Lutrate Depot

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Lutrate Depot 22,5 mg pulveris un šķīdinātājs ilgstošas darbības injekciju suspensijas pagatavošanai

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs flakons satur 22,5 mg leiprorelīna acetāta (Leuprorelini acetas) (atbilst 21,42 mg leiprorelīna brīvās bāzes).

1 ml pagatavotas suspensijas satur 11,25 mg leiprorelīna acetāta.

Palīgvielas ar zināmu iedarbību:

Katrā flakonā ir no 1,6 līdz 2,7 mg (<1 mmol) nātrija (karmelozes nātrija sāls veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Pulveris un šķīdinātājs ilgstošas darbības injekciju suspensijas pagatavošanai.

Pulveris: balts vai gandrīz balts pulveris.

Šķīdinātājs: dzidrs, bezkrāsains un daļiņas nesaturošs šķīdums (pH 5,0 – 7,0).

4. KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Lutrate Depot indicēts paliatīvai progresējoša hormonatkarīga priekšdziedzera vēža ārstēšanai.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Parastā ieteicamā Lutrate Depot deva ir 22,5 mg trīs mēnešiem paredzētas depo injekcijas veidā, ko ievada vienā intramuskulārā injekcijā ik pēc trim mēnešiem.

Lutrate Depot jāievada veselības aprūpes speciālista, kuram ir atbilstoša pieredze, lai kontrolētu atbildes reakciju uz ārstēšanu, uzraudzībā.

Lutrate Depot 22,5 mg deva, kas nodrošina nepārtrauktu leiprorelīna acetāta izdalīšanos trīs mēnešu laikā, ir depo zāļu formas devā. Liofilizētais pulveris jāizšķīdina un jāievada vienā intramuskulārā injekcijā ik pēc trim mēnešiem. Jāizvairās no intraarteriālas vai intravenozas ievadīšanas. Lutrate Depot mikrolodīšu pulvera flakona saturs jāizšķīdina tieši pirms ievadīšanas intramuskulāras injekcijas veidā. Tāpat kā citu regulāri injekcijas veidā ievadītu zāļu gadījumā, arī šo zāļu injekcijas vieta ir periodiski jāmaina.

Lutrate Depot terapiju nedrīkst pārtraukt, kad sākas remisija vai uzlabošanās.

Atbildes reakciju uz Lutrate Depot terapiju kontrolē, periodiski nosakot testosterona līmeni, kā arī prostatas specifiskā antigēna (PSA) līmeni serumā. Klīniskie pētījumi liecina, ka pirmajās 4 ārstēšanas dienās vairumam pacientu, kuriem nav veikta orhektomija, testosterona līmenis paaugstinājās. Pēc tam tas pazeminājās un pēc 3 – 4 nedēļām sasniedza kastrācijas līmeni. Pēc kastrācijas līmeņa sasniegšanas (definēts kā testosterona līmenis, kas ir vienāds ar vai zemāks par 0,5 ng/ml) tas saglabājās visu zāļu lietošanas laiku.

Ja pacienta atbildes reakcija ir suboptimāla, ieteicams pārliecināties, ka testosterona līmenis serumā ir sasniedzis kastrācijas līmeni un saglabājas tāds. Ārstēšanas sākumā reizēm pārejoši paaugstinās sārmainās fosfatāzes līmenis, taču parasti līdz ceturtajai ārstēšanas nedēļai tas normalizējas vai gandrīz normalizējas.

Ārstēšanas ilgums

Lutrate Depot jāievada ik pēc trim mēnešiem intramuskulāru injekciju veidā.

Parasti progresējoša priekšdziedzera vēža ārstēšana ar Lutrate Depot ir ilgstoša, un ārstēšanu nedrīkst pārtraukt, ja tiek panākta remisija vai novēro uzlabošanos.

Īpašas pacientu grupas

Pediatriskā populācija

Lutrate Depot drošums un efektivitāte, lietojot bērniem, nav pierādīta, tāpēc Lutrate Depot neiesaka bērniem vai pusaudžiem, līdz nebūs pieejami dati par lietošanas drošumu un efektivitāti.

Nieru/aknu mazspēja

Lutrate Depot farmakokinētika pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem nav noskaidrota.

Gados vecāki pacienti

Lutrate Depot 22,5 mg klīniskajā pētījumā pētāmo personu vidējais vecums bija 71,0 ± 9,02 gadi. Tāpēc zāļu informācijā norādīta Lutrate Depot farmakokinētika, lietošanas efektivitāte un drošums šajā pacientu grupā.

Lietošanas veids

Lutrate Depot drīkst ievadīt tikai intramuskulāri. Neievadīt nekādā citā veidā. Ja tas kļūdas pēc ievadīts zemādā, pacients uzmanīgi jānovēro, jo nav datu par Lutrate Depot ievadīšanu citā veidā, izņemot intramuskulāri. Norādījumus par zāļu izšķīdināšanu pirms ievadīšanas skatīt 6.6. apakšpunktā.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu, luteinizējošā hormona atbrīvojošo hormonu (LHAH) analogiem vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām. Medicīniskajā literatūrā ir ziņojumi par anafilaktiskām reakcijām uz sintētiskajiem LHAH vai LHAH agonistu analogiem.

