Lutrate Depot

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lutrate Depot 3,75 mg pulveris un šķīdinātājs ilgstošas darbības injekciju suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Flakonā ir 3,75 mg leiprorelīna acetāta (Leuprorelini acetas) (atbilst 3,57 mg leiprorelīna brīvās bāzes).

1 ml atšķaidītas suspensijas ir 1,875 mg leiprorelīna acetāta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Flakonā ir no 1,3 līdz 2,2 mg (<1 mmol) nātrija (karmelozes nātrija sāls veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs ilgstošas darbības injekciju suspensijas pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts pulveris.

Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains, šķīdums bez redzamām daļiņām (pH 5,0 – 7,0).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Lutrate Depot indicēts paliatīvai vietēji progresējoša vai metastātiska priekšdziedzera vēža ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Parastā ieteicamā Lutrate Depot deva ir 3,75 mg depo injekcijas veidā vienu reizi mēnesī, ko ievada vienā intramuskulārā injekcijā katru mēnesi.

Lutrate Depot jāievada ārsta vai kvalificēta medicīnas darbinieka uzraudzībā.

Lutrate Depot deva, kas nodrošina nepārtrauktu leiprorelīna acetāta izdalīšanos vienu mēnesi, ir vienā depo zāļu formas devā. Liofilizētais pulveris jāizšķīdina un jāievada vienā intramuskulārā injekcijā ik pēc mēneša. Jāizvairās no intraarteriālas vai intravenozas ievadīšanas. Lutrate Depot mikrolodīšu pulvera flakona saturs jāizšķīdina tieši pirms ievadīšanas intramuskulāras injekcijas veidā. Tāpat kā citu regulāri injekcijas veidā ievadītu zāļu gadījumā, arī šo zāļu injekcijas vieta ir periodiski jāmaina.

Lutrate Depot terapiju nedrīkst pārtraukt, kad sākas remisija vai uzlabošanās.

Atbildes reakciju uz Lutrate Depot terapiju kontrolē, periodiski nosakot testosterona līmeni, kā arī prostatas specifiskā antigēna (PSA) līmeni serumā. Klīniskie pētījumi liecina, ka pirmajās 4 ārstēšanas dienās vairumam pacientu, kuriem nav veikta orhektomija, testosterona līmenis paaugstinājās. Pēc tam tas pazeminājās un pēc 3 – 4 nedēļām sasniedza kastrācijas līmeni. Pēc kastrācijas līmeņa sasniegšanas (definēts kā testosterona līmenis zem 0,5 ng/ml) tas saglabājās visu zāļu lietošanas laiku.

Ja pacienta atbildes reakcija ir suboptimāla, ieteicams pārliecināties, ka testosterona līmenis serumā ir sasniedzis kastrācijas līmeni un saglabājas tāds. Ārstēšanas sākumā reizēm pārejoši paaugstinās sārmainās fosfatāzes līmenis, taču parasti līdz ceturtajai ārstēšanas nedēļai tas normalizējas vai gandrīz normalizējas.

Ārstēšanas ilgums

Lutrate Depot ir ievadīts vienu reizi mēnesī intramuskulāru injekciju veidā.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Lutrate Depot drošība un efektivitāte, lietojot bērniem, nav pierādīta, tāpēc Lutrate Depot neiesaka bērniem vai pusaudžiem, līdz nebūs pieejami dati par lietošanas drošību un efektivitāti.

Nieru/aknu mazspēja

Lutrate Depot farmakokinētika pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem nav noskaidrota.

Gados vecāki pacienti

Lutrate Depot klīniskajā pētījumā pētāmo personu vidējais vecums bija 71,6 ± 9,2 gadi. Tāpēc zāļu informācijā norādīta Lutrate Depot farmakokinētika, lietošanas efektivitāte un drošums šajā pacientu grupā.

