Leptoprol

Lejupielādēt zāļu aprakstu

ZĀĻU APRAKSTS

1. ZĀĻU NOSAUKUMS

Leptoprol 5 mg implants pilnšļircē

2. KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katrs implants satur 5 mg leiprorelīna (Leuprorelinum) leiprorelīna acetāta veidā.

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3. ZĀĻU FORMA

Implants pilnšļircē

Bioloģiski noārdāma balta vai gaiši iedzeltena cilindra formas nūjiņa (garums 10 mm) pilnšļircē.

4. Klīniskā informācija

4.1. Terapeitiskās indikācijas

Paliatīvā ārstēšana pacientiem ar progresējušu hormonatkarīgu prostatas vēzi.

Lokāli progresējoša, hormonatkarīga prostatas vēža ārstēšana; vienlaicīgi vai pēc staru terapijas.

Lokāla, hormonatkarīga prostatas vēža ārstēšana pacientiem ar vidēju un augstu risku.

4.2. Devas un lietošanas veids

Devas

Indikācija ārstēšanai jāapstiprina un ilgstošā terapija jāuzrauga ārstam, kuram ir pieredze audzēju ārstēšanā.

Ieteicamā deva ir viena 5 mg Leptoprol deva reizi 3 mēnešos.

Ja izņēmuma gadījumā lietošanas laiku atliek uz laiku līdz 4 nedēļām, vairumam pacientu terapeitiskajam efektam nevajadzētu mazināties (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Īpašas pacientu grupas

Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem vai gados vecākiem cilvēkiem devas pielāgošana nav nepieciešama.

Pediatriskā populācija

Leptoprol ir kontrindicētas bērniem un pusaudžiem, skatīt 4.3. apakšpunktu.

Leptoprolol var lietot neoadjuvantā vai adjuvantā terapijā kombinācijā ar staru terapiju lokāli progresējoša hormonatkarīga prostatas vēža ārstēšanai, kā arī lokāla, hormonatkarīga prostatas vēža ārstēšanai pacientiem ar vidēju un augstu risku.

Lietošanas veids

Vienu implantu injicē zemādā vēdera priekšējā sienā. Pirms injekcijas var lietot vietējās anestēzijas līdzekli.

Ieteicams uzsākt antiandrogēnu papildu terapiju aptuveni 5 dienas pirms Leptoprol terapijas sākuma (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Norādījumi par lietošanu

Rūpīgi izlasiet šos norādījumus, jo šo zāļu aplikators var atšķirties no citām zālēm, ko esat lietojis/-usi.

Dezinficējiet injekcijas vietu uz vēdera priekšējās sienas zem nabas līnijas.

Izņemiet aplikatoru no sterilā maisiņa un pārbaudiet, vai krātuvē ir redzams implants (skatīt palielināto attēlu). Lai pārbaudītu, aplūkojiet aplikatoru pret gaismu vai uzmanīgi to sakratiet.

Aizvelciet aplikatora virzuli pilnībā atpakaļ, līdz Jūs redzat pilnu līniju otrajā lodziņā.

Ņemiet vērā: izspiest virzuli uz priekšu, lai injicētu implantu, var tikai tad, ja iepriekš tas ir bijis pilnībā atvilkts atpakaļ līdz atdurei!

Noņemiet adatas aizsargvāciņu.

Ar vienu roku turiet aplikatora galveno korpusu. Ar otru roku satveriet pacienta ādu un saspiediet ādu uz vēdera priekšējās sienas zem nabas līnijas. Skatīt attēlu. Nelielā leņķī, adatas atveri pavēršot uz augšu, gandrīz paralēli ādai, ievadiet visu adatu.

Uzmanīgi pavelciet aplikatoru aptuveni par 1 cm atpakaļ, lai izveidotu implanta punkcijas kanālu.

Injicējiet implantu punkcijas kanālā, spiežot virzuli līdz galam uz priekšu, līdz tas fiksējas un ir dzirdams klikšķis.