Iepriekš veikta orhektomija.

Lutrate Depot nedrīkst lietot kā vienīgo priekšdziedzera vēža terapiju pacientiem ar muguras smadzeņu kompresiju vai pierādītām metastāzēm muguras smadzenēs.

Lutrate Depot nav indicēts lietošanai sievietēm.

Lutrate Depot nav indicēts lietošanai pediatriskiem pacientiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Lutrate Depot terapijas sākumā, tāpat kā citu LHAH agonistu lietošanas sākumā, iespējama pārejoša testosterona līmeņa paaugstināšanās. Dažos gadījumos tas var būt saistīts ar „uzliesmojumu” jeb audzēja augšanas pastiprināšanos, izraisot īslaicīgu priekšdziedzera vēža simptomu pastiprināšanos. Šie simptomi parasti izzūd, turpinot terapiju (skatīt 4.8. apakšpunktu). „Uzliesmojums” dažos gadījumos var izpausties ar sistēmiskiem vai neiroloģiskiem simptomiem (piemēram, kaulu sāpēm u.c.). Citu LHAH agonistu lietošanas gadījumā aprakstīti sēklinieku atrofijas un ginekomastijas gadījumi.

Ārstēšana nekavējoties jāpārtrauc, ja pacientam rodas pazīmes vai simptomi, kas liecina par anafilaksi/anafilaktisku reakciju (aizdusa, astma, rinīts, angioneirotiskā tūska vai balsenes tūska, hipotensija, nātrene, izsitumi, nieze vai intersticiāls pneimonīts). Pacienti pirms ārstēšanas sākšanas jāinformē, brīdinot, ka jāpārtrauc zāļu lietošana un jākonsultējas ar ārstu, ja rodas iepriekš minētie simptomi. Pacienti, kuriem bijušas paaugstinātas jutības reakcija pret leiprolīdu, rūpīgi jāuzrauga, un Lutrate Depot nedrīkst ievadīt atkārtoti.

Pacientiem, kuri ārstēti ar leiprorelīna acetātu, novēroti atsevišķi urīnizvadkanāla obstrukcijas (ar hematūriju vai bez tās) un muguras smadzeņu kompresijas vai metastātisku skriemeļu bojājumu gadījumi, kas varētu izraisīt paralīzi ar vai bez letālām komplikācijām. Pacienti, kuriem ir urīnizvadkanāla obstrukcijas, muguras smadzeņu kompresijas vai metastātisku skriemeļu bojājumu risks, pirmajās pāris ārstēšanas nedēļās rūpīgi jāizmeklē un stingri jāuzrauga. Šiem pacientiem jāapsver profilaktiska ārstēšana ar antiandrogēniem līdzekļiem.

Ja rodas uroloģiskas/neiroloģiskas komplikācijas, tās ir atbilstoši jāārstē.

Pacientiem, kuri ārstējas ar GnAH agonistiem, piemēram, leiprorelīda acetātu, ir paaugstināts depresijas risks (kas var būt smaga). Pacienti attiecīgi jāinformē un, ja parādās simptomi, atbilstoši jāārstē.

Medicīniskā literatūrā aprakstīti samazināta kaulu blīvuma gadījumi vīriešiem, kuriem veikta orhektomija vai kuri ārstēti ar LHAH agonistiem. Antiandrogēnas terapijas pievienošana ārstēšanas shēmai mazina kaulu masas zudumu, taču palielina citu blakusparādību, piemēram, asinsreces traucējumu un tūskas, risku. Ja antiandrogēno līdzekli lieto ilgstoši, jāpievērš pienācīga uzmanība kontrindikācijām un piesardzībai ilgstošas lietošanas gadījumā. Pacienti, kuriem pastāv risks vai anamnēzē ir osteoporoze, rūpīgi jāizmeklē un ārstēšanas laikā ar leiprorelīna acetātu stingri jāuzrauga (skatīt 4.8. apakšpunktu).

Leiprorelīna acetāta lietošanas gadījumā ziņots par aknu darbības traucējumiem un dzelti ar paaugstinātu aknu enzīmu līmeni. Tāpēc pacienti stingri jāuzrauga un nepieciešamības gadījumā atbilstoši jāārstē.

Atbildes reakcija uz Lutrate Depot terapiju jākontrolē pēc klīniskajiem rādītājiem un periodiski nosakot testosterona un PSA līmeni serumā.