Lietošanas veids

Lutrate Depot drīkst ievadīt tikai intramuskulāri. Neievadīt nekādā citā veidā. Ja tas kļūdas pēc ievadīts zemādā, pacients uzmanīgi jānovēro, jo nav datu par Lutrate Depot ievadīšanu citā veidā, izņemot intramuskulāri. Norādījumus par zāļu izšķīdināšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, luteinizējošā hormona atbrīvojošo hormonu (LHAH) analogiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Medicīniskajā literatūrā ir ziņojumi par anafilaktiskām reakcijām uz sintētiskajiem LHAH vai LHAH agonistu analogiem.

Iepriekš veikta orhektomija.

Lutrate Depot nedrīkst lietot kā vienīgo priekšdziedzera vēža terapiju pacientiem ar muguras smadzeņu kompresiju vai pierādītām metastāzēm muguras smadzenēs.

Lutrate Depot nav indicēts lietošanai sievietēm.

Lutrate Depot nav indicēts lietošanai pediatriskiem pacientiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lutrate Depot terapijas sākumā, tāpat kā citu LHAH agonistu lietošanas sākumā, iespējama pārejoša testosterona līmeņa paaugstināšanās. Dažos gadījumos tas var būt saistīts ar „uzliesmojumu” jeb audzēja augšanas pastiprināšanos, izraisot īslaicīgu priekšdziedzera vēža simptomu pastiprināšanos. Šie simptomi parasti izzūd, turpinot terapiju. „Uzliesmojums” dažos gadījumos var izpausties ar sistēmiskiem vai neiroloģiskiem simptomiem (piemēram, kaulu sāpēm u.c.). Citu LHAH agonistu lietošanas gadījumā aprakstīti sēklinieku atrofijas un ginekomastijas gadījumi.

Ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc, ja pacientam rodas pazīmes vai simptomi, kas liecina par anafilaksi/anafilaktisku reakciju (aizdusa, astma, rinīts, angioneirotiskā tūska vai balsenes tūska, hipotensija, nātrene, izsitumi, nieze vai intersticiāls pneimonīts). Pacienti pirms ārstēšanas sākšanas jāinformē, brīdinot, ka jāpārtrauc zāļu lietošana un jākonsultējas ar ārstu, ja rodas iepriekš minētie simptomi. Pacienti, kuriem bijušas paaugstinātas jutības reakcija pret leiprolīdu, rūpīgi jāuzrauga, un Lutrate Depot nedrīkst ievadīt atkārtoti.

Pacientiem, kuri ārstēti ar leiprorelīna acetātu, novēroti atsevišķi urīnizvadkanāla obstrukcijas (ar hematūriju vai bez tās) un muguras smadzeņu kompresijas vai metastātisku skriemeļu bojājumu gadījumi, kas varētu izraisīt paralīzi ar vai bez letālām komplikācijām. Pacienti, kuriem ir urīnizvadkanāla obstrukcijas, muguras smadzeņu kompresijas vai metastātisku skriemeļu bojājumu risks, pirmajās pāris ārstēšanas nedēļās rūpīgi jāizmeklē un stingri jāuzrauga. Šiem pacientiem jāapsver profilaktiska ārstēšana ar antiandrogēniem līdzekļiem.

Ja rodas uroloģiskas/neiroloģiskas komplikācijas, tās ir atbilstoši jāārstē.

Pacientiem, kuri ārstējas ar GnAH agonistiem, piemēram, leiprorelīda acetātu, ir paaugstināts depresijas risks (kas var būt smaga). Pacienti attiecīgi jāinformē un, ja parādās simptomi, atbilstoši jāārstē.

Medicīniskā literatūrā aprakstīti samazināta kaulu blīvuma gadījumi vīriešiem, kuriem veikta orhektomija vai kuri ārstēti ar LHAH agonistiem. Antiandrogēnas terapijas pievienošana ārstēšanas shēmai mazina kaulu masas zudumu, taču palielina citu blakusparādību, piemēram, asinsreces traucējumu un tūskas, risku. Ja antiandrogēno līdzekli lieto ilgstoši, jāpievērš pienācīga uzmanība kontrindikācijām un piesardzībai ilgstošas lietošanas gadījumā. Pacienti, kuriem pastāv risks vai anamnēzē ir osteoporoze, rūpīgi jāizmeklē un ārstēšanas laikā ar leiprorelīna acetātu stingri jāuzrauga.

