Truxima

Lejupielādēt lietošanas instrukciju

I PIELIKUMS ZĀĻU APRAKSTS
1

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Truxima 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 100 mg rituksimaba (rituximab).
Katrs koncentrāta ml satur 10 mg rituksimaba (rituximab).
Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Truxima indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.
Nehodžkina limfoma (NHL)
Truxima indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Truxima balstterapijas indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju uz indukcijas terapiju.
Truxima monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta folikulāra limfoma vai divi, vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.
Truxima indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) ķīmijterapiju.
Hroniska limfoleikoze (HLL)
Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un recidivējošu/refraktāru hronisku limfoleikozi ārstēšanai. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par
2

efektivitāti un drošumu pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā Truxima, vai pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
Reimatoīdais artrīts
Truxima kombinācijā ar metotreksātu indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz citām slimību modificējošajām pretreimatisma zālēm jeb SMPRZ (tai skaitā arī vienu vai vairākiem audzēja nekrozes faktora jeb TNF inhibitoru) vai to nepanesība.
Ir pierādīts, ka Truxima lietošana kombinācijā ar metotreksātu palēnina rentgenoloģiski diagnosticēto locītavu bojājumu progresēšanu un uzlabo fiziskās funkcijas.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Truxima kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēta remisijas indukcijai pieaugušiem pacientiem ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientiem ar mikroskopisku poliangiītu (MPA).
4.2. Devas un lietošanas veids
Truxima jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pirms katras Truxima ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un antihistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.
Ja nehodžkina limfomas terapijā Truxima nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.
Lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju (ISR) sastopamību un smaguma pakāpi, pacientiem ar reimatoīdo artrītu premedikācija ar 100 mg metilprednizolona intravenozi ir jāpabeidz 30 minūtes pirms Truxima infūzijas.
Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (Wegeners) vai mikroskopisko poliangiītu pirms pirmās Truxima infūzijas ieteicams intravenozi 1-3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā (pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo Truxima infūziju). Pēc tam Truxima terapijas laikā un pēc tās iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt 80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).
Devas
Nehodžkina limfoma
Folikulāra nehodžkina limfoma
Kombinēta terapija Truxima ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ciklā līdz 8 ciklus. Truxima jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.
3

Balstterapija • Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma Lietojot Truxima balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.
• Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma Lietojot Truxima balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.
Monoterapija • Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma Ieteicamā deva Truxima monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas.
Atkārtotai ārstēšanai ar Truxima monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar Truxima monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma
Truxima jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. Truxima drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.
Devas pielāgošana terapijas laikā
Truxima devas nav ieteicams samazināt. Lietojot Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.
Hroniska limfoleikoze
Lai samazinātu audzēja līzes sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms ārstēšanas sākuma ieteicama profilakse ar atbilstošu hidratāciju un līdzekļiem, kas samazina urīnskābes veidošanos. Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 109/l, neilgi pirms Truxima infūzijas ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona vai prednizolona, lai samazinātu akūtu infūzijas reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rādītāju un smaguma pakāpi.
Iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējošu/refraktāru slimību Truxima ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma pirmā ārstēšanas cikla 0. dienā, pēc tam, lietojot 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma katra nākamā cikla 1. dienā, kopā sešus ciklus. Ķīmijterapija jālieto pēc Truxima infūzijas.
Reimatoīdais artrīts
Pacientiem, kurus ārstē ar Truxima, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte. Truxima kurss sastāv no divām intravenozām infūzijām pa 1000 mg. Ieteicamā Truxima deva ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam seko otra 1000 mg intravenoza infūzija pēc divām nedēļām.
4

Nākamo kursu nepieciešamība jāvērtē 24 nedēļas pēc iepriekšējā kursa. Atkārtota terapija jāveic laikā, kad ir palikušas slimības aktivitātes atliekas, pretējā gadījumā atkārtota terapija jāatliek, līdz atjaunojas slimības aktivitāte.
Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16-24 nedēļu laikā pēc pirmā terapijas kursa. Pacientiem, kuriem šajā laika posmā nav pierādīts terapeitisks ieguvums, rūpīgi jāpārvērtē turpmākas terapijas lietderība.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Pacientiem, kas tiek ārstēti ar Truxima, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.
Ieteicamā Truxima deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas terapijas indukcijai ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).
Pēc Truxima terapijas atbilstoši nepieciešamībai pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ieteicama Pneumocystis jiroveci pneimonijas (PCP) profilakse.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g.v.) nav nepieciešams pielāgot devu.
Pediatriskā populācija Truxima drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Pagatavotais Truxima šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.
Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smaga aizdusa, bronhu spazmas vai hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no iepriekšējā ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu.
Vieglas vai vidēji smagas ar infūzijām saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.
Pirmā infūzija
Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to var kāpināt par 50 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.
Nākamās infūzijas
Visas indikācijas
Nākamās Truxima devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.
5

Tikai reimatoīdā artrīta gadījumā
Alternatīva turpmākas, ātrākas infūzijas shēma
Ja pacientiem, lietojot Truxima 1000 mg devu, saskaņā ar oriģinālo zāļu lietošanas shēmu ievadītas pirmās vai turpmāko infūziju laikā neradās būtiska ar infūziju saistīta reakcija, otrajā vai nākamajās reizēs infūziju var ievadīt ātrāk, izmantojot tādu pašu koncentrāciju, kā iepriekšējām infūzijām (250 ml tilpumu ar 4 mg/ml koncentrāciju). Pirmajās 30 minūtēs sāciet infūziju ar ātrumu 250 mg stundā, bet nākamās 90 minūtēs ievadiet zāles ar ātrumu 600 mg stundā. Ja ātrākas infūzijas panesamība ir laba, šo infūzijas shēmu var izmantot arī turpmākām infūzijām.
Pacientiem ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tai skaitā aritmiju, vai nopietnām infūzijas reakcijām pret jebkādām iepriekš lietotām bioloģiskām zālēm vai rituksimabu, zāles nedrīkst ievadīt ar daudz ātrāku infūziju.
4.3. Kontrindikācijas
Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.
Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta gadījumā
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.
Smaga sirds mazspēja (IV klase pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga, neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)
Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ārstē ar Truxima, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma karte (skatīt IIIA pielikuma beigās – marķējums). Šajā brīdinājuma kartē ir svarīga drošuma informācija pacientam par iespējami paaugstinātu infekciju, tai skaitā arī PML risku.
Ļoti retos gadījumos pēc rituksimaba lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti jākontrolē ar noteiktiem starplaikiem, vai nerodas jauni, vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.
6

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklēšanu, tai skaitā MR skenēšana, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.
Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.
Ja pacientam rodas PML, Truxima lietošana jāpārtrauc pilnībā.
Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un Truxima lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.
Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze
Ar infūziju saistītas reakcijas Truxima ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.
Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk.
Rituksimaba intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas lietošanas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, kas sākušās 30 minūšu −2 stundu laikā pēc pirmās rituksimaba intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos, tās ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas, reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.
Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 109/l), piemēram, pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē tikai ar īpašu piesardzību. Šos pacientus pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 109/l.
Visu veidu ar infūziju saistītas blakusparādības novēroja 77 % ar rituksimabu ārstēto pacientu (tai skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindromu, ko pavada hipotensija un bronhu spazmas), skatīt 4.8. apakšpunktu. Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot rituksimaba infūziju un ievadot pretdrudža līdzekli, antihistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi
7

ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.
Pēc olbaltumvielu intravenozas ievadīšanas, pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, īstās paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Truxima ievadīšanas laikā jābūt pieejamām zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.
Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.
Tā kā Truxima infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms Truxima ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.
Sirds funkcijas traucējumi Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, ir rūpīgi jānovēro.
Hematoloģiskā toksicitāte Lai gan Truxima, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Rituksimabs bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.
Truxima lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.
Infekcijas Truxima terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Truxima nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem., tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu). Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot Truxima lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē, vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņēmuši rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL, iespējams liecina, ka ārstēšana ar rituksimabu var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem, pirms ārstēšanas ar Truxima uzsākšanas, jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar Truxima. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, pēcreģistrācijas perioda laikā, lietojot rituksimabu NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmes šūnu transplantācijas ietvaros.
8

Imunizācija Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc Truxima terapijas pacientiem ar NHL un HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar Truxima ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma rituksimaba monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16 %, salīdzinot ar 81 %) un Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4 %, salīdzinot ar 76 %, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.
Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar rituksimabu.
Ādas reakcijas Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar Truxima, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot Truxima nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga ieguvuma un riska attiecība.
Ar infūziju saistītās reakcijas Truxima lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu ķīmisku mediatoru atbrīvošanās. Pirms katras Truxima ievadīšanas reizes jāveic premedikācija ar pretsāpju/pretdrudža zālēm kombinācijā ar antihistamīna līdzekļiem. Reimatoīdā artrīta gadījumā pirms katras Truxima infūzijas reizes jāveic arī premedikācija ar intravenozi ievadāmiem glikokortikoīdiem, lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju rašanās biežumu un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu. Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes, nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa, kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas (jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot rituksimaba infūzijas ātrumu vai to pārtraucot un, lietojot pretdrudža, antihistamīna līdzekļus un, dažkārt, skābekli, fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatorus, un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams. Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas Truxima lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju var atsākt, par 50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir pilnīgi izzuduši.
Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā Truxima ievadīšanas laikā.
Datu par Truxima drošumu, pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III klase pēc NYHA klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību, nav. Pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, novērota iepriekš bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem, piemēram, stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar zināmiem sirds traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas
9

kardiopulmonālas blakusparādības, pirms ārstēšanas ar Truxima jāņem vērā kardiovaskulāru komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas un pacientus rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā rituksimaba infūzijas laikā var būt hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms Truxima infūzijas.
ISR pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, klīniskajos pētījumos bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sirds funkcijas traucējumi Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).
Infekcijas Pamatojoties uz Truxima darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc Truxima terapijas var būt paaugstināts infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Truxima terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Truxima nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu, smagu infekciju (piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai pacientiem ar smagiem imūnās sistēmas traucējumiem (piemēram, ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti zems). Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par Truxima lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju, kas turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām infekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Truxima lietošanas sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.
Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc Truxima terapijas, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmākā Truxima ārstēšanas kursa pacientus atkārtoti jāizmeklē, vai nav jebkāds iespējams infekcijas risks.
Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc rituksimaba lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, tai skaitā sistēmas sarkanās vilkēdes (SSV) un vaskulīta gadījumā.
Vīrushepatīta B infekcija Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas lietoja rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, tai skaitā ar letālu iznākumu.
Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar Truxima uzsākšanas, jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc vietējām vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar Truxima. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Vēlīna neitropēnija Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra Truxima terapijas kursa un regulāri vēl līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ādas reakcijas Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, ja iespējama saistība ar Truxima, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
Imunizācija
10

Pirms terapijas ar Truxima ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms Truxima pirmās lietošanas reizes.
Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc Truxima terapijas nav pētīts. Tādēļ nav ieteicama vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto Truxima vai kamēr ir maz perifēro B šūnu.
Pacientus, kas tiek ārstēti ar Truxima, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr, atbildes reakcija pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar RA, kurus ārstēja ar rituksimabu un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu (39 %, salīdzinot ar 42 %), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43 %, salīdzinot ar 82 % vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47 %, salīdzinot ar 93 %), ievadot 6 mēnešus pēc rituksimaba, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu Truxima terapijas laikā, tā jāveic vismaz 4 nedēļas pirms nākamā Truxima kursa sākšanas.
Rituksimaba atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret S. pneumoniae, gripu, cūciņām, masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.
Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā Truxima un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī TNF inhibitoru un citu bioloģisku līdzekļu) secīgu lietošanu pēc Truxima ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar rituksimabu, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja pēc Truxima terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.
Ļaundabīgas slimības Imūnmodulējošas zāles var paaugstināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu pieredzi par rituksimaba lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska paaugstināšanos neliecina, tomēr izslēgt iespējamu norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar Truxima.
Pacientiem ar HLL vienlaicīga rituksimaba lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam netika atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz rituksimaba farmakokinētiku.
Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu vai cilvēka antihimērisko antivielu (CPPA/CPHA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.
283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc rituksimaba lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ. Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība rituksimaba lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.
11

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm Truxima terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība
Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru. B šūnu līmenis jaundzimušajiem pēc Truxima iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati par lietošanu grūtniecības laikā, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies rituksimabs. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot Truxima, ja iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Truxima un 12 mēnešus pēc Truxima terapijas.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu Truxima ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un blakusparādības liecina, ka rituksimabs neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums (nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze)
Vispārējie dati par rituksimaba drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši rituksimaba monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas), vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Pacientiem, kuriem ievadīts rituksimabs, visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ISR, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās rituksimaba devas ir mazāka par 1 %.
Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50 % pacientu.
Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija: • ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt
4.4. apakšpunktu; • infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;
12

• blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

NBP, par kurām ziņots lietojot rituksimabu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši rituksimabu

monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti Nav zināmi8

Infekcijas un infestācijas

bakteriālas infekcijas, vīrusu infekcijas, +bronhīts

sepse, +pneimonija, +febrila
infekcija, +herpes

nopietna vīrusa infekcija,2 Pneumocystis jirovecii

PML

zoster, +elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas infekcijas, +akūts

bronhīts, +sinusīts, vīrushepatīts B1

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

neitropēnija,

anēmija,

koagulācijas

leikopēnija,

+pancitopēnija traucējumi,

+febrila

,

aplastiska

neitropēnija,

+granulocitopēnija anēmija,

+trombocitopēnija

hemolītiska

pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā3

vēlīna neitropēnija3

anēmija,

limfadenopātija

Imūnās

ar infūziju

paaugstināta

anafilakse

audzēja

ar infūziju

sistēmas

saistītās

jutība

sabrukšanas

saistīta

traucējumi reakcijas,

sindroms,

akūta,

angioneirotis- ka

citokīnu

atgriezeniska

tūska

atbrīvošanās sindroms4,

trombocito pēnija4

seruma slimība

Vielmaiņas un

hiperglikēmija,

uztures

ķermeņa masas

traucējumi

samazināša- nās,

perifēriska tūska,

sejas tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstināšanās,

hipokalcēmija

Psihiskie

depresija,

traucējumi

nervozitāte

13

Orgānu sistēmu grupa Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Acu bojājumi

Ausu

un

labirinta

bojājumi

Sirds

funkcijas

traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu slikta dūša trakta traucējumi

Ādas un

nieze, izsitumi,

zemādas audu +alopēcija

bojājumi

Skeletamuskuļ u un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Retāk

parestēzija,

garšas sajūtas

pavājināta jušana, pārmaiņas

uzbudinājums,

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

asaru izdalīšanās

traucējumi,

konjunktivīts

troksnis ausīs,

ausu sāpes

Reti

Ļoti reti Nav zināmi8

perifēra
neiropātija, sejas nerva paralīze5

kraniāla neiropātija, citu sajūtu zudums5

smagas pakāpes redzes zudums5
dzirdes zudums5

+miokarda infarkts4 un 6, aritmija, +priekškambaru mirgošana, tahikardija, +sirdsdarbības traucējumi
hipertensija, ortostatiska hipotensija, hipotensija
bronhu spazmas4, respiratora slimība, sāpes krūtīs, aizdusa, klepus pastiprināšanās, iesnas vemšana , caureja, sāpes vēderā, rīšanas traucējumi, stomatīts, aizcietējums, dispepsija, anoreksija, kairināta rīkle nātrene, svīšana, svīšana naktī, +ādas bojājums
paaugstināts tonuss, mialģija, artralģija, muguras sāpes, kakla sāpes, sāpes

+kreisā kambara mazspēja, +supraventrikulāra tahikardija, +kambaru tahikardija, +stenokardija, +miokarda išēmija, bradikardija
astma, obliterējošs bronhiolīts, plaušu slimība, hipoksija
vēdera palielināša- nās

smagi sirdsdarbības traucējumi4 un 6
intersticiāla plaušu slimība7

sirds mazspēja4 un 6

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklastisks

vaskulīts

elpošanas

infiltrāti

mazspēja4

plaušās

perforācija
kuņģa un zarnu traktā7

smagas bullozas ādas reakcijas, StīvensaDžonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms) 7
nieru mazspēja4

14

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti Nav zināmi8

Vispārēji

drudzis , drebuļi, audzēja sāpes, sāpes infūzijas

traucējumi un astēnija,

pietvīkums,

vietā

reakcijas

galvassāpes

savārgums,

ievadīšanas

saaukstēšanās

vietā

sindroms, +nespēks,

+drebuļi,

+daudzu orgānu mazspēja4

Izmeklējumi pazemināts IgG

līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem)

reakcijām. Norādīts tikai visos pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/refraktāras HLL gadījumā.

2 – skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

3 – skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk. 4 – skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc rituksimaba terapijas

pabeigšanas.

6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija,

un galvenokārt bija ar infūziju saistītas reakcijas.

7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem klīniskos pētījumos tika ziņots kā par blakusparādībām, tomēr rituksimaba grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām: hematoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā 50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, aizdusa, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas, ar infūziju saistītas reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo infūziju laikā, un astotajā rituksimaba (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas < 1 % pacientu.

Infekcijas Rituksimabs izraisa B limfocītu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster sastopamība bija randomizētu pētījumu rituksimaba terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma rituksimaba monoterapiju. Lielāka kopējā infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, sastopamība novērota rituksimaba līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam rituksimaba terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu rituksimabu bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā asinsrades cilmes šūnu transplantācijas daļu. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C

15

vīruss. Klīnisko pētījumu laikā ziņots arī par letālas PML gadījumiem, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas (reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija 2 % R-FC, salīdzinot ar 0 % FC grupā. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās rituksimabs un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.
Hematoloģiskas blakusparādības Klīniskos pētījumos, kuros rituksimaba terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu. Līdz 2 gadus ilgas rituksimaba balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, ziņots par lielāku leikopēnijas (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4. pakāpe) sastopamību. Trombocitopēnijas radās reti (< 1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju parasti ziņots par lielāku 3./4. pakāpes leikopēnijas (R-CHOP 88 %, salīdzinot ar CHOP 79 %, R-FC 23 %, salīdzinot ar 12 % FC), neitropēnijas (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP 14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnijas (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā) sastopamību nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju. Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL noskaidrots, ka līdz 25 % ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanās zem 1x109/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni (definēta kā neitrofilo leikocītu skaits zem 1x109/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas pacientiem, kuriem iepriekš nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc ārstēšanas ar rituksimabu un FC. Ziņotā anēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās rituksimaba infūzijas. Pirmās izvēles HLL terapijas pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot 71 % FC grupā). Recidivējošas/refraktāras HLL pētījumā tika ziņots par ¾ pakāpes trombocitopēniju 11 % pacientu R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.
Rituksimaba pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās vismaz līdz līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Kardiovaskulāras reakcijas rituksimaba monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju infūzijas laikā. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, un novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3 % pacientu, kas ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar < 1 % novērojuma grupā. Pētījumos, kuros vērtēta rituksimaba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirdzēšanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar rituksimaba infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošiem stāvokļiem, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes sirds
16

funkcijas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).
Elpošanas sistēma Ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu.
Neiroloģiski traucējumi Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās novērošanas perioda laikā. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (3 % R-FC, 3 % FC).
Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts rituksimabs, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu rituksimabs tika lietots ar ķīmijterapiju.
IgG līmenis Klīniskā pētījumā, kurā tika vērtēta rituksimaba balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan rituksimaba grupā IgG līmeņa mediāna bija zemāka par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā IgG līmeņa mediāna vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet rituksimaba grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, rituksimaba grupā bija aptuveni 60 %, bet novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).
Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums.
Pacientu apakšgrupas - rituksimaba monoterapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem): Visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem cilvēkiem un jaunākiem pacientiem (< 65 gadiem) bija līdzīga.
Masīva slimība Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3./4. pakāpes NBP nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.
Atkārtots terapijas kurss Procentuāli pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP atkārtotu rituksimaba terapijas kursu laikā, bija līdzīgs kā pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP (visas NBP un 3./4. pakāpes NBP) pirmreizēja
17

terapijas kursa laikā.

Pacientu apakšgrupas – rituksimaba kombinēta terapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) 3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru HLL.

Drošuma profila kopsavilkums (reimatoīdais artrīts)

Vispārējais rituksimaba drošuma profils reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

Rituksimaba drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots turpmākajos apakšpunktos. Klīniskajos pētījumos vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā 3100 pacientu, un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus. Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzamo nevēlamo blakusparādību profilu, kas novērots rituksimaba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam (10-25 mg nedēļā). Rituksimaba infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona infūzijas; pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas 2. tabulā. To biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤ 1/100) un ļoti reti (≤ 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par rituksimaba lietošanas izraisītām, bija ISR. Klīniskajos pētījumos kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām infūzijām samazinājās. Nopietnas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās pirmā ārstēšanas kursa laikā. Infūzijas reakcijas samazinājās līdz 2 % pēc otrās infūzijas gan rituksimaba, gan placebo grupā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos par rituksimaba lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

2. tabula. Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuri saņēma

rituksimabu klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un

augšējo elpceļu bronhīts, sinusīts,

PML,

infestācijas

infekcijas, urīnceļu gastroenterīts, pēdu

vīrushepatīta B

Asins un

infekcijas

mikoze neitropēnija1

reaktivācija vēlīna neitropēnija2 Seruma slimībai

limfātiskās

līdzīga reakcija

sistēmas

traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi

3ar infūziju saistītas reakcijas

3 ar infūziju saistītas reakcijas

18

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Vispārēji

(hipertensija, slikta

(ģeneralizēta tūska,

traucējumi un dūša, izsitumi,

bronhu spazmas,

reakcijas

pireksija, nieze,

sēkšana, balsenes

ievadīšanas vietā nātrene, rīkles

tūska,

kairinājums,

angioneirotiska

karstuma viļņi,

tūska, ģeneralizēta

hipotensija, rinīts,

nieze, anafilakse,

drebuļi,

anafilaktoīda

tahikardija,

reakcija)

nespēks, mutes un

rīkles sāpes,

perifēra tūska,

eritēma)

Vielmaiņas un

hiperholesterinēmija

uztures

traucējumi

Psihiskie

depresija, nemiers

traucējumi

Nervu sistēmas galvassāpes

parestēzija,

traucējumi

migrēna, reibonis,

išiass

Sirds funkcijas

stenokardija,

priekškambaru

traucējumi

priekškambaru plandīšanās

mirgošana, sirds

mazspēja,

miokarda infarkts

Kuņģa-zarnu

dispepsija, caureja,

trakta traucējumi

gastroezofageāls

atvilnis, čūlas mutē,

sāpes vēdera

augšdaļā

Ādas un zemādas

matu izkrišana

toksiska

audu bojājumi

epidermas

nekrolīze (Laiela

sindroms),

Stīvensa-

Džonsona

sindroms5

Skeleta-muskuļu

artralģija / skeleta

un saistaudu

muskuļu sāpes,

sistēmas bojājumi

osteoartrīts, bursīts

Izmeklējumi

pazemināts IgM līmenis4

pazemināts IgG līmenis4

1 Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās

uzraudzības laikā klīniskajos pētījumos.

2 Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus. 3 Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var

rasties paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

4 Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

5 Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās zāļu iedarbības. Pēc pirmās rituksimaba iedarbības visu NBP sastopamības rādītājs bija lielāks pirmo 6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas kursa laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā.

Ar infūziju saistītas reakcijas Klīniskajos pētījumos visbiežākās NBP pēc rituksimaba saņemšanas bija ISR (skatīt 2. tabulu). No 3189 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no 3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās rituksimaba infūzijas un zāļu iedarbības. Pēc

19

nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīniskajos pētījumos nopietnas ISR bija mazāk nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novērotas 4. pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. 3. pakāpes IRS (pēc CTC) procentuālais īpatsvars un ISR, kuru dēļ zāles bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.
Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu rituksimaba infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu un smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu rituksimaba intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar infūziju saistīta reakcija pret RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi un smagums atbilda vēsturiski novērotajam. Nopietnas ISR nenovēroja.
Infekcijas Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Infekcijas galvenokārt bija vieglas un vidēji smagas, un lielākajā daļā gadījumu tās bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v. antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc daudzkārtējiem rituksimaba kursiem nopietno infekciju sastopamības rādītājs nozīmīgi nepalielinājās. Klīnisko pētījumu laikā ir ziņots par dziļo elpceļu infekcijām (tai skaitā pneimoniju), tomēr rituksimaba un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.
Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc rituksimaba lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības ārpus apstiprinātajām indikācijām, tai skaitā sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.
Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri rituksimabu saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti retos gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem rituksimabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Ziņoto nopietno sirds patoloģiju sastopamība ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem bija 1,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas), vairāku kursu laikā nepalielinājās.
Neiroloģiskas blakusparādības Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES), atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Neitropēnija Ārstēšanas ar rituksimabu laikā novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc rituksimaba lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94 % (13/1382) ar rituksimabu ārstēto pacientu un 0,27 % (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.
Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.
20

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes Ar rituksimabu ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Kopējais infekciju vai nopietnu infekciju rādītājs nepalielinājās pēc IgG vai IgM līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem novēroja nelielu skaitu spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.

Drošuma profila kopsavilkums (granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopiskais poliangiīts)

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta klīniskajā pētījumā 99 pacientus ārstēja ar rituksimabu (375 mg/m2, vienu reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas radās ar ≥ 5 % sastopamību rituksimaba grupā.

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri saņēma rituksimabu, un bija biežāk nekā kontrolgrupā pivotālā klīniskā pētījumā pēc 6 mēnešiem

Orgānu sistēma

Rituksimabs (n=99)

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

7%

Bronhīts

5%

Herpes zoster

5%

Nazofaringīts

5%

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

7%

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

5%

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

5%

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

14%

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

10%

Trīce

10%

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

12%

Pietvīkums

5%

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

12%

21

Orgānu sistēma Nevēlamā blakusparādība Aizdusa Asiņošana no deguna Deguna aizlikums
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Rituksimabs (n=99)
11% 11% 6%

Caureja

18%

Dispepsija

6%

Aizcietējums

5%

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Pinnes

7%

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

18%

Artralģija

15%

Muguras sāpes

10%

Muskuļu vājums

5%

Skeleta-muskuļu sāpes

5%

Sāpes ekstremitātēs

5%

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

16%

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis

6%

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas ISR GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā uzskatīja par saistītu ar infūziju. Ar rituksimabu tika ārstēti 99 pacienti, un 12 % radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles kairinājums un trīce. Rituksimabs tika ievadīts kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.

Infekcijas 99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197-285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas, herpes zoster un urīnceļu infekcijas.

Nopietnu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā nopietnā infekcija rituksimaba grupā bija pneimonija – 4 %.

Ļaundabīgi jaunveidojumi Ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar rituksimabu ārstētiem pacientiem GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu, ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet ir līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem bija ar ANCA saistīts vaskulīts.

22

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149-470). Nopietnu kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 3-15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un priekškambaru fibrilācija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Neiroloģiskas blakusparādības Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Vīrushepatīta B reaktivācija Pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši rituksimabu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar letālu iznākumu.
Hipogammaglobulinēmija Pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar rituksimabu, novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc 6 mēnešiem aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā rituksimaba grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā. Pacientiem ar zemu IgA, IgG vai IgM līmeni kopējais infekciju vai smagu infekciju rādītājs nepaaugstinājās.
Neitropēnija Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, rituksimaba līdzvērtīguma pētījumā 24 % pacientu rituksimaba grupā (viens kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija. Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto nopietno infekciju biežuma palielināšanos ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem. Vairāku rituksimaba kursu ietekme uz neitropēnijas rašanos pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskos pētījumos nav pētīta.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā rituksimaba intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā rituksimaba deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti. Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.
Pēcreģistrācijas periodā aprakstīti pieci rituksimaba pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nav ziņots par nevēlamajām blakusparādībām. Divos gadījumos ziņots par nevēlamajām
23

blakusparādībām – gripai līdzīgiem simptomiem pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letālu elpošanas mazspēju pēc 2 g lielas rituksimaba devas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC02.
Truxima ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu nehodžkina limfomās.
CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmes šūnām, pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.
Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.
Pēc pirmās rituksimaba devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (atlabšana perioda pēc indukcijas terapijas mediāna līdz pat 23 mēnešiem). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu tika novērota tūlītēja B šūnu skaita samazināšanās perifērās asinīs pēc divām 1000 mg rituksimaba infūzijām, kas veiktas ar 14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties sākot ar 24. nedēļu un pēc 40. nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja daudzuma atjaunošanos, lietojot rituksimabu gan monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu. Nelielai daļai pacientu bija ilgstošs perifēro B šūnu nomākums, kas turpinājās 2 gadus vai ilgāk pēc pēdējās rituksimaba devas lietošanas. Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m2 rituksimaba infūzijām vienu reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz < 10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, > 10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.
Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā
Folikulāra limfoma
Monoterapija
Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas Pivotālā pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg rituksimaba/m2 intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR - overall response rate) ārstēšanai paredzēto (ITT – intent-to-treat) pacientu populācijā bija 48 % (TI95 % 41-56 %), no tiem 6 % pilnīga atbildes reakcija (CR – complete response) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR – partial
24

response). Plānotā laika līdz slimības progresēšanai (TTP) mediāna pacientiem ar atbildes reakciju bija 13,0 mēneši. Apakšgrupu analīzē ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko apakštipu pēc IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %, salīdzinot ar 12 %); augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot ar bojājumu > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu, kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju, salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (definēts kā atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %, salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju (AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientiem bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju uz rituksimaba terapiju: vecums, dzimums, limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis, ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kuriem slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu, kuriem kaulu smadzenes nebija skartas (p = 0,0186). Šī atradne neapstiprinājās pakāpeniskajā loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi faktori: histoloģiskais tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva slimība.
Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 8 devas Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju saņēma rituksimabu intravenozas infūzijas veidā 375 mg/m2 nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR 43 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz 38,9 mēnešiem).
Sākotnēja terapija, masīva slimība, vienu reizi nedēļā, 4 devas Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu slimību (viens bojājums ≥ 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL saņēma rituksimabu 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. ORR bija 36 % (TI95 % 21-51 %; CR 3 %; PR 33 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši (robežās no 4,5 līdz 26,8 mēnešiem).
Atkārtota terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo rituksimaba terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar rituksimabu 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus rituksimaba terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā divas reizes saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija 38 % (TI95 % 26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā rituksimaba terapijas kursa (12,4 mēneši).
Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju
Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika randomizēti, lai saņemtu vai nu CVP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas 8 reizes), vai rituksimabu 375 mg/m2 kombinācijā ar CVP (R-CVP). Rituksimabu ievadīja katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam (162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Novērošanas mediāna bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001, log rank tests). Pacientu, kuriem bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), procentuālais īpatsvars bija ievērojami lielāks (p < 0,0001 Hī kvadrāta tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, attiecīgi 33,6 un 14,7 mēneši, p < 0,0001 (log rank tests). Atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 37,7 mēneši R-CVP grupā un 13,5 mēneši CVP grupā (p < 0,0001, log rank tests).
25

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu (p = 0,029, log rank tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas, no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 4. tabulā.

4. tabula. Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc rituksimaba

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

galveno rezultātu apkopojums

Novērošanas

Pētījums

Ārstēšana, N

laika mediāna,

ORR, %

CR, %

mēneši

TTF/PFS/ EFS OS

mediāna,

rādītāji,

mēneši

%

TTP mediāna: 53 mēneši

M39021

CVP, 159 R-CVP, 162

53

57

10

81

41

14,7

71,1

33,6

80,9

P< 0,0001 p = 0,029

TTF mediāna: 18 mēneši

GLSG’00

CHOP, 205 R-CHOP, 223

18

90

17

2,6 gadi

90

96

20

Nav sasniegts

95

p < 0,001 p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96 R-MCP, 105

47

75 92

25 50

PFS mediāna: 28,8 Nav sasniegts p < 0,0001

48 mēneši 74 87
p=0 0,0096

CHVP-IFN,

FL2000

183 R-CHVP-

42

IFN, 175

85 94

49 76

EFS mediāna: 36 Nav sasniegts p < 0,0001

42 mēneši 84 91
p = 0,029

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm.

TTP – laiks līdz slimības progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) vai R-FCM (n = 44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti rituksimaba balstterapijas saņemšanai (n = 505) vai novērošanai (n = 513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Rituksimaba balstterapiju veidoja viena rituksimaba infūzija devā 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Pēc novērošanas laika mediānas, kas bija 25 mēneši no randomizācijas iekļaušanas, balstterapijas ar rituksimabu pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu deva klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (5. tabula).