Pacientiem iespējamas metabolisma pārmaiņas (piemēram, glikozes nepanesamība vai jau esoša cukura diabēta gaitas pasliktināšanās), hipertensija, ķermeņa masas pārmaiņas un kardiovaskulāri traucējumi. Kā jau paredzams šīs zāļu grupas lietošanas gadījumā, iespējama diabēta rašanās vai pastiprināšanās, tāpēc ārstēšanas laikā ar Lutrate Depot diabēta slimniekiem var būt biežāk jākontrolē glikozes līmenis asinīs. Pacienti, kuriem ir augsts vielmaiņas vai sirds-asinsvadu slimību risks, pirms ārstēšanas uzsākšanas rūpīgi jāizmeklē un androgēno hormonu nomākšanas terapijas laikā pienācīgi jākontrolē. Ārstēšana ar leiprorelīna acetātu nomāc hipofīzes-dzimumorgānu sistēmu. Var tikt ietekmēti diagnostisko hipofīzes gonadotropās un dzimumorgānu funkcijas testu, kas veikti leiprorelīna acetāta terapijas laikā vai pēc tam, rezultāti.

Pacientiem, kuri ārstējas ar leiprorelīna acetātu, ziņots par pagarinātu protrombīna laiku. Leiprorelīan acetāts piesardzīgi jālieto pacientiem ar zināmiem ar asiņošanu saistītiem traucējumiem vai trombocitopēniju vai pacientiem, kuri tiek ārstēti ar antikoagulantiem.

Leiprorelīna acetāta lietošanas gadījumā ziņots par krampjiem. Šie gadījumi tika novēroti pacientiem, kuriem anamnēzē bija krampji, epilepsija, cerebrovaskulāri traucējumi, centrālās nervu sistēmas patoloģijas vai audzēji, kā arī pacientiem, kuri vienlaikus lieto zāles, kas var izraisīt krampjus, piemēram, bupropionu un selektīvos serotonīna atpakaļsaistes inhibitorus (SSAI). Ziņots arī par krampjiem pacientiem, kuriem nav bijis neviens no iepriekš minētajiem medicīniskajiem stāvokļiem.

Leiprolīda acetāts jālieto uzmanīgi, ja pacientam ir sirds-asinsvadu slimība (tai skaitā sastrēguma sirds mazspēja), trombembolija, tūska, depresija un hipofīzes apopleksija.

Šīs zāles satur mazāk par 1 mmol nātrija (23 mg) flakonā, - būtībā tās ir nātriju nesaturošas.

Androgēnu līmeni pazeminošas zāles var pagarināt QT intervālu

Pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos anamnēzē vai tās riska faktoriem, kā arī pacientiem, kuri vienlaicīgi saņem zāles, kas var pagarināt QT intervālu (skatīt 4.5. apakšpunktu), ārstam pirms Lutrate Depot terapijas uzsākšanas ir jāizvērtē ieguvuma un riska attiecība, tai skaitā torsades de pointes iespējamība.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Farmakokinētiskie zāļu mijiedarbības pētījumi ar leiprorelīna acetātu nav veikti. Tomēr, tā kā leiprorelīna acetāts ir peptīds, ko galvenokārt šķeļ peptidāze, bet ne citohroma P-450 enzīmi, kā konstatēts noteiktos pētījumos, un tikai aptuveni 46 % zāļu saistās ar plazmas olbaltumiem, farmakokinētiska zāļu mijiedarbība nav sagaidāma.

Tā kā androgēnu līmeni pazeminošas terapijas dēļ var pagarināties QT intervāls, vienlaicīga Lutrate Depot un zāļu, par kurām zināms, ka tās pagarina QT intervālu vai spēj izraisīt torsades de pointes, piemēram, IA grupas antiaritmisko līdzekļu (piemēram, hinidīna vai dizopiramīda), III grupas antiaritmisko līdzekļu (piemēram, amiodarona, sotalola, dofetilīda vai ibutilīda), metadona, moksifloksacīna, antipsihotisko līdzekļu u. c. lietošana rūpīgi jāizvērtē (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Grūtniecība

Lutrate Depot nav indicēts lietošanai sievietēm grūtniecības laikā.

Leiprolīda acetāta injekcija var kaitēt auglim, ja to ievada grūtniecei.

Tāpēc pastāv iespēja, ka, ievadot zāles grūtniecības laikā, notiks spontānais aborts.

Barošana ar krūti

Lutrate Depot nedrīkst lietot sievietes, kuras baro bērnu ar krūti.

Fertilitāte

Pētījumos ar dzīvniekiem pierādīta reproduktīva toksicitāte (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Īpaši pētījumi par Lutrate Depot ietekmi uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus nav veikti, taču spēja vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus var būt traucēta redzes traucējumu un reiboņa dēļ.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Lutrate Depot lietošanas drošuma profils pamatojas uz III fāzes klīniskā pētījuma rezultātiem, kurā pacientus ar priekšdziedzera vēzi ārstēja ar divām secīgām intramuskulārām Lutrate Depot devām ar 3 mēnešu intervālu un novēroja kopumā 6 mēnešus. Vairums ziņoto un ar ārstēšanu saistīto blakusparādību (BP) ir saistītas ar leiprorelīna acetāta specifisko farmakoloģisko darbību un testosteronu nomācošo terapiju.