Leiprorelīna acetāta lietošanas gadījumā ziņots par aknu darbības traucējumiem un dzelti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Tāpēc pacienti stingri jāuzrauga un nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāārstē.

Atbildes reakcija uz Lutrate Depot terapiju jākontrolē pēc klīniskajiem rādītājiem un periodiski nosakot testosterona un PSA līmeni serumā.

Pacientiem iespējamas metabolisma pārmaiņas (piemēram, glikozes nepanesamība vai jau esoša cukura diabēta gaitas pasliktināšanās), hipertensija, ķermeņa masas pārmaiņas un kardiovaskulāri traucējumi. Kā jau paredzams šīs zāļu grupas lietošanas gadījumā, iespējama diabēta rašanās vai pastiprināšanās, tāpēc ārstēšanas laikā ar Lutrate Depot diabēta slimniekiem var būt biežāk jākontrolē glikozes līmenis asinīs. Pacienti, kuriem ir liels vielmaiņas vai sirds-asinsvadu slimību risks, pirms ārstēšanas uzsākšanas rūpīgi jāizmeklē un androgēno hormonu nomākšanas terapijas laikā pienācīgi jākontrolē. Ārstēšana ar leiprorelīna acetātu nomāc hipofīzes-dzimumorgānu sistēmu. Var tikt ietekmēti diagnostisko hipofīzes gonadotropās un dzimumorgānu funkcijas testu, kas veikti leiprorelīna acetāta terapijas laikā vai pēc tam, rezultāti.

Pacientiem, kuri ārstējas ar leiprorelīna acetātu, ziņots par palielinātu protrombīna laiku.

Leiprorelīna acetāta lietošanas gadījumā ziņots par krampjiem. Šie gadījumi tika novēroti pacientiem, kuriem anamnēzē bija krampji, epilepsija, cerebrovaskulāri traucējumi, centrālās nervu sistēmas patoloģijas vai audzēji, kā arī pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas var izraisīt krampjus, piemēram, bupropionu un selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (SSAI). Ziņots arī par krampjiem pacientiem, kuriem nav bijis neviens no iepriekš minētajiem medicīniskajiem stāvokļiem.

Leiprolīda acetāts jālieto uzmanīgi, ja pacientam ir sirds-asinsvadu slimība (tai skaitā sastrēguma sirds mazspēja), trombembolija, tūska, depresija un hipofīzes apopleksija.

Leiprolīda acetāts jālieto uzmanīgi pacientiem ar diagnosticētiem asins recēšanas traucējumiem, trombocitopēniju un tiem, kuri ārstējas ar antikoagulantiem. Sportistiem jāņem vērā, ka Lutrate Depot satur sastāvdaļu, kas var dot pozitīvu rezultātu dopinga kontrolē.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) flakonā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Androgēnu līmeni pazeminošas zāles var pagarināt QT intervālu.

Pirms sākt Lutrate Depot lietošanu pacientiem, kam anamnēzē ir QT intervāla pagarināšanās riska faktori, un pacientiem, kas vienlaikus saņem zāles ar spēju pagarināt QT intervālu (skatīt 4.5. apakšpunktu), ārstam jāizvērtē ieguvuma un riska attiecība, arī torsades de pointes iespējamība.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskie zāļu mijiedarbības pētījumi ar leiprorelīna acetātu nav veikti. Tomēr, tā kā leiprorelīna acetāts ir peptīds, ko galvenokārt šķeļ peptidāze, bet ne citohroma P-450 enzīmi, kā konstatēts noteiktos pētījumos, un tikai aptuveni 46 % zāļu saistās ar plazmas olbaltumiem, farmakokinētiska zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Tā kā androgēnu līmeni pazeminošas terapijas dēļ var pagarināties QT intervāls, vienlaicīga Lutrate Depot un zāļu, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu vai spēj izraisīt torsades de pointes, piemēram, IA grupas antiaritmiskie līdzekļu (piemēram, hinidīna vai dizopiramīda), III grupas antiaritmisko līdzekļu (piemēram, amiodarona, sotalola, dofetilīda vai ibutilīda), metadona, moksifloksacīna, antipsihotisko līdzekļu u. c. lietošana rūpīgi jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Lutrate Depot nav indicēts lietošanai sievietēm.