26

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar rituksimabu tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem kritērijiem — dzīvildzi bez slimības izpausmēm (event-free survival; EFS), laikam līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT), laikam līdz nākamajai ķīmijterapijai (time to next chemotherapy; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (overall response rate; ORR) (5. tabula). Primārās analīzes rezultātus apstiprināja ilgākas novērošanas rezultāti (novērošanas laika mediāna bija 48 mēneši un 73 mēneši), un šie atjaunotie rezultāti ir pievienoti 5. tabulā, lai salīdzinājumā parādītu 25, 48 un 73 mēnešus ilgās novērošanas rezultātus.

5. tabula. Balstterapijas fāze: efektivitātes rezultātu pārskats — rituksimabs

salīdzinājumā ar novērošanas laika mediānu 73 mēneši (salīdzinājumā ar

primārās analīzes rezultātiem, pamatojoties uz novērošanas laika rezultātiem

ar novērošanas laika mediānu 25 mēneši, un aktualizēti analīzes rezultāti ar

novērošanas laika mediānu 48 mēneši

Novērošana

Rituksimabs Log rank

Riska

N = 513

N = 505 p vērtība samazināšanās

Primārā

efektivitāte

PFS (mediāna)

48,5 mēneši

NR

< 0,0001 42 %

[48,4 mēneši]

[NR]

[<0,0001] [45 %]

(NR)

(NR)

(< 0,0001) (50 %)

Sekundārā

efektivitāte

EFS (mediāna)

48,4 mēneši

NR

< 0,0001 39 %

[47,6 mēneši]

[NR]

[<0,0001] [42 %]

(37,8 mēneši)

(NR)

(< 0,0001) (46 %)

OS (mediāna)

NR

NR

0,8959 –2 %

[NR]

[NR]

[0,9298] [–2 %]

(NR)

(NR)

(0,7246) (11 %)

TNLT (mediāna)

71,0 mēneši

NR

< 0,0001 37 %

[60,2 mēneši]

[NR]

[<0,0001] [39 %]

(NR)

(NR)

(0,0003) (39 %)

TNCT (mediāna)

85,1 mēneši

NR

0,0006 30 %

[NR]

[NR]

[0,0006] [34 %]

(NR)

(NR)

(0,0011) (40 %)

ORR*

60,7 %

79 %

< 0,0001# OR = 2,43

[60,7 %]

[79 %]

[<0,0001#] [OR = 2,43]

(55,0 %)

(74,0 %) (< 0,0001) (OR = 2,33)

Pilnīgas atbildes

52,7 %

66,8 %

< 0,0001 OR = 2,34

reakcijas

[52,7 %]

[72,2 %] [< 0,0001] [OR = 2,34]

(CR/CRu)

(47,7 %)

(66,8 %) (< 0,0001) (OR = 2,21)

rādītājs*

*Balstterapijas/novērošanas beigās; # p vērtības saskaņā ar Hī kvadrāta testu. Galvenie dati atbilst rezultātiem pēc novērošanas laika mediānas 73 mēneši, dati slīprakstā un iekavās atbilst rezultātiem

pēc novērošanas laika mediānas 48 mēneši, un dati iekavās atbilst rezultātiem pēc novērošanas laika mediānas 25 mēneši

(primārās analīzes rezultāti). PFS: dzīvildze bez slimības progresēšanas; EFS: dzīvildze bez slimības izpausmēm; OS: kopējā dzīvildze; TNLT: laiks līdz nākamajai pretlimfomas terapijai; TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; ORR: kopējais atbildes reakcijas rādītājs: NR: nevar noteikt klīniskās datu izlases laikā; OR: krusteniskā attiecība (odds ratio).

Rituksimaba balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (< 60 gadi, ≥ 60 gadi), FLIPI indeksa (≤ 1, 2 vai ≥ 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegtā ieguvuma pētnieciskās analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr grupas bija ļoti mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

27

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n = 231), vai rituksimabu un CHOP (R-CHOP, n = 234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, tika randomizēti otrajā posmā rituksimaba balstterapijai (n = 167) vai novērošanai (n = 167). Rituksimaba balstterapija ietvēra vienu infūziju ar rituksimaba devu 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc novērošanas laika mediānas 31 mēnesi sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas perioda R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP (novērošanas laika

mediāna 31 mēnesis), rezultātu pārskats

CHOP

R-CHOP

p-vērtība Riska samazināšanās1)

Primāra efektivitāte

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1) rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības. 2) pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija

tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez atbildes reakcijas” (p < 0,0001).

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes

reakcija.

Pacientiem, kas tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, novērošanas laika mediāna bija 28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar rituksimabu izraisīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu (p< 0,0001 log rank tests). PFS mediāna bija 42,2 mēneši rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzi, slimības progresēšanas vai nāves risks samazinājās par 61 % ar rituksimaba balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 % TI; 45 % - 72 %). Pēc Kaplāna-Meijera aprēķinātais perioda bez slimības progresēšanas rādītājs pēc 12 mēnešiem bija 78 % rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā. Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu rituksimaba balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu (p = 0,0039 log rank tests). Rituksimaba balstterapija samazināja nāves risku par 56 % (95 % TI; 22 % - 75 %).

7. tabula. Balstterapijas fāze: rituksimaba efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

novērošanu (novērošanas laika mediāna 28 mēneši)

Kaplāna-Meijera

Riska

Efektivitātes rādītājs

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši) samazināšan

rādītājs

ās

Novērošana Rituksimabs Log rank

(N = 167)

(N = 167) p vērtība

Dzīvildze bez slimības

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

terapijai

Dzīvildze bez slimībasa

16,5

53,7

0,0003

67 %

Apakšgrupas analīzes

PFS

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

28

CR

14,3

PR

14,3

52,8

0,0008

37,8

< 0,0001

64 % 54 %

OS

CHOP

NR

NR

R-CHOP

NR

NR

NR: netika sasniegts; a: attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

0,0348 0,0482

55 % 56 %

Rituksimaba balstterapijas ieguvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR vai PR) (7. tabula). Rituksimaba balstterapija nozīmīgi pagarināja PFS mediānu pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (PFS mediāna 37,5 mēneši, salīdzinot ar 11,6 mēnešiem, p< 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (PFS mediāna 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p = 0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, rituksimaba balstterapija nodrošināja nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, doksorubicīns 50 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai rituksimabu 375 mg/m2 + CHOP
(R-CHOP). Truxima ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un novērošanas laika mediāna bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības stāvokli. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības izpausmēm palielināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p = 0,0001). KaplānaMeijera dzīvildzes bez slimības izpausmēm ilguma mediānas rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc 24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika veikta, pamatojoties uz novērošanas laika mediānu 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p = 0,0071); risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcija, dzīvildze bez slimības progresēšanas, dzīvildze bez slimības izpausmēm, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā (p = 0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %. Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β2 mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība, ārpusmezglu formas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāki par 0,83 un 0,95. R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka pretpeļu antivielas (CPPA), tās netika konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas CPHA, 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Hroniska limfoleikoze

29

Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar recidivējošu/refraktāru HLL tika randomizēti, lai saņemtu vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns 25 mg/m2, ciklofosfamīds 250 mg/m2, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai rituksimabu kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā rituksimabu lietoja devā 375 mg/m2 vienu dienu pirms ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m2. Pacienti, kas iepriekš bija ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju remisiju uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika izslēgti no recidivējošas/refraktāras HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta 810 pacientiem (403 R-FC, 407 FC) pirmās izvēles pētījumā (8a. un 8b. tabula) un 552 pacientiem (276 R-FC, 276 FC) recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (9. tabula).

Pirmās izvēles pētījumā pēc novērošanas laika mediānas 48,1 mēnesi PFS mediāna R-FC grupā bija 55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001, log rank tests). Kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu (p = 0,0319, log rank tests) (8a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska (t.i., pēc Binē A–C stadijas), ieguvums PFS izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās (8b. tabula).

8a. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats rituksimabam kopā ar FC, salīdzinot ar FC

monoterapiju – novērošanas laika mediāna 48,1 mēnesis

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera laika līdz gadījumam

Riska

mediānas (mēneši) rādītājs

samazinā

FC

R-FC

Log rank

šanās

(N = 409)

(N = 408)

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

NP

nPR vai PR)

CR rādītājs

16,9 %

36,0 %

< 0,0001

NP

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

< 0,0001

42 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Hī kvadrāta testu. NR: netika sasniegts; NP: nav

piemērojams.

*: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

8b. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

(ITT) – novērošanas laika mediāna 48,1 mēnesis

Dzīvildze bez slimības

Pacientu skaits Riska attiecība

p- vērtība

progresēšanas (DFS)

FC R-FC

(95 % TI)

(Wald tests,

nav koriģēta)

Binē A stadija

22

18

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binē B stadija

259

263

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

Binē C stadija

126

126

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

TI: ticamības intervāls.

Recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā dzīvildzes bez slimības progresēšanas (primārais mērķa kritērijs) mediāna bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p = 0,0002, log rank tests). Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visās analizētajās pacientu apakšgrupās atbilstoši sākotnējam slimības riskam. R-FC grupā tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos, salīdzinot ar FC grupu.

30

9. tabula. Recidivējošas/refraktāras hroniskas limfoleikozes ārstēšana – rituksimabs kopā

ar FC, salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats

(novērošanas laika mediāna 25,3 mēneši)

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera

Riska

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši) samazināšan

rādītājs

ās

FC

R-FC

Log rank

(N = 276)

(N = 276) p vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas (PFS)

20,6

30,6

0,0002

35 %

Kopējā dzīvildze

51,9

NR

0,2874

17 %

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

19,3

28,7

0,0002

36 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0 %

69,9 %

0,0034

NP

nPR, vai PR)

CR rādītājs 13,0 %

24,3 %

0,0007

NP

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

39,6

0,0252

31 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

39,6

0,8842

−6 %

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

NR

0,0024

35 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Hī kvadrāta testu. NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams.

*: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/refraktāru HLL ārstēšanai rituksimabu lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgi ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi atbalsta rituksimaba lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar rituksimabu, liecina par klīnisku ieguvumu (tai skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar rituksimabu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Klīniskā pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

Rituksimaba efektivitāte un drošums reimatoīdā artrīta simptomu un pazīmju atvieglošanā pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz TNF inhibitoriem tika pierādīti pivotālā, randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (1. pētījums).

1. pētījumā vērtēja 517 pacientus, kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem TNF inhibitora terapijām vai to nepanesība. Iekļaušanai piemērotiem pacientiem bija aktīvs reimatoīdais artrīts, diagnosticēts atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ARK) kritērijiem. Rituksimabu lietoja divu i.v. infūziju veidā, starp kurām bija 15 dienu intervāls. Pacienti intravenozas infūzijas veidā saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba vai placebo kombinācijā ar MTX. Visi pacienti pēc pirmās infūzijas no 2. līdz 7. dienai un no 8. līdz 14. dienai vienlaicīgi perorāli saņēma attiecīgi pa 60 mg un 30 mg prednizona. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu, kuri sasniedza ARK 20 atbildes reakciju 24. nedēļā, procentuālais īpatsvars. Pacienti tika novēroti pēc 24. nedēļas, lai novērtētu ilgtermiņa mērķa kritērijus, ietverot rentgenogrāfisku novērtēšanu 56. un 104. nedēļā. Šajā laikā 81 % pacientu, kas sākotnēji saņēma placebo, no 24. līdz 56. nedēļai saņēma rituksimabu atklātā pētījuma paplašinājuma protokola ietvaros.

Rituksimaba pētījumos pacientiem ar agrīnu artrītu (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksātu vai ar nepietiekamu atbildes reakciju uz metotreksātu, bet kuri vēl nav ārstēti ar TNF-

31

alfa inhibitoriem) tika sasniegti primārie mērķa kritēriji. Šiem pacientiem rituksimabs nav indicēts, jo drošuma dati par ilgstošu ārstēšanu ar rituksimabu nav pietiekami (īpaši attiecībā uz ļaundabīgu slimību un PML attīstības risku).

Slimības aktivitātes rezultāti Rituksimabs kombinācijā ar metotreksātu nozīmīgi palielināja pacientu procentuālo īpatsvaru, kuri sasniedza vismaz 20 % uzlabošanos pēc ARK vērtējuma, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar metotreksāta monoterapiju (10. tabula). Visu izstrādes pētījumu laikā ārstēšanas sniegtais ieguvums pacientiem bija līdzīgs neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa virsmas laukuma, rases, iepriekšējo ārstēšanas kursu skaita vai slimības stāvokļa.

Klīniski un statistiski nozīmīga uzlabošanās bija arī atzīmēta visos ARK atbildes reakcijas individuālos komponentos (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta vispārējs novērtējums, nespējas indeksa punktu skaits (HAQ), sāpju novērtējums un CRP (mg/dl).

10. tabula. 1. pētījumā novērotā klīniskā atbildes reakcija attiecībā uz primāro mērķa

kritēriju (ITT populācijā)

Rezultāts †

Placebo + MTX Rituksimabs + MTX

(2 x 1000 mg)

1. pētījums

N = 201

N = 298

ARK20

36 (18 %)

152 (51 %)***

ARK50

11 (5 %)

80 (27 %)***

ARK70

3 (1 %)

37 (12 %)***

Atbildes reakcija pēc

44 (22 %)

193 (65 %)***

EULAR klasifikācijas

(Laba/vidēji laba)

Vidējās DAS izmaiņas

−0,34

−1,83***

† rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo + MTX primārajā definētajā laikā: ***p ≤ 0,0001.

Ar rituksimabu un metotreksāta kombināciju ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka slimības aktivitātes rādītāja (DAS28) samazināšanās nekā pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar metotreksātu (10. tabula). Līdzīgi, visos pētījumos laba vai vidēji laba atbildes reakcija pēc Eiropas Pretreimatisma līgas (EULAR) kritērijiem nozīmīgi vairāk tika sasniegta ar rituksimabu ārstētiem pacientiem, ko ārstēja ar rituksimabu + metotreksātu, salīdzinot ar metotreksāta monoterapiju ārstētiem pacientiem (10. tabula).

Rentgenogrāfiska atbildes reakcija Locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un definēti kā modificētais kopējais Sharp novērtējuma punktu skaits (mKSV) un tā komponenti, erozijas novērtējuma punktu skaits un locītavas spraugas sašaurināšanās novērtējuma punktu skaits.

1. pētījumā, kas veikts pacientiem ar atbilstošu atbildes reakciju uz vienu vai vairākiem TNF inhibitoriem vai to nepanesību, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu, bija nozīmīgi mazāka rentgenogrāfiska progresēšana nekā pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu 56 nedēļas. No pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu, 81 % saņēma rituksimabu vai nu kā glābjošu terapiju 16. – 24. nedēļā, vai pētījuma paplašinājumā pirms 56. nedēļas. Lielākajai daļai pacientu, kas saņēma sākotnēju ārstēšanu ar rituksimabu/MTX, nebija arī eroziju progresēšanas 56 nedēļu laikā (11. tabula).

11. tabula. Rentgenogrāfisko izmeklējumu rezultāti pēc viena gada (mITT populācijā)

Placebo+MTX

Rituksimabs+MTX

2 x 1000 mg

1. pētījums

(n = 184)

(n = 273)

Vidējās izmaiņas salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli:

32

Modificētais kopējais

2,30

1,01*

Sharp novērtējuma punktu

skaits

Eroziju novērtējuma punktu

1,32

0,60*

skaits

Locītavas telpas

0,98

0,41*

sašaurināšanās novērtējuma

punktu skaits

Pacientu bez rentgenogrāfiski

46 %

53 %, NN

konstatētām izmaiņām

procentuālais īpatsvars

Pacientu bez erozīvām

52 %

60 %, NN

izmaiņām procentuālais

īpatsvars

150 pacienti, kas 1. pētījumā sākotnēji bija randomizēti placebo + MTX saņemšanai, viena gada laikā saņēma vismaz vienu

RTK + MTX kursu.

* p < 0,05, ** p < 0,001. Saīsinājums: NN – nav nozīmīgs.

Locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās tika novērota arī ilgtermiņā. 1. pētījuma laikā pēc 2 gadiem veiktās rentgenogrāfiskās analīzes rezultāti pacientiem, kuri saņēma rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu, pierādīja nozīmīgi samazinātu locītavu struktūras bojājumu progresēšanas ātrumu (salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu). Turklāt ievērojami lielākam pacientu procentuālajam īpatsvaram pēc 2 gadiem netika novērota locītavu bojājumu progresēšana.

Fiziskās funkcijas un dzīves kvalitātes rezultāti Nespējas indeksa (HAQ-DI) un noguruma (FACIT-F) novērtējuma punktu skaita nozīmīga samazināšanās tika novērota pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti tikai ar metotreksātu. Ar rituksimabu ārstēto pacientu , kuriem tika novērota minimāla klīniski nozīmīga atšķirība (MKNA) attiecībā uz HAQ-DI (definēts kā individuālā kopējā rezultāta samazināšanās par > 0,22) procentuālais īpatsvars arī bija lielāks nekā pacientiem, kurus ārstēja ar metotreksāta monoterapiju (12. tabula).

Tika pierādīta arī nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās – ievērojami uzlabojās gan fiziskās veselības novērtējuma (PHS - physical health score), gan garīgās veselības novērtējuma (MHS - mental health score) pēc SF-36 punktu skaits. Turklāt nozīmīgi lielāks pacientu procentuālais īpatsvars sasniedza šo novērtējuma punktu skaita MKNA. (12. tabula).

12. tabula. Fizisko funkciju un dzīves kvalitātes rezultāti 1. pētījumā 24.nedēļā

Placebo+MTX

Rituksimabs+MTX

Rezultāts†

(2 x 1000 mg)

n = 201

n = 298

HAQ-DI vidējās izmaiņas HAQ-DI MKNA % FACIT-T vidējās izmaiņas

0,1 20 % −0,5 n = 197 0,9

−0,4*** 51 % −9,1*** n = 294

SF-36 PHS vidējās izmaiņas

5,8***

SF-36 PHS MKNA %

13 %

48 %***

SF-36 MHS vidējās izmaiņas

1,3

4,7**

SF-36 MHS MKNA %

20 %

38 %*

† Rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo primārajā definētajā laikā: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001. MKNA HAQ-DI ≥ 0,22,

MKNA SF-36 PHS > 5,42, MKNA SF-36 MHS > 6,33.

Efektivitāte uz autoantivielām (RF un/vai anti-CCP) seropozitīviem pacientiem

33

Pacientiem, kuri ir seropozitīvi attiecībā uz reimatoīdo faktoru (RF) un/vai uz antivielām pret ciklisko citrulinēto peptīdu (anti-CCP antivielām) un kas ārstēti ar rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu, ir pierādīta pastiprināta atbildes reakcija (salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir negatīvi abi rādītāji).

Efektivitāti raksturojošie rezultāti ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem tika analizēti, pamatojoties uz autoantivielu statusu pirms terapijas sākuma. 24. nedēļā pacientiem, kuri terapijas sākumā bija seropozitīvi attiecībā uz RF un/vai anti-CCP, salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, bija ievērojami lielāka varbūtība sasniegt atbildes reakciju ACR20 un 50 (p = 0,0312 un p = 0,0096) (13. tabula). Šie rezultāti atkārtojās 48. nedēļā, kad seropozitivitāte attiecībā uz autoantivielām ievērojami palielināja arī varbūtību sasniegt ACR70. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem 48. nedēļā bija 2-3 reizes lielāka varbūtība sasniegt ACR atbildes reakcijas. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem arī ievērojami samazinājās DAS28-ESR (1. attēls).

13. tabula.

Efektivitātes kopsavilkums atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas

sākuma

24. nedēļa

4 nedēļa

Seropozitīvi Seronegatīvi Seropozitīvi

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

Atbildes reakcija pēc EULAR

74,8*

62,9

84,3*

(%)

DAS28-ESR vidējās izmaiņas −1,97**

−1,50

−2,48***

Statistiskās ticamības līmenis tika definēts kā * p< 0,05, **p< 0,001 un ***p< 0,0001.

Seronegatīvi (n = 101) 51,5 22,8 6,9 72,3
−1,72

1. attēls.

DAS28-ESR izmaiņas kopš terapijas sākuma atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma

Ilgtermiņa efektivitāte, izmantojot daudzkārtējus ārstēšanas kursus Vairākus kursus ilga ārstēšana ar rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu izraisīja stabilu klīnisko RA pazīmju un simptomu samazināšanos, uz ko norāda atbildes reakcijas novērtējums pēc ACR,
34

DAS28-ESR un EULAR, kas bija novērojama visās pētītajās pacientu populācijās (2. attēls). Tika novērota stabila fizisko funkciju uzlabošanās, uz ko norāda HAQ-DI novērtējuma punktu skaits un pacientu, kas saskaņā ar novērojumu rezultātiem ir sasnieguši MKNA (vērtējot pēc HAQ-DI punktu skaita) procentuālais īpatsvars.

2. attēls.

Atbildes reakcija pēc ARK klasifikācijas pēc četriem ārstēšanas kursiem (24 nedēļas pēc katra kursa (visiem pacientiem visu vizīšu laikā)) pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz TNF inhibitoriem (n=146)

Klīnisko laboratorisko izmeklējumu rezultāti
Klīniskajos pētījumos kopumā 392 no 3905 jeb 12,7 % pacientu ar reimatoīdo artrītu bija pozitīvs CPHA tests pēc terapijas ar rituksimabu. Lielākai daļai pacientu CPHA rašanās nebija saistīta ar klīniskā stāvokļa pasliktināšanos vai ar paaugstinātu reakcijas risku uz turpmākām infūzijām. CPHA klātbūtne var būt saistīta ar reakcijas uz infūziju vai alerģiskas reakcijas pasliktināšanos pēc otrās infūzijas turpmākos kursos.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar rituksimabu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar autoimūnu artrītu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.
Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze
Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.
Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu (2 mg/kg dienā) 3-6 mēnešus, vai rituksimabu (375 mg/m2) vienu reizi nedēļā četras nedēļas. Visi pacienti ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās grupās saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas glikokortikoīda) terapiju dienā 1-3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā, nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc pētāmo zāļu lietošanas uzsākšanas.
Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas panākšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka rituksimabs ir līdzvērtīgs ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (14. tabula).
Efektivitāti novēroja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar
35

recidivējošu slimību (15. tabula).

14. tabula. Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem

(plānotās ārstēšanas grupa*)

Rituksimabs

Ciklofosfamīds

Ārstēšanas atšķirība

(n = 99)

(n = 98)

(rituksimabs-

ciklofosfamīds)

63,6 %

53,1 %

10,6 %

Rādītājs

95,1 %b TI

(−3,2 %, 24,3 %) a

-

TI = ticamības intervāls.

-

* Sliktākā gadījuma aprēķins.

a Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža (−3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža

(−20 %). b 95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, lai ņemtu vērā starpposma efektivitātes analīzi.

15. tabula. Pilnīga remisija pēc 6 mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

Rituksimabs

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI 95 %)

Visi pacienti

n = 99

n = 98

Pirmreizēji

n = 48

n = 48

diagnosticētie

Recidīvs

n = 51

n = 50

Pilnīga remisija

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

Pirmreizēji

60,4 %

64,6 %

diagnosticētie

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināts sliktākā gadījuma aprēķins.

10,6 % (−3,2, 24,3) −4,2 % (−23,6, 15,3)
24,7 % (5,8, 43,6)

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem Rituksimaba grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un pēc tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18. mēnesim rituksimaba grupā novēroja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Atkārtota ārstēšana ar rituksimabu Pamatojoties uz pētnieka slēdzienu, 15 pacienti saņēma otru rituksimaba terapijas kursu slimības recidīva ārstēšanai 6-18 mēnešus pēc pirmā rituksimaba kursa. Minētā pētījuma nelielais datu apjoms neļauj izdarīt secinājumus par turpmāko rituksimaba kursu efektivitāti pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu.

Turpmāka imūnsupresīva terapija var būt īpaši piemērota pacientiem ar recidīva risku (t.i., pacientiem, kuriem iepriekš bijuši recidīvi un granulomatoze ar poliangiītu, vai pacientiem ar B limfocītu atjaunošanos un PR3-ANCA kontroles laikā). Sasniedzot remisiju ar rituksimabu, var apsvērt turpmāku imūnsupresīvu terapiju, lai novērstu recidīvu. Rituksimaba efektivitāte un drošums balstterapijas gadījumā nav pierādīts.

Laboratoriskās analīzes

Kopumā 23/99 (23 %) ar rituksimabu ārstēto pacientu pētījumā 18. mēnesī bija pozitīvas CPHA. Nevienam no 99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem nebija pozitīvas CPHA skrīninga laikā. CPHA veidošanās klīniskā nozīme ar rituksimabu ārstētiem pacientiem nav skaidra.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

36

Nehodžkina limfoma
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai vairākas rituksimaba infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas 100-500 mg/m2 rituksimaba devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL1), specifiskā klīrensa (CL2), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V1) rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktā rituksimaba terminālā eliminācijas pusperioda mediāna bija 22 dienas (6,1-52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu šūnu skaits un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas rituksimaba CL2 atšķirības datos 161 pacientam, kas lietoja 375 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar lielāku CD19 pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL2. Tomēr saglabājās liela individuālas atšķirības ietekme uz CL2 pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma korekcijas. V1 atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V1 (27,1 % un 19,0 %) atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53-2,32 m2) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi, tā bija relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO funkcionālais stāvoklis neietekmēja rituksimaba farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka rituksimaba devas pielāgošana jebkādai pārbaudītajai kovariātei neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.
Rituksimaba 375 mg/m2 deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku 203 pacientiem ar NHL, kuri nebija saņēmuši rituksimabu, radīja vidējo Cmax pēc ceturtās infūzijas 486 µg/ml (77,5-996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3-6 mēnešus pēc zāļu pēdējās ievadīšanas.
Lietojot 375 mg/m2 rituksimaba intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes 37 pacientiem ar NHL, vidējā Cmax palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji 243 µg/ml (16 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171-1177 µg/ml robežās) pēc astotās infūzijas.
Rituksimaba farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m2 kombinācijā ar 6 CHOP ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas rituksimaba monoterapijā novērotām.
Hroniska limfoleikoze
Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m2 rituksimaba, devu palielinot līdz 500 mg/m2 katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu pacientiem ar HLL. Vidējā Cmax (N = 15) bija 408 µg/ml (97-764 µg/ml robežās) pēc piektās 500 mg/ m2 infūzijas un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14-62 dienu robežās).
Reimatoīdais artrīts
Pēc divām intravenozām 1000 mg rituksimaba infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais terminālais pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais klīrenss bija 0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). To pašu datu farmakokinētiskā analīze deva līdzīgas sistēmiskā klīrensa un eliminācijas pusperioda vidējās vērtības – attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas. Populācijas farmakokinētiskajā analīzē atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākās kovariātas, lai izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām un devas pielāgošana nav vajadzīga. Dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu nav pieejami.
Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja četros pētījumos pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visos šajos pētījumos rituksimaba farmakokinētika ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija robežās no 157 līdz 171 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 μg/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija
37

robežās no 183 līdz 198 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg). Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā) un no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija par 16-19 % augstāka.
Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija 170-175 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no 317 līdz 370 μg/ml. Pēc otrās infūzijas Cmax bija 207 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 377 līdz 386 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21 līdz 22 dienām (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK rādītāji bija līdzīgi.
Farmakokinētiskie (FK) rādītāji populācijā ar neatbilstošu atbildes reakciju uz TNF pēc tādas pašas devu shēmas (2 x 1000 mg i.v. ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai serumā 369 μg/ml un vidējam terminālam eliminācijas pusperiodam – 19,2 dienas.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem 97 pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m2 rituksimaba vienu reizi nedēļā (kopā četras devas), aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas (9-49 dienu robežās). Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116-0,726 l/dienā robežās) un 4,50 l (2,25-7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem, kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.
Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar Macaca sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20-50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.
Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem. Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.1. Palīgvielu saraksts
Nātrija hlorīds Trinātrija citrāta dihidrāts Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
38

6.2. Nesaderība
Nav novērota nesaderība starp rituksimabu un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem, vai infūzijas sistēmām.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 3 gadi
Atšķaidītās zāles 0.9% nātrija hlorīda šķīdumā sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 30 dienas, glabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 24 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā par 30 °C). 5% D-glikozes šķīdumā sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas, glabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 12 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā par 30 °C).
No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta atšķaidīšana ir veikta, ievērojot aseptikas noteikumus.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakons satur 100 mg rituksimaba 10 mililitros. Iepakojumā 2 flakoni.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Truxima ir iepakots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.
Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo Truxima daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils, pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu, maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus, jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies to krāsa.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija
39

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1167/002 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. gada 17. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
40

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.
1. ZĀĻU NOSAUKUMS
Truxima 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai
2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS
Katrs flakons satur 500 mg rituksimaba (rituximab).
Katrs koncentrāta ml satur 10 mg rituksimaba (rituximab).
Rituksimabs ir ar gēnu inženierijas palīdzību radīta himēriska peles/cilvēka monoklonāla antiviela, kas ir glikozēta imūnglobulīna veidā ar cilvēka IgG1 konstantiem posmiem un peles vieglās ķēdes un smagās ķēdes dažādām posmu sekvencēm. Antiviela tiek iegūta no zīdītāju (Ķīnas kāmja olnīcu) šūnu suspensijas kultūras un attīrīta ar afinitātes hromatogrāfiju un jonu apmaiņu, ietverot specifiskas vīrusu inaktivācijas un atdalīšanas procedūras.
Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.
3. ZĀĻU FORMA
Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai. Dzidrs, bezkrāsains šķidrums.
4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA
4.1. Terapeitiskās indikācijas
Truxima indicēts pieaugušajiem šādu indikāciju gadījumā.
Nehodžkina limfoma (NHL)
Truxima indicēts iepriekš neārstētu pacientu, kuriem ir III-IV stadijas folikulāra limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Truxima balstterapijas indicēta folikulāras limfomas ārstēšanai pacientiem ar atbildes reakciju uz indukcijas terapiju.
Truxima monoterapija indicēta pacientu, kuriem ir III-IV stadijas pret ķīmijterapiju rezistenta folikulāra limfoma vai divi, vai vairāki slimības recidīvi pēc ķīmijterapijas, ārstēšanai.
Truxima indicēts pacientu, kuriem ir CD20 pozitīva difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma, ārstēšanai kombinācijā ar CHOP (ciklofosfamīds, doksorubicīns, vinkristīns, prednizolons) ķīmijterapiju.
Hroniska limfoleikoze (HLL)
Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju ir indicēts pacientu ar iepriekš neārstētu un recidivējošu/refraktāru hronisku limfoleikozi ārstēšanai. Ir pieejami tikai ierobežoti dati par
41

efektivitāti un drošumu pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar monoklonālām antivielām, to skaitā Truxima, vai pacientiem, kuriem bija rezistence pret iepriekšēju ārstēšanu ar Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Sīkāku informāciju skatīt 5.1. apakšpunktā.
Reimatoīdais artrīts
Truxima kombinācijā ar metotreksātu indicēts, lai ārstētu pieaugušus pacientus ar smagu aktīvu reimatoīdo artrītu, kuriem bijusi nepietiekama atbildes reakcija uz citām slimību modificējošajām pretreimatisma zālēm jeb SMPRZ (tai skaitā arī vienu vai vairākiem audzēja nekrozes faktora jeb TNF inhibitoru) vai to nepanesība.
Ir pierādīts, ka Truxima lietošana kombinācijā ar metotreksātu palēnina rentgenoloģiski diagnosticēto locītavu bojājumu progresēšanu un uzlabo fiziskās funkcijas.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Truxima kombinācijā ar glikokortikoīdiem ir indicēta remisijas indukcijai pieaugušiem pacientiem ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (Vegenera) (GPA) un pacientiem ar mikroskopisku poliangiītu (MPA).
4.2. Devas un lietošanas veids
Truxima jāievada pieredzējuša veselības aprūpes speciālista stingrā uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pirms katras Truxima ievadīšanas reizes vienmēr jāveic premedikācija, kurā ietilpst pretdrudža līdzeklis un antihistamīna līdzeklis, piemēram, paracetamols un difenhidramīns.
Ja nehodžkina limfomas terapijā Truxima nelieto kombinācijā ar glikokortikoīdus saturošu ķīmijterapiju, jāapsver premedikācija ar glikokortikoīdiem.
Lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju (ISR) sastopamību un smaguma pakāpi, pacientiem ar reimatoīdo artrītu premedikācija ar 100 mg metilprednizolona intravenozi ir jāpabeidz 30 minūtes pirms Truxima infūzijas.
Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu (Wegeners) vai mikroskopisko poliangiītu pirms pirmās Truxima infūzijas ieteicams intravenozi 1-3 dienas ievadīt metilprednizolonu 1000 mg dienas devā (pēdējo metilprednizolona devu var ievadīt vienā dienā ar pirmo Truxima infūziju). Pēc tam Truxima terapijas laikā un pēc tās iekšķīgi jālieto prednizons 1 mg/kg/dienā (nedrīkst pārsniegt 80 mg dienā un jāsamazina, cik ātri vien iespējams, ņemot vērā klīnisko nepieciešamību).
Devas
Nehodžkina limfoma
Folikulāra nehodžkina limfoma
Kombinēta terapija Truxima ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju indukcijas terapijai pacientiem ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ciklā līdz 8 ciklus. Truxima jālieto katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā pēc ķīmijterapijas glikokortikosteroīdu komponenta intravenozas ievadīšanas, ja tas piemērojams.
42