Biežāk ziņotās blakusparādības Lutrate Depot lietošanas gadījumā ir karstuma viļņi, nogurums, astēnija, hiperhidroze, slikta dūša un sāpes kaulos.

Tālāk minētās blakusparādības no klīniskajiem pētījumiem sakārtotas pēc orgānu sistēmu grupām un sastopamības biežuma samazināšanās secībā (ļoti bieži: ≥1/10; bieži: ≥1/100 līdz <1/10; retāk: ≥ 1/1 000 līdz < 1/100; reti: ≥1/10 000 līdz <1/1 000; ļoti reti: < 1/10 000).

1. tabula. BP skaits un sastopamības biežums Lutrate Depot 22,5 mg terapijas laikā

OSG

kategorija

Biežums:

VT

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Bieži:

samazināta ēstgriba

Retāk:

hiperholesterinēmija

Psihiskie traucējumi

Bieži:

bezmiegs, samazināta dzimumtieksme. Ilgstoša lietošana: garastāvokļa pārmaiņas, depresija

Retāk:

miega traucējumi, emocionāli traucējumi, trauksmainība, dusmas. Īslaicīga lietošana: garastāvokļa pārmaiņas, depresija

Nervu sistēmas traucējumi

Bieži:

reibonis

Retāk:

disgēzija, parestēzija, galvassāpes, letarģija

Acu bojājumi

Retāk:

neskaidra redze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Retāk:

Nav zināmi:

pleirīts

pneimonīts, intersticiāla plaušu slimība

Ausu un labirinta bojājumi

Retāk:

troksnis ausīs

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Ļoti bieži:

karstuma viļņi

Bieži:

pietvīkums

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Bieži:

slikta dūša, caureja

Retāk:

sāpes vēdera augšdaļā, aizcietējums

Ādas un zemādas audu bojājumi

Bieži:

hiperhidroze, nieze, auksti sviedri

Retāk:

papulas, izsitumi, ģeneralizēta nieze, svīšana naktī

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Bieži:

kaulu sāpes, artralģija

Retāk:

muguras sāpes, skeleta un muskuļu sāpes, sāpes kaklā

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Bieži:

pollakiūrija, niktūrija, sāpes urīnceļos, samazināta urīna plūsma

Reproduktīvās sistēmas un krūts slimības

Bieži:

erektīlā disfunkcija

Retāk:

sāpīgi krūšu gali, sāpes iegurnī, sēklinieku atrofija, sēklinieku bojājumi

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Bieži:

nogurums, astēnija, sāpes, lokālas blakusparādības (skatīt 2. tabulu)

Retāk:

karstuma sajūta, hiperhidroze

Izmeklējumi

Bieži:

paaugstināts alanīna aminotransferāzes līmenis, paaugstināts aspartāta aminotransferāzes līmenis, paaugstināts triglicerīdu līmenis asinīs, paaugstināts kreatīna fosfokināzes līmenis asinīs, paaugstināts glikozes līmenis asinīs

Retāk:

paaugstināts kalcija līmenis asinīs, paaugstināts kreatīna līmenis asinīs, paaugstināts laktātdehidrogenāzes līmenis asinīs, pazemināts kālija līmenis asinīs, paaugstināts kālija līmenis asinīs, paaugstināts urīnvielas līmenis asinīs, pagarināts QT intervāls elektrokardiogrammā (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu), saīsināts QT intervāls elektrokardiogrammā, T viļņa inversija elektrokardiogrammā, paaugstināts gamma glutamiltransferāzes līmenis, samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums, samazināta hematokrīta vērtība, novirzes hematoloģisko testu rezultātos, samazināts hemoglobīna daudzums, palielinātais šūnu vidējais tilpums, samazināts eritrocītu skaits, palielināts atlikušā urīna tilpums

Smaguma pakāpes ziņā 84,7 % visu ar ārstēšanu saistīto BP bija vieglas vai vidēji smagas. Visbiežāk tika ziņots par karstuma viļņiem (77,3 %), un 57,7 % gadījumu karstuma viļņi bija viegli, bet 17,2 % gadījumu tie bija vidēji smagi. Pieci karstuma viļņu gadījumi (3,1 %) tika ziņoti kā smagas blakusparādības.

24 pacienti (14,7 %) šajā pētījumā kopumā ziņoja par 38 vietējām blakusparādībām (VBP) injekcijas vietā.