Leiprolīda acetāta injekcija var kaitēt auglim, ja to ievada grūtniecei.

Tāpēc pastāv iespēja, ka, ievadot zāles grūtniecības laikā, notiks spontānais aborts.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus var būt traucēta redzes traucējumu un reiboņa dēļ.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Ja nav norādīts citādi, tālāk minētais Lutrate Depot lietošanas drošuma profils pamatojas uz III fāzes klīniskā pētījuma rezultātiem, kurā pacientus ar priekšdziedzera vēzi ārstēja ar sešām ikmēneša intramuskulārām Lutrate Depot devām un novēroja kopumā 26 nedēļas. Vairums ziņoto un ar ārstēšanu saistīto blakusparādību (BP) bija parastās blakusparādības, kas saistītas ar testosteronu nomācošo terapiju.

Biežāk ziņotās blakusparādības Lutrate Depot lietošanas gadījumā ir karstuma viļņi, sāpes injekcijas vietā, kairinājums injekcijas vietā, svīšana naktī un galvassāpes.

Tālāk minētās blakusparādības no klīniskajiem pētījumiem sakārtotas pēc orgānu sistēmu grupām un sastopamības biežuma samazināšanās secībā (ļoti bieži: ≥1/10; bieži: ≥1/100 līdz <1/10; retāk: ≥ 1/1 000 līdz < 1/100; reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000; ļoti reti: < 1/10 000; nav zināmi (nevar noteikt pēc pieejamiem datiem).

1. tabula. BP skaits un sastopamības biežums Lutrate Depot 3,75 mg terapijas laikā

Iedalījums

OSG

Sastopamības biežums: VT

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži: pastiprināta ēstgriba

Retāk: anoreksija, hiperholesterinēmija, hiperlipidēmija

Psihiskie traucējumi

Retāk: miega traucējumi, bezmiegs, pavājināta dzimumtieksme, garastāvokļa izmaiņas un depresija*

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži: galvassāpes

Retāk: miegainība

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk: vertigo

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži: karstuma viļņi

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Retāk: sāpes vēdera lejasdaļā, caureja, slikta dūša, vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Retāk: hiperbilirubinēmija

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži: hiperhidroze, svīšana naktī, auksti sviedri

Retāk: periorbitāla tūska, nātrene, nieze

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži: muguras sāpes

Retāk: artralģija, muskuļu spazmas, sāpes ekstremitātē

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Retāk: urīna aizture, urīna nesaturēšana, polakiūrija

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Bieži: erektīlā disfunkcija

Retāk: krūšu piebriešana, krūšu jutīgums, nespēja ejakulēt

Sirds – asinsvadu sistēmas traucējumi

Nav zināmi: QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Nav zināmi: intersticiāla plaušu slimība

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži: nogurums, astēnija, pireksija, vietējas blakusparādības (skatīt 2. tabulu)

Retāk: vājums, karstuma un aukstuma sajūta, nervozitāte

Izmeklējumi

Retāk: paaugstināts ASAT, paaugstināts ALAT, paaugstināts bilirubīna līmenis, paaugstināts gamma-glutamiltransferāzes līmenis

* pēcreģistrācijas pētījumā garastāvokļa izmaiņu un depresijas sastopamības biežums pacientiem, kuri zāles lietoja ilgstoši, bija “bieži”.

Smaguma pakāpes ziņā 98 % visu ar ārstēšanu saistīto BP bija vieglas vai vidēji smagas. 89 % karstuma viļņu gadījumu tika ziņotas kā vieglas un 9% kā vidēji smagas blakusparādības. Divi karstuma viļņu gadījumi (0,2 %) tika ziņoti kā smagas blakusparādības.