Balstterapija • Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma Lietojot Truxima balstterapijā pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem (sākot lietot 2 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.
• Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma Lietojot Truxima balstterapijā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem novērota atbildes reakcija uz indukcijas terapiju, tā ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 3 mēnešiem (sākot lietot 3 mēnešus pēc pēdējās indukcijas terapijas devas) līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.
Monoterapija • Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma Ieteicamā deva Truxima monoterapijas gadījumā, ko izmanto indukcijas terapijai pieaugušiem pacientiem ar folikulāru limfomu III–IV stadijā, kuri ir rezistenti pret ķīmijterapiju vai kuriem ir otrais vai tālāks recidīvs pēc ķīmijterapijas, ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas.
Atkārtotai ārstēšanai ar Truxima monoterapijas veidā pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu, kuriem ir novērota atbildes reakcija uz iepriekšēju ārstēšanu ar Truxima monoterapijas veidā, ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lieto intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā četras nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu).
Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma
Truxima jālieto kombinācijā ar CHOP ķīmijterapiju. Ieteicamā deva ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ievadot katra ķīmijterapijas cikla 1. dienā astoņu ciklu terapijas kursā pēc CHOP glikokortikoīdu komponentes intravenozas infūzijas. Truxima drošums un efektivitāte kombinācijā ar citām ķīmijterapijas shēmām difūzas lielo B šūnu nehodžkina limfomas gadījumā nav pierādīta.
Devas pielāgošana terapijas laikā
Truxima devas nav ieteicams samazināt. Lietojot Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju, jāpiemēro parastā, ķīmijterapijas līdzekļiem atbilstošā devas samazināšana.
Hroniska limfoleikoze
Lai samazinātu audzēja līzes sindroma risku, pacientiem ar HLL 48 stundas pirms ārstēšanas sākuma ieteicama profilakse ar atbilstošu hidratāciju un līdzekļiem, kas samazina urīnskābes veidošanos. Pacientiem ar HLL, kuriem limfocītu skaits ir > 25 x 109/l, neilgi pirms Truxima infūzijas ieteicams intravenozi ievadīt 100 mg prednizona vai prednizolona, lai samazinātu akūtu infūzijas reakciju un/vai citokīnu atbrīvošanās sindroma rādītāju un smaguma pakāpi.
Iepriekš neārstētiem pacientiem un pacientiem ar recidivējošu/refraktāru slimību Truxima ieteicamā deva kombinācijā ar ķīmijterapiju ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma pirmā ārstēšanas cikla 0. dienā, pēc tam, lietojot 500 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma katra nākamā cikla 1. dienā, kopā sešus ciklus. Ķīmijterapija jālieto pēc Truxima infūzijas.
Reimatoīdais artrīts
Pacientiem, kurus ārstē ar Truxima, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte. Truxima kurss sastāv no divām intravenozām infūzijām pa 1000 mg. Ieteicamā Truxima deva ir 1000 mg intravenozas infūzijas veidā, kam seko otra 1000 mg intravenoza infūzija pēc divām nedēļām.
43

Nākamo kursu nepieciešamība jāvērtē 24 nedēļas pēc iepriekšējā kursa. Atkārtota terapija jāveic laikā, kad ir palikušas slimības aktivitātes atliekas, pretējā gadījumā atkārtota terapija jāatliek, līdz atjaunojas slimības aktivitāte.
Pieejamie dati liecina, ka klīniska atbildes reakcija parasti tiek sasniegta 16-24 nedēļu laikā pēc pirmā terapijas kursa. Pacientiem, kuriem šajā laika posmā nav pierādīts terapeitisks ieguvums, rūpīgi jāpārvērtē turpmākas terapijas lietderība.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Pacientiem, kas tiek ārstēti ar Truxima, katrā infūzijas reizē jāiedod pacienta brīdinājuma karte.
Ieteicamā Truxima deva granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta remisijas terapijas indukcijai ir 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, kas ievadīta intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā 4 nedēļas (kopā četras infūzijas).
Pēc Truxima terapijas atbilstoši nepieciešamībai pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ieteicama Pneumocystis jiroveci pneimonijas (PCP) profilakse.
Īpašas pacientu grupas
Gados vecāki cilvēki Gados vecākiem cilvēkiem (> 65 g.v.) nav nepieciešams pielāgot devu.
Pediatriskā populācija Truxima drošums un efektivitāte, lietojot bērniem līdz 18 gadiem, nav pierādīta. Dati nav pieejami.
Lietošanas veids
Pagatavotais Truxima šķīdums jāievada intravenozas infūzijas veidā caur īpašu sistēmu. To nedrīkst ievadīt straujas intravenozas injekcijas vai bolus injekcijas veidā.
Rūpīgi jāuzrauga, vai pacientiem nesākas citokīnu atbrīvošanās sindroms (skatīt 4.4. apakšpunktu). Pacientiem, kuriem rodas smagu reakciju izpausmes, īpaši smaga aizdusa, bronhu spazmas vai hipoksija, infūzija jāpārtrauc nekavējoties. Pacientiem ar nehodžkina limfomu jāpārbauda, vai nav radies audzēja sabrukšanas sindroms, tai skaitā jāveic atbilstoši laboratoriski izmeklējumi un plaušu infiltrācijas vērtēšanai jāveic krūšu kurvja rentgenogrammu. Nevienam pacientam infūziju nedrīkst atsākt, līdz nav izzuduši visi simptomi un normalizējušies laboratoriskie rādītāji un krūšu kurvja rentgenoloģiskā aina. Šai laikā infūzijas sākotnējais ātrums nedrīkst būt lielāks par pusi no iepriekšējā ātruma. Ja tādas pašas smagas blakusparādības rodas otrreiz, katrā konkrētā gadījumā nopietni jāapsver lēmums par ārstēšanas pārtraukšanu.
Vieglas vai vidēji smagas ar infūzijām saistītas reakcijas (ISR) (skatīt 4.8. apakšpunktu) parasti samazinās, samazinot infūzijas ātrumu. Simptomiem uzlabojoties, infūzijas ātrumu var palielināt.
Pirmā infūzija
Ieteicamais infūzijas sākuma ātrums ir 50 mg/h; pēc pirmajām 30 minūtēm un ik pēc 30 minūtēm to var kāpināt par 50 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.
Nākamās infūzijas
Visas indikācijas
Nākamās Truxima devas var ievadīt ar sākotnējo infūzijas ātrumu 100 mg/h, ko ik pēc 30 minūtēm var palielināt par 100 mg/h, maksimāli līdz 400 mg/h.
44

Tikai reimatoīdā artrīta gadījumā
Alternatīva turpmākas, ātrākas infūzijas shēma
Ja pacientiem, lietojot Truxima 1000 mg devu, saskaņā ar oriģinālo zāļu lietošanas shēmu ievadītas pirmās vai turpmāko infūziju laikā neradās būtiska ar infūziju saistīta reakcija, otrajā vai nākamajās reizēs infūziju var ievadīt ātrāk, izmantojot tādu pašu koncentrāciju, kā iepriekšējām infūzijām (250 ml tilpumu ar 4 mg/ml koncentrāciju). Pirmajās 30 minūtēs sāciet infūziju ar ātrumu 250 mg stundā, bet nākamās 90 minūtēs ievadiet zāles ar ātrumu 600 mg stundā. Ja ātrākas infūzijas panesamība ir laba, šo infūzijas shēmu var izmantot arī turpmākām infūzijām.
Pacientiem ar klīniski nozīmīgu sirds un asinsvadu slimību, tai skaitā aritmiju, vai nopietnām infūzijas reakcijām pret jebkādām iepriekš lietotām bioloģiskām zālēm vai rituksimabu, zāles nedrīkst ievadīt ar daudz ātrāku infūziju.
4.3. Kontrindikācijas
Kontrindikācijas nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīvas, smagas infekcijas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.
Kontrindikācijas reimatoīdā artrīta, granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta gadījumā
Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai peles olbaltumvielām, vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.
Aktīva, smaga infekcija (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Pacienti ar izteikti novājinātu imūno sistēmu.
Smaga sirds mazspēja (IV klase pēc Ņujorkas Sirds asociācijas (NYHA) klasifikācijas) vai smaga, neārstēta sirds slimība (informāciju par citām sirds – asinsvadu slimībām skatīt 4.4. apakšpunktā).
4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā
Lai uzlabotu bioloģiskas izcelsmes zāļu izsekojamību, lietoto zāļu reģistrētais nosaukums un sērijas numurs skaidri jāreģistrē (jeb jānorāda) pacienta lietā.
Progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)
Visiem pacientiem, kuriem reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu ārstē ar Truxima, pēc katras infūzijas jāiedod pacienta brīdinājuma karte (skatīt IIIA pielikuma beigās – marķējums). Šajā brīdinājuma kartē ir svarīga drošuma informācija pacientam par iespējami paaugstinātu infekciju, tai skaitā arī PML risku.
Ļoti retos gadījumos pēc rituksimaba lietošanas ir ziņots par letālu PML. Pacienti jākontrolē ar noteiktiem starplaikiem, vai nerodas jauni, vai nepastiprinās esošie neiroloģiskie simptomi vai pazīmes, kas var liecināt par PML. Ja ir aizdomas par PML, turpmāka lietošana jāpārtrauc, līdz PML tiek izslēgta. Ārstam jāizmeklē pacients, lai noskaidrotu, vai simptomi liecina par neiroloģiskiem traucējumiem, un, ja tā ir, tad jānoskaidro, vai šie simptomi var liecināt par PML. Jāapsver neirologa konsultācijas nepieciešamība, ja tas ir klīniski indicēts.
45

Ja pastāv jebkādas šaubas, jāapsver turpmāku izmeklēšanu, tai skaitā MR skenēšana, vēlams ar kontrastvielu, JC vīrusu DNS noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā (CSŠ) un atkārtotas neiroloģiskas pārbaudes.
Ārstam jābūt īpaši modram par simptomiem, kas liecina par PML, ko pacients var nepamanīt (piemēram, kognitīvi, neiroloģiski vai psihiski simptomi). Pacientam jāiesaka informēt savu partneri vai aprūpētājus par viņa ārstēšanu, jo viņi var pamanīt simptomus, ko pacients neapzinās.
Ja pacientam rodas PML, Truxima lietošana jāpārtrauc pilnībā.
Pēc imūnās sistēmas darbības atjaunošanās pacientiem ar imūnās sistēmas traucējumiem un PML novērota stabilizēšanās vai iznākuma uzlabošanās. Joprojām nav zināms, vai agrīna PML atklāšana un Truxima lietošanas pārtraukšana var izraisīt līdzīgu stabilizēšanos vai labāku iznākumu.
Nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze
Ar infūziju saistītas reakcijas Truxima ir saistīts ar reakcijām pēc infūzijas, kuras, iespējams, izraisa citokīnu un/vai citu ķīmisko mediatoru atbrīvošanās. Citokīnu atbrīvošanās sindroms klīniski var būt neatšķirams no akūtām paaugstinātas jutības reakcijām.
Šīs reakcijas, pie kurām pieskaita citokīnu atbrīvošanās sindromu, audzēja sabrukšanas sindromu un anafilaktiskās un paaugstinātas jutības reakcijas, sīkāk aprakstītas zemāk.
Rituksimaba intravenozās zāļu formas pēcreģistrācijas lietošanas uzraudzības laikā ziņots par smagām ar infūziju saistītām reakcijām ar letālu iznākumu, kas sākušās 30 minūšu −2 stundu laikā pēc pirmās rituksimaba intravenozās infūzijas. Tām bija raksturīgas pulmonālas komplikācijas, un dažos gadījumos, tās ietvēra strauju audzēja sabrukšanu un audzēja sabrukšanas sindroma iezīmes papildus drudzim, drebuļiem, trīsām, hipotensijai, nātrenei, angioneirotiskajai tūskai un citiem simptomiem (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu raksturo stipra aizdusa, bieži ar bronhu spazmām un hipoksiju, kā arī drudzis, drebuļi, nātrene un angioneirotiskā tūska. Šis sindroms var būt saistīts ar dažām audzēja sabrukšanas sindroma pazīmēm, piemēram, hiperurikēmiju, hiperkaliēmiju, hipokalcēmiju, hiperfosfatēmiju, akūtu nieru mazspēju, paaugstinātu laktātdehidrogenāzes (LDH) līmeni, kā arī akūtu elpošanas mazspēju un nāvi. Akūta elpošanas mazspēja var būt kopā ar plaušu intersticiālu infiltrāciju un tūsku, kas redzama krūškurvja rentgenogrammā. Sindroms bieži izpaužas vienu vai divas stundas pēc pirmās infūzijas sākuma. Pacientiem ar plaušu mazspēju anamnēzē, kā arī pacientiem ar audzēja infiltrāciju plaušās var būt augstāks slikta iznākuma risks, un šie pacienti jāārstē īpaši piesardzīgi. Attīstoties izteiktam citokīnu atbrīvošanās sindromam, infūzija nekavējoties jāpārtrauc (skatīt 4.2. apakšpunktu) un pacientam jāsaņem agresīva simptomātiska ārstēšana. Tā kā pēc sākotnējas klīnisko simptomu uzlabošanās var būt pasliktināšanās, šie pacienti uzmanīgi jānovēro līdz audzēja sabrukšanas sindroma un plaušu infiltrācijas izzušanai vai to izslēgšanai. Turpmāka šo pacientu ārstēšana pēc pilnīgas pazīmju un simptomu izzušanas, reti izraisījusi atkārtotu smagu citokīnu atbrīvošanās sindromu.
Pacientus ar lielu audzēja slodzi vai lielu cirkulējošo ļaundabīgo šūnu skaitu (≥ 25 x 109/l), piemēram, pacientus ar HLL, kuriem varētu būt paaugstināts īpaši smaga citokīnu atbrīvošanās sindroma risks, jāārstē tikai ar īpašu piesardzību. Šos pacientus pirmās infūzijas laikā ļoti rūpīgi jānovēro. Šiem pacientiem jāapsver pirmās infūzijas ātruma samazināšana vai devas ievadīšanas sadalīšana divās dienās pirmajā ciklā un jebkurā turpmākā ciklā, ja limfocītu skaits joprojām ir > 25 x 109/l.
Visu veidu ar infūziju saistītas blakusparādības novēroja 77 % ar rituksimabu ārstēto pacientu (tai skaitā 10 % pacientu novērots citokīnu atbrīvošanās sindromu, ko pavada hipotensija un bronhu spazmas), skatīt 4.8. apakšpunktu. Šie simptomi parasti ir pārejoši, pārtraucot rituksimaba infūziju un ievadot pretdrudža līdzekli, antihistamīna līdzekli un, ja nepieciešams, pievadot skābekli, intravenozi
46

ievadot fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatoru, kā arī glikokortikoīdus. Nopietnās reakcijas lūdzu skatīt citokīnu atbrīvošanās sindroma aprakstā iepriekš.
Pēc olbaltumvielu intravenozas ievadīšanas, pacientiem ziņots par anafilaktiskām un citām paaugstinātas jutības reakcijām. Pretstatā citokīnu atbrīvošanās sindromam, īstās paaugstinātas jutības reakcijas parasti rodas dažu minūšu laikā pēc infūzijas sākuma. Truxima ievadīšanas laikā jābūt pieejamām zālēm alerģiskas reakcijas ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem. Anafilakses klīniskās izpausmes var līdzināties citokīnu atbrīvošanās sindroma klīniskām izpausmēm (skatīt iepriekš). Par reakcijām, kas saistītas ar paaugstinātu jutību, ziņots retāk nekā par reakcijām, kas saistītas ar citokīnu atbrīvošanos.
Papildu reakcijas, par ko ziņots dažos gadījumos, bija miokarda infarkts, priekškambaru mirgošana, plaušu tūska un akūta atgriezeniska trombocitopēnija.
Tā kā Truxima infūzijas laikā iespējama hipotensija, jāapsver nepieciešamība 12 stundas pirms Truxima ievadīšanas pārtraukt antihipertensīvo preparātu lietošanu.
Sirds funkcijas traucējumi Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija, ir rūpīgi jānovēro.
Hematoloģiskā toksicitāte Lai gan Truxima, ordinējot monoterapijā, nepiemīt mielosupresīva darbība, apsverot tādu pacientu ārstēšanu, kuriem neitrofilo leikocītu skaits ir < 1,5 x 109/l un/vai trombocītu skaits < 75 x 109/l, jāievēro piesardzība, jo klīniskā pieredze šādu pacientu ārstēšanā ir ierobežota. Rituksimabs bez toksiskas ietekmes uz kaulu smadzenēm lietots 21 pacientam, kuram veikta autologa kaulu smadzeņu transplantācija, kā arī citu riska grupu pacientiem ar iespējami pavājinātu kaulu smadzeņu darbību.
Truxima lietošanas laikā regulāri jānosaka pilna asins aina, tai skaitā neitrofilo leikocītu un trombocītu skaits.
Infekcijas Truxima terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā ar letālu iznākumu (skatīt 4.8. apakšpunktu). Truxima nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvām, smagām infekcijām (piem., tuberkulozi, sepsi un oportūnistiskām infekcijām, skatīt 4.3. apakšpunktu). Ārstiem jāievēro piesardzība, apsverot Truxima lietošanu pacientiem ar recidivējošām vai hroniskām infekcijām anamnēzē, vai blakusslimībām, kas var vēl vairāk predisponēt pacientus nopietnu infekciju attīstībai (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Pacientiem, kuri saņēmuši rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivāciju, tai skaitā zibensveida hepatītu ar letālu iznākumu. Vairums šo personu saņēma arī citotoksisku ķīmijterapiju. Ierobežota informācija no viena pētījuma pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL, iespējams liecina, ka ārstēšana ar rituksimabu var pasliktināt arī primāra vīrushepatīta B iznākumu. Visiem pacientiem, pirms ārstēšanas ar Truxima uzsākšanas, jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Saskaņā ar vietējām vadlīnijām šīs analīzes var papildināt ar citu atbilstošo marķieru noteikšanu. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar Truxima. Pacientiem ar pozitīvu vīrushepatīta B seroloģisko rezultātu (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Ļoti retos gadījumos ziņots par progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem, pēcreģistrācijas perioda laikā, lietojot rituksimabu NHL un HLL pacientiem (skatīt 4.8. apakšpunktu). Lielākā daļa pacientu saņēma rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju vai asinsrades cilmes šūnu transplantācijas ietvaros.
47

Imunizācija Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnām drošums pēc Truxima terapijas pacientiem ar NHL un HLL nav pētīts, un vakcinācija ar dzīvu vīrusu vakcīnām nav ieteicama. Ar Truxima ārstēti pacienti var saņemt inaktivētas vakcīnas. Tomēr, lietojot inaktivētas vakcīnas, atbildes reakcija var būt mazāka. Nerandomizētā pētījumā pacientiem ar atkārtotu zemas pakāpes NHL, kas saņēma rituksimaba monoterapiju, salīdzinot ar veseliem neārstētiem kontroles grupas cilvēkiem, bija mazāka atbildes reakcija pret vakcinēšanu ar stingumkrampju antigēnu (16 %, salīdzinot ar 81 %) un Keyhole Limpet hemocianīna (KLH) neoantigēnu (4 %, salīdzinot ar 76 %, vērtējot antivielu titra palielināšanos vairāk par 2 reizēm). Ņemot vērā abu slimību līdzību, uzskata, ka pacientiem ar HLL ir līdzīgi rezultāti, taču tas nav pētīts klīniskos pētījumos.
Vidējie pirmsārstēšanas antivielu titri pret antigēnu grupu (Streptococcus pneumoniae, A gripa, cūciņas, masaliņas, vējbakas) saglabājās vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas ar rituksimabu.
Ādas reakcijas Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, kad iespējama saistība ar Truxima, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
Reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Metotreksātu (MTX) nesaņēmušas populācijas ar reimatoīdo artrītu MTX nesaņēmušiem pacientiem lietot Truxima nav ieteicams, jo nav pierādīta labvēlīga ieguvuma un riska attiecība.
Ar infūziju saistītās reakcijas Truxima lietošana ir saistīta ar reakcijām uz infūziju (ISR), ko var izraisīt citokīnu un/vai citu ķīmisku mediatoru atbrīvošanās. Pirms katras Truxima ievadīšanas reizes jāveic premedikācija ar pretsāpju/pretdrudža zālēm kombinācijā ar antihistamīna līdzekļiem. Reimatoīdā artrīta gadījumā pirms katras Truxima infūzijas reizes jāveic arī premedikācija ar intravenozi ievadāmiem glikokortikoīdiem, lai samazinātu ar infūziju saistītu reakciju rašanās biežumu un smaguma pakāpi (skatīt 4.2. un 4.8. apakšpunktu).
Pēcreģistrācijas pētījumos pacientiem ar reimatoīdo artrītu ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu. Reimatoīdā artrīta gadījumā vairums klīniskajos pētījumos aprakstīto ar infūziju saistīto reakciju bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežākie simptomi bija alerģiskas reakcijas, piemēram, galvassāpes, nieze, rīkles kairinājums, pietvīkums, izsitumi, nātrene, hipertensija un drudzis. Parasti pacientu daļa, kuriem radās jebkādas reakcijas pret infūziju, pēc pirmās infūzijas bija lielāka nekā pēc otrās infūzijas (jebkura ārstēšanas kursa laikā). Nākamo kursu laikā ISR sastopamība samazinājās (skatīt 4.8. apakšpunktu). Reakcijas, par kurām ziņots, parasti bija atgriezeniskas, samazinot rituksimaba infūzijas ātrumu vai to pārtraucot un, lietojot pretdrudža, antihistamīna līdzekļus un, dažkārt, skābekli, fizioloģisko šķīdumu vai bronhodilatatorus, un glikokortikoīdus intravenozi, ja nepieciešams. Rūpīgi jānovēro pacienti ar esošiem sirds stāvokļiem un tie, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas kardiopulmonālas blakusparādības. Atkarībā no ISR smaguma pakāpes un nepieciešamās ārstēšanas Truxima lietošana jāpārtrauc uz laiku vai pilnībā. Lielākā daļā gadījumu infūziju var atsākt, par 50 % samazinot ievadīšanas ātrumu (piemēram, no 100 mg/h līdz 50 mg/h), ja simptomi ir pilnīgi izzuduši.
Zālēm paaugstinātas jutības reakciju ārstēšanai, piemēram, epinefrīnam (adrenalīnam), antihistamīna līdzekļiem un glikokortikoīdiem, jābūt pieejamām tūlītējai lietošanai alerģiskas reakcijas gadījumā Truxima ievadīšanas laikā.
Datu par Truxima drošumu, pacientiem ar vidēji smagu sirds mazspēju (III klase pēc NYHA klasifikācijas) vai smagu, neārstētu kardiovaskulāru slimību, nav. Pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, novērota iepriekš bijušu išēmisku kardiālu stāvokļu kļūšana par simptomātiskiem, piemēram, stenokardija, kā arī priekškambaru mirgošana un plandīšanās. Tādēļ pacientiem ar zināmiem sirds traucējumiem anamnēzē un tiem, kuriem anamnēzē bijušas nevēlamas
48

kardiopulmonālas blakusparādības, pirms ārstēšanas ar Truxima jāņem vērā kardiovaskulāru komplikāciju risks pēc infūzijas reakcijas un pacientus rūpīgi jānovēro zāļu ievadīšanas laikā. Tā kā rituksimaba infūzijas laikā var būt hipotensija, jāapsver antihipertensīvu zāļu lietošanas pārtraukšanas nepieciešamība 12 stundas pirms Truxima infūzijas.
ISR pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, klīniskajos pētījumos bija līdzīgas tām, kas novērotas pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Sirds funkcijas traucējumi Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem novērota stenokardija, sirdsdarbības ritma traucējumi, piemēram, priekškambaru plandīšanās un mirgošana, sirds mazspēja un/vai miokarda infarkts. Tādēļ pacienti, kuriem anamnēzē ir sirds slimība, ir rūpīgi jānovēro (skatīt iepriekš “Ar infūziju saistītas reakcijas”).
Infekcijas Pamatojoties uz Truxima darbības mehānismu un faktu, ka B šūnām ir svarīga loma normālas imūnās atbildes reakcijas nodrošināšanā, pacientiem pēc Truxima terapijas var būt paaugstināts infekcijas risks (skatīt 5.1. apakšpunktu). Truxima terapijas laikā var rasties nopietnas infekcijas, tai skaitā letālas (skatīt 4.8. apakšpunktu). Truxima nedrīkst lietot pacientiem ar aktīvu, smagu infekciju (piemēram, tuberkuloze, sepse un oportūnistiskas infekcijas; skatīt 4.3. apakšpunktu) vai pacientiem ar smagiem imūnās sistēmas traucējumiem (piemēram, ja CD4 vai CD8 līmenis ir ļoti zems). Ārstam jāievēro piesardzība, lemjot par Truxima lietošanu pacientiem ar atkārtotām vai hroniskām infekcijām anamnēzē vai pamatslimībām, piemēram, hipogammaglobulinēmiju, kas turpmāk var predisponēt pacientus nopietnām infekcijām (skatīt 4.8. apakšpunktu). Pirms Truxima lietošanas sākuma ieteicams noteikt imūnglobulīna līmeni.
Pacientus, kas ziņo par infekcijas pazīmēm un simptomiem pēc Truxima terapijas, nekavējoties jāizmeklē un atbilstoši jāārstē. Pirms turpmākā Truxima ārstēšanas kursa pacientus atkārtoti jāizmeklē, vai nav jebkāds iespējams infekcijas risks.
Ziņots par ļoti retiem letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas (PML) gadījumiem pēc rituksimaba lietošanas reimatoīdā artrīta un autoimūnu slimību, tai skaitā sistēmas sarkanās vilkēdes (SSV) un vaskulīta gadījumā.
Vīrushepatīta B infekcija Pacientiem ar reimatoīdo artrītu, granulomatozi ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kas lietoja rituksimabu, ziņots par vīrushepatīta B reaktivēšanās gadījumiem, tai skaitā ar letālu iznākumu.
Visiem pacientiem pirms ārstēšanas ar Truxima uzsākšanas, jāveic vīrushepatīta B (VHB) skrīnings. Tajā jāiekļauj vismaz HbsAg un HbcAb statusa noteikšana. Papildus, vadoties pēc vietējām vadlīnijām, var noteikt citus atbilstošus marķierus. Pacientus ar aktīvu vīrushepatītu B nedrīkst ārstēt ar Truxima. Pacientiem ar seroloģiski pierādītu vīrushepatītu B (vai nu HbsAg, vai HBcAb) pirms ārstēšanas uzsākšanas jākonsultējas ar aknu slimību speciālistiem, šie pacienti ir jākontrolē un jāārstē saskaņā ar vietējiem medicīniskajiem standartiem, lai nepieļautu vīrushepatīta B reaktivāciju.
Vēlīna neitropēnija Neitrofilo leikocītu skaits jānosaka pirms katra Truxima terapijas kursa un regulāri vēl līdz 6 mēnešiem pēc ārstēšanas pārtraukšanas un tad, ja rodas infekcijas pazīmes vai simptomi (skatīt 4.8. apakšpunktu).
Ādas reakcijas Ziņots par smagām ādas reakcijām, piemēram, toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums (skatīt 4.8. apakšpunktu). Šajos gadījumos, ja iespējama saistība ar Truxima, ārstēšana jāpārtrauc pilnībā.
Imunizācija
49

Pirms terapijas ar Truxima ārstiem jāpārskata pacienta vakcinācijas statusu un jāievēro pastāvošās imunizācijas vadlīnijas. Vakcinēšanu jāpabeidz vismaz 4 nedēļas pirms Truxima pirmās lietošanas reizes.
Imunizācijas ar dzīvu vīrusu vakcīnu drošums pēc Truxima terapijas nav pētīts. Tādēļ nav ieteicama vakcinēšana ar dzīvu vīrusu vakcīnām, kamēr lieto Truxima vai kamēr ir maz perifēro B šūnu.
Pacientus, kas tiek ārstēti ar Truxima, var vakcinēt ar inaktivētām vakcīnām. Tomēr, atbildes reakcija pret inaktivētām vakcīnām var būt vājāka. Randomizētā pētījumā pacientiem ar RA, kurus ārstēja ar rituksimabu un metotreksātu, bija līdzīga atbildes reakcija pret stingumkrampju antigēnu (39 %, salīdzinot ar 42 %), vājāka atbilde pret pneimokoku polisaharīdu vakcīnu (43 %, salīdzinot ar 82 % vismaz 2 pneimokoku antivielas serotipiem) un KLH neoantigēnu (47 %, salīdzinot ar 93 %), ievadot 6 mēnešus pēc rituksimaba, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai metotreksātu. Ja nepieciešama vakcinēšana ar inaktivētu vakcīnu Truxima terapijas laikā, tā jāveic vismaz 4 nedēļas pirms nākamā Truxima kursa sākšanas.
Rituksimaba atkārtotas lietošanas reimatoīdā artrīta gadījumā viena gada laikā pieredzes apkopojums liecina, ka pacientu īpatsvars ar pozitīvu antivielu titru pret S. pneumoniae, gripu, cūciņām, masaliņām, vējbakām un stingumkrampju anatoksīnu kopumā bija līdzīgs sākotnējam īpatsvaram.
Vienlaicīga/turpmāka citu SMPRZ lietošana reimatoīdā artrīta gadījumā Truxima un citu devas un indikācijas nespecifisku pretreimatisma terapiju vienlaicīga lietošana nav ieteicama.
Klīnisko pētījumu datu, lai pilnībā novērtētu citu SMPRZ (arī TNF inhibitoru un citu bioloģisku līdzekļu) secīgu lietošanu pēc Truxima ir maz (skatīt 4.5. apakšpunktu). Pieejamie dati liecina, ka klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība nemainās, ja šāda ārstēšana tiek lietota pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar rituksimabu, lai gan stingri jānovēro, vai pacientiem nerodas infekcijas pazīmes, ja pēc Truxima terapijas tiek lietoti bioloģiski līdzekļi un/vai SMPRZ.
Ļaundabīgas slimības Imūnmodulējošas zāles var paaugstināt ļaundabīgu slimību rašanās risku. Pamatojoties uz ierobežotu pieredzi par rituksimaba lietošanu pacientiem ar reimatoīdo artrītu (skatīt 4.8. apakšpunktu), pašlaik pieejamie dati ne par kādu ļaundabīgo slimību riska paaugstināšanos neliecina, tomēr izslēgt iespējamu norobežotu audzēju attīstības risku nav iespējams.
4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi
Pašreiz pieejami ierobežoti dati par iespējamu zāļu mijiedarbību ar Truxima.
Pacientiem ar HLL vienlaicīga rituksimaba lietošana neietekmēja fludarabīna vai ciklofosfamīda farmakokinētiku. Bez tam netika atklāta skaidra fludarabīna un ciklofosfamīda ietekme uz rituksimaba farmakokinētiku.
Vienlaicīga lietošana ar metotreksātu neietekmē rituksimaba farmakokinētiku pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
Pacientiem ar cilvēka pretpeļu antivielu vai cilvēka antihimērisko antivielu (CPPA/CPHA) titriem var rasties alerģiskas vai paaugstinātas jutības reakcijas, ārstējot ar citām diagnostiskām vai terapeitiskām monoklonālām antivielām.
283 pacienti ar reimatoīdo artrītu pēc rituksimaba lietošanas saņēma turpmāku terapiju ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ. Šiem pacientiem klīniski nozīmīgas infekcijas sastopamība rituksimaba lietošanas laikā bija 6,01 gadījums uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 4,97 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pēc ārstēšanas ar bioloģiskas izcelsmes SMPRZ.
50

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti
Kontracepcija vīriešiem un sievietēm
Tā kā pacientiem ar samazinātu B šūnu skaitu rituksimabs ilgstoši atrodas organismā, reproduktīvā vecuma sievietēm Truxima terapijas laikā un 12 mēnešus pēc ārstēšanas jālieto efektīvas kontracepcijas metodes.
Grūtniecība
Zināms, ka IgG šķērso placentāro barjeru. B šūnu līmenis jaundzimušajiem pēc Truxima iedarbības uz mātes organismu klīniskos pētījumos nav pētīts. Pētījumos nav iegūti pietiekami un labi kontrolēti dati par lietošanu grūtniecības laikā, taču ziņots par pārejošu B šūnu skaita samazināšanos un limfocitopēniju dažiem zīdaiņiem, uz kuru mātēm grūtniecības laikā iedarbojies rituksimabs. Līdzīga ietekme novērota pētījumos ar dzīvniekiem (skatīt 5.3. apakšpunktu). Šī iemesla dēļ grūtnieces nedrīkst lietot Truxima, ja iespējamais ieguvums neatsver iespējamo risku.
Barošana ar krūti
Nav zināms, vai rituksimabs izdalās mātes pienā. Tomēr, ņemot vērā, ka cilvēkiem mātes IgG izdalās mātes pienā, un tika atklāts, ka rituksimabs izdalās pērtiķu mātīšu pienā, sievietes nedrīkst barot bērnu ar krūti ārstēšanas laikā ar Truxima un 12 mēnešus pēc Truxima terapijas.
Fertilitāte
Pētījumos ar dzīvniekiem netika atklāta nevēlama rituksimaba ietekme uz reproduktīvās sistēmas orgāniem.
4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus
Pētījumi, lai novērtētu Truxima ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti, lai gan līdz šim novērotā farmakoloģiskā darbība un blakusparādības liecina, ka rituksimabs neietekmē vai maz ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.
4.8. Nevēlamās blakusparādības
Drošuma profila kopsavilkums (nehodžkina limfoma un hroniska limfoleikoze)
Vispārējie dati par rituksimaba drošuma īpašībām nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā pamatoti ar datiem par pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas uzraudzības laikā. Šie pacienti saņēmuši rituksimaba monoterapiju (kā indukcijas terapiju vai balstterapiju pēc indukcijas terapijas), vai kombinācijā ar ķīmijterapiju.
Pacientiem, kuriem ievadīts rituksimabs, visbiežāk novērotā nevēlamā blakusparādība (NBP) bija ISR, kas radās vairumam pacientu pirmās infūzijas laikā. Ar infūziju saistītu simptomu rašanās sastopamība ievērojami samazinās nākamo infūziju laikā un pēc astotās rituksimaba devas ir mazāka par 1 %.
Infekcija (galvenokārt bakteriāla vai vīrusu) klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar NHL, radās aptuveni 30-55 % pacientu un klīniskos pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar HLL, radās aptuveni 30-50 % pacientu.
Biežāk ziņotās vai novērotās nopietnās nevēlamās blakusparādības bija: • ISR (tai skaitā citokīnu atbrīvošanās sindroms, audzēja sabrukšanas sindroms), skatīt
4.4. apakšpunktu; • infekcijas, skatīt 4.4. apakšpunktu;
51

• blakusparādības sirds un asinsvadu sistēmā, skatīt 4.4. apakšpunktu.