Izņemiet adatu. Lai pārliecinātos, vai implants ir injicēts pareizi, pārbaudiet, vai adatas galā ir redzams virzuļa gaišzilais gals.

Sākot lietot Leptoprol un pēc 3 mēnešiem jānosaka PSA un kopējā testosterona koncentrācija serumā. Prostatas vēzis ir jutīgs pret androgēniem, ja testosterona koncentrācija pēc 3 mēnešiem ir tāda kā pēc kastrācijas (≤ 0,5 ng/ml) un ja PSA vērtība ir samazinājusies. Agrīnu izteiktu PSA vērtības samazināšanos (aptuveni par 80 % salīdzinājumā ar sākotnējo vērtību) var uzskatīt par labu prognostisko indikatoru ilgtermiņa atbildes reakcijai uz androgēnu atcelšanu. Tādā gadījumā ir indicēta hormonu ablācijas terapija (piemēram, ar Leptoprol).

Ja PSA vērtība pacientiem ar nomāktu testosterona izdalīšanos saglabājas nemainīga vai ir palielinājusies, prostatas vēzis nav jutīgs pret androgēniem. Tādā gadījumā hormonu ablācijas terapija nav piemērota.

Tomēr, ja pacientam novēro klīnisku atbildes reakciju (piemēram, sāpju un dizūrijas simptomu, prostatas lieluma mazināšanās), šāds rezultāts jāuzskata par kļūdaini negatīvu. Tādā gadījumā, ko novēro reti, vēl 3 mēnešus jāturpina lietot Leptoprol, un tad PSA vērtība jānosaka atkārtoti. Turklāt rūpīgi jāvēro, vai pacientam nerodas klīniski simptomi.

Progresējuša hormonatkarīga prostatas vēža terapija ar Leptoprol parasti ir ilgstoša.

Klīniskajos pētījumos ir pierādīts, ka lokāli progresējoša hormonjutīga prostatas vēža gadījumā priekšrocība ir 3 gadus nevis 6 mēnešus ilgai antiandrogēnu terapijai kombinācijā ar staru terapiju (lūdzam skatīt 5.1. apakšpunktu). Pacientiem (T3-T4), kuri saņem staru terapiju, vadlīnijās ieteicamais antiandrogēnu terapijas ilgums ir 2-3 gadi.

Lokāla prostatas vēža gadījumā pacientiem ar vidēju risku staru terapijas kombinācija ar antiandrogēnu terapiju ar LHRH agonistiem ir ieteicama 4-6 mēnešus, bet pacientiem ar augstu risku – 2-3 gadus.

4.3. Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai kādu no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām, vai citiem LHRH analogiem.

Pierādīts hormonneatkarīgs vēzis.

Leptoprol ir kontrindicēts sievietēm un pediatriskajiem pacientiem.

4.4. Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Pacienti ar hipertensiju rūpīgi jānovēro.

Pacietiem, kurus ārstē ar LHRH agonistiem, piemēram, ar Leptoprol, ir paaugstināts depresijas (kas var būt smaga) risks. Pacienti jāinformē par šādu risku un, ja parādās simptomi, atbilstoši jāārstē.

Novērotas alerģiskas un anafilaktiskas reakcijas. Tās var būt gan lokālas reakcijas injekcijas vietā, gan sistēmiski simptomi.

Pēc ķirurģiskas kastrācijas Leptoprol izraisa tālāku testosterona koncentrācijas pazemināšanos.

Ņemot vērā īslaicīgu testosterona koncentrācijas serumā paaugstināšanos ārstēšanas sākumā, kas uz laiku var pastiprināt noteiktus slimības simptomus, pacienti ar neiroloģisku komplikāciju risku, metastāzēm muguras smadzenēs vai urīnceļu obstrukciju pirmo ārstēšanas nedēļu laikā pastāvīgi jānovēro, ja vien iespējams, pacientam uzturoties stacionārā.

Lai mazinātu sākotnējas testosterona daudzuma palielināšanās un klīnisko simptomu pastiprināšanās iespējamās sekas, ārstēšanas sākumposmā jāapsver iespēja papildus izmantot atbilstošu antiandrogēno terapiju.