Vietējās blakusparādības, par ko ziņoja pēc Lutrate Depot 22,5 mg injekcijas, ir līdzīgas vietējām blakusparādībām, kas saistītas ar līdzīgu zāļu intramuskulāru ievadīšanu. Sāpes injekcijas vietā, eritēma injekcijas vietā un sacietējums injekcijas vietā bija visbiežāk ziņotās blakusparādības. Retāk ziņotās blakusparādības bija diskomforta sajūta, nātrene injekcijas vietā, siltuma sajūta injekcijas vietā, sāpes vietā, kur asinsvadā ievada adatu, artralģija, skeleta-muskuļu sāpes un asiņošana injekcijas vietā (2. tabula).

2. tabula. Pacientu īpatsvars ar vietējām blakusparādībām Lutrate Depot terapijas laikā

Primārā OSG*

VT: Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pacienti ar attiecīgo VBP

%

Ļoti bieži

Sāpes injekcijas vietā

10,4

Bieži

Eritēma injekcijas vietā

3,1

Sacietējums injekcijas vietā

2,5

Retāk

Diskomforta sajūta injekcijas vietā

0,6

Nātrene injekcijas vietā

0,6

Siltuma sajūta injekcijas vietā

0,6

Asiņošana injekcijas vietā

0,6

Artralģija

0,6

Skeleta-muskuļu sāpes

0,6

Sāpes vietā, kur asinsvadā ievada adatu

0,6

*Pētāmās personas var būt iekļautas vairāk nekā vienā grupā; VBP: vietēja blakusparādība; OSG: orgānu sistēmu grupa.

Visi šie traucējumi nebija nopietni un bija viegli vai vidēji smagi. Neviens pacients nepārtrauca ārstēšanu vietēju blakusparādību dēļ.

Citas blakusparādības, par kurām kopumā ziņots ārstēšanas laikā ar leiprorelīna acetātu:

perifēra tūska, plaušu embolija, sirdsklauves, mialģija, muskuļu vājums, drebuļi, perifērs vertigo, izsitumi, amnēzija, redzes traucējumi un izmainīts ādas jutīgums. Gan pēc īslaicīgas, gan ilgstošas darbības LHAH agonistu lietošanas retāk ziņots par jau esošas hipofīzes adenomas infarktu. Bijuši reti ziņojumi par trombocitopēniju un leikopēniju. Ziņots par glikozes tolerances pārmaiņām.

Kaulu blīvuma izmaiņas

Medicīniskajā literatūrā ziņots par kaulu blīvuma samazināšanos vīriešiem, kuriem bija veikta orhiektomija vai kuri tika ārstēti ar LHAH analogiem. Paredzams, ka pēc ilgstošas ārstēšanas ar leiprorelīnu varētu rasties pieaugošas osteoporozes pazīmes. Informāciju par paaugstinātu kaulu lūzumu risku osteoporozes dēļ skatīt 4.4. apakšpunktā.

Slimības pazīmju un simptomu pastiprināšanās

Ārstēšana ar leiprorelīna acetātu pirmo nedēļu laikā var izraisīt slimības pazīmju un simptomu pastiprināšanos. Ja paasinās tādi traucējumi kā metastāzes mugurkaulā un/vai urīnceļu obstrukcija vai hematūrija, var rasties tādi neiroloģiski traucējumi kā apakšējo ekstremitāšu vājums un/vai parestēzija vai urīnceļu simptomu pasliktināšanās (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Ziņošana par iespējamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvumu/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā 15, Rīgā, LV 1003. Tālr.: +371 67078400; Fakss: +371 67078428. Tīmekļa vietne: HYPERLINK "http://www.zva.gov.lv" www.zva.gov.lv.

4.9. Pārdozēšana

Klīniskas pieredzes par akūtas Lutrate Depot vai leiprorelīna acetāta pārdozēšanas ietekmi nav. Klīniskajos pētījumos, kuros pacientiem ar priekšdziedzera vēzi katru dienu zemādā ievadīja leiprorelīna acetātu pat 20 mg/dienā līdz diviem gadiem ilgi, neradās nekādas BP, kas atšķirtos no tām, kas novērotas, lietojot 1 mg/dienā.

Pētījumos ar dzīvniekiem devas, kas līdz 500 reizēm pārsniedza cilvēkam ieteicamo devu, izraisīja aizdusu, samazinātu aktivitāti un vietēju kairinājumu injekcijas vietā. Pārdozēšanas gadījumā pacients rūpīgi jānovēro, ārstēšanai jābūt simptomātiskai un uzturošai.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: endokrīnie līdzekļi. Hormoni un saistītie līdzekļi. Gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogi; ATĶ kods: L02AE02.

Leiprorelīna acetāta ķīmiskais nosaukums ir 5-okso-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirozil-D-leicil-L-leicil-L-arginil-L-prolil-etilamīds.

Lietojot perorāli, leiprorelīna acetāts ir neaktīvs, jo tas slikti izkļūst cauri membrānām, un to gandrīz pilnībā inaktivē zarnu proteolītiskie enzīmi.