Citas ziņotās nopietnās NBP bija vīrushepatīta B reaktivizēšanās un PML (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

NBP, par kurām ziņots lietojot rituksimabu monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju, biežums apkopots 1. tabulā. Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā. Biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz < 1/100), reti (≥ 1/10 000 līdz < 1/1000), ļoti reti (< 1/10 000) un nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

NBP, kas atklātas tikai pēcreģistrācijas uzraudzības laikā un kurām nebija iespējams noteikt rašanās biežumu, norādīts kā "nav zināmi".

1. tabula. NBP, par kurām ziņots klīniskos pētījumos vai pēcreģistrācijas uzraudzības

laikā pacientiem ar NHL un HLL, kas saņēmuši rituksimabu

monoterapijā/balstterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti Nav zināmi8

Infekcijas un infestācijas

bakteriālas infekcijas, vīrusu infekcijas, +bronhīts

sepse, +pneimonija, +febrila
infekcija, +herpes

nopietna vīrusa infekcija,2 Pneumocystis jirovecii

PML

zoster, +elpceļu

infekcija, sēnīšu

infekcijas,

nezināmas

etioloģijas infekcijas, +akūts

bronhīts, +sinusīts, vīrushepatīts B1

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

neitropēnija,

anēmija,

koagulācijas

leikopēnija,

+pancitopēnija traucējumi,

+febrila

,

aplastiska

neitropēnija,

+granulocitopēnija anēmija,

+trombocitopēnija

hemolītiska

pārejoša IgM līmeņa paaugstināšanās serumā3

vēlīna neitropēnija3

anēmija,

limfadenopātija

Imūnās

ar infūziju

paaugstināta

anafilakse

audzēja

ar infūziju

sistēmas

saistītās

jutība

sabrukšanas

saistīta

traucējumi reakcijas,

sindroms,

akūta,

angioneirotis- ka

citokīnu

atgriezeniska

tūska

atbrīvošanās sindroms4,

trombocito pēnija4

seruma slimība

Vielmaiņas un

hiperglikēmija,

uztures

ķermeņa masas

traucējumi

samazināša- nās,

perifēriska tūska,

sejas tūska, ZBLH

līmeņa

paaugstināšanās,

hipokalcēmija

Psihiskie

depresija,

traucējumi

nervozitāte

52

Orgānu sistēmu grupa Nervu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži

Acu bojājumi

Ausu

un

labirinta

bojājumi

Sirds

funkcijas

traucējumi

Asinsvadu sistēmas traucējumi
Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības
Kuņģa-zarnu slikta dūša trakta traucējumi

Ādas un

nieze, izsitumi,

zemādas audu +alopēcija

bojājumi

Skeletamuskuļ u un saistaudu sistēmas bojājumi Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži

Retāk

parestēzija,

garšas sajūtas

pavājināta jušana, pārmaiņas

uzbudinājums,

bezmiegs,

vazodilatācija,

reibonis,

trauksme

asaru izdalīšanās

traucējumi,

konjunktivīts

troksnis ausīs,

ausu sāpes

Reti

Ļoti reti Nav zināmi8

perifēra
neiropātija, sejas nerva paralīze5

kraniāla neiropātija, citu sajūtu zudums5

smagas pakāpes redzes zudums5
dzirdes zudums5

+miokarda infarkts4 un 6, aritmija, +priekškambaru mirgošana, tahikardija, +sirdsdarbības traucējumi
hipertensija, ortostatiska hipotensija, hipotensija
bronhu spazmas4, respiratora slimība, sāpes krūtīs, aizdusa, klepus pastiprināšanās, iesnas vemšana , caureja, sāpes vēderā, rīšanas traucējumi, stomatīts, aizcietējums, dispepsija, anoreksija, kairināta rīkle nātrene, svīšana, svīšana naktī, +ādas bojājums
paaugstināts tonuss, mialģija, artralģija, muguras sāpes, kakla sāpes, sāpes

+kreisā kambara mazspēja, +supraventrikulāra tahikardija, +kambaru tahikardija, +stenokardija, +miokarda išēmija, bradikardija
astma, obliterējošs bronhiolīts, plaušu slimība, hipoksija
vēdera palielināša- nās

smagi sirdsdarbības traucējumi4 un 6
intersticiāla plaušu slimība7

sirds mazspēja4 un 6

vaskulīts

(galvenokārt

ādā),

leikocitoklastisks

vaskulīts

elpošanas

infiltrāti

mazspēja4

plaušās

perforācija
kuņģa un zarnu traktā7

smagas bullozas ādas reakcijas, StīvensaDžonsona sindroms, toksiska epidermas nekrolīze (Laiela sindroms) 7
nieru mazspēja4

53

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti Nav zināmi8

Vispārēji

drudzis , drebuļi, audzēja sāpes, sāpes infūzijas

traucējumi un astēnija,

pietvīkums,

vietā

reakcijas

galvassāpes

savārgums,

ievadīšanas

saaukstēšanās

vietā

sindroms, +nespēks,

+drebuļi,

+daudzu orgānu mazspēja4

Izmeklējumi pazemināts IgG

līmenis

Katra traucējuma biežums pamatojās uz jebkādas pakāpes reakcijām (no vieglas līdz smagai), izņemot traucējumu, kas

atzīmēti ar "+", kuru biežums pamatojās tikai uz smagām (≥ 3. pakāpi pēc NCI vispārējiem toksicitātes kritērijiem)

reakcijām. Norādīts tikai visos pētījumos novērotais lielākais biežuma rādītājs.

1 – ietver reaktivāciju un primāru infekciju; biežums pamatojas uz R-FC shēmu recidivējošas/refraktāras HLL gadījumā.

2 – skatīt arī apakšpunktu Infekcija zemāk.

3 – skatīt arī apakšpunktu Hematoloģiskas blakusparādības zemāk.

4 – skatīt arī apakšpunktu Ar infūziju saistītas reakcijas zemāk. Retos gadījumos ziņots par letālu iznākumu.

5 – kraniālas neiropātijas izpausmes un simptomi. Radušies dažādā laikā, pat vairākus mēnešus pēc rituksimaba terapijas

pabeigšanas.

6 – radušās galvenokārt pacientiem, kuriem jau pirms terapijas bijušas sirds slimības un/vai kardiotoksiska ķīmijterapija,

un galvenokārt bija ar infūziju saistītas reakcijas.

7 – ietver letālus gadījumus.

Par turpmāk minētiem traucējumiem klīniskos pētījumos tika ziņots kā par blakusparādībām, tomēr rituksimaba grupās tika ziņots par līdzīgu vai mazāku biežumu, salīdzinot ar kontrolgrupām: hematoksicitāte, neitropēniska infekcija, urīnceļu infekcija, jušanas traucējumi, pireksija.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Par izpausmēm un simptomiem, kas liecina par ar infūziju saistītām reakcijām, ziņots vairāk nekā 50 % pacientu, kas piedalījās klīniskos pētījumos, un tie galvenokārt radās pirmās infūzijas laikā, parasti pirmajā stundā vai pirmajās divās stundās. Šie simptomi bija galvenokārt drudzis, drebuļi un trīsas. Citi simptomi bija pietvīkums, angioneirotiskā tūska, bronhu spazmas, vemšana, slikta dūša, nātrene/izsitumi, nespēks, galvassāpes, rīkles kairinājums, rinīts, nieze, sāpes, tahikardija, hipertensija, hipotensija, aizdusa, dispepsija, astēnija un audzēja sabrukšanas sindroms. Smagas, ar infūziju saistītas reakcijas (piemēram, bronhu spazmas, hipotensija) radās līdz 12 % gadījumu. Dažos gadījumos ziņots arī par papildu reakcijām – miokarda infarktu, priekškambaru plandīšanos, plaušu tūsku un akūtu atgriezenisku trombocitopēniju. Mazāk bieži vai ar nezināmu biežumu radās jau pirms tam esošu slimību, piemēram, stenokardijas vai sirds mazspējas, paasinājums vai smagas kardiālas komplikācijas (sirds mazspēja, miokarda infarkts, priekškambaru plandīšanās), plaušu tūska, daudzu orgānu mazspēja, audzēja sabrukšanas sindroms, citokīnu atbrīvošanās sindroms, nieru mazspēja un elpošanas mazspēja. Ar infūziju saistītu simptomu sastopamība būtiski samazinājās nākamo infūziju laikā, un astotajā rituksimaba (uzturošajā) terapijas ciklā tie rodas < 1 % pacientu.

Infekcijas Rituksimabs izraisa B limfocītu skaita samazināšanos aptuveni 70-80 % pacientu, taču tā tika saistīta ar samazinātu imūnglobulīnu daudzumu serumā tikai mazai daļai pacientu.

Lielāka lokalizētas Candida infekcijas, kā arī herpes zoster sastopamība bija randomizētu pētījumu rituksimaba terapijas grupās. Par smagām infekcijām ziņots 4 % pacientu, kas saņēma rituksimaba monoterapiju. Lielāka kopējā infekciju, tai skaitā 3. un 4. pakāpes infekciju, sastopamība novērota rituksimaba līdz 2 gadus ilgas balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu. 2 gadus ilgas terapijas laikā netika ziņots par kumulatīvu toksicitāti attiecībā uz infekcijām. Bez tam rituksimaba terapijas laikā ziņots par citām nopietnām vīrusu infekcijām, kas bija jaunas, reaktivizējušās vai paasinājušās, un dažas no kurām bija letālas. Vairums pacientu rituksimabu bija saņēmuši kombinācijā ar ķīmijterapiju vai kā asinsrades cilmes šūnu transplantācijas daļu. Šādu nopietnu vīrusu infekciju piemēri ir infekcijas, kuras izraisa herpes vīrusi (citomegalovīruss, varicella zoster vīruss un herpes simplex vīruss), JC vīruss (progresējoša multifokāla leikoencefalopātija (PML)) un vīrushepatīta C

54

vīruss. Klīnisko pētījumu laikā ziņots arī par letālas PML gadījumiem, kas novēroti pēc slimības progresēšanas un atkārtotas terapijas. Ziņots par vīrushepatīta B reaktivizēšanās gadījumiem, un vairums šo gadījumu radās pacientiem, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju. Pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL 3./4. pakāpes vīrushepatīta B infekcijas (reaktivācija un primāra infekcija) sastopamība bija 2 % R-FC, salīdzinot ar 0 % FC grupā. Pacientiem, uz kuriem iedarbojās rituksimabs un kuriem iepriekš jau bija Kapoši sarkoma, ziņots par Kapoši sarkomas progresēšanu. Šie gadījumi radās, lietojot zāles nereģistrētām indikācijām, un vairums pacientu bija HIV pozitīvi.
Hematoloģiskas blakusparādības Klīniskos pētījumos, kuros rituksimaba terapija tika lietota 4 nedēļas, hematoloģiskas blakusparādības radās mazai daļai pacientu, un parasti tās bija vieglas un atgriezeniskas. Par smagu (3./4. pakāpes) neitropēniju ziņots 4,2 %, anēmiju – 1,1 %, bet trombocitopēniju – 1,7 % pacientu. Līdz 2 gadus ilgas rituksimaba balstterapijas laikā, salīdzinot ar novērojumu, ziņots par lielāku leikopēnijas (5 %, salīdzinot ar 2 %, 3./4. pakāpe) un neitropēnijas (10 %, salīdzinot ar 4 %, 3./4. pakāpe) sastopamību. Trombocitopēnijas radās reti (< 1 %, 3./4. pakāpe), un tās sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Ārstēšanas kursa laikā pētījumos par rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapiju parasti ziņots par lielāku 3./4. pakāpes leikopēnijas (R-CHOP 88 %, salīdzinot ar CHOP 79 %, R-FC 23 %, salīdzinot ar 12 % FC), neitropēnijas (R-CVP 24 %, salīdzinot ar CVP 14 %; R-CHOP 97 %, salīdzinot ar CHOP 88 %, R-FC 30 %, salīdzinot ar FC 19 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā), pancitopēnijas (R-FC 3 %, salīdzinot ar FC 1 %, iepriekš neārstētas HLL gadījumā) sastopamību nekā grupās, kurās tika lietota tikai ķīmijterapija. Taču lielāka neitropēnijas sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu un ķīmijterapiju, nebija saistīta ar lielāku infekciju un infestāciju sastopamību, salīdzinot ar pacientiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju. Pētījumos iepriekš neārstētiem pacientiem ar recidivējošu/refraktāru HLL noskaidrots, ka līdz 25 % ar R-FC ārstēto pacientu neitropēnija bija ilgstoša (definēta kā neitrofilo leikocītu skaita saglabāšanās zem 1x109/l no 24. līdz 42. dienai pēc pēdējās devas lietošanas) vai radās vēlīni (definēta kā neitrofilo leikocītu skaits zem 1x109/l pēc 42. dienas pēc pēdējās devas lietošanas pacientiem, kuriem iepriekš nebija ilgstošas neitropēnijas vai kuri atlaba līdz 42. dienai) pēc ārstēšanas ar rituksimabu un FC. Ziņotā anēmijas sastopamība neatšķīrās. Ziņots par dažiem vēlīnas neitropēnijas gadījumiem, kas radušies vairāk nekā četras nedēļas pēc pēdējās rituksimaba infūzijas. Pirmās izvēles HLL terapijas pētījumā R-FC grupas pacientiem C stadijā pēc Binē klasifikācijas nevēlamas blakusparādības novēroja biežāk nekā FC grupas pacientiem (83 % RFC grupā, salīdzinot 71 % FC grupā). Recidivējošas/refraktāras HLL pētījumā tika ziņots par ¾ pakāpes trombocitopēniju 11 % pacientu R-FC grupā, salīdzinot ar 9 % pacientu FC grupā.
Rituksimaba pētījumos, kuros piedalījās pacienti ar Valdenstrēma makroglobulinēmiju, pēc terapijas sākšanas novērota īslaicīga IgM līmeņa paaugstināšanās serumā, kas var būt saistīta ar hiperviskozitāti un līdzīgiem simptomiem. Īslaicīgi paaugstinātais IgM līmenis parasti pazeminājās vismaz līdz līmenim, kāds bija pētījuma sākumā, 4 mēnešu laikā.
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Kardiovaskulāras reakcijas rituksimaba monoterapijas klīnisko pētījumu laikā radās 18,8 % pacientu, un visbiežāk tika ziņots par hipotensiju un hipertensiju. Ziņots par 3. vai 4. pakāpes aritmiju (tai skaitā ventrikulāru un supraventrikulāru tahikardiju) un stenokardiju infūzijas laikā. Balstterapijas laikā 3./4. pakāpes sirds funkcijas traucējumu sastopamība pacientiem, kas ārstēti ar rituksimabu, un novērojuma grupā bija līdzīga. Par kardiālām blakusparādībām kā nopietnām blakusparādībām (tai skaitā priekškambaru mirgošana, miokarda infarkts, kreisā kambara mazspēja, miokarda išēmija) ziņots 3 % pacientu, kas ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar < 1 % novērojuma grupā. Pētījumos, kuros vērtēta rituksimaba lietošana kombinācijā ar ķīmijterapiju, 3. un 4. pakāpes sirds aritmijas, galvenokārt supraventrikulāras aritmijas, piemēram, tahikardijas un priekškambaru plandīšanās/mirdzēšanas, sastopamība R-CHOP grupā (14 pacienti, 6,9 %) bija lielāka nekā CHOP grupā (3 pacienti, 1,5 %). Visi šie aritmijas gadījumi radās saistībā ar rituksimaba infūziju vai bija saistīti ar to rašanos veicinošiem stāvokļiem, piemēram, drudzi, infekciju, akūtu miokarda infarktu vai jau pirms tam esošu elpošanas sistēmas un kardiovaskulāru slimību. Citu 3. un 4. pakāpes kardiālu blakusparādību, tai skaitā sirds mazspējas, miokarda slimības un koronāro artēriju slimības izpausmju, sastopamība R-CHOP un CHOP grupā neatšķīrās. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes sirds
55

funkcijas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 3 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC).
Elpošanas sistēma Ziņots par intersticiālas plaušu slimības gadījumiem, no kuriem daži bijuši ar letālu iznākumu.
Neiroloģiski traucējumi Terapijas laikā (indukcijas terapijas posms, kas ietver ne vairāk par astoņiem R-CHOP cikliem) četriem pacientiem (2 %), kas tika ārstēti ar R-CHOP un kuriem visiem bija kardiovaskulārā riska faktori, radās trombemboliskas cerebrovaskulāras komplikācijas pirmā terapijas cikla laikā. Citu trombembolisku komplikāciju sastopamība terapijas grupās neatšķīrās. Savukārt trīs pacientiem (1,5 %) CHOP grupā radās cerebrovaskulāras komplikācijas, un visas tās radās novērošanas perioda laikā. HLL pacientiem 3. vai 4. pakāpes nervu sistēmas traucējumu kopējā sastopamība bija neliela gan pirmās izvēles pētījumā (4 % R-FC, 4 % FC), gan recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (3 % R-FC, 3 % FC).
Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējas leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi Pacientiem, kuriem nehodžkina limfomas ārstēšanai ievadīts rituksimabs, radās kuņģa-zarnu trakta sienas perforācija, kas dažos gadījumos izraisīja nāvi. Vairumā šo gadījumu rituksimabs tika lietots ar ķīmijterapiju.
IgG līmenis Klīniskā pētījumā, kurā tika vērtēta rituksimaba balstterapija recidivējošas/refraktāras folikulāras limfomas gadījumā, pēc indukcijas terapijas gan novērojuma, gan rituksimaba grupā IgG līmeņa mediāna bija zemāka par normas apakšējo robežu (NAR) (< 7 g/l). Novērojuma grupā IgG līmeņa mediāna vēlāk paaugstinājās virs NAR, bet rituksimaba grupā nemainījās. 2 gadu terapijas laikā to pacientu īpatsvars, kuriem IgG līmenis bija zem NAR, rituksimaba grupā bija aptuveni 60 %, bet novērojuma grupā tas samazinājās (36 % pēc 2 gadiem).
Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem sastopams neliels skaits spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums.
Pacientu apakšgrupas - rituksimaba monoterapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadiem): visu pakāpju un 3./4. pakāpes NBP sastopamība gados vecākiem cilvēkiem un jaunākiem pacientiem (< 65 gadiem) bija līdzīga.
Masīva slimība Pacientiem ar masīvu slimību biežāk novēroja 3./4. pakāpes NBP nekā pacientiem bez masīvas slimības (25,6 %, salīdzinot ar 15,4 %). Jebkuras pakāpes NBP sastopamība bija līdzīga abās grupās.
Atkārtots terapijas kurss Procentuāli pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP atkārtotu rituksimaba terapijas kursu laikā, bija līdzīgs kā pacientu īpatsvars, kuri ziņoja par NBP (visas NBP un 3./4. pakāpes NBP) pirmreizēja
56

terapijas kursa laikā.

Pacientu apakšgrupas – rituksimaba kombinēta terapija Gados vecāki pacienti (≥ 65 gadi) 3./4. pakāpes asins un limfātiskās sistēmas blakusparādību sastopamība bija lielāka gados veciem pacientiem, salīdzinot ar jaunākiem pacientiem (< 65 gadi) ar iepriekš neārstētu vai recidivējošu/refraktāru HLL.

Drošuma profila kopsavilkums (reimatoīdais artrīts)

Vispārējais rituksimaba drošuma profils reimatoīdā artrīta gadījumā pamatojas uz datiem, kas iegūti pacientiem klīniskos pētījumos un pēcreģistrācijas novērojumos.

Rituksimaba drošuma profils pacientiem ar smagu reimatoīdo artrītu (RA) ir apkopots turpmākajos apakšpunktos. Klīniskajos pētījumos vismaz vienu ārstēšanas kursu saņēma vairāk nekā 3100 pacientu, un viņi tika novēroti no 6 mēnešiem līdz ilgāk par 5 gadiem. Aptuveni 2400 pacientu saņēma divus vai vairāk ārstēšanas kursus, bet vairāk nekā 1000 pacientu saņēma 5 vai vairāk kursus. Pēcreģistrācijas perioda laikā apkopotā drošuma informācija ataino paredzamo nevēlamo blakusparādību profilu, kas novērots rituksimaba klīniskajos pētījumos (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Pacienti saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba ar divu nedēļu intervālu papildus metotreksātam (10-25 mg nedēļā). Rituksimaba infūzijas tika ievadītas pēc 100 mg intravenozas metilprednizolona infūzijas; pacienti saņēma arī perorālu prednizona terapiju 15 dienas.

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

Nevēlamās blakusparādības apkopotas 2. tabulā. To biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥ 1/10), bieži (≥ 1/100 līdz < 1/10), retāk (≥ 1/1000 līdz ≤ 1/100) un ļoti reti (≤ 1/10 000). Katrā sastopamības biežuma grupā nevēlamās blakusparādības sakārtotas to nopietnības samazinājuma secībā.

Biežākās blakusparādības, kas uzskatāmas par rituksimaba lietošanas izraisītām, bija ISR. Klīniskajos pētījumos kopējā ISR sastopamība bija 23 % pēc pirmās infūzijas un pēc nākamajām infūzijām samazinājās. Nopietnas ISR tika novērotas retāk (0,5 % pacientu) un galvenokārt radās pirmā ārstēšanas kursa laikā. Infūzijas reakcijas samazinājās līdz 2 % pēc otrās infūzijas gan rituksimaba, gan placebo grupā. Papildus blakusparādībām, kas novērotas RA klīniskos pētījumos par rituksimaba lietošanu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju (PML) (skatīt 4.4. apakšpunktu) un seruma slimībai līdzīgu reakciju.

2. tabula. Blakusparādību, kas radās pacientiem ar reimatoīdo artrītu, kuri saņēma

rituksimabu klīnisko pētījumu vai pēcreģistrācijas pieredzes laikā, apkopojums

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Infekcijas un

augšējo elpceļu bronhīts, sinusīts,

PML,

infestācijas

infekcijas, urīnceļu gastroenterīts, pēdu

vīrushepatīta B

Asins un

infekcijas

mikoze neitropēnija1

reaktivācija vēlīna neitropēnija2 Seruma slimībai

limfātiskās

līdzīga reakcija

sistēmas

traucējumi Imūnās sistēmas traucējumi

3ar infūziju saistītas reakcijas

3 ar infūziju saistītas reakcijas

57

Orgānu sistēmu grupa

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Vispārēji

(hipertensija, slikta

(ģeneralizēta tūska,

traucējumi un dūša, izsitumi,

bronhu spazmas,

reakcijas

pireksija, nieze,

sēkšana, balsenes

ievadīšanas vietā nātrene, rīkles

tūska,

kairinājums,

angioneirotiska

karstuma viļņi,

tūska, ģeneralizēta

hipotensija, rinīts,

nieze, anafilakse,

drebuļi,

anafilaktoīda

tahikardija,

reakcija)

nespēks, mutes un

rīkles sāpes,

perifēra tūska,

eritēma)

Vielmaiņas un

hiperholesterinēmija

uztures

traucējumi

Psihiskie

depresija, nemiers

traucējumi

Nervu sistēmas galvassāpes

parestēzija,

traucējumi

migrēna, reibonis,

išiass

Sirds funkcijas

stenokardija,

priekškambaru

traucējumi

priekškambaru plandīšanās

mirgošana, sirds

mazspēja,

miokarda infarkts

Kuņģa-zarnu

dispepsija, caureja,

trakta traucējumi

gastroezofageāls

atvilnis, čūlas mutē,

sāpes vēdera

augšdaļā

Ādas un zemādas

matu izkrišana

toksiska

audu bojājumi

epidermas

nekrolīze (Laiela

sindroms),

Stīvensa-

Džonsona

sindroms5

Skeleta-muskuļu

artralģija / skeleta

un saistaudu

muskuļu sāpes,

sistēmas bojājumi

osteoartrīts, bursīts

Izmeklējumi

pazemināts IgM līmenis4

pazemināts IgG līmenis4

1 Biežuma kategorija noteikta, pamatojoties uz laboratoriskajām vērtībām, kas apkopotas standarta laboratoriskās

uzraudzības laikā klīniskajos pētījumos.

2 Biežuma kategorija noteikta, izmantojot pēcreģistrācijas datus. 3 Reakcijas, kas radās infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās. Skatīt arī ar infūziju saistītas reakcijas tālāk. ISR var

rasties paaugstinātas jutības rezultātā un/vai saistībā ar darbības mehānismu.

4 Ietver novērojumus, kas apkopoti standarta laboratoriskās uzraudzības laikā.

5 Ietver gadījumus ar letālu iznākumu.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Daudzkārtēji ārstēšanas kursi Daudzkārtēji ārstēšanas kursi ir saistīti ar līdzīgu NBP profilu kā tas, kas novērots pēc pirmās zāļu iedarbības. Pēc pirmās rituksimaba iedarbības visu NBP sastopamības rādītājs bija lielāks pirmo 6 mēnešu laikā un vēlāk samazinājās. To visvairāk izskaidro ar ISR (visbiežāk pirmā ārstēšanas kursa laikā), RA saasināšanos un infekcijām – visas šīs parādības visbiežāk novēroja pirmo 6 ārstēšanas mēnešu laikā.

Ar infūziju saistītas reakcijas Klīniskajos pētījumos visbiežākās NBP pēc rituksimaba saņemšanas bija ISR (skatīt 2. tabulu). No 3189 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem 1135 jeb 36 % pacientu bija vismaz viena ISR un 733 no 3189 jeb 23 % pacientu bija ISR pēc pirmās rituksimaba infūzijas un zāļu iedarbības. Pēc

58

nākamajām infūzijām ISR sastopamība samazinājās. Klīniskajos pētījumos nopietnas ISR bija mazāk nekā 1 % pacientu (17 pacientiem no 3189). Klīniskajos pētījumos netika novērotas 4. pakāpes IRS (pēc CTC) un ISR izraisīti nāves gadījumi. 3. pakāpes IRS (pēc CTC) procentuālais īpatsvars un ISR, kuru dēļ zāles bija jāatceļ, ar katru kursu samazinājās un, sākot ar 3. kursu, tās bija retas. IRS sastopamību un smaguma pakāpi ievērojami samazināja premedikācija ar intravenozi ievadītiem glikokortikoīdiem (skatīt 4.2. un 4.4. apakšpunktu). Pēcreģistrācijas periodā ziņots par smagām ISR ar letālu iznākumu.
Pētījuma, kas bija plānots, lai novērtētu rituksimaba infūziju ar palielinātu ātrumu drošumu pacientiem ar reimatoīdo artrītu, pacienti ar vidēji smagu un smagu aktīvu RA, kuriem nebija būtisku ISR pirmās pētījuma infūzijas laikā vai 24 stundu laikā pēc tās, bija atļauts saņemt 2 stundu rituksimaba intravenozu infūziju. Pētījumā neiekļāva pacientus, kuriem anamnēzē bija būtiska ar infūziju saistīta reakcija pret RA ārstēšanai paredzētām bioloģiskajām zālēm. ISR sastopamība, veidi un smagums atbilda vēsturiski novērotajam. Nopietnas ISR nenovēroja.
Infekcijas Ar rituksimabu ārstētiem pacientiem kopējā infekciju sastopamība bija aptuveni 94 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Infekcijas galvenokārt bija vieglas un vidēji smagas, un lielākajā daļā gadījumu tās bija augšējo elpceļu un urīnceļu infekcijas. Smagu infekciju, kuru dēļ bija nepieciešama i.v. antibiotisko līdzekļu lietošana, sastopamība bija aptuveni 4 gadījumi uz 100 pacientgadiem. Pēc daudzkārtējiem rituksimaba kursiem nopietno infekciju sastopamības rādītājs nozīmīgi nepalielinājās. Klīnisko pētījumu laikā ir ziņots par dziļo elpceļu infekcijām (tai skaitā pneimoniju), tomēr rituksimaba un kontroles grupā to sastopamība bija līdzīga.
Par letāliem progresējošas multifokālas leikoencefalopātijas gadījumiem ziņots pēc rituksimaba lietošanas autoimūnu slimību ārstēšanai. Tās ir reimatoīdais artrīts un autoimūnas slimības ārpus apstiprinātajām indikācijām, tai skaitā sistēmas sarkanā vilkēde (SSV) un vaskulīts.
Ir ziņots par vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumiem pacientiem ar nehodžkina limfomu, kuri rituksimabu saņem kombinācijā ar citotoksisku ķīmijterapiju (skatīt "nehodžkina limfoma"). Ļoti retos gadījumos ir ziņots arī par vīrushepatīta B reaktivāciju pacientiem ar RA, kuri saņem rituksimabu (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Ziņoto nopietno sirds patoloģiju sastopamība ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem bija 1,3 gadījumi uz 100 pacientgadiem, salīdzinot ar 1,3 gadījumiem uz 100 pacientgadiem pacientiem, kuri saņēma placebo. Pacientu procentuālais īpatsvars, kuriem novērotas sirds patoloģijas (visas vai nopietnas), vairāku kursu laikā nepalielinājās.
Neiroloģiskas blakusparādības Ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES), atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Neitropēnija Ārstēšanas ar rituksimabu laikā novēroja neitropēnijas gadījumus, lielākā daļa no tiem bija viegli vai vidēji smagi. Neitropēnija var rasties vairākus mēnešus pēc rituksimaba lietošanas (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Klīnisko pētījumu placebo kontrolētos periodos 0,94 % (13/1382) ar rituksimabu ārstēto pacientu un 0,27 % (2/731) ar placebo ārstēto pacientu attīstījās smaga neitropēnija.
Par neitropēnijas gadījumiem, tai skaitā smagu vēlīnu un persistējošu neitropēniju, pēcreģistrācijas laikā ziņots reti, dažos gadījumos tā bija saistīta ar letālām infekcijām.
59

Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums.