29 pacienti (18,1 %) šajā pētījumā kopumā ziņoja par 35 vietējām blakusparādībām (VBP) injekcijas vietā.

Vietējās blakusparādības pēc Lutrate 3,75 mg lietošanas ir tās, par kurām parasti ziņo citu līdzīgu zāļu intramuskulāras injekcijas ievadīšanas gadījumā. Sāpes injekcijas vietā, kairinājums injekcijas vietā, nepatīkama sajūta injekcijas vietā, zilums un apsārtums injekcijas vietā bija visbiežāk ziņotās blakusparādības. Retāk ziņotās blakusparādības bija reakcija injekcijas vietā, pietūkums, bojājums un asiņošana (2. tabula).

2. tabula. Pacientu īpatsvars ar vietējām blakusparādībām Lutrate Depot terapijas laikā

Primārā OSG*

VT: vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pacienti ar attiecīgo VBP

%

Bieži

Sāpes injekcijas vietā

8,1

Kairinājums injekcijas vietā

4,4

Nepatīkama sajūta injekcijas vietā

1,9

Apsārtums injekcijas vietā

1,3

Asinsizplūdums injekcijas vietā

1,3

Retāk

Reakcija injekcijas vietā

Pietūkums injekcijas vietā

0,6

0,6

Bojājums injekcijas vietā

0,6

Asiņošana injekcijas vietā

0,6

*Pētāmās personas var būt iekļautas vairāk nekā vienā grupā; VBP: vietēja blakusparādība; OSG: orgānu sistēmu grupa.

Atkārtotas Lutrate Depot ievadīšanas gadījumā par pietūkumu (0,6 %), sāpēm (0,6 %), asinsizplūdumiem (0,6 %) un kairinājumu (0,6 %) ziņoja kā par atkārtotām vietējām blakusparādībām. Visi šie traucējumi nebija nopietni un bija viegli izteikti. Neviens pacients nepārtrauca ārstēšanu vietēju blakusparādību dēļ.

I fāzes klīniskā pētījumā (CRO-02-43), kas tika veikts veselām pētāmām personām ar Leuprolide Depot GP-Pharm 7,5 mg, ievadot vienu devu, tika ziņots par vienu sacietējuma injekcijas vietā gadījumu.

Citas blakusparādības, par kurām ziņots ārstēšanas laikā ar leiprorelīna acetātu, ir impotence, pavājināta dzimumtieksme (abi šie traucējumi ir testosterona trūkuma farmakoloģiskās sekas), perifēra tūska, plaušu embolija, sirdsklauves, mialģija, muskuļu vājums, drebuļi, aizdusa, perifērs vertigo, izsitumi, amnēzija, redzes traucējumi un ādas jutīgums. Retos gadījumos gan pēc īslaicīgas, gan ilgstošas darbības LHAH agonistu lietošanas ziņots par jau esošas hipofīzes adenomas infarktu. Bijuši reti ziņojumi par trombocitopēniju un leikopēniju. Ziņots par glikozes tolerances pārmaiņām.

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskas pieredzes par akūtas Lutrate Depot vai leiprorelīna acetāta pārdozēšanas ietekmi nav. Klīniskajos pētījumos, kuros pacientiem ar priekšdziedzera vēzi katru dienu zemādā ievadīja leiprorelīna acetātu pat 20 mg/dienā līdz diviem gadiem ilgi, neradās nekādas BP, kas atšķirtos no tām, kas novērotas, lietojot 1 mg/dienā.

Pētījumos ar dzīvniekiem devas, kas līdz 500 reizēm pārsniedza cilvēkam ieteicamo devu, izraisīja aizdusu, samazinātu aktivitāti un vietēju kairinājumu injekcijas vietā. Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: endokrīnie līdzekļi. Hormoni un saistītie līdzekļi. Gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogi; ATĶ kods: L02AE02.