Leiprorelīna acetātam ir spēcīga LHAH agonista darbība gan īslaicīgas, gan periodiskas lietošanas gadījumā, tomēr, lietojot nepārtraukti un vienmērīgi, LHAH analogi inducē gonadotropīna sekrēcijas inhibīciju un sēklinieku steroīdu ģenēzes supresiju.

Saistoties ar hipofīzes LHAH receptoriem, leiprorelīna acetāts sākotnēji paaugstina luteinizējošā hormona (LH) un folikulus stimulējošā hormona (FSH) līmeni asinsritē, izraisot akūtu testosterona un dihidrotestosterona līmeņa paaugstināšanos. Taču 5 – 8 dienu laikā pēc zāļu ievadīšanas LHAH analogi izraisa LHAH receptoru kompleksa desensibilizāciju un/vai hipofīzes priekšējās daivas nomākumu. Uz šūnu virsmas ir mazāk receptoru, tāpēc mazinās šūnu stimulācija un tiek sintezēts un izdalīts mazāk gonadotropīna. Galu galā pēc vairāku nedēļu LHAH agonista lietošanas LH un FSH sekrēcija tiek nomākta. Tādēļ Leidiga šūnas sēkliniekos vairs neizstrādā testosteronu, un testosterona koncentrācija serumā pazeminās līdz kastrācijas līmenim (zem 0,5 ng/ml) aptuveni 2 – 4 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas.

Atklātā, daudzcentru, daudzdevu klīniskā Lutrate Depot 22,5 mg pētījumā bija iekļauti 163 pacienti ar priekšdziedzera vēzi. Mērķi bija noskaidrot Lutrate Depot lietošanas efektivitāti un drošumu, ievadot to pacientiem ar priekšdziedzera vēzi, kuriem androgēnu nomākšanas terapija varētu sniegt labumu. Lutrate Depot tika ievadīts intramuskulāri 2 devās ar 3 mēnešu intervālu.

Testosterona līmeni kontrolēja dažādās dienās 168 dienu laikā. Testosterona paraugus bija paredzēts ņemt 0. dienā (pēc 1 un 4 stundām), 2., 14., 28., 56. un 84. dienā pirms zāļu lietošanas, 84. dienā (pēc 1 h un 4 h), 86., 112. un 168. dienā. Primārais mērķa kritērijs tika definēts kā testosterona vērtība ≤ 0,5 ng/ml un iztrūkstošu datu neesamība pārbaudēs 28.; 84. un 168. dienā. Ja kādam pacientam testosterona koncentrācija bija lielāka par 0,5 ng/ml vai ja jebkurā brīdī (piem., 28., 84. vai 168. dienā) iztrūka dati par testosterona koncentrāciju, pacienta gadījums tika klasificēts kā klīniska neveiksme, ja vien datu iztrūkuma iemesls nebija ar pētījuma zālēm nesaistīts notikums, piemēram, nāve. Īpaši, ja jebkurā nozīmīgā laika punktā (28., 84. vai 168. dienā) datu iztrūkuma iemesls bija ar pētījuma zālēm vai terapiju saistīta blakusparādība, pacienta gadījums tika klasificēts kā klīniska neveiksme.

Pēc pirmās injekcijas vidējais testosterona līmenis strauji paaugstinājās, salīdzinot ar sākotnējo stāvokli (4,09±1,79 ng/ml), sasniedzot maksimālo līmeni (C_max) 6,33±3,40 ng/ml otrajā dienā. Pēc maksimālā līmeņa sasniegšanas testosterona līmenis pazeminājās un 28. dienā 98,8 % (159/161) novērtējamo pacientu bija sasniegts medicīniskas kastrācijas līmenis (definēts kā testosterona koncentrācija zemāka par 0,5 ng/ml). Turklāt 77,0 % pacientu šajā laikā bija sasniegts vēl stingrāk vērtēts testosterona līmenis, proti, ≤ 0,2 ng/ml (1. attēls). 168. dienā 99,4 % novērtējamo pacientu (150/151) testosterona līmenis bija zemāks par 0,5 ng/ml, un 90,7 % pacientu tas bija zemāks par ≤ 0,2 ng/ml.

Atbilstoši primārā mērķa kritērija definīcijai (skatīt definīciju iepriekš) tādu pacientu īpatsvars, kuriem medicīniskas kastrācijas līmenis saglabājās visā pētījuma laikā, bija 98,1 % (158/161).

1. attēls. Vidējais (±SN) testosterona līmenis plazmā divu secīgu i.m. Lutrate Depot 22,5 mg devu lietošanas laikā (lietojot ar 3 mēnešu intervālu)

Sensitivitātes analīzes rezultāti, pieņemot vienu izlaistu testosterona devu vai datu iztrūkumu kā neveiksmes, liecināja par medicīniskas kastrācijas līmeņa rādītāju aptuveni vai vairāk nekā 92 % katrā laika punktā (28. dienā 97,5 % (157/161); 56. dienā 93,2 % (150/161); 84. dienā _{pirms zāļu lietošanas,} 96,9 % (156/161); 84. dienā_{1 stundu pēc zāļu lietošanas} 91,9 % (148/161); 84. dienā_{4 stundas pēc zāļu lietošanas} 91,9 % (148/161); 86. dienā 93,8 % (151/161); 112. dienā 92,5 % (149/161) un 168. dienā 93,2 % (150/161)).

