var parakstīt MabThera, lai ārstētu:
a) Nehodžkina limfomu Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar noteikta veida baltās asins šūnas jeb leikocītus, ko sauc par B limfocītiem. MabThera var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju". Pacientiem, kuriem šī terapija ir efektīva, MabThera var lietot balstterapijā 2 gadus pēc sākotnējās terapijas pabeigšanas.
b) Hronisku limfoleikozi Hroniska limfoleikoze (HLL) ir visbiežāk sastopamais leikozes veids pieaugušiem cilvēkiem. HLL ietekmē noteiktus limfocītus, B šūnas, kas rodas kaulu smadzenēs un attīstās limfmezglos. Pacientiem ar HLL ir pārāk daudz patoloģisku limfocītu, kas galvenokārt uzkrājas kaulu smadzenēs un asinīs. Šo patoloģisko B limfocītu proliferācija ir Jūsu simptomu cēlonis. MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju iznīcina šīs šūnas, kas pakāpeniski tiek izvadītas no organisma bioloģisku procesu rezultātā.
c) Reimatoīdo artrītu MabThera lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Reimatoīdais artrīts ir locītavu slimība. B limfocīti ir iesaistīti dažu simptomu, kas Jums ir, izraisīšanā. MabThera lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai cilvēkiem, kuri jau ir izmēģinājuši dažas citas zāles, kas vai nu pārstāja darboties, nedarbojās pietiekami stipri vai izraisīja blakusparādības. MabThera parasti lieto kopā ar citām zālēm, ko sauc par metotreksātu.
MabThera palēnina reimatoīdā artrīta izraisītu locītavu bojājumu progresēšanu, kā arī uzlabo Jūsu spēju veikt parastos dienas darbus.
178

Vislabāko atbildes reakciju uz MabThera lietošanu novēro pacientiem ar pozitīviem asins analīžu rezultātiem, nosakot reimatoīdo faktoru (RF) un/vai cikliskā citrulinētā peptīda antivielas (anti-CCP). Reimatoīdā artrīta gadījumā abu šo analīžu rezultāti parasti ir pozitīvi un palīdz apstiprināt diagnozi.
d) Granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu MabThera lieto, lai ārstētu granulomatozi ar poliangiītu (agrāk dēvēta par Vegenera granulomatozi) vai mikroskopisku poliangiītu, lietojot to kopā ar kortikosteroīdiem. Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts ir divi asinsvadu iekaisuma veidi, kas skar galvenokārt plaušas un nieres, taču var bojāt arī citus orgānus. Šo traucējumu izraisīšanā piedalās B limfocīti.
e) Pemphigus vulgaris MabThera lieto, lai ārstētu pacientus ar vidēji smagu vai smagu vienkāršo pemfigu (pemphigus vulgaris). Pemphigus vulgaris ir autoimūna saslimšana, kas izraisa sāpīgus pūšļus uz ādas, kā arī mutes dobuma, deguna, rīkles un dzimumorgānu klājaudiem.
2. Kas Jums jāzina pirms MabThera lietošanas
Nelietojiet MabThera šādos gadījumos • ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu citu
(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu. • Ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija; • ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība; • ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai smaga nekontrolēta sirds slimība un reimatoīdais artrīts,
granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai pemphigus vulgaris.
Nelietojiet MabThera, ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jums tiek ievadīta MabThera, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja: • Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,
MabThera ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var kļūt letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs infekcijas pazīmju. • Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja) vai elpošanas traucējumi.
Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera. Iespējams, ka ārstam MabThera lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai pemphigus vulgaris, pastāstiet ārstam arī • ja Jūs domājat, ka Jums ir infekcija, pat viegla, līdzīgi kā saaukstēšanās. Šūnas, ko ietekmē
MabThera, palīdz cīnīties pret infekcijām, un Jums jāgaida, kamēr infekcija pāriet pirms Jūs lietojat MabThera. Pastāstiet ārstam arī, ja Jums kādreiz ir bijis daudz infekciju vai bijušas smagas infekcijas; • ja domājat, ka tuvākā nākotnē būs jāveic kāda vakcinācija, tai skaitā vakcinācija dodoties uz citām valstīm. Dažas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaikus ar MabThera vai mēnesi pēc MabThera lietošanas. Jūsu ārsts pārbaudīs, vai Jums jāsaņem kādas vakcīnas pirms Jūs lietojat MabThera,
Bērni un pusaudži Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par MabThera lietošanu bērniem un jauniem cilvēkiem ir maz.
179