Laboratoriskās novirzes Ar rituksimabu ārstētiem RA pacientiem novēroja hipogammaglobulinēmiju (IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Kopējais infekciju vai nopietnu infekciju rādītājs nepalielinājās pēc IgG vai IgM līmeņa pazemināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ar rituksimabu ārstētiem pediatriskiem pacientiem novēroja nelielu skaitu spontānu un literatūrā publicētu ziņojumu par hipogammaglobulinēmiju, kas dažos gadījumos ir bijusi smaga un ārstēta ar ilgstošu imūnglobulīnu aizstājterapiju. Sekas, ko pediatriskiem pacientiem rada ilgstošs B šūnu deficīts, nav zināmas.

Drošuma profila kopsavilkums (granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopiskais poliangiīts)

Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta klīniskajā pētījumā 99 pacientus ārstēja ar rituksimabu (375 mg/m2, vienu reizi nedēļā četras nedēļas) un glikokortikoīdiem (skatīt 5.1. apakšpunktu).

Nevēlamo blakusparādību saraksts tabulā

3. tabulā norādītās NBP ir visas nevēlamās blakusparādības, kas radās ar ≥ 5 % sastopamību rituksimaba grupā.

3. tabula.

Nevēlamās blakusparādības, kas radās ≥ 5 % pacientu, kuri saņēma rituksimabu, un bija biežāk nekā kontrolgrupā pivotālā klīniskā pētījumā pēc 6 mēnešiem

Orgānu sistēma

Rituksimabs (n=99)

Nevēlamā blakusparādība

Infekcijas un infestācijas

Urīnceļu infekcija

7%

Bronhīts

5%

Herpes zoster

5%

Nazofaringīts

5%

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Trombocitopēnija

7%

Imūnās sistēmas traucējumi

Citokīnu atbrīvošanās sindroms

5%

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Hiperkaliēmija

5%

Psihiskie traucējumi

Bezmiegs

14%

Nervu sistēmas traucējumi

Reibonis

10%

Trīce

10%

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Hipertensija

12%

Pietvīkums

5%

Elpošanas sistēmas traucējumi,

krūšu kurvja un videnes slimības

Klepus

12%

60

Orgānu sistēma Nevēlamā blakusparādība Aizdusa Asiņošana no deguna Deguna aizlikums
Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Rituksimabs (n=99)
11% 11% 6%

Caureja

18%

Dispepsija

6%

Aizcietējums

5%

Ādas un zemādas

audu bojājumi

Pinnes

7%

Skeleta-muskuļu un saistaudu

sistēmas bojājumi

Muskuļu spazmas

18%

Artralģija

15%

Muguras sāpes

10%

Muskuļu vājums

5%

Skeleta-muskuļu sāpes

5%

Sāpes ekstremitātēs

5%

Vispārēji traucējumi un

reakcijas ievadīšanas vietā

Perifēra tūska

16%

Izmeklējumi

Pazemināts hemoglobīna līmenis

6%

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Ar infūziju saistītas reakcijas ISR GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija definētas kā jebkāds nevēlams notikums 24 stundu laikā pēc infūzijas, ko pētnieki drošuma vērtēšanas populācijā uzskatīja par saistītu ar infūziju. Ar rituksimabu tika ārstēti 99 pacienti, un 12 % radās vismaz viena ar infūziju saistīta reakcija. Visas ar infūziju saistītās reakcijas bija CTC 1. vai 2. pakāpes. Biežākās ar infūziju saistītās reakcijas bija citokīnu atbrīvošanās sindroms, pietvīkums, rīkles kairinājums un trīce. Rituksimabs tika ievadīts kombinācijā ar intravenoziem glikokortikoīdiem, kas var samazināt šo traucējumu sastopamību un smaguma pakāpi.

Infekcijas 99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem kopējais infekciju rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 237 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 197-285). Infekcijas pārsvarā bija vieglas vai vidēji smagas un galvenokārt bija augšējo elpceļu infekcijas, herpes zoster un urīnceļu infekcijas.

Nopietnu infekciju rādītājs bija aptuveni 25 uz 100 pacientgadiem. Visbiežāk ziņotā nopietnā infekcija rituksimaba grupā bija pneimonija – 4 %.

Ļaundabīgi jaunveidojumi Ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība ar rituksimabu ārstētiem pacientiem GPA un MPA klīniskajā pētījumā bija 2,00 uz 100 pacientgadiem pētījuma kopējā slēgšanas datumā (kad pēdējais pacients bija pabeidzis novērošanas periodu). Ņemot vērā standartizēto sastopamības koeficientu, ļaundabīgu jaunveidojumu sastopamība šķiet ir līdzīga tai, kas iepriekš ziņota pacientiem, kuriem bija ar ANCA saistīts vaskulīts.

61

Kardiovaskulāras nevēlamas blakusparādības Kardiālu notikumu rādītājs 6 mēnešu primārā mērķa kritērija vērtēšanas laikā bija aptuveni 273 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 149-470). Nopietnu kardiālu notikumu rādītājs bija 2,1 uz 100 pacientgadiem (95 % TI 3-15). Biežāk ziņotās blakusparādības bija tahikardija (4 %) un priekškambaru fibrilācija (3 %) (skatīt 4.4. apakšpunktu).
Neiroloģiskas blakusparādības Autoimūnu slimību gadījumā ir ziņots par mugurējas atgriezeniskas encefalopātijas sindroma (PRES)/atgriezeniskas mugurējās leikoencefalopātijas sindroma (RPLS) gadījumiem. Pazīmes un simptomi ietvēra redzes traucējumus, galvassāpes, krampjus un izmainītu psihisko stāvokli kopā ar saistītu hipertensiju vai bez tās. PRES/RPLS diagnozi jāapstiprina, veicot galvas smadzeņu radioloģisku izmeklēšanu. Ziņotie gadījumi identificēja PRES/RPLS riska faktorus, tai skaitā pacienta pamatslimību, hipertensiju, imūnsupresīvu terapiju un/vai ķīmijterapiju.
Vīrushepatīta B reaktivācija Pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēmuši rituksimabu, pēcreģistrācijas periodā ziņots par nelielu vīrushepatīta B reaktivācijas gadījumu skaitu. Daži bija ar letālu iznākumu.
Hipogammaglobulinēmija Pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri ārstēti ar rituksimabu, novērota hipogammaglobulinēmija (IgA, IgG vai IgM zem normas apakšējās robežas). Pēc 6 mēnešiem aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā rituksimaba grupā 27 %, 58 % un 51 % pacientu ar normālu imūnglobulīnu līmeni sākotnēji bija attiecīgi zems IgA, IgG un IgM līmenis, salīdzinot ar 25 %, 50 % un 46 % ciklofosfamīda grupā. Pacientiem ar zemu IgA, IgG vai IgM līmeni kopējais infekciju vai smagu infekciju rādītājs nepaaugstinājās.
Neitropēnija Granulomatozes ar poliangiītu un mikroskopiska poliangiīta aktīvās kontroles, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru, rituksimaba līdzvērtīguma pētījumā 24 % pacientu rituksimaba grupā (viens kurss) un 23 % pacientu ciklofosfamīda grupā radās CTC 3. pakāpes vai smagāka neitropēnija. Neitropēnija nebija saistīta ar novēroto nopietno infekciju biežuma palielināšanos ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem. Vairāku rituksimaba kursu ietekme uz neitropēnijas rašanos pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu klīniskos pētījumos nav pētīta.
Ādas un zemādas audu bojājumi Ļoti reti ziņots par toksisku epidermas nekrolīzi (Laiela sindromu) un Stīvensa-Džonsona sindromu, kam, dažkārt, bija letāls iznākums.
Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju.
4.9. Pārdozēšana
Klīniskajos pētījumos ir iegūta ierobežota pieredze par tādu devu lietošanu cilvēkiem, kas ir lielākas nekā reģistrētā rituksimaba intravenozās zāļu formas deva. Līdz šim lielākā cilvēkiem pārbaudītā intravenozā rituksimaba deva ir 5000 mg (2250 mg/m2), kas pacientiem ar hronisku limfoleikozi pārbaudīta devas palielināšanas pētījumā. Nekādi papildu signāli par drošumu nav atklāti. Pacientiem, kuriem radusies pārdozēšana, nekavējoties jāpārtrauc infūzija, un šie pacienti ir stingri jāuzrauga.
Pēcreģistrācijas periodā aprakstīti pieci rituksimaba pārdozēšanas gadījumi. Trijos gadījumos nav ziņots par nevēlamajām blakusparādībām. Divos gadījumos ziņots par nevēlamajām
62

blakusparādībām – gripai līdzīgiem simptomiem pēc 1,8 g lielas rituksimaba devas un letālu elpošanas mazspēju pēc 2 g lielas rituksimaba devas.
5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS
5.1. Farmakodinamiskās īpašības
Farmakoterapeitiskā grupa: pretaudzēju līdzekļi, monoklonālās antivielas, ATĶ kods: L01XC02.
Truxima ir līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles. Sīkāka informācija ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu.
Rituksimabs specifiski saistās pie neglikozēta fosfoproteīna-transmembrānu antigēna CD20, kas atrodas uz pre-B un nobriedušiem B limfocītiem. Antigēns atrodams uz > 95 % visu B šūnu nehodžkina limfomās.
CD20 atrodas gan uz normālām, gan ļaundabīgām B šūnām, bet nav uz asinsrades cilmes šūnām, pro-B šūnām, normāliem plazmocītiem un citos normālos audos. Saistoties ar antivielu, šis antigēns netiek internalizēts vai atšķelts no šūnas virsmas. CD20 neatrodas plazmā brīva antigēna veidā, tāpēc nekonkurē antivielu saistīšanās ziņā.
Rituksimaba Fab daļa saistās pie B limfocītu CD20 antigēna un Fc daļa var uzņemties imūnā efektora funkciju, lai mediētu B šūnu sabrukšanu. Šūnu sabrukšanas iespējamie mehānismi ietver komplementa noteiktu citotoksiskumu (CDC), ko izraisa C1q saistīšana, un antivielu noteiktu šūnu toksiskumu (ADCC), ko nosaka viens vai vairāki Fcγ receptori uz granulocītu, makrofāgu un dabisko galētājšūnu virsmas. Ir pierādīts, ka rituksimabs, saistoties pie B limfocītu CD20 antigēna, rada šūnu bojāeju apoptozes rezultātā.
Pēc pirmās rituksimaba devas ievadīšanas pabeigšanas perifērisko B šūnu skaits samazinājās zem normas. Pacientiem, kuriem tika ārstētas ļaundabīgas hematoloģiskas slimības, B šūnu skaits sāka atjaunoties 6 mēnešus pēc terapijas un kopumā atgriezās normas robežās 12 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas, lai gan dažiem pacientiem šis laiks bija ilgāks (atlabšana perioda pēc indukcijas terapijas mediāna līdz pat 23 mēnešiem). Pacientiem ar reimatoīdo artrītu tika novērota tūlītēja B šūnu skaita samazināšanās perifērās asinīs pēc divām 1000 mg rituksimaba infūzijām, kas veiktas ar 14 dienu intervālu. Perifērās asinīs B šūnu skaits sāka palielināties sākot ar 24. nedēļu un pēc 40. nedēļas lielākai daļai pacientu novēroja daudzuma atjaunošanos, lietojot rituksimabu gan monoterapijā, gan kopā ar metotreksātu. Nelielai daļai pacientu bija ilgstošs perifēro B šūnu nomākums, kas turpinājās 2 gadus vai ilgāk pēc pēdējās rituksimaba devas lietošanas. Pacientiem ar granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu pēc divām 375 mg/m2 rituksimaba infūzijām vienu reizi nedēļā B šūnu skaits perifērās asinīs samazinājās līdz < 10 šūnām/μl, un vairumam pacientu tas saglabājās šajā līmenī līdz 6 mēnešu ilgā laikposmā. Vairumam pacientu (81 %) bija B šūnu atjaunošanās pazīmes, > 10 šūnas/μl konstatēja 12. mēnesī, bet līdz 18. mēnesim šādu pacientu skaits palielinājās līdz 87 %.
Klīniskā pieredze nehodžkina limfomas un hroniskas limfoleikozes gadījumā
Folikulāra limfoma
Monoterapija
Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas Pivotālā pētījumā 166 pacienti ar recidivējošu vai pret ķīmijterapiju rezistentu zemas pakāpes vai folikulāru B šūnu NHL saņēma 375 mg rituksimaba/m2 intravenozas infūzijas veidā vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Kopējais atbildes reakcijas rādītājs (ORR - overall response rate) ārstēšanai paredzēto (ITT – intent-to-treat) pacientu populācijā bija 48 % (TI95 % 41-56 %), no tiem 6 % pilnīga atbildes reakcija (CR – complete response) un 42 % – daļēja atbildes reakcija (PR – partial
63

response). Plānotā laika līdz slimības progresēšanai (TTP) mediāna pacientiem ar atbildes reakciju bija 13,0 mēneši. Apakšgrupu analīzē ORR bija augstāks pacientiem ar B, C un D histoloģisko apakštipu pēc IWF klasifikācijas nekā pacientiem ar A apakštipu pēc IWF klasifikācijas (58 %, salīdzinot ar 12 %); augstāks pacientiem, kuriem lielākais bojājums bija < 5 cm diametrā, salīdzinot ar bojājumu > 7 cm diametrā (53 %, salīdzinot ar 38 %) un augstāks pacientiem ar slimības recidīvu, kas ir jutīgs pret ķīmijterapiju, salīdzinot ar recidīvu, kas nav jutīgs pret ķīmijterapiju (definēts kā atbildes reakcijas ilgums < 3 mēneši) (50 %, salīdzinot ar 22 %). ORR pacientiem, kas iepriekš ārstēti ar autologu kaulu smadzeņu transplantāciju (AKST), bija 78 %, salīdzinot ar 43 % pacientiem bez AKST. Turpmāk minētie faktori statistiski nozīmīgi (Fišera tests) neietekmēja atbildes reakciju uz rituksimaba terapiju: vecums, dzimums, limfomas pakāpe, sākotnējā diagnoze, slimības masivitāte, normāls vai paaugstināts LDH līmenis, ārpusmezglu slimības forma. Statistiski nozīmīgu korelāciju konstatēja starp atbildes reakciju un kaulu smadzeņu iesaisti. 40 % pacientu, kuriem slimības procesā bija iesaistītas kaulu smadzenes, bija atbildes reakcija, salīdzinot ar 59 % pacientu, kuriem kaulu smadzenes nebija skartas (p = 0,0186). Šī atradne neapstiprinājās pakāpeniskajā loģiskās regresijas analīzē, kurās kā prognostiski faktori tika identificēti šādi faktori: histoloģiskais tips, sākotnēji bcl-2 pozitīvs, rezistence pret pēdējo ķīmijterapiju un masīva slimība.
Sākotnējā terapija, vienu reizi nedēļā, 8 devas Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 37 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju saņēma rituksimabu intravenozas infūzijas veidā 375 mg/m2 nedēļā 8 devas. ORR bija 57 % (95 % ticamības intervāls (TI); 41-73 %; CR 14 %; PR 43 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 19,4 mēneši (robežās no 5,3 līdz 38,9 mēnešiem).
Sākotnēja terapija, masīva slimība, vienu reizi nedēļā, 4 devas Triju pētījumu apvienotajos datos 39 pacienti ar recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju, masīvu slimību (viens bojājums ≥ 10 cm diametrā), zemas pakāpes vai folikulāru B-šūnu NHL saņēma rituksimabu 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. ORR bija 36 % (TI95 % 21-51 %; CR 3 %; PR 33 %); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 9,6 mēneši (robežās no 4,5 līdz 26,8 mēnešiem).
Atkārtota terapija, vienu reizi nedēļā, 4 devas Daudzcentru, vienas grupas pētījumā 58 pacienti ar zemas diferenciācijas vai folikulāras B-šūnu NHL recidīvu vai rezistenci pret ķīmijterapiju un kuriem bija klīniska atbildes reakcija uz iepriekšējo rituksimaba terapijas kursu, saņēma atkārtotu terapiju ar rituksimabu 375 mg/m2 nedēļā intravenozas infūzijas veidā, 4 devas. Trīs no pacientiem pirms iekļaušanas pētījumā bija saņēmuši divus rituksimaba terapijas kursus, un šis bija trešais kurss pētījumā. Divi no pacientiem pētījuma laikā divas reizes saņēma atkārtotu terapijas kursu. Pētījumā 60 pacientiem ar atkārtotu terapiju ORR bija 38 % (TI95 % 26-51 %; 10 % CR; 28 % PR); TTP mediāna pacientiem, kas reaģēja uz terapiju, bija 17,8 mēneši (robežās no 5,4 līdz 26,6 mēnešiem). Tas bija labvēlīgi, salīdzinot ar TTP pēc pirmā rituksimaba terapijas kursa (12,4 mēneši).
Sākotnējā terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju
Atklātā, randomizētā pētījumā kopumā 322 iepriekš neārstēti pacienti ar folikulāru limfomu tika randomizēti, lai saņemtu vai nu CVP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai ik 3 nedēļas 8 reizes), vai rituksimabu 375 mg/m2 kombinācijā ar CVP (R-CVP). Rituksimabu ievadīja katra ārstēšanas cikla 1. dienā. Kopumā tika veikta terapija un analizēta efektivitāte 321 pacientam (162 R-CVP grupā un 159 CVP grupā). Novērošanas mediāna bija 53 mēneši. R-CVP terapijai bija būtiskas priekšrocības, salīdzinot ar CVP terapiju, novērtējot primāro mērķa kritēriju – laiku līdz ārstēšanas neveiksmei (27 mēneši, salīdzinot ar 6,6 mēnešiem, p < 0,0001, log rank tests). Pacientu, kuriem bija audzēja atbildes reakcija (CR, CRu, PR), procentuālais īpatsvars bija ievērojami lielāks (p < 0,0001 Hī kvadrāta tests) R-CVP grupā (80,9 %), salīdzinot ar CVP grupu (57,2 %). Ārstēšana ar R-CVP nozīmīgi pagarināja laiku līdz slimības progresēšanai vai nāvei, salīdzinot ar ārstēšanu ar CVP, attiecīgi 33,6 un 14,7 mēneši, p < 0,0001 (log rank tests). Atbildes reakcijas ilguma mediāna bija 37,7 mēneši R-CVP grupā un 13,5 mēneši CVP grupā (p < 0,0001, log rank tests).
64

Atšķirība starp ārstēšanas grupām, ņemot vērā kopējo dzīvildzi, bija ar izteiktu klīnisku ieguvumu (p = 0,029, log rank tests stratificēts pēc centra): 53 mēnešu dzīvildze bija 80,9 % pacientiem R-CVP grupā, salīdzinot ar 71,1 % pacientiem CVP grupā.

Trīs citu randomizētu pētījumu, kuros lietoja rituksimabu kombinācijā ar ķīmijterapijas shēmu, kurā nebija CVP (CHOP, MCP, CHVP/α interferons), rezultāti arī liecināja par nozīmīgu atbildes reakcijas, no laika atkarīgo raksturlielumu, kā arī kopējās dzīvildzes uzlabošanos. Visu četru pētījumu galvenie rezultāti apkopoti 4. tabulā.

4. tabula. Četru III fāzes randomizētu pētījumu, kuros vērtēja ieguvumu pēc rituksimaba

lietošanas ar dažādām ķīmijterapijas shēmām folikulāras limfomas gadījumā,

galveno rezultātu apkopojums

Novērošanas

Pētījums

Ārstēšana, N

laika mediāna,

ORR, %

CR, %

mēneši

TTF/PFS/ EFS OS

mediāna,

rādītāji,

mēneši

%

TTP mediāna: 53 mēneši

M39021

CVP, 159 R-CVP, 162

53

57

10

81

41

14,7

71,1

33,6

80,9

P< 0,0001 p = 0,029

TTF mediāna: 18 mēneši

GLSG’00

CHOP, 205 R-CHOP, 223

18

90

17

2,6 gadi

90

96

20

Nav sasniegts

95

p < 0,001 p = 0,016

OSHO-39

MCP, 96 R-MCP, 105

47

75 92

25 50

PFS mediāna: 28,8 Nav sasniegts p < 0,0001

48 mēneši 74 87
p=0 0,0096

CHVP-IFN,

FL2000

183 R-CHVP-

42

IFN, 175

85 94

49 76

EFS mediāna: 36 Nav sasniegts p < 0,0001

42 mēneši 84 91
p = 0,029

EFS – dzīvildze bez slimības izpausmēm.

TTP – laiks līdz slimības progresēšanai vai nāvei.

PFS – dzīvildze bez slimības progresēšanas.

TTF – laiks līdz ārstēšanas neveiksmei.

OS rādītāji – dzīvildzes rādītāji analīzes brīdī.

Balstterapija

Iepriekš neārstēta folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru III fāzes pētījumā 1193 pacienti ar iepriekš neārstētu progresējošu folikulāru limfomu saņēma indukcijas terapiju ar R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) vai R-FCM (n = 44) atbilstoši pētnieka izvēlei. Kopumā atbildes reakciju uz indukcijas terapiju novēroja 1078 pacientiem, no kuriem 1018 bija randomizēti rituksimaba balstterapijas saņemšanai (n = 505) vai novērošanai (n = 513). Abas ārstēšanas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Rituksimaba balstterapiju veidoja viena rituksimaba infūzija devā 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma ik pēc 2 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Pēc novērošanas laika mediānas, kas bija 25 mēneši no randomizācijas iekļaušanas, balstterapijas ar rituksimabu pacientiem ar iepriekš neārstētu folikulāru limfomu deva klīniski būtisku un statistiski ticamu primārā kritērija — pētnieka novērtētās dzīvildzes bez slimības progresēšanas — uzlabošanos salīdzinājumā ar novērošanu (5. tabula).

65

Nozīmīgs ieguvums no balstterapijas ar rituksimabu tika konstatēts arī attiecībā uz sekundārajiem kritērijiem — dzīvildzi bez slimības izpausmēm (event-free survival; EFS), laikam līdz nākamajai pretlimfomas terapijai (time to next anti-lymphoma treatment; TNLT), laikam līdz nākamajai ķīmijterapijai (time to next chemotherapy; TNCT) un kopējam atbildes reakcijas rādītājam (overall response rate; ORR) (5. tabula). Primārās analīzes rezultātus apstiprināja ilgākas novērošanas rezultāti (novērošanas laika mediāna bija 48 mēneši un 73 mēneši), un šie atjaunotie rezultāti ir pievienoti 5. tabulā, lai salīdzinājumā parādītu 25, 48 un 73 mēnešus ilgās novērošanas rezultātus.

5. tabula. Balstterapijas fāze: efektivitātes rezultātu pārskats — rituksimabs

salīdzinājumā ar novērošanas laika mediānu 73 mēneši (salīdzinājumā ar

primārās analīzes rezultātiem, pamatojoties uz novērošanas laika rezultātiem

ar novērošanas laika mediānu 25 mēneši, un aktualizēti analīzes rezultāti ar

novērošanas laika mediānu 48 mēneši)

Novērošana Rituksimabs Log rank

Riska

N = 513

N = 505

p vērtība samazināšanās

Primārā efektivitāte

PFS (mediāna)

48,5 mēneši

NR

< 0,0001

42 %

[48,4 mēneši] [NR]

[<0,0001]

[45 %]

(NR)

(NR)

(< 0,0001)

(50 %)

Sekundārā efektivitāte

EFS (mediāna)

48,4 mēneši

NR

< 0,0001

39 %

[47,6 mēneši] [NR]

[<0,0001]

[42 %]

(37,8 mēneši) (NR)

(< 0,0001)

(46 %)

OS (mediāna)

NR

NR

0,8959

–2 %

[NR]

[NR]

[0,9298]

[–2 %]

(NR)

(NR)

(0,7246)

(11 %)

TNLT (mediāna)

71,0 mēneši

NR

< 0,0001

37 %

[60,2 mēneši] [NR]

[<0,0001]

[39 %]

(NR)

(NR)

(0,0003)

(39 %)

TNCT (mediāna)

85,1 mēneši

NR

0,0006

30 %

[NR]

[NR]

[0,0006]

[34 %]

(NR)

(NR)

(0,0011)

(40 %)

ORR*

60,7 %

79 %

< 0,0001#

OR = 2,43

[60,7 %]

[79 %]

[<0,0001#]

[OR = 2,43]

(55,0 %)

(74,0 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,33)

Pilnīgas atbildes

52,7 %

66,8 %

< 0,0001

OR = 2,34

reakcijas (CR/CRu)

[52,7 %]

[72,2 %]

[< 0,0001]

[OR = 2,34]

rādītājs*

(47,7 %)

(66,8 %)

(< 0,0001)

(OR = 2,21)

*Balstterapijas/novērošanas beigās; # p vērtības saskaņā ar Hī kvadrāta testu. Galvenie dati atbilst rezultātiem pēc novērošanas laika mediānas 73 mēneši, dati slīprakstā un iekavās atbilst rezultātiem

pēc novērošanas laika mediānas 48 mēneši, un dati iekavās atbilst rezultātiem pēc novērošanas laika mediānas 25 mēneši

(primārās analīzes rezultāti). PFS: dzīvildze bez slimības progresēšanas; EFS: dzīvildze bez slimības izpausmēm; OS: kopējā dzīvildze; TNLT: laiks līdz nākamajai pretlimfomas terapijai; TNCT: laiks līdz nākamajai ķīmijterapijai; ORR:

kopējais atbildes reakcijas rādītājs: NR: nevar noteikt klīniskās datu izlases laikā; OR: krusteniskā attiecība (odds ratio).

Rituksimaba balstterapija nodrošināja konsekventu ieguvumu visās iepriekš definētajās pārbaudītajās apakšgrupās: pēc dzimuma (vīrieši, sievietes), vecuma (< 60 gadi, ≥ 60 gadi), FLIPI indeksa (≤ 1, 2 vai ≥ 3), sākumterapijas (R-CHOP, R-CVP vai R-FCM) un neatkarīgi no atbildes reakcijas kvalitātes uz indukcijas terapiju (CR, CRu vai PR). Balstterapijas sniegtā ieguvuma pētnieciskās analīzes rezultāti pierādīja mazāk izteiktu ietekmi uz gados vecākiem (> 70 gadus veciem) pacientiem, tomēr grupas bija ļoti mazas.

Recidivējoša/refraktāra folikulāra limfoma

Prospektīvā, atklātā, starptautiskā, daudzcentru, 3. fāzes pētījumā 465 pacienti ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu tika randomizēti pirmajā posmā indukcijas terapijai vai nu ar CHOP (ciklofosfamīdu, doksorubicīnu, vinkristīnu, prednizolonu; n = 231), vai rituksimabu un

66

CHOP (R-CHOP, n = 234). Šīs divas terapijas grupas bija labi saskaņotas attiecībā uz sākotnējo raksturojumu un slimības stāvokli. Kopumā 334 pacienti, kas sasniedza pilnīgu vai daļēju remisiju pēc indukcijas terapijas, tika randomizēti otrajā posmā rituksimaba balstterapijai (n = 167) vai novērošanai (n = 167). Rituksimaba balstterapija ietvēra vienu infūziju ar rituksimaba devu 375 mg/m2 ķermeņa virsmas laukuma, ko lietoja ik pēc 3 mēnešiem līdz slimības progresēšanai vai maksimāli divus gadus.

Galīgā efektivitātes analīzē ietvēra visus pacientus, kas tika randomizēti abām pētījuma daļām. Pēc novērošanas laika mediānas 31 mēnesi sākotnējā fāzē randomizēto pacientu novērošanas perioda R-CHOP, salīdzinot ar CHOP, nozīmīgi uzlaboja iznākumu pacientiem ar recidivējošu/refraktāru folikulāru limfomu (skatīt 6. tabulu).

6. tabula. Indukcijas fāze: CHOP efektivitātes, salīdzinot ar R-CHOP (novērošanas laika

mediāna 31 mēnesis), rezultātu pārskats

CHOP

R-CHOP

p-vērtība Riska samazināšanās1)

Primāra efektivitāte

ORR2)

74 %

87 %

0,0003

na

CR2)

16 %

29 %

0,0005

na

PR2)

58 %

58 %

0,9449

na

1) rādītāji tika aprēķināti kā riska attiecības. 2) pēdējā audzēja atbildes reakcija atbilstoši pētnieka vērtējumam. “Primārais” “atbildes reakcijas” statistiskais tests bija

tendences tests CR, salīdzinot ar PR, salīdzinot ar “bez atbildes reakcijas” (p < 0,0001).

Saīsinājumi: NA: nav pieejams; ORR: kopējās atbildes reakcijas rādītājs; CR: pilnīga atbildes reakcija; PR: daļēja atbildes

reakcija.

Pacientiem, kas tika randomizēti pētījuma balstterapijas fāzei, novērošanas laika mediāna bija 28 mēneši no randomizācijas balstterapijai. Balstterapija ar rituksimabu izraisīja klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu uzlabošanos attiecībā uz primāro mērķa kritēriju – PFS (laiks no randomizācijas balstterapijai līdz recidīvam, slimības progresēšanai vai nāvei), salīdzinot ar tikai novērošanu (p< 0,0001 log rank tests). PFS mediāna bija 42,2 mēneši rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot ar 14,3 mēnešiem novērošanas grupā. Izmantojot Cox regresijas analīzi, slimības progresēšanas vai nāves risks samazinājās par 61 % ar rituksimaba balstterapiju, salīdzinot ar novērošanas grupu (95 % TI; 45 % - 72 %). Pēc Kaplāna-Meijera aprēķinātais perioda bez slimības progresēšanas rādītājs pēc 12 mēnešiem bija 78 % rituksimaba balstterapijas grupā, salīdzinot ar 57 % novērošanas grupā. Kopējās dzīvildzes analīze apstiprināja nozīmīgu rituksimaba balstterapijas pārākumu pār novērošanas grupu (p = 0,0039 log rank tests). Rituksimaba balstterapija samazināja nāves risku par 56 % (95 % TI; 22 % - 75 %).

7. tabula. Balstterapijas fāze: rituksimaba efektivitātes rezultātu pārskats, salīdzinot ar

novērošanu (novērošanas laika mediāna 28 mēneši)

Kaplāna-Meijera

Riska

Efektivitātes rādītājs

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši) samazināšan

rādītājs

ās

Novērošana Rituksimabs Log rank

(N = 167)

(N = 167) p vērtība

Dzīvildze bez slimības

14,3

42,2

< 0,0001

61 %

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0039

56 %

Laiks līdz jaunai limfomas

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

terapijai

Dzīvildze bez slimībasa

16,5

53,7

0,0003

67 %

Apakšgrupas analīzes

PFS

CHOP

11,6

37,5

< 0,0001

71 %

R-CHOP

22,1

51,9

0,0071

46 %

CR

14,3

52,8

0,0008

64 %

PR

14,3

37,8

< 0,0001

54 %

67

OS

CHOP

NR

NR

R-CHOP

NR

NR

NR: netika sasniegts; a: attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

0,0348 0,0482

55 % 56 %

Rituksimaba balstterapijas ieguvums tika apstiprināts visām analizētām apakšgrupām, neatkarīgi no sākumterapijas shēmas (CHOP vai R-CHOP) vai atbildes reakcijas uz indukcijas terapiju kvalitāti (CR vai PR) (7. tabula). Rituksimaba balstterapija nozīmīgi pagarināja PFS mediānu pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP indukcijas terapiju (PFS mediāna 37,5 mēneši, salīdzinot ar 11,6 mēnešiem, p< 0,0001), kā arī pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP indukcijas terapiju (PFS mediāna 51,9 mēneši, salīdzinot ar 22,1 mēnešiem, p = 0,0071). Lai gan apakšgrupas bija nelielas, rituksimaba balstterapija nodrošināja nozīmīgu ieguvumu attiecībā uz kopējo dzīvildzi gan pacientiem ar atbildes reakciju uz CHOP, gan pacientiem ar atbildes reakciju uz R-CHOP, lai gan šo novērojumu apstiprināšanai ir nepieciešama ilgāka novērošana.