Regulāri jāseko līdzi terapijas sekmīgumam (it īpaši tad, ja, neraugoties uz atbilstošu ārstēšanu, ir slimības progresēšanas pazīmes), izmantojot klīniskus izmeklējumus (prostatas digitālā rektālā izmeklēšana, ultrasonogrāfija, skeleta scintigrāfija, datortomogrāfija) un nosakot fosfatāžu un/vai prostatas specifiskā antigēna (PSA), kā arī testosterona koncentrāciju serumā.

Hipogonādisms, kas rodas ilgstošas LHRH analogu terapijas un/vai orhektomijas gadījumā, var izraisīt osteoporozi ar paaugstinātu kaulu lūzumu risku; osteoporoze izteiktāk veidojas pēc orhektomijas, kad ir paaugstināta kortizola koncentrācija, nevis LHRH analogu lietošanas gadījumā. Augsta riska grupas pacientiem kaulu demineralizāciju var novērst, papildus lietojot bisfosfonātus.

Ir ziņots par glikozes tolerances izmaiņām dažiem pacientiem, kas ārstēti ar LHRH analogiem. Leptoprol lietošanas laikā ļoti rūpīgi jāuzrauga arī pacienti, kuriem ir diabēts.

Androgēnu deprivācijas terapija var izraisīt QT intervāla pagarināšanos.

Pacientiem ar QT intervāla pagarināšanos anamnēzē vai to veicinošiem riska faktoriem, kā arī pacientiem, kuri vienlaikus saņem zāles, kas varētu pagarināt QT intervālu (skatīt 4.5. apakšpunktu), ārstam pirms Leptoprol terapijas uzsākšanas jānovērtē ieguvuma un riska attiecība, ieskaitot torsade de pointes attīstības iespējamību.

4.5. Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Tā kā androgēnu deprivācijas terapija var izraisīt QT intervāla pagarināšanos, rūpīgi jāvērtē Leptoprol vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas izraisa QT intervāla pagarināšanos, vai zālēm, kas var izraisīt torsade de pointes, piemēram, IA klases (piemēram, hinidīns, dizopiramīds) vai III klases (piemēram, amiodarons, sotalols, dofetilīds, ibutilīds) antiaritmiskajiem līdzekļiem, metadonu, moksifloksacīnu, antipsihotiskajiem līdzekļiem u.c. (skatīt 4.4. apakšpunktu).

4.6. Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Leptoprol paredzēts lietošanai tikai vīriešiem.

4.7. Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Pat lietojot saskaņā ar norādījumiem šīs zāles var mainīt reakcijas spēju tādā apmērā, kas negatīvi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus. Iemesls tam ir nogurums, kas rodas dažiem pacientiem, it īpaši ārstēšanas sākumā, un kura cēlonis var būt arī pamatslimība - vēzis.

Vēl lielākā mērā tas attiecināms uz kombināciju ar alkoholu.

4.8. Nevēlamās blakusparādības

Sākumā vērojama īslaicīga testosterona koncentrācijas serumā paaugstināšanās, kas ir normāla parādība, bet var uz laiku pastiprināt noteiktus slimības simptomus (kaulu sāpes vai kaulu sāpju pastiprināšanās, urīnizvadkanāla obstrukcija un tās sekas, muguras smadzeņu kompresija, muskuļu vājums kājās, limfātiska tūska). Šāda simptomu pastiprināšanās parasti spontāni izzūd, un Leptoprol lietošanu pārtraukt nav nepieciešams.

Nevēlamās blakusparādības var rasties dzimumhormonu trūkuma dēļ.

Blakusparādību uzskaitījums tabulas veidā.

Blakusparādības uzskaitītas atbilstoši orgānu sistēmu grupām un izmantojot MedDRA biežuma klasifikāciju:

ļoti bieži: ≥ 1/10;

bieži: ≥ >1/100 līdz <1/10;

retāk: ≥ 1/1000 līdz < 1/100;

reti: ≥ >1/10 000 līdz <1/1 000;

ļoti reti: < 1/10 000;

nav zināmi: sastopamības biežumu nevar noteikt pēc pieejamiem datiem.