Citas zāles un MabThera Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo MabThera var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt MabThera darbību.
Īpaši pastāstiet ārstam: • ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles
12 stundas pirms MabThera lietošanas. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem MabThera ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens; • ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai imūnsupresīvus līdzekļus.
Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo MabThera var šķērsot placentu un ietekmēt Jūsu bērnu.
Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, MabThera terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva pretapaugļošanās metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes.
MabThera lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo MabThera var nonākt mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināms, vai MabThera ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un lietot ierīces.
Mabthera satur nātriju Šīs zāles satur 11,5 mmol (vai 263,2 mg) nātrija katrā 50 ml flakonā. Šo jāņem vērā, ja Jūs ievērojat diētu ar zemu nātrija saturu.
3. Kā MabThera tiek ievadīta
Kā MabThera tiek ievadīta MabThera Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kas ir pieredzējusi šādu zāļu ievadīšanā. Šo zāļu ievadīšanas laikā viņi Jūs stingri uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas blakusparādības. MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).
Zāles, kas tiek lietotas pirms katras MabThera ievadīšanas reizes Pirms Jums tiks ievadīta MabThera, Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai samazinātu iespējamās blakusparādības.
Cik daudz un cik bieži Jums tiks ievadītas zāles
a) Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma • Ja Jums ievada tikai MabThera MabThera Jums tiks ievadīta vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Iespējami atkārtotas ārstēšanas kursi ar MabThera.
180

• Ja Jums ievada MabThera un ķīmijterapiju MabThera Jums tiks ievadīta dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek ievadīta ik pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes.
• Ja uz šo terapiju reaģēsiet labi, MabThera Jums var lietot kā balstterapiju ik pēc 2 vai 3 mēnešiem divus gadus. Ārsts to var mainīt atkarībā no Jūsu reakcijas uz šīm zālēm.
b) Ja Jums tiek ārstēta hroniska limfoleikoze Ja Jūs ārstē ar MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju, Jūs saņemsit MabThera infūzijas 1. cikla 0. dienā un pēc tam katra cikla 1. dienā kopumā 6 ciklus. Katra cikla ilgums ir 28 dienas. Ķīmijterapija jālieto pēc MabThera infūzijas. Jūsu ārsts izlems, vai Jums nepieciešama vienlaicīga atbalstoša terapija.
c) Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar divu nedēļu starplaiku. Iespējami atkārtotas ārstēšanas kursi ar MabThera. Atkarībā no Jūsu slimības pazīmēm un simptomiem Jūsu ārsts nolems, vai Jums jāsaņem vairāk MabThera. Tas var būt pēc vairākiem mēnešiem.
d) Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu Ārstēšana ar MabThera ietver četras atsevišķas infūzijas ik pēc nedēļas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar MabThera, injekcijas veidā parasti ievadīs kortikosteroīdus. Ārsts jebkurā brīdī var likt Jums sākt lietot kortikosteroīdus iekšķīgi, lai ārstētu Jūsu slimību. Ja reakcija pret ārstēšanu būs laba, MabThera Jums var lietot arī kā uzturošu terapiju. Tas tiks ievadīts ar 2 atsevišķām infūzijām ar 2 nedēļu starplaiku, kam sekos 1 infūzija ik pēc 6 mēnešiem vismaz 2 gadus. Atkarībā no Jūsu reakcijas pret šīm zālēm ārsts var pieņemt lēmumu ārstēt Jūs ar MabThera ilgāk (līdz 5 gadiem).
e) Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar 2 nedēļu starplaiku. Ja Jūsu atbildes reakcija pret šo terapiju būs laba, MabThera saņemsiet arī balstterapijā. Tā tiks ievadīta 1 gadu, kā arī 18 mēnešus pēc sākotnējās ārstēšanas, un turpmāk ik pēc 6 mēnešiem, pēc vajadzības, taču Jūsu ārsts šo shēmu var mainīt atkarībā no atbildes reakcijas pret šīm zālēm.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt būtiskas un var būt nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm reakcijām var būt letālas.
Reakcijas pret infūziju Pirmajās 24 stundās pēc infūzijas Jums var rasties drudzis, drebuļi un salšanas sajūta. Retāk dažiem pacientiem var būt sāpes infūzijas vietā, ādas čūlas, nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes, apgrūtināta elpošana, paaugstināts asinsspiediens, sēkšana, diskomforta sajūta rīklē, mēles vai rīkles pietūkums, deguna nieze vai iesnas, vemšana, pietvīkums, sirdsklauves, sirdslēkme vai mazs trombocītu skaits. Ja Jums ir sirds slimība vai stenokardija, šī reakcijas var pastiprināties. Nekavējoties pastāstiet personai, kas Jums veic infūziju, ja Jums rodas kādi no šiem simptomiem, jo infūziju var būt nepieciešams palēnināt vai pārtraukt. Jums var būt nepieciešama papildus ārstēšana, piemēram, prethistamīna līdzeklis vai paracetamols. Kad šie simptomi izzūd vai uzlabojas, infūziju var turpināt. Maz ticams, ka šīs reakcijas būs pēc otrās infūzijas. Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt ārstēšanu ar MabThera.
181