Difūza lielo B šūnu nehodžkina limfoma

Randomizētā, atklātā pētījumā kopumā 399 iepriekš neārstēti gados veci pacienti (60-80 g. v.) ar difūzu lielo B šūnu limfomu saņēma standarta CHOP ķīmijterapiju (ciklofosfamīds 750 mg/m2, doksorubicīns 50 mg/m2, vinkristīns 1,4 mg/m2 (maksimāli līdz 2 mg pirmajā dienā) un prednizolonu 40 mg/m2 dienā no 1. līdz 5. dienai) ik 3 nedēļas 8 reizes vai rituksimabu 375 mg/m2 + CHOP
(R-CHOP). Truxima ievadīja ārstēšanas cikla 1. dienā.

Efektivitātes galīgā analīzē ietvēra visus randomizētos pacientus (197 CHOP, 202 R-CHOP), un novērošanas laika mediāna bija 31 mēnesis. Abas terapijas grupas bija labi līdzsvarotas attiecībā uz slimības sākotnējiem rādītājiem un slimības stāvokli. Galīgā analīze apstiprināja, ka R-CHOP terapija bija saistīta ar klīniski nozīmīgu un statistiski ticamu dzīvildzes bez slimības izpausmēm palielināšanos (primārās efektivitātes rādītājs, kur par slimības izpausmi uzskatīja nāvi, limfomas recidīvu vai progresēšanu vai jaunas pretlimfomas ārstēšanas uzsākšanu) (p = 0,0001). KaplānaMeijera dzīvildzes bez slimības izpausmēm ilguma mediānas rādītājs bija 35 mēneši R-CHOP terapijas grupā, salīdzinot ar 13 mēnešiem CHOP terapijas grupā; risks samazinājās par 41 %. Pēc 24 mēnešiem kopējās dzīvildzes rādītājs bija 68,2 % R-CHOP grupā, salīdzinot ar 57,4 % CHOP grupā. Turpmākā kopējās dzīvildzes analīze, kas tika veikta, pamatojoties uz novērošanas laika mediānu 60 mēneši, apstiprināja R-CHOP priekšrocības, salīdzinot ar CHOP terapiju (p = 0,0071); risks samazinājās par 32 %.

Visu sekundāro rādītāju (atbildes reakcija, dzīvildze bez slimības progresēšanas, dzīvildze bez slimības izpausmēm, atbildes reakcijas ilgums) analīze apstiprināja R-CHOP efektivitāti, salīdzinot ar CHOP. Pilnīga atbildes reakcija pēc 8. cikla bija 76,2 % R-CHOP grupā un 62,4 % CHOP grupā (p = 0,0028). Slimības progresēšanas risks samazinājās par 46 % un recidīva risks par 51 %. Visās pacientu apakšgrupās (dzimums, vecums, vecumam pielāgots Starptautiskais Prognostiskais indekss, Ann Arbor stadija, ECOG, β2 mikroglobulīns, LDH, albumīns, B simptomi, masīva slimība, ārpusmezglu formas, kaulu smadzeņu iesaistīšanās) dzīvildzes bez slimības izpausmēm un kopējās dzīvildzes riska rādītājs (R-CHOP, salīdzinot ar CHOP) bija attiecīgi mazāki par 0,83 un 0,95. R-CHOP bija saistīta ar slimības iznākuma uzlabošanos gan augsta, gan zema riska pacientiem atbilstoši vecumam pielāgotajam Starptautiskajam Prognostiskajam indeksam.

Klīniski laboratoriskās atrades

Nevienam no 67 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas cilvēka pretpeļu antivielas (CPPA), tās netika konstatētas. No 356 pacientiem, kuriem tika pārbaudītas CPHA, 1,1 % (4 pacientiem) bija pozitīvs rezultāts.

Hroniska limfoleikoze

Divos atklātos, randomizētos pētījumos kopumā 817 iepriekš neārstēti pacienti un 552 pacienti ar

68

recidivējošu/refraktāru HLL tika randomizēti, lai saņemtu vai nu FC ķīmijterapiju (fludarabīns 25 mg/m2, ciklofosfamīds 250 mg/m2, 1.–3. diena) ik pēc 4 nedēļām 6 ciklus, vai rituksimabu kombinācijā ar FC (R-FC). Pirmajā ciklā rituksimabu lietoja devā 375 mg/m2 vienu dienu pirms ķīmijterapijas, bet katra nākamā cikla pirmajā dienā — devā 500 mg/m2. Pacienti, kas iepriekš bija ārstēti ar monoklonālām antivielām vai pacienti rezistenti (definēts kā nespēja sasniegt daļēju remisiju uz vismaz 6 mēnešiem) pret ārstēšanu ar fludarabīnu vai jebkuru nukleozīdu analogu, tika izslēgti no recidivējošas/refraktāras HLL pētījuma. Pavisam efektivitāte tika analizēta 810 pacientiem (403 R-FC, 407 FC) pirmās izvēles pētījumā (8a. un 8b. tabula) un 552 pacientiem (276 R-FC, 276 FC) recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā (9. tabula).

Pirmās izvēles pētījumā pēc novērošanas laika mediānas 48,1 mēnesi PFS mediāna R-FC grupā bija 55 mēneši, bet FC grupā — 33 mēneši (p < 0,0001, log rank tests). Kopējās dzīvildzes analīzes rezultāti parādīja, ka salīdzinājumā ar FC ķīmijterapiju R-FC terapija nodrošina nozīmīgu ieguvumu (p = 0,0319, log rank tests) (8a. tabula). Analizējot pēc sākotnējā slimības riska (t.i., pēc Binē A–C stadijas), ieguvums PFS izteiksmē bija konsekventi vērojams gandrīz visās pacientu apakšgrupās (8b. tabula).

8a. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Efektivitātes rezultātu pārskats rituksimabam kopā ar FC, salīdzinot ar FC

monoterapiju – novērošanas laika mediāna 48,1 mēnesis

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera laika līdz gadījumam

Riska

mediānas (mēneši) rādītājs

samazinā

FC

R-FC

Log rank

šanās

(N = 409)

(N = 408)

p vērtība

Dzīvildze bez slimības

32,8

55,3

< 0,0001

45 %

progresēšanas (PFS)

Kopējā dzīvildze

NR

NR

0,0319

27 %

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

31,3

51,8

< 0,0001

44 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

72,6 %

85,8 %

< 0,0001

NP

nPR vai PR)

CR rādītājs

16,9 %

36,0 %

< 0,0001

NP

Atbildes reakcijas ilgums*

36,2

57,3

< 0,0001

44 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

48,9

60,3

0,0520

31 %

Laiks līdz jaunai ārstēšanai

47,2

69,7

< 0,0001

42 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs analizēts, izmantojot Hī kvadrāta testu. NR: netika sasniegts; NP: nav

piemērojams.

*: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: Attiecas tikai uz pacientiem, kuri sasniedz CR.

8b. tabula. Hroniskas limfoleikozes pirmās izvēles ārstēšana

Dzīvildzes bez slimības progresēšanas riska attiecība atkarībā no Binē stadijas

(ITT) – novērošanas laika mediāna 48,1 mēnesis

Dzīvildze bez slimības

Pacientu skaits Riska attiecība

p- vērtība

progresēšanas (DFS)

FC R-FC

(95 % TI)

(Wald tests,

nav koriģēta)

Binē A stadija

22

18

0,39 (0,15; 0,98)

0,0442

Binē B stadija

259

263

0,52 (0,41; 0,66)

< 0,0001

Binē C stadija

126

126

0,68 (0,49; 0,95)

0,0224

TI: ticamības intervāls.

Recidivējošas/refraktāras slimības pētījumā dzīvildzes bez slimības progresēšanas (primārais mērķa kritērijs) mediāna bija 30,6 mēneši R-FC grupā un 20,6 mēneši FC grupā (p = 0,0002, log rank tests). Labvēlīga ietekme uz PFS tika novērota gandrīz visās analizētajās pacientu apakšgrupās atbilstoši sākotnējam slimības riskam. R-FC grupā tika ziņots par nelielu, bet nenozīmīgu kopējās dzīvildzes uzlabošanos, salīdzinot ar FC grupu.

69

9. tabula. Recidivējošas/refraktāras hroniskas limfoleikozes ārstēšana – rituksimabs kopā

ar FC, salīdzinot ar FC monoterapiju - efektivitātes rezultātu pārskats

(novērošanas laika mediāna 25,3 mēneši)

Efektivitātes rādītājs

Kaplāna-Meijera

Riska

laika līdz gadījumam mediānas (mēneši) samazināšan

rādītājs

ās

FC

R-FC

Log rank

(N = 276)

(N = 276) p vērtība

Dzīvildze bez progresēšanas (PFS)

20,6

30,6

0,0002

35 %

Kopējā dzīvildze

51,9

NR

0,2874

17 %

Dzīvildze bez slimības izpausmēm

19,3

28,7

0,0002

36 %

Atbildes reakcijas rādītājs (CR,

58,0 %

69,9 %

0,0034

NP

nPR, vai PR)

CR rādītājs 13,0 %

24,3 %

0,0007

NP

Atbildes reakcijas ilgums *

27,6

39,6

0,0252

31 %

Dzīvildze bez slimības (DFS)**

42,2

39,6

0,8842

−6 %

Laiks līdz jaunai HLL ārstēšanai

34,2

NR

0,0024

35 %

Atbildes reakcijas rādītājs un CR rādītājs, kas analizēts ar Hī kvadrāta testu. NR: nav sasniegts; NP: nav piemērojams.

*: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR, nPR, PR;

**: piemērojams tikai pacientiem, kuri sasniedz CR.

Arī citi līdzīgi pētījumi, kuros pacientu ar iepriekš neārstētu un/vai recidivējošu/refraktāru HLL ārstēšanai rituksimabu lieto kopā ar citām ķīmijterapijas shēmām (tai skaitā CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustīns un kladribīns), liecina par augstiem kopējās atbildes reakcijas rādītājiem un labvēlīgi ietekmi uz PFS rādītājiem, lai gan nedaudz lielāku toksicitāti (īpaši mielotoksicitāti). Šie pētījumi atbalsta rituksimaba lietošanu ar jebkuru ķīmijterapiju.

Dati par aptuveni 180 pacientiem, kuri iepriekš ārstēti ar rituksimabu, liecina par klīnisku ieguvumu (tai skaitā CR) un atbalsta atkārtotu ārstēšanu ar rituksimabu.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus rituksimabam visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar folikulāru limfomu un hronisku limfoleikozi. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.

Klīniskā pieredze reimatoīdā artrīta gadījumā

Rituksimaba efektivitāte un drošums reimatoīdā artrīta simptomu un pazīmju atvieglošanā pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz TNF inhibitoriem tika pierādīti pivotālā, randomizētā, kontrolētā, dubultmaskētā, daudzcentru pētījumā (1. pētījums).

1. pētījumā vērtēja 517 pacientus, kuriem bija neatbilstoša atbildes reakcija uz vienu vai vairākiem TNF inhibitora terapijām vai to nepanesība. Iekļaušanai piemērotiem pacientiem bija aktīvs reimatoīdais artrīts, diagnosticēts atbilstoši Amerikas Reimatoloģijas kolēģijas (ARK) kritērijiem. Rituksimabu lietoja divu i.v. infūziju veidā, starp kurām bija 15 dienu intervāls. Pacienti intravenozas infūzijas veidā saņēma 2 x 1000 mg rituksimaba vai placebo kombinācijā ar MTX. Visi pacienti pēc pirmās infūzijas no 2. līdz 7. dienai un no 8. līdz 14. dienai vienlaicīgi perorāli saņēma attiecīgi pa 60 mg un 30 mg prednizona. Primārais mērķa kritērijs bija pacientu, kuri sasniedza ARK 20 atbildes reakciju 24. nedēļā, procentuālais īpatsvars. Pacienti tika novēroti pēc 24. nedēļas, lai novērtētu ilgtermiņa mērķa kritērijus, ietverot rentgenogrāfisku novērtēšanu 56. un 104. nedēļā. Šajā laikā 81 % pacientu, kas sākotnēji saņēma placebo, no 24. līdz 56. nedēļai saņēma rituksimabu atklātā pētījuma paplašinājuma protokola ietvaros.

Rituksimaba pētījumos pacientiem ar agrīnu artrītu (pacientiem, kuri iepriekš nav saņēmuši metotreksātu vai ar nepietiekamu atbildes reakciju uz metotreksātu, bet kuri vēl nav ārstēti ar TNFalfa inhibitoriem) tika sasniegti primārie mērķa kritēriji. Šiem pacientiem rituksimabs nav indicēts,

70

jo drošuma dati par ilgstošu ārstēšanu ar rituksimabu nav pietiekami (īpaši attiecībā uz ļaundabīgu slimību un PML attīstības risku).

Slimības aktivitātes rezultāti Rituksimabs kombinācijā ar metotreksātu nozīmīgi palielināja pacientu procentuālo īpatsvaru, kuri sasniedza vismaz 20 % uzlabošanos pēc ARK vērtējuma, salīdzinot ar pacientiem, kuri tika ārstēti ar metotreksāta monoterapiju (10. tabula). Visu izstrādes pētījumu laikā ārstēšanas sniegtais ieguvums pacientiem bija līdzīgs neatkarīgi no vecuma, dzimuma, ķermeņa virsmas laukuma, rases, iepriekšējo ārstēšanas kursu skaita vai slimības stāvokļa.

Klīniski un statistiski nozīmīga uzlabošanās bija arī atzīmēta visos ARK atbildes reakcijas individuālos komponentos (sāpīgu un pietūkušu locītavu skaits, pacienta un ārsta vispārējs novērtējums, nespējas indeksa punktu skaits (HAQ), sāpju novērtējums un CRP (mg/dl).

10. tabula. 1. pētījumā novērotā klīniskā atbildes reakcija attiecībā uz primāro mērķa

kritēriju (ITT populācijā)

Rezultāts †

Placebo + MTX Rituksimabs + MTX

(2 x 1000 mg)

1. pētījums

N = 201

N = 298

ARK20

36 (18 %)

152 (51 %)***

ARK50

11 (5 %)

80 (27 %)***

ARK70

3 (1 %)

37 (12 %)***

Atbildes reakcija pēc

44 (22 %)

193 (65 %)***

EULAR klasifikācijas

(Laba/vidēji laba)

Vidējās DAS izmaiņas

−0,34

−1,83***

† rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo + MTX primārajā definētajā laikā: ***p ≤ 0,0001.

Ar rituksimabu un metotreksāta kombināciju ārstētiem pacientiem bija nozīmīgi lielāka slimības aktivitātes rādītāja (DAS28) samazināšanās nekā pacientiem, kas tika ārstēti tikai ar metotreksātu (10. tabula). Līdzīgi, visos pētījumos laba vai vidēji laba atbildes reakcija pēc Eiropas Pretreimatisma līgas (EULAR) kritērijiem nozīmīgi vairāk tika sasniegta ar rituksimabu ārstētiem pacientiem, ko ārstēja ar rituksimabu + metotreksātu, salīdzinot ar metotreksāta monoterapiju ārstētiem pacientiem (10. tabula).

Rentgenogrāfiska atbildes reakcija Locītavu struktūras bojājumi tika vērtēti rentgenogrāfiski un definēti kā modificētais kopējais Sharp novērtējuma punktu skaits (mKSV) un tā komponenti, erozijas novērtējuma punktu skaits un locītavas spraugas sašaurināšanās novērtējuma punktu skaits.

1. pētījumā, kas veikts pacientiem ar atbilstošu atbildes reakciju uz vienu vai vairākiem TNF inhibitoriem vai to nepanesību, kas saņēma rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu, bija nozīmīgi mazāka rentgenogrāfiska progresēšana nekā pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu 56 nedēļas. No pacientiem, kas sākotnēji saņēma tikai metotreksātu, 81 % saņēma rituksimabu vai nu kā glābjošu terapiju 16. – 24. nedēļā, vai pētījuma paplašinājumā pirms 56. nedēļas. Lielākajai daļai pacientu, kas saņēma sākotnēju ārstēšanu ar rituksimabu/MTX, nebija arī eroziju progresēšanas 56 nedēļu laikā (11. tabula).

11. tabula. Rentgenogrāfisko izmeklējumu rezultāti pēc viena gada (mITT populācijā)

Placebo+MTX

Rituksimabs+MTX

2 x 1000 mg

1. pētījums

(n = 184)

(n = 273)

Vidējās izmaiņas salīdzinot ar

sākotnējo stāvokli:

71

Modificētais kopējais

2,30

1,01*

Sharp novērtējuma punktu

skaits

Eroziju novērtējuma punktu

1,32

0,60*

skaits

Locītavas telpas

0,98

0,41*

sašaurināšanās novērtējuma

punktu skaits

Pacientu bez rentgenogrāfiski

46 %

53 %, NN

konstatētām izmaiņām

procentuālais īpatsvars

Pacientu bez erozīvām

52 %

60 %, NN

izmaiņām procentuālais

īpatsvars

150 pacienti, kas 1. pētījumā sākotnēji bija randomizēti placebo + MTX saņemšanai, viena gada laikā saņēma vismaz vienu

RTK + MTX kursu.

* p < 0,05, ** p < 0,001. Saīsinājums: NN – nav nozīmīgs.

Locītavu bojājumu progresēšanas ātruma samazināšanās tika novērota arī ilgtermiņā. 1. pētījuma laikā pēc 2 gadiem veiktās rentgenogrāfiskās analīzes rezultāti pacientiem, kuri saņēma rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu, pierādīja nozīmīgi samazinātu locītavu struktūras bojājumu progresēšanas ātrumu (salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma tikai metotreksātu). Turklāt ievērojami lielākam pacientu procentuālajam īpatsvaram pēc 2 gadiem netika novērota locītavu bojājumu progresēšana.

Fiziskās funkcijas un dzīves kvalitātes rezultāti Nespējas indeksa (HAQ-DI) un noguruma (FACIT-F) novērtējuma punktu skaita nozīmīga samazināšanās tika novērota pacientiem, kuri ārstēti ar rituksimabu, salīdzinot ar pacientiem, kuri ārstēti tikai ar metotreksātu. Ar rituksimabu ārstēto pacientu , kuriem tika novērota minimāla klīniski nozīmīga atšķirība (MKNA) attiecībā uz HAQ-DI (definēts kā individuālā kopējā rezultāta samazināšanās par > 0,22) procentuālais īpatsvars arī bija lielāks nekā pacientiem, kurus ārstēja ar metotreksāta monoterapiju (12. tabula).

Tika pierādīta arī nozīmīga ar veselības stāvokli saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanās – ievērojami uzlabojās gan fiziskās veselības novērtējuma (PHS - physical health score), gan garīgās veselības novērtējuma (MHS - mental health score) pēc SF-36 punktu skaits. Turklāt nozīmīgi lielāks pacientu procentuālais īpatsvars sasniedza šo novērtējuma punktu skaita MKNA. (12. tabula).

12. tabula. Fizisko funkciju un dzīves kvalitātes rezultāti 1. pētījumā 24.nedēļā

Placebo+MTX

Rituksimabs+MTX

Rezultāts†

(2 x 1000 mg)

n = 201

n = 298

HAQ-DI vidējās izmaiņas HAQ-DI MKNA % FACIT-T vidējās izmaiņas

0,1 20 % −0,5 n = 197 0,9

−0,4*** 51 % −9,1*** n = 294

SF-36 PHS vidējās izmaiņas

5,8***

SF-36 PHS MKNA %

13 %

48 %***

SF-36 MHS vidējās izmaiņas

1,3

4,7**

SF-36 MHS MKNA %

20 %

38 %*

† Rezultāti 24. nedēļā.

Nozīmīga atšķirība no placebo primārajā definētajā laikā: * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001. MKNA HAQ-DI ≥ 0,22,

MKNA SF-36 PHS > 5,42, MKNA SF-36 MHS > 6,33.

Efektivitāte uz autoantivielām (RF un/vai anti-CCP) seropozitīviem pacientiem

72

Pacientiem, kuri ir seropozitīvi attiecībā uz reimatoīdo faktoru (RF) un/vai uz antivielām pret ciklisko citrulinēto peptīdu (anti-CCP antivielām) un kas ārstēti ar rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu, ir pierādīta pastiprināta atbildes reakcija (salīdzinot ar pacientiem, kuriem ir negatīvi abi rādītāji).

Efektivitāti raksturojošie rezultāti ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem tika analizēti, pamatojoties uz autoantivielu statusu pirms terapijas sākuma. 24. nedēļā pacientiem, kuri terapijas sākumā bija seropozitīvi attiecībā uz RF un/vai anti-CCP, salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, bija ievērojami lielāka varbūtība sasniegt atbildes reakciju ACR20 un 50 (p = 0,0312 un p = 0,0096) (13. tabula). Šie rezultāti atkārtojās 48. nedēļā, kad seropozitivitāte attiecībā uz autoantivielām ievērojami palielināja arī varbūtību sasniegt ACR70. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem 48. nedēļā bija 2-3 reizes lielāka varbūtība sasniegt ACR atbildes reakcijas. Salīdzinot ar seronegatīvajiem pacientiem, seropozitīvajiem pacientiem arī ievērojami samazinājās DAS28-ESR (1. attēls).

13. tabula.

Efektivitātes kopsavilkums atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas

sākuma

24. nedēļa

4 nedēļa

Seropozitīvi Seronegatīvi Seropozitīvi

(n = 514)

(n = 106)

(n = 506)

ACR20 (%)

62,3*

50,9

71,1*

ACR50 (%)

32,7*

19,8

44,9**

ACR70 (%)

12,1

5,7

20,9*

Atbildes reakcija pēc EULAR

74,8*

62,9

84,3*

(%)

DAS28-ESR vidējās izmaiņas −1,97**

−1,50

−2,48***

Statistiskās ticamības līmenis tika definēts kā * p< 0,05, **p< 0,001 un ***p< 0,0001.

Seronegatīvi (n = 101) 51,5 22,8 6,9 72,3
−1,72

1. attēls.

DAS28-ESR izmaiņas kopš terapijas sākuma atkarībā no autoantivielu statusa pirms terapijas sākuma

Ilgtermiņa efektivitāte, izmantojot daudzkārtējus ārstēšanas kursus Vairākus kursus ilga ārstēšana ar rituksimabu kombinācijā ar metotreksātu izraisīja stabilu klīnisko RA pazīmju un simptomu samazināšanos, uz ko norāda atbildes reakcijas novērtējums pēc ACR,
73

DAS28-ESR un EULAR, kas bija novērojama visās pētītajās pacientu populācijās (2. attēls). Tika novērota stabila fizisko funkciju uzlabošanās, uz ko norāda HAQ-DI novērtējuma punktu skaits un pacientu, kas saskaņā ar novērojumu rezultātiem ir sasnieguši MKNA (vērtējot pēc HAQ-DI punktu skaita) procentuālais īpatsvars.

2. attēls.

Atbildes reakcija pēc ARK klasifikācijas pēc četriem ārstēšanas kursiem (24 nedēļas pēc katra kursa (visiem pacientiem visu vizīšu laikā)) pacientiem ar nepietiekamu atbildes reakciju uz TNF inhibitoriem (n=146)

Klīnisko laboratorisko izmeklējumu rezultāti
Klīniskajos pētījumos kopumā 392 no 3905 jeb 12,7 % pacientu ar reimatoīdo artrītu bija pozitīvs CPHA tests pēc terapijas ar rituksimabu. Lielākai daļai pacientu CPHA rašanās nebija saistīta ar klīniskā stāvokļa pasliktināšanos vai ar paaugstinātu reakcijas risku uz turpmākām infūzijām. CPHA klātbūtne var būt saistīta ar reakcijas uz infūziju vai alerģiskas reakcijas pasliktināšanos pēc otrās infūzijas turpmākos kursos.
Pediatriskā populācija
Eiropas Zāļu aģentūra atbrīvojusi no pienākuma iesniegt pētījumu rezultātus ar rituksimabu visās pediatriskās populācijas apakšgrupās ar autoimūnu artrītu. Informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā.
Granulomatozes ar poliangiītu (Vegenera) un mikroskopiska poliangiīta ārstēšanas klīniskā pieredze
Kopumā 197 pacienti 15 gadu vecumā vai vecāki ar smagu, aktīvu granulomatozi ar poliangiītu (75 %) un mikroskopisku poliangiītu (24 %) tika iekļauti un ārstēti aktīvu salīdzināmo zāļu, randomizētā, dubultmaskētā, daudzcentru līdzvērtīguma pētījumā.
Pacienti tika randomizēti attiecībā 1 : 1, lai saņemtu vai nu perorāli ciklofosfamīdu katru dienu (2 mg/kg dienā) 3-6 mēnešus, vai rituksimabu (375 mg/m2) vienu reizi nedēļā četras nedēļas. Visi pacienti ciklofosfamīda grupā novērošanas periodā saņēma azatioprīna balstterapiju. Pacienti abās grupās saņēma 1000 mg pulsa intravenozu (i.v.) metilprednizolona (vai cita līdzvērtīgas devas glikokortikoīda) terapiju dienā 1-3 dienas, pēc tam prednizonu perorāli (1 mg/kg dienā, nepārsniedzot 80 mg dienā). Prednizona devas samazināšana tika pabeigta 6 mēnešu laikā pēc pētāmo zāļu lietošanas uzsākšanas.
Primārais mērķa rādītājs bija pilnīgas remisijas panākšana pēc sešiem mēnešiem, kas definēta kā Birmingemas Vaskulīta Aktivitātes skalas punktu skaits Vegenera granulomatozei (BVAS/WG) 0 un glikokortikoīdu terapijas neizmantošana. Iepriekš noteiktā ārstēšanas atšķirības līdzvērtīguma robeža bija 20 %. Pētījums pierādīja, ka rituksimabs ir līdzvērtīgs ciklofosfamīdam attiecībā uz pilnīgu remisiju (CR) pēc sešiem mēnešiem (14. tabula).
Efektivitāti novēroja gan pacientiem ar pirmreizēji diagnosticētu slimību, gan pacientiem ar
74

recidivējošu slimību (15. tabula).

14. tabula. Pacientu īpatsvars, kuri sasniedza pilnīgu remisiju pēc sešiem mēnešiem

(plānotās ārstēšanas grupa*)

Rituksimabs

Ciklofosfamīds

Ārstēšanas atšķirība

(n = 99)

(n = 98)

(rituksimabs-

ciklofosfamīds)

63,6 %

53,1 %

10,6 %

Rādītājs

95,1 %b TI

(−3,2 %, 24,3 %) a

-

TI = ticamības intervāls.

-

* Sliktākā gadījuma aprēķins.

a Līdzvērtīgums tika pierādīts, jo zemākā robeža (−3,2 %) bija augstāka nekā iepriekš noteiktā līdzvērtīguma robeža

(−20 %). b 95,1 % ticamības intervāls ietver papildu 0,001 alfa, lai ņemtu vērā starpposma efektivitātes analīzi.

15. tabula. Pilnīga remisija pēc 6 mēnešiem atkarībā no slimības stāvokļa

Rituksimabs

Ciklofosfamīds

Atšķirība (TI 95 %)

Visi pacienti

n = 99

n = 98

Pirmreizēji

n = 48

n = 48

diagnosticētie

Recidīvs

n = 51

n = 50

Pilnīga remisija

Visi pacienti

63,6 %

53,1 %

Pirmreizēji

60,4 %

64,6 %

diagnosticētie

Recidīvs

66,7 %

42,0 %

Uz pacientiem, par kuriem nebija datu, tika attiecināts sliktākā gadījuma aprēķins.

10,6 % (−3,2, 24,3) −4,2 % (−23,6, 15,3)
24,7 % (5,8, 43,6)

Pilnīga remisija pēc 12 un 18 mēnešiem Rituksimaba grupā 48 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No pacientiem, kuri tika ārstēti ar ciklofosfamīdu (un pēc tam ar azatioprīnu, lai saglabātu pilnīgu remisiju) 39 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 12 mēnešiem un 33 % pacientu sasniedza pilnīgu remisiju pēc 18 mēnešiem. No 12. līdz 18. mēnesim rituksimaba grupā novēroja astoņus recidīvus, salīdzinot ar četriem ciklofosfamīda grupā.

Atkārtota ārstēšana ar rituksimabu Pamatojoties uz pētnieka slēdzienu, 15 pacienti saņēma otru rituksimaba terapijas kursu slimības recidīva ārstēšanai 6-18 mēnešus pēc pirmā rituksimaba kursa. Minētā pētījuma nelielais datu apjoms neļauj izdarīt secinājumus par turpmāko rituksimaba kursu efektivitāti pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu.

Turpmāka imūnsupresīva terapija var būt īpaši piemērota pacientiem ar recidīva risku (t.i., pacientiem, kuriem iepriekš bijuši recidīvi un granulomatoze ar poliangiītu, vai pacientiem ar B limfocītu atjaunošanos un PR3-ANCA kontroles laikā). Sasniedzot remisiju ar rituksimabu, var apsvērt turpmāku imūnsupresīvu terapiju, lai novērstu recidīvu. Rituksimaba efektivitāte un drošums balstterapijas gadījumā nav pierādīts.