Ļoti bieži

Bieži

Retāk

Reti

Ļoti reti

Nav zināmi

Imūnās sistēmas traucējumi

Vispārīgas alerģiskas reakcijas (drudzis, nieze, eozinofīlija, ādas izsitumi)

Anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Ķermeņa masas palielināšanās

Samazināta ēstgriba, palielināta ēstgriba, ķermeņa masas samazināšanās

Diabētiskā metabolisma stāvokļa izmaiņas (glikozes koncentrācijas paaugstināšanās vai pazemināšanās asinīs)

Psihiskie traucējumi

Garastāvokļa pārmaiņas, depresija;

miega traucējumi

Nervu sistēmas traucējumi

Galvassāpes, parestēzija

Vertigo, pārejošas garšas sajūtas pārmaiņas

Hipofīzes apopleksija pēc sākotnējas leiprorelīna lietošanas pacientiem ar hipofīzes adenomu*

Sirds funkcijas traucējumi

QT intervāla pagarināšanās (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu)

Asinsvadu sistēmas traucējumi

Karstuma viļņi

Asinsspiediena pārmaiņas (hipertensija vai hipotensija), tromboze

Elpošanas sistēmas traucējumi, krūšu kurvja un videnes slimības

Plaušu embolija

Intersticiāla plaušu slimība

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Slikta dūša/vemšana

Caureja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Sausa āda vai gļotāda, svīšana naktī

Alopēcija

Skeleta-muskuļu un saistaudu sistēmas bojājumi

Kaulu sāpes

Locītavu un/vai muguras sāpes, miastēnija, sāpes starpenē, sāpes vēdera augšdaļā

Nieru un urīnizvades sistēmas traucējumi

Niktūrija, dizūrija, pollakiūrija

Urīna aizture

Reproduktīvās sistēmas traucējumi un krūts slimības

Dzimumtieksmes un potences samazināšanās vai zudums, sēklinieku lieluma samazināšanās

Ginekomastija

Sāpes sēkliniekos

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Pastiprināta svīšana, reakcijas injekcijas vietā, piemēram, apsārtums, sāpes, tūska, nieze, kas parasti mazinājās, arī turpinot ārstēšanu

Nogurums, perifēra tūska, vispārējs vājums

Atsevišķos gadījumos injekcijas vietā radās abscess

Izmeklējumi

Paaugstināta LDH, transamināžu (AlAT, AsAT), gamma-GT un sārmainās fosfatāzes koncentrācija, kas var būt arī pamatslimības izpausme

*Hipofīzes apopleksija:

tāpat kā lietojot citas šīs savienojumu grupas zāles, ir bijuši ziņojumi par ļoti retiem hipofīzes apopleksijas gadījumiem pēc leiprorelīna lietošanas uzsākšanas pacientiem ar hipofīzes adenomu.

Japānā ir bijuši pēcreģistrācijas ziņojumi par intersticiālu pneimoniju.

Ir bijis atsevišķs tīklenes centrālās artērijas trombozes gadījums.

Īpašas piezīmes

Atbildes reakciju uz Leptoprol terapiju var kontrolēt, mērot testosterona, skābās fosfatāzes un PSA (prostatas specifiskā antigēna) koncentrāciju serumā. Sākot terapiju, testosterona koncentrācija sākumā paaugstinās, taču pēc 2 nedēļām tā pazeminās. Pēc 2–4 nedēļām testosterona koncentrācija ir līdzīga tai, kādu novēro pēc abpusējas orhektomijas, un pēc tam tā visā ārstēšanas laikā saglabājas nemainīga.

Ārstēšanas sākumposmā var rasties pārejoša skābās fosfatāzes koncentrācijas paaugstināšanās. Pēc dažām nedēļām atkal tiek sasniegta normāla vai gandrīz normāla koncentrācija.