Infekcijas Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā • drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir
slikta vispārējā pašsajūta; • atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs
blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla (progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML). MabThera lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk. Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".
Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu, mikroskopisks poliangiīts vai pemphigus vulgaris, Jūs atradīsit šo informāciju pacienta brīdinājuma kartē, ko Jums ir iedevis ārsts. Ir svarīgi saglabāt šo brīdinājuma karti un parādīt to savam dzīvesbiedram vai aprūpētājam.
Ādas reakcijas Ļoti reti var rasties smagi ādas stāvokļi ar pūšļiem, kas var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas kāds no šiem simptomiem.
Citas blakusparādības ir šādas.
a) Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma vai hroniska limfoleikoze
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts; • mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā, mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem, skaits asinīs; • slikta dūša; • matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes; • pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz cīnīties ar infekcijām.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • asins infekcija (sepse), pneimonija, jostas roze, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums, vīrushepatīta B infekcija; • mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs; • alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība); • augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums, paaugstināts enzīma "LDH" līmenis asinīs, zems kalcija līmenis asinīs; • neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta; • nemiera sajūta, grūtības iemigt; • sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ; • reibonis, trauksme; • pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts); • zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkmes, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība; • paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās stāvus); • muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums, kairinājums plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas; • vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi, aizcietējums, gremošanas traucējumi;
182

• ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas samazināšanos;
• nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī; • muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai
muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā; • vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes; • vairāku orgānu mazspēja.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta sarkano asins šūnu norādīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai palielināti limfmezgli; • slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām, nervozitāte; • garšas sajūtas izmaiņas; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs (stenokardija), astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem; • vēdera uzpūšanās.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • īslaicīgi palielināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem - IgM) līmenis asinīs, asins bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana; • roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze; • sirds mazspēja; • asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus; • elpošanas mazspēja; • zarnas sienas bojājums (plīsums); • smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis; • nieru mazspēja; • izteikta redzes pasliktināšanās.
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem): • balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz; • samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas – tas var būt atgriezeniski, bet retos gadījumos var būt letāli; • dzirdes zudums, citu maņu zudums.
b) Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • bakteriālas infekcijas, piemēram, pneimonija; • sāpes urinācijas laikā (urīnceļu infekcija); • alerģiskas reakcijas, kas visbiežāk rodas infūzijas laikā, bet var rasties arī līdz 24 stundām pēc infūzijas; • asinsspiediena izmaiņas, slikta dūša, izsitumi, drudzis, niezes sajūta, izdalījumi no deguna, aizlikts deguns vai šķavas, trīce, ātra sirdsdarbība un noguruma sajūta; • galvassāpes; • izmaiņas ārsta veikto laboratorisko analīžu rezultātos. Tās ietver samazinātu specifisku olbaltumvielu (imūnglobulīnu), kas palīdz cīnīties ar infekcijām, daudzumu asinīs.
Bieži aprakstītas MabThera izraisītas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) ir: • infekcijas, piemēram, bronhu iekaisums (bronhīts); • pilnuma sajūta vai pulsējošas sāpes aizdegunē, aiz vaigiem un acīm (sinusīts), sāpes vēderā, vemšana un caureja, apgrūtināta elpošana; • pēdu sēnīšu infekcijas (atlēta pēda); • augsts holesterīna līmenis asinīs;
183