Laboratoriskās analīzes

Kopumā 23/99 (23 %) ar rituksimabu ārstēto pacientu pētījumā 18. mēnesī bija pozitīvas CPHA. Nevienam no 99 ar rituksimabu ārstētajiem pacientiem nebija pozitīvas CPHA skrīninga laikā. CPHA veidošanās klīniskā nozīme ar rituksimabu ārstētiem pacientiem nav skaidra.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

75

Nehodžkina limfoma
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzi 298 pacientiem ar NHL, kas saņēma vienu vai vairākas rituksimaba infūzijas monoterapijā vai kombinācijā ar CHOP terapiju (lietotas 100-500 mg/m2 rituksimaba devas), populācijai tipisks nespecifiska klīrensa (CL1), specifiskā klīrensa (CL2), ko, iespējams, ietekmē B šūnas vai audzēja slodze, un centrālās daļas izkliedes tilpuma (V1) rādītāji bija attiecīgi 0,14 l/dienā, 0,59 l/dienā un 2,7 l. Noteiktā rituksimaba terminālā eliminācijas pusperioda mediāna bija 22 dienas (6,1-52 dienu robežās). Sākotnējais CD19 pozitīvu šūnu skaits un izmērāmais audzēja bojājuma lielums sekmēja zināmas rituksimaba CL2 atšķirības datos 161 pacientam, kas lietoja 375 mg/m2 intravenozas infūzijas veidā 4 nedēļas. Pacientiem ar lielāku CD19 pozitīvu šūnu skaitu vai audzēja bojājumiem bija lielāks CL2. Tomēr saglabājās liela individuālas atšķirības ietekme uz CL2 pēc CD19 pozitīvu šūnu skaita un audzēja bojājuma lieluma korekcijas. V1 atšķirību noteica ķermeņa virsmas laukums (ĶVL) un CHOP terapija. Šo V1 (27,1 % un 19,0 %) atšķirību sekmēja ĶVL robežas (1,53-2,32 m2) un vienlaicīga CHOP terapija, respektīvi, tā bija relatīvi maza. Vecums, dzimums, rase un PVO funkcionālais stāvoklis neietekmēja rituksimaba farmakokinētiku. Šīs analīzes liecina, ka rituksimaba devas pielāgošana jebkādai pārbaudītajai kovariātei neietekmē rezultātu, nozīmīgi samazinot tā farmakokinētikas atšķirības.
Rituksimaba 375 mg/m2 deva intravenozas infūzijas veidā 4 reizes ar nedēļas starplaiku 203 pacientiem ar NHL, kuri nebija saņēmuši rituksimabu, radīja vidējo Cmax pēc ceturtās infūzijas 486 µg/ml (77,5-996,6 µg/ml robežās). Rituksimabs bija nosakāms pacientu serumā 3-6 mēnešus pēc zāļu pēdējās ievadīšanas.
Lietojot 375 mg/m2 rituksimaba intravenozas infūzijas veidā ar nedēļu ilgu starplaiku 8 reizes 37 pacientiem ar NHL, vidējā Cmax palielinājās pēc katras secīgas infūzijas, sākot no vidēji 243 µg/ml (16 582 µg/ml robežās) pēc pirmās infūzijas līdz 550 µg/ml (171-1177 µg/ml robežās) pēc astotās infūzijas.
Rituksimaba farmakokinētiskās īpašības, lietojot 6 infūzijas pa 375 mg/m2 kombinācijā ar 6 CHOP ķīmijterapijas cikliem, bija līdzīgas rituksimaba monoterapijā novērotām.
Hroniska limfoleikoze
Pirmajā ciklā intravenozās infūzijas veidā tika ievadīti 375 mg/m2 rituksimaba, devu palielinot līdz 500 mg/m2 katrā nākamā ciklā, kopā 5 devas kombinācijā ar fludarabīnu un ciklofosfamīdu pacientiem ar HLL. Vidējā Cmax (N = 15) bija 408 µg/ml (97-764 µg/ml robežās) pēc piektās 500 mg/ m2 infūzijas un vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 32 dienas (14-62 dienu robežās).
Reimatoīdais artrīts
Pēc divām intravenozām 1000 mg rituksimaba infūzijām ar divu nedēļu starplaiku vidējais terminālais pusperiods bija 20,8 dienas (robežās no 8,58 līdz 35,9 dienām), vidējais sistēmiskais klīrenss bija 0,23 l dienā (robežās no 0,091 līdz 0,67 l dienā) un vidējais līdzsvara stāvokļa izkliedes tilpums bija 4,6 l (robežās no 1,7 līdz 7,51 l). To pašu datu farmakokinētiskā analīze deva līdzīgas sistēmiskā klīrensa un eliminācijas pusperioda vidējās vērtības – attiecīgi 0,26 l dienā un 20,4 dienas. Populācijas farmakokinētiskajā analīzē atklāja, ka ĶVL un dzimums bija nozīmīgākās kovariātas, lai izskaidrotu farmakokinētisko rādītāju atšķirības starp indivīdiem. Pēc pielāgošanas atbilstoši ĶVL vīriešiem bija lielāks izkliedes tilpums un ātrāks klīrenss nekā sievietēm. No dzimuma atkarīgas farmakokinētikas atšķirības nav uzskatāmas par klīniski nozīmīgām un devas pielāgošana nav vajadzīga. Dati par farmakokinētiku pacientiem ar aknu vai nieru bojājumu nav pieejami.
Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja četros pētījumos pēc divu 500 mg un 1000 mg lielu intravenozu devu ievadīšanas 1. un 15. dienā. Visos šajos pētījumos rituksimaba farmakokinētika ierobežotajā pētīto devu intervālā bija proporcionāla devas lielumam. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielās devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija robežās no 157 līdz 171 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija robežās no 298 līdz 341 μg/ml. Pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija
76

robežās no 183 līdz 198 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg) vai no 355 līdz 404 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg). Vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija robežās no 15 līdz 16 dienām (2 x 500 mg grupā) un no 17 līdz 21 dienai (2 x 1000 mg grupā). Salīdzinot ar pirmo abu devu infūziju, pēc otrās infūzijas vidējā Cmax bija par 16-19 % augstāka.
Rituksimaba farmakokinētiku vērtēja pēc divām i.v. ievadītām 500 mg un 1000 mg lielām devām pēc atkārtotas ārstēšanas otrā kursa laikā. Pēc pirmās 2 x 500 mg lielas devas infūzijas vidējā rituksimaba Cmax serumā bija 170-175 μg/ml, bet 2 x 1000 mg lielas devas gadījumā tā bija no 317 līdz 370 μg/ml. Pēc otrās infūzijas Cmax bija 207 μg/ml (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 377 līdz 386 μg/ml (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Pēc otrā kursa otrās infūzijas vidējais terminālais eliminācijas pusperiods bija 19 dienas (ievadot 2 x 500 mg lielu devu) un robežās no 21 līdz 22 dienām (ievadot 2 x 1000 mg lielu devu). Abu ārstēšanas ciklu laikā rituksimaba FK rādītāji bija līdzīgi.
Farmakokinētiskie (FK) rādītāji populācijā ar neatbilstošu atbildes reakciju uz TNF pēc tādas pašas devu shēmas (2 x 1000 mg i.v. ar 2 nedēļu starplaiku) bija līdzīgi vidējai maksimālai koncentrācijai serumā 369 μg/ml un vidējam terminālam eliminācijas pusperiodam – 19,2 dienas.
Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts
Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas analīzes datiem 97 pacientiem ar granulomatozi, ar poliangiītu un mikroskopisku poliangiītu, kuri saņēma 375 mg/m2 rituksimaba vienu reizi nedēļā (kopā četras devas), aprēķinātais mediānais terminālais eliminācijas pusperiods bija 23 dienas (9-49 dienu robežās). Rituksimaba vidējais klīrenss un izkliedes tilpums bija attiecīgi 0,313 l/dienā (0,116-0,726 l/dienā robežās) un 4,50 l (2,25-7,39 l robežās). Rituksimaba FK rādītāji šiem pacientiem šķiet līdzīgi tiem, kas novēroti pacientiem ar reimatoīdo artrītu.
5.3. Preklīniskie dati par drošumu
Rituksimabs ir izteikti specifisks CD20 antigēnam uz B šūnām. Toksicitātes pētījumi ar Macaca sugas pērtiķiem neliecina par citu iedarbību kā gaidāmā farmakoloģiskā B šūnu skaita samazināšanās perifēriskās asinīs un limfātiskos audos.
Attīstības toksicitātes pētījumos, kas tika veikti ar Macaca sugas pērtiķiem, lietoja līdz 100 mg/kg lielu devu (ārstēšana 20-50 grūtniecības dienās) un neatklāja rituksimaba toksisku ietekmi uz augli. Tomēr tika novērota no devas atkarīga farmakoloģiska B šūnu skaita samazināšanās augļa limfoīdos orgānos, kas saglabājās pēc dzimšanas, un tai pievienojās IgG līmeņa pazemināšanās jaundzimušiem dzīvniekiem. B šūnu skaits šiem dzīvniekiem normalizējās 6 mēnešus pēc dzimšanas un netraucēja reakciju uz imunizāciju.
Mutagenitātes izpētei nav veikti standarta testi, jo šie testi nav attiecināmi uz aktīvās vielas molekulu. Rituksimaba kancerogēno īpašību noteikšanai nav veikti ilgtermiņa pētījumi ar dzīvniekiem. Specifiski pētījumi, lai noteiktu rituksimaba ietekmi uz fertilitāti, nav veikti. Vispārējās toksicitātes pētījumos ar Macaca pērtiķiem nenovēroja nevēlamu ietekmi uz tēviņu vai mātīšu reproduktīvās sistēmas orgāniem.
6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA
6.2. Palīgvielu saraksts
Nātrija hlorīds Trinātrija citrāta dihidrāts Polisorbāts 80 Ūdens injekcijām
77

6.2. Nesaderība
Nav novērota nesaderība starp rituksimabu un polivinilhlorīda vai polietilēna maisiņiem, vai infūzijas sistēmām.
6.3. Uzglabāšanas laiks
Neatvērts flakons 4 gadi
Atšķaidītās zāles 0.9% nātrija hlorīda šķīdumā sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 30 dienas, glabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 24 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā par 30 °C). 5% D-glikozes šķīdumā sagatavotais rituksimaba infūziju šķīdums ir fizikāli un ķīmiski stabils 24 stundas, glabājot temperatūrā 2 °C – 8 °C, un pēc tam 12 stundas istabas temperatūrā (ne augstākā par 30 °C).
No mikrobioloģijas viedokļa sagatavotais infūziju šķīdums jāievada nekavējoties. Ja tas netiek lietots nekavējoties, par glabāšanas laiku un apstākļiem līdz lietošanai ir atbildīgs lietotājs, un parasti glabāšanas laiks nedrīkst būt ilgāks par 24 stundām 2 °C-8 °C temperatūrā, ja vien preparāta atšķaidīšana ir veikta, ievērojot aseptikas noteikumus.
6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Uzglabāšanas nosacījumus pēc zāļu atšķaidīšanas skatīt 6.3. apakšpunktā.
6.5. Iepakojuma veids un saturs
Caurspīdīgs I hidrolītiskās klases stikla flakons ar butilgumijas aizbāzni. Flakons satur 500 mg rituksimaba 50 mililitros. Iepakojumā ir 1 flakons.
6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos
Truxima ir iepakots sterilos, konservantus nesaturošos, apirogēnos, vienreizējas lietošanas flakonos.
Aseptiskos apstākļos atvelciet nepieciešamo Truxima daudzumu un infūzijas maisiņā, kurā ir sterils, pirogēnus nesaturošs 9 mg/ml (0,9 %) nātrija hlorīda šķīdums injekcijām vai 5 % D-glikozes ūdens šķīdums, atšķaidiet līdz aprēķinātai rituksimaba koncentrācijai (1-4 mg/ml). Lai samaisītu šķīdumu, maisiņu lēnām apgāziet otrādi, lai izvairītos no putošanās. Jāuzmanās, lai nodrošinātu sagatavotā šķīduma sterilitāti. Tā kā zāles nesatur pretmikrobu konservantus vai bakteriostatiskus līdzekļus, jāievēro aseptikas noteikumi. Pirms ievadīšanas vizuāli jāpārbauda, vai parenterāli lietojamās zāles nesatur nogulsnes un vai nav mainījusies to krāsa.
Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.
7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS
Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija
78

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1167/001 9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS Reģistrācijas datums: 2017. gada 17. februāris Pēdējās pārreģistrācijas datums: 10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē http://www.ema.europa.eu/
79

II PIELIKUMS A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJI, KAS
ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI
IEROBEŽOJUMI C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN
EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
80

A. BIOLOĢISKI AKTĪVĀS VIELAS RAŽOTĀJS UN RAŽOTĀJI, KAS ATBILD PAR SĒRIJAS IZLAIDI
Bioloģiski aktīvās vielas ražotāja nosaukums un adrese
CELLTRION Inc., 20 Academy–ro 51 beon-gil Yeonsu-gu, Incheon, 22014, Korejas republika
Ražotāju, kas atbild par sērijas izlaidi, nosaukums un adrese
Biotec Services International Ltd. Biotec House, Central Park, Western Avenue Bridgend Industrial Estate Bridgend, CF31 3RT, Lielbritānija
Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 and 2500 Phase 18, Central Park Bridgend Industrial Estate Bridgend, CF31 3TY, Lielbritānija
Millmount Healthcare Ltd. Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Īrija
Drukātajā lietošanas instrukcijā jānorāda ražotāja, kas atbild par attiecīgās sērijas izlaidi, nosaukums un adrese.
B. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBAS UN LIETOŠANAS NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI
Zāles ar parakstīšanas ierobežojumiem (skatīt I pielikumu: zāļu apraksts, 4.2. apakšpunkts).
C. CITI REĢISTRĀCIJAS NOSACĪJUMI UN PRASĪBAS
• Periodiski atjaunojamais drošuma ziņojums
Šo zāļu periodiski atjaunojamo drošuma ziņojumu iesniegšanas prasības ir norādītas Eiropas Savienības atsauces datumu un periodisko ziņojumu iesniegšanas biežuma sarakstā (EURD sarakstā), kas sagatavots saskaņā ar Direktīvas 2001/83/EK 107.c panta 7. punktu, un visos turpmākajos saraksta atjauninājumos, kas publicēti Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē.
D. NOSACĪJUMI VAI IEROBEŽOJUMI ATTIECĪBĀ UZ DROŠU UN EFEKTĪVU ZĀĻU LIETOŠANU
• Riska pārvaldības plāns (RPP)
Reģistrācijas apliecības īpašniekam jāveic nepieciešamās farmakovigilances darbības un pasākumi, kas sīkāk aprakstīti reģistrācijas pieteikuma 1.8.2. modulī iekļautajā apstiprinātajā RPP un visos turpmākajos atjauninātajos apstiprinātajos RPP.
Papildināts RPP jāiesniedz: • pēc Eiropas Zāļu aģentūras pieprasījuma; • ja ieviesti grozījumi riska pārvaldības sistēmā, jo īpaši gadījumos, kad saņemta jauna
informācija, kas var būtiski ietekmēt ieguvumu/riska profilu, vai nozīmīgu (farmakovigilances vai riska mazināšanas) rezultātu sasniegšanas gadījumā.
81

• Papildu riska mazināšanas pasākumi
Neonkoloģisko slimību ārstēšana: Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai visi ārsti, kuri varētu nozīmēt Truxima, saņem: Informāciju par zālēm; informatīvu materiālu ārstam; informatīvu materiālu pacientam; pacienta brīdinājuma karti.
Informācijā ārstiem par Truxima jābūt iekļautiem šādiem galvenajiem elementiem: • Truxima infūzijas jāievada stingrā pieredzējuša ārsta uzraudzībā un telpā, kur nekavējoties
pieejamas visas atdzīvināšanas iekārtas; • pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Truxima jāveic izmeklējumi infekciju un imūnās sistēmas
nomākuma diagnostikai, kā arī jāiegūst informācija par pašlaik lietojamām vai agrāk lietotām zālēm, kas ietekmē imūno sistēmu, un nesen veiktu vai plānotu vakcināciju; • Truxima lietošanas laikā un pēc tās pacientiem jākontrolē infekciju rašanās, īpaši PML; • sīkāka informācija par PML risku, nepieciešamību savlaicīgi diagnosticēt PML un atbilstošiem PML diagnozes noteikšanas pasākumiem; • nepieciešamība informēt pacientus par infekciju un PML risku, simptomiem, kam jāpievērš uzmanība, un norādījums jebkuru simptomu gadījumā nekavējoties sazināties ar savu ārstu; • pacientam jāizsniedz brīdinājuma karte pēc katras infūzijas.
Pacientiem paredzētajā informācijā par Truxima jābūt iekļautiem šādiem galvenajiem elementiem: • sīkāka informācija par infekciju un PML risku; • informācija par infekciju un īpaši PML simptomiem, un nepieciešamību jebkuru simptomu
gadījumā nekavējoties sazināties ar ārstu; • informācija par to, cik svarīgi šo informāciju nodot dzīvesbiedram vai aprūpētājam; • informācija par pacienta brīdinājuma karti.
Ja Truxima nozīmēts neonkoloģisku indikāciju gadījumā, pacienta brīdinājuma kartē jābūt iekļautiem šādiem galvenajiem elementiem: • vienmēr nēsāt līdzi šo karti un uzrādīt to visiem ārstējošajiem veselības aprūpes speciālistiem; • brīdinājums par infekciju un PML risku, kā arī tās simptomiem; • simptomu gadījumā pacientam jāsazinās ar savu veselības aprūpes speciālistu.
Onkoloģisko slimību ārstēšana Reģistrācijas apliecības īpašniekam jānodrošina, lai visi ārsti, kuri varētu nozīmēt Truxima, saņem: informāciju par zālēm; informatīvais materiāls ārstam.
Informācijā ārstiem par Truxima jābūt iekļautiem šādiem galvenajiem elementiem: • informācija, ka zāles jālieto tikai i.v., lai izvairītos no lietošanas veida kļūdām.
Pirms izplatīšanas informatīvais materiāls ārstam un informācija pacientam ir jāapstiprina Latvijas Zāļu valsts aģentūrā, un iekšējā iepakojuma sastāvā ir jāiekļauj pacienta brīdinājuma karte.
82

III PIELIKUMS MARĶĒJUMA TEKSTS UN LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
83

A. MARĶĒJUMA TEKSTS
84

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Truxima 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 100 mg rituksimaba 1 ml satur 10 mg rituksimaba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija hlorīds, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 100 mg / 10 ml 2 flakoni
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
85

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1167/002
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ truxima 100 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
86

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Truxima 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS (10 mg/ml) 100 mg / 10 ml 6. CITA
87

INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ ĀRĒJĀ IEPAKOJUMA ĀRĒJAIS IEPAKOJUMS
1. ZĀĻU NOSAUKUMS Truxima 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab
2. AKTĪVĀS(-O) VIELAS(-U) NOSAUKUMS(-I) UN DAUDZUMS(-I) 1 flakons satur 500 mg rituksimaba 1 ml satur 10 mg rituksimaba
3. PALĪGVIELU SARAKSTS Palīgvielas: nātrija hlorīds, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80, ūdens injekcijām.
4. ZĀĻU FORMA UN SATURS Koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai 500 mg / 50 ml 1 flakons
5. LIETOŠANAS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas. Pirms lietošanas izlasiet lietošanas instrukciju.
6. ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI PAR ZĀĻU UZGLABĀŠANU BĒRNIEM NEREDZAMĀ UN NEPIEEJAMĀ VIETĀ
Uzglabāt bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.
7. CITI ĪPAŠI BRĪDINĀJUMI, JA NEPIECIEŠAMS
8. DERĪGUMA TERMIŅŠ Derīgs līdz
9. ĪPAŠI UZGLABĀŠANAS NOSACĪJUMI Uzglabāt ledusskapī. Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
88

10. ĪPAŠI PIESARDZĪBAS PASĀKUMI, IZNĪCINOT NEIZLIETOTĀS ZĀLES VAI IZMANTOTOS MATERIĀLUS, KAS BIJUŠI SASKARĒ AR ŠĪM ZĀLĒM, JA PIEMĒROJAMS
11. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKA NOSAUKUMS UN ADRESE Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija
12. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I) EU/1/16/1167/001
13. SĒRIJAS NUMURS Sērija
14. IZSNIEGŠANAS KĀRTĪBA
15. NORĀDĪJUMI PAR LIETOŠANU
16. INFORMĀCIJA BRAILA RAKSTĀ truxima 500 mg
17. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – 2D SVĪTRKODS 2D svītrkods, kurā iekļauts unikāls identifikators.
18. UNIKĀLS IDENTIFIKATORS – DATI, KURUS VAR NOLASĪT PERSONA PC: SN: NN:
89

MINIMĀLĀ INFORMĀCIJA, KAS JĀNORĀDA UZ MAZA IZMĒRA TIEŠĀ IEPAKOJUMA FLAKONA ETIĶETE 1. ZĀĻU NOSAUKUMS UN IEVADĪŠANAS VEIDS(-I) Truxima 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab Intravenozai lietošanai 2. LIETOŠANAS VEIDS Intravenozai ievadīšanai pēc atšķaidīšanas 3. DERĪGUMA TERMIŅŠ EXP 4. SĒRIJAS NUMURS Lot 5. SATURA SVARS, TILPUMS VAI VIENĪBU DAUDZUMS (10 mg/ml) 500 mg / 50 ml 6. CITA
90

PACIENTA BRĪDINĀJUMA KARTES TEKSTS NEONKOLOĢISKU INDIKĀCIJU GADĪJUMĀ

Truxima (Rituximab) brīdinājuma karte pacientiem ar neonkoloģiskām slimībām
Kādēļ man šī karte ir izsniegta? Šīs zāles Jums var palielināt infekcijas rašanās iespēju. Šajā kartē sniegta šāda informācija: • kas Jums jāzina pirms Truxima lietošanas; • kādas ir infekcijas pazīmes; • kā rīkoties, ja Jūs domājat, ka Jums rodas
infekcija. Uz tās aizmugurējās virsmas ir norādīts arī Jūsu vārds, uzvārds un Jūsu ārsta vārds, uzvārds un tālruņa numurs.

Kas vēl man ir jāzina?
Retos gadījumos Truxima var izraisīt nopietnu galvas smadzeņu infekciju, ko sauc par progresējošu multifokālu leikoencefalopātiju jeb PML. Šī infekcija var būt letāla.
• PML pazīmes ir:
‐ apjukums, atmiņas zudums vai domāšanas traucējumi;
- līdzsvara zudums vai gaitas, vai runas izmaiņas;
- samazināts spēks vai vājums vienā ķermeņa pusē;
- neskaidra redze vai redzes zudums.

Kas man ar šo karti ir jādara?
• Vienmēr nēsājiet šo karti sev līdzi, piemēram, makā vai rokassomiņā.

Ja Jums rodas kāda no šīm pazīmēm, nekavējoties pastāstiet par to ārstam vai medmāsai. Jums ir viņiem jāpastāsta arī par Truxima lietošanu.

• Parādiet šo karti visiem ārstiem, medmāsām vai zobārstiem, ko apmeklējat – ne tikai speciālistam, kurš Jums paraksta Truxima.
Nēsājiet šo karti sev līdzi 2 gadus pēc pēdējās Truxima devas ievadīšanas. Tas nepieciešams, jo blakusparādības var rasties vairākus mēnešus pēc ārstēšanas beigām.

Kur es varu iegūt vairāk informācijas? Sīkāku informāciju skatīt Truxima lietošanas instrukcijā.
Terapijas sākuma datums un kontaktinformācija

Kad es nedrīkstu lietot Truxima?
Nelietojiet Truxima, ja Jums ir aktīva infekcija vai nopietni imūnās sistēmas darbības traucējumi.

Pēdējās infūzijas datums:_____________ Pirmās infūzijas datums:______________ Pacienta vārds, uzvārds:_____________________ Ārsta vārds, uzvārds:_______________________

Ārsta kontaktinformācija:_______________

Pastāstiet ārstam vai medmāsai, ja lietojat vai iepriekš esat saņēmis zāles, kas var ietekmēt imūnās sistēmas darbību, tai skaitā ķīmijterapiju.

Pārliecinieties, ka veselības aprūpes speciālista apmeklējuma laikā Jums līdzi ir visu lietoto zāļu saraksts.

Kādas ir infekcijas pazīmes?
Raugieties, vai Jums nav radušās šādas iespējamās infekcijas pazīmes:

Lūdzu, konsultējieties ar savu ārstu vai medmāsu, ja Jums ir radušies kādi jautājumi par šajā kartē sniegto informāciju.

• pastāvīgs drudzis vai klepus;

• ķermeņa masas samazināšanās;

• sāpes tad, ja nav savainojuma;

91

• vispārēja slikta pašsajūta vai vājums. Ja Jums rodas kāda no šīm pazīmēm, nekavējoties pastāstiet par to ārstam vai medmāsai. Jums ir viņiem jāpastāsta arī par Truxima lietošanu.
92

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA
93

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Truxima 100 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Truxima un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Truxima lietošanas 3. Kā lietot Truxima 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Truxima 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Truxima un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Truxima Truxima satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo antivielu". Tas ir izgatavots tā, lai piesaistītos pie viena veida baltajām asins šūnām, ko sauc par B limfocītiem. Piesaistoties pie šo šūnu virsmas, rituksimabs izraisa to bojāeju.
Kādam nolūkam Truxima lieto Truxima var lietot vairāku stāvokļu ārstēšanai pieaugušajiem. Jūsu ārsts var parakstīt Truxima, lai ārstētu:
a) nehodžkina limfomu Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar B limfocītus. Truxima var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju". Ja šī terapija ir efektīva, Truxima var turpināt lietot 2 gadus pēc sākotnējās terapijas pabeigšanas;
b) hronisku limfoleikozi Hroniska limfoleikoze (HLL) ir visbiežāk sastopamais leikozes veids pieaugušiem cilvēkiem. HLL ietekmē B limfocītus, kas rodas kaulu smadzenēs un attīstās limfmezglos. Pacientiem ar HLL ir pārāk daudz patoloģisku limfocītu, kas galvenokārt uzkrājas kaulu smadzenēs un asinīs. Šo patoloģisko B limfocītu izplatīšanās ir Jūsu simptomu cēlonis. Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju iznīcina šīs šūnas;
c) reimatoīdo artrītu Truxima lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Reimatoīdais artrīts ir locītavu slimība. B limfocīti ir iesaistīti dažu simptomu, kas Jums ir, izraisīšanā. Truxima lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai cilvēkiem, kuri jau ir izmēģinājuši citas zāles, kas vai nu pārstāja darboties, nedarbojās pietiekami labi vai izraisīja nepieņemamas blakusparādības. Truxima parasti lieto kopā ar citām zālēm, ko sauc par metotreksātu.
Truxima palēnina reimatoīdā artrīta izraisītu locītavu bojājumu progresēšanu, kā arī uzlabo Jūsu spēju veikt parastos dienas darbus.
94

Truxima vislabāk iedarbojas uz pacientiem ar pozitīviem asins analīžu rezultātiem, nosakot reimatoīdo faktoru (RF) vai cikliskā citrulinētā peptīda antivielas (anti-CCP). Reimatoīdā artrīta gadījumā abu šo analīžu rezultāti parasti ir pozitīvi un palīdz apstiprināt diagnozi;
d) granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu Truxima lieto remisijas indukcijai granulomatozes ar poliangiītu (agrāk saukts par Vegenera granulomatozi) vai mikroskopiska poliangiīta gadījumā, lietojot to kombinācijā ar kortikosteroīdiem. Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts ir divi asinsvadu iekaisuma veidi, kas skar galvenokārt plaušas un nieres, taču var bojāt arī citus orgānus. Šo traucējumu izraisīšanā piedalās B limfocīti.
2. Kas Jums jāzina pirms Truxima lietošanas
Nelietojiet Truxima šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu
citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • Ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija; • ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība; • ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai smaga nekontrolēta sirds slimība un reimatoīdais artrīts,
granulomatoze ar poliangiītu vai mikroskopisks poliangiīts.
Nelietojiet Truxima, ja kaut kas no iepriekš minētajā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Truxima.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jums tiek ievadīta Truxima, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja:
• Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos, Truxima ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var būt letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs infekcijas pazīmju.
• Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja) vai elpošanas traucējumi.
Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Truxima. Iespējams, ka ārstam Truxima lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu vai mikroskopisks poliangiīts, pastāstiet ārstam arī: • ja Jūs domājat, ka Jums ir infekcija, pat viegla, līdzīgi kā saaukstēšanās. Šūnas, ko ietekmē
Truxima, palīdz cīnīties pret infekcijām, un Jums jāgaida, kamēr infekcija pāriet pirms Jūs lietojat Truxima. Pastāstiet ārstam arī, ja Jums kādreiz ir bijis daudz infekciju vai bijušas smagas infekcijas; • ja Jūs domājat, ka tuvākā nākotnē būs nepieciešama kāda vakcinācija, tai skaitā vakcinācija dodoties uz citām valstīm. Dažas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Truxima vai mēnesi pēc Truxima lietošanas. Ārsts pārbaudīs, vai Jums jāsaņem kādas vakcīnas pirms Jūs lietojat Truxima.
Bērni un pusaudži Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par Truxima lietošanu bērniem un jauniem cilvēkiem ir maz.
Citas zāles un Truxima Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis
95

vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo Truxima var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt Truxima darbību.
Īpaši pastāstiet ārstam: • ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles
12 stundas pirms Truxima lietošanas. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem Truxima ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens; • ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai imūnsupresīvus līdzekļus.
Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Truxima.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo Truxima var šķērsot placentu un ietekmēt Jūsu bērnu. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, Truxima terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva kontracepcijas metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās Truxima ievadīšanas reizes. Truxima lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī 12 mēnešus pēc pēdējās Truxima ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo Truxima var nonākt mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināms, vai Truxima ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un lietot ierīces.
3. Kā lietot Truxima
Kā lietot Truxima Truxima Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kuriem ir pieredze šādu zāļu izmantošanā. Šo zāļu ievadīšanas laikā viņi Jūs rūpīgi uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas blakusparādības. Truxima Jums vienmēr ievadīs "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).
Zāles, kas tiek lietotas pirms katras Truxima ievadīšanas reizes Pirms Truxima ievadīšanas Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai samazinātu iespējamās blakusparādības.
Cik daudz un cik bieži Jūs saņemsiet zāles
a) Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma • Ja Jums ievada tikai Truxima Truxima Jums ievadīs vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Iespējami atkārtotas ārstēšanas kursi ar Truxima. • Ja Jums ievada Truxima un ķīmijterapiju Truxima Jums ievadīs tajā pašā dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek ievadīta ik pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes. • Ja uz šo terapiju Jums būs laba atbildes reakcija, Truxima var lietot ik pēc 2 vai 3 mēnešiem divus gadus. Ārsts to var mainīt atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz šīm zālēm.
b) Ja Jums tiek ārstēta hroniska limfoleikoze Ja Jūs ārstē ar Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju, Jūs saņemsiet Truxima ik pēc 28 dienām, līdz būs saņemtas 6 devas. Ķīmijterapija jālieto pēc Truxima infūzijas. Ārsts izlems, vai Jums
96

nepieciešams saņemt citu ārstēšanu tajā pašā laikā.
c) Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar divu nedēļu starplaiku. Iespējami atkārtotas ārstēšanas kursi ar Truxima. Atkarībā no Jūsu slimības pazīmēm un simptomiem ārsts nolems, vai Jums jāsaņem vairāk Truxima. Tas var būt vairākus mēnešus pēc iepriekšējās devas.
d) Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu Ārstēšana ar Truxima ietver četras atsevišķas infūzijas ik pēc nedēļas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Truxima parasti injekcijas veidā ievadīs kortikosteroīdu zāles. Ārsts jebkurā brīdī var likt Jums sākt lietot kortikosteroīdu zāles iekšķīgi, lai ārstētu Jūsu slimību.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm reakcijām var būt letālas.
Reakcijas uz infūziju Pirmajās divās stundās pēc pirmās infūzijas Jums var rasties drudzis, drebuļi un salšanas sajūta. Retāk dažiem pacientiem var būt sāpes infūzijas vietā, ādas čūlas, nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes, apgrūtināta elpošana, mēles vai rīkles pietūkums, deguna nieze vai iesnas, vemšana, pietvīkums, sirdsklauves, sirdslēkme vai mazs trombocītu skaits. Ja Jums ir sirds slimība vai stenokardija, šīs infūzijas reakcijas var pastiprināties. Nekavējoties pastāstiet personai, kas Jums ievada infūziju, ja Jums rodas kādi no šiem simptomiem, jo infūziju var būt nepieciešams palēnināt vai pārtraukt. Jums var būt nepieciešama papildus ārstēšana, piemēram, antihistamīna līdzeklis vai paracetamols. Kad šie simptomi izzūd vai uzlabojas, infūziju var turpināt. Maz ticams, ka šīs reakcijas būs pēc otrās infūzijas. Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt ārstēšanu ar Truxima.
Infekcijas Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā: • drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir
slikta vispārējā pašsajūta; • atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs
blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla (progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML). Truxima lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk. Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".
Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts, Jūs atradīsit šo informāciju arī pacienta brīdinājuma kartē, ko Jums ir iedevis ārsts. Ir svarīgi saglabāt šo brīdinājuma karti un parādīt to savam dzīvesbiedram vai aprūpētājam.
Ādas reakcijas Ļoti reti var rasties smagi ādas stāvokļi ar pūšļiem, kas var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāds no šiem simptomiem.
Citas blakusparādības ir šādas.
97

a) Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma vai hroniska limfoleikoze
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts; • mazs balto asins šūnu skaits, dažkārt ar drudzi, vai mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem, skaits asinīs; • slikta dūša; • matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes; • pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz cīnīties ar infekcijām.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • asins infekcija (sepse), pneimonija, herpes, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums, vīrushepatīta B infekcija; • mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs; • alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība); • augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums, paaugstināts „laktātdehidrogenāzes (LDH)" enzīma līmenis asinīs, zems kalcija līmenis asinīs; • neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta; • nemiera sajūta, grūtības iemigt; • sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ; • reibonis, trauksme; • pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts); • zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme un neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība; • paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās stāvus); • muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums, kairinājums plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas; • vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi, aizcietējums, gremošanas traucējumi; • ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas samazināšanos; • nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī; • muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā; • vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes; • vairāku orgānu mazspēja.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta sarkano asins šūnu norādīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai palielināti limfmezgli; • slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām, nervozitāte; • garšas sajūtas izmaiņas; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs (stenokardija); • astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem; • vēdera uzpūšanās.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • īslaicīgi paaugstināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem - IgM) līmenis
98

asinīs, asins bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana; • roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze; • sirds mazspēja; • asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus; • elpošanas mazspēja; • zarnas sienas bojājums (plīsums); • smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami.
Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis; • nieru mazspēja; • izteikta redzes pasliktināšanās.
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem): • balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz; • samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas – tas var būt atgriezeniski, bet retos gadījumos var būt letāli; • dzirdes zudums, citu maņu zudums.
b) Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
• bakteriālas infekcijas, piemēram, pneimonija; • sāpes urinācijas laikā (urīnceļu infekcija); • alerģiskas reakcijas, kas visbiežāk rodas infūzijas laikā, bet var rasties arī līdz
24 stundām pēc infūzijas; • asinsspiediena izmaiņas, slikta dūša, izsitumi, drudzis, niezes sajūta, izdalījumi no
deguna, aizlikts deguns vai šķavas, trīce, ātra sirdsdarbība un nogurums; • galvassāpes; • izmaiņas ārsta veikto laboratorisko analīžu rezultātos. Tās ietver samazinātu specifisku
olbaltumvielu (imūnglobulīnu), kas palīdz cīnīties ar infekcijām, daudzumu asinīs.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) ir: • infekcijas, piemēram, bronhu iekaisums (bronhīts); • pilnuma sajūta vai pulsējošas sāpes aizdegunē, vaigos un acīs (sinusīts), sāpes vēderā, vemšana un caureja, apgrūtināta elpošana; • pēdu sēnīšu infekcijas (atlēta pēda); • augsts holesterīna līmenis asinīs; • patoloģiskas ādas sajūtas, piemēram, nejutīgums, tirpšana, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta, išiass, migrēna un reibonis; • matu izkrišana; • nemiers, depresija; • gremošanas traucējumi, caureja, kuņģa skābes atvilnis, kairinājums un/vai čūlas rīklē un mutē; • sāpes vēderā, mugurā, muskuļos un/vai locītavās.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) ir: • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās sejas un ķermeņa audos; • iekaisums, kairinājums un/vai spiediena sajūta plaušās un rīklē, klepus; • ādas reakcijas, tai skaitā nātrene, nieze un izsitumi; • alerģiskas reakcijas, tai skaitā sēkšana vai elpas trūkums, sejas un mēles tūska, kolapss.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) ir: • simptomu komplekss, kas parādās dažas nedēļas pēc Truxima infūzijas, tai skaitā alerģijai līdzīgas reakcijas, piemēram, izsitumi, nieze, locītavu sāpes, palielināti limfmezgli un drudzis; • smaga ādas reakcija ar pūšļu veidošanos, kas var būt bīstama dzīvībai. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.
99

Citas reti ziņotas Truxima izraisītas blakusparādības ir samazināts leikocītu (neitrofilo), kas palīdz cīnīties pret infekcijām, skaits asinīs. Dažas infekcijas var būt smagas (lūdzu, skatīt informāciju par infekcijām šajā punktā).
c) Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • infekcijas, piemēram, plaušu infekcijas, urīnceļu infekcijas (sāpes urinējot), saaukstēšanās un herpes infekcijas; • alerģiskas reakcijas, kas parasti varētu rasties infūzijas laikā, taču iespējamas arī 24 stundu laikā pēc infūzijas; • caureja; • klepus vai elpas trūkums; • asiņošana no deguna; • paaugstināts asinsspiediens; • sāpes locītavās vai muguras sāpes; • muskuļu raustīšanās vai trīce; • reibonis; • trīce (bieži plaukstu trīce); • grūtības iemigt (bezmiegs); • plaukstu vai potīšu pietūkums.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • gremošanas traucējumi; • aizcietējums; • ādas izsitumi, tai skaitā pinnes vai plankumi; • pietvīkums vai ādas apsārtums; • aizlikts deguns; • saspringti vai sāpīgi muskuļi; • sāpes muskuļos, plaukstās vai pēdās; • mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija); • mazs trombocītu skaits asinīs; • paaugstināts kālija līmenis asinīs; • sirdsdarbības ritma izmaiņas vai sirds sitas ātrāk nekā parasti.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • smags stāvoklis ar ādas pūšļu veidošanos, kas var būt bīstams dzīvībai. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis; • iepriekš bijušas vīrushepatīta B infekcijas uzliesmojums.
Truxima var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Truxima
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc “Derīgs līdz:”/”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
100

Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Truxima satur • Truxima aktīvā viela ir rituksimabs. Flakons satur 100 mg rituksimaba. Katrs koncentrāta ml
satur 10 mg rituksimaba. • Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80 un ūdens
injekcijām.