Hipogonādisms, kas rodas ilgstošas LHRH analogu terapijas laikā un/vai orhektomijas gadījumā, var izraisīt osteoporozi ar paaugstinātu kaulu lūzumu risku (skatīt 4.4. apakšpunktu). Augsta riska grupas pacientiem kaulu demineralizāciju var novērst, papildus lietojot bisfosfonātus.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

Ir svarīgi ziņot par iespējamām nevēlamām blakusparādībām pēc zāļu reģistrācijas. Tādējādi zāļu ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām Zāļu valsts aģentūrai, Jersikas ielā15, Rīgā, LV 1003.

Tīmekļa vietne: www.zva.gov.lv

4.9. Pārdozēšana

Nekādi intoksikācijas simptomi līdz šim nav novēroti.

Pat lietojot līdz 20 mg lielas leiprorelīna devas, kādas izmantoja pirmajos klīniskajos pētījumos, netika novērotas nekādas citas vai jaunas nevēlamās blakusparādības, kuras atšķirtos no blakusparādībām, kādas novēro, lietojot 1 mg devu katru dienu vai 11,25 mg devu reizi trīs mēnešos.

5. FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1. Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: hormoni un līdzīgi līdzekļi. Gonadotropīnu atbrīvojošā hormona analogi; ATĶ kods: L02AE02.

Leptoprol aktīvā viela leiprorelīna acetāts ir hipotalāma dabiskā “atbrīvojošā faktora” LHRH, kas kontrolē gonadotropo hormonu LH (luteinizējošais hormons) un FSH (folikulstimulējošais hormons) atbrīvošanos no hipofīzes priekšējās daivas, sintētisks analogs. Šie hormoni savukārt stimulē steroīdu sintēzi vīrieša dzimumorgānos.

Atšķirībā no fizioloģiskā LHRH, kas atbrīvojas no hipotalāma viļņveidīgi, leiprorelīna acetāts, ko dēvē arī par LHRH agonistu, ilgstošas lietošanas gadījumā pastāvīgi bloķē LHRH receptorus hipofīzē un pēc īslaicīgas sākotnējas stimulācijas izraisa to lejupregulāciju ("down regulation"). Tādējādi tiek panākta atgriezeniska gonadotropīnu atbrīvošanās nomākšana hipofīzē ar sekojošu testosterona koncentrācijas pazemināšanos.

Testosterona koncentrācija pazeminās, un tā rezultātā tiek ietekmēta ļaundabīgo prostatas audu augšana, ko normāli stimulē dihidrotestosterons, kurš veidojas, prostatas šūnās reducējoties testosteronam.

Pastāvīga leiprorelīna acetāta lietošana samazina receptoru skaitu un/vai jutīgumu hipofīzē (tā dēvētā lejupregulācija) un tādējādi izraisa LH, FSH un DHT koncentrācijas pazemināšanos. Testosterona koncentrācija laika gaitā pazeminās līdz tādai, kādu novēro pēc kastrācijas.

Antiandrogēna iedarbība un prostatas karcinomas augšanas inhibīcija konstatēta arī pētījumos ar dzīvniekiem.

Kā liecina preklīniskie un klīniskie pētījumi, leiprorelīna acetāts, lietots vienu reizi mēnesī, pēc sākotnējas stimulācijas inhibē gonadotropīna atbrīvošanos.

Vīriešiem subkutāni ievadīts leiprorelīna acetāts sākotnēji izraisa LH (luteinizējošā hormona) un FSH (folikulstimulējošā hormona) koncentrācijas paaugstināšanos, kam raksturīga pārejoša testosterona un dihidrotestosterona koncentrācijas paaugstināšanās.

Tā kā atsevišķos gadījumos pirmo 3 nedēļu laikā novērota attiecīga simptomātiska klīniskās ainas pasliktināšanās, vīriešiem ar prostatas vēzi jāapsver iespēja izmantot arī adjuvantu antiandrogēno līdzekļu lietošanu.