• patoloģiskas ādas sajūtas, piemēram, nejutīgums, tirpšana, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta, išiass, migrēna un reibonis;
• matu izkrišana • nemiers, depresija; • gremošanas traucējumi, caureja, kuņģa skābes atvilnis, kairinājums un/vai čūlas rīklē un mutē; • sāpes vēderā, mugurā, muskuļos un/vai locītavās.
Retāk aprakstītas MabThera izraisītas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) ir: • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās sejas un ķermeņa audos; • iekaisums, kairinājums un/vai spiediena sajūta plaušās un rīklē, klepus; • ādas reakcijas, arī nātrene, nieze un izsitumi; • alerģiskas reakcijas, arī sēkšana vai elpas trūkums, sejas un mēles tūska, kolapss.
Ļoti retas MabThera izraisītas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) ir: • simptomu komplekss, kas parādās dažas nedēļas pēc MabThera infūzijas, tai skaitā arī alerģijai līdzīgas reakcijas, piemēram, izsitumi, nieze, locītavu sāpes, palielināti limfmezgli un drudzis; • smaga ādas reakcija ar pūšļu veidošanos, kas var būt bīstama dzīvībai. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.
Citas reti novērotas MabThera izraisītas blakusparādības ir samazināts leikocītu (neitrofilo), kas palīdz cīnīties pret infekcijām, skaits asinīs. Dažas infekcijas var būt smagas (lūdzu, skatiet informāciju par infekcijām šajā punktā).
c) Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • infekcijas, piemēram, plaušu infekcijas, urīnceļu infekcijas (sāpes urinējot), saaukstēšanās un herpes infekcijas; • alerģiskas reakcijas, kas parasti varētu rasties infūzijas laikā, taču iespējamas arī 24 stundu laikā pēc infūzijas; • caureja; • klepus vai elpas trūkums; • asiņošana no deguna; • paaugstināts asinsspiediens; • sāpošas locītavas vai mugura; • muskuļu raustīšanās vai trīce; • reibonis; • trīce (bieži plaukstu trīce); • grūtības iemigt (bezmiegs); • plaukstu vai potīšu pietūkums.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • gremošanas traucējumi; • aizcietējums; • ādas izsitumi, arī pinnes vai plankumi; • pietvīkums vai ādas apsārtums; • drudzis; • aizlikts deguns vai iesnas; • cieti vai sāpīgi muskuļi; • sāpes muskuļos, plaukstās vai pēdās; • mazs sarkano asinsķermenīšu skaits (anēmija); • mazs trombocītu skaits asinīs; • paaugstināts kālija līmenis asinīs;
184

• sirdsdarbības ritma pārmaiņas vai sirds sitas ātrāk nekā parasti.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • smags stāvoklis ar ādas pūšļu veidošanos, kas var būt bīstams dzīvībai. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis; • iepriekš bijušas vīrushepatīta B infekcijas uzliesmojums.
d) Ja Jums ārstē pemphigus vulgaris
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem) • alerģiskas reakcijas, kuru lielākā rašanās iespēja ir infūzijas laikā, taču tās var rasties arī laikā līdz 24 stundām pēc infūzijas beigām; • ilgstoša depresija; • matu izkrišana.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) • infekcijas, piemēram, herpesvīrusa infekcijas un acs infekcija; • garastāvokļa traucējumi, piemēram, uzbudināmība un depresija; • ādas simptomi, piemēram, nieze, nātrene un labdabīgi mezgli; • noguruma sajūta vai reibonis; • drudzis; • galvassāpes; • sāpes vēderā; • muskuļu sāpes; • lielāks sirdsdarbības ātrums nekā parasti.
MabThera var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu pārmaiņas.
Ja MabThera Jums ievada kopā ar citām zālēm, dažas blakusparādības, kas Jums rodas, var izraisīt citas zāles.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt MabThera
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc Derīgs līdz:. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C -8 °C). Uzglabāt oriģināliepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
185

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko MabThera satur

• MabThera aktīvā viela ir rituksimabs. Flakons satur 500 mg rituksimaba (10 mg/ml). • Citas sastāvdaļas ir nātrija citrāts, polisorbāts 80, nātrija hlorīds, nātrija hidroksīds, sālsskābe un
ūdens injekcijām.