Truxima ārējais izskats un iepakojums

Truxima ir dzidrs, caurspīdīgs šķīdums, kas pieejams koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai veidā stikla flakonā. Iepakojumā pa 2 flakoniem.

Reģistrācijas apliecības īpašnieks

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija

Ražotājs

Biotec Services International Ltd. Biotec House, Central Park, Western Avenue Central Park Western Avenue Bridgend Industrial Estate Bridgend, CF31 3RT, Lielbritānija

un

Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 and 2500 Phase 18, Central Park Bridgend Industrial Estate Bridgend, CF31 3TY, Lielbritānija

Millmount Healthcare Ltd. Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Īrija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mundipharma CVA Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Lietuva EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė Tel: +370 5 231 4658

България EGIS Bulgaria EOOD Teл.: + 359 2 987 6040

Luxembourg/Luxemburg Mundipharma CVA Tél/Tel: + 32 15 45 1180

101

Česká republika EGIS Praha, spol. s r.o Tel: +420 227 129 111

Magyarország Egis Gyógyszergyár Zrt. Tel.: + 36 1 803 5555

Danmark Orion Pharma A/S Tlf: + 45 86 14 00 00

Malta Medical Logistics Ltd. Tel: +356 2755 9990

Deutschland Mundipharma GmbH Tel: +49 (0) 69 506029-000

Nederland Mundipharma Pharmaceuticals B.V Tel: + 31 33 450 8270

Eesti Orion Pharma Eesti OÜ Tel: + 372 6 644 550

Norge Orion Pharma AS Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 – 120

Ö sterreich Astro-Pharma GmbH Tel: +43 1 97 99 860

España Kern Pharma, S.L. Tel: +34 93 700 2525

Polska EGIS Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 417 9200

France Laboratoires Biogaran Tél: +33 (0) 800 970 109

Portugal PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Tel: +351 214 200 290

Hrvatska Oktal Pharma d.o.o. Tel: +385 1 6595 777

România Egis Pharmaceuticals PLC Romania Tel: + 40 21 412 0017

Ireland Mundipharma Pharmaceuticals Limited Tel: +353 1 2063800

Slovenija OPH Oktal Pharma d.o.o. Tel: +386 1 519 29 22

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika EGIS SLOVAKIA spol. s r.o Tel: +421 2 3240 9422

Italia Mundipharma Pharmaceuticals Srl Tel: +39 02 31 82 88 1

Suomi/Finland Orion Pharma Puh/Tel: + 358 10 4261

Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741741

Sverige Orion Pharma AB Tel: + 46 8 623 64 40

Latvija

United Kingdom

EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā NAPP Pharmaceuticals Ltd.

Tel: +371 67613859

Tel: +44 1223 424444

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG

102

Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu
103

Lietošanas instrukcija: informācija lietotājam
Truxima 500 mg koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Rituximab
Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.
Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.  Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.  Ja jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.  Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas
attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.
Šajā instrukcijā varat uzzināt: 1. Kas ir Truxima un kādam nolūkam tās lieto 2. Kas Jums jāzina pirms Truxima lietošanas 3. Kā lietot Truxima 4. Iespējamās blakusparādības 5. Kā uzglabāt Truxima 6. Iepakojuma saturs un cita informācija
1. Kas ir Truxima un kādam nolūkam tās lieto
Kas ir Truxima Truxima satur aktīvo vielu "rituksimabu". Tas ir olbaltumvielu veids, ko sauc par "monoklonālo antivielu". Tas ir izgatavots tā, lai piesaistītos pie viena veida baltajām asins šūnām, ko sauc par B limfocītiem. Piesaistoties pie šo šūnu virsmas, rituksimabs izraisa to bojāeju.
Kādam nolūkam Truxima lieto Truxima var lietot vairāku stāvokļu ārstēšanai pieaugušajiem. Jūsu ārsts var parakstīt Truxima, lai ārstētu:
a) nehodžkina limfomu Tā ir limfātisko audu (imūnās sistēmas daļas) slimība, kas skar B limfocītus. Truxima var lietot vienu pašu vai kopā ar citām zālēm, ko sauc par "ķīmijterapiju". Ja šī terapija ir efektīva, Truxima var turpināt lietot 2 gadus pēc sākotnējās terapijas pabeigšanas;
b) hronisku limfoleikozi Hroniska limfoleikoze (HLL) ir visbiežāk sastopamais leikozes veids pieaugušiem cilvēkiem. HLL ietekmē B limfocītus, kas rodas kaulu smadzenēs un attīstās limfmezglos. Pacientiem ar HLL ir pārāk daudz patoloģisku limfocītu, kas galvenokārt uzkrājas kaulu smadzenēs un asinīs. Šo patoloģisko B limfocītu izplatīšanās ir Jūsu simptomu cēlonis. Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju iznīcina šīs šūnas;
c) reimatoīdo artrītu Truxima lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai. Reimatoīdais artrīts ir locītavu slimība. B limfocīti ir iesaistīti dažu simptomu, kas Jums ir, izraisīšanā. Truxima lieto reimatoīdā artrīta ārstēšanai cilvēkiem, kuri jau ir izmēģinājuši citas zāles, kas vai nu pārstāja darboties, nedarbojās pietiekami labi vai izraisīja nepieņemamas blakusparādības. Truxima parasti lieto kopā ar citām zālēm, ko sauc par metotreksātu.
Truxima palēnina reimatoīdā artrīta izraisītu locītavu bojājumu progresēšanu, kā arī uzlabo Jūsu spēju veikt parastos dienas darbus.
104

Truxima vislabāk iedarbojas uz pacientiem ar pozitīviem asins analīžu rezultātiem, nosakot reimatoīdo faktoru (RF) vai cikliskā citrulinētā peptīda antivielas (anti-CCP). Reimatoīdā artrīta gadījumā abu šo analīžu rezultāti parasti ir pozitīvi un palīdz apstiprināt diagnozi;
d) granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu Truxima lieto remisijas indukcijai granulomatozes ar poliangiītu (agrāk saukts par Vegenera granulomatozi) vai mikroskopiska poliangiīta gadījumā, lietojot to kombinācijā ar kortikosteroīdiem. Granulomatoze ar poliangiītu un mikroskopisks poliangiīts ir divi asinsvadu iekaisuma veidi, kas skar galvenokārt plaušas un nieres, taču var bojāt arī citus orgānus. Šo traucējumu izraisīšanā piedalās B limfocīti.
2. Kas Jums jāzina pirms Truxima lietošanas
Nelietojiet Truxima šādos gadījumos: • ja Jums ir alerģija pret rituksimabu, citām rituksimabam līdzīgām olbaltumvielām vai kādu
citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu; • Ja Jums pašlaik ir smaga aktīva infekcija; • ja Jums ir pavājināta imūnās sistēmas darbība; • ja Jums ir smaga sirds mazspēja vai smaga nekontrolēta sirds slimība un reimatoīdais artrīts,
granulomatoze ar poliangiītu vai mikroskopisks poliangiīts.
Nelietojiet Truxima, ja kaut kas no iepriekš minētajā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Truxima.
Brīdinājumi un piesardzība lietošanā Pirms Jums tiek ievadīta Truxima, pastāstiet savam ārstam, farmaceitam vai medmāsai, ja:
• Jums kādreiz ir bijis vai pašlaik varētu būt hepatīts. Tas nepieciešams, jo dažos gadījumos, Truxima ietekmē, vīrushepatīts B varētu atkal kļūt aktīvs, un ļoti retos gadījumos tas var būt letāls. Ārsts rūpīgi pārbaudīs, vai pacientiem, kuriem jebkad ir bijis vīrushepatīts B, nav šīs infekcijas pazīmju.
• Jums ir kādreiz bijusi sirds slimība (piemēram, stenokardija, sirdsklauves vai sirds mazspēja) vai elpošanas traucējumi.
Ja kāds no iepriekš minētajiem traucējumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Truxima. Iespējams, ka ārstam Truxima lietošanas laikā būs Jūs īpaši jāuzrauga.
Ja Jums ir reimatoīdais artrīts, granulomatoze ar poliangiītu vai mikroskopisks poliangiīts, pastāstiet ārstam arī: • ja Jūs domājat, ka Jums ir infekcija, pat viegla, līdzīgi kā saaukstēšanās. Šūnas, ko ietekmē
Truxima, palīdz cīnīties pret infekcijām, un Jums jāgaida, kamēr infekcija pāriet pirms Jūs lietojat Truxima. Pastāstiet ārstam arī, ja Jums kādreiz ir bijis daudz infekciju vai bijušas smagas infekcijas; • ja Jūs domājat, ka tuvākā nākotnē būs nepieciešama kāda vakcinācija, tai skaitā vakcinācija dodoties uz citām valstīm. Dažas vakcīnas nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Truxima vai mēnesi pēc Truxima lietošanas. Ārsts pārbaudīs, vai Jums jāsaņem kādas vakcīnas pirms Jūs lietojat Truxima.
Bērni un pusaudži Ja Jums vai Jūsu bērnam ir mazāk nekā 18 gadi, pirms šo zāļu lietošanas konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas nepieciešams, jo informācijas par Truxima lietošanu bērniem un jauniem cilvēkiem ir maz.
Citas zāles un Truxima
105

Pastāstiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai par visām zālēm, kuras lietojat pēdējā laikā, esat lietojis vai varētu lietot. Tas attiecas arī uz bezrecepšu zālēm un augu valsts līdzekļiem. Tas nepieciešams, jo Truxima var ietekmēt citu zāļu iedarbību. Bez tam citas zāles var ietekmēt Truxima darbību.
Īpaši pastāstiet ārstam: • ja lietojat zāles paaugstināta asinsspiediena ārstēšanai. Jūs var lūgt nelietot šīs citas zāles
12 stundas pirms Truxima lietošanas. Tas nepieciešams, jo dažiem cilvēkiem Truxima ievadīšanas laikā var strauji pazemināties asinsspiediens; • ja Jūs jebkad esat lietojis zāles, kas ietekmē imūno sistēmu, piemēram, ķīmijterapiju vai imūnsupresīvus līdzekļus.
Ja kāds no iepriekš minētajiem nosacījumiem attiecas uz Jums (vai neesat par to pārliecināts), konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu, pirms Jums tiek ievadīta Truxima.
Grūtniecība un barošana ar krūti Ja Jūs esat grūtniece vai barojat bērnu ar krūti, ja domājat, ka Jums varētu būt grūtniecība, vai plānojat grūtniecību, Jums tas ir jāstāsta ārstam vai medmāsai. Tas nepieciešams, jo Truxima var šķērsot placentu un ietekmēt Jūsu bērnu. Ja esat sieviete reproduktīvā vecumā, Truxima terapijas laikā Jums un Jūsu partnerim jālieto efektīva kontracepcijas metode. Jums tas jāturpina darīt arī 12 mēnešus pēc pēdējās Truxima ievadīšanas reizes. Truxima lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti arī 12 mēnešus pēc pēdējās Truxima ievadīšanas reizes. Tas jāievēro, jo Truxima var nonākt mātes pienā.
Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana Nav zināms, vai Truxima ietekmē Jūsu spēju vadīt transportlīdzekli vai apkalpot mehānismus un lietot ierīces.
3. Kā lietot Truxima
Kā lietot Truxima Truxima Jums ievadīs ārsts vai medmāsa, kuriem ir pieredze šādu zāļu izmantošanā. Šo zāļu ievadīšanas laikā viņi Jūs rūpīgi uzraudzīs. Tas nepieciešams gadījumā, ja Jums radīsies kādas blakusparādības. Truxima Jums vienmēr ievadīs "pilienu" veidā (ar intravenozu infūziju).
Zāles, kas tiek lietotas pirms katras Truxima ievadīšanas reizes Pirms Truxima ievadīšanas Jums tiks ievadītas citas zāles (premedikācija), lai novērstu vai samazinātu iespējamās blakusparādības.
Cik daudz un cik bieži Jūs saņemsiet zāles
a) Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma • Ja Jums ievada tikai Truxima Truxima Jums ievadīs vienu reizi nedēļā 4 nedēļas. Iespējami atkārtotas ārstēšanas kursi ar Truxima. • Ja Jums ievada Truxima un ķīmijterapiju Truxima Jums ievadīs tajā pašā dienā, kad saņemsiet arī ķīmijterapiju. Parasti tā tiek ievadīta ik pēc 3 nedēļām, šādu ciklu atkārtojot līdz 8 reizes. • Ja uz šo terapiju Jums būs laba atbildes reakcija, Truxima var lietot ik pēc 2 vai 3 mēnešiem divus gadus. Ārsts to var mainīt atkarībā no Jūsu atbildes reakcijas uz šīm zālēm.
b) Ja Jums tiek ārstēta hroniska limfoleikoze Ja Jūs ārstē ar Truxima kombinācijā ar ķīmijterapiju, Jūs saņemsiet Truxima ik pēc 28 dienām, līdz
106

būs saņemtas 6 devas. Ķīmijterapija jālieto pēc Truxima infūzijas. Ārsts izlems, vai Jums nepieciešams saņemt citu ārstēšanu tajā pašā laikā.
c) Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts Katrs ārstēšanas kurss sastāv no divām atsevišķām infūzijām, kas tiek ievadītas ar divu nedēļu starplaiku. Iespējami atkārtotas ārstēšanas kursi ar Truxima. Atkarībā no Jūsu slimības pazīmēm un simptomiem ārsts nolems, vai Jums jāsaņem vairāk Truxima. Tas var būt vairākus mēnešus pēc iepriekšējās devas.
d) Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu Ārstēšana ar Truxima ietver četras atsevišķas infūzijas ik pēc nedēļas. Pirms ārstēšanas uzsākšanas ar Truxima parasti injekcijas veidā ievadīs kortikosteroīdu zāles. Ārsts jebkurā brīdī var likt Jums sākt lietot kortikosteroīdu zāles iekšķīgi, lai ārstētu Jūsu slimību.
Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam, farmaceitam vai medmāsai.
4. Iespējamās blakusparādības
Tāpat kā citas zāles, arī šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.
Lielākā daļa blakusparādību ir vieglas vai vidēji smagas, bet dažas var būt nopietnas un var būt nepieciešama ārstēšana. Reti dažas no šīm reakcijām var būt letālas.
Reakcijas uz infūziju Pirmajās divās stundās pēc pirmās infūzijas Jums var rasties drudzis, drebuļi un salšanas sajūta. Retāk dažiem pacientiem var būt sāpes infūzijas vietā, ādas čūlas, nieze, slikta dūša, nogurums, galvassāpes, apgrūtināta elpošana, mēles vai rīkles pietūkums, deguna nieze vai iesnas, vemšana, pietvīkums, sirdsklauves, sirdslēkme vai mazs trombocītu skaits. Ja Jums ir sirds slimība vai stenokardija, šīs infūzijas reakcijas var pastiprināties. Nekavējoties pastāstiet personai, kas Jums ievada infūziju, ja Jums rodas kādi no šiem simptomiem, jo infūziju var būt nepieciešams palēnināt vai pārtraukt. Jums var būt nepieciešama papildus ārstēšana, piemēram, antihistamīna līdzeklis vai paracetamols. Kad šie simptomi izzūd vai uzlabojas, infūziju var turpināt. Maz ticams, ka šīs reakcijas būs pēc otrās infūzijas. Ja šīs reakcijas ir nopietnas, ārsts var pieņemt lēmumu pārtraukt ārstēšanu ar Truxima.
Infekcijas Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums rodas infekcijas pazīmes, tai skaitā: • drudzis, klepus, rīkles iekaisums, dedzinošas sāpes urinējot vai Jūs jūtat vājumu, vai Jums ir
slikta vispārējā pašsajūta; • atmiņas zudums, domāšanas traucējumi, apgrūtināta staigāšana vai redzes zudums – šīs
blakusparādības var izraisīt ļoti reta, nopietna galvas smadzeņu infekcija, kas bijusi letāla (progresējoša multifokālā leikoencefalopātija jeb PML). Truxima lietošanas laikā infekcijas Jums var rasties vieglāk. Bieži tā ir saaukstēšanās, taču bijuši arī pneimonijas vai urīnceļu infekcijas gadījumi. Tie norādīti turpmāk apakšpunktā "Citas blakusparādības".
Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts, Jūs atradīsit šo informāciju arī pacienta brīdinājuma kartē, ko Jums ir iedevis ārsts. Ir svarīgi saglabāt šo brīdinājuma karti un parādīt to savam dzīvesbiedram vai aprūpētājam.
Ādas reakcijas Ļoti reti var rasties smagi ādas stāvokļi ar pūšļiem, kas var būt dzīvībai bīstami. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis. Nekavējoties pastāstiet ārstam, ja Jums ir kāds no šiem simptomiem.
107

Citas blakusparādības ir šādas. a) Ja Jums tiek ārstēta nehodžkina limfoma vai hroniska limfoleikoze
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • baktēriju vai vīrusu izraisītas infekcijas, bronhīts; • mazs balto asins šūnu skaits, dažkārt ar drudzi, vai mazs asins šūnu, ko sauc par trombocītiem, skaits asinīs; • slikta dūša; • matu plankumveida izkrišana, drebuļi, galvassāpes; • pazemināta imunitāte, jo asinīs ir maz antivielu "imūnglobulīnu" (IgG), kas palīdz cīnīties ar infekcijām.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • asins infekcija (sepse), pneimonija, herpes, saaukstēšanās, bronhu iekaisums, sēnīšu infekcijas, nezināmas izcelsmes infekcijas, deguna blakusdobumu iekaisums, vīrushepatīta B infekcija; • mazs sarkano asins šūnu (anēmija), mazs visu asins šūnu skaits asinīs; • alerģiskas reakcijas (paaugstināta jutība); • augsts cukura līmenis asinīs, ķermeņa masas samazināšanās, sejas un ķermeņa pietūkums, paaugstināts „laktātdehidrogenāzes (LDH)" enzīma līmenis asinīs, zems kalcija līmenis asinīs; • neparastas sajūtas ādā, piemēram, nejutīgums, tirpšana un durstoša sajūta, dedzinoša sajūta, „skudriņu” sajūta, samazināta pieskāriena sajūta; • nemiera sajūta, grūtības iemigt; • sejas un citu ādas zonu izteikts apsārtums asinsvadu paplašināšanās dēļ; • reibonis, trauksme; • pastiprināta asaru veidošanās, asaru izdales traucējumi, acs iekaisums (konjunktivīts); • zvanīšanas sajūta ausīs, ausu sāpes; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, sirdslēkme un neregulāra vai paātrināta sirdsdarbība; • paaugstināts vai pazemināts asinsspiediens (zems asinsspiediens, īpaši pēc piecelšanās stāvus); • muskuļu saspīlējums elpceļos, kas izraisa sēkšanu (bronhu spazmas), iekaisums, kairinājums plaušās, rīklē vai deguna blakusdobumos, elpas trūkums, iesnas; • vemšana, caureja, sāpes vēderā, rīkles un mutes kairinājums vai čūlas, rīšanas traucējumi, aizcietējums, gremošanas traucējumi; • ēšanas traucējumi: apēstā ēdiena daudzuma samazināšanās ar sekojošu ķermeņa masas samazināšanos; • nātrene, pastiprināta svīšana, svīšana naktī; • muskuļu bojājumi, piemēram, patoloģiska muskuļu tonusa paaugstināšanās, locītavu vai muskuļu sāpes, muguras sāpes un sāpes sprandā; • vispārējs diskomforts vai slikta pašsajūta vai nogurums, trīce, gripas pazīmes; • vairāku orgānu mazspēja.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem): • asins recēšanas traucējumi, samazināta sarkano asins šūnu veidošanās un pastiprināta sarkano asins šūnu norādīšanās (aplastiskā hemolītiskā anēmija), pietūkuši vai palielināti limfmezgli; • slikts garastāvoklis un intereses vai prieka zudums par parastajām darbībām, nervozitāte; • garšas sajūtas izmaiņas; • sirdsdarbības traucējumi, piemēram, samazināts sirdsdarbības ātrums vai sāpes krūtīs (stenokardija); • astma, nepietiekams skābekļa daudzums, kas nonāk līdz iekšējiem orgāniem; • vēdera uzpūšanās.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem):
108

• īslaicīgi paaugstināts dažu veidu antivielu (tās sauc par imūnglobulīniem - IgM) līmenis asinīs, asins bioķīmiskā sastāva novirzes, ko izraisa vēža šūnu sabrukšana;
• roku un kāju nervu bojājums, sejas paralīze; • sirds mazspēja; • asinsvadu iekaisums, tai skaitā to asinsvadu iekaisums, kas izraisa ādas simptomus; • elpošanas mazspēja; • zarnas sienas bojājums (plīsums); • smagi ādas bojājumi, kas izraisa pūšļu veidošanos uz ādas un var būt dzīvībai bīstami.
Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis; • nieru mazspēja; • izteikta redzes pasliktināšanās.
Nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamajiem datiem): • balto asins šūnu skaita samazināšanās, kas nenotiek uzreiz; • samazināts trombocītu skaits uzreiz pēc infūzijas – tas var būt atgriezeniski, bet retos gadījumos var būt letāli; • dzirdes zudums, citu maņu zudums.
b) Ja Jums tiek ārstēts reimatoīdais artrīts Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem):
• bakteriālas infekcijas, piemēram, pneimonija; • sāpes urinācijas laikā (urīnceļu infekcija); • alerģiskas reakcijas, kas visbiežāk rodas infūzijas laikā, bet var rasties arī līdz
24 stundām pēc infūzijas; • asinsspiediena izmaiņas, slikta dūša, izsitumi, drudzis, niezes sajūta, izdalījumi no
deguna, aizlikts deguns vai šķavas, trīce, ātra sirdsdarbība un nogurums; • galvassāpes; • izmaiņas ārsta veikto laboratorisko analīžu rezultātos. Tās ietver samazinātu specifisku
olbaltumvielu (imūnglobulīnu), kas palīdz cīnīties ar infekcijām, daudzumu asinīs.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem) ir: • infekcijas, piemēram, bronhu iekaisums (bronhīts); • pilnuma sajūta vai pulsējošas sāpes aizdegunē, vaigos un acīs (sinusīts), sāpes vēderā, vemšana un caureja, apgrūtināta elpošana; • pēdu sēnīšu infekcijas (atlēta pēda); • augsts holesterīna līmenis asinīs; • patoloģiskas ādas sajūtas, piemēram, nejutīgums, tirpšana, durstīšanas vai dedzināšanas sajūta, išiass, migrēna un reibonis; • matu izkrišana; • nemiers, depresija; • gremošanas traucējumi, caureja, kuņģa skābes atvilnis, kairinājums un/vai čūlas rīklē un mutē; • sāpes vēderā, mugurā, muskuļos un/vai locītavās.
Retākas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 100 cilvēkiem) ir: • pārmērīga šķidruma uzkrāšanās sejas un ķermeņa audos; • iekaisums, kairinājums un/vai spiediena sajūta plaušās un rīklē, klepus; • ādas reakcijas, tai skaitā nātrene, nieze un izsitumi; • alerģiskas reakcijas, tai skaitā sēkšana vai elpas trūkums, sejas un mēles tūska, kolapss.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem) ir: • simptomu komplekss, kas parādās dažas nedēļas pēc Truxima infūzijas, tai skaitā alerģijai līdzīgas reakcijas, piemēram, izsitumi, nieze, locītavu sāpes, palielināti limfmezgli un drudzis; • smaga ādas reakcija ar pūšļu veidošanos, kas var būt bīstama dzīvībai. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var
109

rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis.
Citas reti ziņotas Truxima izraisītas blakusparādības ir samazināts leikocītu (neitrofilo), kas palīdz cīnīties pret infekcijām, skaits asinīs. Dažas infekcijas var būt smagas (lūdzu, skatīt informāciju par infekcijām šajā punktā).
c) Ja Jums ārstē granulomatozi ar poliangiītu vai mikroskopisku poliangiītu
Ļoti biežas blakusparādības (var rasties vairāk nekā 1 no 10 cilvēkiem): • infekcijas, piemēram, plaušu infekcijas, urīnceļu infekcijas (sāpes urinējot), saaukstēšanās un herpes infekcijas; • alerģiskas reakcijas, kas parasti varētu rasties infūzijas laikā, taču iespējamas arī 24 stundu laikā pēc infūzijas; • caureja; • klepus vai elpas trūkums; • asiņošana no deguna; • paaugstināts asinsspiediens; • sāpes locītavās vai muguras sāpes; • muskuļu raustīšanās vai trīce; • reibonis; • trīce (bieži plaukstu trīce); • grūtības iemigt (bezmiegs); • plaukstu vai potīšu pietūkums.
Biežas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 cilvēkiem): • gremošanas traucējumi; • aizcietējums; • ādas izsitumi, tai skaitā pinnes vai plankumi; • pietvīkums vai ādas apsārtums; • aizlikts deguns; • saspringti vai sāpīgi muskuļi; • sāpes muskuļos, plaukstās vai pēdās; • mazs sarkano asins šūnu skaits (anēmija); • mazs trombocītu skaits asinīs; • paaugstināts kālija līmenis asinīs; • sirdsdarbības ritma izmaiņas vai sirds sitas ātrāk nekā parasti.
Ļoti retas blakusparādības (var rasties līdz 1 no 10 000 cilvēkiem): • smags stāvoklis ar ādas pūšļu veidošanos, kas var būt bīstams dzīvībai. Uz ādas vai gļotādām, piemēram, mutes dobumā, dzimumorgānu apvidū vai uz plakstiņiem, var rasties apsārtums, bieži kopā ar pūšļiem, kā arī var būt drudzis; • iepriekš bijušas vīrushepatīta B infekcijas uzliesmojums.
Truxima var izraisīt arī ārsta veikto laboratorijas analīžu rezultātu izmaiņas.
Ziņošana par blakusparādībām Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.
5. Kā uzglabāt Truxima
Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā!
Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes un flakona pēc “Derīgs
110

līdz:”/”EXP”. Derīguma termiņš attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.
Uzglabāt ledusskapī (2 °C – 8 °C). Uzglabāt flakonu ārējā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.
Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6. Iepakojuma saturs un cita informācija
Ko Truxima satur • Truxima aktīvā viela ir rituksimabs. Flakons satur 500 mg rituksimaba. Katrs koncentrāta ml
satur 10 mg rituksimaba. • Citas sastāvdaļas ir nātrija hlorīds, trinātrija citrāta dihidrāts, polisorbāts 80 un ūdens
injekcijām.
Truxima ārējais izskats un iepakojums
Truxima ir dzidrs, caurspīdīgs šķīdums, kas pieejams koncentrāta infūziju šķīduma pagatavošanai veidā stikla flakonā. Iepakojumā ir viens flakons.
Reģistrācijas apliecības īpašnieks
Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapest Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Ungārija
Ražotājs
Biotec Services International Ltd. Biotec House, Central Park, Western Avenue Central Park Western Avenue Bridgend Industrial Estate Bridgend, CF31 3RT, Lielbritānija
un
Units 2100, 2110, 2010, 2120, 2130 and 2500 Phase 18, Central Park Bridgend Industrial Estate Bridgend, CF31 3TY, Lielbritānija
Millmount Healthcare Ltd. Block 7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath K32 YD60, Īrija
Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien Mundipharma CVA Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Lietuva EGIS PHARMACEUTICALS PLC atstovybė Tel: +370 5 231 4658

111

България EGIS Bulgaria EOOD Teл.: + 359 2 987 6040

Luxembourg/Luxemburg Mundipharma CVA Tél/Tel: + 32 15 45 1180

Česká republika EGIS Praha, spol. s r.o Tel: +420 227 129 111

Magyarország Egis Gyógyszergyár Zrt. Tel.: + 36 1 803 5555

Danmark Orion Pharma A/S Tlf: + 45 86 14 00 00

Malta Medical Logistics Ltd. Tel: +356 2755 9990

Deutschland Mundipharma GmbH Tel: +49 (0) 69 506029-000

Nederland Mundipharma Pharmaceuticals B.V Tel: + 31 33 450 8270

Eesti Orion Pharma Eesti OÜ Tel: + 372 6 644 550

Norge Orion Pharma AS Tlf: + 47 40 00 42 10

Ελλάδα ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε. Τηλ: +30 210 8009111 – 120

Ö sterreich Astro-Pharma GmbH Tel: +43 1 97 99 860

España Kern Pharma, S.L. Tel: +34 93 700 2525

Polska EGIS Polska Sp. z o.o. Tel.: + 48 22 417 9200

France Laboratoires Biogaran Tél: +33 (0) 800 970 109

Portugal PharmaKERN Portugal – Produtos Farmacêuticos, Sociedade Unipessoal, Lda. Tel: +351 214 200 290

Hrvatska Oktal Pharma d.o.o. Tel: +385 1 6595 777

România Egis Pharmaceuticals PLC Romania Tel: + 40 21 412 0017

Ireland Mundipharma Pharmaceuticals Limited Tel: +353 1 2063800

Slovenija OPH Oktal Pharma d.o.o. Tel: +386 1 519 29 22

Ísland Vistor hf. Sími: +354 535 7000

Slovenská republika EGIS SLOVAKIA spol. s r.o Tel: +421 2 3240 9422

Italia Mundipharma Pharmaceuticals Srl Tel: +39 02 31 82 88 1

Suomi/Finland Orion Pharma Puh/Tel: + 358 10 4261

Κύπρος C.A. Papaellinas Ltd Τηλ: +357 22741741

Sverige Orion Pharma AB Tel: + 46 8 623 64 40

Latvija

United Kingdom

EGIS Pharmaceuticals PLC pārstāvniecība Latvijā NAPP Pharmaceuticals Ltd.

Tel: +371 67613859

Tel: +44 1223 424444

112

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta MM/GGGG Citi informācijas avoti Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē: http://www.ema.europa.eu
113