Turpretī ilgstoša terapija ar leiprorelīna acetātu visiem pacientiem izraisa LH un FSH koncentrācijas pazemināšanos; tiek sasniegts tāds pats vīrišķo hormonu līmenis kā pēc abpusējas orhektomijas. Šīs pārmaiņas lielākoties rodas 2 - 3 nedēļas pēc terapijas sākuma un ir vērojamas visā ārstēšanas laikā. Līdz ar to ar leiprorelīna acetātu var pētīt arī prostatas vēža jutību pret hormoniem un orhektomijas potenciālo terapeitisko nozīmi. Ja nepieciešams, orhektomiju var aizstāt ar leiprorelīna acetāta lietošanu reizi 3 mēnešos. Līdz šim tādu testosterona koncentrāciju kā pēc kastrācijas, pastāvīgi lietojot leiprorelīna acetātu, ir bijis iespējams saglabāt vairāk nekā 5 gadus.

Klīniskā efektivitāte

Daudzcentru, randomizētā III fāzes leuprorelīna acetāta pētījumā tika vērtēti 263 pacienti ar lokāli progresējošu T3-T4 vai pT3, N0, M0 stadijas prostatas vēzi.

133 pacienti saņēma kombinēto terapiju ar staru terapiju un antiandrogēnu terapiju un 130 pacienti – tikai antiandrogēnu terapiju ar leuprorelīna acetātu 3 gadus.

Pamatojoties uz ASTRO (Fēniksas kritēriji, 5 gadu dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 60,9% (64,7%) kombinētās terapijas grupā, salīdzinot ar 8,5 % (15,4 %) grupu, kas saņēma tikai hormonterapiju (p = 0,0001; [p = 0,0005]).

Saskaņā ar ASTRO kritērijiem progresēšanas risks grupā, kas saņēma tikai hormonterapiju, bija 3,8 reizes augstāks (95 % TI [2,17; 6,49]).

Dzīvildzes bez klīniskas vai bioķīmiskas slimības progresēšanas mediāna saskaņā ar ASTRO kritērijiem bija 641 diena (95 % TI [626; 812]) grupā, kas saņēma tikai hormonterapiju, salīdzinot ar 2804 dienām (95 % TI [2090; –]; p < 0,0001) kombinētās terapijas grupā.

Attiecībā uz lokoreģionālu progresēšanu (RA 3,6 [95 % TI {1,9; 6,8}; p < 0,0001]), metastātisku progresēšanu (p < 0,018) un dzīvildzi bez metastāzēm (p = 0,018) statistiski ticamas atšķirības kombinētas terapijas grupā, salīdzinot ar grupu, kas saņēma tikai antiandrogēnu terapiju, nebija.

Šis klīniskais pētījums skaidri apliecināja, ka 3 gadus ilga ntiandrogēnu terapijas un staru terapijas kombinācija ir pārāka par antiandrogēnu terapiju vienu pašu.

Turpmāk norādītie klīniskie pētījumi liecina, ka pacientiem ar lokāli progresējošu prostatas vēzi kombinēta terapija ar LHRH analogiem arī ir pārāka par staru terapiju vienu pašu.

Randomizētā RTOG 85-31 klīniskajā pētījumā tika iekļauti 977 pacienti ar lokāli progresējošu T1-T3 stadijas prostatas vēzi ar metastāzēm limfmezglos, penetrāciju sēklinieku vezīkulās.

488 pacienti saņēma kombinēto terapiju ar staru terapiju un ilgstošu antiandrogēnu terapiju ar goserelīnu, bet 489 pacienti saņēma tikai staru terapiju.

Rezultāti skaidri liecina, ka kombinētā terapija ir pārāka par staru terapiju vienu pašu.

10 gadu dzīvildze bez slimības progresēšanas bija 37%, salīdzinot ar 23% (p < 0,001); dzīvildze bez slimības progresēšanas ar PSA rādītāju < 1,5 ng/ml bija 31 %, salīdzinot ar 9 %, lokāls recidīvs radās 23 %, salīdzinot ar 38 % (p < 0,0001), bet progresēšana ar metastāžu parādīšanos bija 24 %, salīdzinot ar 39 %(p < 0,0001).