Leiprorelīna acetāta ķīmiskais nosaukums ir 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirozil-D-leicil-L-leicil-L-arginil-L-prolil-etilamīds.

Lietojot perorāli, leiprorelīna acetāts ir neaktīvs, jo tas slikti izkļūst cauri membrānām, un to gandrīz pilnībā inaktivē zarnu proteolītiskie enzīmi.

Leiprorelīna acetātam ir spēcīga LHAH agonista darbība gan īslaicīgas, gan periodiskas lietošanas gadījumā, tomēr, lietojot nepārtraukti un vienmērīgi, LHAH analogi inducē gonadotropīna sekrēcijas inhibīciju un sēklinieku steroīdu ģenēzes supresiju.

Saistoties ar hipofīzes LHAH receptoriem, leiprorelīna acetāts sākotnēji paaugstina luteinizējošā hormona (LH) un folikulus stimulējošā hormona (FSH) līmeni asinsritē, izraisot akūtu testosterona un dihidrotestosterona līmeņa paaugstināšanos. Taču 5 – 8 dienu laikā pēc zāļu ievadīšanas LHAH analogi izraisa LHAH receptoru kompleksa desensitizāciju un/vai priekšējās hipofīzes daivas nomākumu. Uz šūnu virsmas ir mazāk receptoru, tāpēc mazinās šūnu stimulācija un tiek sintezēts un izdalīts mazāk gonadotropīna. Galu galā pēc vairāku nedēļu LHAH agonista lietošanas LH un FSH sekrēcija tiek nomākta. Tādējādi Leidiga šūnas sēkliniekos vairs neizstrādā testosteronu, un testosterona koncentrācija serumā pazeminās līdz kastrācijas līmenim (zem 0,5 ng/ml) aptuveni 2 – 4 nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākšanas.

Atklātā, daudzcentru, daudzdevu klīniskā Lutrate Depot pētījumā bija iekļauti 160 pacienti ar priekšdziedzera vēzi, kuriem iepriekš nebija veikta sistēmiska pretvēža terapija, hormonu terapija priekšdziedzera vēža ārstēšanai, priekšdziedzera operācija vai orhektomija. Mērķi bija noskaidrot Lutrate Depot lietošanas efektivitāti un drošumu, ievadot to pacientiem ar priekšdziedzera vēzi, kuriem androgēnu nomākšanas terapija varētu sniegt labumu. Lutrate Depot tika ievadīts intramuskulāri 6 ikmēneša devās.

Testosterona līmeni kontrolēja dažādās dienās 168 dienu laikā. Kā jau paredzams, pēc pirmās injekcijas vidējais testosterona līmenis strauji paaugstinājās, salīdzinot ar sākumstāvokli (4,119±1,341 ng/ml), sasniedzot maksimālo līmeni (C_max) 6,598±2,249 ng/ml trešajā dienā. Pēc maksimālā līmeņa sasniegšanas testosterona līmenis pazeminājās un līdz 21. dienai 78,7 % novērtēto pacientu bija sasniegts medicīniskas kastrācijas līmenis (definēts kā testosterona koncentrācija zemāka par 0,5 ng/ml). Līdz 28. dienai 96,8 % pacientu bija sasniegts kastrācijas līmenis un 73,1 % līmenis bija ≤0,2 ng/ml (1. attēls).

1. attēls. Vidējais (±SN) testosterona līmenis plazmā ārstēšanas laikā ar sešām ikmēneša i.m. Lutrate Depot 3,75 mg injekcijām

Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija LH, FSH un PSA koncentrācijas noteikšana serumā. Līdz 14. dienai un 4. dienai pēc pirmās Lutrate Depot injekcijas attiecīgi vidējais LH un FSH līmenis serumā bija zemāks nekā sākotnējā koncentrācija. No 28. dienas līdz pētījuma beigām koncentrācija saglabājās ievērojami zemāk par sākotnējo līmeni. Ārstēšanas laikā vidējais PSA līmenis serumā pakāpeniski pazeminājās (pirmajā mēnesī) un pēc tam nemainīgi saglabājās zem sākotnējā līmeņa līdz pētījuma beigām. Tomēr visā pētījuma laikā novēroja lielas individuālas PSA koncentrācijas atšķirības.