MabThera ārējais izskats un iepakojums

MabThera ir dzidrs, caurspīdīgs šķīdums, kas pieejams koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai veidā. Iepakojumā ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See Ireland)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

186

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100
España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00
France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 – 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 – 67 039831

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu
Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

187

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
MabThera 1400 mg šķīdums subkutānām injekcijām rituximab
Pirms Jums tiek ievadītas šīs zāles uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. • Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta MabThera 3. Kā MabThera tiek ievadīta 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt MabThera 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir MabThera MabThera satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo antivielu". Tas saistās pie viena veida balto asins šūnu, B limfocītu, virsmas. Kad rituksimabs saistās pie šo šūnu virsmas, tās iet bojā. MabThera ir pieejama kā zāles, ko ievada "pilienu" veidā (tās ir MabThera 100 mg vai MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai), un kā zāles, ko ievada ar injekciju zem ādas (tās sauc par MabThera 1400 mg vai MabThera 1600 mg šķīdumu subkutānām injekcijām).
Kādam nolūkam MabThera lieto MabThera 1400 mg lieto nehodžkina limfomas ārstēšanai pieaugušajiem. • Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar noteikta veida baltās asins šūnas
jeb leikocītus, ko sauc par B limfocītiem.
MabThera 1400 mg var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju".
Ārstēšanas sākumā MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienveidā" (ar intravenozu infūziju).
Pēc tam MabThera Jums var ievadīt ar injekciju zem ādas. Ārsts pieņems lēmumu, kad sākt MabThera lietošanu injekciju veidā.
Pacientiem, kuriem šī terapija ir efektīva, MabThera var lietot balstterapijā 2 gadus pēc sākotnējās terapijas pabeigšanas.
2. Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta MabThera
Nelietojiet MabThera šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu citu
(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir alerģija pret hialuronidāzi (enzīmu, kas palīdz pastiprināt injicētās aktīvās vielas
uzsūkšanos); • ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija; • ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība.
188

Nelietojiet MabThera, ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jums tiek ievadīta MabThera, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja: • Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,
MabThera ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var kļūt letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs infekcijas pazīmju. • Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja) vai elpošanas traucējumi.
Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera. Iespējams, ka ārstam MabThera lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.
Bērni un pusaudži Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par MabThera lietošanu bērniem un jauniem cilvēkiem ir maz.
Citas zāles un MabThera Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo MabThera var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt MabThera darbību.
Īpaši pastāstiet ārstam: • ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles
12 stundas pirms MabThera lietošana. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem MabThera ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens; • ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai imūnsupresīvus līdzekļus.
Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo MabThera var šķērsot placentu un ietekmēt Jūsu bērnu. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, MabThera terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva pretapaugļošanās metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes. MabThera lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo MabThera var nonākt mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināms, vai MabThera ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un lietot ierīces.
Nātrijs MabThera 1400mg satur mazāk kā 1 mmol nātrija vienā devā., proti, tās praktiski nesatur nātriju.
189

3. Kā MabThera tiek ievadīta
Kā MabThera tiek ievadīta MabThera Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kas ir pieredzējusi šādu zāļu ievadīšanā. Šo zāļu ievadīšanas laikā viņi Jūs stingri uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas blakusparādības.
Ārstēšanas sākumā MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).
Pēc tam MabThera Jums tiks ievadīta aptuveni piecas minūtes ilgas injekcijas veidā zem ādas (subkutāna injekcija). Stikla flakonam pievienota noņemama uzlīme ar sīkāku informāciju par zālēm. Pirms zāļu ievadīšanas Jūsu ārsts vai medmāsa noņems uzlīmi no flakona un pielīmēs šļircei.
Ārsts pieņems lēmumu, kad sākt MabThera lietošanu injekciju veidā.
Injicējot zem ādas, zāles tiek ievadītas vēdera, nevis citu ķermeņa daļu, ādā, un tās nedrīkst ievadīt vēdera ādā, kas ir apsārtusi, nobrāzta, jutīga, sacietējusi, vai vietās, kuri ir dzimumzīmes vai rētas.
Zāles, kas tiek lietotas pirms katras MabThera ievadīšanas reizes Pirms Jums tiks ievadīta MabThera, Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai samazinātu iespējamās blakusparādības.
Cik daudz un cik bieži Jums tiks ievadītas zāles
• MabThera Jums tiks ievadīta dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek ievadīta ik pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes.
• Ja uz šo terapiju reaģēsiet labi, MabThera Jums var lietot kā balstterapiju ik pēc 2 vai 3 mēnešiem divus gadus. Ārsts to var mainīt atkarībā no Jūsu reakcijas uz šīm zālēm.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm blakusparādībām var būt letālas.
Reakcijas zāļu injicēšanas vietā Daudziem pacientiem rodas vietējas blakusparādības vietā, kur MabThera tiek injicēta. Tās var būt sāpes, pietūkums, asinsizplūdums, asiņošana, ādas apsārtums, nieze un izsitumi. Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt MabThera ievadīšanu.
Infekcijas Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā • drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot, vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir
slikta vispārējā pašsajūta; • atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs
blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla (progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML). MabThera lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk. Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".
190