Kopējā dzīvildze bija 49 %, salīdzinot ar 39 % (p = 0,002) un ar slimību saistītā mirstība bija 16 %, salīdzinot ar 22 % (p = 0,0052).

Staru terapijas un antiandrogēnu terapijas ar LHRH analogiem kombinācijas pārākums, salīdzinot ar staru terapiju vienu pašu, pacientiem ar lokālu prostatas vēzi ar vidēju risku ir pierādīts turpmāk minētajos klīniskajos pētījumos.

Randomizēts, III fāzes klīniskajā pētījums RTOG 94-08 veikts, iesaistot pacientus ar lokālu T1b, T1c, T2a vai T2b stadijas prostatas vēzi un PSA rādītāju ≤ 10 ng/ml.

Pacientu apakšgrupā ar vidēju risku, kas definēts kā Glīsona rādītājs 6 kombinācijā ar PSA rādītāju no > 10 ng/ml līdz 20 ng/ml vai T2b stadija, bija iekļauti 524 pacienti īslaicīgas 4 mēnešu antiandrogēnu terapijas grupā (2 mēneši pirms un 2 mēneši kombinācijā ar staru terapiju) un 544 pacienti tikai staru terapijas grupā.

Vidēja riska apakšgrupā rezultāti grupā, kas saņēma staru terapijas un antiandrogēnu terapijas ar goserelīnu vai leuprorelīna acetātu kombināciju, bija labāki par rezultātiem grupā, kas saņēma tikai staru terapiju.

Kopējā dzīvildze pēc 10 gadiem bija 61 %, salīdzinot ar 54 % (riska attiecība 1,23; 95 % TI [1,02-1,49; p = 0,03]). Ar slimību saistītā mirstība bija 3 %, salīdzinot ar 10 % (riska attiecība 2,49; 95 % TI [1,50-4,11; p = 0,004]), un bioķīmiskā progresēšana bija 28 %, salīdzinot ar 45 % (riska attiecība 1,79; 95 % TI [1,45-2,21; p < 0,001]).

Lietošana pacientiem ar lokāli prostatas vēzi pamatojas uz publicētajiem staru terapijas kombinācijā ar LHRH agonistiem, tajā skaitā leuprorelīna acetātu, klīniskajiem pētījumiem.

Publicēti piecu klīnisko pētījumu klīniskie dati, kas skaidri liecina par staru terapijas kombinācijā ar LHRH agonistiem priekšrocībām. ((EORTC 22863, RTOG 85-31, RTOG 92-02, RTOG 8610 un D’Amico et al.,JAMA 2004). Pētījuma populācijā nebija iespējams skaidri atšķirt lokāli progresējoša prostatas vēža un lokāla prostatas vēža ar augstu risku indikācijas.

Klīniskie dati apliecina, ka priekšrocība dodama staru terapijai ar sekojošu 3 gadu antiandrogēnu terapiju nevis staru terapijai ar sekojošu 6 mēnešu antiandrogēnu terapiju.

Klīniskajās vadlīnijās pacientiem ar T3-T4 stadiju ieteicamasi antiandrogēnu terapijas ilgums ir 2-3 gadi.

Pacientiem ar metastātisku, kastrācijas rezistentu prostatas vēzi skaidri pierādīta tādu papildu līdzekļu kā androgēnu sintēzes inhibitori (piem., abiraterona acetāts), antiandrogēni (piem., enzalutamīds), taksāni (piem., docetaksels vai paklitaksels) vai staru terapijas līdzekļu (piem., rādija-223) pievienošanas lietderība LHRH agonistiem, piemēram, leuprorelīna acetātam.

5.2. Farmakokinētiskās īpašības

Aktīvā viela leiprorelīna acetāts nepārtraukti atbrīvojas no polipienskābes polimēra līdz 182 dienu (26 nedēļu) garumā pēc Leptoprol bioloģiski noārdāmā implanta injicēšanas. Polimērs uzsūcas tāpat kā ķirurģisko šuvju materiāls.