Izlaistās devas gadījumu biežums tūlīt pēc otrās ievadīšanas reizes bija 6,8 % (11/161), un testosterona reaktivācijas reakcijas biežums bija 6,2 % (10/161). Neviens no īslaicīgiem izlaistās devas gadījumiem nebija saistīts ar LH līmeņa paaugstināšanos, klīniskajiem simptomiem vai PSA līmeņa paaugstināšanos.

Nevienam no pacientiem, kuriem tika konstatēts testosterona reaktivācijas efekts, netika novērotas ar zālēm saistītas blakusparādības, kas ļautu domāt par klīnisku testosterona uzliesmojumu (urīna aizture, muguras smadzeņu kompresija vai kaulu sāpju pastiprināšanās).

Sekundārie efektivitātes mērķa kritēriji bija LH, FSH un PSA koncentrācijas noteikšana serumā. Līdz 14. dienai pēc pirmās Lutrate Depot injekcijas attiecīgi vidējais LH un FSH līmenis serumā bija zemāks nekā sākotnējā koncentrācija. No 28. dienas līdz pētījuma beigām koncentrācija saglabājās ievērojami zemāk par sākotnējo līmeni, PSA līmeņa serumā mediāna pakāpeniski samazinājās (pirmajā mēnesī) un pēc tam nemainīgi saglabājās zem sākotnējā līmeņa līdz pētījuma beigām. Tomēr, kā bija paredzams, visā pētījuma laikā novēroja lielas individuālas PSA koncentrācijas atšķirības.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Uzsūkšanās

Pēc divām secīgām Lutrate Depot injekcijām, ko ievadīja ar 3 mēnešu intervālu, priekšdziedzera vēža pacientu parauggrupā (N=30) maksimālā leiprorelīna acetāta koncentrācija plazmā abos ciklos bija līdzīga. Pēc pirmās ievadīšanas (0. – 84. diena) C_max bija 46,79±18,008 ng/ml. Vidējais laiks līdz C_max (T_max) sasniegšanai bija 0,07 dienas, kas atbilst 1,68 h (robežās no 1,008 līdz 4,008 h).

Izkliede

Lutrate Depot zāļu izkliedes pētījumi nav veikti. Tomēr veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem vidējais leiprorelīna acetāta izkliedes tilpums līdzsvara koncentrācijā pēc intravenozas (i.v.) bolus 1,0 mg devas bija 27 l. In vitro saistīšanās ar cilvēka plazmas olbaltumiem variēja no 43 % līdz 49 %.

Eliminācija

Lutrate Depot zāļu metabolisma vai izvadīšanas pētījumi nav veikti.

Paredzama leiprorelīna metabolizēšanās līdz mazākiem neaktīviem peptīdiem, kas var tikt izvadīti vai katabolizēti tālāk.

Veseliem brīvprātīgajiem vīriešiem leiprorelīna acetāta, 1,0 mg ievadīšana i.v. bolus veidā liecināja, ka vidējais sistēmiskais klīrenss bija 7,6 l/h, un terminālais eliminācijas pusperiods bija aptuveni 3 stundas, pamatojoties uz divu nodalījumu modeli.

Pēc leiprorelīna acetāta ievadīšanas 3 pacientiem mazāk nekā 5 % devas izdalījās urīnā sākotnējās vielas un M-I metabolīta veidā.

Īpašas pacientu grupas

Nieru/aknu mazspēja

Zāļu farmakokinētika pacientiem ar aknu un nieru darbības traucējumiem nav noskaidrota.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Neklīniskajos standartpētījumos iegūtie dati par leiprorelīna acetāta farmakoloģisko drošumu, atkārtotu devu toksicitāti un genotoksicitāti neliecina par īpašu risku cilvēkam.

Kā jau paredzams farmakoloģisko īpašību dēļ, neklīniskajos pētījumos konstatēta ietekme uz reproduktīvo sistēmu, kas bija pārejoša. Toksiskās ietekmes uz reproduktivitāti pētījumos leiprorelīna acetātam nenovēroja teratogēnu iedarbību. Taču trušiem novērota embriotoksicitāte/mirstība.