Citas blakusparādības ir šādas.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts, • mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā, mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem, skaits
asinīs; • slikta dūša; • matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes; • pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz cīnīties ar
infekcijām.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • asins infekcija (sepse), pneimonija, jostas roze, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu
infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums, vīrushepatīta B infekcija; • mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs; • alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība); • augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums, paaugstināts enzīma "LDH" līmenis asinīs, zems kalcija līmenis asinīs; • neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta; • nemiera sajūta, grūtības iemigt; • sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ; • reibonis, trauksme; • pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts); • zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība; • paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās stāvus); • muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums, kairinājums plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas; • vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi, aizcietējums, gremošanas traucējumi; • ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas samazināšanos; • nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī; • muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā; • audzēja sāpes; • vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes; • vairāku orgānu mazspēja.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta sarkano
asins šūnu noārdīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai palielināti limfmezgli; • slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām, nervozitāte; • garšas sajūtas izmaiņas; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs
(stenokardija); • astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem; • vēdera uzpūšanās.
191

Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • īslaicīgi palielināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem-IgM) līmenis asinīs, asins
bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana; • roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze; • sirds mazspēja; • asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus; • elpošanas mazspēja; • zarnas sienas bojājums (plīsums); • smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami; • nieru mazspēja; • izteikta redzes pasliktināšanās (tā ir galvas smadzeņu nervu bojājumu pazīme).
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem): • balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz; • samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas - tas var būt atgriezeniski, bet retos gadījumos
var būt letāli; • dzirdes zudums, citu maņu zudums.
MabThera var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.
Ja MabThera Jums ievada kopā ar citām zālēm, dažas blakusparādības, kas Jums rodas, var izraisīt citas zāles.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt MabThera
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc Derīgs līdz:. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C -8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko MabThera 1400 mg šķīdums subkutānām injekcijām satur • Aktīvā viela ir rituksimabs. Vienā flakonā ir 1400 mg/11,7 ml rituksimaba.
Katrā ml šķīduma ir 120 mg rituksimaba.
• Citas sastāvdaļas ir rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20), L-histidīns, L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts, α,α-trehalozes dihidrāts, L-metionīns, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
192

MabThera 1400 mg šķīduma subkutānām injekcijām ārējais izskats un iepakojums MabThera ir lietošanai gatavs, dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums, kas pieejams kā šķīdums subkutānai injekcijai bezkrāsaina stikla flakonā ar butilgumijas aizbāzni, kam ir alumīnija plombējums un sārts noņemams plastmasas disks.

Vienā flakonā ir 1400 mg/11,7 ml rituksimaba. Vienā iepakojumā ir viens flakons.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See Ireland)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

193

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00
Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 – 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 – 6 7 039831

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00
România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

194

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam
MabThera 1600 mg šķīdums subkutānām injekcijām rituximab
Pirms Jums tiek ievadītas šīs zāles uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju. • Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt. • Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai. • Ja Jums ir jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta MabThera 3. Kā MabThera tiek ievadīta 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt MabThera 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir MabThera un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir MabThera MabThera satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo antivielu". Tas saistās pie viena veida balto asins šūnu, B limfocītu, virsmas. Kad rituksimabs saistās pie šo šūnu virsmas, tās iet bojā. MabThera ir pieejama kā zāles, ko ievada "pilienu" veidā (tās ir MabThera 100 mg vai MabThera 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai), un kā zāles, ko ievada ar injekciju zem ādas: tās sauc par MabThera 1400 mg vai MabThera 1600 mg, šķīdumu subkutānām injekcijām.
Kādam nolūkam MabThera lieto MabThera 1600 mg lieto hroniskas limfoleikozes ārstēšanai pieaugušajiem. • Hroniska limfoleikoze (HLL) ir biežākā pieaugušo leikozes forma. HLL skar noteikta veida
leikocītus, ko sauc par B limfocītiem, kas rodas kaulu smadzenēs un attīstās limfmezglos. Pacientiem ar HLL ir pārāk daudz patoloģisku limfocītu, un tie uzkrājas galvenokārt kaulu smadzenēs un asinīs. Šo patoloģisko B limfocītu dalīšanās ir iespējamais Jūsu simptomu cēlonis. MabThera kombinācijā ar ķīmijterapiju iznīcina šīs šūnas, kas ar bioloģiskiem procesiem pakāpeniski tiek izvadītas no organisma.
MabThera 1600 mg Jums ievadīs kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju".
Ārstēšanas sākumā MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienveidā" (ar intravenozu infūziju).
Pēc tam MabThera Jums var ievadīt ar injekciju zem ādas. Ārsts pieņems lēmumu, kad sākt MabThera lietošanu injekciju veidā.
2. Kas Jums jāzina, pirms Jums tiek ievadīta MabThera
Nelietojiet MabThera šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu citu
(6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • ja Jums ir alerģija pret hialuronidāzi (enzīmu, kas palīdz pastiprināt injicētās aktīvās vielas
uzsūkšanos); • ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija;
195

• ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība.
Nelietojiet MabThera, ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jums tiek ievadīta MabThera, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja: • Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos,
MabThera ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var kļūt letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs infekcijas pazīmju. • Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja) vai elpošanas traucējumi.
Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera. Iespējams, ka ārstam MabThera lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.
Bērni un pusaudži Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par MabThera lietošanu bērniem un jauniem cilvēkiem ir maz.
Citas zāles un MabThera Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo MabThera var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt MabThera darbību.
Īpaši pastāstiet ārstam: • ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles
12 stundas pirms MabThera lietošana. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem MabThera ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens; • ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai imūnsupresīvus līdzekļus.
Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta MabThera.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo MabThera var šķērsot placentu un ietekmēt Jūsu bērnu. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, MabThera terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva pretapaugļošanās metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes. MabThera lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī 12 mēnešus pēc pēdējās MabThera ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo MabThera var nonākt mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināms, vai MabThera ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un lietot ierīces.
Nātrijs MabThera 1600mg satur mazāk kā 1 mmol nātrija vienā devā., proti, tās praktiski nesatur nātriju.
196

3. Kā MabThera tiek ievadīta
Kā MabThera tiek ievadīta MabThera Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kas ir pieredzējusi šādu zāļu ievadīšanā. Šo zāļu ievadīšanas laikā viņi Jūs stingri uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas blakusparādības.
Ārstēšanas sākumā MabThera Jums vienmēr tiks ievadīta "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).
Pēc tam MabThera Jums tiks ievadīta aptuveni 7 minūtes ilgas injekcijas veidā zem ādas (subkutāna injekcija). Stikla flakonam pievienota noņemama uzlīme ar sīkāku informāciju par zālēm. Pirms zāļu ievadīšanas Jūsu ārsts vai medmāsa noņems uzlīmi no flakona un pielīmēs šļircei.
Ārsts pieņems lēmumu, kad sākt MabThera lietošanu injekciju veidā.
Injicējot zem ādas, zāles tiek ievadītas vēdera, nevis citu ķermeņa daļu, ādā, un tās nedrīkst ievadīt vēdera ādā, kas ir apsārtusi, nobrāzta, jutīga, sacietējusi, vai vietās, kuri ir dzimumzīmes vai rētas.
Zāles, kas tiek lietotas pirms katras MabThera ievadīšanas reizes Pirms Jums tiks ievadīta MabThera, Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai samazinātu iespējamās blakusparādības.
Cik daudz un cik bieži Jums tiks ievadītas zāles
Ja Jūs ārstē ar MabThera un ķīmijterapijas kombināciju, 1. cikla 0. dienā Jums tiks veikta MabThera infūzija, bet katra nākamā cikla 1. dienā — subkutāna injekcija. Kopējais ciklu skaits ir 6. Katra cikla ilgums ir 28 dienas. Ķīmijterapija jāievada pēc MabThera ievadīšanas.
Ārsts pieņems lēmumu, vai Jums vienlaikus ir jāsaņem arī uzturoša terapija.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm blakusparādībām var būt letālas.
Reakcijas zāļu injicēšanas vietā Daudziem pacientiem rodas vietējas blakusparādības vietā, kur MabThera tiek injicēta. Tās var būt sāpes, pietūkums, asinsizplūdums, asiņošana, ādas apsārtums, nieze un izsitumi.
Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt MabThera ievadīšanu.
Infekcijas Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā • drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot, vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir
slikta vispārējā pašsajūta; • atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs
blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla (progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML). MabThera lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk. Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".
197