2 stundu laikā pēc vienas Leptoprol devas subkutānas ievadīšanas konstatēta maksimālā leiprorelīna koncentrācija serumā 5216 pg/ml (5,2 ng/ml).

AUC 3 mēnešus ilgas ārstēšanas ar Leptoprol laikā bija 32,4 ng/ml*d.

Koncentrācija plazmā nosakāma līdz 182 dienām (26 nedēļām) pēc lietošanas.

Leiprorelīna izkliedes tilpums vīriešiem ir 36 l; kopējais klīrenss ir 139,6 ml/min.

Pacientiem ar nieru vai aknu darbības traucējumiem leiprorelīna koncentrācija ir līdzīga kā pacientiem ar veselām nierēm vai aknām. Dažiem pacientiem ar hronisku nieru mazspēju konstatēta lielāka leiprorelīna koncentrācija serumā. Tomēr šķiet, ka tāds novērojums nav klīniski nozīmīgs.

5.3. Preklīniskie dati par drošumu

Preklīniskajos pētījumos ar Leptoprol konstatēta ietekme uz reproduktīvajiem orgāniem, kas jau bija paredzama, ņemot vērā leiprorelīna zināmās farmakoloģiskās īpašības.

Kancerogenitāte

Žurkām pēc subkutānām injekcijām, lietojot devu 0,6–4 mg/kg dienā 12 un 24 mēnešu garumā, novēroja no devas atkarīgu hipofīzes adenomas biežuma palielināšanos. Pelēm 24 mēnešu laikā šāda ietekme netika novērota.

Mutagenitāte

Leiprorelīna in vitro un in vivo pētījumos ģenētisko un hromosomu mutāciju noteikšanai mutagenitātes potenciāls netika atklāts.

Reproduktīvā toksicitāte

Reproduktīvās toksicitātes pētījumos ar trušiem novēroja palielinātu augļu mirstību un samazinātu augļu svaru. Ietekme uz augļa mirstību ir paredzamas šīs vielas farmakodinamiskās iedarbības sekas.

Lokāla panesamība

Preklīniskajos pētījumos ar suņiem un trušiem konstatēta laba Leptoprol lokālā panesamība.

6. FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1. Palīgvielu saraksts

Polipienskābe

6.2. Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3. Uzglabāšanas laiks

4 gadi.

6.4. Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Uzglabāt temperatūrā līdz 30 °C.

6.5. Iepakojuma veids un saturs

Plastmasas pilnšļirce no polikarbonāta, kurai ir akrilnitrila-butadiēna-stirēna kopolimēra virzulis un adata; ievietota polietilēna tereftalāta/alumīnija PE kompozītfolijas maisiņā.

Iepakojuma lielums: 1 x 1 implants ar 5 mg leiprorelīna (leiprorelīna acetāta veidā)

2 x 1 implants ar 5 mg leiprorelīna (leiprorelīna acetāta veidā)

3 x 1 implants ar 5 mg leiprorelīna (leiprorelīna acetāta veidā)

5 x 1 implants ar 5 mg leiprorelīna (leiprorelīna acetāta veidā)

Visi iepakojuma lielumi tirgū var nebūt pieejami.

6.6. Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Nav īpašu prasību.

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

Sandoz d.d.

Verovškova 57

Sl-1000 Ljubljana

Slovēnija

8. REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

14-0265

9. PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2014. gada 23. decembris

10. TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

02/2019

Sandoz

Business use only

Page PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 of NUMPAGES \* MERGEFORMAT 10

1.3.1 spc-label-pl - common-spc - 4,574

(DE/H/3873/001 - day 160 responses)

20140808

LEUPRORELIN ACETATE 5 MG IMPLANT IN SYRINGE

721-6539.00

SASKAŅOTS ZVA 30-05-2019

Sandoz

Business use only

Page PAGE \* Arabic \* MERGEFORMAT 1 of NUMPAGES \* MERGEFORMAT 10

1.3.1 spc-label-pl - common-spc - 4,574

(DE/H/3873/001 - day 160 responses)

20140808

LEUPRORELIN ACETATE 5 MG IMPLANT IN SYRINGE

721-6539.00