Žurkām veiktos kancerogenitātes pētījumos, ievadot leiprorelīna acetātu subkutāni (0,6 – 4 mg/kg/dienā), novēroja no devas atkarīgu hipofīzes adenomu skaita palielināšanos. Turklāt novēroja nozīmīgu, taču no devas neatkarīgu aizkuņģa dziedzera saliņu šūnu adenomu skaita palielināšanos mātītēm un sēklinieku intersticiālo šūnu adenomu skaita palielināšanos tēviņiem. Visbiežāk adenomas bija mazu devu lietojušo dzīvnieku grupā. Leiprorelīna acetāta lietošana izraisīja noteiktu no hormoniem atkarīgu audzēju inhibīciju (priekšdziedzera audzēji Noble un Dunning žurku tēviņiem un DMBA inducēti piena dziedzeru audzēji žurku mātītēm). Ar pelēm veiktos kancerogenitātes pētījumos šāda ietekme netika novērota. Lutrate Depot kancerogenitātes pētījumi nav veikti.

Leiprorelīna acetāta pētījumi liecināja, ka zāles nav mutagēnas in vitro un in vivo testos. Lutrate Depot mutagenitātes pētījumi nav veikti.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Palīgvielas liofilizātā (flakonā)

Polisorbāts 80

Mannīts (E 421)

Karmelozes nātrija sāls (E 466)

Trietilcitrāts

Poli(pienskābe) (PLA)

Palīgvielas šķīdinātājā (pilnšļircē)

Mannīts (E 421)

Nātrija hidroksīds (pH korekcijai)

Sālsskābe (pH korekcijai)

Ūdens injekcijām

6.2. Nesaderība

Saderības pētījumu trūkuma dēļ šīs zāles nedrīkst sajaukt (lietot maisījumā) ar citām zālēm.

Lutrate Depot pulvera šķīdināšanai drīkst izmantot tikai sterilo Lutrate Depot šķīdinātāju, kas ir iepakojumā.

6.3. Uzglabāšanas laiks

3 gadi neatvērtā iepakojumā.

Pēc izšķīdināšanas ar šķīdinātāju iegūtā suspensija jāievada nekavējoties.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 25 °C. Nesasaldēt.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Pārdošanā pieejamā komplekta sastāvs:

Viens (1) I klases stikla flakons ar 22,5 mg leiprorelīna acetāta liofilizēta pulvera veidā; flakonam ir elastomēra aizbāznis un alumīnija vāciņš ar noplēšamu plastmasas stiprinājumu.

Viena (1) I klases stikla pilnšļirce ar 2 ml šķīdinātāja; šļirce noslēgta ar elastomēra uzgali.

Viena (1) polikarbonāta/ABPE adaptera sistēma ar vienu (1) sterilu 20. izmēra adatu.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai un citi norādījumi par rīkošanos

Lietošanas veids

Flakonā esošais Lutrate Depot mikrosfēru pulveris jāizšķīdina tieši pirms ievadīšanas intramuskulāras injekcijas veidā. Noteikti ievērojiet aseptikas tehniku.

Pagatavotais preparāts ir pienaina, balta suspensija.

Nekādu citu šķīdinātāju Lutrate Depot šķīdināšanai nedrīkst izmantot.

Sagatavojiet Lutrate Depot saskaņā ar turpmākiem norādījumiem:

1

2

3

Noņemiet flakona vāciņu.

Piestipriniet flakonam adaptera sistēmu (violetā krāsā), līdz sadzirdat klikšķi.

Piestipriniet šļircei ar šķīdinātāju balto virzuli.

Noņemiet šļirces gumijas uzgali un pievienojiet šļirci adaptera sistēmai.

4

5

6

SHAPE \* MERGEFORMAT

Turot šļirci kopā ar flakonu uz augšu, lēni spiediet virzuli, ievadot visu šķīdinātāju flakonā.

Vēl arvien turot šļirci kopā ar flakonu, viegli kratiet flakonu aptuveni vienu minūti, līdz iegūta viendabīga, pienaini balta suspensija.

Apgrieziet sistēmu otrādi un uzmanīgi atvelciet virzuli, lai no flakona ievilktu šļircē resuspendētās zāles.

7

8

Noņemiet šļirci un adatu no adaptera sistēmas, pagriežot adaptera augšējo daļu pretēji pulksteņa rādītāja virzienam. Zāles ir gatavas lietošanai.

Notīriet injekcijas vietu ar spirta salveti un ļaujiet ādai nožūt.

Injicējiet suspensiju intramuskulāri sēžas muskuļa augšējā ārējā kvadrantā.

Zāļu pulveris var piekalst vai pielipt pie flakona sieniņas. Tas tiek uzskatīts par normālu parādību. Zāļu ražošanas laikā flakonā tiek iepildīts vairāk pulvera, lai būtu droši, ka tiks ievadīta 22,5 mg leiprorelīna acetāta deva.

Zāles paredzētas vienai injekcijai. Atlikusī suspensija ir jāizlej.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Angelini Pharma Österreich GmbH

Brigittenauer Lände 50-54

1200 Vīne

Austrija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

15-0156

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015.gada 13. jūlijs

Pēdējās pārreģistrācijas datums: 11.08.2016

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

09/2018

SASKAŅOTS ZVA 11-10-2018