Citas blakusparādības ir šādas.
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts, • mazs balto asins šūnu skaits ar drudzi vai bez tā, mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem, skaits
asinīs; • slikta dūša; • matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes; • pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz cīnīties ar
infekcijām.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • asins infekcija (sepse), pneimonija, jostas roze, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu
infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums, vīrushepatīta B infekcija; • mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs; • alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība); • augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums, paaugstināts enzīma "LDH" līmenis asinīs, zems kalcija līmenis asinīs; • neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta; • nemiera sajūta, grūtības iemigt; • sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ; • reibonis, trauksme; • pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts); • zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme, neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība; • paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās stāvus); • muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums, kairinājums plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas; • vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi, aizcietējums, gremošanas traucējumi; • ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas samazināšanos; • nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī; • muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā; • audzēja sāpes; • vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes; • vairāku orgānu mazspēja.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta sarkano
asins šūnu noārdīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai palielināti limfmezgli; • slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām, nervozitāte; • garšas sajūtas izmaiņas; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs
(stenokardija); • astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem; • vēdera uzpūšanās.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • īslaicīgi palielināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem-IgM) līmenis asinīs, asins
bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana; • roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze;
198

• sirds mazspēja; • asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus; • elpošanas mazspēja; • zarnas sienas bojājums (plīsums); • smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami; • nieru mazspēja; • izteikta redzes pasliktināšanās (tā ir galvas smadzeņu nervu bojājumu pazīme).
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem): • balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz; • samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas - tas var būt atgriezeniski, bet retos gadījumos
var būt letāli; • dzirdes zudums, citu maņu zudums.
MabThera var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.
Ja MabThera Jums ievada kopā ar citām zālēm, dažas blakusparādības, kas Jums rodas, var izraisīt citas zāles.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt MabThera
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc Derīgs līdz:. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2°C -8°C). Nesasaldēt. Uzglabāt ārējā kastītē, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.
6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko MabThera 1600 mg šķīdums subkutānām injekcijām satur • Aktīvā viela ir rituksimabs. Vienā flakonā ir 1600 mg/13,4 ml rituksimaba.
Katrā ml šķīduma ir 120 mg rituksimaba.
• Citas sastāvdaļas ir rekombinantā cilvēka hialuronidāze (rHuPH20), L-histidīns, L-histidīna hidrohlorīda monohidrāts, α,α-trehalozes dihidrāts, L-metionīns, polisorbāts 80 un ūdens injekcijām.
MabThera 1600 mg šķīduma subkutānām injekcijām ārējais izskats un iepakojums MabThera ir lietošanai gatavs, dzidrs līdz opalescējošs, bezkrāsains līdz dzeltenīgs šķidrums, kas pieejams kā šķīdums subkutānai injekcijai bezkrāsaina stikla flakonā ar butilgumijas aizbāzni, kam ir alumīnija plombējums un zils noņemams plastmasas disks.
Vienā flakonā ir 1600 mg/13,4 ml rituksimaba. Vienā iepakojumā ir viens flakons.
199

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Ražotājs

Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1 D-79639 Grenzach-Wyhlen Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A. Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Lietuva UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

България Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Česká republika Roche s. r. o. Tel: +420 - 2 20382111

Magyarország Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800

Danmark Roche a/s Tlf: +45 - 36 39 99 99

Malta (See Ireland)

Deutschland Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140

Nederland Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Eesti Roche Eesti OÜ Tel: + 372 - 6 177 380

Norge Roche Norge AS Tlf: +47 - 22 78 90 00

Ελλάδα Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

Österreich Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

España Roche Farma S.A. Tel: +34 - 91 324 81 00

Polska Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

France Roche Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Portugal Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

200

Hrvatska Roche d.o.o. Tel: + 385 1 47 22 333
Ireland Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Ísland Roche a/s c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000
Italia Roche S.p.A. Tel: +39 – 039 2471
Kύπρος Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Latvija Roche Latvija SIA Tel: +371 – 6 7 039831

România Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Slovenija Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Suomi/Finland Roche Oy Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500
Sverige Roche AB Tel: +46 (0) 8 726 1200
United Kingdom Roche Products Ltd. Tel: +44 (0) 1707 366000

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta
Citi informācijas avoti
Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras (EMA) tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu Šī lietošanas instrukcija ir pieejama visās ES/EEZ valodās Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.

201