Akūtas un hroniskas atbildes reakcijas biežums bija 10,5 %, un testosterona izdalīšanās atbildes reakcijas biežums bija 11,8 %. Nevienam no pacientiem, kuriem novēroja testosterona izdalīšanās palielināšanos, netika ziņots par blakusparādībām, kas būtu saistītas ar zāļu lietošanu un liecinātu par klīnisku testosterona līmeņa paaugstināšanos (urīna aizture, muguras smadzeņu kompresija vai kaulu sāpju pastiprināšanās).

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc triju mēnešu Lutrate Depot injicēšanas vienu reizi mēnesī priekšdziedzera vēža pacientu paraugkopai (N=12) maksimālā leiprorelīna acetāta koncentrācija plazmā visos trijos ciklos bija līdzīga. Pēc pirmās ievadīšanas (0. – 28. diena) C_max bija 13 145,6±3070,6 pg/ml. Laika mediāna līdz C_max (T_max) sasniegšanai bija 0,04 dienas, kas atbilst 0,96 h (robežās no 0,96 līdz 4,08 h).

Izkliede

Lutrate Depot zāļu izkliedes pētījumi nav veikti. Tomēr veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem vidējais leiprorelīna acetāta izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā pēc intravenozas (i.v.) bolus 1,0 mg devas bija 27 l. In vitro saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumiem variēja no 43 % līdz 49 %.

Biotransformācija

Lutrate Depot zāļu metabolisma pētījumi nav veikti. Tomēr veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem 1,0 mg leiprorelīna acetāta, kas ievadīts i.v. bolus veidā, liecināja, ka vidējais sistēmiskais klīrenss ir 7,6 l/h, un terminālais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 3 stundas, pamatojoties uz divu nodalījumu modeli.

Paredzams, ka leiprorelīns tiek metabolizēts līdz mazākiem neaktīviem peptīdiem, kas tiek izvadīti vai tālāk katabolizēti.

Izvadīšana

Lutrate Depot zāļu izvadīšanas pētījumi nav veikti. Tomēr pēc leiprorelīna acetāta ievadīšanas 3 pacientiem mazāk nekā 5 % devas izdalījās urīnā sākotnējās vielas un M-I metabolīta veidā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru/aknu mazspēja

Zāļu farmakokinētika pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem nav noskaidrota.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par leiprorelīna acetāta farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kā jau paredzams farmakoloģisko īpašību dēļ, neklīniskajos pētījumos konstatēta ietekme uz reproduktīvo sistēmu, kas bija pārejoša. Toksiskās ietekmes uz reproduktivitāti pētījumos nenovēroja leiprorelīna acetāta teratogēnu iedarbību. Taču trušiem novērota embriotoksicitāte/mirstība.

Kancerogenitātes pētījumos ar žurkām, ievadot leiprorelīna acetātu subkutāni (0,6 – 4 mg/kg/dienā), novēroja no devas atkarīgu hipofīzes adenomu skaita palielināšanos. Turklāt novēroja nozīmīgu, taču no devas neatkarīgu aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu adenomu skaita palielināšanos mātītēm un sēklinieku intersticiālo šūnu adenomu skaita palielināšanos tēviņiem. Lielāka sastopamība bija mazu devu lietojušo dzīvnieku grupā. Leiprorelīna acetāta lietošana izraisīja noteiktu no hormoniem atkarīgu audzēju inhibīciju (priekšdziedzera audzēji Noble un Dunning žurku tēviņiem un DMBA inducēti piena dziedzeru audzēji žurku mātītēm). Kancerogenitātes pētījumos ar pelēm šāda ietekme netika novērota. Lutrate Depot kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Leiprorelīna acetāta pētījumi liecināja, ka zāles nav mutagēnas in vitro un in vivo testos. Lutrate Depot mutagenitātes pētījumi nav veikti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Palīgvielas liofilizātā (flakonā)

Polisorbāts 80

Mannīts (E-421)

Karmelozes nātrija sāls (E-466)

Trietilcitrāts

DL-pienskābes un glikolskābes kopolimērs (PLGA)

Palīgvielas šķīdinātājā (pilnšļircē)

Mannīts (E-421)

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai)

Sālsskābe (pH korekcijai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

Lutrate Depot pulvera šķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilo Lutrate Depot šķīdinātāju, kas ir iepakojumā.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi neatvērtā iepakojumā.

Pēc sagatavošanas ar šķīdinātāju suspensija jāievada nekavējoties.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Nesasaldēt.

Uzglabāt oriģinālā iepakojumā, lai pasargātu no gaismas.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pārdošanā pieejamā komplekta sastāvs:

Viens (1) I klases stikla flakons ar 3,75 mg leiprorelīna acetāta liofilizēta pulvera veidā. Flakons aizvākots ar brombutilgumijas aizbāzni un alumīnija vāciņu ar zilu noplēšamu plastmasas stiprinājumu.

Viena (1) I klases stikla pilnšļirce ar 2 ml šķīdinātāja, kas noslēgta ar elastomēra uzgali.

Viena (1) polikarbonāta/ABPE adaptera sistēma.

Viena (1) sterila 20. izmēra adata.

6.6. Norādījumi par lietošanu un rīkošanos

Lietošanas veids

Flakona saturs ar Lutrate Depot mikrosfēru pulveri jāizšķīdina tieši pirms ievadīšanas intramuskulāras injekcijas veidā. Noteikti ievērojiet aseptikas tehniku.

Pagatavotais šķīdums ir pienaina, balta suspensija.

Nekādu citu šķīdinātāju Lutrate Depot šķīdināšanai nedrīkst izmantot.

Zāles pirms lietošanas ir jāsasilda līdz istabas temperatūrai. Sagatavojiet Lutrate Depot saskaņā ar turpmākiem norādījumiem:

1

2.

3.

Noņemiet flakona zilo vāciņu.

Piestipriniet flakonam adaptera sistēmu (violetā krāsā), līdz sadzirdat klikšķi.

Piestipriniet šļircei ar šķīdinātāju balto virzuli.

Noņemiet šļircei gumijas uzgali un pievienojiet šļirci adaptera sistēmai.

4.

5.

6.

SHAPE \* MERGEFORMAT

Turot šļirci kopā ar flakonu uz augšu, lēni spiediet virzuli, ievadot visu šķīdinātāju flakonā.

Vēl arvien turot šļirci kopā ar flakonu, viegli kratiet flakonu aptuveni vienu minūti, līdz iegūta viendabīga pienaini balta suspensija.

Apgrieziet sistēmu otrādi un uzmanīgi atvelciet virzuli, lai no flakona ievilktu šļircē pagatavotās zāles.

7.

8.

Noņemiet šļirci un adatu no adaptera sistēmas, pagriežot adaptera augšējo daļu pretēji pulksteņa rādītāja virzienam. Zāles ir gatavas lietošanai.

Notīriet injekcijas vietu ar spirta salveti un ļaujiet ādai nožūt.

Injicējiet suspensiju intramuskulāri sēžas muskuļa augšējā ārējā kvadrantā.

Zāļu pulveris var piekalst vai pielipt pie flakona sieniņas. Tas tiek uzskatīts par normālu parādību. Zāļu gatavošanas laikā flakonā tiek iepildīts vairāk pulvera, lai būtu droši, ka tiks ievadīta 3,75 mg leiprorelīna acetāta deva.

Zāles paredzētas vienai injekcijai. Atlikušais šķīdums ir jāizlej.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Angelini Pharma Österreich GmbH

Brigittenauer Lände 50-54

1200 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

Reģistrācijas apliecības numurs: 12-0199

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS / PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 08.08.2012

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 11.08.2016

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

09/2018

SASKAŅOTS ZVA 11-10-2018